CN110698388A - 一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法 - Google Patents

一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法 Download PDF

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CN110698388A CN201911061485.4A CN201911061485A CN110698388A CN 110698388 A CN110698388 A CN 110698388A CN 201911061485 A CN201911061485 A CN 201911061485A CN 110698388 A CN110698388 A CN 110698388A
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陈剑戈
李斌峰
杨进
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Abstract

本发明属于化学医药合成领域，提供了一种可以工业化生产(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶的方法。该方法以(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶为起始原料，通过脱叔丁氧羰基保护基得到(S)‑3‑羟基哌啶盐酸盐A；中间体A和二氯亚砜缩合生成五元环亚磺酸酯中间体B；中间体B氧化后生成五元环磺酸酯C；然后化合物C和芳基负离子发生亲核取代反应，同时构型翻转，生成目标产物(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶。整个工艺没有用到高压氢化，重氮化等操作，也没有使用手性拆分试剂，总体成本较低，操作简便，能保持较高的手性纯度，适合工业化大生产。

Description

一种工业化生产(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，主要涉及合成(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的工艺化方法。
背景技术
尼拉帕尼(Niraparib)是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂，通过抑制DNA修复而发挥作用。主要用于复发性皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗。这是一类针对PARP基因的靶向药物，主要用于BRCA1/2基因突变的病人，靶点明确，符合癌症精准治疗。并且该药于2017年3月被FDA批准上市。开发该原料药的生产工艺具有良好的商业前景。尼拉帕尼的化学名为2-[4-[(3S)-3-哌啶基]苯基]-2H-吲哚-7-甲酰胺，其化学结构式如下：
尼拉帕尼结构
目前比较经济的路线是专利WO2014088983公布的方法，通过N-保护的关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶和杂环吡唑偶联制备，反应式如合成路线1：
Figure BDA0002258077140000012
合成路线1
该专利WO2014088983同时公布了关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，如合成路线2：
Figure BDA0002258077140000021
合成路线2
该方法合成路线长，三废较多。中间体环氧化合物不稳定，制备成本高；另外转氨酶的价格较高，且放大生产中经常出现酶失活的问题，难以放大至百公斤规模。
专利CN106854176A采用Suzuki偶联、Ru/C选择性催化加氢、选择性溴代，后通过拆分制备(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。制备方法如合成路线3：
Figure BDA0002258077140000022
合成路线3
该方法使用Suzuki偶联制备联芳环化合物，所用起始原料成本较高；溴代的位置选择性文中没有描述。另外需要用到Rh催化的高压氢化。
专利CN108203404A从原料N-苄基-3-哌啶酮出发，通过和苯基氯化镁发生格式反应，生成醇中间体B；然后脱水生成烯烃中间体混合物C，化合物C氢化烯烃、脱苄同时进行，生成中间体D；中间体通过拆分试剂如L-酒石酸进行热力学拆分，分离(S)-构型产物E。化合物E通过N-保护、区域选择性上溴得中间体G，最后脱乙酰基保护得目标产品(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。制备方法如合成路线4：
Figure BDA0002258077140000031
合成路线4
该合成路线较长，用到的催化氢化对设备要求高；另外拆分的产率较低，需要多次重结晶才能得到手性纯度＞99.0％的中间体。在区域选择性上溴代过程中，选择性也很差，需要多次重结晶才能得到合格产品，总体路线难以工业化放大。
中国专利CN106432053A(2016)公开了一种(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，以(S)-(-)联奈酚磷酸酯为催化剂，溴苯和2-环戊烯酮能够在苯基4-位发生烷基化反应，得到手性的4-环戊酮基溴苯；然后依次通过贝克曼重排、酰胺还原得到目标结构，反应如合成路线5：
Figure BDA0002258077140000032
合成路线5
该路线是手性催化诱导进行的不对称烷基化，手性催化剂没有大量商业化；且重排过程的选择性有可能较差，另外用到的苯基二氯磷酸酯的成本较高。
2019年专利CN109456253A公开了一种手性诱导合成(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法。该路线以原-4-溴苯乙酸三甲酯于(S)-(-)-叔丁基亚酰胺为起始原料，依次进行缩合、取代、还原、关环和脱去手性诱导基团等，得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。
制备方法如合成路线6：
Figure BDA0002258077140000041
合成路线6
该方法第二步手性诱导需要在低温条件下进行，且选择性较差，非对映选择性大约是2：1，这样极大的降低了产率。另外在环化过程需要用到氢化钠，该物质是很容易着火的，在生产上应尽量避免使用。
以上所述的关于(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的合成路线，除上述代表性方法外，没有发现其他报道。鉴于上述路线存在的缺陷不利于抗癌药物尼拉帕尼的经济成本控制，本发明提供了一种经济可行，易于工业化大生产的工艺路线，进一步降低生产成本，简化操作步骤，减少原料损失，保持较高手性纯度。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种经济可行的，易实现工业化大生产的制备(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法。
本发明所提供的工业化合成(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法包括以下步骤：
(1)将起始原料(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，脱叔丁氧羰基保护基，生成中间体A；
(2)中间体A在碱存在的条件下和二氯亚砜在低温下发生缩合反应，生成中间体B；
(3)中间体B在钌催化下发生氧化反应，反应产物通过重结晶纯化后，得到纯化后的中间体C；
(4)纯化后的中间体C和4-溴苯基负离子发生亲核取代反应，水解后得到终产物D，产物D通过重结晶得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶纯品；
所述的中间体A为3-羟基哌啶盐酸盐；所述的中间体B为五元环状中间体亚磺酸酯；所述的中间体C为砜。
具体反应过程如下：
Figure BDA0002258077140000051
具体地，步骤(1)中起始原料(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶脱保护的反应试剂为酸性试剂，所述的酸性试剂为盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的二氧六环溶液或者盐酸的异丙醇溶液；优选为盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二氧六环溶液；进一步优选为盐酸的乙酸乙酯溶液或盐酸的二氯甲烷溶液；更优选为盐酸的乙酸乙酯溶液。
具体地，步骤(1)中起始原料(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和酸性试剂的摩尔比例为1：2-5，优选为1：2-3。
具体地，步骤(1)中的反应温度为0-40℃，优选为20-30℃。
具体地，步骤(2)中所述的碱为二异丙基乙胺、三乙胺、DBU或N-甲基吗啉，优选为三乙胺或者二异丙基乙胺。
具体地，步骤(2)中所述的碱和中间体A的摩尔比例为4-4.5：1。
具体地，步骤(2)的缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯，己烷和庚烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。
具体地，步骤(2)中反应温度为-10-10℃，优选为0-10℃。
具体地，步骤(2)中中间体A和二氯亚砜的摩尔比例为1：1.2-2.5，优选为1：1.5-2.0。
具体地，步骤(3)中所述的氧化反应使用的氧化剂为过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸、双氧水或高碘酸钠，优选为高碘酸钠或者间氯过氧苯甲酸。
具体地，步骤(3)中所述的氧化反应使用的中间体B和氧化剂的摩尔比例为1：1.5-3.5，优选为1：1.5-2.5。
具体地，步骤(3)中所述的氧化反应的温度为0-50℃，优选为10-30℃。
具体地，步骤(3)中所述的氧化反应的钌催化剂为三氧化钌、三氯化钌、三氯化钌三水合物或过钌酸四丙铵盐，优选为三氯化钌三水合物。
具体地，步骤(4)中所述的亲核取代反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、己烷，环己烷或正庚烷，优选为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
具体地，步骤(4)中所述的亲核取代反应的4-溴苯基负离子的原料为1，4-二溴苯或者1-溴-4-碘苯，优选为1，4-二溴苯。
具体地，步骤(4)中产物D重结晶的溶剂为己烷、环己烷、戊烷或正庚烷，优选为正庚烷或者环己烷。
与现有技术相比，本发明有如下优势：
(1)原料成本低。本发明的原料是我们公司已经吨位生产的常规产品，直接利用，降低了生产成本。
(2)操作步骤简单。第一步脱保护，第二步缩合都没有分离中间体，粗品直接投下一步；第三步和最后一步都可以通过重结晶纯化。
(3)手性纯度高。本发明的工艺是从便宜的手性源出发，中间通过SN2亲核取代进行构型翻转，能够保持较高的手性纯度；常规的拆分方法，至少损失50％的原料。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但是本发明不限于以下实施例。在本发明在描述范围内的变更、组合、替换都应该包含在本发明的保护范围之类。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
一、实施例
实施例1
第一步：氮气保护下，向带有机械搅拌的2L三口瓶中加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(100g，496.9mmol)和甲醇(1L)。然后向反应瓶中滴加35％的盐酸水溶液(25mL)，控温15-25℃；混合体系15-25℃搅拌1小时。将反应液在35-40℃下减压浓缩至200g，加入二氯甲烷(1L)，15-20℃搅拌1小时。抽滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)淋洗，得到中间体A(61.5g)，GC纯度92.8％，产率90％。
第二步：氮气保护下，向带有机械搅拌的3L三口瓶中加入中间体A(60g，0.44mol，1.0eq.)，加入二氯甲烷(1.2L)，将体系降温至0-5℃。然后分批加入咪唑(124.7g，1.83mol，4.2eq.)，加完后滴加三乙胺(185.3g，1.83mol，4.2eq.)然后向反应液缓慢滴加二氯亚砜(77.8g，0.65mol，1.5eq.)，控制内温T<5℃。混合体系在0-5℃下搅拌1小时。向体系中滴加水(350g)，滴加过程控温T<5℃，混合体系在-5-0℃搅拌15分钟，静置15分钟，分液。然后用10％氯化钠水溶液萃洗有机相3次(350g×3)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗(200mL)。有机相在35-40℃浓缩，得到中间体B(51.3g)，HPLC纯度92.2％，产率80％。
第三步：氮气保护下，向带有机械搅拌的5L三口瓶中加入乙腈(600g)，水(900g)，降温至-1-8℃。然后向体系中加入高碘酸钠(87.2g，0.41mol，1.2eq.)，三水合三氯化钌(2.67g，10.2mmol，0.03eq.)，混合体系在-1-8℃搅拌15分钟。将中间体B(50.0g，0.34moL，1.0eq.)溶解在乙腈(150g)中滴加到反应瓶中，滴加过程控制内温在0-10℃。混合体系在0-10℃搅拌15分钟，加入高碘酸钠(21.8g，0.10moL，0.3eq.)。混合体系在0-10℃搅拌3h。向反应体系加入7％的碳酸氢钠水溶液(815g，2eq.)淬灭反应，过程控温0-10℃。混合体系通过硅藻土(50g)抽滤，滤饼用乙酸乙酯(200g)淋洗。滤液用乙酸乙酯(400g)萃取，有机相无水硫酸钠(80g)干燥，抽滤；滤液50-55℃真空浓缩至约(300g)。浓缩液冷却至15±3℃，然后搅拌1.5小时，抽滤得固体粗品。向粗品中加入甲醇(300mL)，然后升温至40-45℃搅拌30min至固体溶清，后加入正己烷(150mL)；溶液降温至15℃搅拌1小时，抽滤，少量正己烷淋洗滤饼。滤饼40℃真空干燥4小时得到类白色固体的中间体C(44.3g)，HPLC纯度97.0％，产率80％。
第四步：氮气保护下，向带有机械搅拌的三口瓶中加入四氢呋喃(800mL)1，4-二溴苯(57.8g，245.1mmol，1.0eq.)，降温至-78℃。然后缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(107.9mL，269.6mmol，1.1eq.)，混合体系维持-78℃搅拌30分钟，然后升温至0℃。将中间体C的四氢呋喃溶液(40.0g，245.1mmol，1.0eq.，溶解于250mL四氢呋喃)滴加到反应体系中，过程控温0-10℃，滴加完毕后将体系升温至室温搅拌1h。体系冷却至0-10℃，加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应。反应体系用二氯甲烷萃取两次(500mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤；滤液35-40℃浓缩至约(100g)；体系中加入正庚烷(300mL)，然后缓慢降温至0-5℃，并维持该温度搅拌1h。抽滤得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶纯品(41.2g)，HPLC纯度98.0％，手性纯度99.2％，产率70％。
实施例2
第一步：氮气保护下，向带有机械搅拌的2L三口瓶中加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(100g，496.9mmol)，加入乙酸乙酯(1L)，然后向反应瓶中滴加5M盐酸的乙酸乙酯溶液(25mL)，混合体系15-25℃搅拌2小时。体系在35-40℃浓缩至200g，加入石油醚(1L)，15-20℃搅拌1小时。停止搅拌，抽滤，滤饼用石油醚(50mL)淋洗，得中间体A(58.7g)，GC纯度94.2％，产率86％。
第二步：氮气保护下，向带有机械搅拌的3L三口瓶中加入中间体A(55.0g，0.40mol，1.0eq.)，加入二氯甲烷(1.1L)，将体系降温至0-5℃。然后依次加入咪唑(122.5g，1.80mol，4.5eq)，二异丙基乙胺(232.6g，1.80mol，4.5eq.)。加完后向体系缓慢滴加二氯亚砜(71.3g，0.60mol，1.5eq.)，控制内温在0-5℃。混合体系在0-5℃下搅拌1小时。反应完后向体系中滴加水(300g)，滴加过程控制内温在0-10℃，淬灭后的体系分液。有机相用10％的氯化钠水溶液(300g)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼有机相在35-40℃浓缩，得到中间体B(46.5g)，HPLC纯度93.5％，产率79％。
第三步：氮气保护下，向带有机械搅拌的5L三口瓶中加入乙腈(600g)水(950g)，降温至-5-5℃。然后向体系中加入高碘酸钠(130.8g，0.61mol，2.0eq.)，三水合三氯化钌(2.39g，9.17mmol，0.03eq.)，混合体系在0-10℃搅拌15分钟。将中间体B(45.0g，0.31mol，1.0eq)溶解在乙腈(150g)中滴加到反应瓶中，滴加过程控制内温0-10℃，混合体系在0-10℃搅拌2h。维持温度0-10℃向体系滴加7％的碳酸氢钠水溶液(734g，2eq.)淬灭反应，淬灭后的反应液通过硅藻土(50g)过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(800g)，然后用水(200g)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤。所得滤液50-55℃真空浓缩至约250mL，后自然冷却至10-15℃，抽滤得粗品。粗品用乙酸乙酯正庚烷体积比1：2(300mL)重结晶，后降温至10-15℃搅拌1小时，抽滤，用冷却好的同比例溶剂(20mL)淋洗滤饼。滤饼40℃真空干燥4小时得到类白色固体中间体C(38.9g)，HPLC纯度98.2％，产率78％。
第四步：氮气保护下，向带有机械搅拌的三口瓶中加入四氢呋喃(800mL)，1，4-二溴苯(50.6g，214.5mmol，1.0eq.)，降温至15℃。然后缓慢滴加2M异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(118mL，236mmol，1.1eq.)，混合体系维持15-25℃搅拌30分钟。将中间体C(35.0g，214.5mmol，1.0eq.)溶解于四氢呋喃(200mL)滴加到反应体系中，过程控温15-20℃，混合体系维持15-25℃搅拌2小时。反应完后体系在0-5℃滴加13％的氯化铵水溶液(500mL)，然后用二氯甲烷萃取两次(350mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤；滤液40℃浓缩至约80g；粗品用石油醚(300mL)重结晶得(S)-3-(4-溴苯基)哌啶纯品(32.4g)，HPLC纯度98.5％，手性纯度99.8％，产率63％。
实施例3
第一步：氮气保护下，向带有机械搅拌的2L三口瓶中加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(100g，496.9mmol)，加入乙酸乙酯(1L)，然后向反应瓶中滴加4M盐酸的二氧六环溶液(125mL)，混合体系室温搅拌2小时。将反应体系在35-40℃浓缩至200g，加入正庚烷(1L)，悬浊体系15-20℃搅拌1小时。停止搅拌，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗(50mL)，得中间体A(60.1g)，GC纯度93.5％，产率88％。
第二步：氮气保护下，向带有机械搅拌的3L三口瓶中加入中间体A(55.0g，0.40mol，1.0eq)，加入二氯甲烷(1.1L)，将体系降温至0-5℃。然后依次加入咪唑(122.5g，1.80mol，4.5eq.)，N-甲基吗啉(181.8g，1.80mol，4.5eq.)；加完后缓慢滴加二氯亚砜(85.59g，0.72mol，1.8eq.)，控制内温0-5℃。混合体系在0-5℃下搅拌1小时。反应完后向体系中滴加水(300g)淬灭反应，滴加过程控温0-5℃。分液后的有机相用氯化钠水溶液洗(300mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液35-40℃浓缩得中间体B(46.5g)，HPLC纯度95.2％，产率79％。
第三步：氮气保护下，向带有机械搅拌的2L三口瓶中加入二氯甲烷(350mL)，中间体B(45.0g，0.31mol，1.0eq)，20-25℃搅拌10分钟溶清。然后降温至0℃，0-5℃分批缓慢加入间氯过氧苯甲酸(150.7g，0.61mol，2.0eq.，含量70％)，加完后0-5℃反应30分钟后转移至20-25℃反应2小时。反应完后滴加饱和碳酸氢钠水溶液(300g)淬灭反应，调节pH＝8-9，过程控温0-5℃。分液，水相用二氯甲烷(450mL)萃取；合并有机相，向有机相中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(300mL)，搅拌15min。分液后，有机相依次水洗(400mL)饱和食盐水(400mL)洗，搅拌5分钟，分液。分液后的有机相无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至50mL，加入甲基叔丁基醚(250mL)加热至40℃溶清，后1h内冷却至0-5℃，逐渐析出大量固体。抽滤，滤饼35-40℃真空干燥4小时得到类白色固体中间体C(35.4g)，HPLC纯度98.5％，产率71％。
第四步：氮气保护下，向带有机械搅拌的三口瓶中加入2-甲基四氢呋喃(700mL)，1，4-二溴苯(50.6g，214.5mmol，1.0eq.)，降温至-78℃。然后缓慢滴加2.5M正己基锂的正己烷溶液(94.4mL，235.9mmol，1.1eq.)，混合体系维持-78℃搅拌30分钟，体系升温至15-20℃。将中间体C(35.0g，245.1mmol，1.0eq.)溶解于四氢呋喃(200ml)滴加到反应体系中，过程控温15-25℃，滴完后反应5h。将反应完后得体系升温至0-10℃，加入饱和氯化铵淬灭反应(150mL)；淬灭后的体系用二氯甲烷萃取(400mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥、抽滤；滤液环己烷(250g)重结晶得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶纯品(37.1g)，HPLC纯度99.2％，手性纯度99.5％，产率72％。
二、对比例
对比例1
从原料N-苄基-3-哌啶酮出发，通过和苯基氯化镁发生格式反应，生成醇中间体B；然后脱水生成烯烃中间体混合物C，化合物C氢化烯烃、脱苄同时进行，生成中间体D；中间体通过拆分试剂如L-酒石酸进行热力学拆分，分离(S)-构型产物E。化合物E通过N-保护、区域选择性上溴得中间体G，最后脱乙酰基保护得目标产品(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。
对比例2
第一步：氮气保护下，向带有机械搅拌的2L三口瓶中加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(100g，496.9mmol)，加入乙酸乙酯(1L)，然后向反应瓶中滴加5M盐酸的二氯甲烷溶液(25mL)，混合体系15-20℃搅拌2小时。体系在35-40℃浓缩至200g，加入石油醚(1L)，15-20℃搅拌1小时。停止搅拌，抽滤，滤饼用石油醚(50mL)淋洗，得中间体A(49.2g)，产率72％。
第二步：氮气保护下，向带有机械搅拌的3L三口瓶中加入中间体A(55.0g，0.40mol，1.0eq.)，加入甲苯(1.1L)，将体系降温至0-5℃。然后依次加入咪唑(122.5g，1.80mol，4.5eq)，二异丙基乙胺(232.6g，1.80mol，4.5eq.)。加完后向体系缓慢滴加二氯亚砜(71.3g，0.60mol，1.5eq.)，控制内温在0-5℃。混合体系在0-5℃下搅拌1小时。反应完后向体系中滴加水(300g)，滴加过程控制内温在0-10℃，淬灭后的体系分液。有机相用10％的氯化钠水溶液(300g)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼有机相在35-40℃浓缩，得到中间体B(40.6g)，产率69％。
第三步：氮气保护下，向带有机械搅拌的5L三口瓶中加入乙腈(600g)水(950g)，降温至-5-5℃。然后向体系中加入30％的过氧乙酸(120mL)，三氯化钌(0.5)，混合体系在0-10℃搅拌15分钟。将中间体B(45.0g，0.31mol，1.0eq)溶解在乙腈(150g)中滴加到反应瓶中，滴加过程控制内温0-10℃，混合体系在0-10℃搅拌2h。维持温度0-10℃向体系滴加7％的碳酸氢钠水溶液(734g，2eq.)淬灭反应，淬灭后的反应液通过硅藻土(50g)过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(800g)，然后用水(200g)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤。所得滤液50-55℃真空浓缩至约250mL，后自然冷却至10-15℃，抽滤得粗品。粗品用乙酸乙酯正庚烷体积比1：2(300mL)重结晶，后降温至10-15℃搅拌1小时，抽滤，用冷却好的同比例溶剂(20mL)淋洗滤饼。滤饼40℃真空干燥4小时得到类白色固体中间体C(32.4g)，产率65％。
第四步：氮气保护下，向带有机械搅拌的三口瓶中加入己烷(350mL)，1-溴-4-碘苯(67.6g，236mmol)，降温至15℃。然后缓慢滴加2M异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(118mL，236mmol，1.1eq.)，混合体系维持15-25℃搅拌30分钟。将中间体C(35.0g，214.5mmol，1.0eq.)溶解于四氢呋喃(200mL)滴加到反应体系中，过程控温15-20℃，混合体系维持15-25℃搅拌2小时。反应完后体系在0-5℃滴加13％的氯化铵水溶液(500mL)，然后用二氯甲烷萃取两次(350mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤；滤液40℃浓缩至约80g；粗品用石油醚(300mL)重结晶得(S)-3-(4-溴苯基)哌啶纯品(21.7g)，产率62％。
三、结果分析：
比较实施例1-3和对比例1，对比例1中的反应路线较实施例1-3复杂，催化氢化对反应设备要求高，拆分的产率较低，需要多次重结晶才能得到手性纯度＞99.0％的中间体。在区域选择性上溴代过程中，选择性也很差，需要多次重结晶才能得到合格产品，技术路线难以工业化放大。
比较实施例1-3和对比例2，对比例2得到的(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的四步总产率为20％，低于实施例1-3得到的(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的产率，说明优选的反应试剂可以贡献于本申请解决的产率高，适合工业化大量生产的技术问题。

Claims (10)

1.一种工业化生产(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将起始原料(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，脱叔丁氧羰基保护基，生成中间体A；
(2)中间体A在碱存在的条件下和二氯亚砜在低温下发生缩合反应，生成中间体B；
(3)中间体B在钌催化下发生氧化反应，反应产物通过重结晶纯化后，得到纯化后的中间体C；
(4)纯化后的中间体C和4-溴苯基负离子发生亲核取代反应，水解后得到产物D，产物D通过重结晶得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶纯品；
所述的中间体A为3-羟基哌啶盐酸盐；所述的中间体B为五元环状中间体亚磺酸酯；所述的中间体C为砜。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于通过以下反应路线完成：
Figure FDA0002258077130000011
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中起始原料(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶脱保护的反应试剂为酸性试剂，所述的酸性试剂为盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的二氧六环溶液或者盐酸的异丙醇溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中起始原料(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和酸性试剂的摩尔比例为1：2-5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱为二异丙基乙胺、三乙胺、DBU或N-甲基吗啉。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯，己烷和庚烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为-10-10℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的氧化反应使用的氧化剂是过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸、双氧水或高碘酸钠；所用的钌催化剂是三氧化钌、三氯化钌、三氯化钌水合物或过钌酸四丙铵盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的重结晶纯化所使用的溶剂包含优良溶剂和不良溶剂，所述的优良溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲醇；所述的不良溶剂为石油醚、正庚烷或甲苯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中重结晶反应所用的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、己烷，环己烷或正庚烷。
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