CN104822658B - 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本说明书提供了稠合三环酰胺类化合物，包含至少一种所述稠合三环酰胺类化合物的药物组合物，其制备方法以及其在治疗中的用途。本说明书所公开的某些三环酰胺类化合物可以用于抑制多种激酶(特别是BRAF和/或者EGFR‑T790M)和治疗由其介导的病症。

Description

作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
本说明书公开了稠合三环酰胺类化合物，包含至少一种所述稠合三环酰胺类化合物的药物组合物，其制备方法以及其在治疗中的用途。本说明书所公开的某些三环酰胺类化合物可以用于抑制多种激酶(特别是BRAF和/或者EGFR-T790M)和治疗由其介导的病症。
EGFR/Raf/MEK/ERK通路对于细胞的存活，生长，增殖和肿瘤的形成有积极性作用(Zebisch等人.,Curr Med Chem.14(5):601-623,2007；Roberts和Der,Oncogene 26(22):3291-3310,2007；Montagut和Settleman,Cancer Lett.283(2):125-134,2009)。EGFR/Raf/MEK/ERK信号转导通道的激发可以在配体连接到与膜结合的受体酪氨酸激酶后产生。GTP结合的RAS被激活后，可以促进Raf家族蛋白(A-Raf,B-Raf和Raf1，以前被称作C-Raf)的活化(Wellbrock等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.5:875-885,2004)。据报道，EGFR/Raf/MEK/ERK信号通道中各种RAS GTP酶和B-Raf激酶的突变都可结构性激活MAPK通道，从而导致细胞分化和存活量的增加(Bos,Cancer Res.49:4682-4689,1989；Hoshino et al.,Oncogene.18(3):813-822,1999)。例如，据报道，在很大比例的人黑色素瘤和甲状腺瘤中发现了B-Raf突变(Davies等人,Nature417:949-954,2002)(Cohen等人,J.Nat.Cancer Inst.95(8):625-627,2003；Kimura等人,Cancer Res.63(7):1454-1457,2003；Pollock和Meltzer,CancerCell2:5-7,2002)。而且，据报道，在Barret腺癌(Garnett等人,Cancer Cell6:313-319,2004；Sommerer等人,Oncogene 23(2):554-558,2004)、乳腺癌(Davies等人,Nature 417:949-954,2002)，***(Moreno-Bueno等人,Clin.Cancer Res.12(12):365-3866,2006)，胆管癌(Tannapfel等人,Gut.52(5):706-712,2003)，恶性胶质癌(Knobbe等人,ActaNeuropathol.(Berl.).108(6):467-470,2004)，结肠直肠癌(Yuen等人,Cancer Res.62(22):6451-6455,2002；Davies等人,Nature417:949-954,2002)，胃癌(Lee等人,Oncogene22(44):6942-6945)，肺癌(Brose等人,Cancer Res.62(23):6997-7000,2002)，卵巢癌(Russell和McCluggage,J.Pathol.203(2):617-619,2004；Davies等人,Nature417:949-954,2002)，胰腺癌(Ishimura等人,Cancer Lett.199(2):169-173,2003)，***癌(Cho等人,Int.J.Cancer.119(8):1858-1862,2006)和血液癌症(Garnett和Marais,CancerCell6:313-319,2004)中发现了频率较低但仍显著的B-Raf突变。这些报道表明，B-Raf是人体癌症中最经常出现突变的基因之一。基于临床前靶标确认、流行病学和成药性，B-Raf激酶可以代表一类很好的可以治疗癌症的靶标。
已经讨论了RAF激酶抑制剂在破坏肿瘤细胞生长中的用途，以及由此在治疗癌症如黑色素瘤，结肠直肠癌包括大肠结肠癌，组织细胞性淋巴瘤，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌和乳腺癌(Crump,Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248,2002；Sebastien等人,Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253,2002)中，和/或在治疗或者预防与由缺血事件造成的神经元退化相关的疾病，包括在心搏停止后的脑缺血，中风和多发梗塞性痴呆中的用途。还讨论了Raf激酶抑制剂在脑缺血性事件后及在多囊性肾病(Nagao等人,KidneyInt.63(2):427-437,2003)中的用途，所述脑缺血性事件为例如来自于头部受伤、外科手术和/或分娩期的那些脑缺血性事件(York等人,Mol.and Cell.Biol.20(21):8069-8083,2000；Chin等人,Neurochem.90:595-608,2004)。
此外，某些高增生疾病的特征是Raf激酶功能的过度活化，比如，这种活化来自于蛋白质的突变或过度表达。因此，Raf激酶抑制剂在高增生疾病如癌症的治疗中是非常有用的。
一些小分子的B-Raf激酶抑制剂正在被开发用于抗癌治疗。(索拉菲尼的甲苯磺酸盐)是一种多重激酶抑制剂，其中包括抑制B-Raf激酶，已被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可手术切除的肝细胞癌病人。最近已经批准更具选择性的小分子B-Raf激酶抑制剂例如venumrafenib和dabrafenib用于治疗患有转移性黑色素瘤且具有B-Raf V600E突变的患者。其它的Raf抑制剂也已经被公开或进入了临床试验，例如SB-590885，RAF-265，PLX-4032，GSK2118436和XL-281。
还有一些其他的B-Raf抑制剂。参见如美国专利申请公开2006/0189627，美国专利申请公开2006/0281751,美国专利申请公开2007/0049603，国际专利申请公开WO 2007/002325，国际专利申请公开WO 2007/002433，国际专利申请公开WO 03/068773，国际专利申请公开WO 2007/013896，国际专利申请公开WO 2011/097526，国际专利申请公开WO 2011/117382和国际专利申请公开WO 2012/118492。
某些含氮杂芳基取代的芳香基双环化合物已经被确定为Raf抑制剂。参见如国际专利申请公开WO 2007/067444和美国专利申请公开2010/0197924。
还确定了某些Raf激酶抑制剂。参见如国际专利申请公开WO 2005/062795,国际专利申请公开WO 2008/079906,国际专利申请公开WO 2008/079909,国际专利申请公开WO2006/066913,国际专利申请公开WO 2008/028617，国际专利申请公开WO 2009/012283，国际专利申请公开WO 2010/064722和国际专利申请公开WO 2011/092088。
随着Braf抑制剂比如vemurafenib和dabrafenib近来的被批准上市，在针对Braf-V600E变异的黑色素瘤的治疗上取得了巨大的成功，但是用Braf抑制剂治疗Braf-V600E变异结直肠癌的方法却还没有找到。在一项2012年公开的研究中，研究人员对BRAF变异的结直肠癌细胞进行了合成致死性筛选，这些细胞对vemurafenib耐药，结果显示由vemurafenib产生的BRAF抑制将会导致表皮生长因子受体(EGFR)快速的反馈激活，这支持了在有BRAF抑制时持续的增殖(Prahallad A，等人，Nature 483:100-103,2012)。研究表明如果用cetuximab，erlotinib(Tarceva)，或者gefitinib(Iressa)同时加上vemurafanib抑制EGFR，在体外和体内模型中Braf-V600E变异的结直肠癌将得到抑制，这表明对于这类患者来说将BRAF和EGFR抑制剂联用可能更加有效。这个结论从其他的研究小组得到了验证，该研究小组表明将vemurafenib和erlotinib联用导致结直肠癌细胞株异种移植模型中肿瘤的缩小和增殖性标记物Ki67的减少(Corcoran RB，等人，Cancer Discovery 3:227-235,2012)。
因此，数据一致性地表明EGFR或者其它的受体酪氨酸激酶可能调控对vemurafenib的耐药性，同时将EGFR或者MEK抑制剂联用可能对肿瘤的生长有更好的抑制作用。
许多人类肿瘤的特征是蛋白激酶的过度活跃。近年来抑制这些酶的活性被确定是治疗癌症的一种方法。考虑到这种治疗策略取得大的成功，研究其它的蛋白激酶抑制剂将成为肿瘤药物开发领域主要的研究热点之一(S.Grant,Cell.Mol.Life Sci.66(2009)1163-1177；J.Zhang,P.Yang,N.Gray,Nat.Rev.Cancer 9(2009)28-39)。在研究蛋白激酶抑制剂的初期，对单一目标酶的选择性是需要的，但是目前另外一种观点已经得到广泛认同，即同时抑制多于一种与肿瘤相关的蛋白激酶提供了多方面打击肿瘤的优势(L.Gossage,T.Eisen,Clin.Cancer Res.16(2010)1973-1978；A.Petrelli,S.Giordano,Curr.Med.Chem.15(2008)422-432)。在其它的优势中，针对几种激酶的药物的非特异性可以降低药物耐药性产生的风险(L.Gossage,T.Eisen,Clin.Cancer Res.16(2010)1973-1978；A.Petrelli,S.Giordano,Curr.Med.Chem.15(2008)422-432)。多重激酶抑制剂作为抗癌药物最近已经上市，这包括舒尼替尼(sunitinib)(D.B.Mendel,et al,Clin.CancerRes.9(2003)327-337)，索拉非尼(sorafenib)(S.Wilhelm,et al,Nat.Rev.Drug Discov.5(2006)835-844)和达沙替尼(dasatinib)(Yeatman TJ,Nat Rev Cancer 2004；4:470–480)。尽管后者被报道作为人类蛋白激酶抑制剂有比较高的混乱度，但是不想要的药物副反应仍在可以接受的范围内。
能同时抑制几个靶点，比如RAF和EGFR(特别是EGFR-T790M)的单一的化合物有同时抑制几种信号传导通路的优势，因此能干扰几种致癌的进程，同时能使治疗变得容易和提高病人的舒适度。所以寻找能够同时抑制RAF和EGFR(特别是EGFR-T790M)的小分子激酶抑制剂将会是有需求的。
将两种抑制活性整合到一个分子中，比如RAF和EGFR(特别是EGFR-T790M)，有如下的优点(i)减少与非靶向毒性相关的风险，该毒性产生于服用两种或者更多种不同的靶向RAF和EGFR(特别是EGFR-T790M)的激酶抑制剂(ii)减少治疗的成本(iii)提高患者的接受度。
因此，本发明目标是提供能同时抑制几种关键信号传导通路的化合物。
本发明公开的化合物能抑制多种激酶，比如RAF和/或EGFR-T790M激酶。本申请提供的至少一种化合物选自式I中的化合物：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Q选自C和N；
R1,R2,R3和R4，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-氰基,-NR10R11,-OR10,-COR10,-CO2R10,-CONR10R11,-C(＝NR10)NR11R12,-NR10COR11,-NR10CONR11R12,-NR10CO2R11,-SO2R10,-NR10SO2NR11R12,和-NR10SO2R11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R13取代，或(R1和R2)、和/或(R3和R4)，与其连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述稠环任选被至少一个取代基R14取代；条件是当Q是N时R1不存在；
R5选自于氢，卤素和CH3；
R6选自于卤代烷基，烷基，烯基，环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，炔基，其中所述烷基，烯基，环烷基，杂芳基，芳基和杂环基任选被至少一个取代基R15取代；
R10,R11,R12,R13和R14各自选自氢，卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、氰基,-OR',-NR'R”,-COR',-CO2R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO2R”,-SO2R',-SO2芳基、-NR'SO2NR”R”'和NR'SO2R”,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”),和/或(R”和R”')，与其连接的原子一起形成选自杂环基和杂芳基环的环；
R15选自氢，卤素、卤代烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-氰基,-OR',-O-(CH2)0-2-(杂环基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,CH2<CNR'R”(即),其中R'和R”独立地选自氢、卤代烷基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与其连接的原子一起形成选自杂环基和杂芳基环的环，其中R15、R’和R”中任何所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被取代。
还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和本说明书中所描述的至少一种选自式(I)的化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐的化合物。
还提供了一种治疗对抑制Raf激酶有应答的癌症的方法，所述方法包括给需要治疗这种癌症的受试者一定量的本文中所述的可有效治疗所述癌症的至少一种选自式(I)的化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐的化合物。
还提供了至少一种化合物在生产抑制多种激酶(特别是EGFR-T790M)的药物中的用途，所述化合物选自本文所述的式(I)化合物,及其立体异构体和药学上可接受的盐。
还提供了至少一种化合物在生产治疗癌症的药物中的用途，所述化合物选自本文所述的式(I)化合物,及其立体异构体和药学上可接受的盐。
除根据上下文内容另有表明外，本说明书中所用的以下字、词组和符号通常意在具有如下含义。本文中的下述缩写和术语具有所指明的含义：
本文中的术语“烷基”是指烃基，所述烃基选自饱和的直链的和支链烃基，所述饱和烃基包含1到18个碳原子，例如1到12个碳原子，进一步例如1到6个碳原子。烷基的例子可以选自甲基，乙基，1-丙基或正丙基("n-Pr")，2-丙基或异丙基("i-Pr")，1-丁基或正丁基("n-Bu")，2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")，1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")，1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。烷基的其它例子可以选自于1-戊基(n-戊基,--CH2CH2CH2CH2CH3),2-戊基(--CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(--CH(CH2CH3)2),2-甲基-2-丁基(--C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(--CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(--CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(--CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(--CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-己基(--CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(--CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),2-甲基-2-戊基(--C(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(--CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(--CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(--C(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(--CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(--C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(--CH(CH3)C(CH3)3基团。
本文中的术语“烯基”指的是烃基，所述烃基选自直链的和支链的烃基，所述烃基包含至少一个C＝C双键和2到18个如2到6个碳原子。烯基的例子可以选自于乙烯基或乙烯基(--CH＝CH2),1-丙烯基(--CH＝CHCH3),2-丙烯基(--CH2CH＝CH2),2-甲基-1-丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,1,3-丁二烯基,2-甲基-1,3-丁二烯基,1-己烯基,2-己烯基,3-己烯基,4-己烯基,和1,3-己二烯基基团。
本文中的术语“炔基”指的是烃基，所述烃基选自直链的和支链的烃基，所述烃基包括至少一个C≡C三键和2到18个如2到6个碳原子。炔基的例子包括乙炔基(--C≡CH),1-丙炔基(-C≡CCH3),2-丙炔基(炔丙基,-CH2C≡CH),1-丁炔基,2-丁炔基,和3-丁炔基基团。
本文中的术语“环烷基”指的是选自饱和和部分不饱和环烃基的烃基，所述烃基包括单环的和多环(例如，双环的和三环的)基团。例如，所述环烷基可以包含3到12个碳原子，如3到8个碳原子，进一步如3到6个、3到5或3到4个碳原子。更进一步如所述环烷基可以选自于碳原子数为3到12，如3到8、3到6的单环基。单环环烷基的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,1-环戊-1-烯基,1-环戊-2-烯基,1-环戊-3-烯基,环己基,1-环己-1-烯基,1-环己-2-烯基,1-环己-3-烯基,环己二烯基,环庚基,环辛基,环壬基,环癸基,环十一烷基,和环十二烷基。双环环烷基的例子包括具有7到12个排列成双环或排列成桥双环的环原子的双环环烷基，所述双环选自[4,4],[4,5],[5,5],[5,6]和[6,6]环系，所述桥双环选自双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷,，和双环[3.2.2]壬烷。所述的环可以是饱和的或具有至少一个双键(比如，部分不饱和)，但不是完全共轭的，且不是本文所定义的芳香族的。
本文中的术语“芳基”是指选自以下的基团：
5元和6元的碳环芳香环，例如，苯基；
双环体系如7元到12元的双环系，其中至少有一个环是碳环和芳香环，所述双环体系选自例如萘，茚满和1,2,3,4-四氢喹啉；和
三环体系如10到15元三环体系，其中至少有一个环是碳环和芳香环，如芴。
例如，所述芳基是选自于将5元和6元碳环芳香环并到5元到7元环烷基或杂环上形成的芳基，所述杂环包含至少一个选自N,O和S的杂原子，如果所述碳环芳香环并一个杂环，那么连接点在碳环芳香环上，如果所述的碳环芳香环与环烷基并环，那么连接点可以在碳环芳香环或环烷基上。形成于取代的苯衍生物而且在环原子中具有自由价的二价基被称为取代的亚苯基自由基。由单价多环烃基衍生的二价自由基的命名是通过在相应的单价自由基的名称中加入“-亚基"，如将有两个连接点的萘基称作萘亚基，所述单价多环烃基的名称通过从自由价的碳原子上去除一个氢原子以“-基”结束。然而，无论如何芳基都不包括杂芳基或与杂芳基重叠，下面将分别定义杂芳基。因此，如果一个或多个碳环芳香环与杂环芳香环稠合，所得的环***为本说明书中定义的杂芳基，而非芳基。
本文中的术语“卤素”或“卤代”指的是F,Cl,Br或I。
本文中的术语“杂芳基”是指选自于以下的基团：
5到7元芳香的单环，其包含至少一个杂原子，例如，所述杂原子为1到4个，或者，在一些实施方案中，1到3个，所述杂原子选自N,O和S,其余的环原子为碳；
8元到12元双环，其包含至少一个杂原子，如1-4个，或在某些实施方案中，为1-3个或在其他的实施方案中，为1-2个，所述杂原子选自N,O和S，其余的环原子为碳，并且其中至少一个环是芳香族的，并且芳香环上至少有一个杂原子；并且
11到14元三环，其包含至少一个杂原子，例如，从1到4个，或，在一些实施方案中，从1到3个，或在其它实施方案中，1或2个，杂原子选自N,O,和S，其余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳香族的，并且芳香环上至少有一个杂原子。
例如，杂芳基包括5到7元杂芳环并上5到7元环烷基环。对于这样的稠合的其中仅一个环包含至少一个杂原子的双环杂芳基环体系，连接点可以在杂芳环或环烷基环。
当杂芳基上的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子就不会相邻。在一些实施方案中，杂芳基上的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，杂芳环上S和O原子的总数不超过1.
杂芳基的例子包括，但是不仅仅限于(从优先指定为1的连接位置编码)吡啶基(比如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，噌啉基，吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基，2,4-咪唑基，咪唑并吡啶基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑，四唑基，噻吩基,三嗪基,苯并噻吩基,呋喃基,苯并呋喃基,苯并咪唑基,吲哚基,异吲哚基,二氢吲哚基,酞嗪基,吡嗪基,哒嗪基,吡咯基,***基,喹啉基,异喹啉基,吡唑基,吡咯并吡啶基(比如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基),吡唑并吡啶基(比如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基),苯并噁唑基(比如苯并[d]噁唑-6-基)，蝶啶基,嘌呤基,1-氧杂-2,3-二唑基,1-氧杂-2,4-二唑基,1-氧杂-2,5-二唑基,1-氧杂-3,4-二唑基,1-硫杂-2,3-二唑基,1-硫杂-2,4-二唑基,1-硫杂-2,5-二唑基,1-硫杂-3,4-二唑基,呋吖基,苯并呋吖基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,苯并噁唑基,喹唑啉基,喹噁啉基,二氮杂萘基,呋喃并吡啶基,苯并噻唑基(比如苯并[d]噻唑-6-基),吲唑基(比如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文中的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”指的是选自4到12元的单环，双环，三环的一类环，所述杂环是饱和和部分不饱和环，包含除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，比如杂原子从1到4个，进一步例如从1到3，或更进一步比如1或2个杂原子，所述杂原子选自氧，氮和硫。本文中的“杂环”也指一类5到7元杂环，所述杂环包含至少一个选自N,O和S中的杂原子，且与5-，6-和/或7元的环烷基，碳环芳香族或杂芳环并环，条件是当所述杂环与一个碳环芳香环或一个杂芳环并环时连接点在杂环上，而且当所述杂环与环烷基并环时连接点可以是在环烷基或杂环上。本文中的“杂环”也指一类脂肪族的螺环，所述螺环包含至少一个选自N,O,和S,的杂原子，条件是连接点在所述杂环上。上述的这些环可能是饱和的或含有至少一个双键(也就是部分不饱和)。上述这些环可能被氧代取代。连接点可能是杂环上的碳原子或杂原子。杂环不是本文所定义的杂芳基。
杂环的例子包括，但不仅局限于(从优先指定为1的连接位置编码)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基,2,4-咪唑烷基,2,3-吡唑烷基,1-哌啶基,2-哌啶基,3-哌啶基,4-哌啶基,2,5-哌嗪基,吡喃基,2-吗啉基,3-吗啉基,环氧乙烷基,氮杂环丙烷基,环硫乙烷基,氮杂环丁基,氧杂环丁烷基，硫杂环丁基,1,2-二硫杂环丁基,1,3-二硫杂环丁基,二氢吡啶基,四氢吡啶基,硫代吗啉基,氧硫杂环己烷基,哌嗪基,高哌嗪基,高哌啶基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，1,4-氧硫杂环己烷基，1,4-二氧杂环庚烷基，1,4-氧硫杂环庚烷基，1,4-氮氧杂环庚烷基，1,4-二硫杂环庚烷基，1,4-氮硫杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷，1,4-二噻烷基，1,4-氮硫杂环己烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-吡咯啉基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，1,4-二氧杂环己烷基，1,3-二氧杂环戊基，吡唑啉基，吡唑烷基，二噻烷基，二硫杂环戊基，吡唑烷基，咪唑啉基，嘧啶酮基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基，氮杂双环[2.2.2]己基。取代的杂环基还包括被一个或多个氧代基团取代的环体系，比如N-氧化哌啶基，N-氧化吗啉基，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
本文中的术语“稠环”指的是一类多环体系，例如，双环或三环体系，其中两个环仅共用两个环原子和一个化学键。稠环的例子可以包括稠合的双环环烷基环，例如具有7到12个排列成双环的环原子的稠合的双环环烷基环，所述双环选自如上所述的[4,4],[4,5],[5,5],[5,6]和[6,6]环体系；稠合双环芳基环，例如如上所述的7到12元双环芳基环体系，稠合三环芳基环，例如如上所述的10到15元三环芳基环体系；稠合的双环杂芳基环，例如如上所述的8-到12-元双环杂芳基环体系，稠合的三环杂芳基环，例如如上所述的11-到14-元三环杂芳基环体系；以及如上所述的稠合双环或三环杂环基环。
在含有波浪线的基团中，如波浪线代表连接的位点。
本文所述的化合物可以含有一个不对称中心，因而可以作为对映异构体存在。在本文所述的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们另外可以作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于广泛的一类立体异构体。所有这些可能的立体异构体例如大体上纯的拆分的对映异构体，其外消旋混合物，和非对映体混合物都包括在内。本文所公开的所述化合物的全部立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另外的特别提到，否则提到的一种异构体适用于任何一种可能的异构体。无论何时同分异构组分未指明的，所有可能的同分异构体都包括在内。
本发明中使用的术语"大体上纯的"意思是目标立体异构体所包含的任何其它的立体异构体的重量不超过35％，比如不超过30％，更进一步例如不超过25％,甚至例如不超过20％。在一些实施方案中，术语"大体上纯的"意思是目标立体异构体所包含的任何其它立体异构体的重量不超过10％，例如不超过5％，比如不超过1％。
当本发明所述的化合物包含烯族双键时，除非另外详细的说明，否则这些双键意在包括E和Z式几何异构体。
本发明所述的一些化合物可以存在不同的氢原子连接点，被称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。在可应用的情况下，单独的酮式和烯醇式以及其混合物也包括在内。
将反应产物彼此分离，和/或者跟原料分开是有利的。每一步或一连串几步的目标产物通过本领域中常用的技术被分离和/或纯化(下文中使用分离)达到所需要的均匀度。代表性的分离技术包括多相提取，用一种溶剂或混合溶剂结晶，蒸馏，升华，或色谱法。色谱法可以涉及到许多方法，包括例如：反相和正相；分子筛，离子交换，高，中，低压液相色谱法和设备；小型分析(small scale analytical)；模拟化移动床("SMB")和制备薄层或厚层层析法，和小型薄层和快速色谱技术。本领域技术人员可以使用最有可能实现所需分离的技术。
非对映异构体的混合物可以利用它们物理化学的差异通过本领域公知的技术被分离成单独的非对映异构体，比如通过色谱法和/或分步结晶法。对映异构体能够如下分离：将对映异构体混合物与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应转化为非对映异构体的混合物，然后将非对映异构体分离，并将各个非对映异构体转化(如水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体还能够用手性HPLC柱分离。
单一的立体异构体(例如大体上纯的对映异构体)可以通过拆分外消旋混合物的方法获得，比如利用光学活性的拆分剂形成非对映体的方法(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley &Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等人."Chromatographic resolution of enantiomers:Selectivereview."J.Chromatogr.,113(3)(1975):pp.283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适合的方法来分离，包括：(1)与手性化合物形成离子的，非对映异构的盐，然后通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体以及转化成纯的立体异构体，(3)直接在手性条件下分离大体上纯或富含的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.,Ed.Drug Stereochemistry:Analytical Methods andPharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993.
“药学中可接受的盐”包括但不仅限于无机酸盐，选自比如，盐酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，氢溴酸盐，硫酸盐，亚硫酸盐和硝酸盐；也包括有机酸盐，选自例如苹果酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，链烷酸盐比如乙酸盐，和HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0到4。类似地，药学中可接受的阳离子的例子包括但不限于钠离子，钾离子，钙离子，铝离子，锂离子和铵根离子。
另外，如果本文中所述的一个化合物以其酸加成盐形式得到，其游离碱可以通过碱化其酸加成盐溶液来得到。相反地，如果产物是游离碱，加成盐(例如药学可接受的加成盐)可以通过将游离碱溶于一种合适的有机溶剂并且用酸处理其溶液的方法制作，与由碱性化合物制备酸加成盐的常规程序一致。所属领域技术人员会识别各种合成方法，所述合成方法不需过度的实验就可以用于制备无毒的药学可接受的加成盐。
本申请定义的“其药学可接受的盐”包括式I和II中至少一种化合物的盐，以及式I和II中至少一种化合物的立体异构体的盐，比如对映异构体的盐，和/或非对映异构体的盐。
"治疗(Treating)"，"治疗(treat)"，治疗(treatment)"或者"缓解"指的是施用本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体，和/或其至少一种药学可接受的盐给确认需要其的受试者，例如，所述受试者患有癌症。
术语“有效量”指的是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体，和/或其至少一种药学可接受的盐在受试者中有效“治疗”(如上所定义)疾病或机能紊乱的量。
本文所述的术语“至少一个取代基”包括，例如，从1到4，比如从1到3，进一步比如1或2个取代基。例如本文所述“至少一个取代基R13”包括从1到4，比如从1到3，进一步比如1或2个选自本文所述R13列表中的取代基。
本申请提供的至少一个化合物选自于式I化合物
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Q选自C和N；
R1,R2,R3和R4，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-氰基,-NR10R11,-OR10,-COR10,-CO2R10,-CONR10R11,-C(＝NR10)NR11R12,-NR10COR11,-NR10CONR11R12,-NR10CO2R11,-SO2R10,-NR10SO2NR11R12,和-NR10SO2R11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R13取代，或(R1和R2)、和/或(R3和R4)，与其连接的环一起形成选自杂环基环和杂芳基环的稠环，所述稠环任选被至少一个取代基R14取代；条件是当Q是N时R1不存在；
R5选自于氢，卤素和CH3；
R6选自于卤代烷基，烷基，烯基，环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，炔基，其中所述烷基，烯基，环烷基，杂芳基，芳基和杂环基任选被至少一个取代基R15取代；
R10,R11,R12,R13和R14各自选自氢，卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、氰基,-OR',-NR'R”,-COR',-CO2R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO2R”,-SO2R',-SO2芳基、-NR'SO2NR”R”'和NR'SO2R”,其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”),和/或(R”和R”')，与其连接的原子一起形成选自杂环基和杂芳基环的环；
R15选自氢，卤素、卤代烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氰基,-OR',-O-(CH2)0-2-(杂环基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,CH2<CNR'R”(即),其中R'和R”独立地选自氢、卤代烷基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与其连接的原子一起形成了选自杂环基和杂芳基环的环，其中R15、R’和R”中任何所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被任意取代。
在式(I)的一些实施方案中，Q是C。
在式(I)的一些实施方案中，R1是H。
在式(I)的一些实施方案中，R2是H。
在式(I)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(I)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11。
在式(I)的一些实施方案中，R4是H。
在式(I)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11，R4是H。
在式(I)的一些实施方案中，R10和R11各自选自于氢和烷基(比如甲基)。
在式(I)的一些实施方案中，式I中的部分为：或者
在式(I)的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的环一起形成一个稠合的杂环基或者杂芳基环(比如任选被氢化和任选被至少一个取代基R14取代的二氮杂萘基，吡啶并噁嗪基，吡啶并嘧啶基，比如任选被至少一个取代基R14取代的1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基，1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基)。
在式(I)的一些实施方案中，R14是氧代。
在式(I)的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的环一起形成选自于如下结构的稠环：
在式(I)的一些实施方案中，R5是H。
在式(I)的一些实施方案中，R5是甲基。
在式(I)的一些实施方案中，R6选自于烷基(如C1-9烷基)，烯基(如乙烯基)，芳基(如苯基)和杂芳基(如5-或者6-元含有1,2或者3个杂原子的杂芳基，这些杂原子选自于N，O和S，比如吡啶基或者呋喃基)，其中所述烷基，烯基，芳基和杂芳基任选被至少一个取代基R15取代。
在式(I)的一些实施方案中，R6是被一个，两个或者三个取代基R15取代的苯基。
在式(I)的一些实施方案中，R6是5-或者6-元杂芳基，其含有1,2或者3个选自于N，O和S的杂原子且被一个，两个或者三个取代基R15取代。
在式(I)的一些实施方案中，R6是取代有一个，两个或者三个取代基R15的吡啶基或者呋喃基。
在式(I)的一些实施方案中，R15选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者氰基-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用NH2或者氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))，-NR’R”，CH2NR’R”和C(Me)2NR’R”。
在式(I)的一些实施方案中，R’和R”独立地选自氢和烷基(如甲基)和卤代烷基(比如CF3)。
在式(I)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(I)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(I)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(I)的一些实施方案中，在R15,R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物为式Ia的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
X选自于C(R16)2,N(R16)和O；
R16选自于H和烷基；
R1,R2,R5,R6和R14如在式(I)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，Q是C。
在式(Ia)的一些实施方案中，R1是H。
在式(Ia)的一些实施方案中，R2是H。
在式(Ia)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(Ia)的一些实施方案中，X是C(R16)2。
在式(Ia)的一些实施方案中，X是CH。
在式(Ia)的一些实施方案中，X是N(R16)。
在式(Ia)的一些实施方案中，X是NH。
在式(Ia)的一些实施方案中，X是O。
在式(Ia)的一些实施方案中，R14是氧代。
在式(Ia)的一些实施方案中，式Ia中的部分表示：
在式(Ia)的一些实施方案中，R5是H
在式(Ia)的一些实施方案中，R5是CH3
在式(Ia)的一些实施方案中，R6选自于烷基(如C1-9烷基)，烯基(如乙烯基)，芳基(如苯基)和杂芳基(如5-或者6-元含有1,2或者3个杂原子的杂芳基，这些杂原子选自于N，O和S，比如吡啶基或者呋喃基)，其中所述烷基，烯基，芳基和杂芳基任选被至少一个取代基R15取代。
在式(Ia)的一些实施方案中，R6是被一个，两个或者三个取代基R15取代的苯基。
在式(Ia)的一些实施方案中，R6是5-或者6-元杂芳基，其含有1,2或者3个选自于N，O和S的杂原子且被一个，两个或者三个取代基R15取代。
在式(Ia)的一些实施方案中，R6是取代有一个，两个或者三个取代基R15的吡啶基或者呋喃基。
在式(Ia)的一些实施方案中，R15选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者氰基-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用NH2或者氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))，-NR’R”，CH2NR’R”和C(Me)2NR’R”。
在式(Ia)的一些实施方案中，R’和R”独立地选自氢和烷基(如甲基)和卤代烷基(比如CF3)。
在式(Ia)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(Ia)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia)的一些实施方案中，在R15,R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(Ia)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物为式Ia-1的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
R1,R2,R5,R6和X如在式Ia中所定义。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，Q是C。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R1是H。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R2是H。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，X是C(R16)2。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，X是CH。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，X是N(R16)。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，X是NH。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，X是O。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R5是H
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R5是CH3
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R6选自于烷基(如C1-9烷基)，烯基(如乙烯基)，芳基(如苯基)和杂芳基(如5-或者6-元含有1,2或者3个杂原子的杂芳基，这些杂原子选自于N，O和S，比如吡啶基或者呋喃基)，其中所述烷基，烯基，芳基和杂芳基任选被至少一个取代基R15取代。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R6是被一个，两个或者三个取代基R15取代的苯基。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R6是5-或者6-元杂芳基，其含有1,2或者3个选自于N，O和S的杂原子且被一个，两个或者三个取代基R15取代。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R6是取代有一个，两个或者三个取代基R15的吡啶基或者呋喃基。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R15选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者CN-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用NH2或者氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))，-NR’R”，CH2NR’R”和C(Me)2NR’R”。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，R’和R”独立地选自氢和烷基(如甲基)和卤代烷基(比如CF3)。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，在R15,R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(Ia-1)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物为式Ia-1a的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
n＝1,2或者3；和
R1,R2,R5,R15和X如在式Ia中所定义。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，Q是C。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，R1是H。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，R2是H。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，X是C(R16)2。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，X是CH。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，X是N(R16)。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，X是NH。
在式Ia-1a)的一些实施方案中，X是O。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，R5是H
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，R5是CH3
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，n＝1
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，n＝2，两个R15基团相互独立。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，n＝3，三个R15基团相互独立。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，R15选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者氰基-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用NH2或者氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))，-NR’R”，CH2NR’R”和C(Me)2NR’R”。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，R’和R”独立地选自氢和烷基(如甲基)和卤代烷基(比如CF3)。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，在R15,R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(Ia-1a)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物为式Ia-1b的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Het是5-或者6-元杂芳基，其含有1,2或者3个选自于N，O和S的杂原子且被一个，两个或者三个取代基R15取代。
R1,R2,R5,R15和X如在式Ia中所定义。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，Q是C。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R1是H。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R2是H。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，X是C(R16)2。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，X是CH。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，X是N(R16)。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，X是NH。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，X是O。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R14是O.
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R5是H
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R5是CH3
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，Het是取代有一个，两个或者三个取代基R15的吡啶基或者呋喃基。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，Het取代有一个取代基R15。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，Het取代有两个取代基R15，两个取代基R15相互独立。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，Het取代有三个取代基R15，三个取代基R15相互独立。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R15选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者氰基-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用NH2或者氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))，-NR’R”，CH2NR’R”和C(Me)2NR’R”。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R’和R”独立地选自氢和烷基(如甲基)和卤代烷基(比如CF3)。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，在R15,R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，R15选自于卤代烷基(如CF3)或者芳基(例如苯基)。
在式(Ia-1b)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物为式Ib的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
R1,R2,R3,R5和R6如在式I中所定义。
在式(Ib)的一些实施方案中，Q是C。
在式(Ib)的一些实施方案中，R1是H。
在式(Ib)的一些实施方案中，R2是H。
在式(Ib)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(Ib)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11
在式(Ib)的一些实施方案中，R10和R11各自选自于H和烷基(如甲基)。
在式(Ib)的一些实施方案中，式Ib中的部分表示：
在式(Ib)的一些实施方案中，R5是H
在式(Ib)的一些实施方案中，R5是CH3
在式(Ib)的一些实施方案中，R6选自于芳基(如苯基)和杂芳基(如5-或者6-元含有1,2或者3个杂原子的杂芳基，这些杂原子选自于N，O和S，比如吡啶基或者呋喃基)，其中所述芳基和杂芳基任选被至少一个取代基R15取代。
在式(Ib)的一些实施方案中，R6是芳基(如苯基)。
在式(Ib)的一些实施方案中，R6是被一个，两个或者三个取代基R15取代的苯基。
在式(Ib)的一些实施方案中，R15选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者氰基-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用NH2或者氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))，-NR’R”，CH2NR’R”和C(Me)2NR’R”。
在式(Ib)的一些实施方案中，R15选自于卤代烷基(如CF3)和CH2NR’R”.
在式(Ib)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，皮罗烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(Ib)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ib)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ib)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个任选被取代的哌嗪基环。
在式(Ib)的一些实施方案中，在R15,R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(Ib)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物为式Ib-1的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
n＝1,2或者3；和
R1,R2,R3,R5和R15如在式Ib中所定义。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，Q是C。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R1是H。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R2是H。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R10和R11各自选自于氢或者烷基(比如甲基)。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，式Ib-1中的部分为：
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R5是H
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R5是CH3
在式(Ib-1)的一些实施方案中，n＝1
在式(Ib-1)的一些实施方案中，n＝2，两个R15基团相互独立。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，n＝3，三个R15基团相互独立。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R15选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者氰基-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用NH2或者氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))，-NR’R”，CH2NR’R”和C(Me)2NR’R”。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，R15选自于卤代烷基(比如CF3)和CH2NR’R”。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个任选取代的哌嗪基环
在式(Ib-1)的一些实施方案中，在R15,R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(Ib-1)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在式(I)的一些实施方案中，所述化合物为式Ic的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
R15’是-Y-NR’R”；
Y不存在，或者是-烷基-，-环烷基-或者-O-烷基-；
R15”的定义和上面式I中的R15定义相同；和
R1-R5,R’和R”如在式I中所定义。
在式(Ic)的一些实施方案中，Q是C。
在式(Ic)的一些实施方案中，R1是H。
在式(Ic)的一些实施方案中，R2是H。
在式(Ic)的一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在式(Ic)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11。
在式(Ic)的一些实施方案中，R4是H。
在式(Ic)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11，R4是H。
在式(Ic)的一些实施方案中，R10和R11各自选自于氢或者烷基(比如甲基)。
在式(Ic)的一些实施方案中，式Ic中的部分为：
在式(Ic)的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的环一起形成一个稠合的杂环基或者杂芳基环(比如任选被氢化和任选被至少一个取代基R14取代的二氮杂萘基，吡啶并噁嗪基，吡啶并嘧啶基，比如任选被至少一个取代基R14取代的1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基，1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基)。
在式(Ic)的一些实施方案中，R14是氧代。
在式(Ic)的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的环一起形成选自于如下结构的稠环：
在式(Ic)的一些实施方案中，R5是H
在式(Ic)的一些实施方案中，R5是CH3
在式(Ic)的一些实施方案中，Y不存在。
在式(Ic)的一些实施方案中，Y是-烷基-(如CH2或者C(CH3)2)
在式(Ic)的一些实施方案中，Y是-环烷基-(如-环丙烷基-)
在式(Ic)的一些实施方案中，Y是-O-烷基-(如-O-CH2CH2-)
在式(Ic)的一些实施方案中，R’和R”独立地选自氢和烷基(如甲基)和卤代烷基(比如CF3)。
在式(Ic)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基、任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(Ic)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ic)的一些实施方案中，(R’和R”)和与它们连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(Ic)的一些实施方案中，在R’和R”的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(Ic)的一些实施方案中，R15”选自于卤素(如F,Cl或者Br)，卤代烷基(如CF3)，任选取代的烷基(如CH3,HO-CH2-或者氰基-C(CH3)2-)，任选取代的环烷基(如用氰基任选取代的环丙基)，任选取代的芳基(如用CF3任选取代的苯基)，-OR’(如CH3-O-或者CF3O-)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的杂环基)(如-O-(CH2)0-2-(用一个或者多个烷基比如甲基或者乙基任选取代的哌嗪基或者哌啶基))。
在式(Ic)的一些实施方案中，R15”是卤素(如F,Cl或者Br))或者卤代烷基(如CF3)。
在式(Ic)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
在一些实施方案中，至少一个选自于式(I)的化合物，其立体异构体，及其药学可接受的盐的化合物选自于如下式(II)的化合物
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Q选自于C和N；
Y选自于CH2，C(CH3)2，C>CH2(环丙烷)，CH2-烷基，CH2-环烷基，CH2-杂环基，O-烷基，O-环烷基，O-杂环基或不存在；
R1,R2,R3和R4，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、-氰基,-NR10R11,-OR10,-COR10,-CO2R10,-CONR10R11,-C(＝NR10)NR11R12,-NR10COR11,-NR10CONR11R12,-NR10CO2R11,-SO2R10,-NR10SO2NR11R12,和-NR10SO2R11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R13取代，或(R1和R2)、和/或(R3和R4)，与其连接的环一起形成选自杂环基和杂芳基环的稠环，所述稠环任选被至少一个取代基R14取代；条件是当Q是N时R1不存在；
R7选自于氢，卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代环烷基和氰基环烷基。
R8和R9，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤代烷基、烷基、环烷基、杂环基，其中，所述烷基、环烷基和杂环基任选被至少一个取代基R13取代，或(R8和R9)与其连接的环一起形成选自杂环基和杂芳基环的稠环，所述稠环任选被至少一个取代基R14取代；
R10,R11,R12,R13和R14，各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代，-氰基,-OR',-NR'R”,-COR',-CO2R',-CONR'R”,-C(＝NR')NR”R”',-NR'COR”,-NR'CONR'R”,-NR'CO2R”,-SO2R',-SO2芳基,-NR'SO2NR”R”',和-NR’SO2R”，其中R',R”,和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”),和/或(R”和R”')，与其连接的原子一起形成选自杂环基和杂芳基环的环。
在式(II)的一些实施方案中，Q是C。
在式(II)的一些实施方案中，Q是N并且R1不存在。
在式(II)的一些实施方案中，每一个R1和R2都是H。
在式(II)的一些实施方案中，R3和R4与它们相连的环一起形成选自于杂环或者杂芳基环的稠环，比如二氮杂萘基(如二氢二氮杂萘基)，吡咯并吡啶基(如吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)，和嘌呤基，如上所述的环任选被至少一个取代基R14比如氧代取代。
在式(II)的一些实施方案中，R3和R4可以相同或者不同，选自氢，-CONR11R12，比如-CONHCH3，和任选被至少一个取代基R14比如至少一个卤代烷基取代的杂芳基(如咪唑)，其中所述卤代烷基比如是-CF3
在式(II)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11
在式(II)的一些实施方案中，R4是氢。
在式(II)的一些实施方案中，R3是-NR10R11或者-CONR10R11，R4是氢。
在式(II)的一些实施方案中，R10和R11各自选自于H和烷基(如甲基)。
在式(II)的一些实施例中，式II中的部分为:
在式(II)的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的环一起形成一个稠合的杂环基或者杂芳基环(比如任选被氢化和任选被至少一个取代基R14取代的二氮杂萘基，吡啶并噁嗪基和吡啶并嘧啶基，比如任选被至少一个取代基R14取代的1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基，1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基)。
在式(II)的一些实施方案中，R14是氧代。
在式(II)的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的环一起形成选自于如下结构的稠环：
在式(II)的一些实施方案中，R5是H。
在式(II)的一些实施方案中，R5是甲基。
在式(II)的一些实施方案中，R7是H。
在式(II)的一些实施方案中，R7是F。
在式(II)的一些实施方案中，R7是Cl。
在式(II)的一些实施方案中，R7是Br。
在式(II)的一些实施方案中，R7是I。
在式(II)的一些实施方案中，R7是甲基。
在式(II)的一些实施方案中，R7是CF3。
在式(II)的一些实施方案中，Y不存在。
在式(II)的一些实施方案中，Y是-烷基-。
在式(II)的一些实施方案中，Y是CH2
在式(II)的一些实施方案中，Y是C(CH3)2.
在式(II)的一些实施方案中，Y是-环烷基-。
在式(II)的一些实施方案中，Y是环丙烷基。
在式(II)的一些实施方案中，Y是O-烷基
在式(II)的一些实施方案中，Y是-O-CH2CH2-
在式(II)的一些实施方案中，Y是O-环烷基-
在式(II)的一些实施方案中，Y是O-杂环基。
在式(II)的一些实施方案中，Y是CH2-烷基
在式(II)的一些实施方案中，Y是CH2-环烷基
在式(II)的一些实施方案中，Y是CH2-杂环基
在式(II)的一些实施方案中，R8和R9可以相同或者不同，各自选自氢，烷基，环烷基，杂环基，或者(R8和R9)联合起来形成任选被至少一个取代基R14比如至少一个官能团取代的吡咯烷，或者哌啶，或者哌嗪或者吗啉环，其中所述官能团为如-CH3,-CH2CH3,-CH2CF3,-CH2CH2OH,CH2CH2F,-OH,-NH2,-NHCH3,N(CH3)2.
在式(II)的一些实施方案中，R8和R9独立地选自氢和烷基(如甲基)。
在式(II)的一些实施方案中，(R8和R9)与它们连接的原子一起形成一个环，其选自任选取代的杂环基，任选取代的杂芳基环(如哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基比如八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基比如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基比如八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代)。
在式(II)的一些实施方案中，(R8和R9)与它们连接的原子一起形成一个环，其选自哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，任选氢化的吡咯并吡嗪基，任选氢化的***并吡嗪基和任选氢化的吡咯并吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(II)的一些实施方案中，(R8和R9)与它们连接的原子一起形成一个环，其选自哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯基，这些基团均任选被取代。
在式(II)的一些实施方案中，R13和R14独立地选自HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)。
在式(II)的一些实施方案中，在R8和R9的定义中，任何以“任选取代”定义的基团独立地任选被至少一个选自于HO-,氰基-,NH2,NH(烷基)(如NH(CH3)),N(烷基)2(如N(CH3)2),卤代烷基(如CF3或者CF3CH2),烷基(如CH3或者CH3CH2),HO-烷基-(如HO-CH2CH2-)和烷基-杂环基-(比如CH3CH2-哌啶基-)和杂环亚基(比如哌啶亚基或者哌啶-4-亚基)的基团取代。
在式(II)的一些实施方案中，所述化合物呈如下的构型：
本发明也包含至少一个选自于如下结构的化合物，
其立体异构体，及其药学上可接受的盐。
本发明所公开的化合物，和/或它们的药学上可接受的盐，可以从市售的起始原料与公开内容一起合成。下面的方案说明了本文所公开的一些化合物的制备方法。
方案I
在这个方案中，市售的4-甲氧基苯酚与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应形成式2，之后在酸性条件下关环得到5-甲氧基苯并呋喃。之后除去甲基，式4的羟基用羟基保护基保护(比如如甲基，乙基，异丙基，苄基，对甲氧基苄基，三苯甲基，甲氧基甲基，四氢吡喃基、乙酰基，苯甲酸酯，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三异丙基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，进一步，如来自苄溴的苄基，和来自TBSCl的叔丁基二苯基硅烷基)得到式5的经保护的羟基苯并呋喃。式5的化合物与重氮醋酸烷基酯(例如重氮醋酸乙酯)在Rh或Cu催化剂的条件下反应得到式6环丙烷衍生物。式6的手性衍生物可以使用从Cu(OOCCF3)2和手性氨基醇原位形成的手性催化剂或市售的手性Rh催化剂得到。式6的化合物如上所述脱保护得到苯酚衍生物(例如，TMS保护基团可以通过用HCl/EtOH处理脱去)。式7可以通过简单的重结晶获得。生成的式7的苯酚衍生物与卤代杂芳基衍生物(比如氟代杂芳基衍生物)反应得到式8的化合物，该化合物随后通过使用碱(比如氢氧化钠)被水解成式9的游离酸。式9的化合物与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)反应形成式10，其在叔丁醇存在下重排得到Boc保护的胺11。在酸性条件下比如TAF或者HCl脱去Boc。在本领域已知的标准条件下，胺12进一步的发生偶联反应得到式I的化合物。
还提供了一种治疗或者预防高度增生紊乱比如癌症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者例如哺乳动物或人类药物有效量的至少一种化合物，该化合物选自本文所述的式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐。
还提供了一种通过抑制多种激酶(特别是BRAF和/或者EGFR-T790M)来治疗或者预防高度增生紊乱比如癌症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者例如哺乳动物或人类药物有效量的至少一种化合物，该化合物选自本文所述的式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐。
还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述癌症包括但不限于，比如黑色素瘤和甲状腺癌，Barret’s腺癌，乳腺癌，***，胆管癌、成胶质细胞瘤、结直肠癌，胃癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，***癌，血液学癌症，该方法包括给予有此需要的受试者例如哺乳动物或人类药物有效量的至少一种化合物，该化合物选自本文所述的式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐。
还提供了一种治疗或预防与由缺血性事件导致的神经元变性相关的疾病的方法，所述缺血性事件包括心脏骤停后的大脑缺血，中风和多发梗塞性痴呆，该方法包括给予有此需要的受试者例如哺乳动物或人类药物有效量的至少一种化合物，该化合物选自本文所述的式(I)(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(II))化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐。
还提供了一种方法，其用于治疗或者预防与脑缺血事件相关的紊乱，所述脑缺血事件来自于头部损伤，外科手术和/或者出生时，以及多囊性肾病，该方法包括给予有此需要的受试者例如哺乳动物或人类药物有效量的至少一种化合物，该化合物选自本文所述的式(I)(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(II))化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐。
还提供了一种药物组合物，其包含至少一种选自本文所述的式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))的化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐的化合物及药学上可接受的载体，稀释剂或者辅剂。
还提供了一种治疗对抑制Raf激酶有响应的癌症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者例如哺乳动物或人类药物有效量的至少一种化合物，该化合物选自本文所述的式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物，及其立体异构体和其药学上接受的盐。
至少一种选自式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))的化合物，及其立体异构体，和其药学上接受的盐的化合物，在治疗中可以采用单独给药，或者与至少一种其他治疗药物联合给药。在一些实施方案中，至少一种选自式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))的化合物，其立体异构体，以及其药学上可接受的盐的化合物可以与至少一种额外的治疗试剂组合使用。至少一种另外的治疗试剂比如可以选自于抗增殖、抗癌症和化疗试剂。本专利公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可以接受的盐可以和至少一种其它的治疗试剂以单一或者不同的剂型联用。当给予不同剂型时，可以先给予至少一种其它的治疗试剂，同时或者接下来给药本发明中公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可以接受的盐。
“化疗试剂”是一种不考虑作用机制，用于治疗癌症的化合物。化疗试剂包括在“靶向治疗”和常规化疗中使用的化合物。合适的化疗试剂可以选自比如引起细胞凋亡的试剂；多聚核苷酸(如，核酶)；多肽(如，酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷基化试剂；抗肿瘤的抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物，毒素，和/或者放射性核素缀合的单克隆抗体；生物应答调节剂(例如干扰素，比如IFN-a和白细胞介素，比如IL-2)；过继免疫治疗剂；造血生长因子；引起肿瘤细胞分化的试剂(如全反式-维甲酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷；肿瘤疫苗；和一些血管再生抑制剂。
化疗药物的例子包括厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(Millennium Pharm.)，氟维司群(阿斯利康)，舒尼替尼(辉瑞)，来曲唑(诺华)；伊马替尼甲磺酸盐( 诺华)；PTK787/ZK 222584(诺华)，奥沙利铂(赛诺菲)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；亚叶酸钙；雷帕霉素(西罗莫司，惠氏公司)；拉帕替尼(GSK572016，葛兰素史克)；洛那法尼(SCH 66336)，索拉非尼(拜耳)；伊立替康(辉瑞)和吉非替尼(阿斯利康)；AG1478，AG1571(SU 5271，Sugen)；Trametinib；Selumetinib；Binimetinib；Pimasertib；烷基化试剂，如噻替派和环磷酰胺，烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如benzodopa，卡波醌(carboquone)，meturedopa和uredopa；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基氨基吖啶类(methylamelamines)如六甲蜜胺，三亚胺嗪(triethylenemelamine)，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；番荔枝内酯(如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(比如合成类似物托泊替康)，苔藓抑素；callystatin；CC-1065和其阿多来新，卡折来新，比折来新的合成类似物；cryptophycins(如cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀；duocarmycin和其合成类似物，如KW-2189和CB1-TM1；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥，如苯丁酸氮芥，萘氮芥(chlomaphazine)，氯磷酰胺(chlorophosphamide)，雌氮芥，异环磷酰胺，氮芥，氧化氮芥盐酸盐，马法兰，新恩比兴(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼氮芥(prednimustine)，三芥环磷酰胺，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，洛莫司汀，尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔类抗生素(如卡里奇霉素如卡里奇霉素gamma1I和卡里奇霉素omegaI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；dynemicin,比如dynemicin A；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；和新制癌菌素发色团，以及相关的生色烯二炔类抗生素的发色团，aclacinomysins，放线菌素(actinomycin)，authramycin，重氮丝氨酸，博莱霉素，放线菌素C(cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(caminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放线菌素D(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸， (多柔比星)，吗啉代-阿霉素，氰基吗啉代-阿霉素，2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧阿霉素)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素如丝裂霉素C，霉酚酸，诺加霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycins)，培洛霉素，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素，链脲菌素，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢产物如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)，氨甲喋呤，蝶罗呤，三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨，6-巯基嘌呤，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如环胞苷，阿扎胞苷，6-氮杂尿苷(6-azauridine)，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，脱氧氟尿苷，依诺他滨，氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)，屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)，环硫雄醇，美雄烷(mepitiostane)，睾内酯；抗肾上腺素如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；脱羰秋水仙碱(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elformithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃博霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱(maytansinoids)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；甲基苄肼；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；sizofuran；锗螺胺(spirogermanium)，细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；三(2-氯乙基)胺；单端孢素(如T-2毒素，verracurin A，漆斑菌素A(roridin A)和anguidine)；氨基甲酸乙酯；长春地辛；氮烯咪胺，甘露醇氮芥；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；胍血生(pipobroman)；gacytosine；***糖苷("Ara-C")；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如，(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，(Cremophor-free)，紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(AmericanPharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)，(doxetaxel；Rhone-PoulencRorer,Antony,France)；chloranmbucil；(吉西他滨)，6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤，氨甲喋呤，铂类似物，如顺铂，卡铂；长春花碱；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸钠；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素如视黄酸；任何上述药物的药学上可接受的盐，酸和衍生物。
“化疗试剂”也可以选自于，比如：(i)能够调控或者抑制激素作用于肿瘤的抗激素类试剂，比如抗***和选择性***受体调控剂(SERMs)，包括，比如它莫昔芬(包括柠檬酸它莫昔芬)，雷洛昔芬，屈洛昔芬，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬，keoxifene，LY117018，奥那司酮和(柠檬酸toremifine)；(ii)能够抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其能够调节***在肾上腺中的产生，比如，4(5)-咪唑，氨鲁米特，(醋酸甲地孕酮)，(依西美坦；辉瑞)，formestanie，法倔唑，(伏氯唑)，(来曲唑；诺华)和(anastrozole；阿斯利康)；(iii)抗雄激素比如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林；和曲沙他滨(troxacitabine，一个1,3-二噁烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，它们能抑制信号传导通路中基因的表达，这些基因引起一些变异细胞的增殖，比如PKC-alpha,Ralf和H-Ras；(vii)核酶比如VEGF表达抑制剂(如,)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，如和rIL-2；拓扑异构酶I抑制剂，如rmRH；(ix)抗血管生成试剂比如贝伐单抗(Genentech)；和(x)上面提到的药物的药学上可接受的盐，酸及类似物。
“化疗试剂”也可以选自于，比如，有疗效的抗体比如阿仑单抗(Campath)，贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕尼单抗(Amgen)，利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠单抗(2C4,Genentech)，曲妥珠单抗(Genentech)，托西莫单抗(Bexxar,Corixia)，和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥唑米星(Wyeth)。
有潜在疗效的人源化单克隆抗体作为化疗试剂可以和至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和药学上可以接受的盐联合用药，比如，可以选自于：阿仑单抗，阿泊珠单抗，阿塞珠单抗，atlizumab，bapineuzumab，贝伐单抗，莫比伐单抗(bivatuzumab mertansine)，莫坎妥单抗(cantuzumab mertansine)，西利单抗(cedelizumab)，赛妥珠单抗注射液，cidfusituzumab,cidtuzumab，达利珠单抗，依库丽单抗(eculizumab)，依法利珠单抗，依帕珠单抗(epratuzumab)，厄利珠单抗(erlizumab)，泛维珠单抗(felvizumab)，芳妥单抗(fontolizumab)，吉妥珠单抗奥唑米星，奥英妥单抗(inotuzumab ozogamicin)，易普利姆玛(ipilimumab),拉贝单抗(labetuzumab)，林妥珠单抗，马妥珠单抗(matuzumab)，美泊利单抗，莫维单抗(motavizumab)，motovizumab，那他珠单抗，尼妥珠单抗，nolovizumab,numavizumab，ocrelizumab，奥马珠单抗，帕利珠单抗，帕考珠单抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，帕妥珠单抗，培克单抗(pexelizumab),ralivizumab，雷珠单抗，瑞利单抗(reslivizumab),reslizumab,resyvizumab，罗维珠单抗(rovelizumab)，卢利珠单抗(ruplizumab)，西罗珠单抗(sibrotuzumab)，希普利珠单抗(siplizumab)，索土珠单抗，替他珠单抗，他单抗(tacatuzumab tetraxetan)，他度珠单抗(tadocizumab)，他利珠单抗，特非单抗(tefibazumab)，托珠单抗，托利单抗(toralizumab)，曲妥珠单抗，tucotuzumabcelmoleukin,tucusituzumab,umavizumab,乌单抗(urtoxazumab)、维西珠单抗(visilizumab)、nivolumab和pembrol uzimab。
还提供了一种组合物，其包含至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐，和至少一种药学上可以接受的载体。
所述组合物包含至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐，所述组合物可以用各种已知的方式给药，比如口服，外涂，直肠给药，非肠道给药，吸入喷雾，或者通过植入型药盒，尽管在某种假定的情况下最适合的给药途径取决于特定的宿主，和活性成分给药时疾病的性质和严重程度。这里使用的术语“非肠道给药”包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内和颅内注射或者输液技术。本文所公开的组合物可方便地以单位剂量的形式，并且由任何在本领域中公知的方法制备。
至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐能够以固体剂型进行口服，比如胶囊，药片，片剂，糖衣片，颗粒和粉末，或者以液体剂型进行口服，比如酏剂，糖浆，乳剂，分散液和悬浮液。本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐也可以非肠道给药，用无菌的液体剂型，比如分散液，悬浮液或者溶液。至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐也可以用其它的剂型来给药比如：软膏，乳膏，滴剂，局部用药的透皮贴剂或者粉末，以眼用溶液或悬浮液的形式比如滴眼液，进行眼部用药，用喷雾或者粉末组合物的形式吸入或者鼻腔给药，或者以乳膏，软膏，喷剂，栓剂的形式进行直肠或***给药。
包含本专利公开的至少一种化合物和/或者其至少一种药学上可以接受的盐和粉末状载体，比如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸等的明胶胶囊也可以使用。相似的稀释剂可以用来压片。药片和胶囊都可以制成缓释产品用于在一段时间里持续释放药物。压缩的药片可以用糖包衣或者薄膜包衣以遮蔽令人不愉快的味道，同时保护药片隔绝空气，或者肠溶包衣可以选择性地在胃肠道里溶解。
用于口服的液体剂型可进一步包括至少一种选自于着色剂和矫味剂的物质，用来提升患者的接受度。
通常，水，合适的油，盐溶液，葡萄糖水溶液(glucose)，及相关的糖溶液和二醇类物质比如丙二醇或者聚乙二醇都可以是非肠道给药溶液的合适载体的实例。非肠道给药的溶液可包含本专利所述的至少一种化合物的水溶性盐，至少一种合适的稳定剂，及在必要情况下至少一种缓冲物。抗氧化剂比如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或者抗坏血酸，单独或者联用，都可以为合适的稳定剂的实例。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以作为合适的稳定剂的实例。除此之外，非肠道给药溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，选自于，比如，苯扎氯胺，对羟基苯甲酸甲基酯和丙基酯和氯丁醇。
药学上可以接受的载体可以选自于，比如能和组合物中的活性成分兼容(在一些具体的实例中，可以稳定活性成分)和不会对待治疗的受试者有害的载体。例如，增溶剂比如环糊精(能够和本专利公开的的至少一种化合物和/或者至少一种药学上可接受的盐形成特定的，更易溶的复合物)可以用作药用辅料来递送活性成分。其它载体的实例包括胶状二氧化硅，硬脂酸镁，纤维素，十二烷基硫酸钠，和色素比如D&C黄色10号。合适的药学上可接受的载体在Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol中已有描述，可以用作本技术领域的标准文本。
本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐可以进一步在体内测定中用于检验在治疗癌症中的疗效。比如，本专利公开的至少一种化合物和/或者其至少一种药学上可接受的盐可以对患有癌症的动物(比如小鼠模型)给药，进而评价它的治疗效果。在一个或者多个这种试验中得到阳性结果可以有效地增强科学知识宝库，进而有效地显示所测试的化合物和/或者盐的实用性。基于这些结论，也可以确定对动物例如人的给药剂量和给药途径。
对于吸入式给药方式，本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐可以方便地从压缩器或者喷雾器中以气溶胶喷雾的形式递送。本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐也可以以一定剂型的粉末或者在喷射干粉吸入器装置辅助下吸入粉末组合物的形式递送。定量剂量吸入喷雾器(MDI)是典型的吸入式递送***，可以将本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐制成在至少一种推进物比如选自碳氟化合物和烃类化合物中的悬浮液或者溶液。
对于眼部给药，眼用制剂可以用适量重量百分比的本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐在合适的眼用载体中的溶液或者悬浮液来制成，使得本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐与眼球表面保持足够时间的接触，从而能让化合物渗透到眼睛的角膜和内部区域。
用于给药本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐的有用药用剂型包括但不限于，硬和软明胶胶囊，药片，肠外注射剂，和口服悬浮液。
给药剂量和许多因素相关，比如受试者的年龄，健康程度和体重，疾病的程度，同时治疗的种类，若有的话，治疗的频率和期望的效果。总的来说，活性成分的日用剂量是可以变化的，比如，可以从0.1到2000毫克每天。例如，10-500毫克一天一次或者多次可能达到期望的效果。
在一些实施例中，大量的单位胶囊可以如下制备：每个标准的两段式硬明胶胶囊用，例如，100毫克粉末形式的本专利公开的至少一种选自式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐，150毫克乳糖，50毫克纤维素，和6毫克硬脂酸镁填充。
在一些实施例中，至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐和可消化的油，比如大豆油，棉花籽油或者橄榄油的混合物，可以通过主动置换泵入明胶的方式制备或者注入来形成包含100毫克活性成分的软明胶胶囊。该胶囊被清洗和干燥。
在一些实施例中，大量的药片可以通过常规程序制备，每个剂量单位包含，比如，100毫克至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克硬脂酸镁。合适的包衣可以用于提高适口性或者延迟吸收。
在一些实施例中，适用于注射给药的胃肠外组合物，可以通过在10％体积的丙二醇中搅拌1.5％重量的本专利公开的至少一种化合物和/或其至少一种对映体，非对映异构体，或者药学上可接受的盐来制备。该溶液用注射用水配制到预期体积，再灭菌。
在一些实施例中，可制备用于口服给药的水性悬浮液。例如，每一个5毫升的水性悬浮液中含有100毫克微细分散的至少一种选自式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，及其药学上可接受的盐，100毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1克山梨醇溶液，U.S.P.和0.025毫升香草醛。
当至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐与至少一种其它的治疗试剂分步或者一起给药时，通常可以使用同样的剂型。当药物以物理组合形式给药时，剂型和给药途径的选择取决于组合药物的兼容性。因此术语“同时给药”可以理解为包含至少两种试剂同时或者按顺序给药，或者以固定剂量的至少两种活性成分的组合物给药。
本专利公开的至少一种选自于式(I)(比如式(Ia),(Ib),(Ic)和(II))化合物的至少一个化合物，其立体异构体，和其药学上可以接受的盐可以以单一活性成分给药或者和至少一种第二种活性成分，比如，选自公知的用于治疗癌症的其他活性成分联用。
下面的例子纯粹用于示范，不应以任何方式限制。已作出努力来确保使用数据的准确性(比如，数量，温度等)，但仍然会有一些实验方面的误差和偏差。如果没有其它说明，温度是指摄氏度。试剂从Sigma-Aldrich，Alfa Aesar，或者TCI等供应商处获得，如无说明，并没有作进一步的纯化。
如果没有其它说明，下述反应一般在氮气或者氩气的条件下或者干燥管的情况下于无水溶剂中进行；反应烧瓶带有橡胶塞以方便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿通过烘干和/或者加热干燥。
如无其它说明，柱层析纯化在具有硅胶柱的Biotage***(制造商：DyaxCorporation)上进行或者通过硅胶SepPak盒(Waters)进行，或者使用带预装填硅胶盒的Teledyne Isco Combiflash纯化***进行。
氢谱使用400MHz的Varian***得到。氢谱用CDCl3,CD2Cl2,CD3OD,D2O,d6-DMSO,d6-丙酮或(CD3)2CO作溶剂，四甲基硅或者残余溶剂(CDCl3:7.25ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm；d6-丙酮:2.05；(CD3)2CO:2.05)为内标。当报道峰的多重性时，可以使用如下的简写：s(单峰),d(双峰),t(三重峰),q(四重峰),qn(五重峰),sx(六重峰),m(多重峰),br(宽峰),dd(两个双峰),dt(两个三重峰)。给出的耦合常数用赫兹(Hz)表示。除试剂外所有的化合物都使用ChemDraw 12.0版本来命名。
以下实施例中，使用了以下简写：
AcOH 醋酸
Aq 水溶液
Brine 饱和氯化钠水溶液
Bn 苄基
BnBr 溴化苄
CH2Cl2 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1’–双(二苯基膦基)二茂铁
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEA或DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O或ether ***
g 克
h或hr 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎓六
氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
IPA 2-丙醇
i-PrOH 异丙醇
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
ms或MS 质谱
Na2SO4 硫酸钠
PE 石油醚
PPA 多聚磷酸
Rt 保留时间
Rt或rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
μL 微升
实施例1：合成化合物1.1-1.78
中间体I：5-(((1S,1aS,6bS)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮
步骤A：1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯
室温搅拌下向4-甲氧基苯酚(500g,4mol)的DMSO(500mL)溶液中加入KOH(400g,7.1mol,1.78eq)。搅拌20分钟后，所得混合物加热至120℃。2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(850g,4.3mol)在该温度下2小时内滴加完毕，再搅拌2小时。混合物用水(1000mL)和石油醚(1000mL)处理，通过硅藻土过滤。滤液用石油醚(500mL×2)萃取。有机相合并后依次用NaOH水溶液(2N，300mL×2)，饱和氯化钠水溶液(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标化合物(850g，88％)，为一淡黄色油状物，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98–6.78(m,4H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),3.88(d,J＝5.2Hz,2H),3.71–3.68(m,3H),3.69–3.61(m,2H),3.60–3.50(m,2H),1.17–1.10(m,6H)ppm.
步骤B：5-甲氧基苯并呋喃
步骤A的产物(420g,1.87mmol)和大孔树脂15(Amberlyst 15，42g)在甲苯(2L)中的混合物回流下搅拌6小时，反应中生成的乙醇共沸除去(保持溶剂体积大于1.5L)。所得反应混合物过滤，树脂用大量甲苯洗涤。滤液合并减压浓缩蒸干。粗品使用实验室用油泵，100℃下减压蒸馏，得到粗产物(105g,74℃部分)。固体用石油醚(1000mL)稀释，依次用NaOH(3M,200mL×2)，饱和氯化钠水溶液(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标化合物(85g,33％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.73–6.68(m,1H),3.84(s,3H)ppm.
步骤C：5-羟基-苯并呋喃
步骤B的产物(50g,0.34mol)溶于二氯甲烷(1200mL)，-20℃氮气保护下滴入三溴化硼(32.5mL,0.34mol)。滴加完毕后，反应混合物升温至20℃，搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，通过导管，15分钟内小心加入至-20℃下的NH3/甲醇溶液(3mol/L,500mL)。混合物浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)。固体通过硅胶垫过滤，滤液减压浓缩，得到油状粗产物(粗品，48g)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)ppm.MS：M/e 135(M+1)+.
步骤D：(苯并呋喃-5-基-氧基)三甲基硅烷
步骤C的产物(350g,2.6mol)和三乙胺(400g,3.9mol)溶于二氯甲烷(2000mL)，0℃搅拌下加入三甲基氯硅烷(290g,2.6mol)的二氯甲烷(300mL)溶液。混合物常温下搅拌3小时。大量白色固体析出，通过硅胶垫过滤，滤饼用石油醚洗涤。滤液合并，浓缩，得到油状物，高真空度下蒸馏，得到产物(290g,两步收率：62％)，为一无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),0.00(s,9H)ppm.
步骤E：5-((三甲基硅基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
三氟甲磺酸亚铜(I)(2:1的甲苯络合物,600mg,0.5％)和(S,S)-2,2'-亚异丙基-双(4-苯基-2-噁唑啉)(760mg,1％)，加入二氯甲烷(10mL)，常温氮气保护下搅拌1小时。加入步骤D的产物(47.2g,0.23mol)，随后12小时内，通过注射泵慢慢加入重氮乙酸乙酯(78g,0.69mol)的二氯甲烷(400mL)溶液。反应液中加入EDTA二钠盐(0.05mol/L,100mL×2)溶液，室温下搅拌1小时。有机相浓缩，剩余物减压蒸馏(实验室油泵)。目标化合物组分(43.5g,65％,淡黄色油状物)125～140℃收集。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.95(dd,J＝5.4,1.0Hz,1H),3.08(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H),1.02(dd,J＝3.1,1.2Hz,1H),0.00(s,9H)ppm.
步骤F：5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
步骤E的产物(35g,0.12mol)溶于甲醇(100mL)，常温下加入氯化氢/乙醇溶液(1M,0.1mL)，搅拌1小时。混合物浓缩，剩余油状物用石油醚/乙酸乙酯(3:1，100mL)稀释，再次浓缩，得到目标化合物(26.3g,收率：>99％,ee％：85％)，为一淡黄色固体。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),5.02(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.19(dd,J＝5.4,3.0Hz,1H),1.26(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),1.26-1.23(m,3H)ppm.
步骤G：(1S,1aS,6bR)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
步骤F的产物(46.0g,纯度：100％；ee：85.1％)加入正己烷/乙酸乙酯(12/1,共1400mL)，搅拌回流。所有固体溶解且得到均相溶液后，溶液搅拌下再回流半小时。溶液冷却至室温，2小时内针状产物结晶析出。混合物过滤，得到晶体(26.5g,ee：98.0％)。98.0％ee的化合物(26g)再次重结晶(正己烷/乙酸乙酯11/1,共1000mL)，过滤干燥后，得到目标化合物的晶体(18.3g，ee 99.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.12(d,J＝5.6Hz,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.27(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),1.25–1.15(m,4H).MS：M/e 221(M+1)+.
步骤H：(1S,1aS,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
步骤G的产物(66.3g,0.3mol)和5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(50g,0.3mol)在DMF(850mL)中的混合物加入叔丁醇钾(35.4g,0.32mol)，混合物120℃氮气保护下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液被除去一半溶剂。剩余物搅拌下滴入2L水。固体从溶液中析出。过滤固体，水洗，风干。干燥的目标产物(108.2g,98％)，为一灰色固体，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),7.92(d,J＝5.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.26(dd,J＝5.4,1.0Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.34(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H),2.89(t,J＝7.8Hz,2H),2.51(t,J＝7.8Hz,2H),1.34(dd,J＝3.2,1.0Hz,1H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.MS：M/e 367(M+1)+.
步骤I：(1S,1aS,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸
步骤H的产物(216.4g,0.59mol)溶于乙醇(1L)，室温搅拌下加入氢氧化钠水溶液(450mL,2M,0.9mol)。混合物室温下搅拌2小时，加热至60℃搅拌2小时。减压除去溶剂，剩余物溶于水(1.2L)。溶液用HCl(1mol/L)中和至pH＝7，从溶液中析出白色固体。白色固体通过过滤收集，风干，得到目标化合物(164g,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.43(s,1H),7.92(d,J＝5.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.21(dd,J＝5.4,1.0Hz,1H),3.27–3.25(m,1H),2.89(t,J＝7.8Hz,2H),2.51(d,J＝8.8Hz,2H),1.19(dd,J＝3.0,1.0Hz,1H)ppm.MS：M/e 339(M+1)+.
步骤J：(1S,1aS,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羰基叠氮
步骤I的产物(6.0g,17.7mmol)溶于DMF(40mL)，0℃下先后加入三乙胺(4.5g,45mmol)和DPPA(5.9g,21.5mmol)。所得混合物升至环境温度搅拌5小时。加入水(150mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩至剩余约30mL乙酸乙酯。加入石油醚(150mL)，混合物搅拌半小时。过滤白色固体，用石油醚/乙酸乙酯(5:1,100mL)洗涤，高真空度下干燥，得到目标化合物(6.17g,收率：95％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.85(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.22(d,J＝5.2Hz,1H),3.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),1.36(d,J＝2.0Hz,1H).MS：M/e 364(M+1)+.
步骤K：((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤J的产物(2.0g,5.5mmol)溶于无水叔丁醇(20mL)，回流5小时。混合物浓缩至干，加入50mL无水二氯甲烷。混合物搅拌10分钟。白色固体过滤，滤液浓缩，得到目标化合物(2.16g,96％)，为一淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.87–6.78(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,1H),3.06(t,J＝7.6Hz,2H),2.96–2.85(m,1H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.25(s,1H),1.47(s,9H).
步骤L：5-(((1S,1aS,6bS)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(中间体I)
步骤K的产物(2.16g,5.3mmol)常温下分批加入到氯化氢的乙酸乙酯溶液(3M,40mL)，加完后，混合物搅拌30分钟。白色固体过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤，干燥，高真空度下浓缩，得到目标化合物(1.75g,96％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.70(s,3H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.04–6.94(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.21(d,J＝6.0Hz,1H),3.29(d,J＝6.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(s,1H).MS：M/e 310(M+1)+.
化合物1.1：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
二氯亚砜(30mL)0℃搅拌下滴入甲醇(300mL)中。反应混合物室温下搅拌1小时，上述溶液室温搅拌下一次性加入4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(30g,0.15mol)。混合物80℃搅拌5小时。减压除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物(28.3g,收率：88.4％)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.50(s,3H)ppm.
步骤B：4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
步骤A的产物(5g,22.9mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(4.49g,25.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.56g,2.3mmol)的混合物80℃搅拌3小时。溶剂减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:60g,流动相：乙酸乙酯/石油醚：1/100～1/50)，得到目标化合物(2.2g,收率：32.4％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.20(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1.2H),4.64(s,2H),3.96(s,3H)ppm.
步骤C：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
步骤B的产物(613mg,2.06mmol)，1-乙基哌嗪(282mg,2.48mg)和碳酸铯(1.35g,4.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物80℃搅拌3小时。反应混合物通过硅胶垫过滤，滤液减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物(681mg,收率：99％)直接用于下一步反应。MS：M/e 331(M+1)+.
步骤D：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
步骤C的产物(1.53g,4.64mmol)溶于甲醇(10mL)，搅拌下加入氢氧化钠水溶液(2mL,5mol/L)。溶液室温下搅拌0.5小时。溶液减压浓缩。剩余物溶于水(2mL)，加入HCl水溶液(2mol/L)调节至pH值约5～6。所得溶液浓缩，剩余物用二氯甲烷/甲醇(2/1)洗涤。生成的固体过滤除去，滤液浓缩，得到目标化合物(1.46g,收率：100％)，为一黄色固体，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.2Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.70(s,2H),2.92–2.51(m,10H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 317(M+1)+.
步骤E：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.1)
步骤D的产物(800mg,2.52mmol)，HATU(930mg,3.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(974mg,7.56mmol)在DMF(10mL)中的混合物室温下搅拌10分钟。然后向该溶液中加入中间体I(938mg,3.02mmol)。所得溶液室温下搅拌1.2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示反应完成。反应溶液减压浓缩，剩余物用水(20mL)洗涤。生成白色固体，过滤，色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:30g,流动相：二氯甲烷/甲醇：20/1～10/1)，得到目标化合物(800mg,收率：52％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.96(d,J＝3.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.04–6.87(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.59–2.52(m,4H),2.49–2.17(m,9H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 608(M+1)+.
化合物1.2-1.24参照合成化合物1.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
化合物1.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.95(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.02–6.86(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.66(s,2H),3.17(q,J＝10.4Hz,2H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.74–2.59(m,4H),2.58–2.53(m,3H),2.48–2.32(m,4H)ppm.MS：M/e 662(M+1)+.
化合物1.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,2H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝6.0Hz,1H),3.72(s,2H),3.06(t,J＝8.0Hz,3H),2.65(t,J＝7.6Hz,3H),2.60–2.43(m,8H),2.31(s,3H)ppm.MS：M/e594(M+1)+
化合物1.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(br.s,1H),9.21(br.s,1H),8.84(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.99-6.94(m,2H),6.29(d,J＝5.6Hz,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),3.97–3.70(m,2H),3.49(s,2H),3.25–2.90(m,9H),2.60–2.51(m,5H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 558(M+1)+.
化合物1.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(s,2H),7.97–7.88(m,2H),7.24(s,1H),6.97–6.87(m,J＝8.8Hz,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.49(brs,2H),3.26–2.98(m,7H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.76–2.48(m,5H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 608(M+1)+.
化合物1.6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.78(d,J＝3.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),6.21(d,J＝5.6Hz,1H),5.04(d,J＝5.6Hz,1H),3.49(s,3H),3.05(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.55-2.48–2.46(m,6H),2.40–2.30(m,6H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 558(M+1)+.
化合物1.7
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(d,J＝4.0Hz,1H),9.08(s,1H),8.35–8.19(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),4.48–4.40(m,5H),3.80(s,3H),3.28–3.09(m,3H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.59–2.52(m,3H)ppm.MS：M/e 581(M+1)+.
化合物1.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(d,J＝4.0Hz,1H),9.41(br.s,1H,CF3COOH),9.10(s,1H),8.36–8.21(m,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.04–6.89(m,2H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(s,2H),3.35(d,J＝10.9Hz,2H),3.19–3.02(m,3H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.62–2.52(m,3H),1.88–1.36(m,6H)ppm.MS：M/e 579(M+1)+.
化合物1.9
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.02(d,J＝5.6Hz,1H),3.86(q,J＝14.8Hz,2H),3.67(br.s,1H),3.15–3.00(m,3H),2.92–2.83(m,2H),2.80–2.60(m,9H),2.56–2.45(m,2H),2.32–2.20(m,1H),2.02–1.89(m,1H)ppm.MS：M/e304.6(M/2+1)+
化合物1.10
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.03–6.91(m,2H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),4.25(q,J＝14.8Hz,2H),4.09–3.97(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.27–3.22(m,1H),3.21–3.12(m,2H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.01–2.84(m,7H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝1.6Hz,1H),2.52–2.40(m,1H),2.24–2.11(m,1H)ppm.MS：M/e 304.6(M/2+1)+
化合物1.11
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.69(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.98–6.89(m,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.06(d,J＝5.2Hz,1H),3.49(s,2H),3.06(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.56–2.52(m,3H),2.48–2.18(m,8H),2.14(s,3H)ppm.MS：M/e 526(M+1)+.
化合物1.12
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.12(s,1H),6.86–6.75(m,2H),6.23(d,J＝6.0Hz,1H),4.93(d,J＝6.0Hz,1H),3.68(s,2H),3.10–2.91(m,5H),2.84(d,J＝10.4Hz,1H),2.69(d,J＝11.2Hz,1H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.47–2.21(m,5H),2.00(t,J＝10.4Hz,1H),1.84–1.69(m,3H),1.47–1.33(m,1H)ppm.MS：M/e 620(M+1)+.
化合物1.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.96(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.02–6.89(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.70–3.51(m,4H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(d,J＝10.8Hz,2H),2.59–2.52(m,3H),1.73(t,J＝10.8Hz,2H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H)ppm.MS：M/e 609(M+1)+.
化合物1.14
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.99(d,J＝3.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,2H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),4.00(s,2H),3.95(s,2H),3.10(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,4H),2.61–2.52(m,3H)ppm.MS：M/e686(M+1)+.
化合物1.15
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.64–9.17(m,1H,CF3COOH),9.09(d,J＝3.6Hz,1H),8.28(d,J＝6.4Hz,2H),8.19–7.99(m,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.02–6.90(m,2H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),4.70–3.67(m,4H),3.47–3.17(m,2H),3.17–2.99(m,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,3H),2.62–2.52(m,4H),2.19–1.19(m,5H)ppm.MS：M/e 298(M/2+1)+.
化合物1.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.40(br.s,1H,CF3COOH),8.99(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),4.73–3.70(m,4H),3.47–3.17(m,2H),3.17–3.01(m,2H),2.99–2.79(m,3H),2.63–2.52(m,4H),2.20–1.22(m,4H),1.16(t,J＝5.6Hz,1H)ppm.MS：M/e 298(M/2+1)+
化合物1.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.40(br.s,1H,CF3COOH),8.99(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.84–3.69(m,4H),3.47(d,J＝10.9Hz,2H),3.20(s,2H),3.16–3.02(m,3H),3.00–2.82(m,4H),2.59–2.52(m,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,1H)ppm.MS：M/e 312.5(M/2+1)+
化合物1.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.05–6.92(m,2H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.48(s,2H),3.26–2.92(m,8H),2.83–2.54(m,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).MS：M/e 574(M+1)+.
化合物1.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.31(s,1H,CF3COOH),8.85(s,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.03–6.85(m,2H),6.26(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),3.72(d,J＝4.8Hz,2H),3.47(d,J＝11.2Hz,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.08(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.06–2.87(m,6H),2.60–2.51(m,4H),2.48–2.38(m,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 618(M+1)+.
化合物1.20
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.04–7.94(m,2H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.99–6.88(m,2H),6.47(d,J＝6.4Hz,1H),5.05(d,J＝5.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.62–3.41(m,3H),3.17–3.05(m,3H),3.01(t,J＝12.0Hz,2H),2.88(s,6H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝1.6Hz,1H),2.27(d,J＝12.4Hz,2H),2.14–1.98(m,2H)ppm.MS：M/e 311.5(M/2+1)+.
化合物1.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.79(d,J＝3.2Hz,1H),8.15(s,1H,HCOOH),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝10.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.88(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),3.57(s,2H),3.07(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.59–2.52(m,5H),2.49–2.36(m,5H),2.27(s,3H)ppm.MS：M/e 544(M+1)+.
化合物1.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.02–6.90(m,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.79(s,2H),3.52–3.29(m,2H),3.24–2.90(m,7H),2.81(s,3H),2.63–2.53(m,5H)ppm.MS：M/e560(M+1)+.
化合物1.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.47(s,1H,CF3COOH),8.85(d,J＝3.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.01–6.89(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),3.69(s,2H),3.40(d,J＝11.2Hz,2H),3.12–2.88(m,7H),2.80(s,3H),2.58–2.52(m,3H),2.49–2.38(m,2H)ppm.MS：M/e 604(M+1)+.
化合物1.24
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.97–6.86(m,2H),6.39(d,J＝6.2Hz,1H),5.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.58(s,2H),3.13–3.05(m,3H),2.95(s,6H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝1.6Hz,1H)ppm.MS：M/e539(M+1)+
化合物1.25：3-(2-氨基丙-2-基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg,0.144mmol)和N，N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)在DMF(2mL)中的混合物常温下先后加入HATU(65mg,0.17mmol)和中间体I(50mg,0.145mmol)，所得混合物搅拌3小时。混合物加入至水(10mL)，乙酸乙酯(10mLX 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(10mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到棕色油状物(120mg)，溶于乙酸乙酯(5mL)，所得溶液室温下加入氯化氢/乙酸乙酯(6M,5mL)，混合物室温下搅拌2小时。混合物浓缩，剩余物制备HPLC纯化，得到目标化合物的甲酸盐(39mg,46％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.03(s,1H),8.29(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.90(m,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),3.12(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.58–2.51(m,3H),1.49(s,6H).MS：M/e539(M+1)+.
化合物1.26：3-(1-氨基环丙基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(807mg,3mmol)，EDCI(633mg,3.3mmol)溶于DMF(10mL)，加入1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(380mg,3.3mmol)，混合物常温下搅拌6小时。加入氨水(25-28％,1.5mL)，混合物常温下搅拌过夜。加入水(10mL)，生成白色沉淀。固体过滤，水(10mL)洗涤，干燥，得到目标化合物(420mg,50％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),6.17–5.76(m,2H).MS：M/e 268(M+1)+.
步骤B：3-溴-5-(三氟甲基)苯甲睛
步骤A的产物(420mg,1.56mmol)，2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(437mg,2.35mmol)溶于DMF(4mL)，常温搅拌过夜。生成白色沉淀。加入水(10mL)，混合物乙酸乙酯(20mL X 2)萃取。萃取液饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(330mg,84％)，为一棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.98(s,1H),7.85(s,1H).
步骤C：1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙胺
步骤B的产物(1.41g,5.24mmol)和Ti(Oi-Pr)4(1.65g,5.76mmol)溶于干燥的***(30mL)，-70℃下滴加乙基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(3.4mL,11.53mmol)。反应混合物半小时内升至常温，常温下搅拌1小时。加入BF3.Et2O(1.3mL,10.5mmol)，混合物再搅拌1小时。混合物加入2NHCl(8mL)淬灭，调节至pH值为3，乙酸乙酯(30mL)萃取。水相加入2N NaOH水溶液，调节至pH值为9，乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。萃取液饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标产物(680mg,46.5％)，为一棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),2.47-1.86(m,2H),1.19-1.16(m,2H),1.06-1.02(m,2H).MS：M/e 280(M+1)+.
步骤D：(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤C的产物(540mg,1.93mmol)和K2CO3(0.53g,3.86mmol)溶于THF/水(13mL,V:V)，加入二碳酸二叔丁酯(0.5g,2.31mmol)。反应常温下搅拌6小时。混合物用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到目标化合物(450mg,61％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),5.25(s,1H),1.44-1.25(m,13H).MS：M/e 324(M-tBu+1)+.
步骤E：3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
向步骤D的产物(38mg,0.1mmol)和K2CO3(68mg,0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(2.24mg,0.01mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(1.2mg,0.02mmol)。CO气下(气球)，80℃反应搅拌5小时，混合物冷却至常温，加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取。水相用饱和柠檬酸溶液处理，调节至pH值为4。混合物乙酸乙酯(20mLX 2)萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(28mg,粗品收率：82％)，为一无色油状物。MS：M/e 344(M-1)-.
步骤F：(1-(3-(((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤E的产物(28mg,0.08mmol)，中间体I(35mg,0.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(51mg,0.4mmol)在DMF(2mL)中的混合物加入HATU(38mg,0.1mmol)。混合物常温下搅拌过夜。混合物加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标化合物(70mg,粗品)，为一棕色剩余物，直接用于下一步反应，无需进一步纯化。MS：M/e 637(M+1)+.
步骤G：3-(1-氨基环丙基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.26)
向步骤F的产物(70mg,0.1mmol)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(6M,3mL)，混合物常温下搅拌4小时。混合物浓缩，剩余物制备HPLC纯化，得到目标化合物(28mg,40％)，为一白色固体，为2,2,2-三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(br.s,3H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.95–7.91(m,2H),7.24(d,J＝2Hz,1H),6.95–6.89(m,2H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.05(d,J＝5.6Hz,1H),3.08(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.58–2.51(m,3H),1.36(s,4H).MS：M/e 537(M+1)+.
化合物1.27：N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：4-(4-(甲氧基羰基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,3.4mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(630mg,3.4mmol)，Cs2CO3(1.5g,4.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。混合物冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量：50g,流动相：石油醚/乙酸乙酯：30/1～10/1)，得到目标产物(780mg,57％)，为一淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.70(s,2H),3.45(s,4H),2.42(s,4H),1.46(s,9H)ppm.MS：M/e 403(M+1)+.
步骤B：4-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A的产物(550mg,1.37mmol)溶于THF(5mL)，常温搅拌下加入NaOH水溶液(2M,5mL)，混合物常温下搅拌3小时。液质监测反应。只有少量的原料转化为产物，大部分原料剩余。然后加入5mL甲醇，所得混合物再搅拌1小时。反应完成。反应混合物饱和柠檬酸酸化，至pH值约为3，乙酸乙酯(10mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(15mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(500mg,94％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.40–3.25(m,4H),2.42–2.31(m,4H),1.39(s,9H).MS：M/e 389(M+1)+.
步骤C：4-(4-(((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
中间体I(450mg,1.29mmol)，步骤B的产物(500mg,1.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺在DMF(10mL)中的混合物常温下加入HATU(540mg,1.42mmol)，所得混合物常温下搅拌16小时。加入30mL水，混合物乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(30mL X2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得油状物制备HPLC纯化，得到三氟乙酸盐，加入5mL碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯(10mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(10mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，冻干，得到目标产物(580mg,66％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.96(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.88(m,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.68(s,2H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.57–2.51(m,7H),2.38–2.32(m,4H),1.39(s,9H).MS：M/e 680(M+1)+.
步骤D：N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.27)
氯化氢的乙酸乙酯溶液(3M,5mL)，常温下加入步骤C的产物(240mg,0.35mmol)溶于2mL乙酸乙酯的溶液，所得混合物该温度下搅拌3小时。析出的白色固体过滤，滤饼5mL乙酸乙酯洗涤。所得固体冻干，得到目标产物(105mg,51％)，为一淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.22(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.02–6.92(m,2H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝5.6Hz,1H),4.00(s,2H),3.30–3.18(m,4H),3.14(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.94–2.81(m,4H),2.61–2.55(m,3H).MS：M/e 580(M+1)+.
化合物1.28参照合成化合物1.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.94–6.88(m,2H),6.24(d,J＝6.0Hz,1H),4.87(d,J＝6.0Hz,1H),2.93(t,J＝8.0Hz,2H),2.86(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.30–2.26(m,1H),2.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.52–1.41(m,2H),1.32–1.14(m,16H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.MS：M/e 492(M+1)+.
化合物1.29：4-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(S)-2-甲基哌嗪(3.0g,30mmol)溶于THF(300mL)，室温下滴加正丁基锂(2.4M,25mL,60mmol)，溶液室温下搅拌30分钟，向溶液中加入TBSCl(4.5g,30mmol)。混合物搅拌1小时，室温下加入(Boc)2O(7.8g,36mmol)。所得混合物室温下搅拌1小时，加入水(30mL)淬灭，混合物浓缩，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:20g,流动相：乙酸乙酯/甲醇10:1,三乙胺5％)，得到目标化合物(1.15g,19％)，为一油状物。
步骤B：(S)-4-(4-(甲氧基羰基)-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤A的产物(500mg,2.5mmol)，4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(891mg,3.0mmol)，三乙胺(505mg,5.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物室温下搅拌2小时。反应混合物加入二氯甲烷(100mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:10g,流动相：石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到目标化合物(700mg,70％)，为一油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),3.95(s,3H),3.86-3.80(m,1H),3.66(s,2H),3.18–3.07(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.18–2.08(m,1H),1.46(s,9H),1.28–1.25(m,3H)ppm.
步骤C：(S)-4-((4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
步骤B的产物(210mg,0.5mmol)和NaOH(2N,1.5mL,3mmol)在THF(5mL)中的混合物60℃搅拌2小时。减压除去溶剂，剩余物加入水(5mL)稀释。混合物加入2N HCl调节至pH值约为5。固体过滤，风干，得到目标产物(160mg,80％)，为一白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝7.2Hz,2H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.74–3.58(m,3H),3.01(t,J＝11.6Hz,1H),2.73(d,J＝11.2Hz,1H),2.60–2.54(m,1H),2.17–2.10(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.39(s,9H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.
步骤D：(S)-2-甲基-4-(4-(((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
中间体I(120mg,0.35mmol)，步骤C的产物(155mg,0.385mmol)，HATU(160mg,0.42mmol)，N，N-二异丙基乙胺(181mg,1.4mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温下搅拌2小时。反应浓缩，剩余物加入水(10mL)。收集沉淀，制备HPLC纯化，得到目标化合物(90mg,37％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.97(s,1H),8.27–8.10(m,2H),8.03–7.86(m,2H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.03–6.89(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.09(d,J＝6.0Hz,1H),4.19–4.04(m,1H),3.77–3.59(m,3H),3.15–3.07(m,1H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.58–2.51(m,6H),2.23–1.90(m,2H),1.40(s,9H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)ppm.MS：M/e 694(M+1)+.
步骤E：4-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.29)
步骤D的产物(85mg,0.12mmol)在氯化氢(g)/乙酸乙酯(6N,6mL)中的混合物室温下搅拌30分钟。反应混合物浓缩，制备HPLC纯化，得到目标化合物(30mg,42％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.94–7.90(m,2H),7.21(s,1H),6.90-6.88(m,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.40–3.30(m,2H),3.20–3.12(m,1H),3.09–3.03(m,3H),2.98–2.88(m,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(d,J＝1.6Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.31–2.14(m,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.MS：M/e 594(M+1)+
化合物1.30参照合成化合物1.29中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.17(s,1H,HCOOH),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.95–7.90(m,2H),7.21(s,1H),6.91–6.88(m,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.41–3.33(m,2H),3.19–3.10(m,1H),3.06(t,J＝8.0Hz,3H),2.97-2.87(m,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(d,J＝1.6Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.23–2.15(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.MS：M/e 594(M+1)+.
化合物1.31：4-(((R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：(R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,10mmol)溶于甲醇(40mL)，常温搅拌下先后加入甲醛水溶液(4mL,40mmol)和NaBH3CN(1.6g,25mmol)，混合物常温下搅拌16小时。混合物加入100mL二氯甲烷，依次用碳酸氢钠水溶液(50mL X 2)和饱和氯化钠水溶液(50mL X2)洗涤。有机相分离，硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到目标产物(2.1g,收率：90％)，为一无色油状物。MS：M/e 229(M+1)+.
步骤B：(R)-N,N-二甲基哌啶-3-胺 二盐酸盐
氯化氢/乙酸乙酯的溶液(15mL,6mol/L)，常温下滴入步骤A的产物(2.1g,9.2mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)的溶液。所得混合物搅拌16小时。混合物浓缩至干，得到目标产物(1.6g,收率：86％)，为一白色固体。MS：M/e 129(M+1)+.
步骤C：(R)-4-((3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(600mg,2.03mmol)，步骤B的产物(400mg,2mmol)，Cs2CO3(2.0g,6.15mmol)在DMF(10mL)中的混合物，加热至60℃且保持3小时。加入20mL水，混合物乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(20mL X 3)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物(690mg,粗品)，为一淡棕色油状物，直接用于下一步反应。MS：M/e 345(M+1)+.
步骤D：(R)-4-((3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
步骤C的产物(690mg,粗品)溶于甲醇(3mL)，常温下加入NaOH水溶液(5mL,2M)，混合物搅拌3小时。加入HCl(1M)，调节至pH值～7。混合物浓缩至干。加入50mL二氯甲烷/甲醇(10:1)，混合物搅拌10分钟。固体(盐)过滤除去，滤液浓缩，得到目标产物(550mg，两步收率：83％)，为一白色固体。MS：M/e 331(M+1)+.
步骤E：4-(((R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
中间体I(100mg,0.29mmol)，步骤D的产物(100mg,0.30mmol)，N，N-二异丙基乙胺(95mg)在DMF(2mL)中的混合物常温下加入HATU(122mg,0.78mmol)，所得混合物常温下搅拌16小时。混合物加入到10mL水中。白色固体析出沉淀，过滤。滤饼10mL水洗涤，制备HPLC纯化，得到目标产物(25mg,收率：13％)，为一白色固体，呈甲酸盐形式。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(br,1H,HCOOH),8.17(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.94–6.83(m,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝6.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.22(s,1H),3.10–3.02(m,3H),2.94–2.84(m,1H),2.77(s,6H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.62–2.46(m,3H),2.42–2.28(m,1H),2.05–1.90(m,1H),1.87–1.58(m,3H).MS：M/e 622(M+1)+.
化合物1.32参照合成化合物1.31中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.38(s,1H,CF3COOH),9.00(d,J＝3.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.40–3.23(m,1H),3.10(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),3.05–2.89(m,3H),2.77(s,6H),2.64–2.52(m,5H),2.30–2.11(m,1H),2.05–1.90(m,1H),1.85–1.70(m,1H),1.65–1.45(m,2H).MS：M/e 622(M+1)+.
化合物1.33：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1R,1aR,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：(1R,1aR,6bS)-乙基5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙基[b]苯并呋喃-1-甲酸酯
由合成中间体I中步骤G通过手性SFC(柱子型号：Chiralpak AD-H)分离得到的产物(1R,1aR,6bS)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(2.2g,0.01mol)，5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.67g,0.01mol)，t-BuOK(1.45g,0.013mol)在DMF(10mL)中的混合物100℃搅拌5小时。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。滤液浓缩至一半原始体积。滴入水(30mL)，固体从溶液中沉淀析出。固体过滤，风干。得到目标化合物(3.5g,粗品)，为一黑色固体。MS：M/e 367(M+1)+.
步骤B：(1R,1aR,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸
步骤A的粗产物(2.8g,7.7mmol)溶于甲醇(20mL)，室温搅拌下加入氢氧化钠水溶液(10mL,2mol/L,20mmol)。混合物60℃搅拌3小时。溶剂减压除去，剩余物溶于水(20mL)，二氯甲烷(2x 20mL)萃取。收集水相，加入HCl(2mol/L)中和至pH值约3，白色固体从溶液中沉淀析出。白色固体过滤收集，风干，得到目标化合物(2.1g,两步收率66％).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(brs 1H),10.49(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),5.27–5.23(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),1.24–1.21(m,1H)ppm.MS：M/e 339(M+1)+.
步骤C：(1R,1aR,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羰基叠氮
0℃下，步骤B的产物(0.5g,1.48mmol)溶于DMF(1mL)，先后加入三乙胺(0.3mL)和DPPA(0.5g,1.82mmol)。所得混合物升至常温，搅拌5小时。加入10mL水，混合物乙酸乙酯(10mL×3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩至约剩余2mL乙酸乙酯。加入10mL石油醚，混合物搅拌30分钟。白色固体过滤，石油醚/乙酸乙酯(5:1,100mL)洗涤，高真空干燥，得到目标化合物(0.5g,收率：93.1％)，为一白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.10–6.96(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.42(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),3.56(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),1.51(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H)ppm.MS：M/e364(M+1)+.
步骤D：((1R,1aR,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸叔丁基酯
步骤C的产物(400mg,1.1mmol)在叔丁醇(5mL)中的混合物100℃搅拌5小时。减压除去溶剂，剩余物直接用于下一步反应。剩余物(360mg,收率：80％)，为一黄色油状物，直接用于下一步反应。.MS：M/e 410(M+1)+.
步骤E：5-(((1R,1aR,6bR)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐
步骤D的产物(100mg,0.24mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，室温搅拌下滴入氯化氢/乙酸乙酯(1mL,6N)。白色固体立即从溶液中沉淀析出，混合物过滤。固体(45mg,收率：54.9％)风干，直接用于下一步反应。
步骤F:4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1R,1aR,6bR)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.33)
步骤E的产物(50mg,0.14mmol)，合成化合物1.1中步骤D的产物(45.8mg,0.14mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.2mL)，HATU(55mg,0.14mmol)在DMF(2mL)中的混合物室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。剩余物加入水(4mL)，固体从溶液中沉淀析出，固体制备HPLC纯化，得到目标化合物，为一白色固体(19mg,收率：21.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.33(br.s,1H,CF3COOH),9.00(d,J＝3.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.85(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.46(d,J＝12.0Hz,2H),3.25–2.87(m,9H),2.60–2.52(m,3H),2.41(t,J＝12.0Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 608(M+1)+.
化合物1.34参照合成化合物1.33中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.50(br.s,1H,CF3COOH),8.99(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(d,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝6.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.40(d,J＝12.0Hz,2H),3.13–2.86(m,7H),2.81(s,3H),2.60–2.52(m,3H),2.39(t,J＝12.0Hz,2H)ppm.MS：M/e594(M+1)+.
化合物1.35-1.44参照合成化合物1.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
化合物1.35
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.99(d,J＝3.6Hz,1H),8.22–8.13(m,2H),8.00–7.90(m,2H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝6.0Hz,1H),3.11(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.58–2.52(m,3H).MS：M/e 482(M+1)+
化合物1.36
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.25(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.97–6.87(m,2H),6.50–6.42(m,1H),5.02(d,J＝5.6Hz,1H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),3.03(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(d,J＝2.0Hz,1H)ppm.MS：M/e 432(M+1)+
化合物1.37
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.02–6.92(m,3H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.99(d,J＝5.6Hz,1H),3.19(t,J＝7.6Hz,2H),3.03(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝2.0Hz,1H),2.33(s,3H)ppm.MS：M/e 446(M+1)+
化合物1.38
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.66(d,J＝3.2Hz,1H),8.08-7.88(m,1H),7.66–7.50(m,2H),7.34-7.24(m,3H),6.98–6.91(m,2H),6.29(d,J＝5.6Hz,1H),5.05(d,J＝5.6Hz,1H),3.06(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.60-2.51(m,3H).MS：M/e 432(M+1)+
化合物1.39
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.84-8.74(m,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.94–7.29(m,4H),7.28–7.24(m,1H),6.98–6.90(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.09-5.05(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.51(m,3H).MS：M/e 432(M+1)+.
化合物1.40
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.98(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),3.10(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.60–2.52(m,3H).MS：M/e 482(M+1)+.
化合物1.41
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.84(d,J＝3.5Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.93–7.85(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.63–7.54(m,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),6.99–6.90(m,2H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),3.08(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.58–2.52(m,3H).MS：M/e 450(M+1)+.
化合物1.42
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.04(d,J＝3.6Hz,1H),8.00–7.80(m,4H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.99–6.90(m,2H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),3.11(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.58–2.52(m,3H).MS：M/e 500(M+1)+.
化合物1.43
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.83(d,J＝3.2Hz,1H),8.0–7.92(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.88(m,2H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.58–2.52(m,3H),1.72(s,6H).MS：M/e 481(M+1)+.
化合物1.44
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.85(d,J＝3.6Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.89(m,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),4.97(d,J＝5.6Hz,1H),3.01(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.49–2.47(m,1H).MS：M/e 482(M+1)+.
化合物1.45：N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-4-(三氟甲基)2-吡啶酰胺
步骤A：4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
4-(三氟甲基)吡啶(1g,6.8mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃搅拌下加入3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(1.5g,8.7mmol)，混合物常温下搅拌16小时。混合物加入20mL二氯甲烷稀释，依次用NaHSO3水溶液(10mL)，碳酸氢钠溶液(10mL X 2)，饱和氯化钠水溶液(10mL X 2)洗涤。干燥，浓缩，得到目标化合物(950mg,86％)，为一白色固体。
步骤B：4-(三氟甲基)2-氰基吡啶
步骤A的产物(500mg,3.07mmol)，三甲基氰硅烷(TMSCN)(1.0g,10.1mmol)，二甲氨基甲酰氯(1.1g,10.3mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，于封管中在50℃加热40小时。混合物浓缩，色谱柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，从20:1至5:1)，得到目标化合物(1.3g,粗品)，为一淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H).
步骤C：4-(三氟甲基)2-吡啶-甲酸
步骤B的产物(1.3g,粗品)溶于浓盐酸和二氧六环的混合溶剂(20mL,1:1)，回流2小时。混合物浓缩，得到目标产物(350mg,两步收率：60％)，为一棕色固体，直接用于下一步反应，无需进一步纯化。MS：M/e 192(M+1)+.
步骤D：N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-4-(三氟甲基)2-吡啶酰胺(化合物1.45)
步骤C的产物(35mg,0.18mmol)溶于SOCl2(5mL)，回流2小时。混合物浓缩，加入5mL二氯甲烷，溶液浓缩，得到淡黄色油状物，加入二氯甲烷(1mL)稀释，所得溶液滴加到中间体I(62mg,0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液。混合物常温下搅拌2小时，浓缩。所得剩余物制备HPLC纯化，得到目标化合物(26mg,30％)，为一淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.96(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.00–6.88(m,2H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.21(d,J＝5.6Hz,1H),3.18(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.99–2.89(m,2H),2.63(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H).MS：M/e483(M+1)+.
化合物1.46：3-(1-氰基环丙基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)苯甲酰胺
步骤A：3-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯
3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(1.5g,8.6mmol)溶于DMSO(30mL)，搅拌下加入氢化钠(60％油分散，1.0g,26mmol)，控制温度不高于25℃，且未结块。反应混合物常温下搅拌30分钟。搅拌后，加入1,2-二溴乙烷(2.4g,12.8mmol)，混合物常温下再搅拌16小时。混合物加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(100mL X 2)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯：从20:1至1:1)，得到目标化合物(1.45g,粗品)，为一棕色油状物，直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
步骤B：3-(1-氰基环丙基)苯甲酸
步骤A的产物(1.45g,粗品)溶于甲醇(15mL)，加入NaOH水溶液(3mL,4M)。混合物搅拌2小时。混合物HCl(1M)酸化，调节至pH值～3。混合物乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(20mL X 2)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC纯化，得到目标化合物(280mg,17％两步收率)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.56–7.49(m,2H),1.87–1.74(m,2H),1.64–1.51(m,2H).
步骤C：3-(1-氰基环丙基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)苯甲酰胺(化合物1.46)
步骤B的产物(30mg,0.159mmol),中间体I(50mg,0.145mmol)和N，N-二异丙基乙胺(80mg,0.62mmol)在DMF(2mL)中的混合物常温下加入HATU(60mg,0.158mmol)，混合物搅拌2小时。混合物加入5mL水，乙酸乙酯(5mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(5mL X2)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC纯化，得到目标化合物(39mg,56％)，为一白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.81–7.73(m,2H),7.56–7.47(m,2H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),6.99–6.91(m,2H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.08(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.58–2.52(m,3H),1.84–1.76(m,2H),1.60–1.54(m,2H).MS：M/e 479(M+1)+.
化合物1.47：4-((S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g,48.1mmol)溶于甲醇(100mL)，常温下滴入浓硫酸(4mL,73.4mmol)，混合物回流5小时。加入200mL碳酸氢钠水溶液对混合物进行碱化，所得混合物乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。萃取液合并，饱和氯化钠水溶液(100mL X 2)洗涤，干燥，浓缩，得到目标产物(9.4g,收率：88％)，为一淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.28–8.22(m,1H),7.28(t,1H),3.95(s,3H).
步骤B：(S)-4-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
步骤A的产物(225mg,1mmol),(S)-N,N-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(200mg,1mmol)，Cs2CO3(1.0g,3mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃加热3小时。加入30mL水，混合物二氯甲烷(20mL X 3)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液(20mL X 3)洗涤，干燥，浓缩，剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量：5g，流动相：二氯甲烷/甲醇，从100:1至30:1)，得到目标产物(105mg,收率：32％)，为一无色油状物。MS：M/e 331(M+1)+.
步骤C：(S)-4-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
步骤B的产物(105mg,0.32mmol)溶于甲醇(2mL)，常温下加入NaOH水溶液(2mL,2M)，混合物搅拌3小时。加入HCl(1M)调节至pH值～7。混合物浓缩至干，加入20mL二氯甲烷/甲醇(10:1)，混合物搅拌10分钟。固体(盐)过滤除去，滤液浓缩，得到目标产物(82mg,收率：81％)，为一白色固体。MS：M/e 317(M+1)+.
步骤D：4-((S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.47)
中间体I(55mg,0.16mmol)，步骤C的产物(50mg,0.16mmol)，N，N-二异丙基乙胺(100mg,0.78mmol)在DMF(2mL)中的混合物常温下加入HATU(73mg,0.19mmol)，常温下搅拌16小时。混合物加入10mL水，二氯甲烷(10mL X 3)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液(10mL X 2)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物制备HPLC纯化，得到目标产物(30mg,收率：22％)，为一白色固体，呈三氟乙酸盐形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.60(s,1H,CF3COOH),8.92(d,J＝3.6Hz,1H),8.21–8.10(m,2H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),6.99–6.91(m,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),3.41–3.28(m,2H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.00–2.88(m,4H),2.85–2.77(m,6H),2.77–2.68(m,1H),2.59–2.51(m,3H),2.19–2.09(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.69–1.48(m,2H).MS：M/e 608(M+1)+.
化合物1.48-1.50参照合成化合物1.47中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
化合物1.48
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.85–6.77(m,2H),6.23(d,J＝6.0Hz,1H),4.93(d,J＝6.0Hz,1H),3.33(d,J＝10.8Hz,1H),3.11–3.01(m,1H),3.00–2.93(m,4H),2.82–2.68(m,2H),2.62(s,6H),2.57(t,J＝7.6,2H),2.42(d,J＝2.0Hz,1H),2.14–2.03(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.77–1.63(m,1H),1.57–1.42(m,1H).MS：M/e 608(M+1)+.
化合物1.49
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.71(s,1H-CF3COOH),8.94(d,J＝3.6Hz,1H),8.21–8.10(m,2H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.02–6.87(m,2H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),3.53(d,J＝10.5Hz,2H),3.24–3.06(m,7H),2.97–2.88(m,5H),2.58–2.52(m,3H)ppm.MS：M/e 580(M+1)+.
化合物1.50
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.55(s,1H-CF3COOH),8.95(d,J＝3.2Hz,1H),8.23–8.11(m,2H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.02–6.88(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.60(d,J＝9.6Hz,2H),3.31–3.03(m,9H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.59–2.52(m,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e594(M+1)+.
化合物1.51：4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
浓硫酸(1.5mL)溶于甲醇(20mL)，加入4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,9.7mmol)。加完后，反应混合物回流过夜。浓缩反应混合物，得到剩余物，其用乙酸乙酯(50mL)处理，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到目标化合物(1.9g,89％)，为一白色固体。MS：M/e 221(M+1)+.
步骤B：4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
步骤A的产物(0.5g,2.13mmol)，1-甲基哌啶-4-醇(0.245mg,2.13mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)，混合物冷却至0℃，加入DTAD(0.98g,4.26mmol)和PPh3(1.1g,4.26mmol)。加完后，混合物室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到剩余物，其通过色谱硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1～二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到目标化合物(0.32g,47.4％)，为一无色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.79(s,1H),3.84(s,3H),2.41–2.30(m,2H),2.21(s,3H),2.00–1.86(m,2H),1.83–1.67(m,2H),1.45–1.29(m,2H)ppm.MS：M/e 318(M+1)+.
步骤C：4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
步骤B的产物(50mg,0.158mmol)溶于甲醇/水(3mL/3mL)，搅拌下加入NaOH(12.6mg,0.316mmol)。搅拌2小时后，反应混合物加入HCl水溶液酸化调节至pH＝6～7，浓缩，得到剩余物，其用二氯甲烷/甲醇(20mL，3/1)处理，过滤。滤液浓缩，得到目标化合物(48mg，100％)，为一白色固体。MS：M/e 314(M+1)+.
步骤D：4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.51)
步骤C的产物(50mg，0.165mmol)，中间体I(57mg,0.165mmol)，HATU(75.2mg,0.198mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.2mL)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。反应混合物浓缩，得到剩余物，其通过制备HPLC纯化，得到目标化合物(15.43mg,13.2％)，为一白色固体(TFA盐).1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25–8.10(m,2H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.46–7.35(m,1H),7.27(s,1H),7.00–6.90(s,2H),6.43(d,J＝6.0Hz,1H),5.12(s,1H),5.05(d,J＝6.0Hz,1H),3.70–3.48(m,2H),3.28–3.16(m,2H),3.16–3.05(m,3H),2.99–2.91(m,3H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝2.0Hz,1H),2.50–2.11(m,3H),2.04–1.91(m,1H)ppm.MS：M/e 297.9(M/2+1)+.
化合物1.52参照合成化合物1.51中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),8.12–8.07(m,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(m,2H),6.99–6.88(m,2H),6.56–6.47(m,1H),5.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.36(t,J＝4.8Hz,2H),3.43–3.30(m,5H),3.14(t,J＝7.6Hz,2H),3.10–2.91(m,6H),2.88(s,3H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.50(d,J＝1.6Hz,1H)ppm.MS：M/e 312.5(M+1)+.
化合物1.53-1.54参照合成化合物1.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
化合物1.53
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.57(m,3H),7.25–7.21(m,1H),6.94–6.87(m,2H),6.65(d,J＝15.6Hz,1H),6.41(d,J＝6.0Hz,1H),4.94(d,J＝5.6Hz,1H),3.09(t,J＝7.6Hz,2H),2.98(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.46(d,J＝2.0Hz,1H)ppm.MS：M/e 508(M+1)+
化合物1.54
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.12(d,J＝6.0Hz,1H),3.13(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.57–2.52(m,3H)ppm.MS：M/e 480(M+1)+
化合物1.55：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：2-溴-4-甲氧基苯酚
4-甲氧基苯酚(10g,81mmol)溶于CHCl3(50mL)，0℃下加入Br2(4mL,78mmol)。混合物0℃搅拌1小时，然后升至室温，混合物室温下搅拌1小时。所得混合物加入二氯甲烷(500mL)稀释，饱和NaHSO3(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(16.6g,100％)，为一类白色固体，直接用于下一步反应。
步骤B：2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯
步骤A的产物(1.01g,5mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.05g,5.25mmol)，Cs2CO3(2.04g,6mmol)在DMF(10mL)中的混合物120℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温。混合物加入乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物色谱柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到目标化合物(2.7g,85％)，为一油状物。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝3.0Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,1H),4.02(d,J＝5.2Hz,2H),3.84-3.78(m,2H),3.77(s,3H),3.73-3.67(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H)ppm.
步骤C：7-溴-5-甲氧基苯并呋喃
步骤B的产物(2.7g,8.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加入PPA(1.0mL)。反应在70℃加热1小时。反应混合物冷却至室温。混合物加入乙酸乙酯(200mL)稀释，水相加入NaOH(2mol/L)调节至pH值7-8。有机相饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物硅胶色谱柱纯化(流动相：石油醚)，得到目标化合物(0.27g,16％)，为一油状物。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),3.86(s,3H)ppm.
步骤D：5-甲氧基-7-甲基苯并呋喃
步骤C的产物(3.6g,16mmol)，甲基硼酸(1.4g,24mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.65g,0.8mmol)和Cs2CO3(13.0g,40mmol)在1,4-二氧六环(50mL)，水(10mL)中的混合物氮气保护下回流3小时。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。滤液加入乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(流动相：石油醚)，得到目标化合物(1.0g,38％)，为一油状物。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.73(d,J＝1.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.53(s,3H)ppm.
步骤E：7-甲基苯并呋喃-5-醇
步骤D的产物(850mg,5.2mmol)和K2CO3在乙腈(10mL)中的混合物加入碘代三甲硅烷(TMSI)(1.1mL)。混合物回流2小时。反应混合物冷却至室温。混合物加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到目标化合物(200mg,25％)，为一油状物。
步骤F：叔丁基二甲基((7-甲基苯并呋喃-5-基)氧基)硅烷
步骤E的产物(200mg,1.4mmol)，TBSCl(225mg,1.5mmol)和咪唑(190mg,2.8mmol)溶于DMF(5mL)，室温下搅拌1小时。混合物加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(流动相：石油醚)，得到目标化合物，为一油状物(260mg,71％)。
步骤G：(±)-外-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
步骤F的产物(260mg,1mmol)和三氟甲磺酸亚铜(I)(2:1与甲苯络合，1mg，0.03mmol)，溶于二氯甲烷(2mL)，通过注射泵历时10小时加入重氮乙酸乙酯(1.0mL,10mol)的二氯甲烷(10mL)溶液。溶剂减压除去，剩余物色谱硅胶柱纯化(流动相：石油醚)，得到目标化合物(200mg,粗品)，直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
步骤H：(±)-外-5-羟基-3-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
步骤G的产物(200mg,0.6mmol)溶于THF(5mL)，0℃滴加TBAF的THF溶液(0.15mL,1M,0.15mmol)。然后混合物室温下搅拌10分钟。浓缩反应混合物，色谱硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到目标化合物(100mg,两步收率：43％)，为一无色油状物，直接用于下一步反应。
步骤I：(±)-外-3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
步骤H的产物(90mg,0.38mmol)，5-氟-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(64mg,0.38mmol)和碳酸铯(188mg,0.58mmol)在DMF(5mL)中的混合物120℃搅拌2小时。反应混合物加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
步骤J：(±)-外-3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸
步骤I的产物酯(60mg,3.8mmol)溶于甲醇(9mL)，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液(3mL,2M)。混合物室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，剩余物溶于水(10mL)。溶液加入HCl(2mol/L)中和，调节至pH＝7，乙酸乙酯(2×10mL)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),10.45(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.27(d,J＝5.8Hz,1H),5.25(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),3.32-3.30(m,1H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),2.17(s,3H),1.21(dd,J＝3.0,1.0Hz,1H)ppm.
步骤K：3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羰基 叠氮
步骤J的产物(200mg,0.57mmol)和三乙胺(144mg,1.43mmol)溶于DMF(10mL)，室温下加入DPPA(187mg,0.68mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。混合物加入乙酸乙酯(150mL)稀释。混合物用饱和氯化钠水溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1:2,300mL)，得到目标化合物(205mg,96％)，为一白色固体。MS：M/e 378(M+1)+
步骤L：(3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤K的产物(200mg,0.53mmol)在叔丁醇(10mL)中的混合物回流5小时。减压浓缩反应混合物，直接通过色谱硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1:2,300mL)，得到目标产物(100mg,45％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.24(d,J＝6.0Hz,1H),4.85(d,J＝6.0Hz,1H),2.98–2.83(m,3H),2.57–2.52(m,2H),2.23–2.05(m,4H),1.39(s,9H)ppm.MS：M/e424(M+1)+
步骤M：5-((1-氨基-3-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮 盐酸盐
步骤L的产物(100mg,0.24mmol)在氯化氢(g)/乙酸乙酯(6M,6mL)中的混合物室温下搅拌30分钟。反应混合物浓缩，得到目标产物(90mg,100％)，为一白色固体。产物直接用于下一步反应。MS：M/e 324(M+1)+.
步骤N：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-甲基-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.55)
步骤M的产物(45mg,0.125mmol)，4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(44mg,0.138mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65mg,0.5mmol)在DMF(2mL)中的混合物室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩，剩余物加入水(10mL)。收集沉淀，制备HPLC纯化，得到目标化合物(40mg,37％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.93(d,J＝3.6Hz,1H),8.25–8.05(m,2H,HCOOH),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.08(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.54-2.50(m,4H),2.46–2.30(m,9H),2.16(s,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e622(M+1)+
化合物1.56参照合成化合物1.55中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.46(s,1H),8.97(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(s,1H,HCOOH),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.40(d,J＝12.0Hz,2H),3.16–2.98(m,3H),2.98–2.85(m,4H),2.81(s,3H),2.59–2.53(m,3H),2.39(t,J＝12.0Hz,2H),2.17(s,3H)ppm.MS：M/e 608(M+1)+
化合物1.57：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)苯甲酰胺
步骤A：4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
浓硫酸(2mL)溶于甲醇(10mL)，然后加入4-溴-2-甲基苯甲酸(1.1g,5.11mmol)。加完后，反应混合物回流5小时。反应混合物浓缩，得到剩余物，将其溶于乙酸乙酯(20mL)，碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物(1.12g,95.7％)，为一黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.40–7.35(d,J＝8.4Hz,1H),3.98–3.80(m,3H),2.58(s,3H).
步骤B：(4-溴-2-甲基苯基)甲醇
LiAlH4(0.37g,9.78mmol)悬浮于THF(10mL)，0℃滴入步骤A的产物(1.12g,4.89mmol)溶于THF(5mL)的溶液。滴加完毕后，反应混合物室温下搅拌2小时。反应混合物依次加入水(0.37mL)，NaOH水溶液(15％,1mL)，水(1.11mL)淬灭，然后过滤。滤液浓缩，得到目标化合物(0.88g,88.6％)，为一黄色油状物。
步骤C：4-(羟基甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯
步骤B的产物(700mg,3.45mmol)，Pd(OAc)2(77.2mg,0.345mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xant-phos,398mg,0.69mmol)和K2CO3(2.4g,217.3mmol)在甲醇/DMF(10mL/10mL)中的混合物85℃一氧化碳气(1atm)下搅拌6小时。反应混合物浓缩，除去溶剂，剩余物用水/乙酸乙酯(10mL/10mL)处理。有机相分出，水相乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化(硅胶：10g,石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标化合物(280mg,45％)，为一黄色油状物。MS：M/e 181(M+1)+.
步骤D：3-甲基-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
步骤C的产物(50mg,0.28mmol)和三乙胺(40mg,036mmol)溶于THF(5mL)，0℃搅拌下滴加甲基磺酰氯(MsCl)(38mg,0.34mmol)溶于THF(1mL)的溶液。滴加完毕后，反应混合物搅拌2小时。反应混合物倾入水(10mL)，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到目标化合物(粗品,100％)，为一无色油状物，直接用于下一步反应。MS：M/e 259(M+1)+.
步骤E：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯
步骤D的产物(77mg,0.28mmol)和K2CO3(77.3mg,0.36mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液0℃搅拌下加入1-乙基哌嗪(63.8mg,0.56mmol)。加完后，反应混合物搅拌过夜。真空除去大部分乙醇，剩余物用二氯甲烷处理，过滤，制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到目标化合物(25mg,32.3％)，为一白色固体。MS：M/e 277(M+1)+.
步骤F：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯甲酸
步骤E的产物(25mg,0.09mmol)在甲醇/水(2mL/2mL)中的混合物加入NaOH(7.24mg,0.18mmol)。加完后，反应混合物搅拌2小时。反应混合物加入HCl水溶液酸化，调节至pH＝6～7，浓缩，得到剩余物，其用二氯甲烷/甲醇(5mL/2mL)洗涤，过滤。滤液浓缩，得到目标化合物(20mg,84.2％)，为一白色固体。MS：M/e 263(M+1)+.
步骤G：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)苯甲酰胺(化合物1.57)
步骤F的产物(20mg,0.08mmol)，中间体I(27.6mg,0.08mmol)，HATU(36.5mg,0.096mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。反应混合物浓缩，得到剩余物，其通过制备HPLC纯化，得到目标化合物(15mg,34％)，为一白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H,CF3COOH),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),4.99(d,J＝5.6Hz,1H),3.60(s,2H),3.23–2.84(m,9H),2.80–2.53(m,5H),2.48(d,J＝1.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 554(M+1)+.
化合物1.58参照合成化合物1.57中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H,CF3COOH),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.99(d,J＝5.6Hz,1H),3.79(s,2H),3.17–2.84(m,7H),2.77–2.53(m,8H),2.48(d,J＝1.6Hz,1H),2.42(s,3H).MS：M/e 540(M+1)+.
化合物1.59：4-(羟基甲基)-3-甲基-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)苯甲酰胺
步骤A：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯
合成化合物1.57中步骤C的产物(50mg,0.28mmol)在甲醇/水(5mL/5mL)中的混合物加入NaOH(22mg,0.56mmol)。加完后，反应混合物搅拌2小时。反应混合物加入HCl水溶液酸化，调节至pH＝6～7，浓缩，得到剩余物，其用二氯甲烷/甲醇(5mL/2mL)洗涤，过滤。滤液浓缩，得到目标化合物(45mg,96％)，为一白色固体。MS：M/e 167(M+1)+.
步骤B：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)苯甲酰胺(化合物1.59)
步骤A的产物(20mg,0.12mmol)，中间体I(41mg,0.12mmol)，HATU(54.3mg,0.143mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。反应混合物浓缩，得到剩余物，其通过制备HPLC纯化，得到目标化合物(15mg,27.3％)，为一白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H,CF3COOH),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.89(s,2H),6.35(d,J＝6.0Hz,1H),5.00(d,J＝5.6Hz,1H),4.65(s,2H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(d,J＝5.6Hz,1H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.51–2.46(m,1H),2.35(s,3H)ppm.MS：M/e 458(M+1)+.
化合物1.60-1.63参照合成化合物1.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
化合物1.60
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.51(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.65–7.51(m,4H),7.22(d,J＝1.2Hz,1H),6.97–6.86(m,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H),4.93(d,J＝6.0Hz,1H),3.55(s,2H),2.97–2.88(m,3H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.35–2.29(m,1H).MS：M/e 496(M+1)+.
化合物1.61
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.25(d,J＝3.6Hz,1H),8.96(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.11(d,J＝5.6Hz,1H),3.14(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.62–2.52(m,3H)ppm.MS：M/e 483(M+1)+.
化合物1.62
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,1H),9.21–9.10(m,2H),8.56(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),3.13(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.59–2.52(m,3H)ppm.MS：M/e 483(M+1)+.
化合物1.63
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.05(d,J＝4.0Hz,1H),8.36–8.25(m,2H),8.19–8.11(m,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.24(d,J＝5.6Hz,1H),3.21(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.60–2.57(m,1H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H)ppm.MS：M/e 483(M+1)+.
化合物1.64参照合成化合物1.51中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19–8.07(m,2H),8.01–7.92(m,1H),7.42–7.32(m,1H),7.24(s,1H),6.99–6.84(m,2H),6.48–6.37(m,1H),5.10(s,1H),5.02(d,J＝5.6Hz,1H),3.70–3.48(m,2H),3.26–3.06(m,6H),3.06–3.00(m,1H),2.75–2.65(m,2H),2.50(d,J＝2.0Hz,1H),2.46–1.87(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 609(M+1)+.
化合物1.65：4-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯·1-叔丁基酯
2,6-二甲基哌嗪(1.14g,10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。0℃滴加氯甲酸苄酯(1.5mL)。混合物0℃搅拌1小时，然后室温下再搅拌2小时。混合物冷却至℃，先后加入二异丙基乙基胺(2.5mL)和(Boc)2O(2.4g,11mmol)。混合物室温下搅拌过夜。所得溶液减压浓缩。剩余物加入水稀释，乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相合并，硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:3g；流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标化合物(1.17g,收率：33％)，为一无色油状物。MS：M/e 371(M+Na)+.
步骤B：2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤A的产物(1.17g,3.36mmol)溶于甲醇(5mL)，加入10％Pd/C(117mg)，4标准大气压氢气下，室温搅拌过夜。所得溶液过滤，滤液浓缩，得到目标产物(713mg,收率：100％)，为一无色油状物，直接用于下一步反应。
步骤C：4-(4-(甲氧基羰基)-2-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤B的产物(309mg,1.44mmol)，合成化合物1.1中步骤B的产物(357mg,1.20mmol)和三乙胺(242mg,2.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物室温下搅拌1小时。TLC板监测反应完全。所得溶液浓缩，剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:3g；流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标化合物(242mg,收率：47％)，为一黄色油状物。MS：M/e 431(M+1)+.
步骤D：4-((4-(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
步骤C的产物(240mg,0.56mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaOH水溶液(2ml,2N,4mmol)。溶液室温下搅拌0.5小时，减压浓缩。剩余物溶于水(2mL)，加入2N HCl水溶液调节至pH值约5～6。混合物二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相合并，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品产物(100mg,收率：43％)，为黄色固体。MS：M/e 417(M+1)+.
步骤E：2,6-二甲基-4-(4-(((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤D的产物(100mg,0.24mmol)，HATU(88mg,0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(93mg,0.732mmol)在DMF(10mL)中的混合物室温下搅拌10分钟。然后加入中间体I(100mg,0.28mmol)。溶液室温下搅拌过夜。所得溶液减压浓缩。剩余物加入水(10mL)稀释，二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相合并，硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:3g；流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标化合物(150mg,收率：89％)，为一黄色油状物。MS：M/e 708(M+1)+.
步骤F：4-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.65)
步骤E的产物(150mg,0.21mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，滴加氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)。溶液室温下搅拌1小时。所得溶液减压浓缩，除去大量溶剂。剩余物加入水(10mL)稀释，二氯甲烷(5mL×2)萃取。水相加入碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7-8，然后二氯甲烷(5mL×2)萃取。有机相合并，硫酸钠干燥，浓缩，得到目标化合物(50mg,收率：38％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.94(d,J＝3.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.61(s,2H),3.09(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(s,2H),2.62(d,J＝9.6Hz,2H),2.56-2.52(m,3H),1.62-1.56(m,2H),0.91(d,J＝6.0Hz,6H)ppm.MS：M/e 608(M+1)+.
化合物1.66-1.70参照合成化合物1.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
化合物1.66
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(br.s,1H),10.09–9.80(m,1H,CF3COOH),9.10(s,1H),8.31(s,2H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.10(d,J＝6.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.12(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(s,6H),2.62–2.52(m,3H)ppm.MS：M/e 539(M+1)+.
化合物1.67
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56-10.50(m,1H),8.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),6.94–6.88(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),4.88(d,J＝5.6Hz,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.31–2.27(m,1H),2.05(t,J＝8.0Hz,2H),1.55–1.44(m,2H),1.33–1.16(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e408(M+1)+
化合物1.68
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.92(m,2H),6.24(d,J＝6.0Hz,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,1H),3.05–2.76(m,3H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.30-2.25(m,1H),2.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.54-1.40(m,2H),1.30-1.15(m,6H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)ppm.MS：M/e 422(M+1)+.
化合物1.69
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54-10.49(m，1H)，8.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.25(d，J＝6.0Hz,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.86(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.30–2.27(m,1H),2.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.53–1.44(m,2H),1.30-1.18(m,8H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.MS：M/e 436(M+1)+
化合物1.70
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.22–7.20(m,1H),6.94–6.88(m,2H),6.24(d,J＝6.0Hz,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.86(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.30–2.27(m,1H),2.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.54–1.41(m,2H),1.36–1.19(m,12H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.MS：M/e 464(M+1)+.
化合物1.71参照合成化合物1.47中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(br.s,1H,CF3COOH),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.90(s,J＝10.4Hz,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.00(d,J＝5.8Hz,1H),3.26–3.15(m,3H),3.09–3.02(m,3H),2.91(t,J＝11.6Hz,2H),2.83(s,6H),2.65(t,J＝7.8Hz,2H),2.50(d,J＝1.6Hz,1H),2.15(d,J＝12.0Hz,2H),1.92–1.77(m,2H)ppm.MS：M/e 608(M+1)+.
化合物1.72-1.73参照合成化合物1.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
化合物1.72
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H,HCOOH),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.22-7.20(m,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.70(s,2H),3.13–2.90(m,7H),2.80–2.60(m,9H),2.50(d,J＝1.6Hz,1H)ppm.MS：M/e 556(M+1)+.
化合物1.73
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H,HCOOH),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.22-7.19(m,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.70(s,2H),3.09–2.86(m,9H),2.84–2.60(m,6H)2.49(d,J＝2.0Hz,1H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 570(M+1)+
化合物1.74:4-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A:三乙氧基(4-(甲氧羰基)-2-(三氟甲基)苄基)溴化膦鎓
将4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(500mg,1.69mmol)和-磷酸三乙酯(0.32mL,1.86mmol)的甲苯(10mL)混合物回流搅拌过夜。减压除去溶剂。剩余物(780mg,粗品)不用纯化直接用于下步反应。
步骤B:4-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
在0℃时，往步骤A产物(780mg,1.69mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢化钠(78mg,2.03mmol,60％分散在矿物油中)。混合物室温搅拌三十分钟。然后向反应混合物中加入1-乙基哌啶-4-酮(191mg,169mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。往该混合物中加入氢氧化钠水溶液(2mL,2M)。将混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。将剩余物溶解在20毫升水中。混合物用HCl(2M)中和后减压浓缩。剩余物用MeOH/DCM(1/10,30mL)溶解。混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩。剩余物(320mg,粗产物)不用纯化直接用于下步反应。MS:M/e 314(M+1)+.
步骤C:4-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
室温下将步骤B的产物(300mg,0.96mmol)和Pd/C(30mg,10％钯在活性炭上)在MeOH(10mL)中的混合物在氢气条件下搅拌。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。剩余物(105mg,收率:34.8％)不用纯化直接用于下步反应。MS:M/e316(M+1)+
步骤D:4-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(步骤1.74)
将步骤C的产物(105mg,0.33mmol)，中间体I(102mg,0.33mmol)，HATU(126mmol,0.33mmol)和DIEA(0.2mL)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入20毫升水。过滤混合物，固体用制备HPLC法纯化，得到白色固体状目标产物(20mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.02–8.92(m,2H,CF3COOH),8.18(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.43(d,J＝11.2Hz,2H),3.15–3.01(m,3H),2.98–2.74(m,6H),2.60–2.53(m,3H),1.91(s,1H),1.80–1.64(m,2H),1.50–1.36(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 607(M+1)+.
化合物1.75:4-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将合成化合物1.74时步骤B的产物(72mg,0.23mmol)，中间体I(70mg,0.23mmol)，HATU(86mg,0.23mmol)和DIEA(0.2mL)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入20毫升水。过滤混合物，固体用制备HPLC法纯化，得到白色固体状目标产物(12mg,收率:10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.42(s,1H,CF3COOH),9.00(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.63(s,1H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝6.0Hz,1H),3.22–3.07(m,4H),3.01–2.79(m,5H),2.74–2.62(m,2H),2.62–2.52(m,4H),2.41–2.30(m,1H),1.27–1.23(m,4H)ppm.MS:M/e 605(M+1)+.
化合物1.76:4-(羟基甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A:4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
将4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(500mg,1.69mmol)和氢氧化钠水溶液(10mL,2M)在1,4-二氧六环(10mL)中的混合物回流搅拌过夜。反应混合物冷却到室温。减压除去溶剂。将剩余物溶解在20毫升水中。混合物用2M的盐酸中和，固体从体系中析出。固体(371mg,收率:100％)空气中干燥，直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(s,2H)ppm.MS:M/e 221(M+1)+.
步骤B:4-(羟基甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将步骤A的产物(36mg,0.16mmol),中间体I(50mg,0.16mmol),HATU(86mg,0.16mmol)和DIEA(0.2mL)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入20毫升水。过滤混合物，棕色固体用制备HPLC法纯化，得到白色固体状目标产物(15mg,收率:18.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.97(d,J＝3.6Hz,1H),8.20–8.11(m,2H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.90(m,2H),6.29(d,J＝6.0Hz,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.72(s,2H),3.11(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.61–2.52(m,3H)ppm.MS:M/e 512(M+1)+.
化合物1.77:N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)--4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A:4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
把浓H2SO4(1.5mL)用MeOH(20mL)溶解，然后加入4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,9.7mmol)。加完后，将反应混合物回流过夜。除去大部分甲醇，得到剩余物，其用EtOAc(20mL)处理，K2CO3水溶液和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后得到白色固体状目标产物(2.1g,98.4％)。MS:M/e 221(M+1)+.
步骤B:4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将步骤A的产物(100mg,0.45mmol)和1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-醇(77mg,0.45mmol)用干燥的二氯甲烷(10mL)溶解，在0℃，氮气保护的情况下加入偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD,207mg,0.9mmol)和PPh3(236mg,0.9mmol)。加完后，反应混合物搅拌过夜。反应混合物浓缩后柱层析(EtOAc～CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化，得到无色油状目标产物(100mg,59.6％).MS:M/e 374(M+1)+.
步骤C:4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
将步骤C的产物(100mg,0.268mmol)和NaOH(21.4mg,0.536mmol)在MeOH/H2O(5mL/3mL)中的混合物搅拌两小时。反应混合物用HCl水溶液酸化至pH＝5～6，浓缩，得到剩余物，其用CH2Cl2/MeOH(10mL/3mL)处理，过滤。滤液浓缩得到白色固体状目标产物(86.7mg,89.3％)。MS:M/e 360(M+1)+.
步骤D:N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)--4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1.77)
将中间体I(15mg,0.043mmol)，步骤C的产物(15.5mg,0.043mmol)，HATU(19.6mg,0.052mmol)和DIPEA(0.2mL)在DMF(2mL)中的混合物搅拌两小时。将反应混合物浓缩，得到剩余物，其用制备HPLC法纯化，得到白色固体状目标产物(7mg)(TFA盐)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16–8.07(m,2H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J＝5.6Hz,1H),5.10(s,1H),5.00(d,J＝5.6Hz,1H),3.05(dd,J＝14.0,6.4Hz,3H),2.80(s,3H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(s,1H),2.39(br.s,2H),1.86(br.s,2H),1.50(d,J＝8.0Hz,12H)ppm.MS:M/e 651(M+1)+.
化合物1.78:4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
步骤A:4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
在0℃下，往4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.2g,10mmol)的CH3CN(25mL)溶液中加入HBr溶液(7mL)。之后滴入NaNO2(759mg,11mmol)的水(3mL)溶液以保证反应温度低于5℃。加完后，分批次加入CuBr2(2.56g,11.5mmol)，所得混合物在70℃下加热半小时。混合物冷却到室温后，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体状目标产物(3.3g,粗品)，不用进一步纯化直接用于下步反应。
步骤B:4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
往步骤A产物(3.3g,粗品)的甲醇(30mL)溶液中加入浓硫酸(0.5mL)。反应混合物加热回流六小时。将混合物浓缩，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(60mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物经柱层析(EA/PE＝1:40～1:20)纯化，得到浅黄色油状目标产物(2.1g,70％两步)1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.96(t,J＝1.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H)ppm.
步骤C:4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
往步骤B的产物(596mg,2mmol)和甲基硼酸(144mg,2.4mmol)在二氧六环/水(7/5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.28g,4mmol)和Pd(PPh3)4(115mg,1mmol)。将所得混合物在氮气保护和100℃的条件下加热五小时。将混合物冷却到室温后，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物经柱层析(EA/PE＝1:30)纯化，得到黄色油状目标产物(0.1g,21％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.87(dJ＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.38(s,3H)ppm.MS:M/e235(M+1)+.
步骤D:4-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
往步骤C产物(100mg,0.43mmol)在CCl4(5mL)中的混合物中加入NBS(92mg,0.52mmol)和过氧化苯甲酰(BPO，10mg,0.043mmol)。将所得混合物在80℃加热八小时。将混合物浓缩后加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗目标产物(0.15g)直接用于下步反应。
步骤E:4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
往步骤D产物(150mg,粗品)在CH3CN(5mL)中的混合物中加入1-乙基哌嗪(60mg,0.52mmol)和Cs2CO3(0.28g,0.86mmol)。将所得混合物在80℃加热四小时。将混合物冷却，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(40mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗目标产物(0.2g)直接用于下步反应。MS:M/e 347(M+1)+.
步骤F:4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
往步骤E产物(200mg,粗品)在THF(5mL)中的混合物中加入2N NaOH(1mL)。将所得混合物在60℃加热五小时。将混合物冷却后，加入2N HCl水溶液调节pH＝4，乙酸乙酯(30mL)萃取。水层浓缩后得到黄色固体状粗目标产物(0.1g)直接用于下步反应。MS:M/e333(M+1)+.
步骤G:4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物1.78)
将5-(((1S,1aS,6bS)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐(中间体I,50mg,0.143mmol)，步骤F的产物(100mg,粗品)，HATU(57mg,0.15mmol)和DIPEA(64mg,0.5mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物通过制备HPLC纯化，得到白色固体状目标产物(15mg)(TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.16(br.s,1H),8.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7..00–6.92(m,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.69(s,2H),3.50–3.35(m,2H),3.20–3.08(m,3H),3.02–2.88(m,6H),2.58–2.50(m,3H),2.44–2.30(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 624(M+1)+.
实施例2：合成化合物2.1-2.7
化合物2.1：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((2-氧代-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
中间体II：(1S,1aS,6bR)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸
(1S,1aS,6bR)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H–环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(合成中间体I中步骤G的产物,4.4g,20mmol)加入NaOH(2N,20mL)溶于THF(40mL)的溶液，60℃搅拌2小时。溶剂减压除去，剩余物溶于水。水相加入HCl(2mol/L)调节至pH＝3-4。收集白色固体，风干，得到目标化合物(3.8g,99％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.03(s,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),3.21(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),1.06(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H)ppm.
步骤A：4-氟-3-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
(4-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg,2mmol)溶于甲醇(3mL)，0℃加入NaBH4(76mg,2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物加入饱和NH4Cl(1mL)和水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(2×15mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物(460mg,95％)，为一白色固体，直接用于下一步反应。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.31-8.28(m,1H),7.11-7.09(m,1H),5.26(t,J＝6.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),1.45(s,9H)ppm.MS：M/e 243(M+1)+.
步骤B：3-(溴甲基)-4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
步骤A的产物(242mg,1mmol)溶于THF(3mL)，加入CBr4(531mg,1.6mmol)。然后滴入三苯基膦溶于THF(1mL)的溶液，混合物室温下搅拌3小时。混合物装入硅胶柱(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化，得到目标化合物(160mg,52％)，为一白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.35(m,1H),7.09(s,1H),6.90-6.86(m,1H),4.61(s,2H),1.54(s,9H)ppmMS：M/e 305(M+1)+.
步骤C：5-氟-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮
步骤B的产物(120mg,0.4mmol)溶于DMSO(1mL)，60℃氮气保护下搅拌4小时。然后加入水(10mL)，乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物制备TLC纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到目标化合物(20mg,30％)，为一淡黄色固体。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.21-8.18(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.37(s,2H)ppm.MS：M/e 169(M+1)+.
步骤D：(1S,1aS,6bR)-5-((2-氧代-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸
中间体II(103mg,0.536mmol)，步骤C的产物(90mg,0.536mmol)和Cs2CO3(528mg,1.61mmol)在DMF(3mL)中的混合物100℃搅拌2小时。除去大部分DMF，得到剩余物，其用水(10mL)处理。混合物加入HCl水溶液(2.0M)酸化，调节至pH值约3～4，乙酸乙酯(30mL x 4)萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物制备HPLC纯化，得到目标化合物(30mg,16.5％)，为一白色固体。MS：M/e 341(M+1)+.
步骤E：(1S,1aS,6bR)-5-((2-氧代-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羰基叠氮
步骤D的产物(30mg,0.088mmol)和三乙胺(8.9mg,0.088mmol)溶于DMF(2mL)，然后室温下加入DPPA(24mg,0.088mmol)。加完后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用水(20mL)处理，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品产物(100％)，直接用于下一步反应。MS：M/e 366(M+1)+.
步骤F：((1S,1aS,6bS)-5-((2-氧代-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤E的产物(粗品，0.588mmol)在叔丁醇(2mL)中的混合物85℃搅拌2小时。反应混合物浓缩，得到剩余物，其用二氯甲烷(5mL)处理，过滤。滤液浓缩，制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到目标化合物(27mg,11.1％)，为一白色固体。MS：M/e 412(M+1)+.
步骤G：5-(((1S,1aS,6bS)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮
步骤F的产物(27mg,0.066mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入乙酸乙酯/氯化氢(g)(2mL,6N)。搅拌2小时后，反应混合物浓缩，得到目标化合物，直接用于下一步反应，无需进一步纯化。MS：M/e 312(M+1)+.
步骤H：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((2-氧代-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物2.1)
步骤G的产物(11mg,0.033mmol)，4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(10.4mg)，HATU(15mg,0.039mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。反应混合物浓缩，得到剩余物，其通过制备HPLC纯化，得到目标化合物(7.38mg,30.9％)，为一白色固体(TFA盐).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.97–6.87(m,2H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.49(s,2H),5.02(d,J＝5.6Hz,1H),3.83(s,2H),3.53(d,J＝12.4Hz,2H),3.25–3.17(m,J＝7.2Hz,2H),3.16–2.97(m,5H),2.58–2.41(m,3H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)ppm.MS：M/e 305.5(M/2+1)+.
化合物2.2参照合成化合物2.1中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),6.88–6.79(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.94(d,J＝5.2Hz,1H),3.75(s,2H),3.44–3.32(m,2H),3.17–3.01(m,2H),3.00–2.87(m,3H),2.82(s,3H),2.49–2.33(m,3H)ppm.MS：M/e 298.5(M/2+1)+.
化合物2.3：4-(((1S,1aS,6bS)-1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-N-甲基-2-吡啶酰胺
步骤A：4-氯吡啶-2-甲酸甲酯
无水DMF(1mL)45℃下缓慢加入至氯化亚砜(30mL)。溶液室温下搅拌10分钟，然后2-吡啶甲酸(10g,81mmol)历时半小时加入。所得溶液在72℃加热16小时，生成黄色固体。混合物冷却至室温，加入甲苯(50mL)稀释，浓缩至20mL。甲苯加入/浓缩的过程重复2次。所得固体在冰冷却下加入到20mL甲醇中，保持反应内温不超过55℃。混合物室温下搅拌45分钟，冷却至5℃，用***(20mL)逐滴处理。生成的固体过滤,***(20mL)洗涤，35℃以下干燥得到淡黄色固体。固体溶于热水(50mL,45℃)后，加入碳酸氢钠水溶液至pH值8～9。混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取，有机相浓缩得到目标产物(5.5g,收率:39.6％)，为一类白色固体。
步骤B:4-氯-N-甲基-2-吡啶酰胺
步骤A的产物(5.5g,32.2mmol)溶于甲醇(60mL)，5℃下加入甲胺溶于甲醇(2.2mL)的溶液。混合物0～5℃搅拌2小时。溶剂40～50℃蒸干得到目标化合物(6.2g,收率:90％)，为一黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(br,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.05–8.02(m,1H),7.76(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H).MS:M/e 171(M+1)+.
步骤C:(1S,1aS,6bR)-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
步骤B的产物(1.5g,8.82mmol)，合成中间体I中步骤G的产物(1.94g,8.82mmol)和碳酸铯(3.45g,10.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物110℃搅拌2小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:30g,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚:1/3)得到目标化合物(1.4g,收率:44.9％)，为一黄色固体。MS:M/e 355(M+1)+.
步骤D:(1S,1aS,6bR)-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸
步骤C的产物(1.4g,4.0mmol)溶于四氢呋喃/水(8mL/2mL)，室温搅拌下加入氢氧化钠水溶液(4mL,2mol/L)。混合物60℃搅拌2小时。浓缩溶剂，剩余物溶于20mL水。加入盐酸(2mol/L)调节至pH值为7。混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物(800mg,收率:61.5％)为一黄色固体，直接用于下一步反应。MS:M/e 327(M+1)+.
步骤E:(1S,1aS,6bR)-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羰基叠氮
步骤D的产物(400mg,1.23mmol)溶于DMF(10mL)，0℃下先后加入三乙胺和DPPA。所得混合物升至室温，搅拌5小时。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物(300mg,收率:69.8％)为一黄色油状物，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90–8.71(m,1H),8.60–8.41(m,1H),7.55–7.33(m,2H),7.26–7.03(m,3H),5.58–5.34(m,1H),3.77–3.49(m,1H),3.01–2.66(m,4H)ppm.MS：M/e 352(M+1)+.
步骤F：((1S,1aS,6bS)-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤E的产物(300mg,0.85mmol)在叔丁醇(5mL)中的混合物100℃下搅拌5小时。减压除去溶剂，剩余物(310mg,收率：92％)，为一黄色油状物，直接用于下一步反应。MS：M/e398(M+1)+.
步骤G：4-(((1S,1aS,6bS)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-N-甲基-2-吡啶酰胺 盐酸盐
步骤F的产物(100mg,0.25mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，室温搅拌下滴加氯化氢/乙酸乙酯(1mL,6N)。白色固体立即从溶液中沉淀析出。混合物过滤，固体(80mg,收率：96.4％)风干，直接用于下一步反应。MS：M/e 334(M+1)+.
步骤H：4-(((1S,1aS,6bS)-1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-N-甲基-2-吡啶酰胺(化合物2.3)
步骤G的产物(40mg,0.12mmol)，4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(38mg,0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.5mL)和HATU(45.6mg,0.21mmol)在DMF(2mL)中的混合物室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。剩余物加入水(4mL)，固体从体系中沉淀析出，固体制备HPLC纯化，得到目标化合物，为一白色固体(13.5mg,收率：10.8％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(brs,1H,CF3COOH),9.00(d,J＝3.6Hz,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.14(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝1.2Hz,2H),5.11(d,J＝5.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.46(d,J＝12.0Hz,2H),3.19–2.85(m,7H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.62–2.55(m,1H),2.42(t,J＝12.0Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e596(M+1)+.
化合物2.4参照合成化合物2.3中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H,CF3COOH),9.01(d,J＝3.2Hz,1H),8.83–8.73(m,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.14(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),7.02(d,J＝1.0Hz,2H),5.11(d,J＝5.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.40(d,J＝11.6Hz,2H),3.12(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.10–2.98(m,2H),2.90(d,J＝12.8Hz,2H),2.83–2.75(m,6H),2.59(s,1H),2.40(t,J＝11.6Hz,2H).MS：M/e 582(M+1)+.
化合物2.5：N-((1S,1aS,6bS)-5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：(1S,1aS,6bR)-5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
(1S,1aS,6bR)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(合成中间体I中步骤G的产物，2.2g,10mmol)，(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,10mmol)和碳酸铯(6.5g,20mmol)在DMF(50mL)中的混合物100℃搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤。滤液减压浓缩。剩余物加入乙酸乙酯(300mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物色谱硅胶柱纯化(硅胶重量:20g,流动相：石油醚/乙酸乙酯：2/3,1500mL)，得到目标化合物(1.0g,30％)，为一棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.08–6.96(m,2H),6.16(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.95(s,2H),5.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.35(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.44(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),1.39(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
步骤B：(1S,1aS,6bR)-5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸
步骤A的产物(600mg,2mmol)在氢氧化钠水溶液(2mol/L,2mL,4mmol)和THF(8mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。减压除去溶剂，剩余物加入水(8mL)稀释，加入HCl(2mol/L)，调节至pH值约为6。收集固体，风干，得到目标化合物(500mg,收率：88％)，为一白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.09(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.90(s,2H),5.71(d,J＝2.0Hz,1H),5.19(d,J＝5.2Hz,1H),3.27(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),1.15–1.13(m,1H)ppm.
步骤C：(1S,1aS,6bR)-5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羰基 叠氮
步骤B的产物(100mg,0.35mmol)和三乙胺(89mg,0.88mmol)溶于DMF(5mL)，室温下加入DPPA(116mg,0.42mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。混合物加入乙酸乙酯(60mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL x3)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品产物(100mg,93％)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.06–7.03(m,1H),7.01–6.97(m,1H),6.14(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.03(s,2H),5.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.43(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),3.58(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),1.45(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H)ppm.
步骤D：((1S,1aS,6bS)-5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤C的产物(200mg,0.53mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物回流5小时。浓缩反应混合物，直接色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯1:2200mL)，进一步制备HPLC纯化，得到产物(45mg,26％)，为一白色固体。
步骤E：4-(((1S,1aS,6bS)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-2-胺 盐酸盐
步骤D的产物(45mg,0.13mmol)在氯化氢(g)/乙酸乙酯(6M,5mL)中的混合物室温下搅拌30分钟。反应混合物浓缩，得到产物(40mg,100％)，为一白色固体。粗品产物直接用于下一步反应。
步骤F：N-((1S,1aS,6bS)-5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物2.5)
步骤E的产物(40mg,0.14mmol)，4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(49mg,0.154mmol)，HATU(64mg,0.168mmol)和N，N-二异丙基乙胺(72mg,0.56mmol)在DMF(2mL)中的混合物室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，剩余物加入水(10mL)。收集沉淀，制备HPLC纯化，得到目标化合物(25mg,32％)，为一白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),6.53(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),6.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(d,J＝5.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.55-3.35(m,2H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),3.07–2.89(m,5H),2.50-2.35(m,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS：M/e 554(M+1)+
化合物2.6:4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A:(4-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃和氮气保护下往(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的THF(100mL)溶液中滴加正丁基锂(49mL,2.4M,117.80mmol)。在-78℃将混合物搅拌一小时。然后在-78℃历时0.5小时滴加DMF(6.88g,94.24mmol)。将混合物在-70℃搅拌一小时(通过TLC来监测)后在-60℃加入2N HCl(100mL)淬灭。调节混合物溶液的pH低于6.将溶液升到室温后，加水(200mL)洗涤，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化，得到白色固体状产物(5.0,45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.54(s,1H),10.37(s,1H),8.62(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),6.80(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),1.55(s,9H).
步骤B:(4-氟-3-(((4-甲氧苄基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
往步骤A的产物(6.0g,24.98mmol)和4-甲氧基苄胺(4.11g,29.98mmol)的1,2-二氯乙烷(60mL)溶液中加入乙酸(1.5g,24.98mmol)。将溶液在室温搅拌十分钟。向该溶液中加入NaHB(OAc)3(26.47g,124.90mmol)。将溶液在室温搅拌15小时。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。所得溶液加入NaHCO3水溶液淬灭，DCM(100mL×3)萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化，得到黄色油状目标产物(6g,67％).MS:M/e362(M+1)+.
步骤C:4-氟-3-(((4-甲氧苄基)氨基)甲基)吡啶-2-胺
往步骤B产物(6g,16.60mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(20mL)。将溶液在室温搅拌五小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)显示反应完全。将所得溶液减压浓缩，剩余物用碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7～8，DCM(50mL×3)萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到黄色油状目标产物(2.4g,56％)。MS:M/e 262(M+1)+.
步骤D:5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在50℃和氮气保护下，将步骤C的产物(2.4g,9.19mmol)，CDI(4.47g,27.56mmol)和CH3CN(20mL)的混合物搅拌两小时。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。过滤所得溶液，固体先后用水(10mL)和甲醇(10mL)洗，得到白色固体状目标产物(1.42g,57％)。MS:M/e 288(M+1)+.
步骤E:5-氟-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将步骤D产物(1.42g,4.94mmol)的TFA(5mL)溶液置于封管中。将溶液在85℃搅拌过夜。所得溶液冷却后减压浓缩。剩余物用2N氢氧化钠水溶液调节pH＝7。过滤混合物，固体干燥后得到白色固体状目标产物(825mg,98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.08(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.84(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),4.36(s,2H)ppm.MS:M/e168(M+1)+.
步骤F:(1S,1aS,6bR)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯
将步骤E的产物(825mg,4.94mmol)，(1S,1aS,6bR)-5-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(合成中间体I时步骤G的产物,1.09g,4.94mmol)，叔丁醇钾(581mg,5.19mmol)和DMF(15mL)混合，在120℃下搅拌两小时(通过LC-MS来监测)。将所得溶液减压浓缩以除去大部分溶剂，剩余物加水(5mL)洗，有黑色固体形成，过滤后得到粗产品(1.8g,100％)，直接用于下步反应。MS:M/e 368(M+1)+.
步骤G:(1S,1aS,6bR)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-羧酸
步骤F产物(1.8g,4.89mmol)用乙醇(20mL)稀释，逐滴加入NaOH(392mg,9.80mmol)的H2O(2mL)溶液。将溶液在室温搅拌2小时，然后加入2N的盐酸调节pH＝5～6。将所得溶液浓缩，剩余物加水(5mL)洗涤。形成的固体过滤后得到棕色固体状目标产物(1.29g,77％)，直接用于下步反应。MS:M/e 340(M+1)+.
步骤H:(1S,1aS,6bR)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-酰基叠氮
0℃往步骤G产物(500mg,1.47mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中依次加入Et3N(371mg,3.68mmol)和DPPA(486mg,1.77mmol)。将所得混合物升到环境温度后在氮气下搅拌5小时。将所得溶液倒入水(20mL)中，DCM(10mL×3)萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体状粗目标产物(530mg,99％)，直接用于下步反应。MS:M/e 365(M+1)+.
步骤I:(1S,1aS,6bR)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-氨基甲酸叔丁酯
将步骤H产物(530mg,1.47mmol)的叔丁醇(10mL)溶液回流搅拌三小时(LC-MS监测)。过滤所得溶液，滤液浓缩，剩余物(180mg)直接用于下步反应。MS:M/e 411(M+1)+.
步骤J:5-(((1S,1aS,6bS)-1-氨基-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
往6N HCl/EA(5mL)溶液中滴加步骤H产物(180mg,0.44mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液。将所得溶液在室温搅拌两小时(LC-MS监测)。过滤所得混合物。固体加水(5mL)稀释，用2N氢氧化钠水溶液中和至pH＝7-8，之后DCM(5mL×3)萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体状目标产物(54mg,40％)。MS:M/e 311(M+1)+.
步骤K:4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((1S,1aS,6bS)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物2.6)
将步骤J的产物(27mg,0.09mmol)，4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(23mg,0.07mmol),HATU(28mg,0.09mmol)，DIPEA(35mg,0.27mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时(LC-MS监测)。所得溶液浓缩后经制备HPLC纯化得到白色固体状目标产物(930mg,yield:75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.31(s,1H-CF3COOH),8.99(d,J＝3.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),7.00–6.91(m,2H),6.15(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(s,2H),3.77(s,2H),3.46(d,J＝12.4Hz,2H),3.21–3.12(m,2H),3.10(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.07–2.96(m,2H),2.92(d,J＝12.4Hz,2H),2.59–2.53(m,1H),2.41(t,J＝11.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)ppm.MS:M/e 609(M+1)+.
化合物2.7参照合成化合物2.6中描述的步骤，采用合适的条件合成，所述条件是本领域的熟练操作人员所能认识到的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.48(s,1H-CF3COOH),8.99(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),7.01–6.90(m,2H),6.15(d,J＝6.0Hz,1H),5.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.76(s,2H),3.40(d,J＝12.0Hz,2H),3.13–2.98(m,3H),2.90(d,J＝12.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.59–2.53(m,1H),2.39(t,J＝11.46Hz,2H)ppm.MS:M/e 595(M+1)+.
Raf IC50实验方案
本文公开的化合物使用时间-分辨荧光能量转移方法测试了针对B-Raf(V600E)(PV3849,来自Invitrogen)或C-Raf(Y340D/Y341D)(PV3805,来自Invitrogen)的活性。该试验是在含有0.0625nM B-Raf或0.5nM C-Raf,25mM Tris pH7.4,10mM MgCl2,0.5mM EGTA,0.5mM Na3VO4,5mMβ-磷酸甘油,0.01％Triton X-100,2.5mM DTT,0.1％BSA,0.1mM ATP,13.7nM GST标签的MEK1(带有K97R突变的全长蛋白，从细菌表达***中提纯的重组蛋白)和0-5μM本文中公开的化合物(最终浓度含1％DMSO)的反应混合物(10μL)中进行。将酶和本文公开的化合物在室温下温育60分钟，加入ATP和GST-MEK1起始反应。室温下反应60分钟后，按照供应商(CisBio Bioassays)的操作指南加入等体积的停止/检测溶液。该停止/检测溶液在缓冲液中包含缀合有Eu3+穴合物的抗磷酸化MEK1/2(Ser217/221)兔多克隆抗体和缀合有d2的抗谷胱甘肽转移酶鼠单抗，所述缓冲液含有25mM Tris pH7.4,400mM KF,50mMEDTA,0.01％BSA,0.01％Triton X-100。板子封闭起来，并在室温下温育2小时，然后在PHERA star FS读板器(BMG Labtech)上读取TR-FRET信号(在337nm波长激发下665nm和620nm下荧光发射的比例)。MEK1磷酸化导致抗磷酸化MEK1/2抗体结合到GST-MEK1蛋白上，这使荧光供体(Eu3+穴合物)接近在抗GST抗体上的d2受体，因而导致高度的从供体荧光团(620nm)到受体荧光团(665nm)的荧光共振能量转移。抑制RAF激酶活性导致TR-FRET信号的减少。每个化合物的IC50由把剂量-应答％抑制数据拟合到Graphpad Prism软件中的四参数逻辑模型中得到。
WT B-Raf IC50实验方案
本文公开的化合物使用时间-分辨荧光能量转移方法测试了针对野生型的B-Raf(PV3848,来自Invitrogen)的活性。该试验是在含有0.5nM B-Raf,25mM Tris pH7.4,10mMMgCl2,0.5mM EGTA,0.5mM Na3VO4,5mMβ-磷酸甘油,0.01％Triton X-100,2.5mM DTT,0.1％BSA,2.9μM或2.5mM ATP,10nM GST标签的MEK1(带有K97R突变的全长蛋白，从细菌表达***中提纯的重组蛋白)和0-10μM本文中公开的化合物(最终浓度含1％DMSO)的反应混合物(10μL)中进行的。将酶和本文公开的化合物在室温下温育120分钟，加入ATP和GST-MEK1起始反应。室温下温育60分钟后，加入等体积含有25mM Tris pH7.4,400mM KF,50mM EDTA,0.1％BSA,0.01％Triton X-100,1反应的缀合有Eu3+穴合物的抗磷酸化MEK1/2(Ser217/221)兔多克隆抗体和1反应的缀合有d2的抗谷胱甘肽转移酶鼠单抗的停止缓冲液，以停止反应。板子封闭起来，并在室温下温育1.5小时，然后在BMG PHERA star FS仪器上读取TR-FRET信号。用Graphpad Prism软件通过非线性回归计算出每个化合物的IC50。
EGFR酶测试方案
本文公开的化合物使用时间-分辨荧光能量转移方法测试了针对野生型的EGFR激酶域(aa.669-1210,Carna Biosciences,08-115)，EGFR T790M/L858R激酶域(aa.669-1210,Carna Biosciences,08-510)和EGFR L858R激酶域(aa.669-1210,CarnaBiosciences,08-502)的活性。该实验在384孔低容量的黑板中进行，其中反应混合物在缓冲液中含有EGFR激酶(EGFR WT 20μM和T790M/L858R 20μM，和EGFR L858R 125μM)，生物素-TK底物和0-5μM化合物，该缓冲液包含50mM HEPES pH7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％Brij-35,2.5mM DTT和0.1％BSA。将酶和本文公开的化合物在室温下温育120分钟，加入ATP和生物素-TK底物起始反应。室温下反应30分钟后，按照供应商(CisBio Bioassays)的操作指南加入等体积的停止/检测溶液。该停止/检测溶液在缓冲液中含有TK-抗体-穴合物和抗生蛋白链菌素-XL665，所述缓冲液含有25mM Tris pH7.4，400mM KF，50mM EDTA，0.01％BSA，0.01％Triton X-100。板子封闭起来，并在室温下温育1小时，然后在BMG PHERA starFS仪器上读取TR-FRET信号。抑制剂的IC50由把在每个化合物浓度时的％抑制数据拟合到Graphpad Prism软件中的四参数逻辑方程中得到。
化合物1.1-1.78和2.1-2.7抑制BRAF和/或者EGFR激酶的IC50值的范围从0.01nM到10μM。
表1:IC50(nM)

Claims (41)

1.至少一种化合物，其选自式I的化合物：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Q选自C；
R1,R2和R4各自是氢；
R3选自-NR10R11和-CONR10R11，或R3和R4与其连接的环一起形成选自1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基、1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基的稠环，所述稠环任选被一个取代基R14取代；
R5选自于氢和CH3；
R6选自于C1-C12烷基，C2-C6烯基，苯基，5-或者6-元含有1个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述C1-C12烷基，C2-C6烯基，杂芳基和苯基任选被至少一个取代基R15取代；
R10和R11选自氢和C1-C6烷基，R14是氧代；
R15选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰 基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
2.权利要求1中的化合物，其中
R15选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、苯基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、苯基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
3.权利要求1的化合物，其中R3是-NR10R11或者-CONR10R11。
4.权利要求3中的化合物，其中式I中的部分为：
5.权利要求1中的化合物，其中R3和R4与它们连接的环一起形成任选被一个取代基R14取代的1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基、1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基。
6.权利要求1中的化合物，其中R3和R4与它们连接的环一起形成选自于如下结构的稠环：
7.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R5是氢。
8.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R5是甲基。
9.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R6是被一个，两个或者三个取代基R15取代的苯基。
10.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R6是5-或者6-元杂芳基，其含有1个选自于N，O和S的杂原子且任选被一个，两个或者三个取代基R15取代。
11.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R6是取代有一个，两个或者三个取代基R15的吡啶基或者呋喃基。
12.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R15选自于卤素，卤代C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C3-C6环烷基，任选取代的苯基，-OR'，-O-(CH2)0-2-(任选取代的哌啶基)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的哌嗪基)，-NR'R”，CH2NR'R”和C(Me)2NR'R”，其中所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
13.权利要求12中的化合物，其中R'和R”独立地选自氢，C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基。
14.权利要求12中的化合物，其中R'和R”和与它们连接的原子一起形成环，所述环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，这些基团任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
15.权利要求1中的化合物，其中所述化合物呈如下的构型：
其中所述Q,R1,R2,R3,R4,R5和R6如在权利要求1中定义。
16.权利要求1中的化合物，所述化合物具有式Ia的结构：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
X选自于C(R16)2,N(R16)和O；
R16为H；
Q,R1,R2,R5,R6和R14如在权利要求1中定义。
17.权利要求16中的化合物，其中所述化合物呈如下的构型：
其中Q,R1,R2,R5,R6,R14和X如在权利要求16中定义。
18.权利要求16中的化合物，所述化合物具有式Ia-1a所示的结构
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
n＝1,2或者3；和
Q,R1,R2,R5和X如在权利要求17中定义，且
R15选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6 烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基和HO-C1-C6烷基-。
19.权利要求16中的化合物，所述化合物具有式Ia-1b所示的结构
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Het是5-或者6-元杂芳基，其含有1个选自于N，O和S的杂原子且被一个，两个或者三个取代基R15取代；
Q,R1,R2,R5和X如在权利要求17中定义；且
R15选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
20.权利要求19中的化合物，其中X是C(R16)2，且R16为H。
21.权利要求19中的化合物，其中X是N(R16)，且R16为H。
22.权利要求19中的化合物，其中X是O。
23.权利要求19中的化合物，其中R5是H。
24.权利要求19中的化合物，其中R5是CH3。
25.权利要求19中的化合物，其中Het是取代有一个，两个或者三个取代基R15的吡啶基或者呋喃基。
26.权利要求19中的化合物，其中Het取代有一个取代基R15。
27.权利要求19中的化合物，其中Het取代有两个取代基R15，两个取代基R15相互独立。
28.权利要求19中的化合物，其中Het取代有三个取代基R15，三个取代基R15相互独立。
29.权利要求19中的化合物，其中R15选自于卤素，卤代C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C3-C6环烷基，任选取代的苯基，-OR'，-O-(CH2)0-2-(任选取代的哌啶基)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的哌嗪基)，-NR'R”，CH2NR'R”和C(Me)2NR'R”，其中所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
30.权利要求19中的化合物，其中R'和R”独立地选自氢和C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基。
31.权利要求19中的化合物，其中R'和R”和与它们连接的原子一起形成环，所述环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，这些基团均任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
32.权利要求19中的化合物，其中R15选自于卤代C1-C6烷基或者苯基。
33.权利要求19中的化合物，其中所述化合物呈如下的构型：
34.化合物，所述化合物具有式Ib-1所示的结构
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
n＝1,2或者3；和
Q,R1,R2,R3,R5和R15如在权利要求1中定义。
35.化合物，所述化合物具有式Ic所示的结构
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Q选自C；
R1,R2和R4各自是氢；
R3选自-NR10R11和-CONR10R11，或R3和R4与其连接的环一起形成选自1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基、1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基的稠环，所述稠环任选被一个取代基R14取代；
R5选自于氢和CH3；
R10和R11选自氢和C1-C6烷基，R14是氧代；
R15'是-Y-NR'R”；
Y不存在，或者是-C1-C6烷基-，-C3-C6环烷基-或者-O-C1-C6烷基-；和R15”选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯 基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。
36.至少一种化合物，其选自于式II化合物：
其立体异构体，及其药学可接受的盐
其中:
Q选自于C；
Y选自于CH2，C(CH3)2，环丙基，O-C1-C6烷基或者不存在；
R1,R2和R4各自是氢；
R3选自-NR10R11和-CONR10R11，或R3和R4与其连接的环一起形成选自1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基、1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基的稠环，所述稠环任选被一个取代基R14取代；
R5选自于氢和CH3；
R7选自于氢，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基和氰基C3-C6环烷基；
R8和R9，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R8和R9与其连接的原子一起形成一个环，这个环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，所述环任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基；
R10和R11选自氢和C1-C6烷基，R14是氧代。
37.至少一种化合物，其选自以下的化合物：
其立体异构体，及其药学可接受的盐。
38.一种药物组合物，其中包含至少一种药学上可接受的载体，和作为活性成分的治疗有效量的至少一种权利要求1-37中任一项的化合物。
39.一种制备用于抑制BRAF和/或者EGFR-T790M激酶活性的药物的方法，其包括向所述药物中引入至少一种权利要求1-37中任一项的化合物。
40.至少一种权利要求1-37中任一项的化合物，其立体异构体和其药学上接受的盐在制备用于治疗对抑制BRAF和/或者EGFR-T790M激酶具有响应的癌症的药物中的用途。
41.至少一种权利要求1-37中任一项的化合物，其立体异构体和其药学上接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，所述癌症选自黑色素瘤和甲状腺癌，Barret’s腺癌，乳腺癌，***，胆管癌，恶性胶质瘤，结直肠癌，胃癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，***癌，和血液学癌症。
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