TW202241437A - 口服alk2抑制劑之給藥方案 - Google Patents

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Abstract

本文揭示化合物及其醫藥上可接受之鹽之劑型，該等化合物及其醫藥上可接受之鹽係ALK2激酶(包括ALK2之突變形式)之抑制劑。本文亦揭示使用該等口服劑型治療或預防該治療將獲益於ALK2激酶抑制的疾病或病症(例如進行性骨化性纖維發育不良及癌症)之方法。

Description

口服ALK2抑制劑之給藥方案
四種人類骨成形性蛋白質(BMP)受體中之一者(ACVR1/ALK2)之激酶域內之單個突變(R206H)已與繼發性(異位)骨形成之災難性疾患相關。由於該突變，所有呈現典型進行性骨化性纖維發育不良(FOP)特徵之兒童最終均經第二異位骨骼包裹，且其等運動由第二異位骨骼阻斷。此過程稱為異位(骨骼外)骨化(HO)。長期以來，該疾患已與軟組織(骨骼肌、肌腱、韌帶、筋膜)中BMP傳訊之失調相關聯，該等軟組織經由軟骨內過程轉化為異位骨之帶狀物、片狀物及板狀物。除與經典形式之FOP相關之常見R206H突變外，於ACVR1/ALK2中已鑑別其他導致非典型及變體形式之FOP之失調突變。此外，基於抑制ALK2之能力有效調節BMP傳訊之化合物亦已顯示抑制來自多個傳訊途徑之激酶。
其他涉及ALK2激酶之超活化之疾病及病症包括(但不限於)癌症。
因此，仍需有效之治療方法及有效之給藥方案以治療其治療將獲益於ALK2激酶抑制之疾病及病症(意謂於此疾病或病症中，將需降低ALK2激酶活性)。
本發明提供本發明化合物之劑型，特別口服劑型，及利用此等劑型之方法或治療。
在一項態樣中，本發明提供包含本發明化合物(其中本發明之化合物係來自如本文描述之表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑之口服劑型。在某些實施例中，該口服劑型係膠囊，諸如硬質或軟質明膠膠囊。
在某些實施例中，本發明之化合物以小於100 nM之效價(IC 50)抑制ALK2(R206H)活性(如PCT申請案第PCT/US2018/037503號中描述，該案係以引用之方式併入此教示中)。
在另一態樣中，本發明提供治療或預防其治療將獲益於ALK2激酶抑制之疾病或病症(意謂於此疾病或病症中，將需降低ALK2激酶活性)之方法，該方法包括對有需要個體口服投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該疾病或病症係FOP。在某些實施例中，該疾病或病症係癌症。
可用本發明之化合物治療之例示性癌症包括(但不限於)中樞神經系統腫瘤、乳癌、***癌、皮膚癌(包括(但不限於)基底細胞癌細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤)、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、神經膠質瘤、胰臟癌、胃癌、肝癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、膽道癌、直腸癌、子宮內膜癌、腺癌、小細胞癌、神經胚細胞瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、上皮癌、硬纖維瘤、纖維組織增生性小圓細胞瘤、內分泌腫瘤、尤文(Ewing)肉瘤家族腫瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、非橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、外周原始神經外胚層腫瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及威爾姆斯(Wilms)瘤。
相關申請案本申請案主張2020年12月21日申請之美國臨時專利申請案第63/128,635號之優先權之權益。
非臨床藥理學、藥物動力學(PK)及毒理學研究之結果顯示本發明之化合物係ALK2之強效小分子抑制劑且可用以治療其治療將獲益於ALK2激酶抑制之疾病及病症(意謂於此疾病或病症中，將需降低ALK2激酶活性)。此等疾病及病症包括(但不限於)進行性骨化性纖維發育不良(FOP)及癌症。
本發明之化合物係天然ALK2酶及突變體ALK2(R206H)酶之強效抑制劑，後者為FOP病理學之基礎。本發明之較佳化合物係「化合物A」 (亦稱為BCX9250)。在數種功能分析中，化合物A以小於100 nM之效價(IC 50)抑制ALK2(R206H)活性及wtALK2活性。在HO骨形成之小鼠模型中，在化合物A給藥21天後觀測到新HO骨形成顯著減少。
化合物A在G蛋白偶聯受體(GPCR)相關激酶之篩選研究中顯示最小化脫靶效應。另外，在超過可能之人類每天臨床劑量範圍(諸如(但不限於) 5至200 mg)之人類等效劑量(HED)下之安全藥理學研究中，針對化合物A未揭示不良之中樞神經系統、呼吸系統或心血管問題。在基於60 kg個體之HED高達667 mg (比200 mg之臨床劑量高3.3倍)時，對狗口服投與化合物A不誘導校正QT間隔(QTc)之延長或定量心電圖(ECG)參數中之其他變化。
非臨床PK研究證實本發明之化合物(包括化合物A)係口服生物可利用的且於毒物動力學評估中重複給藥長達28天不積聚。活體外研究顯示化合物A於大鼠、狗、猴及人類血漿中具有高度之蛋白質結合(於所有評估之物種中≥ 99.9%)且由動物及人類肝S9部分代謝及無明顯之人類特異性代謝物。活體外研究證實化合物A不為細胞色素P450 (CYP)1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2E1及CYP3A之抑制劑，且為CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之抑制劑。
化合物A之毒理學概況已於大鼠及狗之口服研究及活體外及活體內遺傳毒性研究中經良好表徵。化合物A對誘導數字染色體畸變呈陰性及在細菌回復突變(AMES)分析中呈陰性，且於大鼠微核彗星遺傳毒性分析中活體內呈陰性。
定義本文使用之冠詞「一」及「一個」係指該冠詞之語法對像中之一者或超過一者(即，至少一者)。以實例說明之，「元素」意謂一種元素或超過一種元素。
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域中之一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。一般而言，本文描述與化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學及蛋白質及核酸化學結合使用之命名法及技術係彼等此項技術中熟知且常用者。
除非另有指示，否則本發明之方法及技術通常根據此項技術中熟知及如整個本說明書中引用並討論之各種一般且更特定之參考文獻中描述的習知方法進行。參見，例如「Principles of Neural Science」, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)；Motulsky, 「Intuitive Biostatistics」, Oxford University Press, Inc. (1995)；Lodish等人，「Molecular Cell Biology，第4版」, W. H. Freeman & Co., New York (2000)；Griffiths等人，「Introduction to Genetic Analysis，第7版」, W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)；及Gilbert等人，「Developmental Biology，第6版」, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。儘管與彼等本文描述者相似或等同之方法及材料可用於本發明之實務或測試中，但下文描述合適之方法及材料。
除非本文另有定義，否則本文使用之化學術語根據此項技術中之習知用法使用，如由「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms」，Parker S.編，McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)例示。
本發明組合物中含有之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。另外，本發明之化合物亦可呈光學活性。本發明審慎考慮如落於本發明之範圍內之所有此等化合物，包括順式及反式異構體、(R)-及(S)-對映體、非對映體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物、及其其他混合物。另外不對稱碳原子可存在於取代基(諸如烷基)中。所有此等異構體及其混合物意欲包括於本發明中。
若例如需本發明化合物之特定對映體，則其可藉由不對稱合成，或藉由用對掌性助劑衍生製備，其中分離所得非鏡像異構體混合物並裂解助劑基團以提供純之所需對映體。或者，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)之情況下，與適當之光學活性酸或鹼形成非鏡像異構體鹽，接著藉由此項技術中熟知的分步結晶或層析方式拆分因此形成之非鏡像異構體，且隨後回收純對映體。
如本文使用之術語「醫藥上可接受之鹽」包括衍生自無機或有機酸之鹽，該等酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。醫藥上可接受之鹽形式可包括其中包含該鹽之分子之比率不為1:1之形式。例如，該鹽可包含每分子鹼對應超過一個無機或有機酸分子，諸如每分子本發明之化合物對應兩個鹽酸分子。作為另一實例，該鹽可包含每分子鹼對應小於一個無機或有機酸分子，諸如每分子酒石酸對應兩個分子之本發明之化合物。
如本文使用之術語「載劑」及「醫藥上可接受之載劑」係指與化合物一起投與或調配用於投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物。此等醫藥上可接受之載劑之非限制性實例包括液體，諸如水、鹽水及油；及固體，諸如***樹膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素，及類似物。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑、調味劑及著色劑。合適醫藥載劑之其他實例描述於E.W. Martin之Remington’s Pharmaceutical Sciences中，該案係以全文引用之方式併入本文中。
本文所使用之術語「治療(treat)」或「治療(treating)」意謂預防、停止或減緩個體中疾病或病症之進展或消除疾病或病症。在一項實施例中，「治療(treat)」或「治療(treating)」意謂停止或減緩個體中疾病或病症之進展或消除疾病或病症。在一項實施例中，「治療(treat)」或「治療(treating)」意謂減少個體中疾病或病症之至少一種客觀表現。
本文使用之術語「有效量」係指足以產生所需生物效應之量。
本文使用之術語「治療有效量」係指足以產生所需治療效應之量。
本文使用之術語「抑制」意謂減少客觀可量測之量或程度。在各種實施例中，「抑制」意謂相較於相關對照，減少至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在一項實施例中，「抑制」意謂減少100%，即，停止或消除。
本文使用之術語「個體」係指哺乳動物。在各種實施例中，個體係小鼠、大鼠、兔、貓、狗、豬、綿羊、馬、牛或非人類靈長類動物。在一項實施例中，個體係人類。
對個體「投與(administering/administration of)」本發明之化合物可使用熟習此項技術者已知的各種方法中之一者進行。例如，本發明之化合物可靜脈內、動脈內、皮內、肌內、腹膜內、皮下、經眼、舌下、口服(藉由攝取)、經鼻內(藉由吸入)、脊柱內、腦內及經皮(藉由吸收，例如經由皮膚導管)投與。本發明之化合物亦可由可再充電或可生物降解之聚合物裝置或其他裝置(例如，貼劑及泵，或調配物)適當地引入，其等提供該化合物或藥劑之延長、減緩或受控釋放。投與亦可實施例如一次、多次，及/或一或多個延長週期。
對個體投與本發明化合物之適當方法亦將取決於例如該個體之年齡及/或身體狀況，及該化合物或藥劑之化學及生物性質(例如溶解性、消化性、生體可用率、穩定性及毒性)。在一些實施例中，例如藉由攝取，對個體經口投與本發明之化合物。在一些實施例中，該經口投與之本發明化合物係於延長釋放或減緩釋放調配物中，或使用用於此減緩或延長釋放之裝置投與。
本發明之劑型本發明之一項態樣提供抑制人類ALK2激酶(包括包含突變，特別活化突變，諸如R206H之ALK2激酶)之小分子的劑型。
在一特定態樣中，本發明提供抑制人類ALK2激酶(包括包含突變，特別活化突變，諸如R206H之ALK2激酶)之小分子的口服劑型。
本文描述之劑型(特別口服劑型)包含如下表1中列舉之本發明之化合物： 表1
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或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
在某些實施例中，口服劑型係膠囊。在某些實施例中，該口服劑型係硬質或軟質明膠膠囊。
在某些實施例中，口服劑型包含治療有效量之本發明之化合物(包括化合物A)。
在某些實施例中，口服劑型包含治療有效量之本發明之化合物(包括化合物A)，其中該治療有效量係約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。
在某些實施例中，口服劑型包含治療有效量之本發明之化合物(包括化合物A)，其中該治療有效量係約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)且該口服劑型係膠囊。
在某些實施例中，口服劑型包含治療有效量之本發明之化合物(包括化合物A)，其中該治療有效量係約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)且該口服劑型係硬質或軟質明膠膠囊。
在某些實施例中，口服劑型包含治療有效量之本發明之化合物(包括化合物A)，其中該治療有效量係約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。
在某些實施例中，口服劑型包含治療有效量之本發明之化合物(包括化合物A)，其中該治療有效量係約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)且該口服劑型係膠囊。在某些實施例中，該口服劑型包含治療有效量之本發明之化合物(包括化合物A)，其中該治療有效量係約10 mg至約250 mg每天且該口服劑型係硬質或軟質明膠膠囊。
本文更詳細地描述適用於投與之合適劑型、此等劑型中本發明化合物之合適濃度及合適劑量。
在某些實施例中，本發明之化合物以小於100 nM之效價(IC 50)抑制wtALK2及/或ALK2(R206H)活性(如國際專利申請案第PCT/US2018/037503號中描述，該案係以引用之方式併入此教示中)。
表1中列舉化合物之合成方法、表徵資料及分析資料揭示於國際專利申請案第PCT/US2018/037503號中，該案係以引用之方式併入此教示中。
醫藥組合物本發明提供醫藥組合物，各包含一或多種本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含複數種本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
在某些實施例中，除本發明之化合物外，本發明之醫藥組合物進一步包含至少一種另外醫藥活性劑。該至少一種另外醫藥活性劑可為適用於治療將獲益於ALK2激酶之抑制之疾病或病症之藥劑。
本發明之醫藥組合物可藉由將一或多種本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑，及視需要一或多種另外醫藥活性劑組合製備。
使用方法本發明提供適用於治療或預防其治療將獲益於ALK2激酶抑制之疾病或病症之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種抑制個體中ALK2激酶之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明提供本發明之化合物(例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
在某些態樣中，本發明提供治療個體中進行性骨化性纖維發育不良之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之本發明之化合物((例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
在某些態樣中，本發明提供於個體中治療進行性骨化性纖維發育不良之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
在某些態樣中，本發明提供一種治療個體中癌症之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)之步驟。
在某些態樣中，本發明提供一種治療個體中癌症之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
在某些實施例中，癌症包含中樞神經系統腫瘤、乳癌、***癌、皮膚癌(包括基底細胞癌細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤)、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、神經膠質瘤、胰臟癌、胃癌、肝癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、膽道癌、直腸癌、子宮內膜癌、腺癌、小細胞癌、神經胚細胞瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、上皮癌、硬纖維瘤、纖維組織增生性小圓細胞瘤、內分泌腫瘤、尤文肉瘤家族腫瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、非橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、外周原始神經外胚層腫瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及威爾姆斯瘤。
在某些實施例中，癌症係神經膠質瘤，諸如瀰漫性內在腦橋神經膠質瘤。
在某些態樣中，本發明提供一種治療個體中神經膠質瘤之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)之步驟。
在某些態樣中，本發明提供一種治療個體中神經膠質瘤之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
在某些態樣中，本發明提供一種治療個體中瀰漫性內在腦橋神經膠質瘤之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)之步驟。
在某些態樣中，本發明提供一種治療個體中瀰漫性內在腦橋神經膠質瘤之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
本發明之化合物適用於治療其治療將獲益於ALK2激酶抑制之任何疾病或病症，意謂於此疾病或病症中，將需降低ALK2激酶活性。例如，可需在ALK2激酶之不適當活化或超活化之設定中，諸如在ALK2激酶之活化突變(包括(但不限於) ALK2(R206H)突變)之存在下，降低ALK2激酶活性。
在某些態樣中，本發明提供一種治療其治療將獲益於ALK2激酶抑制之任何疾病或病症(意謂於此疾病或病症中，將需降低ALK2激酶活性)之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)之步驟。此疾病或病症之特徵可在於ALK2激酶之不適當活化或超活化，諸如在ALK2激酶之活化突變(包括(但不限於) ALK2(R206H)突變)之存在下。
在某些態樣中，本發明提供一種治療其治療將獲益於ALK2激酶抑制之任何疾病或病症(意謂於此疾病或病症中，將需降低ALK2激酶活性)之方法，該方法包括對有需要個體投與治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽的步驟。此疾病或病症之特徵可在於ALK2激酶之不適當活化或超活化，諸如在ALK2激酶之活化突變(包括(但不限於) ALK2(R206H)突變)之存在下。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次投與。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一口服劑型投與。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次作為單一硬質或軟質明膠膠囊投與。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次投與。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一口服劑型投與。
在前述方法之任一者中，投與係口服投與，且治療有效量係約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次作為單一硬質或軟質明膠膠囊投與。
在前述之任一者中，投與長度可為1天至6個月或更久，諸如7天、14天、21天或28天。此外，在前述之任一者中，該投與長度在個體之生命週期內可為連續的。
在一特定態樣中，本發明提供治療個體中進行性骨化性纖維發育不良之方法，該方法包括對有需要個體口服投與治療有效量之本發明之化合物(例如，表1中揭示之化合物，包括化合物A)或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
在此態樣中，治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一口服劑型投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一硬質或軟質明膠膠囊投與。在前述之任一者中，投與長度可為1天至6個月或更久，諸如7天、14天、21天或28天。此外，在前述之任一者中，該投與長度在個體之生命週期內可為連續的。
在此態樣中，治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一口服劑型投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一硬質或軟質明膠膠囊投與。在前述之任一者中，投與長度可為1天至6個月或更久，諸如7天、14天、21天或28天。此外，在前述之任一者中，該投與長度在個體之生命週期內可為連續的。
在一特定態樣中，本發明提供治療個體中進行性骨化性纖維發育不良之方法，該方法包括對有需要個體口服投與治療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
在此態樣中，治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一口服劑型投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約500 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一硬質或軟質明膠膠囊投與。在前述之任一者中，投與長度可為1天至6個月或更久，諸如7天、14天、21天或28天。此外，在前述之任一者中，該投與長度在個體之生命週期內可為連續的。
在此態樣中，治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一口服劑型投與。在此態樣中，該治療有效量可為約10 mg至約250 mg每天(諸如(但不限於)約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180或約200 mg每天)，其中該治療有效量係每天1次以單一硬質或軟質明膠膠囊投與。在前述之任一者中，投與長度可為1天至6個月或更久，諸如7天、14天、21天或28天。此外，在前述之任一者中，該投與長度在個體之生命週期內可為連續的。
調配物、投與途徑及給藥本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽可調配成醫藥組合物並以適用於所選投與途徑，例如口服或非經腸，藉由靜脈內、腹膜內、肌內、局部或皮下途徑之各種形式投與哺乳動物宿主(諸如人類病患)。本發明亦審慎考慮另外投與途徑。在某一實施例中，包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係經由口服投與對哺乳動物宿主(諸如人類病患)投與。
因此，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可同化食用之載劑)組合全身投與(例如口服)。其等可封裝於硬質或軟質外殼明膠膠囊中，可壓製成錠劑，或可與病患飲食之食物直接合併。針對口服治療投與，活性化合物(即本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽)可與一或多種賦形劑組合並以可攝取之錠劑、口頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片，及類似物之形式使用。此等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。該等組合物及製劑之百分比當然可變化且可便利地介於所給單位劑型重量之約2%至約60%之間。活性化合物於此等治療上有用組合物中之量使得將獲得有效之劑量。
錠劑、片劑、丸劑、膠囊，及類似物亦可含有下列稀釋劑及載劑：可添加黏合劑，諸如黃蓍膠、***樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型係膠囊時，除以上類型之材料外，其亦可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可作為包衣存在或另外修飾固體單位劑型之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠或糖及類似物包覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物、蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料及調味劑(諸如櫻桃味或橙味)。當然，用以製備任何醫藥組合物或單位劑型之任何材料在用量上應係醫藥上可接受且大體上無毒的。另外，該醫藥組合物可為持續釋放組合物或裝置。
本發明之醫藥組合物亦可靜脈內、肌內或腹膜內藉由輸注或注射投與。包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可製備於水或生理上可接受之水溶液中，視需要與無毒表面活性劑混合。分散液亦可製備於甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯，及其混合物及於油中。在一般儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用於注射或輸注之醫藥組合物可包括包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之無菌水溶液或分散液或無菌粉末，其等適用於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液，視需要囊封於脂質體中。在所有情況下，最終之醫藥組合物在製造及儲存條件下應係無菌、流動且穩定的。液體載劑或媒介物可為溶劑或液體分散液介質，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇，及類似物)、植物油、無毒甘油酯，及其合適之混合物。適當之流動性可例如藉由形成脂質體、藉由在分散液之情況下維持所需粒度或藉由使用表面活性劑加以維持。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉，及類似物實現。在許多情況下，較佳包括等滲劑，例如，糖、緩衝液或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由於該等組合物中使用延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
呈無菌可注射溶液形式之醫藥組合物係藉由將本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽以所需量併入視需要具有各種上文枚舉之其他成分之適當溶劑內，接著過濾滅菌加以製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，製備方法可包括真空乾燥及冷凍乾燥技術，其等產生活性化合物之粉末加先前無菌過濾之溶液中存在之任何另外所需成分。
針對局部投與，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以純形式應用，即，當其等係液體時。然而，將一般需將其等以醫藥組合物或調配物的形式，與皮膚病學可接受之載劑(其可為固體或液體)組合投與至皮膚。
有用之固體載劑包括細碎之固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及類似物。有用之液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻混物，其中本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可以有效濃度溶解或分散，視需要在無毒表面活性劑之幫助下。可添加佐劑(諸如芳香劑及另外抗菌劑)以針對給定用途最佳化性質。所得液體組合物可自吸收墊施加，用以浸漬繃帶及其他敷料，或使用泵型或氣溶膠噴霧器噴塗於感染區域上。增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經修飾之纖維素或經修飾之礦物材料)亦可與液體載劑一起採用以形成可塗抹糊劑、凝膠、藥膏、肥皂，及類似物，以直接施用於使用者之皮膚。
可用以將本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽遞送至皮膚之有用皮膚病學組合物之實例為此項技術中已知；例如，參見Jacquet等人(美國專利第4,608,392號；以引用之方式併入本文中)、Geria (美國專利第4,992,478號；以引用之方式併入本文中)、Smith等人(美國專利第4,559,157號；以引用之方式併入本文中)及Wortzman (美國專利第4,820,508號；以引用之方式併入本文中)。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之有用劑量可至少最初藉由比較其等於動物模型中之活體外活性及活體內活性確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為此項技術中已知；例如，參見美國專利第4,938,949號(以引用之方式併入本文中)。
用以治療所需之化合物或其醫藥上可接受之鹽之量將不僅隨所選特定化合物或鹽而變化，但亦隨投與途徑、治療中之病症之性質及病患之年齡及病症而變化且最終將由主治醫師或臨床醫師自行決定。
一般而言，然而，合適劑量(即，治療有效量)將於約0.01至約100 mg/kg接受者體重每天，例如，約0.04至約50 mg/kg體重每天、約0.05至約40 mg每公斤體重每天、約0.06至約30 mg/kg體重每天、約0.06至約20 mg/kg體重每天或約0.07至約10 mg/kg體重每天之範圍內。在一特定實施例中，合適劑量將於約0.01至10 mg/kg體重每天，例如，約0.04至約8 mg/kg體重每天、約0.05至約7 mg每公斤體重每天、約0.06至約6 mg/kg體重每天、約0.06至約5 mg/kg體重每天或約0.07至約4 mg/kg體重每天之範圍內。在另一特定實施例中，合適劑量將於約0.04至5 mg/kg體重每天，例如，約0.05至約4 mg/kg體重每天、約0.06至約3 mg每公斤體重每天、約0.07至約3 mg/kg體重每天、約0.08至約3 mg/kg體重每天、約0.09至約3 mg/kg體重每天或約0.1至約3 mg/kg體重每天之範圍內。在又另一特定實施例中，合適劑量將於約0.1至4 mg/kg體重每天，例如，約0.2至約3 mg/kg體重每天、約0.2至約2.5 mg/kg體重每天、約0.2至約2 mg/kg體重每天、約0.2至約1.5 mg/kg體重每天、約0.2至約1 mg/kg體重每天、約1 mg/kg體重每天、約1.5 mg/kg體重每天、約2.0 mg/kg體重每天、約2.5 mg/kg體重每天、約3.0 mg/kg體重每天、約3.5 mg/kg體重每天或約4 mg/kg體重每天之範圍內。
在一項實施例中，合適之劑量範圍(即，治療有效量)將係每天對個體投與約10 mg至約250 mg本發明之化合物(包括化合物A)或其醫藥上可接受之鹽，諸如約10 mg至約225 mg每天、約10 mg至約200 mg每天、約10 mg至約175 mg每天、約10 mg至約150 mg每天、約10 mg至約140 mg每天、約10 mg至約130 mg每天、約10 mg至約120 mg每天、約10 mg至約110 mg每天、約10 mg至約100 mg每天、約10 mg至約90 mg每天、約10 mg至約80 mg每天、約10 mg至約70 mg每天、約10 mg至約60 mg每天、約10 mg至約50 mg每天、約10 mg至約40 mg每天、約10 mg至約30 mg每天、約10 mg至約20 mg每天、或約10 mg至約15 mg每天。
本發明之化合物(包括化合物A)或其醫藥上可接受之鹽可便利地以單位劑型調配，例如，每單位劑型含有約10至約1000 mg、約10至約750 mg、約50至約500 mg、約10至約250 mg、約10 mg至約225 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約175 mg、約10 mg至約150 mg、約10 mg至約140 mg、約10 mg至約130 mg、約10 mg至約120 mg、約10 mg至約110 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約70 mg、約10 mg至約60 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約40 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約20 mg、或約10 mg至約15 mg本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一項實施例中，本發明提供一種包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽的以此單位劑型調配之組合物。所需劑量可便利地以單一劑量或作為以適當間隔投與之分劑量存在，例如，作為每天二、三、四或更多個亞劑量。該亞劑量本身可進一步(例如)分為許多離散之間隔鬆散之投與。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與其他治療劑，例如，適用於治療或預防其治療將獲益於ALK2激酶抑制之疾病或病症之其他藥劑組合投與。
其他遞送系統可包括諸如此項技術中熟知的定時釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統。此等系統可避免重複投與活性化合物，增加個體及醫生之便利性。許多類型之釋放遞送系統為一般技術者可用且已知。可需使用長期持續釋放植入物。如本文使用，長期釋放意謂遞送系統或植入物經構築及佈置以遞送治療濃度之活性化合物至少30天，且較佳60天。
在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽係經調配用於眼內投與，例如直接注射或嵌入眼內醫療裝置內或與其結合。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可經調配用於沈積至醫療裝置內，該醫療裝置可包括多種習知移植物、支架中之任一者，包括支架移植物、導管、球囊、籃子，或可部署或永久植入體腔內之其他裝置。作為一特定實例，將需具有可將本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽遞送至已藉由介入技術治療之身體區域的裝置及方法。
在例示性實施例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可沈積於醫療裝置(諸如支架)內，並遞送至治療位點用於治療身體之一部分。
支架已用作治療劑(即，藥物)之遞送媒介物。血管內支架通常永久植入冠狀動脈或外周血管中。支架設計包括彼等美國專利第4,733,655號(Palmaz)、美國專利第4,800,882號(Gianturco)或美國專利第4,886,062號(Wiktor)者。此等設計包括金屬及聚合物支架，及自膨脹及球囊可膨脹支架兩者。支架亦可用以遞送藥物於與脈管系統接觸之位點處，如揭示於例如美國專利第5,102,417號(Palmaz)、美國專利第5,419,760號(Narciso, Jr.)、美國專利第5,429,634號(Narciso, Jr.)及國際專利申請案第WO 91/12779號(Medtronic, Inc.)及WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center)中。
術語「沈積」意謂將活性化合物塗佈、吸附、放置或另外藉由此項技術中已知的方法併入裝置內。例如，該活性化合物可嵌入由塗佈或跨越醫療裝置之聚合物材料內並自內部釋放(「基質型」)或由塗佈或跨越醫療裝置之聚合物材料包圍並通過其釋放(「儲庫型」)。在後一實例中，該活性化合物可截留於該等聚合物材料內或使用一或多種用於產生此項技術中已知的此等材料之技術偶合至該等聚合物材料。在其他調配物中，該活性化合物可連接至該醫療裝置之表面而無需塗層，例如藉助於可拆鍵，並隨著時間推移釋放或可藉由主動機械或化學過程移除。在其他調配物中，該活性化合物可呈將該活性化合物呈現於植入位點處之永久固定化形式。
在某些實施例中，活性化合物可在針對醫療裝置(諸如支架)形成生物可相容塗層期間與聚合物組合物合併。由此等組分產生之塗層係通常均質且適用於塗佈許多針對植入設計之裝置。
取決於所需釋放速率或所需聚合物穩定程度，聚合物可為生物穩定或生物可吸收聚合物，但通常生物可吸收聚合物適用於此實施例，因為不同於生物穩定聚合物，其將通常不在植入後長時間存在以引起任何不利之慢性局部反應。可使用之生物可吸收聚合物包括(但不限於)聚(L-乳酸)、聚己內酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLLA/PGA)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(d-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d、l-乳酸)、聚(d、l-丙交酯) (PLA)、聚(l-丙交酯) (PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亞甲基酯) (PGA/PTMC)、聚環氧乙烷(PEO)、聚二噁烷酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯胺甲酸乙酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亞甲基酯)、聚(亞胺基碳酸酯)、共聚(醚-酯) (例如，PEO/PLA)、聚草酸伸烷基酯、聚磷腈及生物分子，諸如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原及透明質酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物，及此項技術中已知的其他合適之生物可吸收聚合物。同樣，可使用具有相對低慢性組織反應之生物穩定聚合物，諸如聚胺基甲酸乙酯、聚矽氧及聚酯，且若其他聚合物可於醫療裝置上溶解並固化或聚合，則亦可使用該等其他聚合物，諸如聚烯、聚異丁烯及乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸系聚合物及共聚物、鹵乙烯聚合物及共聚物，諸如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醚，諸如聚乙烯基甲基醚；聚偏二鹵乙烯，諸如聚偏二氟乙烯及聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳烴(諸如聚苯乙烯)、聚乙烯酯(諸如聚乙酸乙烯酯)；乙烯基單體彼此及與烯烴之共聚物，諸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；哌喃共聚物；多羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚；多羥基乙基-天冬醯胺-苯酚；聚環氧乙烷-經棕櫚醯基殘基取代之聚離胺酸；聚醯胺，諸如尼龍66及聚己內醯胺；醇酸樹脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；環氧樹脂、聚胺基甲酸乙酯；嫘縈；嫘縈-三乙酸酯；纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；賽璐玢(cellophane)；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；及羧甲基纖維素。
聚合物及半滲透聚合物基質可形成成形製品，諸如瓣膜、支架、管材、假體及類似物。
在本發明之某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽係偶合至作為支架或支架-移植裝置形成之聚合物或半滲透聚合物基質。
通常，聚合物藉由旋塗、浸漬或噴塗施加至可植入裝置之表面。此項技術中已知的另外方法亦可用於此目的。噴塗方法包括傳統方法及使用噴墨型分配器之微沈積技術。另外，可使用光圖案化將聚合物沈積於可植入裝置上以將該聚合物僅放置於該裝置之特定部分上。該裝置之此塗層在該裝置周圍提供均勻層，其容許改善各種分析物通過該裝置塗層之擴散。
在本發明之某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽係經調配用於自聚合物包衣釋放至放置醫療裝置之環境內。較佳地，活性化合物係使用涉及聚合物載劑或層以控制溶析之數種熟知技術中之至少一者於延長之時間範圍(例如，月)內以受控方式釋放。此等技術中之一些描述於美國專利申請案2004/0243225A1中，該案之全部揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
此外，如描述(例如)於美國專利第6,770,729號(該案係以全文引用之方式併入本文中)中，可控制聚合物組合物之試劑及反應條件使得可控制活性化合物自聚合物包衣之釋放。例如，該一或多種聚合物包衣之擴散係數可經調節以控制該活性化合物自該聚合物包衣之釋放。在此主題之一變化中，該一或多種聚合物包衣之擴散係數可經控制以調節放置醫療裝置之環境中存在之分析物(例如，促進聚合物之一些部分之分解或水解之分析物)接近該聚合物組合物內之一或多種組分之能力(及例如，藉此調節該活性化合物自該聚合物包衣之釋放)。本發明之又另一實施例包括具有複數個各具有複數個擴散係數之聚合物包衣之裝置。在本發明之此等實施例中，該活性化合物自該聚合物包衣之釋放可由該複數個聚合物包衣調節。
在本發明之又另一實施例中，活性化合物自聚合物包衣之釋放可藉由調節聚合物組合物性質中之一或多者，諸如一或多種內源性或外源性化合物之存在，或或者，該聚合物組合物之pH控制。例如，某些聚合物組合物可經設計以應該聚合物組合物之pH之降低而釋放活性化合物。
套組本發明亦提供一種套組，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種另外組分，包括(但不限於)另外治療劑(除本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽外)、包裝材料，及用於對哺乳動物投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽(且若包括，則其他治療劑或藥劑)以治療或預防將獲益於ALK2抑制之疾病或病症之說明書。在一項實施例中，該哺乳動物係人類。在另一實施例中，該哺乳動物係人類及該疾病或病症係FOP。在另一實施例中，該哺乳動物係人類，該疾病或病症係FOP，及該說明書提供以約10 mg至約250 mg每天之劑量對人類個體口服投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該哺乳動物係人類，該疾病或病症係FOP，及該說明書提供以約10 mg至約250 mg每天之劑量對該人類個體口服投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該劑量係每天1次投與。在另一實施例中，該哺乳動物係人類，該疾病或病症係FOP，及該說明書提供以約10 mg至約250 mg每天之劑量對該人類個體口服投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該劑量係經每天1次以單一口服劑型(諸如(但不限於)硬質或軟質明膠膠囊)投與。
相關領域中之一般技術者將瞭解鑒於一般技工已知的資訊，對本文描述之組合物及方法之其他合適修飾及修改容易自本文含有之本發明之描述顯而易見，且可在不背離本發明或其任何實施例之範圍之情況下進行。
實例 實例 1- 第 1 階段臨床研究
目前正進行健康個體中第1階段、隨機、雙盲、劑量範圍研究以評估化合物A於該研究之第1部分(單次遞增劑量[SAD])及第2部分(多個遞增劑量[MAD])中之安全性、耐受性及PK。
此研究之第1部分及第2部分之主要目標係：(1)評估化合物A之SAD (第1部分)及MAD (第2部分)於健康個體中之安全性及耐受性。
此研究之第1部分及第2部分之次要目標係：(1)表徵化合物A之SAD (第1部分)及MAD (第2部分)於健康個體中之血漿及尿液PK概況；(2)在健康個體之初步評估中評估高脂肪餐對化合物A之單劑量PK之影響；及(3)評估化合物A對受關注之ECG間隔及血壓之影響。
第1部分及第2部分之主要結果量測將係：(1)由個體發生分級治療-緊急不良事件(TEAE)、實驗室異常，及生命體徵、ECG、心臟遙測之變化，及身體檢查結果量測安全性及耐受性。第1部分及第2部分之次要結果量測將係：(1)健康個體中SAD投與及MAD投與後化合物A之PK參數；(2)化合物A之劑量比例性；(3)化合物A (第2部分)之累積比率；(4)受關注之標準ECG間隔(QTc、PR、QRS、RR等)相對於基線之變化；及(5)收縮及舒張BP相對於基線之變化。
已選擇健康個體進行化合物A之臨床研究以最小化可影響安全性、耐受性及PK評估之因素的可變性。將於該研究之第1部分(SAD)及第2部分(MAD)中對健康個體投與化合物A。FOP影響男性及女性兩者，且因此在男性及女性兩者之健康個體中研究PK係重要的。
納入標準及排除標準個體必須滿足下列納入標準中之所有以具有參與研究之第1部分及第2部分之資格：(1)可提供書面知情同意書；(2) 18.0至32.0 kg/m 2之身體質量指數(BMI)；(3)如由考克羅夫特-高爾特(Cockcroft-Gault)方程量測至少80 mL/min之肌酸酐廓清率(CLCR)；(4) 22至55歲之男性及未懷孕、未哺乳之女性；(5)個體必須滿足如下避孕要求：(i)有生育能力之女性個體必須在整個研究期間及最後劑量之研究藥物後30天內使用高效之避孕方法以避免懷孕；(ii)有生育能力之女性個體必須在開始研究藥物之前具有陰性血清或尿液妊娠測試；(iii)有生育能力之女性伴侶之男性個體必須同意在整個研究期間及最後劑量之研究藥物後90天內使用高效之避孕方法以避免懷孕；及(6)研究人員認為，預期該個體應在該研究期間充分遵守所有必需之研究程序及限制。
如納入標準及/或排除標準之描述中使用，「高效之避孕方法」意謂組合(含有***及助孕素)激素避孕(口服、***內或經皮)、與抑制***相關聯之僅含助孕素之激素避孕(口服、可注射或可植入)、宮內節育器(IUD)、宮內激素釋放系統(IUS)、雙側輸卵管阻塞或雙側輸卵管結紮、輸精管結紮伴侶或性禁慾(定義為在與研究治療相關聯之整個風險期間避免異性***；真正之禁慾在其符合個體之較佳及通常生活方式時係可接受的)。若個體通常無性活躍但變得活躍，則該個體及伴侶必須滿足上文列舉之要求。
如納入標準及/或排除標準之描述中使用，「有生育能力之女性個體」包括任何已經歷初潮且尚未經受成功之絕育手術(子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術)或未絕經之女性。
如納入標準及/或排除標準之描述中使用，「絕經後」定義為無其他原因之無月經≥12個月，且記錄之血清FSH濃度於絕經後範圍內。
個體必須不滿足下列排除標準中之任一者以具有參與研究之第1部分及第2部分之資格：(1)研究人員或贊助者認為，將干擾該個體參與該研究之能力或增加該個體之風險之任何具有臨床意義之醫學或精神病症或病史。具有下列情況之個體應排除在該研究外：(i)潛在之肺部疾病(包括阻塞性肺病、哮喘、當前呼吸急促、咳嗽及喘息之呼吸系統症狀之病史；過去一年內使用煙草)；(ii)肝病史；(iii)顯著血液系統疾病史(例如，出血性疾病、貧血、血小板減少症、白細胞減少症、淋巴組織增生性疾病等)或活動性出血；(iv)急性或慢性胃腸道疾病或發炎性腸病；或(v)胰臟病史；(2)針對入選第1部分，定群3 (其將評估食物對化合物A之PK之影響)之個體，膽囊切除術或膽結石病史係排除性的；(3)篩選訪視時具有臨床意義之異常ECG (包括(但不限於) QTcF男性＞ 450毫秒及女性＞ 460毫秒，或比偶發更頻繁之心室及/或心房早搏，及/或分組中呈聯發或更高(as couplets or higher in grouping))；(4)收縮BP超出90至140 mmHg之範圍或舒張BP超出50至90 mmHg之範圍之個體；(5)任何具有臨床意義之心絞痛、已知冠狀動脈疾病、心肌梗塞、暈厥、具有臨床意義之心律失常、左心室肥大、心肌病、主動脈瓣狹窄，或任何其他心血管異常之病史；(6)已知一級親屬中心源性猝死之家族史；(7)植入除顫器或起搏器之歷史或當前植入除顫器或起搏器；(8)篩選時研究人員認為具有臨床意義且與此研究相關之任何實驗室參數，包括具有臨床意義之電解質紊亂(例如，高鉀血症或低鉀血症、鈣血症或鎂血症)、ALT及AST必須不大於ULN (正常上限)，及血液學參數之任何異常必須不大於1級；(9)篩選或基線尿液分析具有臨床意義之發現；(10)目前參與任何其他研究性藥物研究或在篩選訪視前30天內參與研究性藥物研究；(11)當前使用或在第1天前14天內使用任何非處方藥、維生素或草藥產品(每天最多2公克乙醯胺酚除外)；(12)當前使用或在第1天前14天內使用任何處方藥，及任何容許之避孕藥除外；(13)在第1天前30天內使用臨床上已知抑制或誘導代謝酶或轉運蛋白之藥物或草藥產品；(14)篩選訪視前最後12個月內酒精或藥物濫用史，或如自我報告之酒精攝入量＞ 3個單位酒精/天之物質依賴或濫用之當前證據；(15)男性定期飲酒＞ 21個單位每週及女性＞ 14個單位每週，其中一單位定義為½品脫之啤酒，25 mL 40%烈酒，及1.5個單位等同於125 mL一杯紅酒；(16)當前吸煙者及彼等過去12個月內已吸煙者。此包括使用香煙、電子煙及尼古丁替代產品；(17)陽性尿液可替寧測試；(18)陽性濫用藥物篩選；(19)人類免疫缺陷病毒(HIV)之陽性血清學或B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)活性感染；(20)懷孕、計劃懷孕或在第1天前90天內已懷孕，或哺乳期；(21)給藥前3個月內獻血或失血＞ 400 mL；(22)對任何與腫脹、需治療/住院治療之嚴重皮疹，或過敏反應相關聯之任何藥品有嚴重過敏史；(23)受僱於研究單位，或與研究單位員工或贊助者員工有直系親屬關係；或(24)缺乏合適之靜脈。
另外，為具有參與研究之第1部分及第2部分之資格，個體必須遵守下列另外限制條件：(1)自第-1天直至最後劑量之研究藥物後24小時，個體將禁食所有含甲基黃嘌呤之食物及飲料(咖啡、茶、巧克力、可樂或能量飲料中之咖啡因、可可鹼或茶鹼)；(2)個體將在給藥前2天至最後一次隨訪期間禁酒；(3)要求個體自第1天前7天至最後一次隨訪期間避免劇烈運動；(4)將要求個體自第-1天前7天至最後劑量之研究藥物後24小時禁食所有含佛手柑之水果及果汁(例如，塞維利亞柳丁、葡萄柚、葡萄柚汁、柚子、果醬)；(5)將要求個體在第1天前2天至第1部分中待投與之最後一次劑量及至第2部分中之第一劑量避免食用罌粟種子；(6)個體在臨床病房期間應遠離強烈之陽光且將建議避免曝露於強烈之陽光並在出院後直至最後劑量之化合物A後21天之晴天使用防曬霜；及(7)男性個體必須自研究單位出院後90天內禁止捐精。
第 1 部分對四個連續SAD定群給藥。針對第1部分之定群1、2及5，對每個劑量定群的八個個體口服投與單一劑量之研究藥物進行治療(每個定群中6個個體接受化合物A，及每個定群中2個個體接受匹配之安慰劑)。針對第1部分之定群4，對每個劑量定群的九個個體口服投與單一劑量之研究藥物進行治療(每個定群中7個個體接受化合物A，及每個定群中2個個體接受匹配之安慰劑)。該研究藥物(化合物A或安慰劑)作為0號硬質明膠膠囊提供。4個劑量定群如下： •第1部分，定群1：口服5 mg化合物A或安慰劑，× 1劑量； •第1部分，定群2：口服10 mg化合物A或安慰劑，× 1劑量； •第1部分，定群4，第1期：口服15 mg化合物A或安慰劑，× 1劑量(禁食)； •第1部分，定群4，第2期：口服15 mg化合物A或安慰劑，× 1劑量(在高脂肪餐後投與)；第2期中之給藥與第1期中之給藥間隔如本文描述之洗除期)； •第1部分，定群5：口服25 mg化合物A或安慰劑，x 1劑量。
第1部分中之個體每個劑量定群用單一口服劑量之研究藥物(化合物A或安慰劑)治療。僅在對臨床安全性及藥物動力學資料進行滿意審查後，發生遞增至第1部分中之下一個更高劑量。第1部分定群4中之個體最初在在禁食條件下接受單一劑量之研究藥物；在足夠之洗除期(7天或化合物A之終末消除半衰期t 1/2之至少5倍中之較長時間)後，對第1部分定群4中之所有個體在高脂肪餐後給予第二劑量。個體在兩個給藥期內接受相同之研究藥物及劑量(化合物A或安慰劑)。
針對第1部分之各定群，研究藥物之每日劑量作為單一劑量投與(每天1次或QD)。在研究之第1部分中，在確定資格之篩選期後，各定群中之個體在第-1天下午進入第1階段臨床研究單位(CRU)。在進入CRU後再次確認研究資格，且個體在第1天給藥前整夜留在CRU中。第1天後，個體在給藥後留在CRU中另外72小時(即，在第4天出院)以可收集血漿及尿液用於PK樣本及其他研究評估。個體在第4天採集血漿PK樣本後自CRU出院並在第16天(+2天)返回進行最後一次隨訪。
表1顯示第1部分之各分析群體中個體之數量。總體而言，在隨機分配之33個個體中，所有33個均用至少一個劑量之研究藥物治療並包括於安全群體中。該安全群體用於所有人口統計資料及安全性分析。PK群體包括接受至少1個劑量之研究藥物並提供足夠數量之血液樣本用於確定至少1個PK參數之所有個體。定群4中之一個個體完成禁食評估但未完成進食評估且經僅完成該進食評估之另一個體替換；兩個個體均包括於該PK群體內。定群4中之另一個體係經隨機分配以接受化合物A但在禁食或進食評估中均未達成可量化血漿濃度且因此排除在該PK群體外。該PK群體用於所有PK匯總及分析。
用於QTcF分析之PD ECG群體包括接受至少1個劑量之研究藥物且至少1次給藥前及給藥後QTcF結果獲自連續霍爾特(Holter) ECG提取之所有個體。該PD ECG群體用於QTcF藥理作用之所有分析及用於與PK參數或BCX9250濃度之相關性。用於分析收縮BP及舒張BP變化之PD BP群體包括接受至少1個劑量之研究藥物且獲得至少1次給藥前及給藥後BP量測之所有個體。該PD BP群體用於BP變化與BCX9250濃度及/或PK參數之相關性。
表1-分析群體(第1部分)
群體 5 mg化合物A  (N = 6) n (%) 10 mg化合物A (N = 6) n (%) 15 mg化合物A禁食/進食(N = 7) n (%) 25 mg化合物A   (N = 6) n (%) 組合化合物A (N = 25) n (%) 安慰劑 (N = 8) n (%) 整體 (N = 33) n (%)
安全性 6 (100) 6 (100) 7 (100) 6 (100) 25 (100) 8 (100) 33 (100)
PK 6 (100) 6 (100) 6 (85.7) 6 (100) 24 (96.0) 0 24 (72.7)
PD ECG 6 (100) 6 (100) 6 (85.7) 6 (100) 24 (96.0) 8 (100) 32 (97.0)
PD BP 6 (100) 6 (100) 7 (100) 6 (100) 25 (100) 8 (100) 33 (100)
縮寫：BP =血壓；ECG =心電圖；N =總樣本大小；n =亞組樣本大小；PD =藥效動力學；PK =藥物動力學
表2中提供第1部分之安全群體之人口統計特性。入選並納入該安全群體中之個體之平均(SD)年齡係38.8 (10.30)歲，在22至55歲之範圍內。近一半之個體係白人(33個個體中有16個[48.5%])，且其餘係黑人/非裔美國人(14個個體[42.4%])或多種族(3個個體[9.1%])。該安全群體在性別方面係平衡的，且平均(SD) BMI係25.64 (3.584) kg/m 2。
表2-人口統計特性(第1部分；安全群體)
類別 5 mg 化合物A (N= 6) 10 mg 化合物A (N = 6) 15 mg 化合物A禁食/進食 (N = 7) 25 mg 化合物A (N = 6) 組合化合物A (N = 25) 安慰劑 (N = 8) 整體 (N = 33)
年齡(歲)                     
n 6 6 7 6 25 8 33
平均值(SD) 37.8 (9.95) 34.3 (11.55) 39.3 (9.16) 38.8 (11.32) 37.6 (10.00) 42.6 (10.99) 38.8 (10.30)
中值 41.0 31.0 38.0 36.5 37.0 45.0 38.0
Min，max 24, 48 22, 54 27, 52 25, 55 22, 55 26, 55 22, 55
重量(kg)                     
n 6 6 7 6 25 8 33
平均值(SD) 74.07 (14.961) 71.17 (12.206) 71.31 (9.585) 76.55 (6.614) 73.20 (10.715) 83.25 (8.949) 75.63 (11.080)
中值 70.40 74.10 70.00 77.20 75.20 81.70 77.00
Min，max 59.4, 97.2 52.2, 82.4 60.2, 84.8 67.4, 86.0 52.2, 97.2 70.6, 98.2 52.2, 98.2
高度(cm)                     
n 6 6 7 6 25 8 33
平均值(SD) 171.17 (9.600) 172.00 (8.689) 170.14 (7.690) 168.00 (7.050) 170.32 (7.894) 173.75 (9.223) 171.15 (8.220)
中值 172.50 172.25 168.00 164.75 168.00 177.50 170.00
Min，max 159.0, 181.0 161.0, 182.0 163.0, 186.0 163.0, 181.5 159.0, 186.0 158.5, 184.0 158.5, 186.0
BMI (kg/m 2)                     
n 6 6 7 6 25 8 33
平均值(SD) 24.83 (3.802) 23.88 (4.297) 24.76 (4.306) 26.62 (2.367) 25.01 (3.695) 27.59 (2.486) 25.64 (3.584)
中值 25.30 22.60 24.10 26.90 25.10 28.40 25.80
Min，max 18.5, 29.5 19.1, 30.2 20.5, 31.6 22.9, 29.2 18.5, 31.6 22.2, 30.0 18.5, 31.6
性別，n (%)                                        
女性 3 (50.0) 2 (33.3) 4 (57.1) 3 (50.0) 12 (48.0) 5 (62.5) 17 (51.5)
男性 3 (50.0) 4 (66.7) 3 (42.9) 3 (50.0) 13 (52.0) 3 (37.5) 16 (48.5)
種族，n (%)                                                 
黑人或非裔美國人 2 (33.3) 2 (33.3) 4 (57.1) 2 (33.3) 10 (40.0) 4 (50.0) 14 (42.4)
白人 4 (66.7) 2 (33.3) 3 (42.9) 4 (66.7) 13 (52.0) 3 (37.5) 16 (48.5)
多種族 0 2 (33.3) 0 0 2 (8.0) 1 (12.5) 3 (9.1)
族群，n (%)                                           
西班牙裔或拉丁裔 1 (16.7) 1 (16.7) 0 0 2 (8.0) 0 2 (6.1)
非西班牙裔或拉丁裔 5 (83.3) 5 (83.3) 7 (100) 6 (100) 23 (92.0) 8 (100) 31 (93.9)
縮寫：BMI =身體質量指數；max =最大值；min =最小值；N =總樣本大小；n =亞組樣本大小；SD =標準偏差
第 2 部分對四個連續MAD定群給藥。針對第2部分之定群1、2及3，對各定群中十二個個體口服投與7天過程之研究藥物進行治療(每個定群中10個個體接受化合物A及每個定群中2個個體接受匹配之安慰劑)。針對第2部分之定群4，對十一個個體口服投與7天過程之研究藥物進行治療(10個個體接受化合物A及1個個體接受匹配之安慰劑)。該研究藥物(化合物A或安慰劑)將作為0號硬質明膠膠囊提供。4個MAD劑量定群如下： •第2部分，定群1：5 mg化合物A或安慰劑/天口服(QD)，7天； •第2部分，定群2：10 mg化合物A或安慰劑/天口服(QD)，7天； •第2部分，定群3：15 mg化合物A或安慰劑/天口服(QD)，7天； •第2部分，定群4：20 mg化合物A或安慰劑/天口服(QD)，7天。
僅在對臨床安全性及藥物動力學資料進行滿意審查後，發生遞增至第2部分中之下一個更高劑量。
針對第2部分之各定群，研究藥物之每日劑量作為單一劑量投與(每天1次或QD)。類似於研究之第1部分，在確定資格之篩選期後，各定群中之個體在第-1天早上進入CRU。在進入CRU後再次確認研究資格，且個體在第1天給藥前整夜留在CRU中。個體在給藥的最後一天接受最後一劑早晨劑量之研究藥物。在第11天樣本收集後，個體自CRU出院。劑量投與由研究人員監督且所有個體均按照方案完成給藥。定群1、2、3及4中之所有個體均在禁食條件下一天一次接受1個劑量之研究藥物(化合物A或安慰劑)歷時7天。個體在第23天(+2天)返回至CRU以進行最終後續安全性評估。
每個定群計劃10個經化合物A治療之個體全部入選且除定群2中之1個個體(10 mg劑量)外，所有最初入選之個體均完成研究(定群2中之一個個體在研究完成前因個人原因退出該研究)。
表3顯示第2部分之各分析群體中個體之數量。總體而言，在隨機分配之47個個體中，所有47個個體均用至少一個劑量之研究藥物治療且因此包括於安全群體中。該安全群體用於人口統計資料及安全性之所有分析。PK群體包括所有接受至少1個劑量之研究藥物並提供足夠數量之血液樣本用於確定至少1個PK參數之所有個體。該PK群體用於所有PK匯總及分析。
用於QTcF分析之PD ECG群體包括接受至少1個劑量之研究藥物且至少1次給藥前及給藥後QTcF結果獲自連續ECG提取之所有個體。該PD ECG群體用於QTcF藥理作用之所有分析及用於與PK參數或BCX9250濃度之相關性。用於分析收縮及舒張BP變化之PD BP群體包括接受至少1個劑量之研究藥物且獲得至少1次給藥前及給藥後BP量測之所有個體。該PD BP群體用於使BP變化與BCX9250濃度及/或PK參數相關聯。
表3-分析群體(第2部分)
群體 5 mg BCX9250 (N = 10) n (%) 10 mg BCX9250 (N = 10) n (%) 15 mg BCX9250 (N = 10) n (%) 20 mg BCX9250 (N = 10) n (%) 組合BCX9250 (N = 40) n (%) 安慰劑 (N = 7) n (%) 整體 (N = 47) n (%)
安全性 10 (100) 10 (100) 10 (100) 10 (100) 40 (100) 7 (100) 47 (100)
PK 10 (100) 10 (100) 10 (100) 10 (100) 40 (100) 0 40 (85.1)
PD ECG 10 (100) 10 (100) 10 (100) 10 (100) 40 (100) 7 (100) 47 (100)
PD BP 10 (100) 10 (100) 10 (100) 10 (100) 40 (100) 7 (100) 47 (100)
縮寫：BP =血壓；ECG =心電圖；N =總樣本大小；n =亞組樣本大小；PD =藥效動力學；PK =藥物動力學
第2部分之安全群體之人口統計特性提供於表4中。入選並納入該安全群體中之個體之平均(SD)年齡係35.5 (8.46)歲，在22至53歲之範圍內。近一半之個體係白人(47個個體中有23個[48.9%])，其餘係黑人/非裔美國人(19個個體[40.4%])、亞洲人(2個個體[4.3%])、多種族(2個個體[4.3%])或美洲印第安人/阿拉斯加原住民(1個個體[2.1%])。在該安全群體中，男性(47個個體中有25個[53.2%])多於女性。
表4-人口統計特性(第2部分；安全群體)
類別 5 mg BCX9250 (N= 10) 10 mg BCX9250 (N = 10) 15 mg BCX9250 (N = 10) 20 mg BCX9250 (N = 10) 組合BCX9250 (N = 40) 安慰劑 (N = 7) 整體 (N = 47)
年齡(歲)                     
n 10 10 10 10 40 7 47
平均值(SD) 40.7 (9.01) 35.1 (8.79) 32.3 (7.15) 35.5 (8.02) 35.9 (8.52) 33.1 (8.36) 35.5 (8.46)
中值 43.0 35.0 32.5 36.5 34.5 32.0 34.0
Min，max 26, 53 23, 48 23, 49 22, 49 22, 53 24, 47 22, 53
重量(kg)                     
n 10 10 10 10 40 7 47
平均值(SD) 76.20 (12.968) 81.84 (13.511) 74.32 (16.643) 81.73 (14.741) 78.52 (14.366) 76.03 (13.480) 78.15 (14.124)
中值 79.40 79.80 71.10 83.40 77.80 81.20 77.80
Min，max 50.2, 91.6 60.2, 105.6 58.5, 114.9 62.6, 107.8 50.2, 114.9 59.5, 93.4 50.2, 114.9
高度(cm)                     
n 10 10 10 10 40 7 47
平均值(SD) 167.80 (12.992) 166.85 (9.496) 170.70 (8.948) 173.35 (8.794) 169.68 (10.137) 173.50 (14.257) 170.24 (10.749)
中值 165.75 163.50 168.50 172.75 167.00 178.00 167.00
Min，max 153.0, 193.0 155.0, 184.0 159.5, 191.0 162.0, 192.0 153.0, 193.0 149.5, 190.0 149.5, 193.0
BMI (kg/m 2)                     
n 10 10 10 10 40 7 47
平均值(SD) 26.92 (3.393) 29.10 (2.703) 25.12 (3.854) 26.93 (2.917) 27.02 (3.431) 25.13 (4.069) 26.74 (3.550)
中值 27.05 29.75 24.30 26.80 27.55 25.60 27.20
Min，max 20.7, 31.4 22.6, 31.8 20.5, 31.5 21.4, 31.5 20.5, 31.8 18.3, 30.3 18.3, 31.8
性別，n (%)                                                    
女性 5 (50.0) 6 (60.0) 5 (50.0) 3 (30.0) 19 (47.5) 3 (42.9) 22 (46.8)
男性 5 (50.0) 4 (40.0) 5 (50.0) 7 (70.0) 21 (52.5) 4 (57.1) 25 (53.2)
種族，n (%)                                                 
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 0 0 1 (10.0) 0 1 (2.5) 0 1 (2.1)
亞洲人 0 0 0 2 (20.0) 2 (5.0) 0 2 (4.3)
黑人或非裔美國人 2 (20.0) 7 (70.0) 4 (40.0) 3 (30.0) 16 (40.0) 3 (42.9) 19 (40.4)
白人 8 (80.0) 3 (30.0) 3 (30.0) 5 (50.0) 19 (47.5) 4 (57.1) 23 (48.9)
多種族 0 0 2 (20.0) 0 2 (5.0) 0 2 (4.3)
族群，n (%)                                           
西班牙裔或拉丁裔 4 (40.0) 2 (20.0) 4 (40.0) 1 (10.0) 11 (27.5) 1 (14.3) 12 (25.5)
非西班牙裔或拉丁裔 6 (60.0) 8 (80.0) 6 (60.0) 9 (90.0) 29 (72.5) 6 (85.7) 35 (74.5)
評估在第1部分及第2部分期間進行之評估提供於下表中且如本文更詳細討論。
表5-評估時間表(第1部分)
評估 篩選 第-21天至第-2天 第-1天 第1天 (給藥前) 第1天 (給藥後) 第2天 第3天 第4天 隨訪 第16天(+2) (提前終止) a
封閉    X X X X X X b   
身體檢查 c X X    X          X
生命體徵 d X X X X X X X X
床邊ECG e X X X X X X X X
12導聯霍爾特監測 f       X X X         
脈搏血氧飽和度 g       X X X X X   
血液學、凝血、化學、尿液分析 h X X    X i X X X X
其他實驗室評估 i       X          X   
肌酸酐廓清率 X X    X X X X   
PK血液採樣 j         X X X X X   
用於PK分析之尿液 k         X X X X X   
研究藥物投與 l          X            
高脂肪早餐(僅定群4)m       X               
評估AE及伴隨藥物 X X X X i X X X X
縮寫：AE =不良事件，BMI =身體質量指數；BNP =腦利鈉尿胜肽；CPK =肌酸磷酸激酶；CRU =臨床研究單位；ECG =心電圖；FSH =濾泡刺激素；HBV =B型肝炎病毒；HCV =C型肝炎病毒；HIV =人類免疫缺陷病毒；LH =促黃體激素；PK =藥物動力學；PTH =甲狀旁腺激素；T3 =三碘甲狀腺胺酸；T4 =甲狀腺素；TSH =甲狀腺刺激素。 a)該隨訪係在研究第16天(+2)，自CRU出院後12天。針對定群4，該隨訪係在個體自第2給藥期出院後12天。 b)個體在第4天完成所有評估後出院。 c)篩選及第-1天身體檢查均為全面身體檢查。所有給藥後身體檢查均為症狀驅動之評估。 d)生命體徵包括心率、血壓及體溫之量測。心率、血壓及體溫將在給藥前及給藥後2、4、6、8、24、36、48及72小時及於隨訪時獲得。 e)床邊12導聯ECGS係給藥前在第1天一式三份進行；所有其他ECG均容許為單一評估。給藥後，將在給藥後大約2、4、6、8、24、48及72小時採集ECG。在進行ECG前，個體以仰臥位臥床至少10分鐘。任何同時安排之抽血均在獲得ECG後發生。 f)在各霍爾特記錄各定群前，個體以仰臥位臥床休息至少10分鐘。在第1天霍爾特採集之時間點如下：給藥前-1.0、-0.75、-0.5小時，及給藥後0.5、1、2、3、4、5、6、8、12及24小時。霍爾特採集期係5分鐘。在各時間點前檢查霍爾特引線的正確連接性。將針對提取及裁定選擇之時間點轉發至中心心臟實驗室並一式三份分析。任何同時安排之抽血均在獲得ECG後發生。 g)於給藥前及每天給藥後收集脈搏血氧飽和度及生命體徵。 h)在第1天給藥後大約4小時進行血液學、臨床化學、凝血及尿液分析實驗室評估，及然後在個體於CRU中時每天進行。實驗室評估將亦於隨訪時進行。 i)下列實驗室測試係在出院前在第1天及在第4天給藥前進行：脂質(禁食)、PTH、游離睾酮(早上服用)、BNP、肌鈣蛋白I、25-羥基維生素D、TSH、游離T3及游離T4、CPK、LH、FSH及***。 j)在第1天給藥前及在給藥後0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48及72小時收集用於化合物A PK分析之血漿。 k)為分析化合物A之尿液***，在給藥前(0小時)於所有禁食定群中收集尿液之等分試樣，且針對下列給藥後間隔收集所有尿液：0至6小時、6至12小時、12至24小時、24至48小時及48至72小時。於定群4中投與進食劑量後未收集尿液樣本。 l)除第1部分定群4中投與之第二劑量外，所有劑量均在至少8小時之整夜禁食後投與。 m)定群4接受間隔至少7天或BCX9250之5個半衰期(以較長者為準)之2個劑量之化合物A。第一給藥期禁食接受盲法藥物。在第1部分定群4中之第二劑量前，在給藥盲法研究藥物前30分鐘提供高脂肪早餐。預期研究個體於≤ 25分鐘內消耗至少90%膳食，且在開始進餐後30分鐘投與研究藥物。隨訪係於第2給藥期後。
表5-評估時間表(第2部分)
評估 篩選 第-21天至第-2天 第-1天 第1天(給藥前) 第1天(給藥後) 第2至6天 第7天 第8至10天 第11天 第14天 a 隨訪第23天(+2) (提前終止) b
封閉    X X X X X X X c      
身體檢查 d X X    X X X    X    X
生命體徵 e X X X X X X X X    X
脈搏血氧飽和度 f       X X X X X X      
床邊ECG g X X X X X X X X    X
12導聯霍爾特監測 h       X X    X            
血液學、凝血、化學、尿液分析 i X X    X h X h X h    X    X
其他實驗室評估 j       X             X      
肌酸酐廓清率 X       X X X    X      
PK血液採樣 k       X X X X X    X   
用於PK分析 l之尿液       X X X X            
研究藥物投與 m          X                  
評估AE及伴隨藥物 X X X X X X X X      
縮寫：AE =不良事件，BMI =身體質量指數；BNP =腦利鈉尿胜肽；BSAP =骨特異性鹼性磷酸酶；CPK =肌酸磷酸激酶；CRU = 臨床研究單位；CTX =血清C-端肽交聯 ECG =心電圖；FSH =濾泡刺激素；h =小時；HBV =B型肝炎病毒；HCV =C型肝炎病毒；HIV =人類免疫缺陷病毒；LH =促黃體激素；PINP = I型原膠原之胺基末端前肽；PK =藥物動力學；PTH =甲狀旁腺激素；T3 =三碘甲狀腺胺酸；T4 =甲狀腺素；TSH =甲狀腺刺激素。 a)若需基於化合物A之半衰期，個體將在第14天(+1)返回至診所進行PK樣本收集。 b)隨訪係於研究第23天(+2)，自CRU出院後12天。 c)個體在第11天完成所有評估後出院。 d)篩選及第-1天身體檢查均為全面身體檢查。所有給藥後身體檢查均為症狀驅動之評估。 e)生命體徵包括心率、血壓及體溫之量測。心率、血壓及體溫將在第1天及第7天給藥前及給藥後2、4、6、8、24、36、48及72小時，及在第4至6天每天，且隨訪時獲得。 f)在第1天給藥前及每天量測脈搏血氧飽和度及生命體徵。 g)床邊12導聯ECG在第1天給藥前一式三份進行；所有其他ECG均容許為單一評估。給藥後，在第1天及第7天給藥後大約2、4、6、8、24、48及72小時採集ECG。在進行ECG前，個體以仰臥位臥床至少10分鐘。任何同時安排之抽血均在獲得ECG後發生。 h)在各霍爾特記錄各定群前，個體以仰臥位臥床休息至少10分鐘。在第1天及第7天霍爾特採集之時間點如下：給藥前-1.0、-0.75、-0.5小時，及給藥後0.5、1、2、3、4、5、6、8、12及24小時。霍爾特採集期係5分鐘。在各時間點前檢查霍爾特引線的正確連接性。將針對提取及裁定選擇之時間點轉發至中心心臟實驗室並一式三份分析。任何同時安排之抽血均在獲得ECG後發生。 i)每天給藥給藥後大約4小時進行血液學、臨床化學、凝血及尿液分析實驗室評估。 j)下列實驗室測試係在出院前在第1天及在第11天給藥前進行：脂質(禁食)、游離睾酮(早上服用)、25-羥基維生素D、BNP、肌鈣蛋白I、PTH、TSH、游離T3及游離T4、CPK、LH、FSH、***、CTX、BSAP及PINP。 k)在第1天及第7天給藥前及在該等兩天給藥後0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48及72小時收集用於化合物A PK分析之血漿。 l)為分析化合物A之尿液***，給藥前(0小時)於禁食定群中收集尿液之等分試樣且在第1天及第7天針對下列給藥後間隔收集所有尿液：0至6、6至12，及12至24小時。在第2天至第6天收集每天24小時間隔。 m)所有劑量均在至少8小時之整夜禁食後投與。
分別根據第1部分及第2部分之表4及5中之時間表經由留置套管或藉由靜脈穿刺抽取連續靜脈血樣本。將樣本收集至4 mL鋰肝素管內。第1部分及第2部分中標稱血液採樣時間之可接受偏差如下：在給藥前≤ 1小時採集給藥前血液樣本；將於標稱給藥後採樣時間± 2分鐘內採集給藥後0至1小時樣本；將於標稱給藥後採樣時間± 10分鐘內採集＞1至12小時給藥後樣本；且若個體常駐診所，則將於標稱給藥後採樣時間± 30分鐘內採集＞12小時給藥後樣本。
用於確定化合物A濃度之所有血漿樣本將使用經驗證之液體層析術-質譜分析進行分析。將估計之PK參數匯總於下表6中。可視需要進行另外分析以確定視需要之另外參數。
表6
藥物動力學參數 定義
AUC 濃度與時間曲線下面積
AUC 0-inf(僅第1部分) AUC外推至無限時間，以AUClast + (Clast/λz)計算
AUC 0-t 自時間零至時間「t」之AUC
% AUC extrap(僅第1部分) 在AUClast與AUC0-inf之間外推之AUC百分比
AUC tau(僅第2部分) 給藥間隔(tau)內之AUC (即，每天一次給藥24小時)
C av,ss(僅第2部分) 多劑量投與期間之平均穩態血漿藥物濃度
C last 藥物之最後可量測濃度
C max 藥物之最大觀測濃度
C tau(僅第2部分) 給藥間隔(tau)結束時觀測到之藥物濃度
R ac(僅第2部分) 累積比率
t 1/2 藥物之終末消除半衰期之估計值
CL/F 投與藥物後視口服廓清率：CL/F =劑量/AUC，其中「劑量」係藥物之劑量及AUC =單一劑量後之AUC0-inf及穩態時之AUCtau
λ z 終末消除速率常數，由藥物濃度與時間曲線之終末消除期之線性回歸估計
V z/F 藥物之視分佈體積
T max Cmax之時間
CL r 原型藥物(unchanged drug)於特定間隔(CLr[間隔])或所有收集間隔內累積之腎廓清率
***% 尿液中***之呈原型藥物形式之給定劑量之百分比
在PK參數之所有推導中，0將代替低於分析之檢量極限(BQL)之濃度。為BQL但介於2個具有可偵測濃度之樣本之間的樣本將排除在PK分析外。
分別根據第1部分及第2部分之表4及5中之時間表收集尿液樣本。第1天之給藥前樣本於給藥前2小時內之任何時間收集。收集間隔周圍容許30分鐘視窗。針對隨機分配至安慰劑之個體，未分析尿液之化合物A濃度。
分別針對第1部分及第2部分，藉由比較化合物A於評估之劑量之間之PK參數評估劑量比例性。使用冪模型基於AUC 0-inf(第1部分)、AUC tau(第2部分)、AUC 0-t及C max於研究部分內針對所有禁食劑量評估劑量比例性。針對第1天(第1部分及第2部分)及第7天(第2部分)進行分析。
使用SAS PROC MIXED (SAS STAT軟體，Cary N.C.)由限制最大似然度評估PK參數之劑量比例性。自冪模型估計平均斜率並計算相應之90%信賴區間(CI)。亦使用方差(ANOVA)方法之分析檢查劑量比例性，其中各劑量之PK參數與參考劑量進行成對比較。針對各受關注PK參數估計幾何最小二乘(GLS)平均值之比率及相應之90% CI。
在第2部分中之第一次劑量及最後一次劑量後，使用來自連續採樣之AUC值計算累積比率。藉由比較第7天AUC tau至第1天AUC 0-t(其中t係給藥方案之長度)評估第2部分中評估之各化合物A劑量之累積。使用具有天固定效應及隨機個體效應之混合效應模型以估計對數尺度上AUC tau與AUC 0-t之間的差異。
為評估食物(高脂肪餐)對第1部分定群4中化合物A之PK的影響，藉由ANOVA分析對數轉換之PK參數(AUC 0-inf、AUC 0-t及C max)。構築混合效應模型及將治療擬合為固定效應並將個體擬合為隨機效應以提供在進食相對於禁食條件下PK參數之比率的點估計值及其等相關聯之90% CI。針對高脂肪餐對化合物A之生體可用率之影響之各比較(即，進食相對於禁食)計算AUC 0-inf、AUC 0-t及C max之GLS平均比率周圍的90% CI。
在第2部分中使用C trough(給藥前立即觀測到之血漿濃度)濃度評估達成穩態之時間，其中存在足夠之樣本以確定穩態。下列時間點用以分析每天一次給藥：給藥後(第1天) 24、48及72小時及在給藥的最後一天(第7天)的給藥前及給藥後24小時。
分別根據第1部分及第2部分之表4及5中之時間表獲得ECG。使用計算HR並量測PR、QRS、QT、RR及QTc (QTcF)間隔之標準床邊12導聯ECG機器或遙測系統。來自標稱ECG量測時間點之可接受偏差係：重新給藥：給藥前≤ 2小時；給藥後：自標稱給藥後時間點± 15分鐘；及出院：自標稱時間點± 1小時。
在可能之情況下，使用霍爾特獲得並裁定之ECG以確定自選擇待分析之各積極治療之間QTcF之平均差異相對於針對研究部分內(各定群內，第2部分)接受安慰劑之個體獲得者自基線的變化。於各時間點分析霍爾特ECG，自基線之個別個體之變化將計算為： Δ ik= (個體I於時間點k之QTcF-基線QTcF)，其中QTcF量測將係於各時間點一式三份ECG之平均值。基線QTcF係所有給藥前值之平均值。
在可能之情況下，將使用收縮及舒張BP量測以確定各積極治療之間相對於針對研究部分內接受安慰劑之個體獲得者自基線之變化。於各時間點收集血壓資料，將計算自基線之個別個體之變化。
將使用基於模型之技術探究QTcF變化與化合物A血漿濃度之間的關係之曝露反應分析。將使用基於模型之技術探究BP變化與化合物A血漿濃度之間的關係之曝露反應分析。
藥物動力學結果 第 1 部分第1部分之4個SAD定群(5 mg、10 mg、15 mg及25 mg)中三十二個健康個體完成給藥。針對第1部分之所有定群，每個定群入選8個個體(每個定群6個經化合物A治療之個體及2個經安慰劑治療之個體)。一個個體在完成第一劑量(禁食)後停止研究(定群4)並替換為第二劑量(進食)。第1部分之所有定群中之個體以單一膠囊形式投與之單一劑量口服投與研究藥物(化合物A或安慰劑)。針對定群4，第1期，個體最初在禁食條件下(禁食)接受第一單一劑量之如上文描述之研究藥物(化合物A或安慰劑)。針對定群4，第2期，在如本文描述之洗除期後，所有個體均在高脂肪餐(進食)下給予第二單一劑量之如上文描述之研究藥物(化合物A或安慰劑)。在第1期及第2期兩者中，定群4中之個體接受相同之研究藥物及劑量(化合物A或安慰劑)。
以5 mg至25 mg之遞增口服劑量投與之化合物A係安全的且於所有定群之所有個體中均一般耐受良好。不存在由於不良事件而中止研究，無3級或4級不良事件，且生命體徵、心電圖或安全性實驗室參數中無具有臨床意義之變化。未觀測到安全信號。
第1部分之所有定群中5 mg至25 mg化合物A之遞增口服劑量之PK參數於24小時採樣期內經良好表徵(圖1)。此外，針對第1部分之5至25 mg劑量範圍，化合物A之投與近似線性及劑量比例性(圖2及3)。口服投與5 mg至25 mg化合物A之SAD後的平均血漿濃度相對於時間曲線分別顯示於圖4及5之線性及半對數圖中。針對除定群1 (5 mg劑量)外之所有定群，化合物A於整個72小時資料收集期內仍可偵測。
口服投與5 mg至25 mg化合物A之SAD後的血漿PK參數呈現於表7中。針對定群4 (15 mg劑量)，針對禁食及進食條件兩者呈現參數。所有其他定群之給藥均在禁食條件下進行。針對所有禁食定群，在給藥後大約2小時始終達成達到最大濃度之中值時間(T max)。所有定群內之中值t 1/2介於5.8至7.6小時之範圍內，及與劑量無明顯關係。
表7-單次遞增劑量後化合物A血漿藥物動力學參數之匯總(PK群體)
藥物動力學參數 5 mg (N = 6) 10 mg (N = 6) 15 mg 禁食(N = 5) 15 mg 進食(N = 5) 25 mg (N = 6)
C max(ng/mL) a 94.24 (45.2) 234.3 (26.1) 272.8 (42.5) 199.5 (41.2) 474.1 (37.1)
T max(h) b 2.011 (1.01, 3.01) 2.013 (1.14, 2.02) 2.009 (2.01, 16.0) 4.023 (3.00, 12.0) 2.071 (1.00, 3.01)
AUC 0-24(ng.h/mL) a 686.9 (30.7) 1545 (18.9) 1976 (16.6) 1742 (17.6) 3188 (14.2)
AUC 0-last(ng.h/mL) a 717.0 (31.3) 1579 (18.8) 2178 (24.8) 1898 (24.3) 3475 (17.8)
AUC 0-inf(ng.h/mL) a 755.7 (29.9) 1662 (17.3) 2214 (24.3) 1978 (21.4) 3517 (17.0)
t 1/2(h) b 6.833 (6.39, 9.94) 5.753 (4.63, 13.0) 7.639 (4.69, 9.26) 6.688 (4.62, 8.54) 7.502 (4.09, 9.43)
CL/F (L/h) a 7.279 (30.7) 6.474 (18.9) 7.593 (16.6) 8.611 (17.6) 7.843 (14.2)
V z/F (L) a 77.33 (36.3) 59.94 (51.4) 74.85 (21.8) 81.54 (33.2) 75.84 (34.1)
縮寫：AUC =濃度時間曲線下面積；AUC 0-24=自時間0至24小時之AUC；AUC 0 ‑ inf=自時間0外推至無限時間之AUC；AUC 0-last=自時間0至最後可量測濃度之AUC；C max=最大濃度；CL/F =投與藥物後之視口服廓清率；CV =變異係數；max =最大值；min =最小值；N =樣本大小；PK =藥物動力學；t 1/2=半衰期；T max=達成C max之時間；V z/F =藥物之視分佈體積 a資料報告為幾何平均值(幾何平均值之CV%)。 b資料報告為中值(min，max)。
於SAD定群4中進行食物對化合物A PK影響之評估。個體以禁食狀態及高脂肪餐後接受單一劑量之15 mg化合物A，間隔至少7天。高脂肪餐(進食)後之化合物A濃度類似於彼等空腹(禁食)給藥後者。高脂肪餐後，GLSM C max及AUC 0-24值似乎適度降低(如相較於禁食值分別下降27%及12%)，而GLSM AUC 0-last及GLSM AUC 0-inf禁食相對於進食值係近似相等。針對T max，進食相對於禁食個體之配對差異的中值(95% CI)係2.00 (0.99、10.00)，及威爾科克森(Wilcoxon)符號秩檢定統計量(P值)係5.00 (0.1250)。
表8-在禁食或進食條件下以15 mg單一劑量投與後之化合物A PK參數之統計比較(PK群體)
藥物動力學參數 幾何最小二乘平均值 a 幾何最小二乘平均比率% (90% CI)
15 mg進食(N = 5) 15 mg禁食(N = 5) 15 mg進食/禁食
C max(ng/mL) 199.50 272.80 73.13 (45.59, 117.32)
AUC 0-last(ng.h/mL) 2015.24 2019.55 99.79 (85.20, 116.88)
AUC 0-24(ng.h/mL) 1742.05 1975.63 88.18 (72.21, 107.68)
AUC 0-inf(ng.h/mL) 2087.05 2075.34 100.56 (84.37, 119.87)
縮寫：AUC =濃度時間曲線下面積；AUC 0-24=自時間0至24小時之AUC；AUC 0 ‑ inf=自時間0外推至無限時間之AUC；AUC 0-last=自時間0至最後可量測濃度之AUC；CI =信賴區間；C max=最大濃度；N =樣本大小；PK =藥物動力學 a使用利用PK群體之AUC 0-last、AUC 0-t、AUC 0-inf及C max參數之血漿BCX9250之ln轉換值的混合效應模型獲得幾何最小二乘平均值。 投與5 mg至25 mg化合物A之SAD後的化合物A尿液PK參數匯總於表9中。針對在5至25 mg之範圍內之單一劑量，尿液中***之親代化合物之累積量在所有定群中小於投與劑量之0.3%，且未鑑定明顯之劑量關係。
表9-單次遞增劑量後化合物A尿液PK參數之匯總(PK群體)
藥物動力學參數 a 5 mg (N= 6) 10 mg (N = 6) 15 mg禁食 (N = 5) 25 mg BCX9250 (N = 6)
CumAe 0-72(ng) 13,340 (43.6) 12,060 (84.0) 21,130 (79.5) 48,210 (87.0)
Cum%*** 0-72(%) 0.2668 (43.6) 0.1206 (84.0) 0.1409 (79.5) 0.1928 (87.0)
CL R,0-6(mL/h) 23.63 (28.3) 9.499 (79.6) 12.84 (56.2) 15.98 (99.4)
CL R,6-12(mL/h) 14.61 (92.8) 6.137 (93.2) 6.793 (98.8) 10.56 (138.2)
CL R,12-24(mL/h) 8.576 (263.3) 4.759 (56.5) 8.008 (114.1) 9.785 (145.0)
CL R,24-48(mL/h) N/A b N/A b 7.674 (80.2) 10.44 (87.9)
縮寫：CL R,t1-t2=由t1及t2指定的時間間隔內之腎廓清率；CumAe 0-72=自時間0至72小時尿液中***之BCX9250之累積量；Cum%*** 0-72=表示為總劑量之百分比的CumAe 0-72；CV =變異係數；N =樣本大小；N/A =不適用；PK =藥物動力學 a所有資料均報告為幾何平均值(幾何平均值之CV%)。 b未計算幾何平均值(幾何平均值之CV%)，因為所有個體於此間隔內之腎廓清率均為0。
來自第1部分之結果顯示口服給藥化合物A係安全的且在5、10、15及25 mg之單一劑量後一般耐受良好。安全性評估(包括TEAE、臨床實驗室評估、生命體徵及床邊12導聯ECG評估)整體上不顯著。在臨床實驗室或生命體徵評估中，頻率或嚴重程度不存在與劑量或持續時間相關之增加。口服給藥化合物A證實線性及劑量比例性曝露。
第 2 部分在第2部分中，於4個MAD定群(5 mg、10 mg、15 mg及20 mg)中，四十六個健康個體完成給藥。針對第2部分之定群1至3，每個定群入選12個個體(每個定群10個經化合物A治療之個體及2個經安慰劑治療之個體)。針對第2部分之定群4，入選11個個體(10個經化合物A治療之個體及1個經安慰劑治療之個體；由於COVID-19對篩選之影響，未招募最後一個經安慰劑治療之個體)。第2部分之定群1至4中之個體在禁食條件下如上文描述經口服投與(化合物A或安慰劑)。
於7天內以5 mg至20 mg之多個遞增口服劑量之化合物A係安全的且於所有定群之所有個體中一般耐受良好。不存在由於不良事件導致之研究中止、無3或4級不良事件，且生命體徵、心電圖或安全性實驗室參數無具有臨床意義之變化。未觀測到安全信號。
針對第2部分中之所有定群，5 mg至20 mg化合物A之多個遞增口服劑量之PK參數於採樣期內經良好表徵(圖6)。此外，針對第2部分之5至20 mg MAD劑量範圍，化合物A之投與近似線性及劑量比例性(圖7及8)。投與7天後定群4中20 mg QD劑量之藥物曝露(曲線下面積)類似於以口服給藥之化合物A之非臨床活性模型中抑制HO之劑量達成者。在第1天口服投與第一劑量之化合物A後及在第7天以5、10、15及20 mg QD之最後劑量之化合物A後之平均血漿濃度相對於時間曲線顯示於分別圖9及10中之線性及半對數圖上。在第2天及第3天每天一次給藥後之谷濃度顯示於第1天圖中之48及72小時時間點。另外，化合物A濃度之平均谷血漿濃度經時變化之圖顯示於圖11中。定群之間於48小時時間點及之後的谷濃度類似，此表明在給藥的第3天達成穩態。
在第1天口服投與第一劑量之化合物A後及在第7天以5、10、15及20 mg QD劑量之最後劑量之化合物A後的血漿PK參數分別呈現於表10及11中。在第1天及第7天，在所有給藥定群中均一致地觀測到大約2.0小時之中值T max。在第7天最後劑量後，定群之間中值終末消除半衰期一般一致且在7.5至8.9小時之範圍內。
表10-多個遞增劑量後化合物A血漿PK參數之匯總(第1天；PK群體)
藥物動力學參數 5 mg (N = 10) 10 mg (N = 10) 15 mg (N = 10) 20 mg (N = 10)
C max(ng/mL) a 105.0 (45.9) 217.0 (46.2) 324.2 (34.9) 464.1 (26.1)
T max(h) b 2.009 (1.01, 4.01) 2.009 (2.01, 3.01) 2.006 (1.01, 4.00) 2.007 (2.00, 3.00)
AUC 0-24(ng.h/mL) a 797.9 (37.8) 1703 (37.4) 2204 (39.0) 3160 (21.2)
縮寫：AUC 0-24=自時間0至24小時之濃度時間曲線下面積；C max=最大濃度；CV =變異係數；max =最大值；min =最小值；N =樣本大小；PK =藥物動力學；T max=達成C max之時間 a資料報告為幾何平均值(幾何平均值之CV%)。 b資料報告為中值(min，max)。
表11-7天多個口服劑量後化合物A血漿PK參數之匯總(第7天；PK群體)
藥物動力學參數 5 mg (N = 10) 10 mg (N = 10) 15 mg (N = 10) 20 mg (N = 10)
C max(ng/mL) a 117.0 (44.4) 238.0 (22.6) 333.5 (29.7) 413.9 (14.9)
T max(h) b 2.007 (1.01, 3.03) 2.021 (2.01, 3.01) 2.006 (1.01, 3.00) 2.001 (1.00, 3.00)
AUC tau(ng.h/mL) a 915.5 (40.7) 2023 (29.7) 2303 (24.9) 3185 (24.4)
t 1/2(h) b 8.846 (4.73, 25.1) 8.512 (6.09, 12.3) 7.534 (4.05, 12.2) 8.332 (4.61, 11.0)
C tau(ng/mL) a 10.70 (72.6) 25.47 (68.1) 19.02 (59.6) 30.75 (66.5)
CL/F (L/h) a 5.462 (40.7) 4.943 (29.7) 6.512 (24.9) 6.280 (24.4)
V z/F (L) a 70.49 (63.5) 62.41 (13.1) 69.82 (32.5) 75.35 (20.2)
累積比率 a,c 1.147 (15.0) 1.188 (27.3) 1.045 (28.0) 1.008 (17.0)
縮寫：AUC tau=給藥間隔內濃度時間曲線下面積；C max=最大濃度；C tau=給藥間隔結束時觀測到的藥物濃度；CL/F =投與藥物後之視口服廓清率；CV =變異係數；max =最大值；min =最小值；N =樣本大小；PK =藥物動力學；t 1/2=半衰期；T max=達成Cmax之時間；V z/F =藥物之視分佈體積 a資料報告為幾何平均值(幾何平均值之CV%)。 b資料報告為中值(min，max)。 c計算為AUC tau(第7天)/AUC 0-24(第1天)。
第2部分之所有MAD給藥定群之GLSM第1天AUC 0-24及第7天AUC tau及相應累積比率之百分比顯示於表12中。針對各MAD定群均未觀測到累積或最小累積，其中定群1 (5 mg QD)之累積比率(90% CI)等於114.74 (101.88至129.22)，定群2 (10 mg QD)之累積比率等於118.76 (105.45、133.75)，定群3 (15 mg QD)之累積比率等於104.48 (92.77、117.67)，及定群4 (20 mg QD)之累積比率等於100.80 (89.50、113.51)。所有定群之累積比率%之90% CI重疊，此表明針對定群1及2觀測到的輕度累積可能由於隨機變異性而非實際PK機制。總體而言，QD給藥7天內之最小累積與化合物A之相對較短終末消除t 1/2一致。
表12-多個劑量投與後化合物A之血漿累積比率之統計分析(PK群體)
治療組 幾何最小二乘平均值 a 累積比率% (90% CI)
第1天AUC 0-24(ng.h/mL) (N = 10) 第7天AUC tau(ng.h/mL) (N = 10)
5 mg QD 797.89 915.48 114.74 (101.88, 129.22)
10 mg QD 1703.36 2022.93 118.76 (105.45, 133.75)
15 mg QD 2204.47 2303.26 104.48 (92.77, 117.67)
20 mg QD 3159.74 3184.88 100.80 (89.50, 113.51)
縮寫：AUC 0-24=自時間0至24小時之濃度時間曲線下面積；AUC tau=給藥間隔內之濃度時間曲線下面積；CI =信賴區間；QD =每天一次給藥 a使用混合效應模型計算，其中AUC 0-24及AUC tau之自然對數(ln)轉換值作為因變量及治療、就診及逐次就診交互作用之術語作為固定自變量及個體作為隨機效應。
投與5、10、15及20 mg MAD後之化合物A尿液PK參數匯總於表13中。類似於在第1部分之SAD定群中觀測到之尿液***，針對在5至20 mg QD之範圍內之MAD劑量，尿液中***之親代化合物之累積量小於1%，且未鑑定明顯之劑量關係。
表13-多個遞增劑量後化合物A尿液PK參數之匯總(PK群體)
PK參數 a 5 mg (N = 10) 10 mg (N = 10) 15 mg (N = 10) 20 mg (N = 10)
CumAe 0-168(ng) 88,030 (114.5) 84,600 (66.5) 176,000 (89.5) 238,600 (47.2)
Cum%*** 0-168(%) 0.2515 (114.5) 0.1209 (66.5) 0.1676 (89.5) 0.1705 (47.2)
CL R,0-6(mL/h) 17.16 (90.4) 9.850 (75.1) 14.19 (131.3) 13.36 (76.2)
CL R,6-12(mL/h) 11.11 (152.2) 5.468 (73.0) 7.172 (100.3) 9.673 (64.5)
CL R,12-24(mL/h) 12.32 (83.5) 5.694 (65.7) 6.837 (92.5) 7.595 (39.1)
CL R,144-150(mL/h) 22.90 (79.5) 12.01 (64.4) 11.49 (171.8) 15.28 (85.8)
CL R,150-156(mL/h) 10.85 (144.3) 4.787 (168.5) 8.596 (123.2) 7.978 (54.7)
CL R,156-168(mL/h) 10.66 (114.9) 3.480 (152.2) 6.846 (93.4) 4.674 (146.4)
縮寫：CL R,t1-t2=由t1及t2指定之時間間隔內之腎廓清率；CumAe 0-168=自時間0至168小時尿液中***之BCX9250之累積量；Cum%*** 0-168=以總劑量之百分比表示之CumAe 0-168；CV =變異係數；N =樣本大小；ND =未進行；PK =藥物動力學 a所有資料報告為幾何平均值(幾何平均值之CV%)。
來自第2部分之結果顯示口服給藥化合物A係安全的且於7天內在5、10、15及20 mg之多個劑量後一般耐受良好。安全性評估(包括TEAE、臨床實驗室評估、生命體徵及床邊12導聯ECG評估)整體上不顯著。口服給藥化合物A證實採樣期內線性及劑量比例性曝露且在7天QD投與20 mg後在顯示於口服給藥化合物A之活性非臨床模型中抑制HO之範圍內達成藥物曝露(AUC tau)。
第1部分及第2部分之藥效動力學結果 第1部分及第2部分之次要目標係評估化合物A對受關注ECG間隔及BP之影響。特別受關注係在第1部分之單劑量研究中，於5至25 mg劑量範圍內，及在第2部分中於7天多劑量研究中於5至20 mg劑量範圍內評估ECG效應與化合物A血漿濃度(PK/PD)之潛在關係。
針對QTcF (由弗裡德里恰氏方程(Fridericia’s formula)針對心率校正之QT間隔)評估，大多數ΔQTcF (經基線調整之QTcF)及ΔΔQTcF (時間匹配之安慰劑及經基線調整之QTcF)值呈負性。針對在第1部分及第2部分中給藥之個體無可辨別之劑量反應模式。ΔQTcF濃度模型具有幾乎平坦之斜率(0.0002，P = 0.9229表示與零之差異)且擬合線及其信賴邊界遠低於10毫秒。
針對心率(HR)評估，針對包括安慰劑之所有治療組，自基線之變化(CFB)呈可變正性及負性，且觀測到ΔHR (經基線調整之HR)之類似晝夜變化。平均ΔΔHR (經基線調整、安慰劑校正之HR)於所有時間點均係小的且主要呈負性，此主要由於安慰劑之ΔHR主要比化合物A之ΔHR更正性。包括安慰劑之ΔHR濃度模型具有幾乎平坦之斜率(0.0004，P = 0.8438表示與零之差異)。該模型預測在所有濃度下之HR變化＜ 1 bpm。
針對PR間隔評估，平均ΔΔPR (經基線調整、安慰劑校正之PR間隔)於所有時間點均係小的且主要呈負性，此主要由於安慰劑之ΔPR (經基線調整之PR間隔)主要比化合物A之ΔPR更正性。包括安慰劑之ΔPR濃度模型具有幾乎平坦之斜率(‑0.0033，P = 0.1984表示與零之差異)。該模型預測在所有濃度下小於2毫秒之PR變化。
針對QRS評估，平均ΔΔQRS (經基線調整、安慰劑校正之QRS間隔)於所有時間點均係小的且主要呈負性，此由於主要更正性之安慰劑變化點。包括安慰劑之ΔQRS (經基線調整之QRS間隔)濃度模型具有幾乎平坦之斜率(0.0004，P = 0.6121表示與零之差異)。該模型預測在所有血漿濃度下非常小的正性ΔΔQRS變化。
異常診斷陳述一般非常罕見，且無任一者具有臨床意義。
經由12導聯霍爾特監測來自PD ECG群體中之連續ECG評估之結果與在高達25 mg之單一劑量及於7天內高達20 mg之多個每日劑量下化合物A對ECG不具有臨床意義之效應一致。
針對研究之第1部分及第2部分兩者，平均收縮及舒張CFB BP值於經組合化合物A治療之組中主要係負性。針對該研究之第1部分及第2部分兩者，安慰劑組之CFB值針對收縮及舒張BP兩者亦主要係負性。平均CFB收縮及舒張BP時間曲線之考量表明在第1部分之SAD研究中或在第2部分之7天MAD研究中，BP效應與化合物A劑量不存在有意義之相關性。
收縮及舒張BP之變化與血漿化合物A濃度之間的關係之曝露反應建模進一步證實BP與化合物A曝露不存在有意義之相關性。包括來自所有定群及來自安慰劑個體之資料之經基線調整之(Δ)收縮及Δ舒張BP濃度模型具有幾乎平坦之斜率(針對收縮及舒張BP分別係0.00686及0.00151)。該等模型預測於評估之濃度範圍內經基線調整、安慰劑校正(ΔΔ)之收縮及ΔΔ舒張BP之最小變化。
平均CFB收縮及舒張BP時間曲線，及BP變化與血漿化合物A濃度之間的關係之曝露反應建模表明BP與化合物A劑量或曝露不存在有意義之相關性。
結論 本發明證實化合物A (人類ALK2 (R206H)及wtALK2之強效抑制劑)於治療及/或預防FOP及其治療將獲益於ALK2激酶抑制之其他疾病及病症中之臨床效用。
藉由引用併入本文提及之所有公開案及專利均以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同以引用之方式將各個別公開案或專利明確並個別地併入本文中一樣。在衝突之情況下，將以本申請案(包括任何定義)為準。
等同物儘管已討論本發明之特定實施例，但上文說明書係說明性而非限制性的。在回顧本說明書及下文申請專利範圍後，本發明之許多變化對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。本發明之完整範圍應藉由參考申請專利範圍，連同其等同物之完整範圍，及說明書，連同此變化一起確定。
圖1顯示在健康個體中於本文描述之臨床研究之第1部分中，在口服投與自5 mg至25 mg之單次遞增劑量後，化合物A於血漿濃度-時間曲線中顯示劑量比例性(算術平均值± SD)。
圖2顯示健康個體中本文描述之臨床研究之第1部分的單次遞增口服劑量定群中化合物A之曝露(單一劑量C max)係近似線性及劑量比例性。
圖3顯示健康個體中本文描述之臨床研究之第1部分的單次遞增口服劑量定群中化合物A之曝露(單一劑量AUC 0-24)係近似線性及劑量比例性。
圖4顯示在健康個體中於本文描述之臨床研究之第1部分中，在自至5 mg至25 mg之化合物A之口服投與單次遞增劑量後，線性標度上之平均血漿化合物A濃度-時間曲線(算術平均值± SD)。
圖5顯示在健康個體中於本文描述之臨床研究之第1部分中，在自5 mg至25 mg之化合物A之口服投與單次遞增劑量後，對數標度上之平均(±SD)血漿化合物A濃度-時間曲線(算術平均值± SD)。
圖6顯示在健康個體中於本文描述之臨床研究之第2部分中，在口服投與自5 mg至20 mg之多個遞增劑量後，化合物A於血漿濃度-時間曲線中顯示劑量比例性(算術平均值± SD)。
圖7顯示在健康個體中於本文描述之臨床研究之第2部分之多個遞增口服劑量定群中，化合物A之曝露(穩態C max)係近似線性及劑量比例性。
圖8顯示在健康個體中於本文描述之臨床研究之第2部分之多個遞增口服劑量定群中，化合物A之曝露(穩態AUC tau)係近似線性及劑量比例性。
圖9顯示在第1天口服投與第一劑量之化合物A後及在第7天口服投與最後劑量之化合物A後，第1天及第7天線性標度上之平均血漿化合物A濃度-時間曲線(算術平均值± SD)。
圖10顯示在第1天口服投與第一劑量之化合物A後及在第7天口服投與最後劑量之化合物A後，第1天及第7天對數標度上之平均血漿化合物A濃度-時間曲線(算術平均值± SD)。
圖11顯示化合物A之平均谷血漿濃度隨時間變化之圖。

Claims (25)

  1. 一種口服劑型，其包含選自以下之化合物：
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    ，或其醫藥上可接受之鹽或前藥；及 醫藥上可接受之載劑。
  2. 如請求項1之口服劑型，其包含約10 mg至約500 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  3. 如請求項1之口服劑型，其包含約10 mg至約250 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  4. 如請求項1至3中任一項之口服劑型，其中該口服劑型係膠囊。
  5. 如請求項4之口服劑型，其中該膠囊係硬質或軟質明膠膠囊。
  6. 一種抑制ALK2激酶之方法，其包括對有需要個體經口投與治療有效量之選自以下之化合物：
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    ，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  7. 如請求項6之方法，其中該ALK2激酶包含突變。
  8. 如請求項7之方法，其中該突變係活化突變。
  9. 如請求項8之方法，其中該活化突變係R206H。
  10. 一種治療進行性骨化性纖維發育不良(fibrodysplasia ossificans progressiv)之方法，其包括對有需要個體經口投與治療有效量之選自以下之化合物：
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    ，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  11. 一種治療癌症之方法，其包括對有需要個體經口投與治療有效量之選自以下之化合物：
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    ，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  12. 如請求項11之方法，其中該癌症係選自中樞神經系統腫瘤、乳癌、***癌、皮膚癌(包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤)、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、神經膠質瘤、胰臟癌、胃癌、肝癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、膽道癌、直腸癌、子宮內膜癌、腺癌、小細胞癌、神經胚細胞瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、上皮癌、硬纖維瘤、纖維組織增生性(desmoplastic)小圓細胞瘤、內分泌腫瘤、尤文(Ewing)肉瘤家族腫瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、非橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、外周原始神經外胚層腫瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤，及威爾姆斯(Wilms)瘤。
  13. 如請求項11之方法，其中該癌症係神經膠質瘤。
  14. 如請求項13之方法，其中該神經膠質瘤係瀰漫性內在腦橋神經膠質瘤。
  15. 如請求項6至14中任一項之方法，其中該治療有效量係約10至約500 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  16. 如請求項6至14中任一項之方法，其中該治療有效量係約10至約250 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  17. 如請求項6至16中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係每天一次投與。
  18. 如請求項6至17中任一項之方法，其中該投與長度係1天至6個月。
  19. 如請求項18之方法，其中該投與長度係7天。
  20. 如請求項18之方法，其中該投與長度係14天。
  21. 如請求項18之方法，其中該投與長度係21天。
  22. 如請求項18之方法，其中該投與長度係28天。
  23. 如請求項6至22中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係以單一口服劑型投與。
  24. 如請求項6至23中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係以單一硬質或軟質明膠膠囊投與。
  25. 如請求項6至24中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係以如請求項1至5中任一項之口服劑型投與。
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