CN104583211A - 用于抗病毒治疗的化合物和方法 - Google Patents

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D·斯佩兰迪奥
杨海
M·桑吉
J·P·帕里什
许汉中
R·L·麦克曼
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Abstract

提供了用于治疗病毒感染的化合物及其药学上可接受的盐和酯类。所述化合物和组合物用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人呼吸道合胞病毒感染。

Description

用于抗病毒治疗的化合物和方法
相关申请的交叉参考
本专利申请要求享有2012年4月17日提交的系列号为61/625480的美国申请的优先权利益。在此，将该临时申请的内容完整地并入本申请。
发明背景
肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)病毒是负义、单链、RNA病毒，其导致很多流行的人类和动物病。该肺炎病毒亚科病毒是副粘病毒科(Paramyxoviridae)的一部分，并且包括人类呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有儿童在他们的第二个生日前将患有HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，其中被感染的婴儿和儿童的0.5％至2％需要住院治疗。具有慢性心脏、肺部疾病的老人和成年人或免疫抑制的老人和成年人也具有发生严重HRSV疾病的高风险(http：//www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有用于预防HRSV感染的疫苗可供利用。单克隆抗体帕利珠单抗可以用于免疫预防，但是它的使用限于处于高风险的婴儿，例如，早产婴儿或患有先天心脏病或肺病的婴儿，并且一般使用的费用通常是非常高的。此外，已经证实核苷类似物利巴韦林为用于治疗HRSV感染的唯一抗病毒药，但是它的功效有限。因此，需要抗肺炎病毒亚科治疗剂。
发明概述
本申请中提供的是用于治疗由肺炎病毒亚科病毒家族引起的感染的方法和化合物。
因此，一个实施方案提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N或NR2’，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；
虚线键----选自单键和双键，以便提供芳香环系；
A是-(CR4R4’)n-，其中所述-(CR4R4’)n-的任意一个CR4R4’可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa替代；
n是3、4、5或6；
p各自是1或2；
Ar是C2-C20杂环基或C6-C20芳基，其中C2-C20杂环基或C6-C20芳基任选地被1－5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在；
R1是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R2是H、CN、NO2、卤素或(C1-C8)烷基；
R2’是H或(C1-C8)烷基；
R3是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R3’是H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R4各自独立地是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12，N3，CN、NO2，SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；且
R4’各自独立地是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
或相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或不相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或相邻碳原子上的两个R4和两个R4’合在一起时可以形成任选取代的C6芳基环；
或同一碳原子上的一个R4和一个R4’合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
R5各自独立地是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12，N3，CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R5’各自独立地是H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R6各自独立地是H、氧代、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12，N3，CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
或相邻碳原子上的两个R6合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R3合在一起时可以形成键或-(CR5R5’)m-基团，其中m是1或2；
或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R2或R2’合在一起时可以形成键；
R7是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8’是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
Ra各自独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基，其中Ra的任意(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H，C2-C20杂环基取代，且其中Ra的任意芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
R11或R12各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、-C(＝O)Ra或-S(O)pRa；或当R11和R12连接至氮时，它们可以任选地与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且
其中R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7、R8、R8’、R11或R12各自的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
一个实施方案提供了式1-103的化合物(即如实施例117-218中所述化合物1-103)或其盐或酯。
一个实施方案提供了式I的化合物(包括实施例219-237的化合物104-122)或其立体异构体(例如对映体、非对映异构体、阻转异构体)或盐或酯，或式1-103的化合物或其立体异构体(例如对映体、非对映异构体、阻转异构体)或盐或酯。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)和药学上可接受的载体。
一个实施方案提供了有需要的治疗哺乳动物(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)来进行。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)的互变体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂合物来进行。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)来进行。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)的互变体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂合物来进行。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染(例如呼吸道合胞病毒感染)的方法，其通过施用治疗有效量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)和药学上可接受的稀释剂或载体来进行。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染(例如呼吸道合胞病毒感染)的方法，其通过联合至少一种另外的治疗剂施用治疗有效量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)来进行。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的组合药剂来进行，该组合药剂包含：
a)第一种药物组合物，其包含本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)；以及
b)第二种药物组合物，其包含至少一种另外的对感染性肺炎病毒亚科病毒有活性的治疗剂。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的组合药剂来进行，该组合药剂包含：
a)选自本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物及其药学上可接受的盐和酯类和式1-103的化合物及其药学上可接受的盐或酯类)的治疗剂；以及
b)针对感染性肺炎病毒亚科病毒有活性的治疗剂。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的组合药剂来进行，该组合药剂包含：
a)第一种药物组合物，其包含本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)；以及
b)第二种药物组合物，其包含至少一种另外的针对感染性呼吸道合胞病毒有活性的治疗剂。
一个实施方案提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人类)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通过施用治疗有效量的组合药剂来进行，该组合药剂包含：
a)选自本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物及其药学上可接受的盐和酯类和式1-103的化合物及其药学上可接受的盐或酯类)的治疗剂；以及
b)针对感染性肺炎病毒亚科病毒有活性的治疗剂。
一个实施方案提供了本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)，其用于医学疗法中。
一个实施方案提供了本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)，其用于预防或治疗性处理由肺炎病毒亚科病毒或呼吸道合胞病毒导致的病毒感染。
一个实施方案提供了本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐或酯(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐或酯)在制备可用于治疗由肺炎病毒亚科病毒或呼吸道合胞病毒导致的病毒感染的药剂中的用途。
一个实施方案提供了本申请中公开的可用于制备本申请中公开的化合物(例如式I的化合物或式1-103的化合物)的方法和新中间体。
一个实施方案提供了用于合成、分析、分离、隔离、纯化、表征和测试本申请中公开的化合物的新方法。
发明详述
定义
除非另有说明，本申请中使用的下列术语和短语具有如下含义：
当在本申请中使用商品名时，申请人意在独立地包括该商品名产品和该商品名产品的活性药物成分。
术语“烷基”是指直链或支链烃。例如，烷基可以具有1－20个碳原子(即C1-C20烷基)、1－8个碳原子(即C1-C8烷基)或1－6个碳原子(即C1-C6烷基)。适合的烷基的实例包括，但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上文所定义的烷基通过氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1－20个碳原子(即C1-C20烷氧基)、1－12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1－6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。适合的烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤原子替代的如上文所定义的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1－20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1－12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1－6个碳原子(即C1-C6烷基)。适合的卤代烷基的实例包括，但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的直链或支链烃。例如，烯基可以具有2－20个碳原子(即C2-C20烯基)、2－8个碳原子(即C2-C8烯基)或2－6个碳原子(即C2-C6烯基)。适合的烯基的实例包括，但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的直链或支链烃。例如，炔基可以具有2－20个碳原子(即C2-C20炔基)、2－8个碳原子(即C2-C8炔基)或2－6个碳原子(即C2-C6炔基)。适合的炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6－20个碳原子、6－14个碳原子或6－10个碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
术语“芳基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被如本申请中所述的芳基替代的如本申请中所述的无环烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于，苄基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，萘并苄基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含7-20个碳原子，例如烷基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
除非另有指明，否则涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代的烷基、烷亚基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括，但不限于-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(＝NRb)NRb 2，其中X各自独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且Rb各自独立地是H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有指明，否则当术语“取代的”与具有两个或更多个能够取代的部分的基团例如芳基烷基联用时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或它们两者。
本申请中使用的“杂环”或“杂环基”举例且不限制性地包括描述在下列文献中的那些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1，3，4，6，7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds， A Series of Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950至现在)，特别是第13，14，16，19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包括如本申请中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)碳原子已被杂原子(例如O，N或S)替代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本申请中公开的任意取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例为：
杂环的实例举例且不限制性地包括吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基(哌啶基)，噻唑基，四氢噻吩基，硫氧化的四氢噻吩基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6H-1,2,5-噻二嗪基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，酚喔嗪基(phenoxathinyl)，2H-吡咯基，异噻唑基，异唑基，吡嗪基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，唑烷基，苯并***基，苯并异唑基，羟吲哚基，苯并唑啉基，靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。还更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。还更典型地，氮键合的杂环包括1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
术语“杂环基”是指单环杂环基环或多环杂环基环，其中单环杂环基环或多环杂环基环在环系上具有2-20个碳原子且在环系上具有1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子，该杂环基也称作C2-C20杂环基。C2-C20杂环基可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。多环C2-C20杂环基的环可以通过稠合、桥连或螺键彼此连接。
术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环中包括的合适的杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”的定义中所列举的所有那些芳族环，包括吡啶基，吡咯基，唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，咪唑基，噻唑基，异唑基，吡唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基等。
术语“杂环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被本申请中所述的杂环基替代的如本申请中所述的无环烷基。应理解，杂环基可以在该杂环基的任意可接受的碳或杂原子上连接至烷基。杂环基烷基包含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子。杂环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括吡啶基甲基、嘧啶基乙基、哌啶基甲基和1-咪唑基乙基。
术语“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基，环链二烯基等)或芳族环，作为单环其具有3-7个碳原子，作为双环其具有7-12个碳原子，和作为多环其具有至多约20个碳原子。单环碳环具有3-7个环原子，还更典型的具有5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]***；或9或10个环原子，排列为双环[5,6]或[6,6]***或螺-稠合环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基，四氢萘和十氢化萘。
术语“环烷基”是指饱和的或部分不饱和的环，作为单环其具有3-7个碳原子，作为双环其具有7-12个碳原子，和作为多环其具有至多约20个碳原子。单环环烷基具有3-7个环原子，还更典型的具有5或6个环原子。双环环烷基具有7-12个环原子，例如排列为双环(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)***；或9或10个环原子，排列为双环(5,6)或(6,6)***。环烷基包括烃单环、二环和多环，无论是稠环、桥环或螺环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和二环[3.1.0]己-6-基等。
术语“环烷基烷基”是指其中与碳原子结合的氢原子之一被本申请中所述的环烷基替代的如本申请中所述的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
术语“碳环基烷基”是指其中与碳原子结合的氢原子之一被本申请中所述的碳环基替代的如本申请中所述的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
涉及式I化合物的特定部分的术语“任选取代的”(例如任选取代的芳基或烷基)是其中指所有取代基是氢或其中该部分的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的取代基或其它指明的取代基)替代的部分。
包含选择的取代基的式I化合物可呈现出递归度。在该上下文中，“递归取代基”意指取代基可再引用其本身的另一实例。多次引用可以直接或间接涉及一系列其它取代基。由于这些取代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合物。药物化学领域的普通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包括(作为实例且不作为限制)物理性质例如分子量，溶解度或log P，应用性质例如抵抗预期靶标的活性，和实践性质例如易于合成。递归取代基可以是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中的存在程度，它们可以引用它们自身的其它实例0、1、2、3、或4次。
本领域技术人员将会认识到，式I的化合物的取代基和其它部分应按照次序选择，以便提供化合物，该化合物足够稳定从而提供可被配制成可接受的稳定药物组合物的的药学上有用的化合物。具有所述稳定性的式I的化合物被认为是落入本发明的范围内。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物的部分。保护基的化学子结构变化很大。保护基的一个功能是用作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去保护的策略是本领域熟知的。参见：“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991)。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，有助于所希望的化学反应的效率，例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化合物官能团的保护还会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的，以及在有些情况下，最优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或螯合的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇)是生理学上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望所述产物是药理学上无害的。
本申请中所用的术语“前药”是指在施用于生物***时产生药物物质即活性成分的任意化合物，作为自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果。由此，前药是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。
“前药部分”是指在代谢(全身地、在细胞内、通过水解、酶切割或通过一些其它过程)过程中，与有活性的抑制性化合物分离的不稳定官能团(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”inTextbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，编.Harwood Academic Publishers，113-191页)。能对例如本发明的任何磷酸酯或膦酸酯前药化合物产生酶激活机制的酶包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶，和磷酸酯酶。前药部分可以用于提高溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括活性代谢物或药物本身。
应当注意，本发明包括式I范围内的化合物及其药学上可接受的盐和酯类以及式1-103的化合物及其药学上可接受的盐和酯类的所有互变体、多晶型物、假多晶型物。
还应注意，本发明包括式I范围内的化合物及其药学上可接受的盐和酯类以及式1-103的化合物及其药学上可接受的盐和酯类的所有立体异构体(例如对映体、非对映异构体、阻转异构体等)。
式I的化合物或式1-103的化合物及其药学上可接受的盐可以以不同的多晶型物或假多晶型物形式存在。如本申请中所用的，晶体多晶型现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积的差异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积的差异(构象多晶型现象)。如本申请中所用的，晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积的差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I和式1-103的化合物及其药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I的化合物或式1-103的化合物及其药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本申请中所用的，无定形固体是这样的固体，其中所述固体中不存在原子的位置长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加剂，产生本发明的无定形形式。本发明包含式I和式1-103的化合物及其药学上可接受的盐的所有无定形形式。
与量结合使用的修饰词“大约(或约)”包含所述的值，且具有上下文指明的含义(例如，包括与特定量的测量有关的误差的程度)。
除非另有说明，否则本申请中所用的术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病况或该障碍或病况的一个或多个症状的发展，或预防该术语适用的障碍或病况或者该障碍或病况的一个或多个症状。本申请中所用的术语“治疗”是指治疗(如上文刚刚定义的“治疗”)的行为。
本申请中所用的术语“治疗有效量”是式I的化合物或式1-103的化合物在本申请中描述的组合物中存在的量，需要该量在被治疗的对象的气道和肺的分泌物和组织中，或者，在被治疗的对象的血流中提供所需的水平的药物，从而使得当通过所选择的给药途径施用这类组合物时产生预期的生理学反应或所需的生物学作用。精确的量将取决于很多因素，例如特定的式I的化合物或式1-103的化合物、组合物的特定活性、采用的递送装置、组合物的物理特性、其被期望的应用以及患者方面的考虑，例如疾病状态的严重性、患者合作等，并且精确的量可以容易地被本领域的技术人员以及参考本申请中提供的信息而确定。
术语“生理盐水”意指含有0.9％(w/v)NaCl的水溶液。
术语“高渗生理盐水”意指包含大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高渗生理盐水含有3％(w/v)NaCl。
对本申请中所述的本发明化合物的任意提及也包括对其生理学上可接受的盐(例如药学上可接受的盐)的提及。本发明化合物的生理学上可接受的盐的实例包括源自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+，Li+，K+，Ca+2和Mg+2)，铵和NR4 +(其中R是如本申请中所定义)。氮原子或氨基的生理学上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，葡糖酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，羟乙磺酸，乳糖酸，鞣酸，棕榈酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸，丙二酸，磺基水杨酸，羟乙酸，2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐，水杨酸，硬脂酸，苯二甲酸，苦杏仁酸，乳酸，乙磺酸，赖氨酸，精氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸等；以及(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理学上可接受的盐包括与适当阳离子例如Na+和NR4 +组合的所述化合物的阴离子。在一个实施方案中，R各自独立地是H或(C1-C6)烷基。
对于治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐是生理学上可接受的，即它们是源自生理学上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以使用不是生理学上可接受的酸或碱的盐，例如，用于制备或纯化生理学上可接受的化合物。所有盐，无论是否源自生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
应当理解，本申请中的组合物包含它们的未离子化形式和两性离子形式的本发明化合物，以及与化学计算量的水的组合，如在水合物中。
本申请中使用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker编的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book公司，纽约；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代分子有关其手性中心的绝对构型。字首的d和l、D和L或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，S、(-)或l意指化合物是左旋的，而字首带R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映体，并且这类异构体的混合物常被称作对映体混合物。对映体的50：50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可以产生外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，其没有旋光性。
通过式I和式1-103例证的本申请中公开的化合物可以具有手性中心，例如手性碳。本发明的化合物包括在任意或所有不对称手性原子上富集或拆分的光学异构体。换句话说，将从描述中显而易见的手性中心作为手性异构体提供。分离的或合成的基本上不含其对映体或非对映异构体配偶体的个体对映体或非对映异构体均在本发明的范围内。通过众所周知的技术将立体异构体混合物分离成其单独的、基本上光学纯的异构体，例如，分离与光学活性的助剂例如酸或碱形成的非对映异构体盐，然后回转为旋光性物质。在大部分情况中，通过立体特异性反应，从期望的原料的适合的立体异构体开始合成所期望的光学异构体。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法(例如电泳和色谱法)下，可以分离非对映体的混合物。“对映体”指为互相为不可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
应理解，对于本申请中公开的化合物，包括本发明的化合物(例如式I的化合物(化合物104-122)和化合物1-103)，当以非立体化学方式绘制键(例如平伏)时，该键所连接的原子包括所有立体化学可能性。还应理解，除非另有指定，否则当以立体化学方式(例如加粗、加粗-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制键时，所述立体化学键连接的原子具有如所示的立体化学。
因此，在一个实施方案中，本发明的化合物大于50％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少51％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少60％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少70％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少80％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少90％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少95％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少98％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少99％是单一对映体。在另一个实施方案中，本发明的化合物大于50％是单一非对映异构体。本发明的化合物至少50％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少51％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少60％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少70％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少80％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少90％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少95％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少98％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物至少99％是单一非对映异构体。
本申请中公开的一些化合物(包括本发明的化合物)由如下所示的式Ic(及其盐和酯类)表示，其中手性位置用星号标记。
在星号位置处的手性是这些确定的式Ic化合物(以及相关式的化合物)的特征。在如上对式Ic所示用星号标记的碳上的立体化学是(S)立体化学，条件是按照Cahn-Ingold-Prelog体系A是星号碳的3个取代基的最低(3)或最高(1)排序，或(R)立体化学，条件是按照Cahn-Ingold-Prelog体系A是星号碳的3个取代基的编号2排序(March，J.，AdvancedOrganic Chemistery，第4版，John Wiley和Sons，109-111页)。例如，在如上对式Ic所示用星号标记的碳上的立体化学是(S)立体化学，其中A例如是烷基(例如-(CH2)3-6-)。在一个实施方案中，式Ic的化合物大于50％是星号位置处的单一立体异构体。在另一个实施方案中，式Ic的化合物至少60％是星号位置处的单一立体异构体。在另一个实施方案中，式Ic的化合物至少70％是星号位置处的单一立体异构体。在另一个实施方案中，式Ic的化合物至少80％是星号位置处的单一立体异构体。在另一个实施方案中，式Ic的化合物至少90％是星号位置处的单一立体异构体。在另一个实施方案中，式Ic的化合物至少95％是星号位置处的单一立体异构体。
本申请中公开的一些化合物(包括本发明的化合物)可以由如下所示的式II(及其盐和酯类)表示，其中手性位置用星号标记。该式是化合物1-103的代表，其中式II中的R、X和Ar基团代表化合物1-103的相应基团。
在星号位置处的手性是这些确定的式II化合物(以及相关式的化合物)的特征。在如上对式II所示用星号标记的碳上的立体化学是(S)立体化学。在一个实施方案中，表示为式II的本发明化合物大于50％是在星号位置上的单一立体异构体。在另一个实施方案中，表示为式II的本发明化合物至少60％是在星号位置上的单一立体异构体。在另一个实施方案中，表示为式II的本发明化合物至少70％是在星号位置上的单一立体异构体。在另一个实施方案中，表示为式II的本发明化合物至少80％是在星号位置上的单一立体异构体。在另一个实施方案中，表示为式II的本发明化合物至少90％是在星号位置上的单一立体异构体。在另一个实施方案中，表示为式II的本发明化合物至少95％是在星号位置上的单一立体异构体。
本申请中公开的化合物(包括式I和式1-103的化合物)还包括掺入在特定分子上指定的原子的同位素的分子。这些同位素的非限制性实例包括D、T、14C、13C和15N。
本申请中所述的化合物无论何时被多于一个的相同命名的基团例如“R”或“R1”取代时，应理解这些基团可以相同或不同，即每个基团独立地选择。波状线表示与相邻子结构、基团、部分或原子的共价键连接的位置。
在一些情况中，本发明的化合物还可以作为互变异构体存在。尽管仅可以描述一种非定域共振结构，但是本发明范围内关注所有这样的形式。
示例性实施方案的详细描述
现在详细涉及本发明的某些实施方案，它们的实施例在伴随的描述、结构和式中举例说明。尽管会结合实施方案描述本发明，但是将要理解，它们无意将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在本申请中所述本发明全部范围内的所有可替代方案、变化方案和等价方案。
下文对于基团、取代基和范围所列出的具体值仅用于举例说明；它们不排除在对所述基团和取代基所定义的范围内的其它定义的值。所列出的具体值是式I以及所有相关式(例如式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Im、In、Ip1、Ip2、Ip3、Ip4、Iq1、Iq2、Iq3、Iq4、Ir1、Ir2、Ir3、Ir4、Is1、Is2、Is3、Is4、It1、It2、It3、It4、Iu1、Iu2、Iu3、Iu4、Iv1、Iv2、Iv3、Iv4、Iw1、Iw2、Iw3、Iw4、Ix1、Ix2、Ix3或Ix4)的化合物的值。
一特定组的式I的化合物是式Ia的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ib的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ic的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Id的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ie的化合物：
另一特定组的式I的化合物是式If的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ig的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ih的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ii的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ij的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ik的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Im的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式In的化合物：
及其盐和酯类。
另一特定组的式I的化合物是式Ip1、Ip2、Ip3或Ip4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式Iq1、Iq2、Iq3或Iq4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式Ir1、Ir2、Ir3或Ir4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式Is1、Is2、Is3或Is4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式It1、It2、It3或It4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式Iu1、Iu2、Iu3或Iu4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式Iv1、Iv2、Iv3或Iv4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式Iw1、Iw2、Iw3或Iw4的化合物：
或其盐或酯。
另一特定组的式I的化合物是式Ix1、Ix2、Ix3或Ix4的化合物：
其中Z是：
或其盐或酯。
一特定组的式I的化合物是其中各R3和各R3’是H的化合物。
R3的特定值是H。
R3’的特定值是H。
n的特定值是3。
一特定组的式I的化合物是其中p各自是2的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中各R4和各R4’是H的化合物。
R4的特定值是H。
R4’的特定值是H。
A的特定值是-(CH2)3-。
一特定组的式I的化合物是化合物，其中：
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’。
另一特定组的式I的化合物是化合物，其中：
a)Y1是N，Y2是C，Y3是N，Y4是N，且Y5是CR2；或
b)Y1是CH，Y2是C，Y3是N，Y4是N，且Y5是CR2；或
c)Y1是N，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是N；或
d)Y1是N，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是CR2；或
e)Y1是N，Y2是N，Y3是N，Y4是C，且Y5是N；或
f)Y1是CH，Y2是N，Y3是N，Y4是C，且Y5是N；或
g)Y1是N，Y2是C，Y3是N，Y4是C，且Y5是NR2’；或
h)Y1是CH，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是N；或
i)Y1是NH，Y2是C，Y3是N，Y4是C，且Y5是CR2。
另一特定组的式I的化合物是化合物，其中：
a)Y1是N或CH，Y2是C，Y3是N，Y4是N，且Y5是CR2；或
b)Y1是N，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是N或CR2；或
c)Y1是N或CH，Y2是N，Y3是N，Y4是C，且Y5是N；或
d)Y1是N，Y2是C，Y3是N，Y4是C，且Y5是NR2’；或
e)Y1是CH，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是N；或
f)Y1是NH，Y2是C，Y3是N，Y4是C，且Y5是CR2。
另一特定组的式I的化合物是化合物，其中：
a)Y1是N，Y2是C，Y3是N，Y4是N，且Y5是CR2；或
b)Y1是N，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是CR2。
另一特定组的式I的化合物是化合物，其中：
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N，Y4是N或C，且Y5是NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N或NH；或
c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8’，Y4是N或C，且Y5是NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’。
应理解，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的值各自选择，使得由Y1、Y2、Y4、Y5和连接至Y1和Y5的碳原子形成的环是芳族环。
应理解，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的值各自选择，使得由Y1、Y2、Y4、Y5和连接至Y1和Y5的碳原子形成的环是芳族环，且虚线键(----)选自单键和双键，使得由Y1、Y2、Y4、Y5与连接至Y1和Y5的碳原子形成的环是芳族环。
Y1的特定值是N。
Y5的特定值是CR2。
R2的特定值是H。
R2’的特定值是H。
R8’的特定值是H。
一特定组的式I的化合物是其中R2’、R2和R8’各自是H的化合物。
R7的特定值是H或(C1-C8)烷基，其中(C1-C8)烷基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R7的另一个具体值是H或(C1-C8)烷基。
R7的另一个具体值是H或(C1-C2)烷基。
R7的另一个具体值是H或甲基。
R1的特定值是H、-NR11R12、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基，其中(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R1的另一个具体值是H、-NR11R12、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基。
R1的另一个具体值是H、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基。
R1的另一个具体值是H、-NR11R12或(C1-C8)烷基。
R1的另一个具体值是H、(C1-C3)烷基或-NR11R12，其中R11或R12各自独立地是H或(C1-C3)烷基；或R11和R12与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代。
R1的另一个具体值是H、(C1-C3)烷基或-NR11R12，其中R11或R12各自独立地是H或(C1-C3)烷基；或R11和R12与它们二者都连接的氮一起形成4－5元杂环。
R1的另一个具体值H、甲基或氮杂环丁烷基。
R1的另一个具体值是H、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基，其中C2-C20杂环基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R1的另一个具体值是H、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基。
R1的另一个具体值是H、(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基。
R1的另一个具体值是H、(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中3-7元单环饱和杂环基在环上包括2-6个碳原子并且在环上包括1-3个选自氧、硫和氮的杂原子。
R1的另一个具体值是H、(C1-C3)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中3-7元单环饱和杂环基在环上包括2-6个碳原子并且在环上包括1-3个选自氧、硫和氮的杂原子。
R1的另一个具体值是H、(C1-C3)烷基或4-5元单环饱和杂环基，其中4-5元单环饱和杂环基在环上包括3-4个碳原子并且在环上包括1个选自氧、硫和氮的杂原子。
R8的特定值是NR11R12、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基，其中(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个具体值是(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个具体值是(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中3-7元单环饱和杂环基在环上包括2-6个碳原子并且在环上包括1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，且其中(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个具体值是(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中3-7元单环饱和杂环基任选地被一个或多个羟基、NH2或CN取代。
R8的另一个具体值是(C1-C8)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中3-7元单环饱和杂环基在环上包括2-6个碳原子并且在环上包括1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，且其中3-7元单环饱和杂环基任选地被一个或多个羟基、NH2或CN取代。
R8的另一个具体值是(C1-C3)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中3-7元单环饱和杂环基任选地被一个或多个羟基、NH2或CN取代。
R8的另一个具体值是(C1-C3)烷基或3-7元单环饱和杂环基，其中3-7元单环饱和杂环基在环上包括2-6个碳原子并且在环上包括1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，且其中3-7元单环饱和杂环基任选地被一个或多个羟基、NH2或CN取代。
R8的另一个具体值是(C1-C2)烷基或4-5元单环饱和杂环基，其中4-5元单环饱和杂环基在环上包括3-4个碳原子并且在环上包括1个氮原子，且其中4-5元单环饱和杂环基任选地被一个或多个羟基、NH2或CN取代。
R8的另一个具体值是(C1-C8)烷基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个具体值是甲基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地被一个或多个羟基、NH2或CN取代。
一特定组的式I的化合物是其中Ra各自是(C1-C8)烷基的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中Ra各自是(C1-C3)烷基的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中Ra各自是(C1-C2)烷基的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中Ra各自是甲基的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中X是-C(R13)(R14)-或X不存在的化合物。
R13的特定值是H。
R14的特定值是-NR11S(O)pRa。
R14的特定值是-NHS(O)2(C1-C3)烷基。
R14的特定值是-NHS(O)2CH3。
一特定组的式I的化合物是其中R13是H且R14是-NR11S(O)pRa的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中R13是H且R14是-NHS(O)2(C1-C3)烷基的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中R13是H且R14是-NHS(O)2CH3的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中X是-C(H)(NHS(O)2CH3)-或X不存在的化合物。
一特定组的式I的化合物是其中X不存在的化合物。
Ar的特定值是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基任选地被1－5个R6取代。
Ar的另一个具体值是苯基或5-6元单环杂芳基，其中苯基或5-6元单环杂芳基任选地被1－5个R6取代。
Ar的另一个具体值是苯基、吡啶基或噻吩基，其中苯基、吡啶基或噻吩基任选地被1－5个R6取代。
R6的另一个具体值是-NR11S(O)pRa、卤素、(C1-C8)烷基或NR11C(O)R11。
R6的另一个具体值是-NR11S(O)pRa、卤素或(C1-C8)烷基。
R6的另一个具体值是-NHS(O)2(C1-C3)烷基、卤素或(C1-C3)烷基。
R6的另一个具体值是-NHS(O)2CH3、氯、溴或甲基。
一特定组的式I的化合物是化合物，其中：
a)Y1是N，Y2是C，Y3是N，Y4是N，且Y5是CR2；或
b)Y1是CH，Y2是C，Y3是N，Y4是N，且Y5是CR2；或
c)Y1是N，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是N；或
d)Y1是N，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是CR2；或
e)Y1是N，Y2是N，Y3是N，Y4是C，且Y5是N；或
f)Y1是CH，Y2是N，Y3是N，Y4是C，且Y5是N；或
g)Y1是N，Y2是C，Y3是N，Y4是C，且Y5是NR2’；或
h)Y1是CH，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是N；或
i)Y1是NH，Y2是C，Y3是N，Y4是C，且Y5是CR2。
虚线键----选自单键和双键，以得到芳族环系；
A是-(CR4R4’)n-；
n是3；
p各自是2；
Ar是C2-C20杂环基或C6-C20芳基，其中C2-C20杂环基或C6-C20芳基任选地被1－5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-，或X不存在；
R1是H、-NR11R12、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基；
R2是H；
R2’是H；
R3是H；
R3’是H；
R4各自是H；
R4’各自是H；
R6各自独立地是-NR11S(O)pRa、卤素或(C1-C8)烷基；
R7是H或(C1-C8)烷基；
R8是(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基；
R8’是H；
Ra各自独立地是(C1-C8)烷基；
R11或R12各自独立地是H；或当R11和R12连接至氮时，它们可以任选地与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代；
R13是H；
R14是NR11S(O)pRa；且
其中R1或R8各自的C2-C20杂环基各自独立地任选地被一个或多个羟基、-NH2或CN取代。
在一个实施方案中，式I的化合物不包括其中Y3是N且R1是OH的化合物。
一特定组的式I的化合物及其盐和酯类是化合物，其中：
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N或NR2’，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；
虚线键----选自单键和双键，以得到芳族环系；
A是-(CR4R4’)n-，其中所述-(CR4R4’)n-的任意一个CR4R4’可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa替代；
n是3、4、5或6；
p各自是1或2；
Ar是C2-C20杂环基或C6-C20芳基，其中C2-C20杂环基或C6-C20芳基任选地被1－5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-、-NH-，或X不存在；
R1是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、--S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R2是H、CN、NO2、卤素或(C1-C8)烷基；
R2’是H或(C1-C8)烷基；
R3是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基，C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R3’是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R4是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R4’是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R5是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R5’是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R6各自独立地是H、氧代、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R7是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8’是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
Ra各自独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基，其中Ra的任意(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，且其中Ra的任意芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
R11或R12各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、-C(＝O)Ra或-S(O)pRa；或R11和R12与它们二者都连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且
其中R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7、R8、R8’、R11或R12各自的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基各自独立地任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5个或更多个)氧代、卤素、羟基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
在一个实施方案中，式I的化合物选自式I的化合物或其盐或酯，其中：
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8’；Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH；Y2是N或C；Y3是N或CR8’；Y4是N或C；且Y5是N或NR2’，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
c)Y1是N、NH或CH；Y2是N或C；Y3是CR8’；Y4是N或C；且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；
虚线键----选自单键和双键，以得到芳族环系；
A是-(CR4R4’)n-，其中所述-(CR4R4’)n-的任意一个CR4R4’可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa替代；
n是3、4、5或6；
p各自是1或2；
Ar是C2-C20杂环基或C6-C20芳基，其中C2-C20杂环基或C6-C20芳基任选地被1－5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在(例如Ar直接连接至式I的羰基)；
R1是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、--S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R2是H、CN、NO2、卤素或(C1-C8)烷基；
R2’是H或(C1-C8)烷基；
R3是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基，C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R3’是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R4各自独立地是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R4’各自独立地是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
或相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或不相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或相邻碳原子上的两个R4和两个R4’合在一起时可以形成任选取代的C6芳基环；
或同一碳原子上的一个R4和一个R4’合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
R5各自独立地是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R5’各自独立地是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R6各自独立地是H、氧代、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
或相邻碳原子上的两个R6合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R3合在一起时可以形成键或-(CR5R5’)m-基团，其中m是1或2；
或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R2或R2’合在一起时可以形成键；
R7是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8’是H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
Ra各自独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基，其中Ra的任意(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，且其中Ra的任意芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
R11或R12各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、-C(＝O)Ra或-S(O)pRa；或当R11和R12连接至氮时，它们可以任选地与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且
其中R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7、R8、R8’、R11或R12各自的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基各自独立地任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5个或更多个)氧代、卤素、羟基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
在一个实施方案中，式I的化合物选自：
23.
及其盐和酯类。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自：
及其盐和酯类。
本发明化合物的酯类
本发明的化合物还包括本发明化合物的“酯类”。因此，本发明化合物的酯类的一个实例包括其中本发明化合物的羟基是酯的酯类。本发明的这些酯典型地是不稳定的，由此该酯可以在体内被转化成相应的羟基(例如在施用后)。酯类包括基于碳和磷的那些酯类。
典型的酯类包括：(RaO)2P(＝O)O-、(HO)2P(＝O)O-、(C1-C8)烷基(C＝O)O-、C6-C20芳基(C＝O)O-、C2-C20杂环基(C＝O)O-或(C3-C7)环烷基(C＝O)O-，其中(C1-C8)烷基(C＝O)O-、C6-C20芳基(C＝O)O-、C2-C20杂环基(C＝O)O-或(C3-C7)环烷基(C＝O)O-各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代；且
Ra各自独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基，其中Ra的任意(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，且其中Ra的任意芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代。
应理解，酯类(RaO)2P(＝O)O-、(HO)2P(＝O)O-、(C1-C8)烷基(C＝O)O-、C6-C20芳基(C＝O)O-、C2-C20杂环基(C＝O)O-和(C3-C7)环烷基(C＝O)O-与本发明化合物的连接点通过该酯的氧。
本发明化合物的制备
通过下文提供的实施例1-237中所述的方法制备式I的化合物和化合物1-103。应理解，与所述的相关的化合物可以通过改变这些方法或使用其它合成方法制备，且这种合成的变化形式完全在本领域技术人员把握的范围内。提供一般方案1-9作为本发明另外的实施方案，并且它们描述了可以用于制备本发明化合物的方法。
一般方案1
一般方案1描述了可以制备本发明化合物A7的方法。原料是被保护(PG)的环氨基烷基环，其可以是6-、7-或更大尺寸的环，还任选地包含该环上的取代基。该环氨基烷基环在与氮基相邻的碳原子上被甲基酯基取代。在一个实施方案中，该位置上的立体化学是(S)立体化学。环氨基烷基氮上的保护基可以在合成过程中使用Green和Wutts在Protecting Groups in Organic Synthesis第3版中所述的方法除去。在上述方案中，首先使用Tebbe试剂的溶液将N-保护的环氨基烷基A1上的羧酸甲基酯基转化成烯醇醚，得到A2。典型地，使所述酯与Tebbe试剂在低温(-78℃)下和适合的溶剂(例如无水THF)中反应。然后通过溴化烯醇醚将产物A2转化成α-溴酮A3。这种转化使用溴化试剂例如NBS在混合溶剂(例如THF和水)中进行。然后通过使A3与2-氨基吡啶例如A4在碱例如碳酸氢钠的存在下在升高的温度下缩合，形成咪唑并吡啶A5。使用Green和Wutts在Protecting Groups in Organic Synthesis第3版中所述的方法除去环烷基胺上的保护基，例如BOC或CBZ，得到A6。例如，使用有机溶剂(例如二氯甲烷)中的TFA或使用磷酸处理除去BOC基团。使用标准酰化方法使A6上的环氨基烷基环中未保护的NH酰化，得到结构A7的化合物。例如，使应用亚硫酰氯或草酰氯由相应酸生成的酰氯与A6在有机碱例如三乙胺的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中反应。或者，使用不同标准偶合试剂进行A6与酸的肽偶合。例如，通过首先在有机溶剂例如DMF中合并HATU和所述酸，然后在短时间期限例如30min后添加胺A6和有机碱例如三乙胺酰化A6，生成A7。
一般方案2
(NRyRz表示胺，例如NR11R12或C2-C20杂环基或变量R8的任意胺)
一般方案2描述了可以制备本发明化合物B6的方法。原料A3(一般方案1)是被保护(PG)的环氨基烷基环，其可以是6-、7-或更大尺寸的环，还任选地包含该环上的取代基。这种环氨基烷基环在与氮基相邻的碳原子上被卤代酮取代。在一个实施方案中，该位置上的立体化学是(S)立体化学。环氨基烷基氮上的保护基可以在合成过程中使用Green和Wutts在Protecting Groups in Organic Synthesis第3版中所述的方法除去。A3与取代的6-氯哒嗪-3-胺类B1在升高的温度下在有机溶剂例如乙醇中缩合，得到咪唑并哒嗪骨架B2。使用Green和Wutts在Protecting Groups in Organic Synthesis第3版中所述的方法除去环烷基胺上的保护基，例如BOC或CBZ，得到B3。例如，使用有机溶剂(例如二氯甲烷)中的TFA或使用磷酸处理除去BOC基团。使用标准酰化方法使B3上的环氨基烷基环中未保护的NH酰化，得到结构B4的化合物。例如，使应用亚硫酰氯或草酰氯由相应酸生成的酰氯与B3在有机碱例如三乙胺的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中反应。或者，使用不同标准偶合试剂进行B3与酸的肽偶合。例如，通过首先在有机溶剂例如DMF中合并HATU和所述酸，然后在短时间期限例如30min后添加胺B3和有机碱例如三乙胺酰化B3，生成B4。
然后用亲核胺类置换B4中的氯化物，形成B5。典型地，在碱例如三乙胺和适合胺的存在下在高于50℃的升高的温度下处理B4，形成B5。如果有必要，然后使用如Green和Wutts在Protecting Groups inOrganic Synthesis第3版中所述的方法除去化合物B5上遗留的保护基，得到B6型的化合物。
交替步骤顺序也可以用于将B3转化成B5。使咪唑并氯哒嗪B3与胺在碱例如三乙胺的存在下在高于50℃的升高的温度下反应，以置换氯化物并且形成B7。然后如上所述酰化B7上的环氨基烷基环中未保护的NH，得到结构B5的化合物。
一般方案3
一般方案3描述了可以制备本发明化合物C5的方法。原料是被保护(PG)的环氨基烷基环A1，其可以是6-、7-或更大尺寸的环，还任选地包含该环上的取代基。这种环氨基烷基环在与氮基相邻的碳原子上被酯基取代。在一个实施方案中，该位置上的立体化学是(S)立体化学。环氨基烷基氮上的保护基可以在合成过程中使用Green和Wutts在Protecting Groups in Organic Synthesis第3版中所述的方法除去。首先使N-保护的环状氨基杂环A1与α-甲基取代的吡啶的阴离子反应，形成C1。例如，首先通过在有机溶剂例如THF中用碱处理吡啶试剂，然后添加A1，生成所述阴离子，所述碱优选的(但不限于)是碱，例如BuLi、NaHMDS、LDA或KOI-Bu。然后通过用羟胺处理将中间体C1转化成C2。典型的方法包括用羟胺在乙酸钠的存在下处理乙醇溶液中的所述酮，得到C2。在接下来的步骤中，通过使用关于这种转化的文献中所述的各种试剂例如羟胺-o-磺酸、O-(二苯基-氧膦基)羟胺/碘化氢、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺等使C2中的吡啶氮胺化。典型地，将C2溶于适合的有机溶剂(例如乙腈)并且在碱例如碳酸铯的存在下用胺化试剂处理。相应的胺化吡啶通常可以在原位反应，形成期望的环化产物C3，或添加酸或碱可以有利于这种向C3的转化。然后将产物C3转化成C4，然后如方案1中关于A5通过A6转化成A7所述转化成C5。
一般方案4
一般方案4描述了可以制备本发明化合物D6的方法。原料是被保护(PG)的环氨基烷基环，其可以是6-、7-或更大尺寸的环，还任选地包含该环上的取代基。这种环氨基烷基环在与氮基相邻的碳原子上被甲基酯基取代。在一个实施方案中，该位置上的立体化学是(S)立体化学。环氨基烷基氮上的保护基可以在合成过程中使用Green和Wutts在Protecting Groups in Organic Synthesis第3版中所述的方法除去。首先通过文献中公知的许多方法之一，典型地通过A1的相应醛类似物将N-保护的环状氨基杂环A1上的酯基转化成炔D2。例如，通过使用DIBAL在适合的有机溶剂(例如二氯甲烷、THF等)中还原所述酯基形成醛。将该醛转化成炔可以通过文献中记载的几种有效方法、Corey-Fuchs、Ohira Bestmann试剂等进行。例如，所述醛与三苯膦和四溴化碳在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的偶合形成中间体二溴烯，然后用强碱例如nBuLi在THF中在-78℃处理，生成炔。或者，碱促进的二烷基(重氮基甲基)膦酸酯(Ohira Bestmann)或(重氮基甲基)-三甲基硅烷与醛类和芳基酮类的反应直接生成相应的同系炔类。例如，用Ohira-Bestmann膦酸酯试剂在碳酸钾的存在下在醇溶剂中处理所述醛，生成炔。然后使该炔与溴吡啶典型地(但不限于)在Sonogashira型条件及其许多变化形式下反应。例如，用卤代吡啶在三乙胺中在CuI和钯(II)催化剂例如PdCl2(PPh3)2的存在下处理炔D2得到D3。相应的吡啶炔通常在反应条件下环化成产物D4或可以与氟化物碱例如TBAF或催化量的过渡金属反应以进行环化。然后将产物D4转化成D5，然后如方案1中对A5通过A6转化成A7所述转化成D6。
一般方案5
(NRyRy表示胺，例如NR11R12或C2-C20杂环基或变量R1或R8的任意胺)
一般方案5描述了可以制备本发明化合物E9的方法。原料是被保护(PG)的环氨基烷基环，其可以是6-、7-或更大尺寸的环，还任选地包含该环上的取代基。这种环氨基烷基环在与氮基相邻的碳原子上被酸基取代。在一个实施方案中，该位置上的立体化学是(S)立体化学。环氨基烷基氮上的保护基可以在合成过程中使用Green和Wutts在ProtectingGroups in Organic Synthesis第3版中所述的方法除去。首先用适合的离去基例如咪唑使羧酸E1活化。典型地通过用羰基二咪唑在惰性有机溶剂中处理羧酸生成咪唑产物E2。一旦所述酸活化为酰基咪唑E2，则添加到硝基甲烷阴离子中。该阴离子由硝基甲烷和强碱(例如叔丁醇钾)在溶剂例如DMSO中生成，然后向其中加入E2，形成E3。然后使用文献中关于还原硝基所述的各种方法之一还原硝基酮，得到E4。例如，用氢气在披钯碳的存在下还原硝基化合物在乙醇和乙酸中的溶液，生成氨基酮中间体E4。然后使氨基酮与1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺(carboximidamide)反应，生成氨基咪唑中间体E5。该转化在碱例如碳酸钾的存在下在有机溶剂例如乙醇/乙酸中进行。中间体E5用于通过与未取代和取代的丙二酸酯在碱的存在下的缩合反应形成双环杂环E6。例如，将丙二酸二甲酯加入到在乙醇中的中间体E5中并且用乙醇钠处理，然后加热，得到E6，其中Rx是H。然后用纯POC13在升高的温度下处理E6，得到二氯化物E7。在POC13条件下，典型地除去酸不稳定的保护基，例如BOC，但如果这是部分的，则进一步用酸例如4N HCl的二烷溶液的处理可以用于除去其余的BOC保护的物质。如果使用其它保护基，则Green和Wutts在Protecting Groups in OrganicSynthesis第3版中所述的方法可以用于除去保护基。然后用各种亲核体置换芳族氯化物。典型的亲核体可以是胺，例如，其可以在没有或有碱例如三乙胺的存在下反应，形成E8。然后如一般方案1中关于由A6形成A7所述将环氨基烷基环上未保护的NH酰化成E9。如果E9需要随后除去保护基，则使用如Green和Wutts在Protecting Groups inOrganic Synthesis第3版中所述的条件实现它。
一般方案6
方案1描述了可以制备本发明化合物F5的方法。原料是上述醛F1。首先使F1与肼甲亚胺酰胺缩合，并且在自动氧化后生成氨基***F2。在一个实施方案中，F1的醛带有的碳的立体化学是(S)立体化学。典型地，这是在有机溶剂例如DMF中进行的。然后将这种关键中间体F2用于通过不同缩合反应形成带有不同侧链的双环杂环F3。例如，与1,3-二羰基化合物缩合，形成杂环F3，其中R1、R8＝Me，且R7＝H。典型地，将氨基***F2与乙酰丙酮在有机溶剂例如DMF中在碱例如碳酸铯的存在下一起加热。然后将产物F3转化成F4，然后如方案1中关于A5通过A6转化成A7所述转化成F5。
一般方案7
一般方案7描述了可以制备本发明化合物G7的方法。原料是上述醛F1，并且用氨基吡啶鎓中间体处理，然后环化成目标杂环。例如，用70％HClO4的二烷溶液处理O-基磺酰基乙酰羟胺酸乙酯(ethylO-mesityl sulfonyl acetohydroxanate)，形成磺酸铵盐G2，然后使G2与氨基吡啶G3反应，形成氨基吡啶鎓盐G4。典型地，用试剂G2在有机溶剂例如二氯甲烷中处理G3，形成G4。G4与醛F1缩合，得到***并吡啶G5。在该步骤中，典型方法是在有机溶剂例如DMF中在碱例如三乙胺的存在下加热该混合物。然后将产物G5转化成G6，然后如方案1中关于A5通过A6转化成A7所述转化成G7。
一般方案8
(NRyRz表示胺，例如NR11R12或C2-C20杂环基或变量R8的任意胺)
一般方案8描述了可以制备本发明化合物H4的方法。原料是上述的溴酮A3。使化合物A3与哒嗪H2反应。典型地，在有机溶剂例如乙腈中在升高的温度下处理溴酮A3实现起始的缩合，然后添加DBU，随后再加热实现环化，得到H1。然后将产物H1转化成H3，然后如方案1中关于A5通过A6转化成A7所述转化成H4。
一般方案9
一般方案9描述了可以制备本发明化合物I5的方法。原料是上述的酸E1。首先使酸E1与二氨基吡啶I2在酰胺偶合试剂的存在下偶合，然后在酸的存在下环化，形成杂环I3。典型地，使化合物E1与二氨基吡啶I2在有机溶剂例如DMF中并且在偶合试剂例如HATU和碱例如三乙胺的存在下反应。然后用酸例如HOAc处理该混合物，并且在升高的温度170℃下加热，形成I3。然后将产物I3转化成I4，然后如方案1中关于A5通过A6转化成A7所述转化成I5。
药物制剂
用常规载体和赋形剂配制本申请中公开的化合物，按照常规实践选择常规载体和赋形剂。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如“Handbook ofPharmaceutical Excipients”(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如葡聚糖、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH值范围从约3到约11，通常是约7到10。
尽管能够将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗成分，特别是那些如本申请所讨论的另外的治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington's Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或固体载体细粉或它们两者，然后如果有必要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成离散单位，例如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为巨丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选使用一种或多种辅助成分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的任选混合了粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂的活性成分，例如粉末或颗粒制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制该片剂以提供活性成分从中缓慢或受控释放。
就眼或其它外部组织例如口腔和皮肤感染而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量(包括活性成分，范围在0.1％-20％以0.1％w/w递增，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇，丁1,3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知成分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括60、80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，例如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子油脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含根据本发明的组合与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂，药片，锭剂，水或油混悬剂，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂包括甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或***胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土或软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂包含活性物质与适合于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和***树胶和分散或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正-丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油中配制油混悬剂，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，例如液体石蜡。口服混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面所述的那些和矫味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒剂提供了活性成分与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露例举那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如***树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，例如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，例如甘油，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂，矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，例如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸，例如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和适宜用量的载体物质的约1-1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组合物的约5-约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供易于给药的可测定用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在矫味基质，通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性成分的软锭剂；以及包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述的合适的基质例如为可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1-500μm的粒度，例如0.5，1，30，35等，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。适合的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂并且可以使其与其它治疗剂一起递送，例如上文所用治疗或预防如下所述的肺炎病毒亚科病毒感染的化合物。
在另一个方面，本发明是包含本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)的新的、有效的、安全的、非刺激性和生理学兼容的可吸入的组合物，其适用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染和潜在相关的细支气管炎。优选的药学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐，因为它们可以导致更小的肺部刺激。优选地，以包括总气体动力学中位数直径(MMAD)在约1至约5μm之间的颗粒的气溶胶的形式，将可吸入的制剂递送至支气管内的空间。优选地，本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)被配制用于气溶胶递送，所述递送使用喷雾器，气压式定量吸入器(pMDI)，或干粉吸入器(DPI)。
喷雾器的非限制实例包括雾化、喷射、超声、气压式、振动密孔板或等效喷雾器，包括那些使用适当气溶胶递送技术的喷雾器(Denyer，J.Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010，23Supp 1，S1-S10)。喷射喷雾器使用气压将液体溶液破坏成气溶胶微滴。超声喷雾器通过压电的晶体进行工作，所述压电的晶体将液体剪切成小气溶胶微滴。气压式雾化***在压力下强迫溶液通过小孔从而产生气溶胶微滴。振动密孔板装置使用快速震动以将液体流剪切成适当的微滴尺寸。
在优选的实施方案中，使用可以将本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)的制剂烟雾化成需要的MMAD的颗粒的喷雾器，以包括MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒的气溶胶的形式，将用于雾化的制剂递送至支气管内的空间。为了达到最佳治疗效果和避免上呼吸道和全身性副作用，大部分的烟雾化的颗粒应不具有大于约5μm的MMAD。如果气溶胶包含大量MMAD大于5μm的颗粒，所述颗粒沉积在上气道中，减少递送至炎症部位的药物的量和在下呼吸道中的支气管收缩。如果气溶胶的MMAD小于约1μm，则颗粒具有保持悬浮在吸入的空气中的趋势，并且随后在呼气期间被呼出。
当根据本发明方法配制和递送时，用于雾化的气溶胶制剂递送足以治疗肺炎病毒亚科病毒感染的治疗有效的剂量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)至肺炎病毒亚科病毒感染的部位。必须调节所施用的药物的量以表现出治疗有效剂量的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐的递送功效。在一个优选的实施方案中，水性气溶胶制剂与雾化、喷射、气压式、振动密孔板或超声喷雾器的组合允许，取决于喷雾器，将本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)的施用剂量的约至少20至约90％，典型地约70％递送。在一个优选的实施方案中，递送至少约30至约50％的所述活性化合物。更优选地，递送约70至约90％的所述活性化合物。
在另一个实施方案中，将本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)作为可吸入干粉递送。将本发明的化合物作为干粉制剂经支气管施用，以便使用干粉或定量雾化吸入器有效地将化合物的细颗粒递送入支气管空间。为了通过DPI递送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液中沉淀将本申请中公开的化合物加工成主要具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒。介质研磨、气流粉碎和喷雾干燥装置和能够产生具有约1μm至约5μm的MMAD的粒度的方法是本领域众所周知的。在一个实施方案中，将赋形剂加入到本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)中，然后加工成所需大小的颗。在另一个实施方案中，将赋形剂与所需大小的颗粒掺合，以有助于例如通过使用乳糖作为赋形剂分散药物颗粒。
使用本领域众所周知的装置进行粒度测定。例如，多阶Anderson级联冲击器或其它适宜的方法，例如那些在美国药典第601章之内特别引用的方法，该方法作为用于在定量和干粉吸入器之内的气溶胶的表征装置。
在另一个优选的实施方案中，使用装置(例如干粉吸入器或其它干燥粉末分散装置)递送作为干燥粉末的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)。干粉吸入器和装置的非限制实例包括那些公开在US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中的干粉吸入器和装置。干粉吸入器有两种主要的设计。一种设计是计量装置，其中药物储存器放置在装置之内，患者将一定剂量的药物加入吸入室。第二设计是工厂已经计量过的装置，其中各单独的剂量已经制备在单独容器中。两种***取决于将药物制成MMAD为1μm至约5μm的小颗粒的制剂，并且经常涉及采用较大赋形剂颗粒例如，而不限于，乳糖的共制剂。药物粉末被放置在吸入室中(通过装置计量或通过破坏工厂已经计量过的剂量)，患者吸入的流量加速粉末从装置出来和进入口腔。粉末途径的非层式流量特性导致赋形剂-药物聚集体分解，大赋形剂颗粒的块导致它们嵌塞在咽喉的背部，而更小的药物颗粒沉积在肺的深处。在优选的实施方案中，使用如本申请所描述的任何类型的干粉吸入器递送作为干燥粉末的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐，其中干燥粉末的MMAD，不计任何赋形剂，主要在1μm至约5μm的范围中。
在另一个优选的实施方案中，使用定量吸入器递送作为干燥粉末的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)。定量吸入器和装置的非限制实例包括那些公开在US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234中的定量吸入器和装置。在优选的实施方案中，使用定量吸入器递送作为干燥粉末的本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐，其中干燥粉末的MMAD，不计任何赋形剂，主要在约1-5μm的范围中。
可以将适合于***给药的制剂制成***栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其除包含活性成分外还包含例如本领域公知的合适的这类载体。
适合于胃肠外给药的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以将其储存在仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片制备临时注射溶液和混悬剂。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些。
应理解，除上面具体提到的成分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的其它常规试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与为此的兽用载体。
兽用载体为用于施用组合物目的的物质并且可以为固体，液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服，胃肠外或通过任意其它所需途径施用这些兽用组合物。
本发明的化合物用于提供控释药物制剂，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以实现更低频率剂量给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性性质。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(更低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制剂，且将由临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为约0.0001到约100mg/kg体重每天；典型地，约0.01到约10mg/kg体重每天；更典型地，约.01到约5mg/kg体重每天；更加典型地，约.05到约0.5mg/kg体重每天。例如，对于大约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg到1000mg的范围内，优选为5mg到500mg，且可采取单或多剂量的形式。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本申请称为活性成分)通过适合于受治疗的病况的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、***和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解为优选的途径可随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合疗法
本发明的组合物也可以与其它活性成分组合使用。为了治疗肺炎病毒亚科病毒感染，优选地，其它活性治疗剂针对肺炎病毒亚科病毒感染有活性，特别是针对呼吸道合胞体的病毒感染有活性。这些其它活性治疗剂的非限制实例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗、RSV-IGIVMEDI-557，A-60444(也称为RSV604)，MDT-637，BMS-433771，ALN-RSV0，ALX-0171和其混合物。
很多肺炎病毒亚科病毒感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸症状和感染后遗症的另外的活性治疗剂可以与本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)组合使用。另外的试剂优选地口服或通过直接吸入施用。例如，用于治疗病毒呼吸道感染的与本申请中公开的化合物组合的其它优选的另外的治疗剂包括，但是不限于，支气管扩张药和皮质甾类。
糖皮质激素类，其在1950首先引进作为哮喘治疗(Carryer，Journal of Allergy，21，282-287，1950)，仍然是对于该疾病最有效的和始终如一的有效治疗，尽管它们的作用原理尚未完全理解(Morris，J.Allergy Clin.Immunol.，75(1Pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮质类固醇治疗是与显著不期望的副作用(例如躯干性肥胖症，高血压，青光眼，葡萄糖耐受不良，白内障形成的加速、骨矿物质丧失，和心理学效果)相关的，所有上述这些限制口服糖皮质类固醇治疗剂用作长期治疗剂(Goodman and Gilman，第10版，2001)。对全身性副作用的解决方案是将甾族药物直接递送至炎症部位。吸入的皮质甾类(ICS)已被发展为减缓严重副作用的口服甾类。可以用于与本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)组合的皮质甾类的非限制实例是***，***磷酸钠、氟米龙，乙酸氟米龙，氯替泼诺，氯替泼诺碳酸乙酯，氢化可的松，***龙，氟氢可的松，曲安西龙，曲安奈德，倍他米松，二丙酸倍氯米松，甲泼尼龙，肤轻松，氟轻松，氟尼缩松，氟可丁-21-丁酸酯(fluocortin-21-butylate)，氟米松，特戊酸氟米松，布***，丙酸卤倍他索，糠酸莫米松，丙醋氟替卡松，环索奈德；或其药学上可接受的盐。
通过抗炎级联原理发挥作用的其它抗炎剂也用作与本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)组合的用于治疗病毒的呼吸道感染的另外的治疗剂。采用“抗炎症性信号转导调节剂”(在本申请中称为AISTM)，例如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4，PDE-5或PDE-7特异性的)，转录因子抑制剂(例如通过IKK抑制而阻断NFκB)，或激酶抑制剂(例如阻断P38MAP，JNK，PI3K，EGFR或Syk)是阻止炎症的合乎逻辑的方法，因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内路径-那些是抗炎症性治疗干预临界点的信号转导路径(参见P.J.Barnes的综述，2006)。这些非限制的另外的治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃碳酰胺(PDE-4抑制剂奥米司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苯并基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙基氨基-乙基酯(西洛司特(Cilomilast)的2-二乙基-乙基酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
包括吸入的β2-肾上腺素能受体激动剂支气管扩张药例如福莫特罗，沙丁胺醇或沙美特罗与本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)的组合也是适宜的，但不限于，适用于治疗呼吸道病毒的感染的组合。
吸入的β2-肾上腺素能受体激动剂支气管扩张药例如福莫特罗或沙美特罗与ICS’s的组合也用于治疗支气管收缩和炎症两者(分别是和)。包括这些ICS和β2-肾上腺素能受体激动剂组合与本申请中公开的化合物的组合也是适宜的，但不限于，适用于治疗呼吸道病毒的感染的组合。
对于治疗或预防肺部支气管收缩，抗胆碱能药具有潜在应用，因此，用作与本申请中公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或式1-103的化合物或其药学上可接受的盐)组合的用于治疗病毒的呼吸道感染的另外的治疗剂。这些抗胆碱能药包括，但是不限于，毒蕈碱的受体(具体地是M3亚型)的拮抗剂，其已显示在男性中控制在COPD中的胆碱能张力的治疗功效(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮鎓杂-二环[3.2.1]辛烷(异丙托铵(Ipratropium)-N,N-二乙基甘氨酸盐)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那辛(Solifenacin))；2-羟甲基-4-甲亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷(Azepan)-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮鎓杂-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品(Oxitropium)-N,N-二乙基甘氨酸盐)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓杂-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托溴铵(Tiotropium)-N,N-二乙基甘氨酸盐)；二甲氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸盐)；3-[4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓杂-二环[2.2.2]辛烷(Aclidinium-N,N-二乙基甘氨酸盐)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
式I的化合物或式1-103的化合物也可以与黏液溶解药组合以治疗呼吸道感染的感染和症状。黏液溶解药的非限制实例是氨溴索。类似地，式I的化合物或式1-103的化合物可以与祛痰药组合以治疗呼吸道感染的感染和症状。祛痰药的非限制实例是愈创甘油醚。
雾化的高渗生理盐水用于改善肺病患者中小气道的立即和长期清除(Kuzik，J.Pediatrics 2007，266)。特别是当肺炎病毒亚科病毒感染并发有细支气管炎时，式I的化合物或式1-103的化合物也可以与雾化的高渗生理盐水组合。式I的化合物或式1-103的化合物与高渗生理盐水的组合也可以包含上述讨论的任何另外的试剂。在一个优选的方面中，使用雾化的约3％高渗生理盐水。
还可能使本发明的任意化合物与一种或多种另外的活性治疗剂相组合，以单位剂型同时或先后施用给患者。联合治疗可以作为同时或先后方案来施用。当先后施用时，可以在两次或多次给药中施用该组合。
本发明化合物与一种或多种其它活性治疗剂的共同给药一般是指，同时或先后施用本发明的化合物与一种或多种其它活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性治疗剂均存在于患者体内。
共同给药包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内，施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明的化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明的化合物。在有些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。在其它情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，即，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用所述化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制并以组合制剂形式同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替给药或平行递送；或(3)通过一些其它给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物连续给药或递送时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，有效剂量的每种活性成分被先后施用，即连续地施用，而在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分被一起施用。协同的抗病毒作用表示，大于所述组合中的单个化合物的预测的纯加和效应的抗病毒作用。
一个实施方案提供了治疗患者(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染(例如人类呼吸道合胞病毒感染)的方法，其包括对该患者施用治疗有效量的式I的化合物或式1-103的化合物，或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
一个实施方案提供了治疗患者(例如人类)中肺炎病毒亚科病毒感染的方法，其包括对该患者施用治疗有效量的式I的化合物或式1-103的化合物，或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。
一个实施方案提供了治疗患者(例如人类)中人类呼吸道合胞病毒感染的方法，其包括对该患者施用治疗有效量的式I的化合物或式1-103的化合物，或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。
本发明化合物的代谢产物
本申请中所述化合物的体内代谢产物也落在本发明的范围之内，其程度是，这样的产物相对于现有技术是新颖的且非显而易见的。这些产物可产生自，例如，主要是由酶过程引起的所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等。因此，本发明包括通过一种方法产生的新颖的且非显而易见的化合物，该方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间。此类产物典型鉴定如下：制备放射标记(例如，14C或3H)的本发明化合物，将它以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外地施用给动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允许发生代谢的足够时间(典型地，约30秒到30小时)，并从尿、血或其它生物样品中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离(其它是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体来分离)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们在体内不能以其它方式被发现，即使它们自身不具有HSV抗病毒活性，也可用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验。
用于测定化合物在代用胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当在37℃温育1小时后，少于约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护时，在本申请中将化合物定义为在胃肠道中是稳定的。仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的，并不意味它们在体内不会水解。本发明的前药典型地在消化***中是稳定的，但是它们通常在消化腔、肝脏、肺或其它代谢器官中或在细胞内基本上水解为母体药物。
组织分布
还发现，本申请中公开的某些本发明化合物显示高肺与血浆的比率，这可以有益于治疗。显示这种性质的一个特定组的本发明化合物是包括胺官能团的化合物。
实施例
在描述实验细节中使用了某些缩写和首字母缩写。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，表1包含了这些缩写和首字母缩写中许多的列表。
表1.缩写和首字母缩写的列表。
缩写 含义
Ac2O 乙酸酐
AIBN 2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
BSA 双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
BzCl 苯甲酰氯
CDI 羰基二咪唑
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBN 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DBU 1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯
DCA 二氯乙酰胺
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 1,2-二甲基乙烷
DMTCl 二甲氧基三苯甲基氯
DMSO 二甲基亚砜
DMTr 4,4’-二甲氧基三苯甲基
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 电喷射离子化
HMDS 六甲基二硅氮烷
HPLC 高压液相色谱法
LDA 二异丙基氨基锂
LRMS 低分辨率质谱
MCPBA 间氯过苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MMTC 单甲氧基三苯甲基氯
m/z或m/e 质荷比
MH+ 质量+1
MH- 质量-1
MsOH 甲磺酸
MS或ms 质谱
NBS N-溴琥珀酰亚胺
Ph 苯基
rt或r.t. 室温
TBAF 氟化四丁铵
TMSCl 氯化三甲基硅烷
TMSBr 溴代三甲基硅烷
TMSI 碘代三甲基硅烷
TMSOTf 三氟甲磺酸(三甲硅基)酯
TEA 三乙胺
TBA 三丁胺
TBAP 焦磷酸三丁铵
TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEAB 碳酸氢三乙铵
TFA 三氟乙酸
TLC或tlc 薄层色谱法
Tr 三苯基甲基
Tol 4-甲基苯甲酰基
Turbo Grignard 氯化异丙基镁和氯化锂的1:1混合物
δ 每百万之份数，四甲基硅烷的低场
现在通过下列本发明的非限制性化合物的制备举例说明本发明。应当理解本申请中描述的某些中间体也是本发明的化合物。
实施例1a：中间体1的制备
在-10℃在氩气气氛中将1-乙氧基-丙烯(5.1mL，46mmol)在吡啶(3.4mL)中的溶液缓慢地通过加液漏斗(～1滴/秒)加入到净三氯乙酰氯(4.7mL，42mmol)中。然后将该反应混合物缓慢地温至23℃。20小时后，用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物，用0.01N HCl(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤得到的混合物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向粗残余物中通过注射器缓慢地加入乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，7.1g，44mmol)。30min后，使该反应混合物分配在二氯甲烷(500mL)与水(500mL)之间。分离各相，用二氯甲烷(500mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，浓缩，得到中间体1(6.8g，95％)，为橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.28(app s，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例1b：中间体2的制备
用Cs2CO3(3.5g，10.9mmol)和MeI(1.5mL，24mmol)处理在DMF(100mL)中的N-Boc-(S)-哌啶-2-甲酸(5.0g，22mmol)。将该混合物搅拌4小时，用MTBE(250mL)稀释。用水(用100mL洗涤2次)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤该混合物。用无水硫酸钠干燥该溶液，浓缩，得到酯中间体2(5.1g粗品，96％)，为油状物，不经进一步纯化使用它。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.80(m，1H)，3.97(m，1H)，3.73(s，3H)，2.93(m，1H)，2.18(app d，J＝13.2Hz，1H)，1.67(m，2H)，1.45(br s，10H)，1.20(app t，J＝13.5Hz，1H)。
Rf＝0.90(30％EtOAc-己烷)；
实施例2：中间体3的制备
依次用MeNHOMe·HCl(11.2g，115mmol)、N-甲基吗啉(36mL，327mmol)、HOBt(16.2g，120mmol)和EDCI(23g，120mmol)处理在DMF(500mL)中的(S)-1-Boc-哌啶-2-甲酸(25g，109mmol，Sigma-Aldrich)，搅拌18h。用EtOAc(1000mL)稀释该溶液，用H2O(用500mL洗涤2次)和饱和NaCl溶液(500mL)洗涤。用MgSO4干燥该溶液，过滤，浓缩。使残余物经受330g SiO2Combiflash Performance GoldColumn(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到Weinreb酰胺中间体3(18.4g，61％)，为澄清油状物：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.06(br m，1H)，3.93(br m，1H)，3.77(br s，3H)，3.18(s，3H)，2.01(app d，J＝13.5Hz，1H)，1.71(m，4H)，1.45(s，9H)；
LCMS(ESI)m/z 273[M+H]+，tR＝2.31min；
HPLC(RP：6-98％MeCN-H2O梯度，0.05％TFA调节剂)tR＝4.423分钟。
Rf＝0.60(50％EtOAc-己烷)；
实施例3：中间体4的制备
在-78℃向乙腈(5ml，93.8mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中滴加NaN(TMS)2(34ml，68mmol，2M的己烷溶液)。将该溶液温至-40℃，搅拌20分钟。然后将该溶液冷却至-78℃，滴加酯(中间体2)(7.6g，31.1mmol)在THF(20ml)中的溶液。将该溶液温至-40℃，搅拌2小时。然后将该溶液冷却至-78℃，滴加乙酸(4.8ml，80mmol)在THF(20ml)中的溶液。然后将该溶液温至室温，在40℃减压除去挥发性物质。将得到的残余物溶于EtOAc(300mL)，用盐水各自洗涤有机相2x。在40℃减压除去挥发性物质。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ4.63(br s，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.65(s，2H)，2.85-2.63(m，1H)，1.65-1.52(m，9H)，1.38(s，9H)。
LCMS m/z：153[M-Boc基团+H]，tR＝2.50分钟。
将残余物溶于EtOH(150ml)，加入乙酸肼(4.5g，47mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时。在40℃减压除去挥发性物质，加入EtOAc(200ml)，用稀NaHCO3水溶液、然后用H2O、随后用盐水洗涤有机相。在40℃减压除去挥发性物质，用硅胶柱纯化得到的残余物(DCM/MeOH，梯度0％－20％)，得到了产物中间体4(7.5g，90％)，为油状物。
LCMS m/z[M+H]+C13H22N4O2理论值：266.34。测定值266.84
HPLC(分钟，纯度)tR＝2.13，100％
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ11.20(br s，1H)，5.09(m，1H)，5.07(s，1H)，4.67(br s，2H)，3.81(app d，J＝12.0Hz，1H)，2.72(appbr t，J＝12.0Hz，1H)，2.08(app d，J＝12.9Hz，1H)，1.57(m，4H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z 267[M+H]+，tR＝1.97分钟。(3.5min方法)；HPLC(手性：Chiralpak AD-H，等度正庚烷-异丙醇70:30)。tR(期望的)＝22.42分钟，tR(期望的异构体的对映体)＝25.67分钟；％ee＝93。
实施例4：经由Weinreb酰胺制备中间体4
在Ar气氛中将MeCN(3.20mL，60.7mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃。在5分钟内滴加NaHMDS溶液(1.0M的THF溶液，36.8mL，36.8mmol)，在此期间，形成黄白色混悬液。将该混悬液温至-20℃，搅拌20分钟。将该混悬液冷却至-78℃，在-78℃在5分钟内通过套管转入Weinreb酰胺中间体3(5.02g，18.4mmol)的THF(50mL)溶液。将该混悬液温至-45℃，搅拌3小时，在此期间，该混悬液变成黄色溶液。将该溶液冷却至-78℃，滴加AcOH(4.2mL的10mL THF溶液，73.6mmol)。将该溶液温至室温，用EtOAc(100mL)稀释。用H2O(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤该溶液。用MgSO4干燥该溶液，浓缩，得到氰基酮，为黄色油状物，不经进一步纯化使用它。
将粗α-氰基酮用于下一步与乙酸肼反应，以合成期望的如上所述的氨基吡唑中间体4。
MS(ESI)m/z 267[M+H]+，tR＝1.81分钟。
HPLC(RP：6-98％MeCN-H2O梯度，0.05％TFA调节剂)tR＝3.212分钟(>95％纯度254nM)。
HPLC(手性：Chiralpak AD-H 250×4.6mm，5微米；等度正庚烷-异丙醇70:30)tR(异构体，期望的)＝22.35分钟，tR(b异构体)＝25.78分钟；α＝1.15；％ee＝>90％。
实施例5：中间体5的制备
在室温将中间体1(11.8g，67.6mmol)和Cs2CO3(22.0g，67.6mmol)加入到中间体4溶液(12.0g，45.1mmol)中，将该反应混合物加热至130℃。17小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。用乙酸乙酯(250mL)稀释粗残余物，过滤。减压浓缩得到的滤液，通过SiO2柱色谱法纯化残余物(330g SiO2Combiflash HP Gold Column，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中间体5(8.58g，57％)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.01(br s，1H)，7.99(s，1H)，5.73(s，1H)，5.42(br s，1H)，4.01(br d，J＝12.2Hz，1H)，2.81(br t，J＝11.2Hz，1H)，2.29(d，J＝13.5Hz，1H)，2.07(d，J＝1.1Hz，3H)，1.87-1.69(m，1H)，1.68-1.41(m，4H)，1.48(s，9H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ162.87，156.34，155.43，140.16，135.00，113.29，86.50，79.75，28.41，27.79，25.27，21.00，19.88，13.38。
LCMS(ESI)m/z 333.0[M+H]+，tR＝2.24分钟。
HPLC tR(分钟)，纯度％：3.969，99％。
Rf＝0.50(EtOAc)。
手性HPLC，98％ee(Chiralpak IC 5mM，4.6×150mm，10-95％MeCN/H2O，0.05％三氟乙酸调节剂)(S)-异构体tR＝22.234分钟，(R)-异构体tR＝20.875分钟。
实施例6：中间体6的制备
在室温将POCl3(5.60mL，59.8mmol)加入到中间体5(993.4mg，2.99mmol)中，将该反应混合物加热至100℃。2小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩，得到中间体6，为橙色半固体，直接将其用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.40(br d，J＝7.6Hz，1H)，9.27-9.16(m，2H)，6.85(s，1H)，4.54(t，J＝112.4Hz，1H)，3.32(d，J＝12.8Hz，1H)，3.08(q，J＝8.81Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，1.92-1.61(m，5H)。
LCMS(ESI)m/z 251.1[M+H]+，tR＝0.21分钟。
HPLC tR＝2.35分钟。
实施例7：中间体7的制备
将中间体10(由1g BOC中间体使用甲酸如合成实施例11中间体10所述制备)的溶液溶于MeOH(10ml)。向该溶液中加入中间体6(944mg，3.76mmol)和NEt3(2ml)。将该反应混合物在70℃加热过夜。蒸发溶剂，通过combi-急骤柱色谱法纯化残余物(0-100％MeOH/DCM)，得到中间体7(922mg，60％)。
LCMS(m/z)327.40[M+H]+
MW 326.19
实施例8：中间体8的制备(异构体的顺式混合物)。
用硅胶柱(200-300)分离顺式/反式3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯混合物，用EA:PE＝1:10、EA:PE＝1:5洗脱，得到中间体8(异构体的顺式混合物，为较早洗脱的峰，30g，46％)，为白色固体。TLC(洗脱剂：PE:EA＝1:1)：原料顺式/反式混合物(Rf＝0.4和0.45)
1H NMR：(400MHz DMSO)：δ4.60-4.48(m，1H)，3.8-3.65(m，1H),3.51-3.63(m，1H)，3.5-3.3(m，2H)，2.9-3.1(m，1H)，2.70(s，1H)，1.3-1.45(s，9H)。
实施例9：中间体9的制备
向中间体8(10g，0.047mol)和咪唑(6.4g，0.094mol)在DMF(100ml)中的混合物中滴加TBDPSCl(14.2g，0.05mol)，将该混合物在室温搅拌过夜。加入柠檬酸(10％)，用EA萃取，干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(EA:PE＝1:50－1:25)，得到中间体9，为无色油状物(9g，60％)。
TLC信息(洗脱剂：PE：EA＝1:1)，原料Rf＝0.40，产物Rf＝0.90
1H NMR(400MHz DMSO)δ7.74-7.62(m，4H)，7.47-7.41(m，6H)，4.51(m，1H)，3.8-3.65(m，1H)，3.51-3.63(m，1H)，3.5-3.3(m，2H)，2.9-3.1(m，1H)，1.3-1.45(s，9H)
实施例10：中间体9a和9b的制备
通过手性SFC分离中间体9(参见下文)，得到中间体9a(较早洗脱，16.3g，41％)和中间体9b(稍后洗脱，16.7g，41％)，为白色固体。
柱：ChiralPak IC-H，250×50mm I.D，流动相：CO2/iPrOH(35％等度)，保留时间(9a)1.94分钟，保留时间(9b)：2.73分钟。
实施例11：中间体10的制备
在室温向中间体9a(16.3g，0.036mol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入TBAF(8.0g，0.025mol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(500mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(PE：EA＝10:1－2:1)，得到BOC吡咯烷中间体，为单一顺式异构体(5.9g，收率：76％)，为白色固体。
TLC信息(10a)(洗脱剂：PE:EA＝1:1)
1.原料(Rf＝0.90)
2.反应混合物(产物：Rf＝0.4)
1H NMR：400MHz DMSO：δ4.60-4.58(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.56-3.49(m，2H)，2.9-3.1(m，1H)，1.4-1.5(s，9H)
将BOC吡咯烷中间体(1g，4.7mmol)加入到HCOOH(5ml)中，在40℃加热2小时。减压蒸发溶剂，将预加热的IPA(100℃)加入以溶解残余物；冷却IPA溶液后形成白色沉淀。过滤产物，用IPA洗涤，得到中间体10(470mg，63％)，不经进一步纯化将其用于随后的反应。
实施例12：中间体11的制备
将HATU(1.37g，3.59mmol)加入到5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(823mg，3.29mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中，在室温搅拌该反应混合物。1小时后，加入粗中间体6(220mg，2.99mmol)在DMF(1mL)中的溶液，然后添加三乙胺(2.00mL，14.3mmol)，在室温将该反应混合物搅拌19小时。使该反应混合物分配在乙酸乙酯(250mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间，分离各层。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗残余物(12g SiO2Combiflash HP GoldColumn，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中间体11(736.2mg，51％(2-步))，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.05(br s，0.2H)，9.13(br s，1H)，8.95(br s，1H)，8.81(br s，0.2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，0.2H)，7.40(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝4.4Hz，0.2H)，6.45(s，1H)，6.40(br s，0.2H)，6.28(br d，J＝4.4Hz，1H)，5.01(br s，0.2H)，4.54(br d，J＝14.0Hz，0.2H)，3.35(br d，J＝13.2Hz，1H)，3.15-3.03(m，1H)，2.92(s，3H)，2.39(s，3H)，2.13-1.98(m，1H)，1.90-1.59(m，2H)，1.59-1.31(m，3H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ167.09，156.12，153.13，147.86，135.68，131.79，131.66，131.38，130.12，125.91，125.44，117.08，93.74，47.65，44.07，39.81，27.83，25.47，19.78，16.90。
LCMS(ESI)m/z 482.1[M+H]+，tR＝2.79分钟。
HPLC tR(分钟)，纯度％：5.438，99％
Rf＝0.47(50％EtOAc/己烷)。
手性HPLC，99％ee(Chiralpak IC 5mM，4.6×150mm，10-95％MeCN/H2O，0.05％三氟乙酸调节剂)(S)-异构体tR＝29.739分钟，(R)-异构体tR＝29.495分钟。
实施例13：中间体12的制备
在室温向中间体6(100.0mg，0.35mmol)在MeOH(1.74mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(648mg，3.48mmol)和三乙胺(970μL，6.96mmol)，将该反应混合物加热至70℃。4小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到中间体12(169mg，95％)，为橙色固体。
LCMS(ESI)m/z 401.23[M+H]+，tR＝1.86分钟。
实施例14：中间体14的制备
将2-氨基-5-氯苯甲酸(82mg，0.48mmol)和HATU(228mg，0.6mmol)溶于无水DMF(2ml)。活化1小时后，将中间体12(120mg，0.3mmol)和三乙胺(0.17ml)加入到上述溶液中。将该反应体系在氮气气氛中搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到中间体14。(收率134mg，81％)。
LCMS m/z[M+H]+C28H36ClN7O3理论值：554.26。测定值554.18
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.00，98％
实施例15：中间体15的制备
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(316mg，2.09mmol)和HATU(992mg，2.61mmol)溶于无水DMF(2ml)。活化1小时后，将中间体6(500mg，1.74mmol)和三乙胺(0.7ml)加入到上述溶液中。将该反应体系在氮气气氛中搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到中间体15。(收率320mg，42％)。
LCMS m/z[M+H]+C20H22ClN5O理论值：384.15。测定值383.99
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.00，98％
实施例16：中间体16的制备
将中间体15(320mg，0.84mmol)溶于吡啶(2ml)。然后将乙酰氯(78mg，1.0mmol)加入到上述溶液中。将该反应体系在氮气气氛中搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到中间体16。(收率305mg，86％)。
LCMS m/z[M+H]+C22H24ClN5O2理论值：426.16。测定值425.89
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.40，98％
实施例17：中间体18的制备
向吡唑中间体4(7.2g，27.1mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中加入乙酰乙酸2-甲酯(3.9ml，27.1nM)，将该溶液在100℃搅拌45分钟。在40℃减压除去挥发性物质，用硅胶柱纯化得到的残余物(DCM/MeOH，梯度0％－20％)，得到中间体18(7.23g，77％)，为油状物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.26(s，1H)，5.79(s，1H)，5.42(s，1H)，3.99(m，1H)，2.81(m，1H)，2.56(m，1H)，2.36(m，3H)，2.08(m，3H)，1.76(m，3H)，1.53-1.28(m，14H)。
LCMS m/z[M+H]+C18H26N4O3理论值：346.42。测定值347.07
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.45，100％。
实施例18：中间体19的制备
将中间体18(0.3g，0.867mmol)和DMAP(0.117g，0.958mmol)溶于无水吡啶(15mL)，在搅拌下放入氮气气氛中。净加入POCl3(0.567ml，6.07mmol)，将该反应体系加热至100℃ 2小时。通过LC/MS监测反应。当在约2小时后完成时，将该反应体系冷却至室温，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物再溶于200ml DCM，用200ml水洗涤。采集有机层，用MgSO4(无水)干燥，过滤，然后蒸发。通过柱色谱法纯化产物，使用乙酸乙酯(25％)的己烷溶液洗脱中间体19(0.234g，0.643mmol，74％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.45(m，11H)，1.64(m，2H)，1.87(m 1H)，2.39(m 4H)，2.55(s，3H)，2.95(t，1H)，4.04(d，1H)，5.57(d，1H)，6.39(s，1H)。
实施例19：中间体20的制备
将原料中间体19(0.06g，0.165mmol)与乙酸钠(0.027g，0.330mmol)溶于无水乙醇(10mL)。加入固体Pd/C(5％wt)(0.030g)，将该反应体系放入氢气气囊中20分钟。使用40微米注射滤器过滤出催化剂。通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于DCM，上硅胶柱。用0－50％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱中间体20(收率～40mg，0.121mmol，73％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.45(m，11H)，1.64(m，2H)，1.87(m，1H)，2.25(s，3H)，2.38(d，1H)，2.51(s，3H)，2.95(t，1H)，4.02(d，1H)，5.55(d，1H)，6.25(s，1H)，8.41(s，1H)
实施例20：中间体21的制备
向吡唑中间体4(0.5g，2.2mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中加入3-甲基戊-2,4-二酮(0.25g，2.2mmol)，将该溶液在90℃搅拌30分钟。在40℃减压除去挥发性物质，用硅胶柱纯化得到的残余物(DCM/MeOH，梯度0％－10％)，得到了产物中间体21(0.353g，47％)，为粘性油状物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ6.31(s 1H)，5.58(s 1H)，4.06(d，J＝12.8，1H)，2.92(m 1H)，2.79(m 3H)，2.58(s，3H)，2.52(m 1H)，2.30(s 3H)，1.91(m 1H)，1.57-1.40(m，12H)。
LCMS m/z[M+H]+C19H28N4O2理论值：344.45。测定值345.20
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.96，95％。
实施例21：中间体22的制备
将中间体21(56mg，0.16mmol)溶于1,4-二烷(2mL)，向该溶液中加入浓HCl(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂。不经进一步纯化使用残余物中间体22。
实施例22：中间体23的制备
将中间体19(0.110g，0.301mmol)溶于1,4-二烷5ml。加入甲胺(40％的水溶液)(2mL)，将该反应体系搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于DCM，上硅胶柱。用0－80％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱中间体23(98mg，0.272mmol，90％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.45(m，11H)，1.60(m，2H)，1.82(m，1H)，2.30(s，3H)，2.40(m，1H，2.42(s，3H)，2.95(t，1H)，3.35(d，3H)，4.01(d，1H)，5.49(m，1H)，6.00(s，1H)，6.29(bs，1H)。
实施例23：中间体24的制备
将中间体23(0.10g，0.28mmol)溶于无水1,4-二烷(6ml)。在搅拌下在氮气气氛中，通过注射器加入4N HCl的二烷溶液(3ml)。在室温将该反应体系搅拌2小时，同时通过LC/MS监测。当反应完成时，通过旋转蒸发除去溶剂。将产物中间体24在通过LC/MS表征后不经进一步纯化继续使用(收率～73mg，0.28mmol，100％)。
LCMS m/z[M+H]+261
实施例24：中间体25的制备
向吡唑中间体4(3.22g，12.08mmol)在乙酸(25ml)中的溶液中加入1-环丙基-1，3-丁二酮(2.28g，18.13mmol)，将该溶液在120℃搅拌30分钟。在40℃减压除去挥发性物质，用硅胶柱纯化得到的残余物(己烷/EtOAc，梯度0％－50％)，得到中间体25(1.72g，26％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.44(s 1H)，6.28(s 1H)，5.58(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.67(s，3H)，2.46-2.42(m，1H)，2.14-1.85(m，4H)，1.47(s，9H)，1.13-1.02(m，6H)。
LCMS m/z[M+H]+C20H28N4O2理论值：357.46。测定值357.13
实施例25：中间体26的制备
将中间体25(0.60g，1.68mmol)溶于无水1,4-二烷(6ml)。在搅拌下在氮气气氛中，通过注射器加入4N HCl的二烷溶液(3ml)。在室温将该反应体系搅拌2小时，同时通过LC/MS监测。当反应完成时，通过旋转蒸发除去溶剂。将产物中间体26不经进一步纯化继续使用(收率0.55g，100％)。
1H-NMR(CH3OD，400MHz)：δ6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.64(d，J＝12Hz，1H)，H)，3.52-3.51(m，1H)，3.23-3.20(m，1H)，2.86(s 3H)，2.40-2.02(m，2H)，2.26-1.81(m，5H)，1.41-1.30(m，4H)。
LCMS m/z[M+H]+C15H20N4理论值：257.35。测定值257.15
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.65，98％。
实施例26：中间体27的制备
将中间体4(10g，37.5mmol)溶于无水DMF(60mL)。加入3-乙氧基-2-丁烯酸乙酯(11g，67.5mmol)和碳酸铯(18g，56.3mmol)。将该反应体系在110℃搅拌48小时，冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应体系，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化粗物质(0-80％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体27(9.55g，77％收率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：5.86(s，1H)，5.73(s，1H)，5.40(m，1H)，4.00(m，1H)，2.91(m，1H)，2.54(s，3H)，2.36(m，1H)，1.80(m，1H)，1.63(m，2H)，1.58-1.45(m，11H)。
LC/MS(m/z)：333.1[M+H]+
实施例27：中间体28的制备
混合中间体27(S)-叔丁基-2-(7-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.3mmol)与POCl3(1mL)，在110℃搅拌1小时。减压浓缩该物质，然后溶于乙腈，加入少量MeOH。将该反应体系在0℃搅拌30分钟。采集固体，高度真空干燥。
混合5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(47mg，0.187mmol)与HATU(71mg，0.187mmol)，溶于无水DMF(1mL)，搅拌1小时。将氯化氢胺(49mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1mL)，加入到该反应体系中，加入TEA(71uL，0.51mmol)，将该物质搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应物质，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，然后减压浓缩，用硅胶柱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体28(57mg，39％收率)。
LC/MS(m/z)：482.2[M+H]+
实施例28：中间体29的制备
将中间体4(3g，0.02mol)溶于MeOH(30ml)，向该溶液中加入丙二酸二甲酯(2.6ml，0.02mmol)和10％NaOMe的MeOH溶液(25ml，0.1mmol)。将该反应混合物在78℃加热5小时。蒸发溶剂，将残余物再溶于EtOAc(20mL)，加入HOAc以使该溶液呈轻微酸性，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到中间体29(3g，78％)。
LCMS m/z[M+H]+C16H22N4O4理论值：335.16。测定值335.05
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.82，98％
实施例29：中间体30的制备
将中间体29(10g)加入到净POCl3(25ml)，将该反应混合物在100℃加热3小时。蒸发溶剂，向残余物中加入MeOH，直到不起泡为止。然后将30mL乙腈加入到上述残余物中，橙色固体从混合物中沉淀出来，得到中间体30(7.4g，92％)。
LCMS m/z[M+H]+C11H12N4Cl2理论值：271.04。测定值271.07
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.78，98％
实施例30：中间体31的制备
将中间体30(4.2g，15.5mmol)加入到CH3CN(40ml)和H2O(40ml)中，向上述混合物中加入NaHCO3(2.6G，31mmol)和吗啉(1.35g，15.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，蒸发溶剂，向残余物中加入20ml DCM，过滤该混合物，蒸发滤液，得到中间体31(4.5g，91％)。
LCMS m/z[M+H]+C15H20ClN5O理论值：322.14。测定值322.10
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.81，98％
实施例31：中间体32的制备
将5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(5g，19.94mmol)和HATU(9.5，24.92mmol)溶于无水DMF(50ml)。活化1小时后，向上述溶液中加入中间体31(4g，12.46mmol)和三乙胺(6.93ml)。将该反应体系在氮气气氛中搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到中间体32。(收率4.7g，68％)。
LCMS m/z[M+H]+C23H26Cl2N6O4S理论值：553.11。测定值553.16
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.72，98％
实施例32：中间体33的制备
向(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸)(0.7g，2.8mmol)在DCM(6ml)中的混悬液中加入草酰氯(2M的DCM溶液，6ml，12mmol)和DMF(5微升)，在室温搅拌3小时。真空除去挥发性物质，将残余物溶于DCM(20ml)。用冰-水浴冷却后，加入胺中间体30(0.78g，2.54mmol)和ET3N(0.55g)，搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟。用DCM(100ml)稀释该反应混合物，用水洗涤3x。除去挥发性物质，用硅胶纯化残余物(己烷/AcOEt＝1/1)。得到产物中间体33，为无色油状物，75％纯度，不经进一步纯化将其用于下一步。
实施例33：中间体34的制备
用3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(14g，0.1mmol)处理在HOAc(20mL)中的中间体4(5g，0.02mol)，将该混合物在100℃搅拌过夜。浓缩该混合物，通过SiO2柱色谱法纯化(40g SiO2Combiflash HP GoldColumn，0-100％EtOAc/己烷梯度)，得到中间体34(4g，83％)。
LCMS m/z[M+H]+C19H26N4O3理论值：359.20。测定值359.10
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.45，98％
实施例34：中间体35的制备
将原料中间体34(400mg，1.1mol)溶于卢剔淀(5ml)，向该混合物中加入POCl3(340mg，2.2mmol)，在140℃加热该混合物。反应在30分钟内完成。浓缩该混合物，通过SiO2柱色谱法纯化(40g SiO2Combiflash HP Gold Column，0-100％EtOAc/己烷梯度)，得到中间体35(388mg，92％)。
LCMS m/z[M+H]+C19H25ClN4O2理论值：377.17。测定值377.11
HPLC Tr(分钟)，纯度％：3.21，98％
实施例35：中间体36的制备
将原料中间体35(400mg，1.1mmol)溶于EtOH(10ml)，向该混合物中加入加入5％披Pd碳(20mg，0.053mmol)和Et3N(0.5ml)。将该混合物在氢气囊中在室温加热1.5小时。过滤该混合物，浓缩滤液，通过SiO2柱色谱法纯化，得到中间体36(283mg，80％)。
LCMS m/z[M+H]+C19H26N4O2理论值：343.21。测定值343.13
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.93，98％
实施例36：中间体37的制备
将原料中间体35(200mg，0.55mmol)溶于吗啉(10ml)，将该混合物在室温搅拌30分钟。浓缩该混合物，通过SiO2柱色谱法纯化，得到中间体37(200mg，88％)。
LCMS m/z[M+H]+C23H33N5O3理论值：428.26。测定值428.17
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.90，98％
实施例37：中间体38的制备
按照合成化合物32的方法，从中间体115(54mg，0.255mmol)和(S)-1-(6-甲基-2-((S)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(中间体12(79mg，0.198mmol)开始，合成了中间体38，在进行硅胶色谱法(15-75％乙酸乙酯的己烷溶液)后为白色固体(107mg，90％)。
实施例38：中间体39的制备
在室温将三苯膦(87mg，0.332mmol)加入到中间体38(97mg，0.163mmol)在5mL THF中的溶于中。90分钟后，加入0.2mL水，将该混合物在60℃加热过夜。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中间体39(44mg，48％)。
实施例39：中间体40的制备
将中间体27(1.68g，5mmol)溶于4N HCl的二烷溶液(5mL)，搅拌1小时。减压浓缩该物质，高度真空干燥，得到固体，然后将其与THF(10mL)和TEA(2.1mL，15mmol)混合。滴加Cbz-Cl(739uL，5.25mmol)，搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该物质，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠洗涤有机萃取物，然后减压浓缩。通过硅胶柱纯化该物质(0-80％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体40(929mg，51％收率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.31(m，5H)，5.85(s，1H)，5.74(s，1H)，5.47(m，1H)，5.20-5.10(m，2H)，4.08(m，1H)，3.05(m，1H)，2.50(s，3H)，2.34(m，1H)，1.85(m，1H)，1.63-1.51(m，4H)。
LC/MS(m/z)：367.2[M+H]+
实施例40：中间体41的制备
将中间体40(848mg，2.3mmol)与甲苯(7mL)混合。加入POCl3(635uL，6.94mmol)，在110℃搅拌1.5小时。减压浓缩该物质。用乙酸乙酯溶解该物质，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，然后减压浓缩。用硅胶柱纯化该物质(0-30％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体41(425mg，48％收率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.29(m，5H)，6.88(s，1H)，6.40(s，1H)，5.64(m，1H)，5.21-5.10(m，2H)，4.12(m，1H)，3.08(m，1H)，2.68(s，3H)，2.41(m，1H)，1.94(m，1H)，1.67-1.49(m，4H)。
LC/MS(m/z)：385.0[M+H]+
实施例41：中间体42的制备
向中间体14(100mg，0.18mmol)在吡啶(2.00mL)中的溶液中加入M,N-二甲基氨磺酰氯(258mg，0.19mmol)和三乙胺(500μL，3.6mmol)，在90℃搅拌该反应混合物过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过combi-急骤柱色谱法纯化粗残余物(0-100％EtOAc/己烷)，得到中间体42(20mg，17％)。
LCMS(m/z)661.09[M+H]+
MW 660.26
实施例42：中间体43的制备
在室温将N-氯琥珀酰亚胺(239mg，1.79mmol)加入到4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(351mg，1.51mmol)在9mL DMF中的溶液中。搅拌过夜后，将该混合物倾入90mL水，用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体43(384mg，95％)，为5:1的5-氯-4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸与3-氯-4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸的混合物，不经进一步纯化使用它。
LCMS m/z[M+H]-C8H7ClFNO4S理论值：265.98。测定值266.07。
实施例43：中间体44的制备
将中间体30(1g，3.7mmol)溶于MeOH(5ml)，该溶液中加入1-N-Boc-哌嗪(0.83g，4.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟。减压蒸发溶剂，通过combi-急骤柱色谱法纯化残余物(0-50％MeOH/DCM)，得到中间体44(1.7g，100％)。
LCMS(m/z)421.05[M+H]+
MW 420.20
实施例44：中间体45的制备
将中间体44(800mg，1.9mmol)溶于MeOH(3ml)，向该溶液中加入氮杂环丁烷(1g，19mmol)。将该反应混合物在70℃加热过夜。减压蒸发溶剂，通过combi-急骤柱色谱法纯化残余物(0-60％MeOH/DCM)，得到中间体45(0.54g，65％)。
LCMS(m/z)442.39[M+H]+
MW 441.57
实施例45：中间体46的制备
将2-氨基-5-氯苯甲酸(340mg，1.96mmol)和HATU(930mg，2.44mmol)溶于DMF(3ml)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟。向上述溶液中加入中间体45(500mg，1.22mmol)和NEt3(680μl)。将该反应体系在室温搅拌30分钟，用盐水(10ml)使反应停止，然后用EtOAc萃取(20ml)。用盐水将有机层洗涤2次(10ml)，然后减压蒸发。通过combi-急骤柱色谱法纯化残余物(0-100％EtOAc/己烷)，得到中间体46(0.5g，75％)。
LCMS(m/z)595.28[M+H]+
MW 594.14
实施例46：中间体47的制备
将中间体33(50mg，0.1mmol)溶于THF(2mL)，向该溶液中加入(S)-3-(Boc-氨基)哌啶(22mg，0.11mmol)和NEt3(27μl)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，通过combi-急骤柱色谱法纯化残余物(0-50％MeOH/DCM)，得到中间体47(29mg，44％)。
实施例47：中间体48的制备
将3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和中间体4(100mg，0.37mmol)溶于HOAc(2ml)，加入3-环丙基-2-甲基-3-氧代-丙酸乙酯(0.24ml，1.88mmol)。将该物质回流搅拌1小时，减压浓缩。用乙酸乙酯稀释该物质，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，然后减压浓缩。用Combiflash硅胶柱纯化该物质(线性梯度0-80％MeOH的DCM溶液)，得到中间体48(78mg，71％)。
LCMS(m/z)273.25[M+H]+
MW 272.16
实施例48：中间体49的制备
向5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸(126mg，0.55mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入HATU(281mg，0.74mmol)，在室温搅拌20分钟。向上述溶液中加入在DMF中的中间体48(1ml)，然后添加TEA(0.1ml)。将该反应体系在室温搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，然后减压浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物，得到中间体49(110mg，62％)。
LCMS(m/z)474.23[M+H]+
MW 483.19
实施例49：中间体50的制备
在卢剔淀(2mL)中混合中间体49(30mg，0.06mmol)与POCl3(30uL)，在100℃搅拌3小时，然后减压浓缩。将该物质溶于DCM，用Combiflash硅胶柱纯化(线性梯度0-80％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体50(15mg，48％)。
LCMS(m/z)502.10[M+H]+
MW 501.03
实施例50：中间体51的制备
将中间体19(200mg，0.55mmol)溶于氮杂环丁烷(1ml)，将该反应混合物加热至60℃ 30分钟。蒸发溶剂，将残余物再溶于1,4-二烷，将4N HCl(1ml)加入到上述溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到中间体51(144mg，92％)。
LCMS(m/z)286.21[M+H]+
MW 285
实施例51：中间体52的制备
将2,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(955mg，5.64mmol)在7mLDMSO和0.3mL水中的溶液冷却至0℃。在8分钟内缓慢地加入NBS(1.51g，8.44mmol)，然后将该反应混合物温至室温。4小时后，将该混合物倾入100mL冰水，用乙酸乙酯(2x70mL)萃取。用100mL水和100mL盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体52(1.48g，99％)，为黄色薄膜，不经进一步纯化将其用于下一步。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.46(m，1H)，4.15(m，1H)，4.02(dd，J＝5.2Hz，13Hz)、3.81(m，2H)，3.40(m，1H)，1.46(s，9H)
实施例52：中间体53的制备
在0℃向中间体52(467mg，1.75mmol)在7mL甲醇中的溶液中缓慢地加入1.0N NaOH水溶液(2.4mL，2.4mmol)。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。然后减压浓缩甲醇，加入20mL水。用乙酸乙酯(3x25mL)萃取水层，用50mL盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体53(1.48g，99％)，为无色油状物，不经进一步纯化将其用于下一步。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.80(d，J＝12.8Hz，1H)，3.73(d，J＝12.8Hz)、3.65(d，J＝3.2Hz，2H)，3.31(d，J＝4.8Hz，1H)，3.28(d，J＝4.8Hz，1H)，1.43(s，9H)
实施例53：中间体54的制备
在室温将氰化二乙基铝的甲苯溶液(1.0M，3.3mL，3.3mmol)缓慢地加入到中间体53(298mg，1.61mmol)在9mL甲苯中的溶液中。搅拌过夜后，通过缓慢地添加1.0N NaOH(水)溶液谨慎地使该反应混合物猝灭(警告：放热)，然后用15mL水稀释。用乙酸乙酯(2x60mL)萃取水层，用水(2x60mL)和60mL盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体54(314mg，85％)，为淡黄色油状物，不经进一步纯化使用它。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.63(m，1H)，3.80-3.61(m，3H)，3.36(m，1H)，3.05(m，1H)，2.64(br s，1H)，1.47(s，9H)
实施例54：中间体55的制备
将中间体4(266mg，1mmol)溶于乙腈(5mL)。然后加入亚氨基乙酸乙酯盐酸盐(247mg，2mmol)，随后滴加乙酸(57μL，1mmol)。加入乙醇(1mL)，将该反应混合物搅拌48小时。过滤得到的固体，用乙腈洗涤。减压浓缩滤液，使用制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％乙酸缓冲液)，得到中间体55(185mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：5.93(s，1H)，5.45(m，1H)，4.05(m，1H)，2.78(m，1H)，2.40(s，3H)，2.18(m，1H)，1.78(m，1H)，1.70-1.60(m，2H)，1.47(m，12H)。
LC/MS(m/z)：308.1[M+H]+
实施例55：中间体56的制备
将中间体55(31mg，0.1mmol)与二甲苯(2mL)混合，加入原乙酸三乙酯(60μL，0.33mmol)，将反应混合物在120℃搅拌24小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物，使用硅胶柱纯化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体56(16mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：6.30(s，1H)，5.54(m，1H)，4.04(m，1H)，2.95(m，1H)，2.87(s，3H)，2.58(s，3H)，2.47(m，1H)，1.89(m，1H)，1.65(m，2H)，1.47(m，12H)。
LC/MS(m/z)：332.1[M+H]+
实施例56：中间体57的制备
在氩气气氛中将中间体2(1.52g，6.26mmol)在15mL无水THF中的溶液冷却至-78℃。滴加Tebbe试剂的溶液(0.5M的甲苯溶液，15mL，7.5mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温至室温。2小时后，将反应混合物放入滴液漏斗，然后在0℃滴加至包含1NNaOH(水)溶液的500mL圆底烧瓶中。添加完成后，加入75mL乙酸乙酯，将混合物剧烈搅拌过夜(黄色沉淀)。然后用介质玻璃料过滤混合物，将滤液加入到分液漏斗中。分离水层后，用盐水(2x125mL)洗涤剩余的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到黄色油状残余物。加入己烷以使更多的固体碎裂，过滤混合物。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物(0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体57(332mg，22％)，为澄清油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.74(m，1H)，4.06(m，1H)，3.95(m，1H)，3.91(m，1H)，3.54(s，3H)，2.91(m，1H)，2.07(m，1H)，1.65-1.50(m，3H)，1.47(s，9H)，1.45-1.32(m，2H)。
实施例57：中间体58的制备
在室温将NBS(339mg，1.89mmol)缓慢地加入到中间体57(454mg，1.88mmol)在10mL THF和3mL水中的溶液中。25分钟后，将反应混合物倾入45mL饱和NaHCO3(水溶液)。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水层。用75mL盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物(5-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体58(219mg，40％)，为澄清油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.89(m，1H)，4.03(s，2H)，3.05-2.75(m，1H)，2.14(m，1H)，1.75-1.61(m，3H)，1.47(s，9H)，1.44-1.33(m，2H)。
实施例58：中间体59的制备
将中间体58(73mg，0.238mmol)、NaHCO3(41mg，0.488mmol)和2,4-二甲基-6-氨基吡啶(60mg，0.491mmol)在3mL乙醇中的混合物回流加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到中间体59(6.0mg，7.6％)，冻干后，为固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C19H27N3O2理论值：330.21。测定值330.38。
实施例59：中间体60的制备
将可力丁(1g，8.25mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加BuLi(5.15mL，1.6M的己烷溶液)。即刻形成深红色。将该溶液在-78℃搅拌10分钟。滴加在THF(5mL)中的中间体2(0.5g，0.2mmol)，在-78℃搅拌15分钟。用在THF(2mL)中的乙酸(0.5mL)使该溶液猝灭，温至室温。减压部分除去挥发性物质，加入EtOAc(50mL)。用盐水洗涤有机层(2x 50mL)，干燥，减压浓缩。进行硅胶柱色谱法(0-60％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体60，为无色油状物(1.36g，91％)。
LCMS m/z[M+H]+332.99。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.34，60％
实施例60：中间体61的制备
将中间体60(1.3g，3.91mmol)、羟胺(1.35g，19.5mmol)和NaOAc(1.92g，23.46mmol)在EtOH(20mL)中回流搅拌1小时。减压部分除去挥发性物质。加入EtOAc(50mL)，用盐水(2x 50mL)洗涤有机层，干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化化合物(0-60％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体61，为无色油状物(1.10g，81％)。
LCMS m/z[M+H]+348.04
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.28，80％
实施例61：中间体62的制备
将中间体61(0.348g，1.0mmol)和O-(2,4-二硝基-苯基)-羟胺(0.239g，1.2mmol)在MeCN中在氮气气氛中搅拌16小时。加入Cs2CO3(0.5g)，将该混悬液在室温搅拌2小时。减压除去挥发性物质，将残余物溶于MeCN/水，通过制备型HPLC纯化(5-95％H2O/MeCN，0.1％TFA)，得到中间体62，为无色粉末(0.119g，34％)。
LCMS m/z[M+H]+329.95
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.81，98％
实施例62：中间体63的制备
将中间体62(0.119g，0.362mmol)在二烷(2mL)中搅拌，在室温加入HCl(4mL，4M的二烷溶液)，搅拌1小时。减压除去挥发性物质，得到中间体63的HCl盐，为黄白色粉末(0.125g，>100％)。
LCMS m/z[M+H]+230.16
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.44(s，2H)，7.36(s，1H)，6.73(s，1H)，6.70(s，1H)，4.46(m，1H)，3.28(d，12.4Hz，1H)，3.04(m，1H)，2.62(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(d，13.6Hz)、1.93-1.78(m，4H)，1.66(m，1H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.34，98％
实施例63：中间体64的制备
将中间体58(14mg，0.046mmol)和6-氯哒嗪-3-胺(17mg，0.131mmol)在1.2mL乙醇中的混合物回流加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化(5-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体64，为透明薄膜(9mg，60％)。
LCMS m/z[M+H]+C17H22ClN3O2理论值：337.14。测定值337.04。
实施例64：中间体65的制备
将三氟乙酸(0.070mL，0.831mmol)加入到中间体64(8mg，0.024mmol)在1mL CH2Cl2中的溶液中。搅拌过夜后，LC/MS显示完全除去Boc基团。减压浓缩反应混合物，真空干燥2小时。向得到的残余物溶于1.5mL无水CH2Cl2中的溶液中加入5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯(6.5mg，0.0252mmol)。将该混合物冷却至0℃，加入三乙胺(7.0μL，0.049mmol)，将得到的混合物温至室温，搅拌过夜。LC/MS监测显示完全转化成中间体65(11.5mg，99％)。减压浓缩反应混合物，未经进一步纯化使用它。
LCMS m/z[M+H]+C19H19Cl2N5O3S理论值：468.06。测定值467.89。
实施例65：中间体66的制备
将中间体58(293mg，0.958mmol)和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(195mg，1.35mmol)在16mL乙醇中的混合物在77℃加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体66(125mg，38％)，为白色固体。
LCMS m/z[M+H]+C17H23ClN4O2理论值：351.15。测定值351.12。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，5.57(m，1H)，4.09(m，1H)，2.89(m，1H)，2.52(m，1H)，2.45(s，3H)，1.86(m，1H)，1.70-1.30(m，4H)，1.47(s，9H)。
实施例66：中间体67的制备
按照合成中间体65的方法，从中间体66(120mg，0.343mmol)开始，合成了中间体67(129mg，78％)，为白色固体。
LCMS m/z[M+H]+C20H21Cl2N5O3S理论值：482.07。测定值481.86。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.0(s，1H)，8.34(s，1H)，7.73-7.53(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，6.27(s，1H)，3.31(m，1H)，2.95(s，3H)，2.46(s，3H)，2.27(m，2H)，1.77(m，2H)，1.68-1.38(m，4H)。
实施例67：中间体68的制备
将三乙胺(0.35mL，2.51mmol)加入到中间体67(109mg，0.226mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(469mg，2.52mmol)在9mL无水甲醇中的混合物中。将该混合物在75℃加热过夜。分析型HPLC显示约15％转化为中间体68。再加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.81g)与三乙胺(0.9mL)，再加热混合物5天。将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到的残余物(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体68(91mg，64％)，为白色固体。
LCMS m/z[M+H]+C29H38ClN7O5S理论值：632.23。测定值632.55.
实施例68：中间体69的制备
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(333mg，2.04mmol)在3.3mL 28％NH4OH和2mL乙醇中的混合物在100℃在密封试管内加热48小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。用***洗涤得到的固体，滗析(5x)，得到淡黄色固体(123mg，42％)，通过分析型HPLC发现为55/45的6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和中间体69的混合物。
LCMS m/z[M+H]+C5H6ClN3理论值：144.03。测定值144.10.
实施例69：中间体70的制备
将中间体58(105mg，0.343mmol)和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和中间体69(75mg，0.521mmol)在6mL乙醇中的混合物在77℃加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(5-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体70(7mg，6％)，为首次洗脱的产物，随后为其异构体中间体66(17mg，14％)。
中间体70：LCMS m/z[M+H]+C17H23ClN4O2理论值：351.15。测定值351.04。
实施例70：中间体72的制备
按照用于合成中间体65的方法，但从中间体70(7mg，0.020mmol)开始，回收中间体72，为透明薄膜(5.8mg，60％)。
LCMS m/z[M+H]+C20H21Cl2N5O3S理论值：482.07。测定值481.94。
实施例71：中间体73的制备
在室温向(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(30.0g，130mmol)在四氢呋喃(260mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(21.2g，130mmol)。18小时后，减压浓缩反应混合物，使粗残余物分配在乙酸乙酯(600mL)与水(200mL)之间。分离各相，用水(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到中间体73(36g，99％)，为白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.21(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.08(br s，1H)，5.45-5.01(m，1H)，3.92(br d，J＝13.6Hz，1H)，3.39-3.05(m，1H)，2.13-1.98(m，1H)，1.96-1.82(m，1H)，1.78-1.56(m，2H)，1.55-1.30(m，11H)。
Rf＝0.30(50％乙酸乙酯/己烷)。
实施例72：中间体74的制备
在室温向2-甲基丙-2-醇酸钾(14.5g，129mmol)在二甲亚砜(129mL)中的溶液中加入硝基甲烷(6.93mL，129mmol)。1小时后，通过套管加入中间体73(36.0g，129mmol)在二甲亚砜中的溶液。在室温搅拌该反应混合物。15小时后，加入乙酸(50mL)，使得到的混合物分配在二氯甲烷(400mL)与水(1L)之间。分离各相，用二氯甲烷(3x 400mL)萃取水层，用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗残余物(330g SiO2Combiflash HP Gold Column，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中间体74(35.2g，99％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.36(s，2H)，4.73(br s，1H)，4.09-3.74(m，1H)，3.04-2.69(m，1H)，2.14(br d，J＝10.6Hz，1H)，1.75-1.55(m，3H)，1.54-1.39(m，11H)。
LCMS(ESI)m/z 271.42[M-H]-，tR＝2.48分钟。
Rf＝0.70(50％乙酸乙酯/己烷)。
实施例73：中间体75的制备
在室温在氩气气氛中向披钯碳(10％wt，78.0mg，73.0μmol)在乙醇(3.6mL)中的混悬液中加入中间体74(400mg，1.47mmol)。给反应容器抽真空，重新充氢气(3×)，充氢气的气囊悬挂在容器上。将该反应混合物剧烈搅拌2小时，此时通过C盐垫过滤该反应体系。向滤液中加入1H-吡唑-1-甲酰亚胺(323mg，2.20mmol)，然后加入碳酸钠(233mg，2.20mmol)，在室温搅拌得到的混合物。16小时后，使该反应混合物分配在乙酸乙酯(150mL)与水(150mL)之间。分离各相，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗残余物(12g SiO2Combiflash HP Gold Column，0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到中间体75(119mg，30％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.25(s，1H)，5.19(d，J＝4.9Hz，1H)，3.93(d，J＝10.4Hz，1H)，2.91(t，J＝13.4Hz，1H)，2.13(d，J＝13.3Hz，1H)，1.76-1.62(m，1H)，1.62-1.51(m，3H)，1.43(s，10H)。
HPLC tR(分钟)，纯度％：2.83，99％。
Rf＝0.45(20％甲醇/二氯甲烷)。
实施例74：中间体76的制备
在室温在氩气气氛中向中间体75(92mg，0.35mmol)和丙二酸二甲酯(80μL，0.70mmol)在乙醇(1.7mL)中的溶液中加入乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，225mg，0.70mmol)，将得到的混合物加热至70℃。19小时后，将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸，直到混合物为pH＝7。通过制备型HPLC纯化得到的混合物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到中间体76(80mg，69％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.26(s，1H)，7.08(s，1H)，5.44(d，J＝4.8Hz，1H)，4.04(d，J＝14.0Hz，1H)，2.90(t，J＝13.1Hz，1H)，2.16(d，J＝14.0Hz，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.75-1.52(m，4H)，1.49(s，9H)。
LCMS(ESI)m/z 335.14[M+H]+，tR＝2.24分钟。
实施例75：中间体77的制备
在室温在氩气气氛中将磷酰氯(1mL)加入到中间体76(38mg，0.11mmol)中，将得到的混合物加热至100℃。7小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。在室温向得到的残余物中加入氮杂环丁烷盐酸盐(106mg，1.14mmol)、三乙胺(317μL，2.28mmol)和甲醇(2mL)，将该反应混合物加热至70℃。16小时后，将该反应混合物冷却至室温，通过制备型HPLC纯化(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到中间体77(20.2mg，56％)，为橙色油状物。
LCMS(ESI)m/z 313.13[M+H]+，tR＝1.49分钟。
实施例76：中间体78的制备
在氩气气氛中混合O-基磺酰基乙酰氧肟酸乙酯(1g，3.5mmol)和二烷(3mL)。将该混悬液冷却至0℃，然后用HClO4(70％水溶液，0.39mL)处理。在0℃搅拌30分钟后，将冰-水(7mL)加入到该反应混合物中。过滤形成的白色沉淀，用水洗涤，转入圆底烧瓶，同时将湿物质即刻溶于DCM(30mL)。通过分液漏斗除去痕量的水，用MgSO4干燥有机层，过滤。然后在0℃向上述DCM溶液中缓慢地加入6-氨基-2,4-卢剔淀在DCM(2mL)中的溶液。然后将该反应混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入叔丁基甲基醚(5mL)。过滤白色沉淀，用DCM/叔丁基甲基醚(1/1，40mL)洗涤，真空干燥，得到中间体78(0.68g，58％)。
LCMS m/z[M+H]+C7H12N3理论值：138.19。测定值138.12
HPLC Tr(分钟)，纯度％：0.39，95％
实施例77：中间体79的制备
将中间体78(100mg，0.3mmol)和(S)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg，1.2mmol)溶于DMF(2mL)。将该反应体系在90℃加热过夜，然后加入三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。1小时后，用乙酸乙酯(20mL)稀释该反应体系，用盐水(3x20mL)洗涤。真空蒸发有机相，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体79(16mg，11％)。
LCMS m/z[M+H]+C18H26N4O2理论值：330.42。测定值330.97
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.40，98％
实施例78：中间体80的制备
将85％磷酸水溶液(0.010mL)加入到中间体79(16mg，0.05mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液中。在室温搅拌10分钟后，减压蒸发该反应混合物，使用制备型HPLC(0-100％乙腈的水溶液)纯化残余物，得到中间体80(9.6mg，86％)。
LCMS m/z[M+H]+C13H18N4理论值：231.31。测定值231.08
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.30，98％
实施例79：中间体81的制备
将溶于氮杂环丁烷(4.5g，78mmol)中的3氯-6-甲基哒嗪(1g，7.8mmol)的混合物在90℃加热过夜。然后减压蒸发该反应混合物，使用硅胶柱色谱法纯化残余物(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中间体81(980mg，84％)。
LCMS m/z[M+H]+C8H11N3理论值：149.19。测定值149.08
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.80，98％
实施例80：中间体82的制备
将中间体81(387mg，2.6mmol)和中间体58(200mg，0.65mmol)溶于CH3CN(2mL)。将该反应体系在90℃加热过夜，然后加入1，8-二氮杂双环-[5，4，0]十一-7-烯(0.19mL，1.3mmol)。1小时后，用乙酸乙酯(20mL)稀释该反应体系，用盐水(3x20mL)洗涤。减压蒸发有机相，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体82(14mg，4％)。
LCMS m/z[M+H]+C20H28N4O2理论值：356.46。测定值356.94
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.64，98％
实施例81：中间体83的制备
将中间体82(14mg，0.04mmol)溶于DCM(0.2mL)，加入85％磷酸水溶液(0.010mL)。在室温搅拌10分钟后，用NaHCO3使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取。减压蒸发有机相，使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到中间体83(10mg，100％)。
LCMS m/z[M+H]+C15H20N4理论值：257.35。测定值257.13
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.59，98％。
实施例82：中间体84的制备
将(S)-(-)-1-(苄酯基)-2-哌啶甲酸(500mg，1.9mmol)和HATU(1.16g，3mmol)溶于无水DMF(1mL)。活化1小时后，加入2,3-二氨基-4,6-二甲基吡啶(253mg，1.9mmol)和三乙胺(0.53mL，3.80mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌2小时。减压除去溶剂，用乙酸(2.5mL)处理残余物，在170℃加热。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体84。(收率111mg，16％)。
LCMS m/z[M+H]+C21H24N4O2理论值：365.19。测定值365.12
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.47，98％。
实施例83：中间体85的制备
将中间体84(43mg，0.118mmol)在氩气气氛中溶于EtOH(5mL)。向该溶液中加入披Pd碳(40mg)，将该反应混合物在H2气氛中在室温搅拌过夜。过滤该混合物，减压浓缩滤液。通过HPLC制备型纯化剩余的残余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到中间体85(27mg，87％)。
LCMS m/z[M+H]+C13H18N4理论值：231.15。测定值231.07
HPLC Tr(分钟)，纯度％：0.79，98％
实施例84：中间体86的制备
在室温对空气开放的环境下向肼甲亚胺酰胺盐酸盐(320mg，2.81mmol)在二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液中加入叔丁基-2-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(600mg，2.81mmol)。将得到的混合物加热至90℃，在对空气开放的环境下剧烈搅拌。16小时后，将该反应混合物冷却至室温，在对空气开放的环境下剧烈搅拌。2天后，加入乙酰基丙酮(290μL，2.81mmol)和碳酸铯(915mg，2.81mmol)，将该反应混合物在对空气开放的气氛中加热至90℃。6小时后，将该反应体系冷却至室温，使其分配在乙酸乙酯(250mL)与水(250mL)之间。分离各相，用饱和氯化钠溶液(3×100mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗残余物(12g SiO2Combiflash HP Gold Column，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中间体86(67.6mg，7％)，为黄色油状物。
LCMS(ESI)m/z 332.14[M-H]-，tR＝2.38分钟。
Rf＝0.45(乙酸乙酯)。
实施例85：中间体87的制备
在室温将三氟乙酸(1mL，12.9mmol)加入到中间体66(131mg，0.375mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液中。搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物，真空干燥2小时。将得到的薄膜溶于4mL甲醇，加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(710mg，3.82mmol)和三乙胺(0.52mL，3.7mmol)。将混合物在77℃加热过夜。LC/MS显示约25％至期望的产物的转化率。再加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(1.1g，5.9mmol)，将该混合物在77℃搅拌72小时。冷却至室温后，通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中间体87(135mg，90％)，为黄白色薄膜。
LCMS m/z[M+H]+C21H32N6O2理论值：401.26。测定值401.24。
实施例86：中间体88的制备
在室温将HATU(48mg，0.126mmol)加入到5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(24mg，0.102mmol)在2mL无水DMF中的溶液中。90分钟后，加入0.5mL中间体87的乙腈溶液(36mg，0.09mmol)，然后加入三乙胺(0.030mL，0.217mmol)。搅拌过夜后，将该反应混合物倾入1:1水和盐水的溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用1:1水和盐水的溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体88(22mg，40％)，为澄清薄膜。
LCMS m/z[M+H]+C28H39N7O5S理论值：618.25。测定值618.28。
实施例87：中间体89的制备
按照中间体88的方法，从中间体87(38mg，0.095mmol)和中间体95(44mg，0.143mmol)开始，回收中间体89(12mg，18％)，为透明薄膜。
LCMS m/z[M+H]+C30H40BrN7O5S理论值：690.20。测定值690.21.
实施例88：中间体90的制备
将三氟乙酸(0.070mL，0.831mmol)加入到中间体64(110mg，0.33mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液中。在室温搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))纯化残余物，得到中间体90(114mg，100％)，冻干后，为固体三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C11H13ClN4理论值：237.08。测定值237.10。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.36，95％
实施例89：中间体91的制备
在2mL DMF中混合HATU(45mg，0.12mmol)和6-甲基-2-吡啶甲酸(12mg，0.09mmol)，将该反应混合物搅拌10分钟，然后向该溶液中加入中间体90(20mg，0.06mmol)和三乙胺(33μL，0.24mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，用CH3CN/H2O(2/2mL)稀释，然后通过制备型HPLC纯化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到中间体91(12mg，63％)，冻干后，为固体三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C18H18ClN5O理论值：356.12。测定值356.14.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.89，98％
实施例90：中间体92的制备
在2mL DMF中混合HATU(45mg，0.12mmol)和2-甲基-5-氯苯甲酸(16mg，0.09mmol)，将该反应混合物搅拌10分钟，然后向该溶液中加入中间体90(20mg，0.06mmol)和三乙胺(33μL，0.24mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，用CH3CN/H2O(2/2mL)稀释，然后通过制备型HPLC纯化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到中间体92(14mg，64％)，冻干后，为固体三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C19H18Cl2N4O理论值：389.09。测定值389.13。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.34，98％
实施例91：中间体93的制备
将(S)-2-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(Anichem LLC，NorthBrunswick，NJ，USA)(100mg，0.48mmol)、2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-胺(96mg，0.48mmol)、CuI(4.3mg，0.0225mmol)和Pd(Cl)2(PPh3)2(16mg，0.025mmol)在5mL三乙胺中的溶液在0℃在氮气气氛中搅拌5分钟，然后加热至90℃ 1小时。冷却至室温后，减压除去挥发性物质，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体93(78mg，49％)，为无色油状物。
LCMS m/z[M+H]+330.02。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.41，95％
实施例92：中间体94的制备
将氯化氢的二烷溶液(4N，8mL，32mmol)加入到中间体93(429mg，1.3mmol)在10mL中的二烷溶液中。搅拌1小时后，减压除去挥发性物质，从乙腈和水中冷冻干燥得到的残余物，得到中间体94(366mg，>100％)，为黄白色粉末，盐酸盐。
LCMS m/z[M+H]+229.97
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.57，95％
实施例93：中间体95的制备
将甲磺酰氯(0.7mL，9.14mmol)缓慢地加入到2-氨基-2-(2-溴苯基)乙酸(660mg，2.87mmol)在8mL THF和7mL 1N氢氧化钠水溶液(7mmol)中的混合物中。将该混合物在室温剧烈搅拌过夜，然后倾入5mL水。用乙酸乙酯将该物质萃取3次，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体95(742mg，84％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ13.2(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.44(m，1H)，7.39(m，1H)，7.27(m，1H)，5.42(d，J＝8.8Hz，1H)，2.84(s，3H)。
实施例94：中间体96的制备
按照中间体95的方法，从2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸(535mg，2.88mmol)开始，合成了中间体96(397mg，52％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ13.2(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.25(m，4H)，5.42(d，J＝8.8Hz，1H)，2.84(s，3H)。
实施例95：中间体97的制备
将(R)-2-氨基-2-苯基丙酸(304mg，1.84mmol)和0.7mL浓H2SO4在6.5mL无水甲醇中的溶液加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩甲醇。将残余物溶于40mL水，加入到分液漏斗中。缓慢地加入固体碳酸钠，直到气体放出停止(pH 9-10)。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。用饱和NaHCO3(水溶液)和100mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体97(225mg，68％)，为油状残余物，不经进一步纯化将其用于下一步。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.44(m，2H)，7.30(m，2H)，7.22(m，1H)，3.58(s，3H)，2.36(s，2H)，1.50(s，3H)
实施例96：中间体98的制备
向中间体97(225mg，1.25mmol)和吡啶(0.30mL，3.75mmol)在4mL无水CH2CL2缓慢地加入甲磺酰氯(0.15mL，1.91mmol)。搅拌过夜后，用30mL 1N HCl(水溶液)使反应混合物猝灭。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取含水混合物，用1N HCl(水溶液)且然后用盐水洗涤合并的有机层。干燥有机层(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体98(312mg，97％)，为黄-绿色油状物，不经进一步纯化将其用于下一步。
LCMS m/z[M+H]+C11H15NO4S理论值：258.08。测定值258.31
实施例97：中间体99的制备
在室温将一水合氢氧化锂(507mg，12.1mmol)加入到中间体98(310mg，1.2mmol)在15mL 1:1:1THF:MeOH:H2O中的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后用40mL 1N HCl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用盐水100mL洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体99，为油状残余物(285mg，98％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ13.1(s，1H)，7.50(m，2H)，7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，2.80(s，3H)，1.86(s，3H)。
实施例98：中间体100的制备
向烘干的50mL圆底烧瓶中加入2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(352mg，1.54mmol)、sultam(236mg，1.95mmol)、碳酸铯(732mg，2.25mmol)、乙酸钯(40.4mg，0.18mmol)和Xanphos(136mg，0.235mmol)，将烧瓶放入氩气气氛中。将试剂混悬于8mL无水二烷，将混合物在100℃加热过夜。冷却至室温后，过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩合并的滤液，减压浓缩合并的滤液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的薄膜(25-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体100(322mg，78％)，为黄白色固体。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.75(d，1H)，7.44(m，1H)，7.35(m，1H)，3.89(s，3H)，3.81(t，2H)，3.28(t，2H)，2.55(m，2H)，2.39(s，3H)。
LCMS m/z[M+H]+C12H15NO4S理论值：270.07。测定值270.12。
实施例99：中间体101的制备
在室温将一水合氢氧化锂(496mg，11.8mmol)加入到中间体100(316mg，1.17mmol)在22mL THF和12mL水中的溶液中。将该反应混合物在60℃加热2小时。冷却至室温后，用40mL 1N HCl(水溶液)酸化该反应混合物，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。用50mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体101，为黄白色固体(293mg，98％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ12.9(s，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28(m，2H)，2.37(m，2H)，2.33(s，3H)。
LCMS m/z[M+H]-C11H13NO4S理论值：254.06。测定值254.18。
实施例100：中间体102的制备
DMF(0.070mL，0.908mmol)加入5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(1.01g，4.59mmol)和草酰氯(1.6mL，18.3mmol)在11mL无水二氯甲烷中的混悬液中。3小时后，浓缩该反应混合物，真空干燥，得到中间体102，为黄色固体(987mg，90％)，不经进一步纯化将其用于下一步。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.2(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(m，1H)，7.39(m，1H)，3.03(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例101：中间体103的制备
将2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(928mg，4.99mmol)和2.0mL浓H-2SO4在15mL无水甲醇中的溶液加热66小时。冷却至室温后，减压浓缩甲醇。将残余物溶于50mL水，加入到分液漏斗中。将固体碳酸钠缓慢地加入至气体放出停止(pH 9-10)。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。用100mL饱和NaHCO3(水溶液)和100mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体103(817mg，83％)，为棕色固体，不经进一步纯化使用它。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，5.83(br s，2H)，3.88(s，3H)，2.16(s，3H)
LCMS m/z[M+H]+C9H10ClNO2理论值：200.04。测定值200.10
实施例102：中间体104的制备
向中间体103(392mg，1.97mmol)和吡啶(0.45mL，5.68mmol)在9mL无水CH2CL2中的溶液缓慢地加入甲磺酰氯(0.46mL，5.66mmol)。搅拌过夜后，再各自加入0.7mL吡啶和甲磺酰氯，将该反应混合物搅拌2小时。然后用30mL 1N HCl(水溶液)使反应混合物猝灭。用乙酸乙酯(3x40mL)萃取含水混合物，用1N HCl(水溶液)且然后用盐水洗涤合并的有机层。干燥有机层(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到淡黄色薄膜。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得多中间体104(330，60％)，为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.47(s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.90(s，3H)，2.53(s，3H)
LCMS m/z[M+H]+C10H12ClNO4S理论值：278.03。测定值278.08
实施例103：中间体105的制备
在室温一水合氢氧化锂(228mg，5.43mmol)加入到中间体104(120mg，0.433mmol)在3mL 1:1:1THF:MeOH:H2O中的溶液中。将该反应混合物在50℃加热4小时。冷却至室温后，用20mL 1N HCl(水溶液)酸化该反应混合物，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用50mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体105，为白色固体(114mg，100％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.2(s，1H)，7.59(m，2H)，2.96(s，3H)，2.37(s，3H)
LCMS m/z[M+H]-C9H10ClNO4S理论值：264.00。测定值264.09
实施例104：中间体106的制备
将2-氨基-3-氟苯甲酸(559mg，3.62mmol)和1.7mL浓H2SO4在11mL无水甲醇中的溶液加热66小时。冷却至室温，减压浓缩甲醇。将残余物溶于30mL水，加入到分液漏斗中。将固体碳酸钠缓慢地加入至气体放出停止(pH 9-10)。用乙酸乙酯(3x40mL)萃取水层。用100mL饱和NaHCO3(水溶液)和100mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。进行柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体106(491mg，80％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.66-7.63(m，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.60-6.55(m，1H)，5.40(br s，2H)，3.89(s，3H)，
LCMS m/z[M+H]+C8H8FNO2理论值：170.05。测定值170.10
实施例105：中间体107的制备
在0℃向中间体106(334mg，1.97mmol)和吡啶(0.41mL，4.95mmol)在5.5mL二氯甲烷中的混合物缓慢地中加入甲磺酰氯(0.40mL，4.95mmol)。将该混合物温至室温，搅拌过夜。HPLC显示～48％至期望的产物的转化率。在室温然后加入吡啶(0.55mL)和0.50mL甲磺酰氯(各自约6.8mmol)。总计40小时后，用10mL 1N HCl使反应混合物猝灭。搅拌5分钟后，将混合物倾入20mL水。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水层。用洗涤合并的有机层。用100mL 1N HCl(水溶液)和100mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。进行柱色谱法(15-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到中间体107(360mg，74％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.79(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，3.96(s，3H)，7.213.35(s，3H)
LCMS m/z[M+H]+C9H10FNO4S理论值：248.03。测定值248.08
实施例106：中间体108的制备
将NaOH的水溶液(2.85M，3mL，8.55mmol)在强力搅拌下加入到中间体107在8.5mL THF中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后用15mL 1N HCl酸化该混合物，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。用80mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体108，为白色固体(284mg，91％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.77(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，3.15(s，3H)
LCMS m/z[M+H]+C9H10FNO4S理论值：234.02。测定值234.09
实施例107：中间体109的制备
将N-氯琥珀酰亚胺(528mg，3.95mmol)加入到5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(705mg，3.03mmol)在9mL无水DMF中的溶液中。搅拌过夜后，将该反应混合物倾入100mL水和50mL盐水，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用300mL 1:1水:盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体109(746mg，93％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.5(s，1H)，7.76(dd，JHF＝8Hz，JHH＝3Hz，1H)，7.52(dd，JHF＝8Hz，JHH＝3Hz，1H)，3.01(s，3H)
LCMS m/z[M+H]-C8H7ClFNO4S理论值：265.98。测定值265.09
实施例108：中间体112的制备
将(S)-2-氨基-2-苯基丙酸(246.2mg，1.49mmol)和0.6mL浓H2SO4在6mL无水甲醇中的溶液加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩甲醇。将残余物溶于20mL水，加入到分液漏斗中。将固体碳酸钠缓慢地加入至气体停止放出(pH 9-10)。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水层。用80mL饱和NaHCO3(水溶液)和80mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体112(117mg，44％)，为黄-绿色油状残余物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.44(m，2H)，7.32(m，2H)，7.24(m，1H)，3.59(s，3H)，2.37(s，2H)，1.51(s，3H)
LCMS m/z[M+H]+C10H13NO2理论值：180.09。测定值180.19
实施例109：中间体113的制备
向中间体112(116mg，0.647mmol)和吡啶(0.16mL，1.98mmol)在4mL无水CH2CL2中的溶液中缓慢地加入甲磺酰氯(0.070mL，0.91mmol)。搅拌过夜后，用20mL 1N HCl(水溶液)使得到的反应混合物猝灭。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取含水混合物，用1N HCl(水溶液)且然后用盐水洗涤合并的有机层。干燥有机层(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体113(312mg，97％)，为黄-绿色油状残余物，不经进一步纯化将其用于下一步。
LCMS m/z[M+H]+C11H15NO4S理论值：258.08。测定值258.19
实施例110：中间体114的制备
在室温将一水合氢氧化锂(169mg，4.02mmol)加入到中间体113(102mg，0.397mmol)在6mL 1:1:1THF:MeOH:H2O中的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后用15mL 1N HCl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用50mL盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体114，为淡绿色薄膜(93.6mg，97％)。
LCMS m/z[M+H]-C10H13NO4S理论值：242.06。测定值242.10.
实施例111：中间体115的制备
步骤1：在室温将叠氮化钠(158mg，2.43mmol)加入到2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(518mg，1.97mmol)在3mL DMF中的溶液中。搅拌过夜后，用25mL水使反应混合物猝灭。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水层，用水(2x40mL)和50mL盐水洗涤合并的有机层。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到2-(叠氮基甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(429mg，97％)，为黄白色固体，不经进一步纯化将其用于下一步。
步骤2：在室温将一水合氢氧化锂(794mg，18.9mmol)加入到来自上述步骤的2-(叠氮基甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(426mg，1.88mmol)在27mL 1:1:1THF:甲醇:水中的溶液中。搅拌过夜后，用20mL 2N HCl(水溶液)使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到中间体115(395mg，99％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.88(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.54(m，1H)，4.78(s，2H)。
实施例112：中间体116的制备
按照中间体95的方法，从2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸(1.27g，7.51mmol)开始，合成了中间体116(1.33g，72％)，为黄色固体。
实施例113：中间体117的制备
按照用于合成中间体88的方法，但从中间体87(53mg，0.133mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(42mg，0.183mmol)开始，回收中间体117(31mg，38％)，为透明薄膜。
LCMS m/z[M+H]+C30H41N7O5S理论值：612.29。测定值612.31.
实施例114：中间体118的制备
向3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.271mmol)和三乙胺(38μL，0.271mmol)在二氯甲烷(1.4ml)中的混合物中加入4-硝基苯-1-磺酰氯(60mg，0.271mol)。6.5小时后，直接通过硅胶色谱法、使用己烷/乙酸乙酯1:0-0:1梯度纯化该反应混合物，得到中间体118(57mg，52％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝8.9Hz，2H)，8.16(d，J＝8.9Hz，2H)，3.76-3.67(m，3H)，3.62(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，3.45-3.37(m，1H)，1.41(s，9H)。
实施例115：中间体119的制备
向中间体118(57mg，0.141mmol)在乙腈(564μL)和水(141μL)中的混合物中加入***(10.4mg，0.21mmol)。24小时后，直接通过硅胶制备型HPLC(Gemini C18，100×30mm，5微米柱)、使用水/乙腈梯度(含有0.1％TFA调节剂)75:15-0:1纯化该反应混合物。向得到的在二氯甲烷(1mL)中的中间体中加入三氟乙酸(1mL)。2小时后，浓缩该反应混合物，得到中间体119(20mg，37％)，为无色油状物。
LCMS(m/z)297.04[M+H]，tr＝1.63分钟。
实施例116：中间体120的制备
向(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸)(0.7g，2.8mmol)在DCM(6ml)中的混悬液中加入草酰氯(2M的DCM溶液，6ml，12mmol)和DMF(5微升)，将该物质在室温搅拌3小时。真空除去挥发性物质，得到中间体120，为粗残余物，不经进一步纯化使用它。
实施例117：化合物1的制备
向中间体32(20.0mg，0.036mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液中加入3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(165mg，0.72mmol)和三乙胺(200μL，1.44mmol)，在70℃搅拌该反应混合物。2小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到化合物1(28mg，96％)，为白色固体。
LCMS(m/z)588.20[M+H]+
MW 587.21
实施例118：化合物2的制备
向中间体11(30.0mg，0.06mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(47mg，0.62mmol)和三乙胺(174μL，1.25mmol)，在70℃搅拌该反应混合物。2小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到化合物2(6.7mg，22％)，为白色固体。(TFA盐)。
LCMS(m/z)521.10[M+H]+
MW 520.17
实施例119：化合物3的制备
向中间体11(25mg，0.05mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入中间体119(20mg，0.047mmol)和三乙胺(174μL，1.25mmol)，在70℃搅拌该反应混合物。2小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。向得到的残余物中加入DMF(0.5mL)和DBU(40.0μL，0.268mmol)，然后加入2-巯基乙酸(5μL，0.07mmol)。18小时后，通过制备型HPLC纯化该反应混合物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到化合物3(4.2mg，14％，1:1非对映异构体混合物)，为白色固体。(TFA盐)
LCMS(m/z)557.10[M+H]+
MW 556.18
实施例120：制备化合物4-18的一般方法
在50mL单颈圆底烧瓶中放入中间体12(2640mg，6.59mmol)和TEA(1.83mL，13.2mmol)的DMF(8.8mL)溶液。在单独的2-ml小瓶中放入羧酸(B2)(0.10mmol与0.50mmol之间)。然后向每支小瓶中分配中间体12的溶液(0.050mmol)，然后添加HATU(38mg，0.10mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。然后向各反应混合物中加入EtOAc(4mL)，用饱和NaHCO3(2mL x 2)洗涤，浓缩，得到偶合产物(B3)，为粗固体。将该粗产物再溶于二氯甲烷(0.5mL)，然后添加TFA(0.2mL)。在室温将该反应混合物搅拌1小时后，使其上CUBCX柱。用MeOH:EtOAc(1:4，4mL)和MeOH:二氯甲烷(1:4，4mL)洗涤该混合物，用7N NH4OMe:EtOAc(3:7，4mL)洗脱，浓缩，得到最终化合物(即化合物4-18)。
实施例121：化合物4的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和2,4-二甲基苯甲酸为原料制备了标题化合物，15％收率。
LCMS(m/z)433.46[M+H]+
MW 432.26
实施例122：化合物5的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和苯甲酸为原料制备了标题化合物，65％收率。
LCMS(m/z)405.48[M+H]+
MW 404.23
实施例123：化合物6的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和3-甲基吡啶甲酸为原料制备了标题化合物，95％收率。
LCMS(m/z)420.33[M+H]+
MW 419.24
实施例124：化合物7的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和4-甲基烟酸为原料制备了标题化合物，80％收率。
LCMS(m/z)420.41[M+H]+
MW 419.24
实施例125：化合物8的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和2-甲氧基-5-甲基苯甲酸为原料制备了标题化合物，89％收率。
LCMS(m/z)449.36[M+H]+
MW 448.26
实施例126：化合物9的制备
根据所述的一般方法，以中间体12和2-(三氟甲氧基)苯甲酸为原料制备了标题化合物，68％收率。
LCMS(m/z)489.30[M+H]+
MW 448.21
实施例127：化合物10的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和5-氯-2-甲氧基苯甲酸为原料制备了标题化合物，39％收率。
LCMS(m/z)469.30[M+H]+
MW 468.20
实施例128：化合物11的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和中间体101为原料制备了标题化合物，67％收率。
LCMS(m/z)538.14[M+H]+
MW 537.25
实施例129：化合物12的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸为原料制备了标题化合物，23％收率。
LCMS(m/z)518.04[M+H]+
MW 517.19
实施例130：化合物13的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和2-乙酰氨基噻吩-3-甲酸为原料制备了标题化合物。
LCMS(m/z)468.4[M+H]+
MW 467.21
实施例131：化合物14的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和2-氨基-5-甲基烟酸为原料制备了标题化合物。
LCMS(m/z)435.4[M+H]+
MW 434.25
实施例132：化合物15的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和5-氟-1H-吲唑-3-甲酸为原料制备了标题化合物。
LCMS(m/z)463.4[M+H]+
MW 462.23
实施例133：化合物16的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和2-羟基-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。
LCMS(m/z)435.4[M+H]+为原料
MW 434.24
实施例134：化合物17的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和1H-吲哚-2-甲酸为原料制备了标题化合物。
LCMS(m/z)444.4[M+H]+
MW 443.24
实施例135：化合物18的制备
根据实施例120的一般方法，以中间体12和3-氯吡啶甲酸为原料制备了标题化合物，92％收率。
LCMS(m/z)440.05[M+H]+
MW 439.19
实施例136：化合物19的制备
将(R)-哌嗪-2-基甲醇(11.6uL，0.10mmol)和碳酸氢钠(16.0mg，0.20mmol)加入到中间体33(50mg，0.10mmol)在乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中的溶液中，在室温搅拌该反应混合物。12小时后，加入氮杂环丁烷盐酸盐(46.0mg，0.50mmol)，在70℃搅拌该反应混合物。5小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到化合物19(16mg，22％)，为白色固体。
LCMS(m/z)603.14[M+H]+
MW 602.22
实施例137：化合物20的制备
将乙-1，2-二胺(6.7μL，0.10mmol)和碳酸氢钠(16.0mg，0.20mmol)加入到中间体33(50mg，0.10mmol)在乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中的溶液中，在室温搅拌该反应混合物。12小时后，加入氮杂环丁烷盐酸盐(46.0mg，0.50mmol)，在70℃搅拌该反应混合物。5小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到化合物20(2mg，3％)，为白色固体。
LCMS(m/z)547.13[M+H]+
MW 546.19
实施例138：化合物21的制备
在室温向中间体11(30.0mg，62.0μmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入(S)-叔丁基-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸酯(146mg，0.62mmol)和三乙胺(174μL，1.25mmol)，将该反应混合物加热至70℃。12小时后，将该反应混合物冷却至室温，通过制备型HPLC(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)纯化。在室温加入三氟乙酸(1mL)。30分钟后，浓缩得到的混合物，得到化合物21(40.0mg，98％)，为淡黄色固体，三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z 546.19[M+H]+，tR＝1.95分钟。
MW 545.20
实施例139：化合物22的制备
在室温将HATU(57mg，0.149mmol)加入到中间体96(34mg，0.129mmol)的1.2mL DMF的溶液中。搅拌60分钟后，加入中间体7(22mg，.067mmol)，然后即刻加入三乙胺(0.023mL，0.168mmol)。将反应混合物在室温在氩气气氛中搅拌过夜。然后将混合物倾入30mLH2O，用30mL乙酸乙酯萃取3次。用50mL盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC纯化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物22，冻干后为固体(5mg，11％)三氟乙酸盐(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C26H30ClN7O4S理论值：572.18。测定值572.08。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.65，88％。
实施例140：化合物23的制备
按照合成化合物22的方法，从中间体95(40mg，0.130mmol)和中间体7(25mg，0.076mmol)开始，合成了化合物23，冻干后为固体(7mg，13％)三氟乙酸盐(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C26H30BrN7O4S理论值：616.13。测定值615.98。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.69，93％。
实施例141：化合物24的制备
按照合成化合物22的方法，从中间体109(31.4mg，0.117mmol)和中间体24(30.6mg，0.09mmol)和三乙胺(0.045mL，0.315mmol)开始，合成了化合物24(38mg，68％)，冻干后为白色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C22H26ClN6O3S理论值：509.15。测定值509.30.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.00，99％。
实施例142：化合物25的制备
按照化合物22的合成，从中间体105(21.5mg，0.081mmol)和中间体24(20.1mg，0.06mmol)和三乙胺(0.030mL，0.210mmol)开始，合成了化合物25(29mg，77％)，冻干后为白色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C23H29ClN6O3S理论值：505.17。测定值505.32.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.58，99％。
实施例143：化合物26的制备
按照化合物22的合成，从3，5-二氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(58mg，0.204mmol)、0.5M中间体26的DMF溶液(0.3mL，0.15mmol)和三乙胺(0.060mL，0.420mmol)开始，合成了化合物26(69mg，72％)，冻干后为白色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C23H25Cl2N5O3S理论值：522.11。测定值522.41.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：7.19，99％。
实施例144：化合物27的制备
在室温将HATU(150mg，0.394mmol)加入到中间体99(80mg，0.33mmol)在3.3mL DMF中的溶液中。搅拌45min后，加入中间体12(106mg，0.266mmol)，然后即刻加入三乙胺(0.090mL，0.639mmol)。将反应混合物在室温在氩气气氛中搅拌过夜。然后将混合物倾入30mLH2O，用30mL乙酸乙酯萃取3次。用50mL盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到残余物，溶于7mL二氯甲烷。加入三氟乙酸(0.7mL，8.9mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。然后减压浓缩混合物，通过制备型HPLC纯化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物27(7.5mg，5％)，冻干后为白色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C26H35N7O3S理论值：526.25。测定值526.18.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.87，96％。
实施例145：化合物28的制备
在室温将中间体114(59mg，0.243mmol)混悬于净亚硫酰氯(2mL，27.5mmol)。将混合物在70℃加热过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物，得到残余物。向该残余物在2mL二氯甲烷中的溶液中加入中间体12(78mg，0.195mmol)和三乙胺(0.040mL，0.283mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到27mg期望的前体，将其溶于2mL二氯甲烷，用三氟乙酸(0.150mL，1.95mmol)处理。在室温搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物，得到化合物28(26mg，17％，3步)，为橙-黄色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C26H35N7O3S理论值：526.25。测定值526.19.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.88，97％。
实施例146：化合物29的制备
在室温将N-氯琥珀酰亚胺(99.4mg，0.744mmol)加入到中间体108(142mg，0.609mmol)在3.5mL DMF中的溶液中。搅拌过夜后，将反应混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到5-氯-3-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(142mg，87％，90％HPLC纯度)，不经进一步纯化使用它。在室温将HATU(87.4mg，0.230mmol)加入到5-氯-3-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(55.1mg，0.206mmol)在5mL DMF中的溶液中。45分钟后，加入0.5M中间体26(0.3mL，0.15mmol)和三乙胺(0.050mL，0.375mmol)的DMF溶液。在室温在氩气气氛中将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物倾入50mL H2O，用30mL乙酸乙酯萃取3次。用50mL盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC纯化产物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物29(28mg，31％)，为白色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C23H25ClFN5O3S理论值：506.14。测定值506.07。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：7.52，99％。
实施例147：化合物30和化合物31的制备
按照化合物29的方法，从5-氯-4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸和中间体43(53mg，0.198mmol)的～5:1混合物、0.5M中间体26的DMF溶液(0.3mL，0.15mmol)和三乙胺(0.060mL，0.420mmol)开始，合成了化合物30(36mg，39％)和化合物31(7mg，8％)，冻干后为白色固体，三氟乙酸盐。
化合物30：LCMS m/z[M+H]+C23H25ClFN5O3S理论值：506.14。测定值506.12。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：7.62，98％。
化合物31：LCMS m/z[M+H]+C23H25ClFN5O3S理论值：506.14。测定值506.10.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：6.73，99％。
实施例148：化合物32的制备
按照化合物22的合成，从中间体109(15.1mg，0.056mmol)和中间体22和三乙胺(0.020mL，0.137mmol)开始，合成了化合物32(13mg，55％)，冻干后为白色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C22H25ClFN5O3S理论值：494.14。测定值494.30.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：6.19，95％。
实施例149：化合物33的制备
按照化合物27的合成，从中间体95(148mg，0.795mmol)和中间体12(82mg，0.151mmol)开始，合成了化合物33(89mg，84％，2步)，为白色固体，三氟乙酸盐(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C25H32BrN7O3S理论值：590.15。测定值590.33.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.93，99％。
实施例150：化合物34的制备
按照化合物27的合成，从中间体96(48mg，0.183mmol)和中间体12(49mg，0.122mmol)开始，合成了化合物34(47mg，58％，2步)，为白色固体，三氟乙酸盐(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C25H32ClN7O3S理论值：546.20。测定值546.32.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.88，96％。
实施例151：化合物35的制备
按照化合物27合成中的BOC脱保护步骤，但从中间体38(11mg)开始，合成了化合物35(11mg，99％)，为白色固体薄膜。
LCMS m/z[M+H]+C24H28ClN9O理论值：494.21。测定值494.09。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.24，99％。
实施例152：化合物36的制备
步骤1：在室温将三苯膦(87mg，0.332mmol)加入到中间体38(97mg，0.163mmol)在5mL THF中的溶液中。90分钟后，加入0.2mL水，将混合物在60℃加热过夜。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中间体苄胺(44mg，48％)。
步骤2：将来自步骤1的上述中间体溶于2mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.035mL，0.249mmol)。将溶液冷却至0℃，加入甲磺酰氯(0.020mL，0.238mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌过夜，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(10-90％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体苄基磺酰胺(35mg，78％)。
步骤3：在室温将来自步骤2的上述中间体(27mg，0.042mmol)溶于1.5mL二氯甲烷。加入三氟乙酸(0.135mL，1.74mmol)，将反应混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到化合物36(26mg，99％)，为白色固体薄膜，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C25H32ClN7O3S理论值：546.20。测定值546.32。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.96，99％。
实施例153：化合物37的制备
在室温将中间体39(5mg，0.00882mmol)溶于0.5mL二氯甲烷。加入三氟乙酸(0.03mL，0.386mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。然后减压浓缩反应混合物，得到化合物37(6.6mg，93％)，为双-三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C24H3ClN7O理论值：468.22。测定值468.09.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.32，97％。
实施例154：化合物38和化合物39的制备
将盐酸的二烷溶液(4N，1.25mL，5mmol)加入到中间体54(106mg，0.5mmol)在6mL二烷中的溶液中。搅拌18小时后，减压浓缩溶剂，得到残余物，将其溶于4mL甲醇，用中间体11(41.4mg，0.0858mmol)和三乙胺(0.14mL，1.00mmol)处理。将混合物在75℃加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC纯化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物38(18mg，19％)和化合物39(3mg，3％)，冻干后为白色固体，三氟乙酸盐。
化合物38：LCMS m/z[M+H]+C25H30ClN7O5S理论值：576.17。测定值576.44.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.36，99％
化合物39：LCMS m/z[M+H]+C25H30ClN7O5S理论值：576.17。测定值576.43.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.51，76％
实施例155：化合物40的制备
按照实施例154第2步的方法，从中间体11(50mg，0.104mmol)和2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(72mg，0.669mmol)开始，合成了化合物40(43mg，80％)，为白色固体(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C24H29ClN6O3S理论值：517.17。测定值517.06.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：6.62，96％。
实施例156：化合物41的制备
按照实施例154第2步的方法，从中间体11(54mg，0.112mmol)和3-乙炔基吡咯烷2,2,2-三氟乙酸盐(108mg，0.519mmol)开始，合成了化合物41(59mg，96％)，为白色固体(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C26H29ClN6O3S理论值：541.17。测定值541.07。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：7.25，99％。
实施例157：化合物42的制备
在室温将三乙胺(0.100mL，0.717mmol)加入到中间体11(71mg，0.147mmol)和1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(114mg，0.575mmol)在5mL甲醇中的混合物中。在75℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物(5-75％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到率(S)-1-(2-(1-(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，为固体(33mg，35％)。将该固体溶于3mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(0.15mL，1.95mmol)。搅拌过夜和减压浓缩反应混合物后，得到化合物42(33mg，99％)，为白色固体。
LCMS m/z[M+H]+C25H30ClN7O3理论值：544.18。测定值544.37.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.67，96％。
实施例158：化合物43的制备
将碳酸氢钠(54mg，0.643mmol)和哌嗪-2-腈双盐酸盐(38mg，0.206mmol)加入到中间体33的溶液(99mg，0.197mmol)中。在室温将混合物剧烈搅拌过夜。然后过来混合物，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到N-(4-氯-2-((2S)-2-(5-氯-7-(3-氰基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺(30mg，26％)。将这种黄色薄膜(27mg，0.047mmol)溶于3mL THF，加入氮杂环丁烷盐酸盐(22mg，0.237mmol)和三乙胺(0.066mL，0.470mmol)。将反应混合物在70℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，通过制备型HPLC纯化得到的残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物43(10mg，30％)，冻干后为淡黄色固体，三氟乙酸盐(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C27H32ClN9O3S理论值：597.21。测定值597.17.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.79，91％。
实施例159：化合物44的制备
按照化合物42的方法，从中间体28(49.7mg，0.103mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(144mg，0.744mmol)开始，得到化合物44(63mg，95％)，冻干后为黄白色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C24H30ClN7O3S理论值：532.18。测定值532.03.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.79，99％。
实施例160：化合物45的制备
向中间体26(100mg，0.034mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(0.5g，3.3mmol)和HATU(1.13g，3.9mmol)。在室温搅拌5小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到偶合的中间体(44mg，33％)，为白色固体。然后使该中间体与甲磺酰氯(0.3ml)在DMF(3ml)中在室温下反应。在室温搅拌0.5小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物45(44mg，47％)，为白色固体。
LCMS(m/z)468.15[M+H]+
MW 467.6
实施例161：化合物46的制备
向中间体26(0.5mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入羧酸酯(0.1g，0.46mmol)和HATU(0.132g，0.46mmol)。在室温搅拌1小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物46(66mg，32％)，为白色固体。
LCMS(m/z)454.19[M+H]+
MW 453.6
实施例162：化合物47的制备
按照用于化合物46的方法，得到了产物，为白色固体(5.4mg，12％)。
LCMS(m/z)522.15[M+H]+
MW 521.6
实施例163：化合物48的制备
按照用于化合物46的方法，得到了产物，为白色固体(46.1mg，24％)。
LCMS(m/z)375.16[M+H]+
MW 374.5
实施例164：化合物49的制备
按照用于化合物46的方法，得到了产物，为白色固体(100mg，43％)。
LCMS(m/z)389.17[M+H]+
MW 388.5
实施例165：化合物50的制备
向中间体30(1g，3.68mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入3-羟基氮杂环丁烷(2g，18.4mmol)。在回流搅拌16小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到双-加合物(92mg，9％)，为白色固体。将该固体溶于DMF(2.5ml)，加入NEt3(0.3ml)和2-三氟甲基-苯甲酰氯(0.2ml)。在室温搅拌1小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物50(81mg，64％)，为白色粉末。
LCMS(m/z)517.3[M+H]+
MW 516.5
实施例166：化合物51的制备
向中间体33(0.14g，0.28mmol)在MeCN(4ml)中的溶液中加入N-二氟乙基-哌嗪(0.062g，0.42mmol)。在室温搅拌10min后，减压除去挥发性物质。将粗物质溶于MeOH(3ml)，加入氮杂环丁烷(1ml)。在室温搅拌16小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物51(133mg，74％)，为白色粉末。
LCMS(m/z)637.26[M+H]+
MW 637.2
实施例167：化合物52的制备
向中间体4(0.59g，2.21mmol)在EtOH(2ml)和HOAc(2ml)中的溶液在加入2,5-戊二酮(0.332g)。回流搅拌1小时后，减压除去挥发性物质。通过硅胶色谱法、使用己烷/乙酸乙酯1:0-0:1梯度纯化粗残余物。将残余物溶于DCM(2ml)和TFA(2ml)，搅拌2h。除去溶剂后，向得到的在DMF(1.5ml)中的胺(0.078g，0.34mmol)中加入羧酸酯(0.102g，0.44mmol)、HATU(0.146g，0.51mmol)和NEt3(0.1ml)。在室温搅拌1小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物52(108mg，95％)，为白色固体。
LCMS(m/z)442.14[M+H]+
MW 441.6
实施例168：化合物53的制备
向中间体33(0.2g，0.65mmol)在MeCN(3ml)中的溶液中加入N-甲基-哌嗪(0.071g，0.65mmol)和饱和Na2CO3水溶液，以便将pH调整至<8。在室温搅拌1.5小时后，减压除去挥发性物质。将粗物质溶于MeOH(3ml)，加入N-Boc-氨基-氮杂环丁烷(0.167g)。在室温搅拌16小时后，减压除去挥发性物质。将残余物溶于DCM(2ml)，加入TFA(2ml)，在室温搅拌2小时。除去挥发性物质，通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物53(49mg，12％)，为白色粉末。
LCMS(m/z)602.18[M+H]+
MW 602.2
实施例169：化合物54的制备
向中间体33(0.1g，0.2mmol)在MeCN(3ml)中的溶液中加入N-甲基-哌嗪(0.114g，0.4mmol)。在室温搅拌1.5h后，减压除去挥发性物质。将粗物质溶于MeOH(3ml)，加入氮杂环丁烷(1ml)。在室温搅拌16小时后，减压除去挥发性物质。将残余物溶于THF(3ml)和肼(1ml)，在室温回流2h。除去挥发性物质，通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到相应的氮杂环丁烷酰胺。使该酰胺在回流状态下接触LiOH(1.1g)的水溶液(5ml)2h，通过制备型HPLC(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)纯化后得到产物54(36mg)，为白色粉末。
LCMS(m/z)615.15[M-H]-
MW 617.1
实施例170：化合物55的制备
向中间体30(0.111g，0.4mmol)在MeCN(5ml)的溶液中加入N--Boc-哌嗪(0.152g，0.82mmol)。在室温搅拌2h后，减压除去挥发性物质。将粗物质溶于MeOH(3ml)，加入氮杂环丁烷(1ml)。在室温搅拌16小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到胺，为白色固体。向得到的在DMF(1.5ml)中的胺(0.078g，0.34mmol)中加入2-氨基-5-氯-苯甲酸(0.102g，0.44mmol)和HATU(0.146g，0.51mmol)和NEt3(0.1ml)。在室温搅拌1小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到苯胺(108mg，95％)，为白色固体。将该固体溶于吡啶(2.5ml)，在室温滴加磺酰氯，直到测定完全转化。除去挥发性物质，将残余物溶于DCM(2ml)，加入TFA(2ml)，在室温搅拌2小时。除去挥发性物质，通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物55(49mg，12％)，为白色粉末。
LCMS(m/z)641.24[M+H]+
MW 641.1
实施例171：化合物56的制备
向中间体33(0.1g，0.2mmol)在MeCN(3ml)中的溶液中加入吗啉(0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到一加合物。将该中间体(0.06g)溶于THF(2ml)，加入NMP(0.2ml)、Fe(acac)3(0.002g)和3-碘-N-boc-氮杂环丁烷(0.31g)。在-78℃滴加iPrMgCl的溶液(1.3M，1.7ml)，将该溶液缓慢地温至室温。用饱和NH4Cl水溶液使反应停止。除去挥发性物质，通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物56(16.1mg)，为白色粉末。
LCMS(m/z)574.19[M+H]+
MW 574.1
实施例172：化合物57的制备
按照用于化合物56的方法，使用溴化环戊基镁，得到了产物57，为白色固体(16mg，30％)。
LCMS(m/z)587.32[M+H]+
MW 587.1
实施例173：化合物58的制备
向中间体4(0.94g，4.15mmol)在HOAc(5ml)中的溶液中加入3-甲基-2,5-戊二酮(0.332g)。回流搅拌0.5小时后，减压除去挥发性物质。通过硅胶柱色谱法、使用己烷/乙酸乙酯1:0-0:1梯度纯化粗残余物。将残余物溶于DCM(2ml)和TFA(2ml)，搅拌2h。除去溶剂后，向得到的在DMF(1.5ml)中的胺(0.26g)中加入5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸羧酸酯(0.26g)、HATU(0.35g)和NEt3(0.1ml)。在室温搅拌1小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物58(101mg，72％)，为白色固体。
LCMS(m/z)460.12[M+H]+
MW 459.5
实施例174：化合物59的制备
向中间体35(0.54g，1.4mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中加入N-甲基-哌嗪(2ml)，在室温搅拌4小时。除去挥发性物质，通过硅胶色谱法、使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗残余物。将残余物溶于DCM(2ml)和TFA(2ml)，搅拌2h。除去溶剂后，向得到的在DMF(1.5ml)中的胺(0.09g)中加入羧酸酯(0.26g)、HATU(0.35g)和NEt3(0.1ml)。在室温搅拌1小时后，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到了产物59(70.8mg，44％)，为白色固体。
LCMS(m/z)572.24[M+H]+
MW 572.1
实施例175：化合物60的制备
将中间体41(43mg，0.109mmol)溶于DMF(500uL)，加入2-(甲基氨基)乙醇(88uL，1.09mmol)和TEA(304uL，2.18mmol)。将该物质在70℃搅拌2小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤2次。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，然后减压浓缩。将物质溶于MeOH，加入Pd/C，在atm H2(g)气氛中搅拌1小时。通过C盐过滤，减压浓缩。混合5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(28mg，0.109mmol)与HATU(42mg，0.109mmol)，溶于无水DMF(300uL)。搅拌1小时。将氢化产物溶于无水DMF(300uL)，加入到反应体系中。加入TEA(30uL，0.218mmol)。搅拌12hrs。用乙腈稀释，用制备型HPLC纯化，得到标题产物60(19mg，27％收率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.49(m，3H)，6.72(m，1H)，6.08(m，1H)，4.60(m，1H)，3.85(m，4H)，3.45-3.30(m，4H)，3.02(m，4H)，2.79(s，3H)，2.40-2.05(m，2H)，1.73-1.50(m，4H)。
LC/MS(m/z)：521.3[M+H]+
实施例176：化合物61的制备
向中间体42(12mg，0.018mmol)的二烷溶液(2.00mL)中加入浓HCl(50μL)，在室温将该反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物61(8mg，86％)。
LCMS(m/z)561.11[M+H]+
MW 560.10
实施例177：化合物62的制备
根据用于化合物61的一般方法(即用于中间体42的制备的酰化步骤和用于化合物61的制备的Boc除去步骤)，以中间体14和苯甲酰氯为原料制备了标题化合物，54％总收率。
LCMS(m/z)558.12[M+H]+
MW 557.07
实施例178：化合物63的制备
根据用于化合物61的一般方法(即用于中间体42的制备的酰化步骤和用于化合物61的制备的Boc除去步骤)，以中间体14和2,2,2-三氟乙基碳氯化物为原料制备了标题化合物，14％总收率。
LCMS(m/z)580.20[M+H]+
MW 579.00
实施例179：化合物64的制备
根据用于化合物61的一般方法(即用于中间体42的制备的酰化步骤和用于化合物61的制备的Boc除去步骤)，以中间体14和二甲基氨基甲酰氯为原料制备了标题化合物，27％总收率。
LCMS(m/z)525.05[M+H]+
MW 524.05
实施例180：化合物65的制备
根据用于化合物61的一般方法(即用于中间体42的制备的酰化步骤和用于化合物61的制备的Boc除去步骤)，以中间体14和二氟乙酐为原料制备了标题化合物，47％总收率。
LCMS(m/z)532.25[M+H]+
MW 530.99
实施例181：化合物66的制备
根据用于化合物4-18的一般方法，以中间体12和4.6-二甲基-吡啶-2-甲酸为原料制备了标题化合物，25％总收率。
LCMS(m/z)434.27[M+H]+
MW 433.55
实施例182：化合物67的制备
根据用于化合物4-18的一般方法，以中间体12和6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸为原料制备了标题化合物，68％总收率。
LCMS(m/z)473.85[M+H]+
MW 472.49
实施例183：化合物68的制备
将中间体46(80mg，0.13mmol)溶于吡啶(2ml)，向该溶液中加入氯甲酸丙酯(331mg，2.7mmol)和NEt3(54μl)。将该反应体系在室温搅拌过夜，蒸发溶剂。通过combi-急骤柱色谱法纯化残余物(0-100％EtOAc/己烷)，得到化合物68(46mg，50％)。
LCMS(m/z)681.21[M+H]+
MW 680.22
实施例184：化合物69的制备
将化合物68溶于DCM(0.2mL)，将H3PO4(5μL)加入到该溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物69(11mg，50％)。
LCMS(m/z)581.26[M+H]+
MW 580.11
实施例185：化合物70的制备
将中间体47(29mg，0.04mmol)溶于MeOH(2mL)，向该溶液中加入氮杂环丁烷(0.1mL)。将该反应体系加热至70℃过夜。然后向上述反应混合物中加入浓HCl(0.1mL)，在70℃加热过夜。然后用NaHCO3(10mL)使反应停止，用EtOAc(20mL)萃取。减压除去有机溶剂，使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物70(6mg，24％)。
LCMS(m/z)587.20[M+H]+
MW 586.14
实施例186：化合物71的制备
根据用于合成中间体47和化合物70的一般方法制备了标题化合物，27％收率。因此，以中间体33为原料，根据中间体47的制备安装(R)-(+)-3-(Boc-氨基))吡咯烷，然后按照化合物70的方法安装氮杂环丁烷，得到化合物71。
LCMS(m/z)573.31[M+H]+
MW 572.11
实施例187：化合物72的制备
根据用于合成中间体47和化合物70的一般方法制备了标题化合物，30％收率。因此，以中间体33为原料，根据中间体47的制备安装((R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷，然后按照化合物70的方法安装氮杂环丁烷，得到化合物72。
LCMS(m/z)600.92[M+H]+
MW 600.16
实施例188：化合物73的制备
将中间体50(15mg，0.03mmol)溶于EtOH(2mL)。向该溶液中加入5％Pd(0.006mmol)和TEA(17ul)。将该反应体系在室温搅拌45mins。用C盐过滤催化剂，减压浓缩溶剂。使用制备型HPLC纯化残余物，得到化合物73(14mg，100％)。
LCMS(m/z)467.75[M+H]+
MW 466.58
实施例189：化合物74的制备
将中间体109(85mg，0.32mmol)和HATU(152mg，0.4mmol)溶于DMF(3ml)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟。向上述溶液中加入中间体26(50mg，0.2mmol)和NEt3(50μl)。将该反应体系在室温搅拌30分钟，用盐水(10ml)使反应停止，然后用EtOAc萃取(20ml)。用盐水将有机层洗涤2次(10ml)，然后减压蒸发。通过combi-急骤柱色谱法纯化残余物(0-100％EtOAc/己烷)，得到化合物74(35mg，36％)。
LCMS(m/z)506.21[M+H]+
MW 504.99
实施例190：化合物75的制备
根据用于化合物74的方法，以中间体26和5-氟-2-甲磺酰氨基苯甲酸为原料制备了标题化合物，16％收率。
LCMS(m/z)471.68[M+H]+
MW 470.55
实施例191：化合物76的制备
根据用于化合物74的方法，以中间体26和4-甲基-2-甲磺酰氨基苯甲酸为原料制备了标题化合物，32％收率。
LCMS(m/z)467.82[M+H]+
MW 466.58
实施例192：化合物的制备77
根据用于化合物74的方法，以中间体26和5-氯-2-氨基苯甲酸为原料制备了标题化合物，68％收率。
LCMS(m/z)410.10[M+H]+
MW 408.91
实施例193：化合物78的制备
将5-氯-2-甲磺酰氨基苯甲酸(18mg，0.073mmol)和HATU(32mg，0.084mmol)溶于DMF(3ml)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟。向上述溶液中加入中间体51(16mg，0.056mmol)和NEt3(16μl)。将该反应体系在室温搅拌30分钟，用盐水(10ml)使反应停止，然后用EtOAc(20ml)萃取。用盐水将有机层洗涤2次(10ml)，然后减压蒸发。使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物78(10mg，34％)。
LCMS(m/z)517.17[M+H]+
MW 516.04
实施例194：化合物79的制备
根据用于化合物78的方法，以中间体51和5-甲基-2-甲磺酰氨基苯甲酸为原料制备了标题化合物，39％收率。
LCMS(m/z)497.28[M+H]+
MW 496.62
实施例195：化合物80的制备
将中间体37(65mg，0.13mmol)溶于1,4-二烷(2mL)，向该溶液中加入浓HCl(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂。然后将残余物加入到5-乙基-2-甲磺酰氨基苯甲酸(47mg，0.2mmol)和HATU(95mg，0.26mmol)的DMF溶液(3mL)中，然后添加NEt3(50μl)。将该反应体系在室温搅拌30分钟，用盐水(10ml)使反应停止，然后用EtOAc(20ml)萃取。用盐水将有机层洗涤2次(10ml)，然后减压蒸发。使用combi-急骤柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物80(39mg，46％)。
LCMS(m/z)552.94[M+H]+
MW 551.69
实施例196：化合物81的制备
将中间体20(1.08g，3.3mmol)溶于1,4-二烷(20mL)，向该溶液中加入浓HCl(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后蒸发溶剂。然后将残余物加入到5-氯-2-甲磺酰氨基苯甲酸(1.1g，5mmol)和HATU(2.5g，6.6mmol)的DMF溶液(20mL)中，然后添加NEt3(1.4ml)。将该反应体系在室温搅拌30分钟，用盐水(10ml)使反应停止，然后用EtOAc(20ml)萃取。用盐水将有机层洗涤2次(10ml)，然后减压蒸发。使用combi-急骤柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物81(652mg，45％)。
LCMS(m/z)442.16[M+H]+
MW 441.55
实施例197：化合物82的制备
将中间体22加入到5-甲基-2-氨基苯甲酸(35mg，0.19mmol)和HATU(85mg，0.22mmol)的DMF溶液(2mL)中，然后添加NEt3(50μl)。将该反应体系在室温搅拌30mins，加入碳酸酯树脂(50mg)，使用振荡器搅拌过夜。然后过滤树脂，向滤液中加入乙酰氯(50μl)。减压蒸发溶剂。使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物82(54mg，59％)。
LCMS(m/z)419.68[M+H]+
MW 418.52
实施例198：化合物83的制备
根据用于化合物82的方法，以中间体22和2-氨基-5-甲基-6-溴苯甲酸为原料制备了标题化合物，26％收率。
LCMS(m/z)498.35[M+H]+
MW 497.42
实施例199：化合物84的制备
将中间体28(50mg，0.1mmol)溶于THF(2mL)，向该溶液中加入(R)-3-N-Boc-N-甲基氨基-吡咯烷(200mg)和DIPEA(0.3mL)。将该反应混合物加热至70℃ 3h。向上述溶液中加入浓HCl(0.2mL)，在70℃加热30mins。减压除去溶剂。使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物84(20mg，35％)。
LCMS(m/z)546.23[M+H]+
MW 545.08
实施例200：化合物85的制备
将中间体36(66mg，0.16mmol)溶于1,4-二烷(2mL)，向该溶液中加入浓HCl(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌30mins，然后蒸发溶剂。然后将残余物加入到5-氯-2-甲磺酰氨基苯甲酸(60mg，0.24mmol)和HATU(122mg，0.32mmol)的DMF溶液(2mL)中，然后添加NEt3(50μl)。将该反应体系在室温搅拌30mins，用盐水(10ml)使反应停止，然后用EtOAc(20ml)萃取。用盐水将有机层洗涤2次(10ml)，然后减压蒸发。使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物85(39mg，52％)。
LCMS(m/z)474.12[M+H]+
MW 472.98
实施例201：化合物86的制备
将中间体16(50mg，0.11mmol)溶于MeOH(2mL)，向该溶液中加入(S)-3-(Boc-氨基)哌啶(65mg，0.33mmol)和Net3(60μl)。将该反应混合物加热至70℃ 3h。向上述溶液中加入TFA(0.2mL)，在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂。使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物86(10mg，18％)。
LCMS(m/z)489.98[M+H]+
MW 488.61
实施例202：化合物87的制备
根据实施例154第2步的方法，以中间体16和3-N-Boc-氨基氮杂环丁烷为原料制备了标题化合物，56％收率。
LCMS(m/z)561.92[M+H]+
MW 560.68
实施例203：化合物88的制备
将中间体11(40mg，0.083mmol)溶于MeOH(2mL)，向该溶液中加入(S)-3-(Boc-氨基)哌啶(166mg，0.83mmol)。将该反应混合物回流过夜。向上述溶液中加入浓HCl(0.2mL)，在室温搅拌30mins。减压除去溶剂。使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％CH3CN/H2O)，得到化合物88(20mg，45％)。
LCMS(m/z)546.21[M+H]+
MW 545.08
实施例204：化合物89的制备
向中间体32(10.0mg，0.018mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液中加入3-羟基甲基氮杂环丁烷(20mg，0.23mmol)和三乙胺(55μL，0.4mmol)，在70℃搅拌该反应混合物。2小时后，将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O)，得到化合物89(10mg，91％)，为白色固体。
LCMS(m/z)604.35[M+H]+
MW 603.12
实施例205：化合物90的制备
根据用于化合物89的方法，以中间体32和吡咯烷为原料制备了标题化合物，92％收率。
LCMS(m/z)588.31[M+H]+
MW 587.12
实施例206：化合物91的制备
根据用于化合物89的方法，以中间体32和甲胺为原料制备了标题化合物，31％收率。
LCMS(m/z)548.16[M+H]+
MW 547.06
实施例207：化合物92的制备
根据用于化合物89的方法，以中间体32和二甲胺为原料制备了标题化合物，57％收率。
LCMS(m/z)562.14[M+H]+
MW 561.08
实施例208：化合物93的制备
根据用于化合物89的方法，以中间体32和(R)-(-)-3-氟吡咯烷为原料制备了标题化合物，50％收率。
LCMS(m/z)606.21[M+H]+
MW 605.11
实施例209：化合物94的制备
根据用于化合物88的方法，以中间体32和3-N-Boc-3-N-甲基氨基-吡咯烷为原料制备了标题化合物，27％收率。
LCMS(m/z)617.25[M+H]+
MW 616.23
实施例210：化合物95的制备
根据用于化合物88的方法，以中间体32和(R)-(-)-3-N-Boc-氨基-吡咯烷为原料制备了标题化合物，21％收率。
LCMS(m/z)603.21[M+H]+
MW 602.14
实施例211：化合物96的制备
根据用于化合物89的方法，以中间体32和(S)-(-)-3-羟基吡咯烷为原料制备了标题化合物，50％收率。
LCMS(m/z)604.23[M+H]+
MW 603.12
实施例212：化合物97的制备
按照实施例154第2步的方法，从中间体11(67mg，0.139mmol)和氮杂环丁烷-3-腈(57mg，0.695mmol)开始，合成了化合物97(10mg，14％)。
LCMS m/z[M+H]+C24H26ClN7O3S理论值：528.15。测定值528.15。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：6.87，99％。
实施例213：化合物98的制备
按照实施例154第2步的方法，从中间体11(60mg，0.124mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(80mg，0.618mmol)开始，合成了化合物98(21mg，31％)。
LCMS m/z[M+H]+C23H25ClF2N6O3S理论值：539.14。测定值517.06。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：7.62，99％。
实施例214：化合物99的制备
按照实施例154第2步的方法，从中间体11(80mg，0.124mmol)和氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(98mg，0.646mmol)开始并且在80℃加热，合成了化合物99(38mg，40％)，为非对映异构体混合物。
LCMS m/z[M+H]+C25H29ClN6O5S理论值：561.16。测定值561.37.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：7.04，86％。
实施例215：化合物100的制备
按照化合物27的合成，从中间体116(66mg，0.27mmol)和中间体12(28mg，0.07mmol)开始并且在步骤2中用HCl Boc-脱保护，合成了化合物100(10mg，25％，2步)(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C25H32FN7O3S理论值：530.23。测定值530.42.
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.74，96％。
实施例216：化合物101的制备
按照化合物27的合成，从2-(甲基磺酰氨基)-2-苯乙酸(90mg，0.39mmol)和中间体12(60mg，0.15mmol)开始并且在步骤2中用HCl Boc-脱保护，合成了化合物101(8mg，10％，2步)(～1:1非对映异构体混合物)。
LCMS m/z[M+H]+C25H33N7O3S理论值：512.24。测定值512.15。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.72，97％。
实施例217：化合物102的制备
按照化合物27的合成，从(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸(42mg，0.243mmol)和中间体12(75mg，0.188mmol)开始并且在步骤2中用HCl Boc-脱保护，合成了化合物102(18mg，20％，2步)。
LCMS m/z[M+H]+C23H33N7O3理论值：456.26。测定值546.32。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.36，99％。
实施例218：化合物103的制备
将中间体56(16mg，0.048mmol)溶于甲醇(1mL)。加入HCl(4N的二烷溶液，1mL，4mmol)，将该反应混合物搅拌30分钟。减压浓缩后，将残余物与无水DCM(2mL)和TEA(0.020mL，0.144mol)混合，加入中间体102(12mg，0.048mmol)。30分钟后，加入三乙胺(0.020mL，0.144mmol)。30分钟后，再加入甲醇，然后减压浓缩该混合物。通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液)，得到化合物103(12mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.40-7.25(m，3H)，6.55-6.45(m，1H)，6.21(m，1H)，2.95(m，7H)，2.60(s，3H)，2.45-2.34(m，5H)，2.11(m，1H)，1.75-1.55(m，4H)。
LC/MS(m/z)：443.2[M+H]+
实施例219：化合物104的制备
将氯化氢的二烷溶液(4N，0.25mL，1.0mmol)加入到中间体59(5.8mg，0.0176mmol)在1mL二烷的溶液中。搅拌过夜后，LC/MS显示完全除去了Boc基团。减压浓缩反应混合物，真空干燥2小时。向得到的溶于2mL无水CH2Cl2的残余物的溶液中加入中间体120(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯)(5.1mg，0.020mmol)。冷却至0℃后，加入三乙胺(7.0μL，0.049mmol)，将得到的混合物温至室温，搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物104(3mg，37％)，为黄色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C22H25ClN4O3S理论值：461.13。测定值461.31.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.43-7.31(m，3H)，6.93(s，1H)，6.20(s，1H)，3.65(s，1H)，3.16(s，3H)，3.14(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52(s，3H)，2.50(m，1H)，2.11(m，1H)，1.87(m，1H)，1.71-1.45(m，4H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.15，99％
实施例220：化合物105的制备
将HATU(0.225mg，1.49mmol)加入到5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(0.15g，0.65mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中。将该混悬液在室温搅拌30分钟。将中间体63(0.125g，0.54mmol)溶于DMF(2mL)，加入三乙胺(0.1mL，9.88mmol)。向其中加入5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸和HATU的DMF溶液。在室温搅拌2小时后，减压除去挥发性物质，将残余物溶于MeCN/水，通过制备型HPLC纯化(5-95％H2O/MeCN，0.1％TFA)，得到化合物105，为无色粉末(0.134g，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.95(s，1H)，7.31-7.19(m，3H)，6.61(s，1H0，6.51(s，1H)，6.40(s，1H)，6.04(s，1H)，4.90(s，0.5H)，4.46(s，0.5H)，4.22-3.33(m，3H)，3.18(m，0.5H)，3.04(m，1H)，2.99(s，3H)，2.63(s，3H)，2.48(s，3H)，2.19-1.29(4H)
LCMS m/z[M+H]+441.14
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.48，98％
实施例221：化合物106的制备
将三乙胺(0.050mL，0.363mmol)加入到中间体65(11.2mg，0.024mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(14mg，0.150mmol)在2mL无水甲醇中的混合物中。在75℃将混合物加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物106(5.8mg，40％)，为固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C22H25ClN6O3S理论值：489.14。测定值489.05。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.19(s，1H)，8.66(m，1H)，7.55-7.36(m，3H)，6.32(s，1H)，5.98(m，1H)，3.88(m，2H)，3.57(m，1H)，3.22(m，2H)，3.04(s，3H)，2.89(t，J＝12.4Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.06-1.82(m，2H)，1.74-1.41(m，4H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：5.49，85％
实施例222：化合物107的制备
在室温将三氟乙酸(0.45mL，5.78mmol)加入到中间体68(65mg，0.10mmol)在6mL二氯甲烷中的溶液中。150分钟后，减压浓缩反应混合物，真空干燥24小时，得到化合物107(66mg，99％)，为棕色固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C24H30ClN7O3S理论值：532.18。测定值532.01.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ10.1(s，1H)，8.05(s，3H)，7.85(s，1H)，7.61-7.40(m，3H)，5.99(m，1H)，4.76(m，1H)，4.30-3.45(m，3H)，3.18(m，1H)，2.99(s，3H)，2.41(s，3H)，2.37-2.17(m，3H)，2.04-1.82(m，3H)，1.71-1.21(m，5H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.37，97％
实施例223：化合物108的制备
将中间体72(5.8mg，0.012mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.28mmol)和三乙胺(0.030mL，0.21mmol)在2.5mL甲醇中的混合物在75℃加热120小时。LC/MS分析显示～12％转化成期望的产物，其不能从中间体72中分离。减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶于2mL CH2Cl2，加入三氟乙酸(0.100mL，1.30mmol)。1小时后，减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物108(0.8mg，10％)，为黄色薄膜，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C24H30ClN7O3S理论值：532.18。测定值532.02。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.33，99％
实施例224：化合物109的制备
在室温下在氩气气氛中向中间体77(20mg，0.06mmol)和三乙胺(25μl，0.18mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入中间体120(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯)(16mg，0.06mmol)。2小时后，直接通过SiO2柱色谱法纯化该反应混合物(4g SiO2Combiflash HP GoldColumn，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物109(8.2mg，25％)，为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.53-7.47(m，1H)，7.46-7.39(m，3H)，5.85(s，1H)，4.39-4.25(m，5H)，4.10(t，J＝7.8Hz，4H)，3.09(s，3H)，2.47(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.39(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.05-1.87(m，1H)，1.78-1.53(m，3H)，1.46-1.24(m，4H)
HPLC tR(分钟)，纯度％：3.55，85％。
LCMS(ESI)m/z 545.19[M+H]+，tR＝1.97分钟。
Rf＝0.50(5％甲醇/二氯甲烷)。
实施例225：化合物110的制备
将HATU(23mg，0.06mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰胺)苯甲酸(11mg，0.05mmol)溶于无水DMF(1mL)。活化1小时后，加入中间体80(7mg，0.03mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌2小时。减压除去溶剂，使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到化合物110(2mg，15％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.61(s，1H)，7.46(bs，1H)，7.34(d，J＝12Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.80(bs，1H)，6.10(bs，1H)，2.89-2.81(m，2H)，2.65(s，3H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)，1.93(bs，1H)，1.67-1.64(m，3H)，1.46(bs，2H)，1.19(s，3H)。
LCMS m/z[M+H]+C22H27N5O3S理论值：442.55。测定值442.13
HPLC Tr(分钟)，纯度％：3.35，98％
实施例226：化合物111的制备
将HATU(9.5mg，0.038mmol)和5-氯-2-(甲基磺酰胺)苯甲酸(7.8mg，0.03mmol)溶于无水DMF(1mL)。活化1小时后，加入中间体83(5mg，0.019mmol)和三乙胺(0.1mL，0.718mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌2小时。减压除去溶剂，使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到化合物111(3mg，32％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝6.6Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，5.99(d，J＝7.2Hz，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，4H)，2.96-2.95(m，3H)，2.85(s，3H)，2.30(五重峰，J＝5.7Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.09-1.98(m，2H)，1.59-1.48(m，4H)
LCMS m/z[M+H]+C23H26ClN5O3S理论值：488.00。测定值488.00
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.32，98％。
实施例227：化合物112的制备
将HATU(32mg，0.084mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰胺)苯甲酸(15.5mg，0.068mmol)溶于无水DMF(2mL)。活化1小时后，加入中间体85(15mg，0.056mmol)和三乙胺(0.1mL，0.718mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌2小时。减压除去溶剂，使用制备型HPLC纯化残余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到化合物112(16mg，57％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.23-7.09(m，2H)，6.33(bs，1H)，3.54-3.51(m，2H)，3.16-3.12(m，2H)，2.99(s，3H)，2.77(s，3H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，1.88(bs，2H)，1.55(bs，2H)。
LCMS m/z[M+H]+C22H27N5O3S理论值：442.18。测定值442.12
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.26，98％。
实施例228：化合物113的制备
在室温向中间体86(67mg，0.20mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。1小时后，减压浓缩得到的混合物。向残余物中加入5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(54.9mg，0.22mmol)、HATU(83.7mg，0.22mmol)，然后加入乙腈(1mL)和二异丙基乙胺(139μL，0.80mmol)，在室温搅拌得到的混合物。16小时后，使该反应混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离各相，用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物(5-100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸调节剂)，得到化合物113(25.8mg，28％)，为黄褐色固体。
LCMS(ESI)m/z 463.10[M+H]+，tR＝2.35分钟。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.71-7.32(m，3H)，7.11(s，1H)，6.18(s，1H)，3.59-3.37(m，2H)，3.07(s，3H)，2.84(s，3H)，2.65(s，3H)，2.15-2.01(m，1H)，1.84-1.37(m，5H)。
HPLC tR(分钟)，纯度％：4.03，95％。
Rf＝0.55(乙酸乙酯)。
实施例229：化合物114的制备
按照用于合成化合物107的方法，但从中间体88(21mg，0.034mmol)开始，回收化合物114(20mg，99％)，为淡黄色薄膜，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C23H31N7O3S2理论值：518.19。测定值518.19.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ10.4(s，1H)，8.01(s，3H)，7.94(m，1H)，7.73(s，1H)，6.89(s，1H)，6.51(br s，2H)，3.89(m，2H)，3.68(m，3H)，3.07(s，3H)，2.65(m，1H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.35-2.21(m，3H)，1.97(m，1H)，1.85(m，1H)，1.68-1.38(m，3H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.36，98％
实施例230：化合物115的制备
按照用于合成化合物107的方法，但从中间体117(30mg，0.049mmol)开始，回收化合物115(27mg，88％)，为淡黄-棕色薄膜，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C25H33N7O3S理论值：512.24。测定值512.27。
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ8.28(s，1H)，7.86(s，1H)，7.41-7.22(m，2H)，7.33(s，2H)，6.15(s，1H)，4.00(m，3H)，3.82(m，2H)，3.58(m，1H)，3.17(m，1H)，3.02(s，3H)，3.00(m，1H)，2.66(s，3H)，2.58-2.32(m，4H)，2.40(s，3H)，2.19(m，2H)，1.85(m，1H)，1.78-1.58(m，2H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.30，94％
实施例231：化合物116的制备
按照用于合成化合物107的方法，但从中间体89(11mg，0.049mmol)开始，回收化合物116(10.6mg，94％)，为淡黄色薄膜，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C25H32BrN7O3S理论值：590.15。测定值590.48。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：4.84，95％
实施例232：化合物117的制备
在2mL无水甲醇中混合中间体65(20mg，0.043mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.29mmol)。将混合物在75℃加热3天。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷(1mL)，将TFA(0.1mL，1.30mmol)加入到该溶液中。将该反应混合物搅拌2小时，减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物117(10mg，45％)，为固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C23H28ClN7O3S理论值：518.17。测定值518.22.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.49-7.37(m，3H)，6.91(bs，1H)，6.04(s，1H)，3.99(s，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.60(m，2H)，2.89(s，3H)，2.43-2.40(m，2H)，2.31-2.13(m，2H)，1.89(bs，2H)，1.68(m，2H)，1.49(s，2H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.26，85％
实施例233：化合物118的制备
在2mL无水甲醇中混合中间体65(20mg，0.043mmol)和(3S，4R)-4-羟基吡咯烷-3-腈(120mg，1.08mmol)。向该混合物中加入三乙胺(0.12mL，0.868mmol)，将该反应混合物在75℃加热5天。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物118(10mg，45％)，为固体三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C24H26ClN7O4S理论值：544.15。测定值544.21.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.52-7.46(m，4H)，6.15(s，1H)，4.10-3.95(m，2H)，3.81-3.62(m，4H)，3.61-3.45(m，4H)，3.02(s，3H)，1.81(bs，2H)，1.66(bs，3H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.07，90％
实施例234：化合物119的制备
在2mL无水甲醇中混合中间体91(12mg，0.034mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(375mg，2.04mmol)。将混合物在75℃加热5天。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷(1mL)，将TFA(0.1mL，1.30mmol)加入到该溶液中。将该反应混合物搅拌2小时，减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物119(8mg，56％)，为固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C22H27N7O理论值：406.23。测定值406.30.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.31(s，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.61-7.30(m，3H)，6.22(s，1H)，4.12(s，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.85-3.66(m，4H)，2.60(s，3H)，2.55-2.42(m，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.83-1.60(m，5H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.52，90％
实施例235：化合物120的制备
在2mL无水甲醇中混合中间体65(20mg，0.043mmol)和3-羟基氮杂环丁烷(46mg，0.43mmol)。向该溶液中加入三乙胺(0.24mL，1.72mmol)。将混合物在75℃加热2天。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物120(7mg，47％)，为固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C22H25ClN6O4S理论值：505.13。测定值505.19.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.95(s，1H)，7.76-7.44(m，1H)，7.33(m，3H)，6.59-6.50(m，1H)，6.03(s，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.23-4.19(m，2H)，3.78-3.75(m，2H)，2.90(s，3H)，2.43-2.16(m，2H)，1.94-1.44(m，6H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.02，95％
实施例236：化合物121的制备
在2mL无水甲醇中混合中间体92(14mg，0.036mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(375mg，2.04mmol)。将混合物在75℃加热5天。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷(1mL)，将TFA(0.1mL，1.30mmol)加入到该溶液中。将该反应混合物搅拌2小时，减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，冻干后得到化合物121(12mg，73％)，为固体，三氟乙酸盐。
LCMS m/z[M+H]+C23H27ClN6O理论值：439.19。测定值439.30.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.90-7.61(m，2H)，7.38-7.19(m，3H)，7.02-6.10(m，1H)，6.10(s，1H)，4.00(s，1H)，3.78-3.59(m，5H)，2.28(s，3H)，2.20-2.05(m，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)。
HPLC Tr(分钟)，纯度％：1.71，90％
实施例237：化合物122的制备
在室温将PyBOP(223mg，0.78mmol)加入到2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(150mg，0.69mmol)在2mL DMF中的混悬液中。30分钟后，加入中间体94(150mg，0.65mmol)，然后加入三乙胺，直到pH>9。在氮气气氛中搅拌3小时后，减压除去挥发性物质。将残余物溶于MeCN/水，通过制备型HPLC纯化(5-95％H2O/MeCN，0.1％TFA)，得到化合物122(154mg，54％)，为无色粉末。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.07(s，1H)，7.31-7.23(m，5H)，6.85(s，1H)，4.93(s，1H)，3.31(m，5H)，2.98(s，3H)，2.29(s，3H)，2.08-1.53(m，6H)。
LCMS m/z[M+H]+441.12
HPLC Tr(分钟)，纯度％：2.11，98％
抗病毒活性
本发明另一方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明的组合物处理怀疑需要这类抑制的样品或受试者的步骤。
在本发明上下文中怀疑含有病毒的样品包括例如活生物等天然或人造物质；组织或细胞培养物；例如生物材料样品(血、血清、尿液、脑脊液、泪液、痰、唾液、组织样品等)等生物样品；实验室样品；食物、水或空气样品；例如细胞(尤其是合成所需糖蛋白的重组细胞)提取物等生物产品样品。典型的是，样品被怀疑含有诱导病毒感染的生物，通常是例如肿瘤病毒等病原性生物。可将样品包含在任何包含水和有机溶剂\水的混合物的介质中。样品包括例如人类等活生物，和例如细胞培养物等人造物质。
如果需要，可在应用所述组合物之后，通过包括检测这类活性的直接和间接方法的任何方法观察到本发明的化合物的抗病毒活性。测定这类活性的定量、定性和半定量方法都被考虑。典型的是，应用了上述筛选方法之一，但是例如观察活生物的生理性能的任何其它方法也是适用的。
可以使用已知的标准筛选方案测定本发明的化合物的抗病毒活性。例如，可以使用下列一般方案测定化合物的抗病毒活性。
呼吸道合胞病毒(RSV)抗病毒活性和细胞毒性试验
抗RSV活性
使用在Hep2细胞中的体外细胞保护试验，测定对抗RSV的抗病毒活性。在该试验中，使用细胞生存力试剂，将抑制病毒复制、对病毒诱导的细胞杀伤显示出细胞保护作用的化合物进行定量。所使用的方法类似于在公布的文献中先前描述的方法(Chapman等人.，AntimicrobAgents Chemother.2007，51(9):3346-53.)
Hep2细胞从ATCC(Manassas，VI)得到，并将其维持在补充了10％胎牛血清和青霉素/链霉素的MEM培养基中。使细胞一周传代两次，并保持在分会合阶段。在化合物测试之前，测定RSV株A2的市售原液(Advanced Biotechnologies，Columbia，MD)的滴度，以确定在Hep2细胞中产生所期的致细胞病变效应的病毒原液的适当稀释度。
为进行抗病毒测试，在该测试之前24小时，将Hep2细胞以3，000个细胞/孔的密度接种到96孔板中。在单独的96孔板上，将受试化合物在细胞培养基中进行系列稀释。为每个受试化合物制备以3倍连续稀释度增量的8个浓度，并将每个稀释度100uL/孔一式两份转移到含接种的Hep2细胞的板上。接着，在细胞培养基中制备先前通过滴度测定的病毒原液的适当稀释度，并将100uL/孔加入含有细胞和连续稀释化合物的测试板。每块板包含被感染、未处理的细胞的3个孔和未被感染的细胞的3个孔，其分别充当0％和100％病毒抑制对照。在被RSV感染之后，将测试板在组织培养培养箱中温育4天。在温育之后，使用Cell TiterGlo试剂(Promega，Madison，WI)接着读出发光来测定RSV诱导的致细胞病变效应。计算每个测试的浓度相对于0％和100％抑制对照的百分比抑制，并通过非线性回归测定每个化合物的EC50值作为50％抑制RSV诱导的致细胞病变效应的浓度。将利巴韦林(购自Sigma，St.Louis，MO)用作抗病毒活性的阳性对照。
还使用384孔板测试在Hep2细胞中化合物对RSV的抗病毒活性。每个化合物采用4个相邻平行测量，使用自动控制以3倍增量的10步连续稀释，将化合物在DMSO中进行稀释。每个稀释度板测试8个化合物。随后将0.4uL稀释的化合物通过Biomek注入含有20μL培养基(Mediatech Inc.补充了谷氨酰胺、10％FBS和青霉素/链霉素的MEM)的384孔板(Nunc 142761或164730w/lid 264616)中。将DMSO和适合的阳性对照化合物(例如80μM GS-329467或10μM 427346)分别用作100％和0％细胞杀伤对照。
将Hep2细胞(1.0×105个细胞/毫升)按上述分批制备成至少40ml过量的样品板的数量(每板8ml细胞混合物)并用供应商提供的(ABI)RSV株A2感染，以达到MOI 1：1000(病毒：细胞#)或1：3000(病毒体积：细胞体积)。在添加病毒之后立即使用uFlow分配器将RSV感染的Hep2细胞悬浮液以每孔20μl加入每个灌注的384孔板，得到终体积40μL/孔，每个含2000个被感染的细胞。随后将该板在37℃和5％CO2下温育5天。在温育之后，将该板在生物安全橱柜中平衡至室温1.5小时，并将40μL Cell-Titer Glo生存力试剂(Promega)通过uFlow加入每个孔。在10-20分钟温育之后，使用EnVision或Victor发光板读数器(Perkin-Elmer)读出该板。随后将数据上传并在生物信息门户上(Bioinformatics portal)的RSV Cell Infectivity和8板EC50-Hep2-384或8板EC50-Hep2-Envision方案下进行分析。
使用Pipeline Pilot(Accelrys，Inc.，7.0版)对在该试验中产生的多点数据进行分析，以产生基于对4参数曲线的最小二乘法拟合的剂量响应曲线。随后将该曲线产生的公式用于计算给定浓度下的％抑制。然后基于将曲线底部和顶部％抑制值分别归一化为0％和100％，将表中报告的％抑制进行调整。
本申请中公开的化合物对RSV诱导的致细胞病变效应的有代表性的活性如下表中所示。
化合物编号 0.5μM时的百分比抑制
1 95
2 97
3 100
4 100
5 100
6 100
7 100
8 100
9 100
10 100
11 100
12 100
13 98
14 97
15 92
16 100
17 96
18 100
19 100
20 100
21 100
22 100
23 100
24 91
25 97
26 97
27 100
28 100
29 90
30 91
31 86
32 85
33 100
34 100
35 100
36 100
37 100
38 100
39 99
40 100
41 100
42 100
43 100
44 100
45 100
46 97
47 99
48 93
49 94
50 100
51 100
52 99
53 99
54 98
55 98
56 93
57 93
58 89
59 92
60 87
61 100
62 100
63 100
64 100
65 100
66 100
67 99
68 100
69 99
70 100
71 100
72 100
73 100
74 97
75 100
76 99
77 94
78 99
79 100
80 99
81 100
82 97
83 100
84 95
85 86
86 84
87 89
88 89
89 90
90 100
91 91
92 98
93 56
94 89
95 99
96 90
97 97
98 100
99 100
100 100
101 100
102 99
103 27
104 3
105 96
106 100
107 100
108 100
109 64
110 60
111 56
112 5
113 16
114 100
115 100
116 100
117 100
118 100
119 83
120 100
121 100
122 15
细胞毒性
使用细胞生存力试剂，用以前关于其它细胞类型所述的(Cihlar等人.，Antimicrob Agents Chemother.2008，52(2)：655-65.)类似方式，在未被感染的Hep2细胞中对受试化合物的细胞毒性与抗病毒活性进行平行测定。除了细胞未被RSV感染之外，将与抗病毒活性测定相同的方案用于测量化合物的细胞毒性。取而代之，将不含病毒的新鲜细胞培养基(100uL/孔)加入含细胞和预稀释的化合物的受试板。随后将细胞温育4天，接着使用CellTiter Glo试剂进行细胞生存力试验和读出发光。将未处理的细胞和用50ug/mL嘌呤霉素(Sigma，St.Louis，MO)处理的细胞分别用作100％和0％细胞生存力对照。计算每个受试化合物浓度相对于0％和100％对照的细胞生存力百分比，并通过非线性回归测定CC50值作为50％减少细胞生存力的化合物浓度。
为使用384孔板在Hep2细胞中测试化合物细胞毒性，使用经由各4份相邻复制的自动控制以3-倍增量的10步连续稀释，将化合物在DMSO中进行稀释。每个稀释度板测试8个化合物。随后将0.4uL稀释的化合物通过Biomek注入含有20μL培养基(Mediatech Inc.添加谷氨酰胺、10％FBS和青霉素/链霉素的MEM)的384孔板(Nunc 142761或164730w/lid 264616)中。将50μg/mL嘌呤霉素和DMSO分别用作100％和0％细胞毒性对照。
将Hep2细胞(1.0×105个细胞/毫升)以每孔20μl加到每个灌注的板，得到总共2000个细胞/孔和终体积40μL/孔。通常，将细胞以超过样品板数的量分批预稀释为1.0×105个细胞/毫升，并使用uFlow分配器以每孔20ul将其加到每个测试板中。随后将该板在37℃和5％CO2下温育4天。在温育之后，将该板在生物安全柜中平衡至室温1.5小时，并将40μL Cell-Titer Glo生存力试剂(Promega)通过uFlow加入每个孔。在10-20分钟温育之后，使用EnVision或Victor发光板读数器(Perkin-Elmer)读出该板。随后将数据上传并在生物信息门户(PipelinePilot)上的细胞毒性测试下使用8板CC50-Hep2或8板CC50-Hep2Envision方案进行分析。
本申请上面引用的所有出版物、专利和专利文献都以引用的方式并入本申请，如同以引用的方式将它们单独并入。已提及不同的具体和优选的实施方案和技术，描述了本发明。但是，本领域的技术人员将会理解，可以在本发明的精神和范围内，做出许多变型和修饰。

Claims (39)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N或NR2’，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；
虚线键----选自单键和双键，以便提供芳香环系；
A是-(CR4R4’)n-，其中所述-(CR4R4’)n-的任意一个CR4R4’可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa替代；
n是3、4、5或6；
p各自是1或2；
Ar是C2-C20杂环基或C6-C20芳基，其中C2-C20杂环基或C6-C20芳基任选地被1－5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在；
R1是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、--S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R2是H、CN、NO2、卤素或(C1-C8)烷基；
R2’是H或(C1-C8)烷基；
R3是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R3’是H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R4各自独立地是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；且
R4’各自独立地是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
或相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或不相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或相邻碳原子上的两个R4和两个R4’合在一起时可以形成任选取代的C6芳基环；
或同一碳原子上的一个R4和一个R4’合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
R5各自独立地是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R5’各自独立地是H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R6各自独立地是H、氧代、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
或相邻碳原子上的两个R6合在一起时可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-替代；
或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R3合在一起时可以形成键或-(CR5R5’)m-基团，其中m是1或2；
或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R2或R2’合在一起时可以形成键；
R7是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8’是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
Ra各自独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基，其中Ra的任意(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，且其中Ra的任意芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
R11或R12各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、-C(＝O)Ra或-S(O)pRa；或当R11和R12连接至氮时，它们可以任选地与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且
其中R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7、R8、R8’、R11或R12各自的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
2.权利要求1的化合物，其中：
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N或NR2’，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8’，Y4是N或C，且Y5是N、NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；
虚线键----选自单键和双键，以便提供芳香环系；
A是-(CR4R4’)n-，其中所述-(CR4R4’)n-的任意一个CR4R4’可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa替代；
n是3、4、5或6；
p各自是1或2；
Ar是C2-C20杂环基或C6-C20芳基，其中C2-C20杂环基或C6-C20芳基任选地被1－5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在；
R1是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、--S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R2是H、CN、NO2、卤素或(C1-C8)烷基；
R2’是H或(C1-C8)烷基；
R3是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R3’是H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R4各自独立地是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；且
R4’各自独立地是H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R6各自独立地是H、氧代、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R7是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
R8’是H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(＝NR11)NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基；
Ra各自独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基，其中Ra的任意(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H，C2-C20杂环基取代，且其中Ra的任意芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2，CO2H，C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
R11或R12各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、-C(＝O)Ra或-S(O)pRa；或当R11和R12连接至氮时，它们可以任选地与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且
其中R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R6、R7、R8、R8’、R11或R12各自的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
3.权利要求1的化合物，其中式I的化合物是式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1～3任一项的化合物，其中R3和R3’各自是H。
5.权利要求1～4任一项的化合物，其中n是3。
6.权利要求1～5任一项的化合物，其中每个R4和每个R4’是H。
7.权利要求1～6任一项的化合物，其中A是-(CH2)3-。
8.权利要求1～7任一项的化合物，其中
a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N，Y4是N或C，且Y5是NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’；或
b)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8’，Y4是N或C，且Y5是N，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N或NH；或
c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8’，Y4是N或C，且Y5是NR2’或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2’。
9.权利要求1～7任一项的化合物，其中
a)Y1是N，Y2是C，Y3是N，Y4是N，且Y5是CR2；或
b)Y1是N，Y2是N，Y3是CR8’，Y4是C，且Y5是CR2。
10.权利要求1～8任一项的化合物，其中R2’、R2和R8’各自是H。
11.权利要求1的化合物，其中式I的化合物是式Ix4的化合物，或其盐：
其中Z是：
12.权利要求1的化合物，其中式I的化合物是式Im的化合物：
或其盐。
13.权利要求12的化合物，其中R2是H。
14.权利要求1～10或12～13任一项的化合物，其中X是-C(R13)(R14)-，或X不存在。
15.权利要求1～10或12～13任一项的化合物，其中R13是H，且R14是-NHS(O)2(C1-C3)烷基。
16.权利要求1～10或12～13任一项的化合物，其中X不存在。
17.权利要求1～16任一项的化合物，其中R7是H或(C1-C8)烷基，其中(C1-C8)烷基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
18.权利要求1～16任一项的化合物，其中R7是H或甲基。
19.权利要求1～18任一项的化合物，其中R1是H、-NR11R12、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基，其中(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa，-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
20.权利要求1～18任一项的化合物，其中R1是H、(C1-C3)烷基或-NR11R12，其中R11或R12各自独立地是H或(C1-C3)烷基；或R11和R12与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-替代。
21.权利要求1～18任一项的化合物，其中R1是H、甲基或氮杂环丁烷基。
22.权利要求1～21任一项的化合物，其中R8是-NR11R12、(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基，其中(C1-C8)烷基或C2-C20杂环基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
23.权利要求1～21任一项的化合物，其中R8是(C1-C8)烷基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(＝O)ORa、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)NHRa、-C(＝O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、＝NH、＝NOH、＝NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(＝O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
24.权利要求1～21任一项的化合物，其中R8是甲基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地被一个或多个羟基、NH2或CN取代。
25.权利要求1～24任一项的化合物，其中Ar是苯基或5-6元单环杂芳基，其中苯基或5-6元单环杂芳基任选地被1－5个R6取代。
26.权利要求1～24任一项的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基或噻吩基，其中苯基、吡啶基或噻吩基任选地被1－5个R6取代。
27.权利要求1～26任一项的化合物，其中R6各自是-NR11S(O)pRa、卤素或(C1-C8)烷基。
28.权利要求1～26任一项的化合物，其中R6各自是-NHS(O)2CH3、氯、溴或甲基。
29.权利要求1的化合物，其选自：
及其药学上可接受的盐。
30.化合物，其选自：
及其药学上可接受的盐。
31.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1～30任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
32.权利要求31的药物组合物，其还包含至少一种治疗剂，该治疗剂选自利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV01和ALX-0171以及它们的混合物。
33.治疗有需要的哺乳动物中肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)病毒感染的方法，其包括对该哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1～30任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
34.权利要求33的方法，其中所述肺炎病毒亚科病毒感染由呼吸道合胞病毒导致。
35.权利要求33或权利要求34的方法，其还包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，该治疗剂选自利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV01和ALX-0171以及它们的混合物。
36.如权利要求1～30任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防性处理肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。
37.权利要求36的化合物，还包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂或其组合物，其选自利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-63、BMS-433771、ALN-RSV01和ALX-0171以及它们的混合物。
38.如权利要求1～30任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学疗法中。
39.如权利要求1～30任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药剂中的用途。
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