KR20190005876A - 액티빈 수용체 유사 키나아제의 저해제 - Google Patents

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마크 크로닌
폴 이. 플레밍
브라이언 엘. 허더스
조셉 엘. 킴
조쉬 위트지그
브렛 윌리엄스
더글라스 윌슨
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Abstract

본 명세서에는 ALK2 및 이의 돌연변이체를 저해하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법이 기술된다.

Description

액티빈 수용체-유사 카이나제의 저해제
본 개시내용은 액티빈 수용체-유사 카이나제-2(ALK2)의 저해제에 관한 것이다.
우선권 주장
본 출원은 2016년 4월 15일자로 출원된 U.S.S.N. 62/332,948 및 2016년 10월 21일자로 출원된 U.S.S.N. 62/411,172로부터의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 이들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
액티빈 수용체-유사 카이나제-2(ALK2)는 액티빈 A 수용체, 타입 I 유전자(ACVR1)에 의해서 암호화된다. ALK2는 골 형성 단백질(bone morphogenetic protein: BMP) 경로에서 세린/트레오닌 카이나제이다(Shore et al., Nature Genetics 2006, 38: 525-27). 그것은 골 형성 단백질(BMP)을 포함하는 복합체에 결합하고, BMP 신호를 전송하는 책임이 있다. ALK2의 특정 돌연변이는 그 카이나제를 구성적으로 활성이 되도록 하고, 다양한 질환과 연관된다. 진행성 골화성 섬유이형성증(fibrodysplasia ossificans progressiva: FOP)은 골외 부위에서 진행성 이소성 골화증(heterotopic ossification)을 특징으로 하는 희귀하고, 파괴적인 유전적 장애이다. 이러한 질환을 갖는 개인은 상당히 감소된 이동성 및 수명 단축을 경험한다. 현재 요법은 그 질환이 특징으로 하는 종창(발적(flare-ups))의 개선으로 제한된다.
모든 FOP 환자는 ACVR1 유전자 내에 이형접합성 활성화 돌연변이를 보유한다. 추가로, 대다수의 FOP 환자는 동일한 ALK2 돌연변이인 R206H를 갖는다. ALK2-R206H를 발현하는 유전자 이식 마우스는 뒷다리의 첫 번째 발가락의 기형 및 염증성 침윤 및 근육 세포 아폽토시스 이어서 연골내 경로를 통한 이소성 골의 형성을 비롯한 인간 질환의 중요 특징을 나타낸다(Chakkalakal et al., J Bone Miner Res. 2012, 27(8): 1746-1756). 근육에서 활성화된 ALK2-Q207D 변이체를 발현하고, 인간 FOP의 중요 특징을 표현형 모사하는 제2의 조작된 마우스 균주가 개발되었다. BMP 수용체 타입 1 카이나제의 저해제를 사용한 이러한 마우스의 치료는 SMAD 신호전달의 저해 및 이소 골화 및 연관된 기능성 손상의 감소를 초래하였다(Fukuda et al., Genesis 2006, 44, 159-167). FOP와 연관된 ALK2 내의 다른 돌연변이는 L196P, PF197-8L, R202I, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다(Kaplan et al., Hum Mutat. 2009, 30(3): 379 - 390; Gregson et al., Bone 2011, 48:654-658; Kaplan et al., Am J Med Genet 2015, 167: 2265-2271; Petrie et al., PLoS One 2009, 4(3): e5005; Bocciardi et al., Eur J Hum Genetics 2009, 17:311-318; Pacifici and Shore, Cytokine & Growth Factor Reviews 2016, 27:93-104)].
특정 상황에서, 이소성 골화증(HO)은 또한 야생형 ALK2인 사람에서 유도될 수 있다. 이러한 상황은 중요 외과 수술, 외상(예컨대, 머리 또는 블라스트(blast) 부상), 지연성 부동화(protracted immobilization), 또는 중증 화상을 포함할 수 있다. ALK2 저해제는 FOP 및 HO에 의해서 유발되는 다른 병태의 치료를 위한 잠재적으로 효과적인 요법일 수 있다.
산재성 내재성 뇌교 신경교종(diffuse intrinsic pontine glioma: DIPG)은 희귀하고, 급진적이며, 효과적인 치료 선택이 없는 전형적으로 치명적인 소아 뇌줄기암(pediatric brain stem cancer)이다. 이의 해부학상 위치 및 분산성 본성으로 인해서, DIPG는 수술에 의해서 치료될 수 없다. DIPG는 유아에서만 발생하고, 2살 생존율이 대략 10% 미만이다. 뇌줄기에서의 이의 위치로 인해서, DIPG는 복시(double vision)로 이어지는 뇌신경에 대한 압막, 안구 운동 제어의 어려움, 씹기/목넘김 어려움, 이동성 손실로 이어지는 팔/다리 약화 및 말하기 어려움을 유발한다. 종양이 진행함에 따라서 중증 두통, 구역/구토 및 피로를 유발하는 두개골 내부의 압력 증가가 존재한다. 다수의 다른 소아암과 달리, DIPG에 대한 치료를 개선시키는 데는 지난 수십년에 걸쳐서 사실상 진전이 없다. 역사적으로, DIPG의 동인에 관련된 이해의 부족이 잠재적인 새로운 치료 선택의 식별을 방해하였다. 결론적으로, DIPG의 치료에 대한 의학적 요구는 상당히 높다. 최근 게놈 특징규명은 DIPG 종양의 약 25%가 체성 이형접합성 ALK2 활성화 돌연변이를 보유한다는 것을 입증하였다. DIPG와 연관된 ALK2 내의 돌연변이는 R206H, G328V, G328W, G328E 및 G356D를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다(Jones and Baker, Nature Rev Cancer 2014, 14:651-661).
특히, DIPG에서 발견된 ALK2 돌연변이는 FOP에서 발견된 것과 중첩되는데, 이는(예를 들어, 스크리닝 펀넬(screening funnel) 및 화학 노력의 중첩을 통해서) 두 질환을 위한 저해제 개발 노력 간의 잠재적인 상승작용을 시사한다. DIPG의 상당한 부분이 활성화 ALK2 돌연변이를 함유한다는 발견은, ALK2 저해제가 DIPG 환자에 대해서 임상적 이익을 가질 수 있다는 것을 시사한다.
만성 질환, 염증 또는 암의 빈혈은 만성 염증성, 전염성, 또는 신생물 질환의 환경에서 발생할 수 있다. 이러한 빈혈 형태에서, 염증성 사이토카인은 헵시딘의 간 발현을 유도하는데, 이것은 페로포틴을 불활성화시킴으로써 철 생체이용률을 부정적으로 조절한다. 헵시딘은 특히 골 형성 단백질(BMP) 신호전달에 의해서 전사적으로 조절된다. ALK2의 저해를 통한 BMP 포스포릴화의 저해는 BMP-매개된 신호전달을 조절하고, 따라서 헵시딘 발현을 감소시킬 수 있다. 감소된 헵시딘 발현은 만성 질환, 염증 또는 암의 빈혈의 치료를 위한 효과적인 전략일 수 있다.
본 개시내용은 ALK2 및 ALK2 돌연변이체, 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 ALK2 돌연변이체의 저해제, 예를 들어, 구조 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 저해제 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 세포 또는 환자에서 ALK2 또는 ALK2 돌연변이체의 활성도를 저해하기 위해서, 본 개시내용의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 본 개시내용은 비정상적인 ALK2 활성도에 의해서 매개된 병태, 예를 들어, 진행성 골화성 섬유이형성증(FOP) 또는 이소성 골화증 또는 산재성 내재성 뇌교 신경교종(DIPG) 또는 만성 질환의 빈혈 또는 염증의 빈혈 또는 암의 빈혈 중 적어도 1종을 앓고 있는 대상체 또는 환자를 치료하기 위해서, 본 개시내용의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 1종을 특징으로 한다:
Figure pct00001
식 중, 고리 A, R1, R2, R3 및 n 각각은 본 명세서에 기술된 바와 같이 정의된다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 구조 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 구조 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 대상체는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 구조 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 대상체는 R206H, G328V, G328W, G328E 및 G356D 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법을 제공한다. 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 구조 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 대상체는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는다.
본 명세서에 기술된 방법은 본 개시내용의 화합물로의 치료 이전에, 치료 동안에 그리고/또는 치료 이후에 다양한 평가 단계를 추가로 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물로의 치료 이전에, 치료 동안에 그리고/또는 치료 이후에, 방법은 대상체에서 이소성 골화증을 평가, 예를 들어, 가시화하는 단계를 추가로 포함한다. 이것은 분광학 분석법, 예를 들어, 자기 공명-기반 분석법, 예를 들어, MRI, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET), 마이크로 컴퓨터 단층촬영(micro computed tomography: μCT)에 의해서, 조직학에 의해서 달성될 수 있다.
실시형태에서, 방법은 예를 들어, 분광학 분석법, 예를 들어, 자기 공명-기반 분석법, 예를 들어, MRI, 양전자 방출 단층촬영(PET), 마이크로 컴퓨터 단층촬영(μCT)을 사용하여, 또는 조직학에 의해서 대상체에서 이소성 골화증의 치료전 또는 기준선 수준을 평가하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 방법은 대상체에게 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계; 예를 들어, 분광학 분석법, 예를 들어, 자기 공명-기반 분석법, 예를 들어, MRI, 양전자 방출 단층촬영(PET), 마이크로 컴퓨터 단층촬영(μCT)을 사용하여, 또는 조직학에 의해서 이소성 골화증의 치료전 수준을 평가하는 단계; 대상체에서 이소성 골화증의 치료후 수준을 이소성 골화증의 치료전 또는 기준선 수준과 비교하는 단계; 및 예를 들어, 분광학 분석법, 예를 들어, 자기 공명-기반 분석법, 예를 들어, MRI, 양전자 방출 단층촬영(PET), 마이크로 컴퓨터 단층촬영(μCT)을 사용하여, 또는 조직학에 의해서 치료를 계속할지의 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
실시형태에서, 이소성 골화증은 부종, 예를 들어, 지속되는 부종이 선행된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "대상체", "개체", 및 "숙주"는 비정상적인 ALK2 활성도(즉, 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이로 인한 비정상적인 ALK2 활성도) 또는 비정상적인 ALK2 생물학적 활성도와 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 이를 앓고 있다고 의심되는 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다.
이러한 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 개선시키는 것을 지칭한다. 병태, 예컨대, 진행성 골화성 섬유이형성증과 함께 사용되는 경우, 이러한 용어는 하기 중 하나 이상을 지칭한다: 이소성 골 성장의 속도 제어; 새로운 골의 생성과 연관된 통증 및 염증 완화; 환자의 예상 수명 연장; 이소성 골 성장 병변의 크기 또는 수 감소; 이동성 유지 또는 개선; 새로운 발적의 예방 또는 치료; 새로운 이소성 골 병변의 발생 저해; 수술이 존재하는 이소성 골화증을 제거하여 사지 기능 및/또는 이동성을 회복시키는 것을 가능하게 함; 생존 연장; 무진행 생존 연장; 진행까지의 시간 연장; FOP 관련된 부상 유도된 부종 저해 및/또는 삶의 질 향상. 병태, 예컨대, 산재성 내재성 뇌교 신경교종과 관련하여 사용되는 경우, 이러한 용어는 하기 중 하나 이상을 지칭한다: 신경교종의 성장 지연, 신경교종의 중량 또는 부피를 줄어들게 함, 환자의 예상된 생존 기간 연장, 신경교 조직 성장 저해, 신경교 종양 질량 감소, 전이성 병변의 크기 또는 수 감소, 새로운 전이성 병변의 발생 저해, 생존 연장, 무진행 생존 연장, 진행까지의 시간 연장, 및/또는 삶의 질 향상.
용어 "치료적 효과"는 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 투여에 의해서 유발되는 동물, 특히 포유동물 및 보다 특히 인간에서의 이로운 국지 또는 전신 효과를 지칭한다. 구 "치료적 유효량"은, 타당한 유익/유해비로 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 질환 또는 병태를 치료하기에 효과적인 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 이러한 물질의 치료적 유효량은 예를 들어, 치료하고자 하는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라서 달라질 것이며, 이는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 쉽게 결정될 수 있다.
"알킬렌"은 알킬기의 2가 라디칼, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-를 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 포화 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대, 본 명세서에서 각각 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬 및 C1-C6 알킬이라 지칭되는, 1 내지 12개, 1 내지 10개, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형기의 1가 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다
"방향족"은 고리를 지칭하는 경우 관련 기술 분야에서 인지되고, 4n + 2π 전자를 갖고, 종종 교호하는 이중 결합 및 단일 결합을 나타내는 구조 화학식을 특징으로 하는 완전 공액 불포화 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 벤젠 및 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 둘 모두를 포함한다.
"아릴"은 고리계를 지칭하고, 관련 기술 분야에서 인지되고, 단환식, 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
"할로"는 임의의 할로겐의 라디칼, 예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
"탄소환식 고리계"는 단환식, 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리는 완전 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 어떠한 고리도 방향족이 아니다.
"카보사이클릴"은 탄소환식 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 카보사이클릴기는 사이클로알킬기(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 및 사이클로알켄일기(예를 들어, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로펜타다이엔일 등)를 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 환식, 이환식, 삼환식, 또는 다환식 비방향족 탄화수소기를 지칭한다. 임의의 치환 가능한 고리 원자는 (예를 들어, 하나 이상의 치환기에 의해서) 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 융합된 고리 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 융합된 고리는 적어도 2개의 공통(탄소) 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬 모이어티의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노보닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로알킬"은 분자의 나머지에 결합된 메틸렌 단위가 아닌 하나의 메틸렌 단위가 -O-, -S- 또는 -N(Rd)로 대체된 1가, 선형 또는 분지형 알킬쇄를 지칭하며, 식 중, Rd는 하기에 정의된 바와 같다. 명확성을 위해서, 모이어티 -CH2-NH-CH3은 헤테로알킬일 것이지만, -NH-CH2-CH3 은 -NH기가 분자의 나머지에 결합되어 있기 때문에 헤테로알킬이 아닐 것이다.
"헤테로알킬렌"은 헤테로알킬기의 2가 라디칼을 지칭한다.
"헤테로방향족 고리계"는 관련 기술 분야에서 인지되고, 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 그리고 적어도 1종의 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 포함하고; 어떠한 다른 고리도 헤테로사이클릴(하기에 정의된 바와 같음)이 아닌 단환식, 이환식 또는 다환식 고리계를 지칭한다. 특정 예에서, 방향족이고 그리고 헤테로원자를 포함하는 고리는 이러한 고리 내에 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴기는 고리계를 포함하는데, 여기서 (i) 각각의 고리는 헤테로원자를 포함하고, 방향족이고, 예를 들어, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일, 및 프테리딘일이고; (ii) 각각의 고리는 방향족 또는 카보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리는 헤테로원자를 포함하고, 적어도 하나의 다른 고리는 탄화수소 고리이거나 또는 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린일 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린일이고; (iii) 각각의 고리는 방향족 또는 카보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리는 또 다른 방향족 고리와 브릿지헤드 헤테로원자를 공유하고, 예를 들어, 4H-퀴놀리진일이다.
"헤테로환식 고리계"는 적어도 하나의 고리는 포화 또는 부분적으로 불포화(그러나 방향족은 아님)되어 있고, 고리는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 단환식, 이환식 및 다환식 고리계를 지칭한다. 헤테로환식 고리계는 안정적인 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트기에 부착될 수 있고, 고리 원자 중 임의의 것이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로환식 고리계는 융합된 고리일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 헤테로환식 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴은 (i) 모든 고리는 비방향족이고, 적어도 하나의 고리는 헤테로원자를 포함하는 것, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티엔일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 피롤린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일, 및 퀴누클리딘일; (ii) 적어도 하나의 고리는 비방향족이고, 헤테로원자를 포함하고, 적어도 하나의 다른 고리는 방향족 탄소 고리인 것, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; 및 (iii) 적어도 하나의 고리는 비방향족이고, 헤테로원자를 포함하고, 적어도 하나의 다른 고리는 방향족이고, 헤테로원자를 포함하는 것, 예를 들어, 3,4-다이하이드로-1H-피란오[4,3-c]피리딘, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘인, 고리계를 포함한다.
"사이아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 특히 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 바와 같은, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체, R-거울상이성질체(enantiomer) 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 비롯한, 이러한 모든 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬기 내에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 개시내용에 포함되도록 의도된다. 따라서, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않은 구조에 의해서 도시되거나 명명되고, 하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 경우, 그것은 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 뿐만 아니라 이의 거울상이성질체 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다. 개시된 화합물이 각각의 카이랄 중심에서 입체화학을 명시하는 구조에 의해서 도시되거나 명명되는 경우, 그것은 그러한 카이랄 중심에서 지정된 입체화학을 갖는 화합물 만을 나타내는 것으로 이해된다. 그러나, 개시된 화합물이 모든 카이랄 중심에서가 아니라 일부에서 입체화학을 명시하는 경우, 그것은 그 화합물의 명시되지 않은 카이랄 중심에서 모든 가능한 입체이성질체, 뿐만 아니라 이의 거울상이성질체 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다.
예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 특정 거울상이성질체가 바람직한 경우, 그것은 비대칭 합성법에 의해서, 또는 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조제(auxiliary)기를 분리하여 순수한 바람직한 거울상이성질체를 제공하는 카이랄 보조제로의 유도체화에 의해서 제조될 수 있다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대, 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대, 카복실을 함유하는 경우, 적절한 광학-활성 산 또는 염기로 부분입체이성질체 염을 형성하고, 그 다음 관련 기술 분야에 널리 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해서 이렇게 형성된 부분입체이성질체를 분할하고, 후속으로 순수한 거울상 이성질체를 회수한다.
조성물의 "거울상이성질체 과잉률" 또는 "% 거울상이성질체 과잉률"은 하기에 제시된 수학식을 사용하여 계산될 수 있다. 하기에 나타낸 예에서, 조성물은 90%의 하나의 거울상이성질체, 예를 들어, S 거울상이성질체를 함유하고, 10%의 나머지 하나의 거울상이성질체, 즉, R 거울상이성질체를 함유한다:
ee = (90-10)/100 = 80%.
따라서, 90%의 하나의 거울상이성질체 및 10%의 나머지 하나의 거울상이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다고 지칭된다.
본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물은 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 또는 99%의 화합물의 하나의 형태, 예를 들어, S-거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉률을 함유할 수 있다. 다시 말해서, 이러한 화합물 또는 조성물은 R 거울상이성질체보다 S 거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉률로 함유한다.
본 명세서에 기술된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에서 원자 동위원소의 비자연적인 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 예를 들어 중수소(2H), 삼중수소(3H), 탄소-13(13C), 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 방사성이든 아니든 간에, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 동위원소 변화는 본 개시내용의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 호변이성질체가 청구된 개시내용의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
화합물은 유리 염기 또는 염으로서 유용할 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 석시네이트, 타트레이트, 나프탈레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다(예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참고).
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 그 용어 앞에 "임의로"가 있든 없든 간에, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 제시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 그 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나를 초과하는 치환기로 치환될 수 있는 경우, 그 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시 내용 하에 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 용어 "안정적인"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이의 생성, 검출 및 특정 실시형태에서는, 이의 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴기 및 헤테로아릴기에 적합한 치환기는 할로겐, =O, -CN, -ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, -O(C=S)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRc(C=O)ORc, -O(C=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -O(C=S)NRdRe, -NRc(C=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 카보사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-카보사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-카보사이클릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로사이클릴, 아릴, (C1-C6-알킬렌)-아릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-아릴, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴, 또는 (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로아릴을 포함하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, ORc, -NO2, -CN, -NRcC(=O)Rc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -C(=O)Rc, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 식 중, Rc는 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 카보사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-카보사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-카보사이클릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로사이클릴, 아릴, (C1-C6-알킬렌)-아릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-아릴, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴, 또는 (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로아릴이고, 이들 가각각은 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되고; k는 0, 1 또는 2이다. 청구된 개시내용은 상기 치환기의 예시적인 목록에 의해서 어떠한 방식으로도 제한되도록 의도되지 않는다.
화합물
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00002
식 중,
고리 A는 페닐 또는 헤테로아릴이되, 고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
R1은 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C4 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -NH-(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴 및 -NH-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1의 각각의 알킬, 알킬렌, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 독립적으로 치환되거나; 또는
R1은 하나의 R3과 함께 화학식 (I)에서 피페라진 고리에 융합된 포화 고리를 형성하고, 여기서 R1과 R3에 의해서 형성된 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
R2는 할로, C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, -NH-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴 및 -O-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R2의 임의의 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬 또는 알킬렌 부분은 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나; 또는
R2는 고리 A 내의 임의의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합되거나, 스파이로융합되거나, 또는 브릿징된 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 여기서 R2와 고리 A 내의 고리 원자에 의해서 형성된 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
존재하는 경우, 각각의 R3은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, R1은 추가로 -NH-아릴, -NH-O-(C1-C4 알킬) 및 -S-헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, R2는 추가로 -(C1-C4 알킬렌)-NH-헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 식 중,
고리 A는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
R1은 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C4 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -NH-(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴 및 -NH-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1의 각각의 알킬, 알킬렌, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 독립적으로 치환되거나; 또는
R1은 하나의 R3과 함께 화학식 (I)에서 피페라진 고리에 융합된 포화 고리를 형성하고, 여기서 R1과 R3에 의해서 형성된 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
R2는 할로, C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, -NH-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴 및 -O-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R2의 임의의 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬 또는 알킬렌 부분은 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나; 또는
R2는 고리 A 내의 임의의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합되거나, 스파이로융합되거나, 또는 브릿징된 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 여기서 R2와 고리 A 내의 고리 원자에 의해서 형성된 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
존재하는 경우, 각각의 R3은 C1-C4 알킬 및 C1- C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3개이다.
실시형태에서, N은 0 또는 1이고; 존재하는 경우, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2로부터 선택된다.
실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00003
식 중,
"1"은 피롤로[1,2-b]피리다진 모이어티에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
"2"는 R2에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00004
식 중,
"1"은 피롤로[1,2-b]피리다진 모이어티에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
"2"는 R2에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
실시형태에서, 고리 A는 페닐 및 피리딘일로부터 선택된다. 이러한 실시형태의 일 양상에서, 고리 A는 페닐 및 피리딘-2-일로부터 선택된다.
실시형태에서, 고리 A는 R2에 더하여 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환기 각각은 할로, 메틸 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된다.
실시형태에서, 고리 A는 R2에 더하여 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환기 각각은 할로, 메틸, -CN 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된다.
실시형태에서, R1은 -C(O)-(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, -O-(C1-C5 알킬), -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C1-C3 알킬)-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴), -NH-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴), O-함유 헤테로사이클릴 및 N-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1의 임의의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 할로, 사이아노, 아세틸, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬렌-O-C1-C4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나; 또는 R1은 화학식 (I)의 피페라진 모이어티 내의 임의의 고리 원자와 함께 피페라진 모이어티에 융합된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R1의 임의의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 중수소, 할로, 사이아노, 아세틸, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬렌-O-C1-C4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -COOH 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -O-(C0-C3 알킬렌)-(N-함유 헤테로사이클릴), -S-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴), -NH-O-(C1-C3 알킬) 및 -NH-페닐로부터 선택되고, 여기서 R1의 임의의 알킬, 알킬렌, 페닐 또는 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 중수소, 할로, 사이아노, 아세틸, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬렌-O-C1-C4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -COOH 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
실시형태에서, R1은 -C(O)-(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, -O-(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C1-C3 알킬)-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C6 사이클로알킬) 및 N-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1의 임의의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 할로, 사이아노, 아세틸, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬렌-O-C1-C4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나; 또는 R1은 화학식 (I)의 피페라진 모이어티 내의 임의의 고리 원자와 함께 피페라진 모이어티에 융합된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
실시형태에서, R1은 1-(3-클로로페닐)사이클로프로필, 1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필, 1-아세틸사이클로프로필, 1-사이클로프로필사이클로프로필, 1-다이플루오로메틸사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필, 1-메틸프로필아미노, 1-피리딘-3-일사이클로프로필, 1-티아졸-2-일사이클로프로필, 1-티엔-2-일사이클로프로필, 1-트라이플루오로메틸사이클로프로필, 2-(4-클로로페닐)사이클로프로필, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로사이클로프로필, 2,2-다이메틸사이클로프로필, 2-사이아노사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-사이아노에틸아미노, 2-사이클로부틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로에톡시, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에톡시, 2-메틸사이클로프로필, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 3,3-다이플루오로사이클로부틸, 3-사이아노아제티딘-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸, 3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-메톡시메틸아제티딘-1-일, 3-페닐-3-하이드록시사이클로부틸, 4-사이아노사이클로헥실, 4-사이아노이피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-메틸사이클로헥실, 아세틸, 아제티딘-1-일, 사이클로부톡시, 사이클로부틸, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 다이에틸아미노, 에톡시, 에틸, 에틸아미노, 아이소부톡시, 아이소프로폭시, 아이소프로필, 아이소프로필아미노, 메톡시메틸, N-에틸-N-메틸아미노, 펜틸아미노, 피페리딘-1-일, 프로필아미노, 프로필옥시피롤리딘-1-일, t-부틸아미노, t-부톡시, 2,2-다이메틸프로폭시, 2,2-다이플루오로에톡시, N-(2,2-다이메틸프로필)아미노, N-(1,2-다이메틸프로필)아미노, 2,2,2-트라이플루오로에틸아미노, N-(메톡시메틸)아미노, 옥세탄-3-일옥시, 옥세탄-3-일, 옥세탄-3-일아미노, 옥세탄-3-일메톡시, N-(옥세탄-3-일메틸)아미노, 테트라하이드로퓨란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 및 3-사이아노사이클로부톡시로부터 선택되거나, 또는 R1은 피페라진 모이어티 내의 고리 원자와 함께 6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일 또는 2-에틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일을 형성한다.
실시형태에서, R1은 1,3-다이하이드록시프로판-2-일옥시, 1-아세틸아제티딘-3-일옥시, 1-하이드록시-2-하이드록시카보닐에탄-2-일옥시, 1-메틸-2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에틸아미노, 2-사이아노에탄-1-일옥시, 2-플루오로에틸아미노, 2-플루오로페닐아미노, 2-플루오로프로폭시, 2-메틸옥세탄-3-일옥시, 3-사이아노-옥세탄-3-일옥시, 3-듀테로-옥세탄-3-일옥시, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 사이클로프로폭시, 에톡시아미노, 옥세탄-3-일티오, 퍼듀테로에톡시, 페닐아미노, 테트라하이드로퓨란-2-일옥시 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택된다. 실시형태에서, R1은 1-(3-클로로페닐)사이클로프로필, 1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필, 1-아세틸사이클로프로필, 1-사이클로프로필사이클로프로필, 1-다이플루오로메틸사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필, 1-메틸프로필아미노1-피리딘-3-일사이클로프로필, 1-티아졸-2-일사이클로프로필, 1-티엔-2-일사이클로프로필, 1-트라이플루오로메틸사이클로프로필, 2-(4-클로로페닐)사이클로프로필, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로사이클로프로필, 2,2-다이메틸사이클로프로필, 2-사이아노사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-사이아노에틸아미노, 2-사이클로부틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로에톡시, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에톡시, 2-메틸사이클로프로필, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 3,3-다이플루오로사이클로부틸, 3-사이아노아제티딘-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸, 3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-메톡시메틸아제티딘-1-일, 3-페닐-3-하이드록시사이클로부틸, 4-사이아노사이클로헥실, 4-사이아노이피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-메틸사이클로헥실, 아세틸, 아제티딘-1-일, 사이클로부톡시, 사이클로부틸, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 다이에틸아미노, 에톡시, 에틸, 에틸아미노, 아이소부톡시, 아이소프로폭시, 아이소프로필, 아이소프로필아미노, 메톡시메틸, N-에틸-N-메틸아미노, 펜틸아미노, 피페리딘-1-일, 프로필아미노, 프로필옥시피롤리딘-1-일 및 t-부틸아미노로부터 선택되거나, 또는 R1은 피페라진 모이어티 내의 고리 원자와 함께 6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일 또는 2-에틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일을 형성한다.
실시형태에서, R2는 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-(헤테로사이클릴), -(C1-C3 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C3 알킬렌)-NH-(C1-C3 알킬), -(하이드록시-치환된 C1-C3 알킬렌)-NH-(C1-C3 알킬), 하이드록시 및 아미노 둘 모두로 치환된 C1-C3 알킬 및 사이아노-치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나 또는 R2는 고리 A 내의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합된 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴을 형성하고, 여기서 임의의 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 카보사이클릴은 할로, 사이아노, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -NH-C(O)-O-(C1-C4 알킬), =O, -OH, -C(O)-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬, 중수소 치환된 C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, 하이드록시-치환된 -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 할로알킬), -C(O)-O-C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴 또는 -NH-(임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된다.
실시형태에서 R2는 -OH, -S(O)2-C1-C4 알킬, -(아미노 치환된 C1-C3 알킬렌)-헤테로사이클릴, C4 알킬, 하이드록시와, C1-C4 알킬아미노 또는 다이-C1-C4 알킬아미노 중 어느 하나로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
실시형태에서, 임의의 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 카보사이클릴은 할로, 사이아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -NH-C(O)-O-(C1-C4 알킬), =O, -OH, -C(O)-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬, 중수소 치환된 C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, 하이드록시-치환된 -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(아미노 치환된 C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 할로알킬), -C(O)-O-C1-C4 알킬, -COOH, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴 또는 -NH-(임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된다.
실시형태에서, R2는 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-(헤테로사이클릴) 및 사이아노-치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나 또는 R2는 고리 A 내의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 임의의 헤테로사이클릴은 할로, -NH2, =O, -OH, -C(O)-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬, 중수소 치환된 C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, 하이드록시-치환된 -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴 또는 -NH-(임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된다.
실시형태에서, R2는 1-(1-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(3-다이플루오로메톡시)프로판-2-일-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(3-메톡시)프로판-2-일-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-3-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일, 1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,4-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 1-에틸-3,3-다이플루오로피페리딘-4-일, 1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일, 1-에틸-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일옥시, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-에틸피롤리딘-3-일옥시, 1H-피롤리딘-2-일, 1-하이드록시-2-아미노프로프-2-일, 1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필-3,4-다이메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-3-에톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-플루오로피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-4-사이아노피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-트라이플루오로메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필아제티딘-2-일메톡시, 1-아이소프로필아제티딘-3-일, 1-아이소프로필아제티딘-3-일메톡시, 1-아이소프로필아제티딘-3-일옥시, 1-아이소프로필피페라진-3-일, 1-아이소프로필피페라진-4-일, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 1-아이소프로필피페리딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-4-일, 1-아이소프로필피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필피롤리딘-3-일, 1-메틸-1-사이아노에틸, 1-sec-부틸피페리딘-4-일, 1-t-부톡시카보닐-4-아미노피페리딘-4-일, 2-(아이소프로필아미노)-3-하이드록시프로판-2-일, 2-(아이소프로필아미노)-프로판-2-일, 2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일, 2-다이플루오로메틸피페라진-1-일, 2-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2-메틸-1H-피롤리딘-2-일, 2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-일, 2-옥소-4-에틸피페라진-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2-트라이플루오로메틸피페라진-1-일, 3,3-다이플루오로피페리딘-4-일, 3,3-다이메틸-4-에틸피페라진-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 3-플루오로피페리딘-3-일, 3-플루오로피페리딘-4-일, 3-하이드록시아제티딘-3-일, 3-하이드록시퀴누클리딘-3-일, 3-메틸-4-에틸피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-트라이플루오로메틸피페라진-1-일, 4-(1,1,2,2,2-펜타듀테로에틸)피페라진-1-일, 4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(메톡시카보닐아미노)피페리딘-4-일, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-사이아노피페리딘-4-일, 4-에톡시피페리딘-4-일, 4-에틸모폴린-2-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일에톡시, 4-플루오로피페리딘-4-일, 4-플루오로피롤리딘-3-일, 4-하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-아이소프로필모폴린-3-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-메톡시피페리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-4-일, 5,5-다이플루오로피페리딘-3-일, 5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-메틸모폴린-2-일, 아제티딘-2-일메톡시, 아제티딘-3-일, 브로모, 사이클로펜틸, 헥사하이드로피라진오[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 피페라진-1-일, 피페라진-1-일에톡시, 피페리딘-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일메톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 퀴누클리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일로부터 선택되거나 또는 R2는 고리 A와 함께 3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-5'-일, 6-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일, 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일 또는 5-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일,1-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일 또는 1-(아이소프로필아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일을 형성한다.
실시형태에서, R2는 1-(1-플루오로프로판-2-일)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(1-플루오로프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로프로필)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로프로필)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(3-(다이플루오로메톡시)프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1-아미노메틸, 1-아미노-2-하이드록시-2-메틸프로필, 1-아미노-2-메톡시에틸, 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 1-사이클로프로필-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-다이에틸아미노-2-하이드록시에틸, 1-에틸아미노-2-하이드록시에틸, 1-아이소프로필-4-다이플루오로메톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-다이플루오로메톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시카보닐피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-메틸-1-아이소프로필아미노-2-하이드록시에틸, 2,2,5,5-테트라메틸-4-하이드록시피페리딘-4-일, 2,2-다이메틸-4-메톡시피페리딘-4-일, 2-아미노-1-하이드록시에틸, 2-아미노-3-하이드록시프로필, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2-하이드록시-1-아미노에틸, 2-하이드록시-1-아이소프로필아미노에틸, 2-하이드록시에틸아미노메틸, 3-아미노-옥세탄-3-일, 3-에톡시피페리딘-3-일, 3-메톡시피페리딘-3-일, 4-아미노-테트라하이드로피란-4-일, 4-에톡시테트라하이드로피란-4-일, 4-하이드록시카보닐피페리딘-4-일, 4-하이드록시메틸피페리딘-4-일, 4-메톡시카보닐피페리딘-4-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 4-트라이플루오로메틸피페리딘-4-일, 에틸설포닐 및옥세탄-3-일아미노메틸로부터 선택된다.
실시형태에서, R2는 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일, 1-에틸-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필아제티딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-4-일, 1-아이소프로필피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필피롤리딘-3-일, 1-메틸-1-사이아노에틸, 2-다이플루오로메틸피페라진-1-일, 2-옥소-4-에틸피페라진-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2-트라이플루오로메틸피페라진-1-일, 3-플루오로피페리딘-3-일, 3-플루오로피페리딘-4-일, 3-하이드록시아제티딘-3-일, 3-메틸-4-에틸피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-트라이플루오로메틸피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-에틸모폴린-2-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-플루오로피롤리딘-3-일, 4-하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 6-메틸모폴린-2-일, 아제티딘-3-일, 모폴린-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 아제티딘-2-일메톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피롤리딘-3-일메톡시, 1-에틸아제티딘-3-일옥시, 1-아이소프로필아제티딘-3-일옥시, 1-에틸피롤리딘-3-일옥시, 1-아이소프로필아제티딘-3-일메톡시, 1-아이소프로필아제티딘-2-일메톡시, 피페라진-1-일에톡시, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-4-일옥시, 1-에틸피페리딘-3-일옥시, 1-에틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-아이소프로필-3-하이드록시피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-4-일, 4-에틸피페라진-1-일에톡시, 1-sec-부틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피페리딘-3-일, 브로모, 사이클로펜틸, 1,4-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-4-일, 5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-(1,1,2,2,2-펜타듀테로에틸)피페라진-1-일, 1-에틸-3,3-다이플루오로피페리딘-4-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피라진오[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일, 4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진-1-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 3,3-다이플루오로피페리딘-4-일, 3,3-다이메틸-4-에틸피페라진-1-일, 6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-일, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노 및 5,5-다이플루오로피페리딘-3-일로부터 선택되거나 또는 R2는 고리 A와 함께 3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-5'-일, 6-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일, 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일 또는 5-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일을 형성한다.
또 다른 양상에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
Figure pct00005
식 중, 고리 A, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00006
식 중,
"1"은 피롤로[1,2-b]피리다진 모이어티에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
"2"는 R2에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
R1은 C1-C3 알킬, -O-(C1-C5 알킬), -NH(C1-C5 알킬), -NH-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O-(C3-C6 사이클로알킬), N-함유 헤테로사이클릴, -O-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴), -NH-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴) 및 O-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1의 임의의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 할로, 사이아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R2는 헤테로사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-(헤테로사이클릴), -(C1-C3 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C3 알킬렌)-NH-(C1-C3 알킬), -(하이드록시-치환된 C1-C3 알킬렌)-NH-(C1-C3 알킬) 및 하이드록시 및 아미노 둘 모두로 치환된 C1-C3으로부터 선택되거나, 또는 R2는 고리 A 내의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합된 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴을 형성하고, 여기서 임의의 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 또는 할로, 사이아노, -NH2, -OH, -C1-C4 알킬, 중수소 치환된 C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, 하이드록시-치환된 -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -NH(C1-C4 알킬), -NH-C(O)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 할로알킬), -C(O)-O-C1-C4 알킬 및 임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R3a는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
화학식 Ia의 실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
식 중,
"1"은 피롤로[1,2-b]피리다진 모이어티에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
"2"는 R2에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
R1은 C1-C3 알킬, -O-(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬), -NH-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O-(C3-C6 사이클로알킬) 및 N-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1의 임의의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 할로, 사이아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R2는 헤테로사이클릴 및 -O-(C0-C4 알킬렌)-(헤테로사이클릴)로부터 선택되거나, 또는 R2는 고리 A 내의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 임의의 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 또는 할로, -OH, -C1-C4 알킬, 중수소 치환된 C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R3a는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 화학식 Ia의 실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00008
식 중,
"1"은 피롤로[1,2-b]피리다진 모이어티에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
"2"는 R2에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
R1은 C1-C3 알킬, -O-(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬), -NH-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O-(C3-C6 사이클로알킬), N-함유 헤테로사이클릴, -O-(O-함유 헤테로사이클) 및 -O-(N-함유 헤테로사이클)로부터 선택되고, 여기서 R1의 임의의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 중수소, 할로, 사이아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R2는 헤테로사이클릴 및 -O-(C0-C4 알킬렌)-(헤테로사이클릴)로부터 선택되거나, 또는 R2는 고리 A 내의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R2의 임의의 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 할로, -CN, -OH, 하나 이상의 -OH 및/또는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬, 중수소 치환된 C1-C5 알킬, -C1-C5 할로알킬, -O-C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R3a는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
실시형태에서, 고리 A는 R2에 더하여 1개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는, 존재하는 경우, 할로 또는 메틸이다. 실시형태에서, 고리 A는 R2에 더하여 1개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는, 존재하는 경우, 할로이다.
실시형태에서, R1은 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에틸아미노, 2,2-다이플루오로에톡시, 2,2-다이메틸사이클로프로필, 2,2-다이메틸프로폭시, 2-사이아노사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-사이아노에틸아미노, 2-플루오로사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 3-사이아노아제티딘-1-일, 3-사이아노사이클로부톡시, 3-사이아노사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸, 3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-하이드록시사이클로부틸, 4-사이아노사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로부톡시, 사이클로부틸, 사이클로부틸아미노, 사이클로프로필, 에톡시, 에틸아미노, 아이소프로폭시, 아이소프로필아미노, N-(1,2-다이메틸프로필)아미노, N-(2,2-다이메틸프로필)아미노, N-(메톡시메틸)아미노, N-(옥세탄-3-일메틸)아미노, 옥세탄-3-일, 옥세탄-3-일아미노, 옥세탄-3-일메톡시, 옥세탄-3-일옥시, 프로필아미노, t-부톡시, 테트라하이드로퓨란-3-일옥시 및 트라하이드로피란-4-일옥시로부터 선택된다.
실시형태에서, R1은 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2-다이메틸사이클로프로필, 2-사이아노사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-플루오로사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 3-사이아노아제티딘-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸, 3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-하이드록시사이클로부틸, 4-사이아노사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로부톡시, 사이클로부틸, 사이클로부틸아미노, 사이클로프로필, 에톡시, 에틸아미노, 아이소프로폭시, 아이소프로필아미노 및 프로필아미노로부터 선택된다.
실시형태에서, R2는 1-(1-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(3-다이플루오로메톡시)프로판-2-일-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(3-메톡시)프로판-2-일-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-3-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일, 1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일, 1-에틸-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-에틸피롤리딘-3-일옥시, 1H-피롤리딘-2-일, 1-하이드록시-2-아미노프로프-2-일, 1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필-3,4-다이메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-3-에톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-플루오로피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-4-사이아노피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-트라이플루오로메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필아제티딘-3-일, 1-아이소프로필피페라진-3-일, 1-아이소프로필피페라진-4-일, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 1-아이소프로필피페리딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-4-일, 1-아이소프로필피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필피롤리딘-3-일, 1-sec-부틸피페리딘-4-일, 1-t-부톡시카보닐-4-아미노피페리딘-4-일, 2-(아이소프로필아미노)-3-하이드록시프로판-2-일, 2-(아이소프로필아미노)-프로판-2-일, 2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2-다이플루오로메틸피페라진-1-일, 2-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2-메틸-1H-피롤리딘-2-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 3-플루오로피페리딘-3-일, 3-하이드록시퀴누클리딘-3-일, 3-메틸-4-에틸피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-(1,1,2,2,2-펜타듀테로에틸)피페라진-1-일, 4-(메톡시카보닐아미노)피페리딘-4-일, 4-사이아노피페리딘-4-일, 4-에톡시피페리딘-4-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-플루오로피페리딘-4-일, 4-플루오로피롤리딘-3-일, 4-아이소프로필모폴린-3-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-메톡시피페리딘-4-일, 4-메틸피페리딘-4-일, 6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 아제티딘-2-일메톡시, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일옥시, 및 퀴누클리딘-4-일로부터 선택되거나 또는
R2는 고리 A와 함께 6-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일, 5-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 1-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일 또는 1-(아이소프로필아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일을 형성한다.
실시형태에서, R2는 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일, 1-에틸-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-에틸피롤리딘-3-일옥시, 1-아이소프로필-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필아제티딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 1-아이소프로필피페리딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-4-일, 1-아이소프로필피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필피롤리딘-3-일, 1-sec-부틸피페리딘-4-일, 2-다이플루오로메틸피페라진-1-일, 3-플루오로피페리딘-3-일, 3-메틸-4-에틸피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-(1,1,2,2,2-펜타듀테로에틸)피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-플루오로피롤리딘-3-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 아제티딘-2-일메톡시, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 모폴린-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일옥시로부터 선택되거나, 또는
R2는 고리 A와 함께 6-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일 또는 5-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일을 형성한다.
실시형태에서, R3a는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
실시형태에서, 고리 A는 R2에 더하여 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환기는, 존재하는 경우, 할로이다.
대안적인 실시형태에서, 고리 A는 R2에 더하여 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환기는, 존재하는 경우, 클로로, 플루오로, 및 메틸로부터 선택된다.
추가의 또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00009
식 중,
X는 C(R13) 또는 N이고;
R11은 -NH-(C3-C4 사이클로알킬); -NH-C1-C3 알킬; -O-C3-C4 사이클로알킬; 플루오로, 하이드록시, -CN 및 중수소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -O-C1-C3 알킬; 및 -O-(O-함유 헤테로사이클)로부터 선택되고;
R12는 C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬 또는 -CN으로 임의로 3-치환된 피페리딘-3-일; 및 C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬, -CN으로 임의로 4-치환된 피페리딘-4-일로부터 선택되고, 여기서 R12는 추가로 하나 이상의 -OH 및/또는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C5 알킬로 임의로 1-치환되고;
R13은 수소, -CN 및 플루오로로부터 선택되고;
R14는, 존재하는 경우, 플루오로이다.
화학식 II의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
,
식 중,
X, R11, R14, 및 이의 하위변수는 화학식 II에 정의된 바와 같고;
용어 "하위변수"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 변수를 정의하는 데 사용되는 변수를 의미한다. 예를 들어, X는 C(R13)이고; R13은 X의 하위변수이다.
R15는 수소, C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬 및 -CN으로부터 선택되고;
R16은 하나 이상의 -OH 및/또는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C5 알킬이다.
화학식 II의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00011
,
식 중,
X, R11, R14, 및 이의 하위변수는 화학식 II에 정의된 바와 같고;
R15는 수소, C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬 및 -CN으로부터 선택되고;
R16은 하나 이상의 -OH 및/또는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C5 알킬이다.
화학식 IIb의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIb-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00012
식 중 X, R11, R12, R14, R15 R16, 및 이의 하위변수는 화학식 IIb에 정의된 바와 같다.
화학식 IIb의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00013
,
식 중, X, R11, R12, R14, R15 R16, 및 이의 하위변수는 화학식 IIb에 정의된 바와 같다.
화학식 II, IIa, IIb, IIb-1 및 IIb-2의 특정 실시형태에서, R14는 존재하지 않는다.
화학식 II, IIa, IIb, IIb-1 및 IIb-2의 특정 실시형태에서, R13은 수소이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIb-1 및 IIb-2의 특정 실시형태에서, R11은 -NH-C1-C3 알킬; 플루오로, 하이드록시, -CN 및 중수소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -O-C1-C3 알킬; 옥세탄-3-일 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택된다. 이들 실시형태의 일부 양상에서, R11은 -OCH2CH3, -NHCH(CH3)2, 옥세탄-3-일 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택된다.
특정 실시형태에서 화합물은 화학식 II, IIa, IIb, IIb-1 또는 IIb-2 중 임의의 것의 화합물이 아닌 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이다.
실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택된 화학식 I, Ia, II, II, IIb, IIb-1, 또는 IIb-2 중 임의의 것의 화합물이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기술된 화학식 I, Ia, II, II, IIb, IIb-1, 또는 IIb-2의 임의의 것의 화합물(예를 들어, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
하기 표 1은 본 명세서에 기술된 화합물의 구조를 나타낸다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
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Figure pct00020
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Figure pct00192
Figure pct00193
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료 또는 개선시키는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 치료 또는 개선시키는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 본 명세서에 기술된 용도를 위해서 고려된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 이의 생물학적 특성을 보유하고, 독성이 없거나 또는 약제학적 용도를 위해서 달리 바람직하지 않지 않은 본 개시내용의 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 다양한 유기 반대 이온 및 무기 반대 이온으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염은 하기 중 1종 이상을 포함한다: (1) 유기산 또는 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 소르브산, 아스크로브산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포스설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-메틸프로피온산, 트라이메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀴닌산, 무콘산 및 유사한 산과 함께 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 수산화물, 암모니아에 의해서 대체되거나, 또는 (b) 유기 염기, 예컨대, 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대, 암모니아, 메틸아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌-다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N- 메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 배위된 경우 형성된 염. 약제학적으로 허용 가능한 염은 단지 예의 방식에 의해서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 추가로 포함하고, 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등이다. 본 개시내용에 따른 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 1종의 염을 포함하고, 또한 1종 초과의 염의 혼합물일 수 있다.
약제학적 조성물
본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 개시내용의 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(들)를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 이의 구성성분을 보유하거나 이송하는데 관여되는, 약제학적으로-허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각각의 담체는 대상 조성물 및 이의 구성성분과 상용성이고, 환자에게 해롭지 않다는 점에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열물질 무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 사용되는 다른 비-독성 사용성 물질을 포함한다.
본 개시내용의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 좌제로, 비내로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해서 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 개시내용의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 관련 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는, 천연의 약제학적으로-허용 가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유로서 주사 가능한 제제, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버전에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀션 및 현탁액을 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 투여형의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 일반적으로 사용되는 다른 계면 활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬스(Spans), 및 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체, 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화의 목적을 위해서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 수용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 임의의 경구의 허용 가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 착향제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 이에 따라 직장에서 녹아 약물을 방출하는, 적합한 비자극성 부형제와 작용제를 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯한, 국소 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 면적 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 면적 또는 기관 각각에 대해서 용이하게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형 중에서 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 구성성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 미네랄 오일, 액체 페트롤라텀, 백색 페트롤라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 투여형의 조성물을 제조하기 위해서 담체와 조합될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 모드 및 단일 투여형을 투여하는 사람에 의해서 결정되는 다른 인자에 따라서 달라질 것이다.
투여량
약제학적으로 허용 가능한 염 및 중수소 치환된 변이체를 비롯한, 본 개시내용의 화합물의 독성 및 치료적 효능은, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. LD50은 집단의 50%에 치명적인 용량이다. ED50은 집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량이다. 독성 효과 및 치료적 효과 간의 용량 비(LD50/ED50)가 치료 지수(therapeutic index)이다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 비감염 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 이에 의해서 부작용을 감소시키기 위해서, 이러한 화합물이 영향을 받은 조직의 부위를 표적화하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터를 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는 데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나, 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있을 수 있다. 투여량은 사용된 투여형 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 임의의 화합물의 경우, 치료적으로 유효한 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50(즉, 증상의 절반-최대 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하기 위해서 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활도, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출률, 약물 병용, 및 치료 전문의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 비롯한, 다양한 인자에 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 개시내용의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 좌우될 것이다.
치료
ALK2 내의 돌연변이는 카이나제가 부적절하게 활성화되게 하고, 다양한 질환과 연관된다. 본 개시내용은 돌연변이체 ALK2 유전자, 예를 들어, 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 돌연변이체 ALK2 유전자를 저해하는 화합물을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 야생형(WT) ALK2 단백질 및 ALK2 단백질의 돌연변이체 형태 둘 모두를 저해하는 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 목적을 위해서, ALK2에 대한 서열 정보는 국립 생물 정보 센터(National Center for Biological Information: NCBI) 웹페이지(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) 상에서 ACVR1 액티빈 A 수용체 타입 1[호모 사피엔스(인간)]; Entrez Gene ID (NCBI): 90 하에 발견된다. 그것은 또한 FOP; ALK2; SKR1; TSRI; ACTRI; ACVR1A; ACVRLK2로 공지되어 있고, 상기 서열 정보는 본 명세서에 포함된다.
실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법을 제공하며, 이 방법은 비정상적인 ALK2 활성도의 저해를 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 적어도 1종의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 비정상적인 ALK2 활성도는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이에 의해서 유발된다. 실시형태에서, ALK2 효소는 아미노산 변형 R206H를 갖는다.
ALK2에 대한 이의 활성도로 인해서, 본 명세서에 기술된 화합물은 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태를 갖는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 실시형태에서, 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태는 진행성 골화성 섬유이형성증이다. FOP 진단은 엄지 발가락의 선천성 기형(무지외반증)의 존재 및 연조직의 섬유질 결절(fibrous nodule)의 형성을 기반으로 한다. 결절은 이소성 골로 변형될 수 있거나 변형되지 않을 수 있다. 이러한 연조직 병변은 종종 머리, 목 뒤에서 처음 주목된다. FOP 환자의 약 97%는 ACVR1(Alk2) 유전자 내에 동일한 c.617G>A; R206H 돌연변이를 갖는다. 펜실베니아 대학교를 통해서 입수 가능한 유전자 시험이 존재한다(Kaplan et all, Pediatrics 2008, 121(5): e1295-e1300).
다른 일반적인 선천적인 기형은 엄지손가락의 기형, 짧고 넓은 대퇴 경부, 경골 골연골증 및 경추의 협착된 후관절을 포함한다. 목에서 협착된 후관절은 종종 걸음마기 유아가 기지 않고 엉덩이로 이동하게 한다. FOP는 일반적으로 오진되고(약 80%; 암 또는 섬유종증), 환자는 부적절한 진단 절차, 예컨대, 질환을 악화시키고, 영구적인 장애를 유발하는 생검에 빈번하게 적용된다.
실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료 또는 개선시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 진행성 골화성 섬유이형성증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태는 진행성 골화성 섬유이형성증(FOP)이고, 대상체는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는다. 이러한 실시형태의 일 양상에서, ALK2 효소는 아미노산 변형 R206H를 갖는다.
본 개시내용은 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물 중 하나 이상을 사용한 치료를 위한 환자를 식별 및/또는 진단하는 방법을 포함한다. 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태, 예를 들어, FOB를 검출하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 a. 샘플, 예를 들어, 대상체, 예를 들어, 인간 환자로부터의 샘플을 얻는 단계; 및 b. 본 명세서에 기술된 바와 같이 ALK2 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이가 샘플 중에 존재하는지의 여부를 겁출하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태를 진단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a. 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; b. 본 명세서에 기술된 바와 같이 ALK2 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이가 샘플 중에 존재하는지의 여부를 본 명세서에 기술된 검출 방법을 사용하여 검출하는 단계; 및 c. 하나 이상의 돌연변이의 존재가 검출된 경우 대상체를 그 병태를 갖는 것으로 진단하는 단계를 포함한다. 돌연변이를 검출하는 방법은 혼성화-기반 방법, 증폭-기반 방법, 마이크로어레이 분석법, 유세포 분석법, DNA 서열결정, 차세대 서열결정(NGS), 프라이머 연장, PCR, 계내 혼성화, 닷 블롯(dot blot), 및 써던 블롯(Southern blot)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태를 진단 및 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a. 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; b. 본 명세서에 기술된 바와 같은 ALK2 유전자 내의 하나 이상의 돌연변이가 샘플 중에 존재하는지의 여부를 검출하는 단계; 샘플 중의 하나 이상의 돌연변이가 검출되는 경우 대상체를 그 병태를 갖는 것으로 진단하는 단계; 및 d. 유효량의 1종 이상의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a. 대상체가 본 명세서에 기술된 바와 같은 ALK2 유전자 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는지를 결정하거나, 결정하였거나, 또는 그러한 정보를 수용하는 단계; b. 대상체를 1종 이상의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물에 대해서 반응성인 것으로 식별하는 단계; 및 c. 대상체에게 유효량의 1종 이상의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태는 뇌종양, 예를 들어, 신경교 종양이다. 실시형태에서, 신경교 종양은 산재성 내재성 뇌교 신경교종(DIPG)이다. 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 치료 또는 개선시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 산재성 내재성 뇌교 신경교종의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태는 산재성 내재성 뇌교 신경교종이고, 대상체는 R206H, G328V, G328W, G328E 및 G356D 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는다. 이러한 실시형태의 일 양상에서, ALK2 효소는 아미노산 변형 R206H룰 갖는다.
실시형태에서, 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태는 염증, 암 또는 만성 질환과 연관된 빈혈이다.
실시형태에서, 비정상적인 ALK2 활성도와 연관된 병태는 외상- 또는 수술-유도된 이소성 골화증이다.
실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 치료하고자 하는 질환, 예를 들어, FOP를 치료하는 데 유용한 제2 치료제와 공동 투여된다(조합 투여형의 일부로서 또는 투여 이전에, 투여와 순차적으로, 투여 후에 투여되는 별개의 투여형으로서). 이러한 실시형태의 일 양상에서, 본 개시내용의 화합물은 스테로이드(예를 들어, 프레드니손) 또는 다른 항알레르기제, 예컨대, 오말리주맙과 공동 투여된다.
실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 치료하고자 하는 질환, 예를 들어, FOP를 치료하기 위한 RAR-γ 효능제 또는 액티빈에 대한 항체와 공동 투여된다. 실시형태에서, 공동 투여되는 RAR-γ 효능제는 팔로바로텐이다. 실시형태에서, 공동 투여되는 액티빈에 대한 항체는 REGN2477이다.
실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 FOP를 치료하는 데 유용한 비만 세포를 표적화하는 요법과 공동 투여된다. 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 KIT 저해제를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 비만 세포 저해제와 공동 투여된다. 실시형태에서, 공동 투여될 비만 세포 저해제는 크로몰린 나트륨(또는 나트륨 크로모글리케이트); 브렌툭시맙(ADCETRIS(등록상표); 이브루티닙(IMBRUVICA(등록상표); 오말리주맙(XOLAIR(등록상표); 항-류코트리엔 작용제(예를 들어, 몬텔루카스트(SINGULAIR(등록상표) 또는 질레우톤(ZYFLO(등록상표) 또는 ZYFLO CR(등록상표)); 및 KIT 저해제(예를 들어, 이마티닙(GLEEVEC(등록상표), 미도스타우린(PKC412A), 마시티닙(MASIVET(등록상표) 또는 KINAVET(등록상표), BLU-285, DCC-2618, PLX9486)로부터 선택된다.
합성법
하기 반응식은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 일반적인 안내를 제공하는 것을 의미한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 반응식에 제시된 제법은 본 개시내용의 다양한 화합물을 제조하기 위해서 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 변형 또는 최적화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
합성 프로토콜 1
Figure pct00194
이탈기(LG2)를 갖는 피롤로피리다진 1을 치환 반응을 통해서 작용화된 피페라진 2와 커플링시켜 새로운 탄소-질소 결합이 형성된 중간체 3을 제공할 수 있다. 카복실산/산 클로라이드, 클로로폼에이트 및 아이소사이아네이트(또는 활성화된 카바메이트 등)와 같은 기와의 반응에 의해서, 각각 널리 확립된 반응 프로토콜을 통해서 아마이드, 카바메이트 및 우레아를 형성하고; 그 다음 탈보호(필요한 경우)시킴으로써 작용화된 피페라진 2를 형성될 수 있다. 생성된 피롤로피리다진 3을 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들어, 스즈키(Suzuki), 스틸레(Stille), 또는 네기시(Negishi) 커플링을 통해서 중간체 4에 커플링시켜 새로운 탄소-탄소 결합이 형성된 중간체(5)를 제공할 수 있다. LG2는 예를 들어, Cl, Br, 또는 I일 수 있다. Z는 보론에이트, 보론에이트 에스터, 또는 트라이알킬틴일 수 있다. R2'는 예를 들어, Br, OH, N-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민, 또는 C-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민일 수 있다. 생성된 중간체 5를 알킬화, 카보닐 함유 화합물로의 환원성 아미노화(amination), 아실화, 미츠노부(Mitsunobu) 커플링을 통한 에터 형성, 부크발트(Buchwald) 반응을 사용한 아미노화 또는 바이닐보론산 첨가 그 다음 수소화를 통해서 달성된 알킬/사이클로알킬아민 형성을 비롯한, 캡핑 반응에 의해서 추가로 작용화시킬 수 있다(필요한 경우 보호기 제거 후). 합성 프로토콜 1을 사용하여 제조된 예시적인 화합물의 합성은 하기 특정 실시예에 개시되어 있다.
합성 프로토콜 2
Figure pct00195
피롤로피리다진 1을 치환 반응을 통해서 작용화된 피페라진 2와 커플링시켜 새로운 탄소-질소 결합이 형성된 중간체를 제공할 수 있다. 생성된 중간체를 비스-피나콜레이토 다이보론을 사용한 팔라듐 매개된 커플링에 의해서 보론에이트 에스터로 전환시켜 중간체 3'를 제공할 수 있다. 일부 예에서, R1기를 상이한 R1기, 예를 들어 나이트로페닐옥시를 옥세탄일옥시로 대체할 수 있다. 생성된 피롤로피리다진 보론에이트를 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들어, 스즈키 커플링을 통해서 아릴 할라이드(4')에 커플링시켜 새로운 탄소-탄소 결합이 형성된 중간체를 제공할 수 있다(LG2는 Cl, Br, I, OTf일 수 있고; R2'는 예를 들어, Br, OH, N-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민, 또는 C-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민일 수 있음). 이러한 생성된 다이-치환된 피롤로피리다진, 중간체 5를 널리 확립된 반응 프로토콜을 통한 알킬화, 카보닐 함유 화합물로의 환원성 아미노화, 아실화, 페놀과 알코올 간의 미츠노부 커플링을 통한 에터 형성, 부크발트 반응을 사용한 아미노화 또는 바이닐보론산 첨가 그 다음 수소화를 통해서 달성된 알킬/사이클로알킬아민 형성을 비롯한 캡핑 반응에 의해서 추가로 작용화시킬 수 있다(필요한 경우 보호기 제거 후). 합성 프로토콜 2를 사용하여 제조된 예시적인 화합물의 합성이 하기 특정 실시예에 개시되어 있다.
합성 프로토콜 3
Figure pct00196
피롤로피리다진 7을 치환된 아릴 보론산 4(R2'는 예를 들어, Br, OH, N-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민 또는 C-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민일 수 있음)과 커플링시켜 새로운 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 알킬화, 카보닐 함유 화합물로의 환원성 아미노화, 아실화, 미츠노부 커플링을 통한 에터 형성, 또는 부크발트 반응을 사용한 아미노화를 비롯한 캡핑 반응에 의해서 생성된 중간체 8을 추가로 작용화시킬 수 있다(필요한 경우 보호기 제거 후). 중간체 9의 BOC기의 제거 이후에 생성된 유리 NH를 활성화된 카복실산, 클로로폼에이트, 카바모일 클로라이드/아이소사이아네이트를 사용하여 캡핑 반응시켜 각각 널리 확립된 반응 프로토콜을 통해서 아마이드, 카바메이트, 또는 우레아를 제공할 수 있다. 합성 프로토콜 3을 사용하여 제조된 예시적인 화합물의 합성이 하기 특정 실시예에 개시되어 있다.
합성 프로토콜 4
Figure pct00197
피롤로피리다진 보론에이트 에스터 10을 아릴 할라이드 4'와 커플링시켜 중간체 8을 제공할 수 있다(LG2는 예를 들어, Cl, Br 또는 I일 수 있음. R2'는 예를 들어, Br, OH, N-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민 또는 C-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민일 수 있음). 알킬화, 카보닐 함유 화합물로의 환원성 아미노화, 아실화, 미츠노부 커플링을 통한 에터 형성, 또는 부크발트 반응을 사용한 아미노화를 비롯한 캡핑 반응에 의해서 중간체 8을 추가로 작용화시켜(필요한 경우 보호기 제거 후) 중간체 9를 제공할 수 있다. 중간체 9의 BOC기의 제거 이후에 생성된 유리 NH를 활성화된 카복실산, 클로로폼에이트, 카바모일 클로라이드/아이소사이아네이트를 사용하여 캡핑 반응시켜 각각 널리 확립된 반응 프로토콜을 통해서 아마이드, 카바메이트, 또는 우레아를 제공할 수 있다. 합성 프로토콜 4를 사용하여 제조된 예시적인 화합물의 합성이 하기 특정 실시예에 개시되어 있다.
합성 프로토콜 5
Figure pct00198
피롤로피리다진 브로마이드 7을 Pd-매개 반응을 통해서 보론에이트 에스터 10으로 전환시킬 수 있다. 중간체 10의 BOC기의 제거 이후에 생성된 유리 NH를 활성화된 카복실산, 클로로폼에이트, 카바모일 클로라이드/아이소사이아네이트를 사용하여 캡핑 반응시켜 각각 널리 확립된 반응 프로토콜을 통해서 아마이드, 카바메이트, 또는 우레아를 제공할 수 있다. 피롤로피리다진 보론에이트 에스터 3'를 아릴 할라이드 4'와 커플링시켜 중간체 5를 제공할 수 있다(LG2는 예를 들어, Cl, Br 또는 I일 수 있음. R2'는 예를 들어, Br, OH, N-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민 또는 C-연결된 알킬 또는 사이클로알킬아민일 수 있음). 알킬화, 카보닐 함유 화합물로의 환원성 아미노화, 아실화, 미츠노부 커플링을 통한 에터 형성, 또는 부크발트 반응을 사용한 아미노화를 비롯한 캡핑 반응에 의해서 중간체 5를 추가로 작용화시켜(필요한 경우 보호기 제거 후) 6을 제공할 수 있다. 합성 프로토콜 5를 사용하여 제조된 예시적인 화합물의 합성이 하기 특정 실시예에 개시되어 있다.
추가의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 합성하기 위한 중간체를 제공한다. 중간체는 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올:
Figure pct00199
이다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 중간체를 합성하는 공정을 제공한다. 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올을 합성하는 방법은 화학식 C-1의 화합물:
Figure pct00200
을, 화학식 D-1의 화합물:
Figure pct00201
과 배합하는 단계를 포함한다: 식 중,
R21은 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고;
R22는 이탈기이고;
R23은 전자 끌개기(electron withdrawing group)이다.
일부 실시형태에서, R21은 브로모이다.
일부 실시형태에서, R22는 -N(R24)(R25) 및 -OR24로부터 선택되고, 여기서 R24 및 R25 각각은 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시형태의 보다 구체적인 양상에서, R22는 -N(CH3)2이다.
일부 실시형태에서, R23은 메틸카보닐, t-부틸카보닐, 4-나이트로페닐카보닐, 4-사이아노페닐카보닐, 4-트라이플루오로메틸페닐카보닐, 4-플루오로페닐카보닐, 4-트라이플루오로메틸카보닐페닐카보닐, 4-에톡시카보닐페닐카보닐, 4-트라이플루오로메틸설포닐페닐카보닐, 2,4,6-트라이메틸페닐카보닐, 2,4,6-트라이메틸-3,5-다이나이트로페닐카보닐, 2-트라이플루오로메틸-4-나이트로페닐, 2,4-다이나이트로페닐 및 다이페닐포스핀일로부터 선택된다. 이러한 실시형태의 보다 구체적인 양상에서, R23은 4-나이트로페닐카보닐이다.
C-1 및 D-1로부터 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올을 합성하는 방법에서, 출발 물질을 극성 용매 중에 용해시킨다. 극성 용매의 선택은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 것으로부터 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 극성 용매는 N-메틸-2-피롤리딘("NMP"), N,N-다이메틸아세트아마이드("DMAC"), 다이메틸폼아마이드("DMF"), 테트라하이드로퓨란("THF"), 메틸-테트라하이드로퓨란("MeTHF"), 다이메틸 설폭사이드("DMSO"), 및 사이클로펜틸메틸 에터("CPME")로부터 선택된다. 보다 더 구체적으로, 극성 용매는 NMP 또는 DMAC이다.
합성 방법 C-1의 제1 단계에서 극성 용매를 용해시킨다. 이것은 용해를 가능하게 하는 가능한 가장 낮은 온도에서 수행된다. 이어서, 용해된 C-1을 염기, 전형적으로 이의 1.15 내지 1.5당량으로 처리하고, N2 분위기 하에서 임의로 유지시켰다. 염기의 선택은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 것으로부터 행해질 수 있다. 보다 구체적으로, 염기는 KOC(CH3)3, NaOC(CH3)3, LiOC(CH3)3, LiC(CH3)3, Li(CH2)3CH3, LiN(C3H7)2, NaOCH3, NaOCH2CH3, KOCH3, LiOCH3, LiOCH2CH3, 및 KOCH2CH3으로부터 선택된다. 보다 더 구체적으로, 염기는 KOC(CH3)3이다.
C-1의 염기로의 처리는 교반하면서 약 15 내지 30℃의 온도에서 0.5 내지 2시간 동안 수행한다. 이어서, 시약 D-1을 첨가하기 전에, 염기-처리된 C-1 용액을 임의로 -8 내지 -5℃까지 냉각시킨다.
D-1을 또한 임의로 N2 분위기 하에서 -5 내지 30℃의 온도에서 극성 용매 중에 용해시키고, 이어서 염기-처리된 C-1에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 LCMS 또는 IPC에 의해서 결정되는 경우 C-1의 적어도 90%가 사라질 때까지 1 내지 2시간 동안 교반한다.
그 때, 양성자화제(protonating agent)를 산 pH 및 약 -5 내지 10℃의 온도에서 첨가한다. 양성자화제의 선택은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 것으로부터 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 양성자화제는 NH4Cl, NaHCO3, KHCO3-, LiHCO3, 아세트산, HCl, HBr 및 H2SO4로부터 선택된다. 보다 더 구체적으로, 양성자화제는 NH4Cl이다. 일부 구체적인 양상에서, 양성자화제를 사용한 반응의 pH를 산성화제를 사용하여 약 1 내지 5, 보다 구체적으로 약 2 내지 4로 조정한다. 특정 구체적인 실시형태에서, 산성화제는 HCl이다. 양성자화 반응은 0.5 내지 2시간 동안 0 내지 10℃에서 진행되는 것이 가능하다.
이어서 생성된 혼합물을 임의로 여과한 후, 추출제를 사용하여 불용성 물질을 추출한다. 여과하는 경우, 여과 케이크를 각각의 추출 후에 추출제로 여러 번 추출하고, 여과한다. 이어서 본래 여과액을 추출 여과액 모두와 합하고, 생성된 용액을 유기 상과 수성 상으로 분리한다. 이어서 수성 상을 추출제로 몇 번 더 추출하고, 모든 유기 상을 합한다. 양성자화 반응으로부터 생성된 혼합물을 여과하지 않으면, 그것을 추출제로 여러번 추출하고, 추출로부터 생성된 모든 유기 상을 풀링한다.
추출제의 선택은 수성 상으로부터의 물질을 유기 상 중에 추출할 수 있는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 작용제로부터 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 추출제는 메틸 tert-부틸 에터("MTBE"), MeTHF, 다이클로로메탄("DCM"), CPME, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 및 아이소프로필 아세테이트로부터 선택된다. 보다 더 구체적으로, 추출제는 MTBE이다.
추출물로부터 생성된 풀링된 유기 층을 포화 NaCl로 임의로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 임의의 불용성 물질이 존재하면 여과하고, 이어서 가용성 물질을 건조물로 농축시킨다. 이러한 공정은 LCMS, HPLC 또는 정량 1H-NMR에 의해서 결정되는 경우 적어도 90%의 순수한 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올을 생성한다.
실시예
하기 실시예는 예시적인 것으로 의도되며, 어떠한 방식으로도 제한인 것을 의미하지 않는다.
이의 염 및 N-옥사이드를 비롯한, 본 개시내용의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 다수의 가능한 합성 경로, 예컨대 하기 반응식의 것 중 임의의 것에 따라서 합성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해서 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 통상의 기술자에 의해서 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 적절한 보호기의 보호 및 탈보호, 및 선택에 대한 필요성은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006)]에서 찾아볼 수 있다.
반응을 관련 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 분광학적 수단, 예컨대, 핵자기 공명(NMR) 분광학(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선(IR) 분광학, 분광측정법(예를 들어, UV-가시광), 질량 분석법(MS), 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해서 생성물 형성을 모니터링할 수 있다. 화합물 특징규명을 위한 분석 장비 및 방법은 하기를 포함한다:
LC-MS: 달리 제시되지 않는 한, 모든 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS) 데이터(순도 및 아이덴티티에 대해서 분석된 샘플)는 22.4℃에서 애질런트 포로쉘(Agilent Poroshel) 120(EC-C18, 2.7㎛ 입자 크기, 3.0 x 50㎜ 치수) 역상 칼럼이 장착된 ES-API 이온화를 이용하는 애질런트 모델(Agilent model) 6120 또는 모델 1956 질량 분석계를 사용하는 애질런트 모델-1260 LC 시스템으로 얻었다. 이동상은 물 중의 0.1% 폼산과 아세토나이트릴 중의 0.1% 폼의 용매의 혼합물로 이루어졌다. 4분의 기간에 걸친 95% 수성/5% 유기로부터 5% 수성/95% 유기 이동상으로의 일정한 구배를 이용하였다. 유량은 1㎖/분으로 일정하였다.
대안적으로, 하기 칼럼 및 이동상을 사용하여 LC-MS 데이터를 얻었다. 염기성 이동상: A: 물(10mM NH4HCO3) B: ACN; 구배: 5% B를 1.2분 이내에 95% B까지 증가시키고, 1.3분 동안 95% B, 다시 0.01분 이내에 5% B로; 유량: 2㎖/분; 칼럼: 엑스브릿지(XBridge, 3.5um, 50*4.6㎜; 오븐 온도: 50℃. 산성 이동상: A: 물(0.01% TFA) B: CAN(0.01% TFA); 구배: 5% B를 1.2분 이내에 95% B까지 증가시키고, 1.3분 동안 95% B, 다시 0.01분 이내에 5% B로; 유량: 2㎖/분; 칼럼: 선파이어(Sunfire), 3.5um, 50*4.6㎜; 오븐 온도: 50℃.
대안적으로, 하기 칼럼 및 이동상을 사용하여 HPLC 데이터를 얻었다. 염기성 이동상: A: 물(10mM NH4HCO3) B: ACN; 구배: 5% B를 1.2분 이내에 95% B까지 증가시키고, 1.3분 동안 95% B, 다시 0.01분 이내에 5% B로; 유량: 2㎖/분; 칼럼: 엑스브릿지, 3.5um, 50*4.6㎜; 오븐 온도: 50℃. 산성 이동상: A: 물(0.01% TFA) B: ACN(0.01% TFA); 구배: 0분 5% B, 3분 5% B, 10분 95% B, 15분 95% B; 유량: 1.2㎖ /분; 칼럼: 에클립스(Eclipse) XDB-C18, 4.6*150㎜, 5um; 오븐 온도: 40℃.
분취용 LC-MS: 22.4℃에서 루나(Luna) 5u C18(2) 100A, AXIA 패킹된, 250 x 21.2mM 역상 칼럼이 장착된 시마주 디스커버리(Shimadzu Discovery) VP(등록상표) 분취용 시스템 상에서 분취용 HPLC를 수행하였다. 이동상은 물 중의 0.1% 폼산과 아세토나이트릴 중의 0.1% 폼의 용매의 혼합물로 이루어졌다. 25분의 기간에 걸친 95% 수성/5% 유기로부터 5% 수성/95% 유기 이동상으로의 일정한 구배를 이용하였다. 유량은 20㎖/분으로 일정하였다. 마이크로파에서 수행된 반응은 바이오티지 이니쉐이터 마이크로 유닛(Biotage Initiator microwave unit)에서 그것을 수행하였다.
카이랄 HPLC: 하기 시스템 중 하나 상에서 카이랄 혼합물을 분할하기 위한 분취용 HPLC를 수행하였다. SFC-80 또는 SFC-200(타르(Thar), 워터스(Waters)) 장비 중 어느 하나를 사용한 SFC의 경우, 본 발명자들은 80 내지 180g/분의 유량 및 214 내지 360nm에서의 검출에서 CO2/메탄올(0.1%NH4OH)= 40:60에서 90:10으로의 이동상 구배를 사용하여 35℃에서 수행되는 AD-H 20x250㎜, 5㎛ 디아셀(Diacel) 칼럼을 사용하였다. 길슨(Gilson)-281 장비를 사용한 HPLC의 경우, 본 발명자들은 헥산(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=0:100에서 100:0으로의 이동상 구배를 사용하여 40℃에서 수행되는 AD-H 20x250㎜, 10㎛ 디아셀 칼럼을 사용하였다.
실리카젤 크로마토그래피: 텔레다인 이스코 콤비플래쉬(Teledyne Isco COMBIFLASH)(등록상표) Rf 유닛 또는 바이오티지(BIOTAGE)(등록상표) 아이소레라 퍼 유닛(Isolera Four unit) 중 어느 하나 상에서 실리카젤 크로마토그래피를 수행하였다.
양성자 NMR: 달리 제시되지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) 400MHz 유니티 이노바(Unity Inova) 400MHz NMR 장비(획득 시간= 1초 지연을 갖는 3.5초; 16 내지 64회 스캔), 브루커(Bruker), 애반스(AVANCE) III 500MHz 울트라쉴드-플러스 디지털(UltraShield-Plus digital) NMR 분광계, 또는 브루커, 애반스 III 400MHz 울트라쉴드-플러스 디지털 NMR 분광계를 사용하여 얻었다. 특징규명된 경우, 모든 양성자는 잔류하는 DMSO(2.50 ppm)에 대한 백만분율(parts-per million: ppm)로서 DMSO-d6 용매 중에서 보고되었다.
실시예
하기 실시예는 예시적인 것으로 의도되며, 어떠한 방식으로도 제한인 것을 의미하지 않는다.
상기 반응식은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 것과 관련한 일반적인 지침을 제공하는 것을 의미한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 반응식에 도시된 제법이 다양한 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위해서 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 변형 또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1. 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
단계 1: 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에탄온(중간체 B)의 합성
Figure pct00202
앰버리스트(Amberlyst) 15(0.09g/g-벌크-LR)를 실온(RT)(대략 25℃)에서 테트라하이드로퓨란(10㎖/g-벌크-LR; 9.71㏖; 700.00㎖; 700.00g) 중의 상업적으로 입수 가능한 1-(1H-피롤-2-일)에탄온(70g; 1.00당량; 641.45m㏖)의 용액에 첨가하였다. 다음으로, 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(1당량(몰기준); 641.45m㏖; 114.17g)을 -30 내지 -20℃에서 분획으로 첨가하고, LCMS가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 대략 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 포화 Na2SO3 수성(350㎖)으로 반응정지시키고, DCM으로 추출하였다(700㎖Х2). 유기 층을 농축시키고, 이어서 MTBE(700㎖로 희석시켰다). 유기 층을 합하고, 이어서 포화 NaHCO3(350㎖ x 2)로 세척하고, 회전증발기 상에서 감압 하에서 농축시켜 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에탄온(중간체 B; 91g; 0.75당량; 483.98m㏖; 91.00g; 75.45% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 100% 순도.
단계 2: (E)-1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(중간체 C)의 합성
Figure pct00203
1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에탄온(50g; 1.00당량; 265.92m㏖; 50.00g)을 실온(대략 25℃)에서 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(5㎖/g-순수-LR; 2.10㏖; 250.00㎖; 250.00g;)에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 LCMS가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 12시간 동안 70 내지 80℃에서 가열하여, 현탁액을 생성하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 PE(300㎖)로 세척하였다. 젖은 케이크를 공기 중에서 16시간 동안 건조시켜 (E)-1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(35g; 0.54당량; 143.97m㏖; 35.00g; 54.14% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: >95%.
단계 3: 6-브로모피롤로 [1,2-b]피리다진-4-올(중간체 E)의 합성
Figure pct00204
(E)-1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(C; 20g; 1.00당량; 82.27m㏖; 20.00g;)을 1-메틸피롤리딘-2-온(30㎖/g-벌크-LR; 6.05㏖; 600.00㎖; 600.00g) 중에 취하여 용액을 형성하였다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.5당량(몰기준); 123.40m㏖; 13.85g)를 이어서 분획으로 첨가하였다. 용액 온도를 10 내지 25℃로 유지시키고, 이어서 용액을 15 내지 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서상업적으로 입수 가능한 O-(4-나이트로벤조일)하이드록실아민(D; 1.5당량(몰기준); 123.40m㏖; 22.48g)을 반응 혼합물에 첨가하고 20 내지 30℃의 온도를 유지시키고, 이어서 LCMS가 출발 물질이 사라진 것을 나타낼 때까지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(200㎖)를 빙욕(0℃) 중에서 냉각된 반응 혼합물에 적가하고, 물(200㎖)로 희석시키고, pH를 염산(1M)을 사용하여 3 내지 4까지 조정하였다. 생성된 용액을 MTBE(3Х150㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 =10:1-5:1)에 의해서 정제하여 6-브로모피롤로 [1,2-b]피리다진-4-올(E; 16g, 90% 수율; 순도:91.6%)을 제공하고, 황색 고체로서 단리하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용한다. LCMS: 91.6%.
단계 3 대안: 6-브로모피롤로 [1,2-b]피리다진-4-올(중간체 E)의 합성
Figure pct00205
동일한 시약을 사용하지만, 상이한 조건을 사용한 중간체 E의 합성을 단계3 대안에 기술한다.
200킬로그램의 DMAc를 반응기에 첨가하고, 이어서 이것에 칼륨 tert-부톡사이드(1.15당량)를 N2의 보호 하에서 신속하게 첨가하였다. 시약이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. ((E)-1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온)(C; 20.5㎏, 84.32㏖, 1당량)을 첨가하고, 20 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 -8 내지 -5℃까지 냉각시켰다. 이어서 O-(4-나이트로벤조일)하이드록실아민(D; 16.1㎏, 88.54㏖, 1.05당량)을 별개의 용기 내에서 DMAc(100㎏) 중에 용해시키고, 용액을 -5 내지 0℃에서 유지시키고, 이어서 서서히 D의 생성된 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 동안, 용액 D의 온도를 -5 내지 0℃에서 유지시키고, N2 보호 하에서 유지시켰다. D의 참가를 약 4시간 후에 완결하였다. IPC에 의해서 결정되는 경우 출발 물질 C의 8% 미만이 존재할 때까지 생성된 혼합물을 -5 내지 0℃에서 추가의 1 내지 2시간 동안 계속 교반하였다. 포화 NH4Cl(150㎏)을 -5 내지 10℃에서 첨가하고, 또한 -5 내지 10℃에서 유지된 염산을 사용하여 pH를 2 내지 2.5까지 조정하였다. 혼합물을 추가의 1 내지 2시간 동안 0 내지 10℃에서 계속 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 MTBE(100㎏ x 2)로 2회 세척하였다. 여과액을을 합하고, 수성 층을 유기 층으로부터 분리하였다. 이어서 수성 층을 MTBE로 4 내지 5회 추출하고, 유기 상 모두를 합하였다. 이어서 유기 상을 포화 NaCl(40㎏ x 3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용액 부피가 약 50L일 때까지 35 내지 45℃에서 진공 하에서 여과액을 농축시켰다(이러한 농축 공정은 3시간 이내에 완결되어야 함). 추가의 그리고 더 신속한 농축을 위해서 생성된 농축된 용액을 몇 개의 더 작은 배취로 분리하고, 각각의 배취를 회전식 증발기로 옮겨서 젖은 고체를 제공하였다(이 공정은 2시간 이내에 완결되어야 함). 생성된 젖은 고체를 합하고, 이어서 DCM(40㎏)을 슬러리에 첨가하고, 고체를 10 내지 15℃에서 0.5시간 동안 세척하였다. 이어서 슬러리를 여과하고, 건조하여 7.45㎏의 E(HPLC: 98.51%, RRT = 약 1.4 불순물은 1.28%임, QHNMR: 96.72%, 외부 표준 방법에 의한 검정은 94.5%이고, 수율은 41.4%임)를 제공하였다.
단계 4: 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간체 F)의 합성
Figure pct00206
6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올(E; 10g; 1.00당량; 46.94m㏖; 10.00g), 다이클로로메탄(15㎖/g-벌크-LR; 2.34㏖; 150.00㎖; 198.75g) 및 트라이에틸아민(1.18당량(몰기준); 55.39m㏖; 7.68㎖; 5.61g)을 250㎖ 반응기에서 배합하였다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(1.15당량(몰기준); 1.15당량; 53.98m㏖; 9.08㎖; 15.23g)을 적가하고, 온도를 0 내지 20℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 DCM(160㎖)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액(2 x 80㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 교반하면서 MTBE(80㎖) 및 PE(80㎖)를 첨가하여 조 생성물을 희석시켰다. 바닥에 침전된 임의의 고체를 여과에 의해서 제거하였다. 여과액을 포화 NaHCO3(40㎖ x 2) 및 물(40㎖) 및 포화 NaCl(40㎖)로 세척하고, 이어서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 실리카 크로마토그래피(PE/MTBE=100/0에서 50/1)로 추가 정제를 달성하여 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(F; 9g; 0.56당량; 26.08m㏖; 9.00g; 55.56% 수율; [Actual])를 암녹색 액체로서 제공하였다. LC-MS: 345(M+H)+, 98% 순도(214 nm).
중간체 E의 대안 합성
중간체 E의 대안 합성을 하기와 같이 수행하였다
단계 1: 6-브로모-4-하이드록시-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카보나이트릴
Figure pct00207
메틸 1-아미노-4-브로모-피롤-2-카복실레이트(4.0g, 18m㏖, 1.0eq) 및 3,3-다이메톡시프로판나이트릴(12.6g, 109m㏖, 6.0eq)의 용액에 TsOH(629㎎, 4m㏖, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, DBU(16.7g, 109m㏖, 6.0eq)를 반응 혼합물 중에 첨가하고, 또 다른 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EA(10㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(3.7g, 15m㏖, 85% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-브로모-4-하이드록시피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00208
EtOH(20㎖) 중의 6-브로모-4-하이드록시-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카보나이트릴(2.0g, 8.4m㏖, 1.0eq)의 용액에 H2O(50㎖) 중의 NaOH(16.0g, 400m㏖)의 용액을 첨가하였다. TLC(석유 에터(PE):에틸 아세테이트(EA)=0:1)가 출발 물질의 대부분이 소모되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 생성된 수성 용액의 pH를 5 내지 6까지 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1-1:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(1.1g, 4m㏖, 51% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올(중간체 E)
Figure pct00209
진한 HCl(수성, 30㎖) 중의 6-브로모-4-하이드록시피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드(1.0g, 4m㏖)의 용액에 다이옥산(2㎖) 및 EtOH(2㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 =0:1)가 출발 물질의 대부분이 소모되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성 용액의 pH를 4 내지 6까지 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1-5:1)에 의해서 정제하여 조 중간체 E(150㎎, 2종의 부산물(할로겐-교환 및 탈-할로겐)을 함유함)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 2. 사이클로프로필(4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 127)의 합성.
단계 1: (4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온의 합성.
Figure pct00210
NMP(300㎖) 중의 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(30g, 86.9m㏖), 사이클로프로필(피페라진-1-일)메탄온(16.0g, 104m㏖), 및 트라이에틸아민(13.1g, 130m㏖)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EA로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카젤 칼럼에 의해서 정제하여 표제 생성물(26.0g, 수율 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C15H17BrN4O 요구치: 348, 실측치: 349 [M+H]+.
단계 2: 사이클로프로필(4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 127)의 합성.
Figure pct00211
1,4-다이옥산/물(30㎖/5㎖) 중의 (4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(3.0g, 8.59m㏖), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 염산염(3.10g, 12.8m㏖), K2CO3(4.73g, 34.3m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(700㎎, 859μ㏖)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼에 의해서 정제하여 표제 생성물(1.95g, 수율 52.8%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C25H30N6O 요구치: 430, 실측치: 431 [M+H]+.
실시예 3. 사이클로프로필(4-(6-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 274)의 합성
Figure pct00212
사이클로프로필(4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(100㎎, 232μ㏖), 2-브로모에탄올(57.9㎎, 464μ㏖) 및 탄산칼륨(32㎎, 0.232m㏖)의 혼합물을 70℃에서 밤새(약 12시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(10.5㎎, 수율 9.5%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C27H34N6O2, 요구치: 474, 실측치: 475 [M+H]+.
실시예 4. 사이클로프로필(4-(6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 314)의 합성.
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00213
다이옥산/물(10/1) 중의 (4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(65㎎, 0.19m㏖), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(86㎎, 0.22m㏖), K2CO3(51㎎, 0.37m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(14㎎, 0.019m㏖)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼(PE/EA = 2/1에서 1/10)에 의해서 정제하여 표제 생성물(66㎎, 수율 65.4%)을 제공하였다. MS(ES+) C30H38N6O3, 요구치: 530, 실측치 531[M+H]+.
단계 2: 사이클로프로필(4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온의 합성
Figure pct00214
DCM 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(66㎎, 0.12m㏖)의 용액에 TFA(TFA/DCM, 10:1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하여 pH를 8 내지 9로 만들고, 이어서 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물(55㎎, 조물질)을 제공하였다. MS(ES+) C25H30N6O, 요구치: 430, 실측치 431 [M+H]+.
단계 3: 사이클로프로필(4-(6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온의 합성
Figure pct00215
1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로프로필(4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(55㎎, 조물질)의 용액에 옥세탄-3-온(92㎎, 1.27m㏖)을 첨가하고, 그 다음 NaBH(OAc)3(269㎎, 1.27m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 생성물(3.7㎎, 수율 6.3%)을 제공하였다. MS(ES+) C28H34N6O2 요구치: 486, 실측치 487 [M+H]+.
실시예 5. 사이클로프로필(4-(6-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 273) 및 (4-(6-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 390)의 합성.
단계 1: tert-부틸 4-(2-(4-브로모페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00216
DCM(25㎖) 중의 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트(400㎎, 1.73m㏖), MsCl(596㎎, 5.19m㏖) 및 트라이에틸아민(524㎎, 5.19m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 DMF(15㎖) 중에 용해시키고, 그 다음 4-브로모페놀(451㎎, 2.61m㏖) 및 Cs2CO3(1.70g, 5.22m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 EA로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(320㎎, 수율 48%)을 무색 오일로서 을 얻었다. MS(ES+) C17H25BrN2O3 요구치: 384, 386 실측치: 385, 387 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00217
다이옥산/물(10㎖) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-브로모페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(320㎎, 830μ㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(271㎎, 1.07m㏖), Pd(dppf)Cl2(60.6㎎, 83.0μ㏖) 및 KOAc(325㎎, 3.32m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 100℃에서 18시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 그 후, 용액을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/3)에 의해서 정제하여 표제 화합물(300㎎, 수율 84%)을 갈색 오일로서 얻었다. MS(ES+) C23H27BN2O5 요구치: 432, 실측치: 433 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00218
다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖) 중의 (4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(200㎎, 572μ㏖), tert-부틸 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(271㎎, 629μ㏖), Pd(dppf)Cl2(41.8㎎, 57.2μ㏖), 및 K2CO3(314㎎, 2.28m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 18시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 그 후, 용액을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(160㎎, 수율 49%)을 황색 오일로서 얻었다. MS(ES+) C32H42N6O4 요구치: 574, 실측치: 575 [M+H]+.
단계 4: 사이클로프로필(4-(6-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 273)의 합성
Figure pct00219
HCl/다이옥산(4N, 1㎖) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(80㎎, 139μ㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시켜 표제 화합물(80㎎, 조물질)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C27H34N6O2 요구치: 474 실측치: 475 [M+H]+.
단계 5: 사이클로프로필(4-(6-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 390)의 합성
Figure pct00220
DCM(5㎖) 및 MeOH(2㎖) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(40㎎, 84.2μ㏖), CH3CHO(11.0㎎, 252μ㏖), NaBH3CN(7.93㎎, 126μ㏖) 및 AcOH(5.05㎎, 84.2μ㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(12㎎, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C29H38N6O2 요구치: 502 실측치: 503 [M+H]+.
실시예 6. 사이클로프로필(4-(6-(1-(5,5-다이플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 194)의 합성
단계 1: tert-부틸 5-옥소-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00221
DCM(25㎖) 중의 l-(tert-부톡시카복시l)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(300㎎, 1.50m㏖)의 용액에 데스-마틴 산화제(Dess-Martin Oxidant)(1.27g, 3.00m㏖)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과액을 포화 수성 Na2CO3(50㎖)으로 세척하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc(v/v) = 2/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(280㎎, 수율 94%)로서 제공하였다. MS(ES+) C10H15NO3 요구치: 197, 실측치: 142 [M+H-56]+.
단계 2: (4-(6-(1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온의 합성
Figure pct00222
다이옥산/물(v/v = 3:1, 10㎖) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(335㎎, 1.14m㏖), (4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(400㎎, 1.14m㏖), Na2CO3(362㎎, 3.42m㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2(116㎎, 0.228m㏖)의 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고, 이어서 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼(PE:EA = 3:1에서 1:3)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(340㎎, 수율 88%)로서 제공하였다. MS(ES+) C18H20N6O 요구치: 336, 실측치: 337 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-5-옥소피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00223
플라스크 내의 MeCN(5㎖) 중의 tert-부틸 5-옥소-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(100㎎, 0.51m㏖) 및 (4-(6-(1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(180㎎, 0.54m㏖)의 혼합물을 진공 하에서 50℃에서 증발시켰다. 잔류물을 5㎖의 MeCN으로 희석시키고, 이어서 건조물로 증발시켰다. 희석/증발을 3회 반복하였다. 플래쉬 칼럼(PE/EA에서 EA)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(140㎎, 수율 49%)로서 제공하였다. MS(ES+) C28H35N7O4 요구치: 533, 실측치: 534 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 5-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00224
0℃에서 DCM(4㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-5-옥소피페리딘-1-카복실레이트(60㎎, 0.1124m㏖)의 용액에 DAST(180㎎, 1.12m㏖)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 물로 반응정지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 플래쉬 칼럼(PE/EA = 1:4에서 4:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(12㎎, 수율 19%)로서 제공하였다. MS(ES+) C28H35F2N7O3 요구치: 555, 실측치: 556 [M+H]+.
단계 5: 사이클로프로필(4-(6-(1-(5,5-다이플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온의 합성
Figure pct00225
DCM(2.0㎖) 중의 tert-부틸 5-(4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-3,3-다이플루오로피페리딘-1-카복실레이트(12㎎, 0.02159m㏖)의 용액에 TFA(1.0㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해서 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(8.5㎎, 수율 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C23H27F2N7O 요구치: 455, 실측치 456 [M+H]+.
실시예 7. (S)-사이클로프로필(4-(6-(4-(모폴린-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 130) 및 (R)-사이클로프로필(4-(6-(4-(모폴린-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 131)의 합성.
단계 1: 사이클로프로필(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온의 합성
Figure pct00226
CH3CN(300㎖) 중의 (4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(11.6g, 33.2m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(16.8g, 66.4m㏖), Pd(dppf)Cl2(3.63g, 4.97m㏖) 및 KOAc(9.76g, 99.6m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 65℃에서 24시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 10:1에서 2:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(11.2g, 80% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C21H29BN4O3 요구치: 396, 실측치: 397 [M+H]+.
단계 2: (S)-사이클로프로필(4-(6-(4-(모폴린-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 130) 및 (R)-사이클로프로필(4-(6-(4-(모폴린-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 131)의 합성
Figure pct00227
다이옥산/물(3㎖/0.5㎖) 중의 사이클로프로필(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(300㎎, 757μ㏖), 2-(4-브로모페닐)모폴린(183㎎, 757μ㏖), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(61.7㎎, 75.7μ㏖) 및 K2CO3(208㎎, 1.51m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10:1)에 의해서 정제하여 황색 오일(300㎎, 조물질)을 제공하였다. CE-3 칼럼을 사용하여 카이랄 분리를 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. 이동상: 헥산/EtOH/DEA =30/70/0.1; 유량: 50㎖/분; 0.4㎖ 주입; 25분 작동 시간; 샘플 용액: 30㎖ MeOH 중의 3.2g; 길슨-281을 사용하여 214 및 254nm에서 측정된 용리액. 화합물 130:(56.3㎎, 17% 수율) 황색 고체로서 MS(ES+) C25H29N5O2 요구치: 431, 실측치: 432 [M+H]+. 화합물 131:(32.6㎎, 10% 수율) 황색 고체로서. MS(ES+) C25H29N5O2 요구치: 431, 실측치: 432 [M+H]+.
실시예 8. 사이클로프로필(4-(6-(4-(4-에틸모폴린-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 214)의 합성
Figure pct00228
DCM/MeOH/CH3COOH(2㎖/2㎖/0.5㎖) 중의 사이클로프로필(4-(6-(4-(모폴린-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(100㎎, 231μ㏖) 및 아세트알데하이드(40.7㎎, 924μ㏖)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 NaBH3CN(72.2㎎, 1.15m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(8.4㎎, 수율 8%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C27H33N5O2 요구치: 459, 실측치: 460 [M+H]+.
실시예 9. 사이클로프로필(4-(6-(4-(2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 374)의 합성
단계 1: 4-벤질-1-(4-브로모페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피페라진의 합성
Figure pct00229
톨루엔(4㎖) 중의 1-벤질-3-(트라이플루오로메틸)피페라진(200㎎, 818μ㏖), 1-브로모-4-아이오도벤젠(461㎎, 1.63m㏖), 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(83.3㎎, 163μ㏖) 및 탄산세슘(798㎎, 2.45m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완결된 반응을 나타내었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼(PE/EA = 10/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(40㎎, 수율 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C18H18BrF3N2 요구치: 398, 실측치: 399 [M+H]+.
단계 2: (4-(6-(4-(4-벤질-2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온의 합성
Figure pct00230
다이옥산/물(4㎖) 중의 4-벤질-1-(4-브로모페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피페라진(60㎎, 150μ㏖), 사이클로프로필(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(118㎎, 300μ㏖), Pd(dppf)Cl2(21.9㎎, 30.0μ㏖) 및 탄산칼륨(62.1㎎, 450μ㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완결된 반응을 나타내었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼(PE/EA = 2/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(80㎎, 조물질)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C33H35F3N6O 요구치: 588, 실측치: 589 [M+H]+.
단계 3: 사이클로프로필(4-(6-(4-(2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 374)의 합성
Figure pct00231
i-PrOH(4㎖) 중의 4-(6-(4-(4-벤질-2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(70㎎, 118μ㏖) 및 Pd/C(14㎎, 20% wt)의 혼합물을 45℃에서 밤새 수소(풍선) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.6㎎, 수율 3%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C26H29F3N6O 요구치: 498, 실측치: 499 [M+H]+.
실시예 10. N-에틸 4-(6-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 230)의 합성.
단계 1: 6-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00232
다이옥산/물(20㎖/5㎖) 중의 6-브로모-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진 염산염(1.2g, 3.77m㏖), 1-에틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(1.78g, 5.65m㏖), K2CO3(1.57g, 11.3m㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2의 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 이어서 혼합물을 70℃까지 가열하고, 온도를 밤새 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.2g, 수율 82%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C24H31N5 요구치: 389, 실측치: 390 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-(6-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 230)의 합성.
Figure pct00233
DCM(10㎖) 중의 6-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진(50㎎, 128μ㏖) 및 DIPEA(82㎎, 640μ㏖)의 용액에 에틸 에틸 클로로폼에이트(41.5㎎, 384μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(9㎎, 수율 15%)을 제공하였다. MS(ES+) C27H35N5O2 요구치: 461, 실측치: 462 [M+H]+.
실시예 11. N-에틸-4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복사마이드(화합물 275)의 합성
단계 1: tert-부틸-4-(6-브로모-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00234
NMP(180㎖) 중의 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(200g, 579.7m㏖), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(113.2g, 609m㏖) 및 트라이에틸아민(176g, 1740m㏖)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해서 모니터링하여, 반응을 완결시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카젤, PE 중의 10에서 40% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물(220.0g, 조물질)을 제공하였다. MS(ES+) C16H21BrN4O2 요구치: 380, 382, 실측치: 381, 383 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00235
CH3CN(500㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(220 g crude, 0.58 ㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(294g, 1.158 ㏖), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(42.4g, 0.058 ㏖) 및 KOAc(170.2g, 1.737 ㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 65℃에서 24시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LC-MS에 의해서 모니터링하여, 반응을 완결시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1에서 2:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(189.0g, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C22H33BN4O4 요구치: 428, 실측치: 429 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 tert-부틸 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00236
다이옥산/물(30㎖/10㎖) 중의 4-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘(300㎎, 1.06m㏖) 및 tert-부틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(550㎎, 1.59m㏖)의 용액에 Pd(t-Bu3P)2(108.3㎎, 0.212m㏖) 및 Na2CO3(337.1㎎, 3.18m㏖)를 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였고; LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물(50㎖)을 첨가하고, EtOAc(50㎖x2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였다, 이것을 플래쉬 칼럼(DCM/MeOH, 10:1)으로 정제하여 표제 화합물(346㎎, 수율 65%)을 백색 분말로서 제공하였다. MS(ES+) C30H41N5O2, 요구치: 503, 실측치: 504 [M+H]+.
단계 4: 6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진 염산염의 합성
Figure pct00237
다이옥산(10㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(346㎎, 0.69m㏖)의 용액에 6M HCl/다이옥산(3㎖)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 교반하였고; LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 혼합물을 건조물로 증발시켜 표제 생성물(282㎎, 93% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C25H33N5 요구치: 403, 실측치: 404 [M+H]+.
단계 5: N-에틸-4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복사마이드(화합물 275)의 합성
Figure pct00238
DCM(10㎖) 중의 6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진 염산염(282㎎, 0.64m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.5㎖) 및 아이소사이아네이토에탄(0.1㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고; LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물(50㎖)을 첨가한 후, EtOAc(50㎖x2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(89.9㎎, 수율 30%)을 백색 분말로서 제공하였다. MS(ES+) C27H37N7O, 요구치: 475, 실측치: 476 [M+H]+.
실시예 12. 사이클로프로필(4-(6-(4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 150)의 합성.
단계 1: tert-부틸 4-(6-(4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00239
다이옥산/물(15㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(680㎎, 1.59m㏖)의 용액에 3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필아제티딘(480㎎, 1.9m㏖), Pd(t-Bu3P)2(81㎎, 0.16m㏖) 및 Na2CO3(337㎎, 3.18m㏖)을 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 화합물을 제공하였다, 이것을 DCM/MeOH(10:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(430㎎, 57% 수율)을 밝은 황색 분말로서 제공하였다. MS(ES+) C28H37N5O2 요구치: 475, 실측치 476 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00240
다이옥산(10㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(430㎎, 0.91m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(3㎖, 4.0M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 건조물로 증발시켜 표제 화합물(360㎎, 99% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS(ES+) C23H29N5 요구치: 375, 실측치 376 [M+H]+.
단계 3: 사이클로프로필(4-(6-(4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온의 합성
Figure pct00241
DMF(10㎖) 중의 6-(4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진(120㎎, 0.32m㏖)의 용액에 사이클로프로판카복실산(33㎎, 0.38m㏖) 및 트라이에틸아민(80㎎, 0.8m㏖)을 실온에서 첨가하고, 그 다음 HATU(144㎎, 0.38m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 DCM/MeOH(5:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(101㎎, 72% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS(ES+) C27H33N5O 요구치: 443, 실측치 444 [M+H]+.
실시예 13. 에틸 4-(6-(5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 448)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00242
NMP(40㎖) 중의 2,5-다이브로모피라진(2g, 8.40m㏖), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.86g, 10.0m㏖) 및 DIPEA(1.62g, 12.6m㏖)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 제공하였다(2.8g, 수율 97%). MS(ES+) C13H19BrN4O2 요구치: 342, 실측치: 343 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-5-(피페라진-1-일)피라진의 합성
Figure pct00243
DCM(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2.8g, 8.15m㏖)의 용액에 TFA(5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. pH를 포화 NaHCO3 용액으로 7 내지 8까지 조정하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 제공하였다(1.98g, 조물질). MS(ES+) C8H11BrN4 요구치: 242, 실측치: 243 [M+H]+.
단계 3: 2-브로모-5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진의 합성
Figure pct00244
MeCN(10㎖) 중의 2-브로모-5-(피페라진-1-일)피라진(458㎎, 1.88m㏖), 2-아이오도프로판(479㎎, 2.82m㏖) 및 K2CO3(518㎎, 3.76m㏖)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 농축시키고, 실리카젤 칼럼(MeOH/EA = 1:10)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(388㎎, 수율 72%). MS(ES+) C11H17BrN4 요구치: 284, 실측치: 285[M+H]+.
단계 4: tert-부틸 4-(6-(5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00245
다이옥산/물(20㎖) 중의 2-브로모-5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진(350㎎, 1.22m㏖), tert-부틸 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(625㎎, 1.46m㏖), Na2CO3(193㎎, 1.83m㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2(62.3㎎, 122μ㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 90℃에서 밤새 질소 하에서 교반하였다. 농축시키고, 실리카젤 칼럼(MeOH/EA = 1:10)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(388㎎, 수율 63%). MS(ES+) C27H38N8O2 요구치: 506, 실측치: 507 [M+H]+.
단계 5: 6-(5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진-2-일)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진 염산염의 합성
Figure pct00246
DCM(4㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(388㎎, 765μ㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(4㎖, 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켜 표제 생성물을 제공하였다(338㎎, 조물질). MS(ES+) C22H31ClN8 요구치: 406, 실측치: 407 [M+H]+.
단계 6: 에틸 4-(6-(5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 448)의 합성.
Figure pct00247
DCM(10㎖) 중의 6-(5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피라진-2-일)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진 염산염(100㎎, 225μ㏖) 및 DIPEA(87.0㎎, 675μ㏖)의 용액에 에틸 클로로폼에이트(48.8㎎, 450μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(30.0㎎, 수율 28%). MS(ES+) C25H34N8O2 요구치: 478, 실측치: 479 [M+H]+.
실시예 14. 1-(4-(6-(4-(1-에틸피롤리딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카보닐)아제티딘-3-카보나이트릴(화합물 300)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-(4-(1-에틸피롤리딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00248
다이옥산/물(5㎖) 중의 3-(4-브로모페닐)-1-에틸피롤리딘(200㎎, 786μ㏖)의 용액에 tert-부틸 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(336㎎, 786μ㏖), Pd(t-Bu3P)2(40.1㎎, 78.6μ㏖) 및 Cs2CO3(763㎎, 2.35m㏖)을 첨가하고, 질소로 탈기시키고, 이어서 60℃에서 MW 하에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(300㎎, 수율 80%). MS(ES+) C28H37N5O2, 요구치: 475, 실측치: 476[M+H]+.
단계 2: 6-(4-(1-에틸피롤리딘-3-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00249
DCM(8㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(4-(1-에틸피롤리딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(300㎎, 630μ㏖)의 용액에 TFA(5㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다(230㎎, 수율 97%). MS(ES+) C28H34N6O2, 요구치: 375, 실측치: 376 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(6-(4-(1-에틸피롤리딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카보닐)아제티딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00250
DMF(5㎖) 중의 6-(4-(1-에틸피롤리딘-3-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진(200㎎, 532μ㏖)의 용액에 4-나이트로페닐 3-사이아노아제티딘-1-카복실레이트(131㎎, 532μ㏖) 및 Na2CO3(168㎎, 1.59m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM/MeOH(10/1)로 추출하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(130㎎, 수율 51%). MS(ES+) C28H33N7O, 요구치: 483, 실측치: 484[M+H]+.
실시예 15. (4-(6-(4-(2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(화합물 260)의 합성.
단계 1: 2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난의 합성
Figure pct00251
DCM(3㎖) 중의 tert-부틸 2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트(100㎎, 438μ㏖)의 혼합물에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. NH3(MeOH 중의 7N)을 첨가하여 pH를 8 내지 9까지 조정하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다(56㎎, 조물질) 백색 고체로서 MS(ES+) C6H12N2O 요구치: 128, 실측치 129 [M+H]+.
단계 2: (4-(6-(4-(2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(화합물 260)의 합성
Figure pct00252
톨루엔(3㎖) 중의 2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난(30㎎, 234μ㏖), (4-(6-(4-브로모페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(129㎎, 304μ㏖), Pd[(t-Bu)3P]2(11.9㎎, 23.4μ㏖) 및 Na2CO3(49.6㎎, 468μ㏖)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(7.2㎎, 수율 6%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C27H32N6O2 요구치: 472, 실측치 473 [M+H]+.
실시예 16. 2-(6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온(화합물 157)의 합성
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-4-에틸피페라진의 합성
Figure pct00253
THF(500㎖) 중의 1-(4-브로모페닐)피페라진(40g, 165m㏖), 브로모에탄(17.9g, 165m㏖) 및 트라이에틸아민(16.6g, 165m㏖)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, EA로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다(50g, 조물질). MS(ES+) C12H17BrN2 요구치: 268, 실측치 269 [M+H]+.
단계 2: 1-에틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진의 합성
Figure pct00254
다이옥산(500㎖) 중의 1-(4-브로모페닐)-4-에틸피페라진(50g, 185m㏖), KOAc(54.3g, 554m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(13.5g, 18.5m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축시키고, 실리카젤 칼럼(PE/EA = 5/1에서 EA)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(40g, 69.5%). MS(ES+) C18H29BN2O2 요구치: 316, 실측치 317 [M+H]+.
단계 3: 6-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00255
THF(100㎖) 중의 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올(22.0g, 103m㏖) 및 트라이에틸아민(31.2g, 309m㏖)의 혼합물에 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(20.5g, 123m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EA로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 5:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(31g, 수율 87%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C13H19BrN2O2Si 요구치: 342, 실측치 343 [M+H]+.
단계 4: 6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00256
다이옥산/물(30㎖, 4/1) 중의 6-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피롤로[1,2-b]피리다진(5g, 14.5m㏖), 1-에틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(5.94g, 18.8m㏖), K2CO3(6.0g, 43.5m㏖) 및 Pd[(t-Bu)3P]2(370㎎, 725μ㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 70℃에서 4시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1에서 1:2)에 의해서 정제하여 표제 화합물(6g, 수율 91%)을 회색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C25H36N4O2Si 요구치: 452, 실측치 453 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-올의 합성
Figure pct00257
다이옥산(20㎖) 중의 6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피롤로[1,2-b]피리다진(8.0g, 17.6m㏖)의 혼합물에 HCl(다이옥산 중의 4N, 40㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(4.77g, 조물질)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C19H22N4O 요구치: 322, 실측치: 323 [M+H]+.
단계 6: 6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure pct00258
DCM(30㎖) 중의 6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-올(3.0g, 9.30m㏖)의 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(2.82g, 27.9m㏖)을 첨가하고, 그 다음 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아마이드(3.96g, 11.1m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고, 플래쉬 칼럼(PE:EA = 5:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.9g, 수율 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C20H21F3N4O3S 요구치: 454, 실측치 455 [M+H]+.
단계 7: 2-(6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온의 합성
Figure pct00259
NMP(2㎖) 중의 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(30㎎, 214μ㏖), 6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(116㎎, 256μ㏖) 및 트라이에틸아민(64.9㎎, 642μ㏖)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(4.0㎎, 수율 4%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C26H32N6O 요구치: 444, 실측치 445 [M+H]+.
실시예 17. 사이클로프로필(2-(다이플루오로메틸)-4-(6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 403)의 합성
단계 1: 2-(다이플루오로메틸)피페라진의 합성
Figure pct00260
다이옥산(2.0㎖) 중의 tert-부틸 3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(30㎎, 0.127m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(4N, 1.0㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 임의로 추가로 정제하지 않고 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 4-(3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-일)-6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00261
NMP(3㎖) 중의 6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(60㎎, 0.13m㏖) 및 2-(다이플루오로메틸)피페라진(17㎎, 0.13m㏖) 및 트라이에틸아민(40㎎, 0.40m㏖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 임의로 추가로 정제하지 않고 반응 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) C24H30F2N6 요구치: 440, 실측치 441 [M+H]+.
단계 3: 사이클로프로필(2-(다이플루오로메틸)-4-(6-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 403)의 합성
Figure pct00262
상기 반응 혼합물에 트라이에틸아민(40㎎, 0.40m㏖) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(27㎎, 0.26m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(3.8㎎, 수율 7.6%). MS(ES+) C28H34F2N6O 요구치: 508, 실측치 509 [M+H]+.
실시예 18. 사이클로프로필(4-(6-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 111)의 합성
Figure pct00263
단계 1: 4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00264
다이옥산/물(15㎖) 중의 사이클로프로필(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(250㎎, 0.63m㏖), 4-브로모벤즈알데하이드(120㎎, 0.65m㏖), 탄산나트륨(200㎎, 1.89m㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2(65㎎, 0.13m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼(PE/EtOAc = 10/1에서 5/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(180㎎, 조물질). MS(ES+) C22H22N4O2 요구치: 374, 실측치 375 [M+H]+.
단계 2: 사이클로프로필(4-(6-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 111)의 합성
Figure pct00265
t-BuOH(20㎖) 중의 4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈알데하이드(180㎎, 0.48m㏖)의 용액에 탄산칼륨(200㎎, 1.44m㏖) 및 아이오딘(122㎎, 0.48m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 포화 수성 Na2S2O3(20㎖)으로 반응정지시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 칼럼(DCM/MeOH = 20/1에서 5/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(98.99㎎, 49.7 %). MS(ES+) C24H26N6O 요구치: 414, 실측치 415 [M+H]+.
실시예 19. 사이클로프로필(4-(6-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 121)의 합성
단계 1: (4-(6-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온의 합성
Figure pct00266
1,4-다이오안(20㎖) 및 물(4㎖) 중의 (4-(6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(250㎎, 0.72m㏖), 4-아미노페닐보론산(150㎎, 1.08m㏖), K2CO3(300㎎, 2.16m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(100 ㎎)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼(DCM/MeOH = 100/1에서 20/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(130㎎, 수율: 50%). MS(ES+) C21H23N5O 요구치: 361, 실측치 362 [M+H]+.
단계 2: 다이메틸 4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)페닐탄소이미도다이티오에이트의 합성
Figure pct00267
DMF(6㎖) 중의 (4-(6-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온(100㎎, 0.28m㏖)의 용액에 CS2(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 물(1N) 중의 6㎖의 NaOH를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 아이오다이드(0.3㎖)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 제공하였다(120㎎, 조물질). MS(ES+) C24H27N5OS2 요구치: 465, 실측치 466 [M+H]+.
단계 3: 사이클로프로필(4-(6-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온(화합물 121)의 합성
Figure pct00268
DMF(5㎖) 중의 다이메틸 4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)페닐탄소이미도다이티오에이트(120㎎, 조물질) 및 에탄-1,2-다이아민(300 ㎎)의 혼합물을 120℃까지 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(48.2㎎, 수율 40.2%). MS(ES+) C24H27N7O 요구치: 429, 실측치 430 [M+H]+.
실시예 20. 에틸 4-(6-(2-플루오로-4-(1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 701)의 합성
단계 1: 4-(피페라진-1-일)-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00269
DCM(200㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(100g, 0.234 ㏖)의 혼합물에 다이옥산(584㎖, 2.34 ㏖) 중의 HCl을 15℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 표제 생성물(100g, 조물질)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C17H25BN4O2 요구치: 328, 실측치: 329 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-(6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00270
4-(피페라진-1-일)-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진, 2TFA(917㎎, 1.45m㏖)를 7㎖의 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 휴닉(Hunig) 염기(1.0m㏖, 5.8m㏖)를 첨가하고, 그 다음 에틸 클로로폼에이트(167uL, 1.7m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 철저하게 증발시키고, 이어서 잔류물을 실리카젤 상에 사전로딩하고, 0에서 100%로의 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 403㎎(58%)을 연황색 발포체로서 제공하였다.
단계 3: 에틸 4-(6-(2-플루오로-4-(1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 701)의 합성
Figure pct00271
에틸 4-(6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(106㎎, 0.22m㏖), 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘(70㎎, 0.21m㏖), 팔라듐(II) 아세테이트(1.0㎎, 2㏖%), SPhos(3.5㎎, 4㏖%), 및 탄산칼륨(88㎎, 0.64m㏖)을 바이알에서 배합하고, 질소로 퍼징하였다. 아세토나이트릴(0.8㎖) 및 물(0.4㎖)을 첨가하고, 이어서 반응을 오일욕 중에서 3시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 증발은 조 생성물을 제공하였고, 이를 1% 수산화암모늄을 함유하는 0에서 10%로의 메탄올/다이클로로메탄의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 96㎎(87%)을 황갈색 발포체로서 제공하였다.
실시예 21. 3-하이드록시-2-(4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐) 피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카보닐옥시)프로판산(화합물 847)의 합성
단계 1. 벤질 2,3-다이하이드록시프로판오에이트의 합성
Figure pct00272
DMF(20㎖) 중의 2,3-다이하이드록시프로판산(10.0g, 18.8m㏖, 20% 수성)의 용액에 (브로모메틸)벤젠(8.0g, 47.1m㏖) 및 K2CO3(6.5g, 47.1m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에터(3:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.7g, 46% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2. 벤질 3-(tert-부틸다이페닐실릴옥시)-2-하이드록시프로판오에이트의 합성
Figure pct00273
DMF(10㎖) 중의 벤질 2,3-다이하이드록시프로판오에이트(1.7g, 8.6m㏖)의 용액에 tert-부틸클로로다이페닐실란(2.6g, 9.5m㏖) 및 이미다졸(1.2g, 17.2m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하였다 실온에서 16시간 동안; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이것을 PE/EA(3: 1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물(510㎎, 14% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3. 1-(벤질옥시)-3-(tert-부틸다이페닐실릴옥시)-1-옥소프로판-2-일 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00274
DCM(10㎖) 중의 벤질 3-(tert-부틸다이페닐실릴옥시)-2-하이드록시프로판오에이트(510㎎, 1.2m㏖)의 용액에 CDI(194㎎, 1.2m㏖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다.
또 다른 플라스크에서, 6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-4-(피페라진-1-일)피롤로 [1,2-b]피리다진(322㎎, 0.8m㏖)을 DCM(5㎖) 중에 용해시키고, 이것에 TEA(244㎎, 2.4m㏖)를 첨가하였다. 벤질 3-(tert- 부틸다이페닐실릴옥시)-2-하이드록시프로판오에이트 및 CDI의 상기 용액을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 PE/EA(1:1)로 용리시키는 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(310㎎, 45% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4. 1-(벤질옥시)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00275
THF(5㎖) 중의 1-(벤질옥시)-3-(tert-부틸다이페닐실릴옥시)-1-옥소프로판-2-일 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(250㎎, 0.29m㏖)의 용액에 TBAF(2.0㎖, 1.0M)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM/MeOH(10:1)로 용리시키는 실리카젤에 적용하여 표제 화합물(80㎎, 44% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5. 3-하이드록시-2-(4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐) 피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카보닐옥시)프로판산의 합성
Figure pct00276
MeOH(5㎖) 중의 1-(벤질옥시)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(80㎎, 0.12m㏖)의 용액에 Pd/C(50㎎, 10% 습식)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 풍선으로 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 여과하고, 여과액을 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(5.3㎎, 8% 수율)을 밝은 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 22. 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐) 피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 789)의 합성
단계 1. 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-(6-(4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00277
DCM(5㎖) 중의 2-페닐-1,3-다이옥산-5-올(327㎎, 1.82m㏖)의 용액에 CDI(295㎎, 1.82m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 또 다른 플라스크에서, tert-부틸 4-(4-(4-(피페라진-1-일)피롤로-[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(420㎎, 0.91m㏖)를 DCM(5㎖) 중에 용해시키고, TEA(278㎎, 2.73m㏖)를 이것에 첨가하였다. 2-페닐-1,3-다이옥산-5-올 및 CDI의 상기 용액을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 여기서 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(2:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(340㎎, 56%)을 황색 분말로서 제공하였다.
단계 2. 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(6-(4-(1-(tert-부톡시카보닐) 피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00278
MeOH(10㎖) 중의 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-(6-(4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(310㎎, 0.46m㏖)의 용액에 Pd(OH)2/C(100)를 첨가하였다. 현탁액을 수소 풍선으로 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 현탁액을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 생성물(210㎎, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(6-(4-(피페리딘-4-일)페닐) 피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00279
DCM(5㎖) 중의 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(6-(4-(1-(tert-부톡시카보닐) 피페리딘-4-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(210㎎, 0.36m㏖)의 용액에 TFA(2.5㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 생성된 혼합물을 건조물로 증발시켜 생성물을 제공하였고, 이것을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다.
실시예 23. (S)-옥세탄-3-일 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 631)의 합성:
단계 1: 4-(피페라진-1-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진 염산염의 합성
Figure pct00280
다이옥산(200㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(7g, 16.3m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 16㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(9g, 조물질). MS(ES+) C17H26BClN4O2 요구치: 328, 실측치: 329 [M+H]+.
단계 2: 4-나이트로페닐 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00281
다이클로로메탄(DCM)(100㎖) 중의 4-(피페라진-1-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진 염산염(7g, 19.1m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(TEA)(11.6g, 115m㏖) 및 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(4.62g, 23m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온(RT)에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(7g, 85%). MS(ES+) C24H28BN5O6 요구치: 493, 실측치: 494[M+H]+.
단계 3: 옥세탄-3-일 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00282
테트라하이드로퓨란(THF)(200㎖) 중의 옥세탄-3-올(1.56g, 21.1m㏖)의 용액에 0℃에서 60% NaH(2.26g, 56.4m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4-나이트로페닐 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(7g, 14.1m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 또 다른 5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 용액으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다(3.5g, 71%). MS(ES+) C21H29BN4O5 요구치: 428, 실측치: 429[M+H]+.
단계 4: (S)-옥세탄-3-일 4-(6-(4-(1-아이소프로필피페리딘-3-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00283
다이옥산/물(20㎖, 10/1) 중의 옥세탄-3-일 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(3g, 7.00m㏖)의 용액에 (S)-3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘(1.77g, 6.30m㏖), Pd(dppf)Cl2(511㎎, 700μ㏖) 및 K2CO3(2.89g, 21.0m㏖)을 첨가하고, 질소로 탈기시키고, 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.5g, 43%)
실시예 24. 빌딩 블록 합성법
A. 1-사이클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00284
CH3CN(50㎖) 중의 브로모사이클로펜탄(1.0g, 6.71m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.32g, 6.84m㏖) 및 Cs2CO3(6.54g, 20.1m㏖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(1.5g, 수율 85.7 %). MS(ES+) C14H23BN2O2 요구치: 262, 실측치 263 [M+H]+.
B. 1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진의 합성
단계 1: 2,2-다이플루오로아세트알데하이드의 합성
Figure pct00285
DMF(20㎖) 중의 2,2-다이플루오로에탄올(2.0g, 24.3m㏖)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(25.7g, 60.7m㏖)을 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 다음 반응을 위해서 직접 사용하였다.
단계 2: 1-(4-브로모페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진의 합성
Figure pct00286
DMF 중의 상기 용액(24.3m㏖, 추정)을 DCM(30㎖) 및 CH3OH(30㎖)로 희석시켰다. 1-(4-브로모페닐)피페라진(6.0g, 24.9m㏖) 및 아세트산(1.49g, 24.9m㏖)을 첨가하고, 그 다음 나트륨 사이아노보로하이드라이드(2.34g, 37.3m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaHCO3(수성) 및 염수로 반응정지시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼(PE/EtOAc = 6/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(400㎎, 5%). MS(ES+) C12H15BrF2N2 요구치: 304, 실측치 305 [M+H]+.
단계 3: 1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진의 합성
Figure pct00287
다이옥산(20㎖) 중의 1-(4-브로모페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진(400㎎, 1.31m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(497㎎, 1.96m㏖), 칼륨 아세테이트(385㎎, 3.93m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐phosphino)ferrocene]다이클로로팔라듐(II)(191㎎, 262m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼(PE/EtOAc = 5/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(350㎎, 76%). MS(ES+) C18H27BF2N2O2 요구치: 352, 실측치 353 [M+H]+.
C. 1-(4-브로모페닐)-2-(다이플루오로메틸)피페라진의 합성
단계 1: tert-부틸 4-벤질-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00288
아세토나이트릴(40㎖) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(5g, 23.1m㏖), (브로모메틸)벤젠(4.73g, 27.7m㏖) 및 트라이에틸아민(4.67g, 46.2m㏖)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해서 정제하여 표제 생성물(6.0g, 수율: 85%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C17H26N2O3 요구치: 306, 실측치: 307 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-벤질-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00289
DCM(10㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(1.98g, 15.6m㏖)의 용액을 DCM(10㎖) 중의 DMSO(1.52g, 19.5m㏖)에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음 tert-부틸 4-벤질-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(4.00g, 13.0m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 Et3N을 첨가하였다. LC-MS가 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물(4.00g, 조물질)을 황색 오일로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) C17H24N2O3 요구치: 304, 실측치: 305 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-벤질-3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00290
DCM(10㎖) 중의 tert-부틸 4-벤질-3-formyl피페라진-1-카복실레이트(4.00g, 13.1m㏖)의 혼합물에 다이에틸아미노설퍼트라이플루오라이드(3.45㎖, 26.2m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS가 완전한 전환을 나타내었다. 반응 용액을 빙수 중에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해서 정제하여 표제 생성물(1.40g, 수율 33%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C17H24F2N2O2 요구치: 326, 실측치: 327 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00291
메탄올(10㎖) 중의 tert-부틸 4-벤질-3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(1.20g, 3.67m㏖)의 혼합물에 Pd/C(388㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 H2(풍선) 하에서 교반하였다. LC-MS가 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시켜 표제 생성물(800㎎, 조물질)을 밝은 황색 오일로서 제공하였고, 추가로 정제하지 않고 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00292
톨루엔(20㎖) 중의 tert-부틸 3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(250㎎, 1.05m㏖), 1-브로모-4-아이오도벤젠(1.48g, 5.25m㏖), 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(268㎎, 525 u㏖) 및 나트륨 tert-부톡사이드(201㎎, 2.10m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS가 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 크로마토그래피(EA:PE = 1:10에서 EA:PE = 1:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(310㎎, 수율 75%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C16H21BrF2N2O2 요구치: 390, 실측치: 391, [M+H]+.
단계 6: 1-(4-브로모페닐)-2-(다이플루오로메틸)피페라진의 합성
Figure pct00293
HCl/다이옥산(4M, 2㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3-(다이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 383μ㏖)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS가 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 생성물(80㎎, 수율 72%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C11H13BrF2N2 요구치: 290, 실측치: 291[M+H]+.
D. tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00294
THF(20㎖) 중의 1-브로모-4-아이오도벤젠(1.0g, 3.53m㏖)의 용액을 78℃까지 냉각시키고, 그 다음 n-BuLi(헥산 중의 2.5N, 1.4㎖, 3.53m㏖)을 첨가하였다. 15분 후, THF(5㎖) 중의 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트(703㎎, 3.53m㏖)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 0℃까지 가온시키고, 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 반응정지시키고, EA로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼(실리카젤, PE:EA = 3:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(0.8g, 수율 64%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C16H22BrNO3 요구치: 355, 실측치 356 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00295
DCM(30㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 8.42m㏖)의 용액에 Dast(2.0g, 12.6m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 증발시키고, 플래쉬 칼럼(실리카젤, PE:EA = 5:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(1.5g, 수율 50%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C16H21BrFNO2 요구치: 357, 실측치 358 [M+H]+.
E. tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00296
다이옥산/물(5㎖, 4/1) 중의 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.0g, 3.38m㏖), 1-브로모-4-아이오도벤젠(1.91g, 6.76m㏖), Pd(dppf)Cl2(247㎎, 338μ㏖) 및 K2CO3(932㎎, 6.76m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 80℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(800㎎, 수율 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C15H18BrNO2 요구치: 323, 실측치 324[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00297
0℃에서 BH3(THF 중의 1N, 21.5㎖, 21.5m㏖)의 용액을 THF(20㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.4g, 4.31m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그 다음 NaOH 수성(4N, 6.45㎖, 25.8m㏖)를 첨가하였다. 10분 후, H2O2(2.92g, 25.8m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. LC-MS에 의해서 모니터링하였다. 물에 의해서 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1에서 1:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.3g, 수율 88%)을 밝은색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C15H20BrNO3 요구치: 341, 실측치 342 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00298
DCM(10㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.46m㏖)의 혼합물에 DAST(1.17g, 7.29m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해서 모니터링하였다. DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 반응정지시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(400㎎, 조물질)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C15H19BrFNO2 요구치: 343, 실측치: 344 [M+H]+.
F. 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00299
-78℃에서 THF(60㎖) 중의 1-브로모-4-아이오도벤젠(12g, 42.6m㏖)의 용액에 BuLi(20㎖, 헥산 중의 2.4M)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(20㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(8.5g, 42.4m㏖)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 주의깊게 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼(PE/EtOAc = 10/1에서 3/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(12.6g, 수율 83.4%). MS(ES+) C16H22BrNO3 요구치: 355, 실측치 282 [M-73]+.
단계 2: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00300
무수 DMF(2㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(178㎎, 499μ㏖)의 용액에 NaH(26㎎, 0.646m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄(106㎎, 0.746m㏖) 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 주의깊게 첨가하여 반응을 반응정지시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼(PE/EtOAc = 10/1에서 5/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(160㎎, 수율 86.5%). MS(ES+) C17H24BrNO3 요구치: 369, 실측치 282 [M+H-88]+.
단계 3: 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘의 합성
Figure pct00301
다이옥산(4㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(740㎎, 1.99m㏖)의 용액에 HCl(다이옥산 중의 4M, 3㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 생성물을 제공하였다(690㎎, 조물질). MS(ES+) C12H16BrNO 요구치: 269, 실측치 270 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘의 합성
Figure pct00302
CH3CN(50㎖) 중의 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘(1g, 3.70m㏖)의 용액에 K2CO3(1.53g, 11.1m㏖) 및 2-브로모프로판(2.27g, 18.5m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼(PE/EtOAc = 10/1에서 5/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(1.06g, 수율 91.8%). MS(ES+) C15H22BrNO 요구치: 311, 실측치 312 [M+H]+.
G. 1-아이소프로필-4-메톡시-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 4-메톡시-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00303
다이옥산(10㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 540μ㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(178㎎, 702μ㏖), Pd(dppf)Cl2(39.5㎎, 54.0μ㏖) 및 K2CO3(105㎎, 1.08m㏖)의 혼합물을 65도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피(PE:EA = 10:1에서 5:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(158㎎, 수율: 70%) 황색 고체로서. MS(ES+) C23H36BNO5 요구치: 417, 실측치 418 [M+H]+.
단계 2: 4-메톡시-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘의 합성
Figure pct00304
DCM(30㎖) 중의 tert-부틸 4-메톡시-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(6g, 14.3m㏖) 및 HCl/다이옥산(30㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 생성물(4.6g, 조물질)을 밝은 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. MS(ES+) C18H28BNO3 요구치: 317, 실측치 318 [M+H]+.
단계 3: 1-아이소프로필-4-메톡시-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘의 합성
Figure pct00305
아세토나이트릴(50㎖) 중의 4-메톡시-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(4.5g, 14.1m㏖), 2-아이오도프로판(3.58g, 21.1m㏖) 및 K2CO3(5.84g, 42.3m㏖)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피(DCM:MeOH = 15:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(4.8g, 수율: 95%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C21H34BNO3 요구치: 359, 실측치 360 [M+H]+.
H. tert-부틸 4-(3-(다이플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1: 1,4-다이브로모-2-(다이플루오로메톡시)벤젠의 합성
Figure pct00306
DMF/물(30㎖/10㎖) 중의 2,5-다이브로모페놀(1.5g, 6.0m㏖)의 용액에 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(2.3g, 15.0m㏖) 및 Cs2CO3(3.9g, 12.0m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.2g, 수율 67%)을 밝은 황색 분말로서 제공하였다. MS(ES+) C7H4Br2F2O 요구치: 300, 실측치 301 [M+H]+ (약한 이온 질량).
단계 2: tert-부틸 4-(4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00307
DMF(20㎖) 중의 1,4-다이브로모-2-(다이플루오로메톡시)벤젠(500㎎, 1.66m㏖) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(309㎎, 1.66m㏖)의 용액에 Pd2(dba)3(155㎎, 0.17m㏖), XantPhos(98㎎, 0.17m㏖) 및 Cs2CO3(1.6g, 5.0m㏖)을 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1에서 1:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(370㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C16H21BrF2N2O3 요구치: 406, 실측치 351 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 4-(3-(다이플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00308
다이옥산(10㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복실레이트(320㎎, 0.78m㏖) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(309㎎, 1.66m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(63㎎, 0.078m㏖) 및 KOAc(229㎎, 2.34m㏖)를 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 질소 하에서 교반하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 PE/ EtOAc(10:1에서 3:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(260㎎, 수율 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C22H33BF2N2O5 요구치: 454, 실측치 399 [M+H-56]+.
I. 2-(4-클로로페닐)-1-아이소프로필-2-메틸피롤리딘의 합성
Figure pct00309
단계 1: tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
5-(4-클로로페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피롤(2.00g, 11.1m㏖)을 33㎖의 무수 THF 중에 용해시키고, -78oC까지 냉각시켰다. 보론 트라이플루오라이드 다이에틸에터레이트(2.8㎖, 22.3m㏖)를 적가하고, -78oC에서 40분 동안 교반하고, 이어서 에터(13.9㎖, 22.3m㏖) 중의 0.5M 메틸리튬을 적가하고, 이어서 실온까지 서서히 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 이어서 분별 깔때기로 옮겼다. 이어서 수성 층을 6M NaOH로 pH 약 12 내지 13까지 염기성으로 만들고, 이어서 에틸 아세테이트(x2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것은 목적하는 생성물 및 출발 물질로 이루어졌다. 이러한 2종의 물질은 크로마토그래피에 의해서 분리하기 어려웠기 때문에 분리를 용이하게 하기 위해서 Boc 보호된 생성물로 전환시켰다: 조 생성물을 30㎖ 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 Boc 무수물(1.74g, 8.0m㏖)을 5㎖ 다이클로로메탄 중의 용액으로서 첨가하고, 그 다음 DMAP(100㎎, 0.8m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(0에서 40% 에틸 아세테이트/헥산, 낮은 UV 활성도로 인해서 모든 분획을 수집하였음)에 적용하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 920㎎(28%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였고, 이를 정치시켜 결정화시켰다.
단계 2: 2-(4-클로로페닐)-1-아이소프로필-2-메틸피롤리딘의 합성
tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(915㎎, 3.1m㏖)를 12㎖ 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(3.6m㏖, 46.4m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 철저하게 증발시키고, 이어서 잔류물을 다이클로로메탄과 1M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 610㎎(100%)의 2-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤리딘을 점성의 주황색 오일로서 제공하였다. 이어서 이 물질을 두꺼운 벽의 압력 용기 내에서 10㎖ 아세토나이트릴 중에 용해시키고, 탄산칼륨(646㎎, 4.7m㏖)을 첨가하고, 그 다음 2-아이오도프로판(374uL, 3.7m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 3일 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 이스코(Isco) 아민 칼럼, 0에서 30%로의 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 509㎎(69%)의 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다.
J. 벤질 4-(4-브로모페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00310
단계 1: 벤질 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(937㎎, 4.0m㏖) 및 1,4-다이브로모벤젠(790㎎, 3.4m㏖)을 15㎖ THF 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. nBuLi(헥산 중의 2.5M 용액 1.47㎖, 3.7m㏖)을 적가하고, 반응 혼합물을 수 시간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 0에서 35%로의 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 적용하고, 모든 분획을 수집하고, ELSD에 의해서 모니터링하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 증발시켜 732㎎(56%)의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 벤질 4-(4-브로모페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(731㎎, 1.87m㏖)를 8㎖ 다이클로로메탄 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. DAST(272uL, 2.06m㏖)를 적가하고 이어서 2시간에 걸쳐서 실온까지 서서히 가온시켰다. 반응을 포화 중탄산나트륨 용액으로 반응정지시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 0에서 35%로의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 모든 분획을 수집하고, ELSD에 의해서 모니터링하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 증발시켜 236㎎(32%)의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
K. tert-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판오에이트의 합성
Figure pct00311
THF(1M, 14㎖, 14.0m㏖) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 용액을 THF 중의 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트(2.5g, 12.5m㏖)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드(1.94g, 13.7m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 또 다른 8시간 동안 교반하였다. 전처리하고, 농축시키고, 0%에서 10%로의 EA/PE로 용리시키는 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5g, LCMS에서 83% 순도, 수율 46%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C10H12ClNO2 요구치: 213, 215, 실측치: 214, 216 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판오에이트의 합성
Figure pct00312
퍼클로로메탄(50㎖) 중의 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판오에이트(1.5g, 5.80m㏖), N-브로모석신이미드(1.23g, 6.95m㏖) 및 (E)-아조비스(isobutyro나이트릴)(95㎎, 0.58m㏖)용액을 80℃에서 48시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 0%에서 10%로의 EA/PE로 용리시키는 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.9g, LCMS에서 75% 순도, 수율 84%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C10H11BrClNO2 요구치: 291, 293, 실측치: 292, 294 [M+H]+.
단계 3: 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-2-온의 합성
Figure pct00313
에탄-1,2-다이아민(5㎖) 중의 에틸 2-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판오에이트(1.2g, 4.10m㏖)의 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 농축시키고, 잔류물을 100% EA로 용리시키는 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(600㎎, 수율 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C10H12ClN3O 요구치: 225, 227, 실측치: 226, 228 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00314
테트라하이드로퓨란 중의 보란의 용액(22㎖, 1M, 22.0m㏖)을 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-2-온(500㎎, 2.21m㏖)의 용액에 적가하고, 80℃에서 18시간 동안 질소 하에서 이어서 교반하였다. 냉각시키고, MeOH로 반응정지시키고, HCl/다이옥산 용액과 함께 환류시켰다. 혼합물을 1M NaOH 용액으로 pH 10 내지 12까지 염기화시키고, 이어서 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.23g, 5.64m㏖)를 첨가하였다. 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. EA로 희석시키고, 물로 세척하였다. 농축시키고, 잔류물을 0%에서 10%로의 MeOH/EA로 용리시키는 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(200㎎, 수율 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C15H22ClN3O2 요구치: 311, 313, 실측치: 312, 314 [M+H]+.
L. 2-클로로-3-플루오로-5-(1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00315
THF(60㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(2g, 9.50m㏖)의 용액에 -78℃에서 nBuLi(4㎖, 헥산 중의 2.4M)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(10㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.89g, 9.50m㏖)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물의 첨가에 의해서 주의깊게 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1에서 2/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(2g, 64%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C15H20ClFN2O3 요구치: 330, 실측치: 331 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00316
무수 DMF(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2g, 6.04m㏖)의 용액에 NaH(60%)(313㎎, 7.85m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄(1.28g, 9.06m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 서서히 빙수(200㎖) 중에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 수집하고, 건조하여 표제 화합물(1.5g, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C16H22ClFN2O3 요구치: 344, 실측치: 345 [M+H]+.
단계 3: 2-클로로-3-플루오로-5-(4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00317
다이옥산(10㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(1.5g, 4.35m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(4N, 10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) C11H14ClFN2O 요구치: 244, 실측치: 245 [M+H]+.
단계 4: 2-클로로-3-플루오로-5-(1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00318
CH3CN(15㎖) 중의 2-클로로-3-플루오로-5-(4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘(1g, 4.08m㏖), 2-아이오도프로판(693㎎, 4.08m㏖) 및 트라이에틸아민(1.23g, 12.2m㏖)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(800㎎, 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C14H20ClFN2O 요구치: 286, 실측치: 287 [M+H]+.
M. (R)-3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘 및 (S)-3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘의 합성
단계 1: 3-(4-브로모페닐)피페리딘 염산염의 카이랄 분리
Figure pct00319
라세미 3-(4-브로모페닐)피페리딘 염산염을 하기 적절하게 조정된 카이랄 HPLC 조건을 사용하여 단일 거울상이성질체로 분리하였다: 칼럼: CD-PH 250Х4.6㎜ I.D., 5um 이동상:A:0.1% TFA를 갖는 물 B:0.1% TFA를 갖는 아세토나이트릴 A/B =70/30 유량: 1.0㎖/분 파장: 220nm.
단계 2: (S)-3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘의 합성
Figure pct00320
CH3CN(20㎖) 중의 (S)-3-(4-브로모페닐)피페리딘 염산염(3.1g, 11.2m㏖), 2-브로모프로판(2.75g, 22.4m㏖) 및 K2CO3(4.62g, 33.5m㏖)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(2.9g, 수율 91%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C14H20BrN 요구치: 281, 실측치: 282 [M+H]+.
N. 5-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00321
다이옥산/H2O(L/10㎖) 중의 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4.3g, 13.9m㏖), 4-브로모-2-플루오로-1-아이오도벤젠(6.25g, 20.8m㏖), [1,1'-비스(다이페닐phosphino)ferrocene]다이클로로팔라듐(II)(2.54g, 2.78m㏖) 및 탄산칼륨(5.75g, 41.7m㏖)의 혼합물을 질소로 3회 동안 탈기시키고, 이어서 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카젤 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(3.7g, 수율 75%)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C16H19BrFNO2 요구치: 355, 실측치: 300 [M-56+H]+.
단계 2: 5-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 HCl 염의 합성
Figure pct00322
다이옥산(20㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.7g, 10.3m㏖)의 혼합물에 다이옥산/HCl(4 M, 20㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물(2.6g, 수율 86%)을 갈색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) C11H11BrFN 요구치: 255, 실측치: 256 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 합성
Figure pct00323
아세토나이트릴(10㎖) 중의 5-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 HCl 염(150㎎, 585μ㏖) 및 탄산칼륨(241㎎, 1.75m㏖)의 용액에 2-아이오도프로판(496㎎, 2.92m㏖)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다(140㎎, 조물질). MS(ES+) C14H17BrFN 요구치: 297, 실측치: 298 [M+H]+.
O. 3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필-3-메틸피페라진의 합성
단계 1: 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트의 합성
Figure pct00324
MeOH(100㎖, 진한 H2SO4 2㎖ 함유) 중의 2-(4-브로모페닐)아세트산(10g, 46.5m㏖)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 제공하였다(10.6g, 수율 100%). MS(ES+) C9H9BrO2 요구치: 229 실측치 230 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(4-브로모페닐)프로판오에이트의 합성
Figure pct00325
무수 THF(20㎖) 중의 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트(1g, 4.36m㏖)의 용액에 LiHMDS(5.23㎖, 1M)를 -78℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeI(1.23g, 8.72m㏖)를 -78℃에서 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, 실리카젤 칼럼(PE/EtOAc = 1/0에서 100/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(642㎎, 수율 61%). MS(ES+) C10H11BrO2 요구치: 243, 실측치 244 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-브로모-2-(4-브로모페닐)프로판오에이트의 합성
Figure pct00326
CCl4(300㎖) 중의 메틸 2-(4-브로모페닐)프로판오에이트(30g, 123m㏖), AIBN(2.01g, 12.3m㏖) 및 NBS(32.9g, 184m㏖)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 3-(4-브로모페닐)-3-메틸피페라진-2-온의 합성
Figure pct00327
EtOH(200㎖) 중의 메틸 2-브로모-2-(4-브로모페닐)프로판오에이트(39g, 121m㏖)의 용액에 에탄-1,2-다이아민(14.5g, 242m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 칼럼(EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(12g, 수율 37%). MS(ES+) C11H13BrN2O 요구치: 269, 실측치 270 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00328
3-(4-브로모페닐)-3-메틸피페라진-2-온(12g, 44.5m㏖) 및 BH3(250㎖, THF 중의 1M)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, MeOH로 반응정지시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 MeOH(100㎖) 중에 용해시키고, 그 다음 HCl(250㎖, 수성 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시켰다. NaOH(12g, 0.3㏖)를 첨가하고, 그 다음 Boc2O(11.6g, 53.3m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, 실리카젤 칼럼 DCM/MeOH(50/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(10g, 수율 63%). MS(ES+) C16H23BrN2O2 요구치: 355, 실측치 356 [M+H]+.
라세미 생성물(10g)을 카이랄-HPLC에 의해서 분리하여 2종의 단일 거울상이성질체를 제공하였다: P1(4.63g) 및 P2(4.46g). 카이랄 조건: 공용매: MeOH(0.2% 메탄올 암모니아); 칼럼: OZ-H 100*4.6㎜ 5um; 칼럼 온도: 39.9.
단계 6: 2-(4-브로모페닐)-2-메틸피페라진의 합성
Figure pct00329
DCM/MeOH(10㎖/10㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.8g, 5.06m㏖)의 혼합물에 HCl/다이옥산(14㎖, 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 NH3.MeOH(8㎖, 7㎖) 중에 용해시켰다. DCM(20㎖)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 이어서 농축시켜 표제 생성물을 제공하였다(1.2g, 수율 98%). MS(ES+) C16H23BrN2O2 요구치: 255, 실측치 256 [M+H]+.
단계 7: 3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필-3-메틸피페라진
Figure pct00330
THF(50㎖) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸피페라진(1.3g, 5.09m㏖), 2-아이오도프로판(994㎎, 5.85m㏖) 및 DIPEA(3.28g, 25.4m㏖)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 실리카젤 칼럼(EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(1.3g, 수율 86%). MS(ES+) C14H21BrN2 요구치: 297, 실측치 298 [M+H]+.
P. 6'-브로모-1-아이소프로필-1,2,5,6-테트라하이드로-3,3'-바이피리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 6'-브로모-5,6-다이하이드로-[3,3'-바이피리딘]-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00331
다이옥산/물(10/1, 20㎖) 중의 2-브로모-5-아이오도피리딘(3.66g, 12.9m㏖), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4g, 12.9m㏖), Pd(dppf)Cl2(944㎎, 1.29m㏖) 및 K2CO3(2.66g, 19.3m㏖)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 조사하였다. 농축시키고, 실리카젤 칼럼 PE/EtOAc(10/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(2.12g, 수율 48%). MS(ES+) C15H19BrN2O2 요구치: 339 실측치 340 [M+H]+.
단계 2: 6'-브로모-1,2,5,6-테트라하이드로-3,3'-바이피리딘의 합성
Figure pct00332
DCM(20㎖) 중의 tert-부틸 6'-브로모-5,6-다이하이드로-[3,3'-바이피리딘]-1(2H)-카복실레이트(2.12g, 6.24m㏖)의 용액에 실온에서 TFA(4㎖)를 첨가하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 pH를 7 내지 8까지 조정하고, DCM으로 추출하였다. 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 제공하였다(1.49g, 수율 100%). MS(ES+) C10H11BrN2 요구치: 239, 실측치 240 [M+H]+.
단계 3: 6'-브로모-1-아이소프로필-1,2,5,6-테트라하이드로-3,3'-바이피리딘의 합성
Figure pct00333
MeCN(50㎖) 중의 6'-브로모-1,2,5,6-테트라하이드로-3,3'-바이피리딘(1.49g, 6.23m㏖), DIPEA(2.39g, 18.6m㏖) 및 2-아이오도프로판(3.16g, 18.6m㏖)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 실리카젤 칼럼 DCM/MeOH(20/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(1.75g, 수율 100%). MS(ES+) C13H17BrN2 요구치: 281 실측치 282 [M+H]+.
Q. 2-브로모-5-(4-에톡시-1-아이소프로필피페리딘-4-일)피리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00334
150㎖의 THF 중의 2-브로모-5-아이오도피리딘(18.5g, 65.2m㏖)의 용액에 n-BuLi(26㎖, 헥산 중의 2.5M)을 N2 하에서 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 30㎖의 THF 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10g, 50.2m㏖)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해서 반응을 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물(12.6g, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-에톡시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00335
100㎖의 THF 중의 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.5g, 6.99m㏖)의 용액에 NaH(60%, 415㎎, 10.4m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 브로모에탄(1.13g, 10.4m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 주의깊게 첨가함으로써 반응을 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(2.4g, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 2-브로모-5-(4-에톡시피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00336
다이옥산(80㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-에톡시피페리딘-1-카복실레이트(2.4g, 6.22m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(15㎖, 4.0M)을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 건조물로 증발시켜 표제 화합물(1.5g)을 HCl 염으로서 제공하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
단계 4: 2-브로모-5-(4-에톡시-1-아이소프로필피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00337
MeCN(100㎖) 중의 2-브로모-5-(4-에톡시피페리딘-4-일)피리딘(1.5g, 5.25m㏖) 및 탄산칼륨(2.18g, 15.7m㏖)의 혼합물에 아이오도메탄(2.66g, 15.7m㏖)을 첨가하고, 이어서 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 DCM/물(200㎖/200㎖)로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물(1.4g)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
R. 2-브로모-5-(1-(1-(다이플루오로메톡시)프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘의 합성
단계 1: 2-(4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-올의 합성
Figure pct00338
DCM(100㎖) 및 CH3OH(100㎖) 중의 2-브로모-5-(4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘(10g, 36.8m㏖) 및 1-하이드록시프로판-2-온(54.5g, 736m㏖)의 용액에 HOAc(1.0㎖)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 나트륨 사이아노보로하이드라이드(11.5g, 184m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, NaHCO3 용액의 첨가에 의해서 혼합물을 반응정지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카젤 칼럼(DCM/CH3OH = 10/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(8.0g, 수율 66%)을 무색 오일로서 얻었다. MS(ES+) C14H21BrN2O2 요구치: 328, 330, 실측치 329, 331 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-올의 카이랄 분리
Figure pct00339
2종의 거울상이성질체를 AY-H 칼럼(250*4.6㎜, 5um; 이동상: n-헥산(0.1% DEA): EtOH(0.1% DEA) = 70: 30; 온도: 40℃; 유량: 1.0㎖/분) 상에서 분리하고, 분획을 SHIMADZU 장비 상에서 파장 214nm 및 254nm에서 측정하였다.
단계 3: 2-브로모-5-(1-(1-(다이플루오로메톡시)프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00340
4㎖의 CH3CN 중의 2-(4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-올(100㎎, 303μ㏖) 및 CuI(86㎎, 0.45m㏖)의 혼합물에 2㎖의 CH3CN 중의 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(268㎎, 1.51m㏖)의 용액을 45℃에서 N2 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카젤 칼럼(EtOAc/CH3OH = 20/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(40㎎, 수율 35%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C15H21BrF2N2O2 요구치: 378, 380, 실측치 379, 381 [M+H]+.
S. 2-브로모-5-(4-메톡시-1-(1-메톡시프로판-2-일)피페리딘-4-일)피린의 합성
단계 1: (S)-2-브로모-5-(4-메톡시-1-(1-메톡시프로판-2-일)피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00341
CH3CN(30㎖) 중의 2-브로모-5-(4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘(800㎎, 2.95m㏖), (R)-1-메톡시프로판-2-일 메탄설포네이트(992㎎, 5.90m㏖) 및 K2CO3(1.22g, 8.85m㏖)의 혼합물을 72시간 동안 70℃까지 가열하였다. 농축시키고, 칼럼(실리카젤, DCM:MeOH = 20:1)을 통과시켜 표제 생성물(0.5g, 50%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C15H23BrN2O2 요구치: 342, 실측치 343 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-브로모-5-(4-메톡시-1-(1-메톡시프로판-2-일)피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00342
CH3CN(5㎖) 중의 2-브로모-5-(4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘 염산염(200㎎, 0.65m㏖), (S)-1-메톡시프로판-2-일 메탄설포네이트(218㎎, 1.30m㏖) 및 K2CO3(269㎎, 1.95m㏖)의 혼합물을 70℃까지 72시간 동안 가열하였다. 농축시키고, 칼럼(실리카젤, DCM:MeOH = 20:1)을 통과시켜 표제 생성물(100㎎, 45%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C15H23BrN2O2 요구치: 342, 실측치 343 [M+H]+.
T. (3S,4S)-3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-올의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00343
다이옥산(80㎖) 및 물(20㎖) 중의 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(10g, 32.3m㏖), 1-브로모-4-아이오도벤젠(9.13g, 32.3m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(2.35g, 3.22m㏖) 및 탄산나트륨(10.2g, 96.8m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 실온까지 냉각시키고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1에서 5/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(8g, 73%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C16H20BrNO2 요구치: 337, 339, 실측치: 282, 284 [M-55]+.
단계 2: (3r,4r)-tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00344
무수 테트라하이드로퓨란(80㎖) 중의 보란-메틸 설파이드 착물(26.5㎖, 26.5m㏖)의 냉각된 용액에 질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(7.5g, 22.1m㏖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 빙욕 중에서 냉각시키고, 수산화나트륨(2N 용액 12.65㎖, 24.25m㏖)을 적가 방식으로 첨가하고, 그 다음 과산화수소(30% 용액 9.2㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 내지 5시간 동안 교반하고, 이어서 물(100㎖) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(150㎖), 포화 NaHCO3(150㎖) 및 포화 NaCl(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1에서 1/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(트랜스-, 3.5g, 44%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C16H20BrNO2 요구치: 355, 357, 실측치: 300, 302 [M-55]+.
단계 3: (3S,4S)-tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 (3R,4R)-tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 분리
Figure pct00345
거울상이성질체를 S,S-휄크(Whelk)-O1 칼럼 상에서 분리하였다(4.6*100*5um; 공용매: MeOH(0.2% 메탄올 암모니아); 칼럼 온도: 40℃; CO2 유량:3.6.
단계 4: (3S,4S)-3-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올의 합성
Figure pct00346
다이옥산(20㎖) 중의 (3S,4S)-tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.3g, 3.64m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(4㏖/L, 10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) C11H14BrNO 요구치: 255, 257, 실측치: 256, 258 [M+H]+.
단계 5: (3S,4S)-3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-올의 합성
Figure pct00347
CH3CN(30㎖) 중의 (3S,4S)-3-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올(900㎎, 3.51m㏖), 2-아이오도프로판(1.19g, 7.02m㏖) 및 트라이에틸아민(1.06g, 10.5m㏖)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/NH3.MeOH=10/10/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(900㎎, 87%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C14H20BrNO 요구치: 297, 299, 실측치: 298, 300 [M+H]+.
U. 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시-1-(1-메톡시프로판-2-일)피페리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00348
무수 THF(250㎖) 중의 1,4-다이브로모벤젠(25.9g, 110m㏖)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 48.0㎖, 120.0m㏖)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF(100㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(20g, 100m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 또 다른 1시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 가온시켰다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 반응정지시키고, EA(200㎖x3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상에서 건조시키고 Na2SO4, 여과시키고, 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(22g, 수율: 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C16H22BrNO3 요구치: 355, 357 실측치 356, 358 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00349
나트륨 하이드라이드(60%, 782㎎, 32.6m㏖)를 DMF 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(7.8g, 21.8m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 이어서 아이오도메탄(32.6m㏖, 4.62g)을 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 중에 용해시키고, EA로 추출하였다. EA 상을 건조시키고, 1/4 EA/PE로 용리시키는 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 생성물을 황색 오일로서 제공하였다(8.0g, LCMS에서 약 80%, 수율 79%). MS(ES+) C17H24BrNO3 요구치: 369, 371, 실측치: 282, 284 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘 HCl 염의 합성
Figure pct00350
25℃에서 다이옥산(25㎖, 100.0m㏖) 중의 4M HCl의 용액을 MeOH(20㎖) 중의 교반되는 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(3.7g, 10.0m㏖)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 농축시킨 후, 조 생성물(2.5g, 수율 89%, 황색 고체)을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 직접 사용하였다. MS(ES+) C12H16BrNO 요구치: 269, 271, 실측치: 270, 272 [M+H]+.
단계 4a: (R)-1-메톡시프로판-2-일 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00351
DCM(10㎖) 중의 (R)-1-메톡시프로판-2-올(2.0g, 22.1m㏖) 및 트라이에틸아민(6.70g, 66.3m㏖)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(3.79g, 33.1m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 반응정지시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 무수 상에서 건조하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(3.0g, 수율 80%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C5H12O4S 요구치: 168, 실측치: 169 [M+H]+.
단계 4b: (S)-1-메톡시프로판-2-일 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00352
0℃에서 (S)-1-메톡시프로판-2-올(1.5g, 16.6m㏖) 및 트라이에틸아민(5.03g, 49.8m㏖)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(1.92㎖, 24.9m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(2.3g, 수율 82%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C5H12O4S 요구치: 168, 실측치: 169 [M+H]+.
단계 5a: (S)-4-(4-브로모페닐)-4-메톡시-1-(1-메톡시프로판-2-일)피페리딘의 합성
Figure pct00353
DMF(5㎖) 중의 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘(250㎎, 0.93m㏖), 탄산칼륨(127㎎, 0.93m㏖), 칼륨 아이오다이드(153㎎, 0.93m㏖) 및 (R)-1-메톡시프로판-2-일 메탄설포네이트(186㎎, 1.11m㏖)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 N2 하에서 교반하였다. EA 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 1/10 MeOH/EA로 용리시키는 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적하는 생성물(100㎎, LCMS에서 65% 순도, 수율 21%)을 갈색 페이스트로서 제공하였다. MS(ES+) C16H24BrNO2 요구치: 341, 실측치: 342, 344 [M+H]+.
단계 5b: (R)-4-(4-브로모페닐)-4-메톡시-1-(1-메톡시프로판-2-일)피페리딘의 합성
Figure pct00354
DMF(5㎖) 중의 4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘(250㎎, 0.93m㏖), 탄산칼륨(127㎎, 0.93m㏖), 칼륨 아이오다이드(153㎎, 0.93m㏖) 및 (S)-1-메톡시프로판-2-일 메탄설포네이트(155㎎, 0.93m㏖)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 N2 하에서 교반하였다. EA 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조 및 농축시킨 후, 1/10 MeOH/EA로 용리시키는 잔류물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 화합물(106㎎, LCMS에서 85% 순도, 수율 34%)을 황색 페이스트로서 제공하였다. MS(ES+) C16H24BrNO2 요구치: 341, 343, 실측치: 342, 344 [M+H]+.
V. (S)-5-(1-아이소프로필피페리딘-3-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00355
다이옥산/물(40㎖/5㎖) 중의 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5g, 16.1m㏖), 2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘(6.36g, 24.1m㏖), Pd(dppf)Cl2(818㎎, 1.12m㏖) 및 K2CO3(4.44g, 32.2m㏖)의 혼합물을 N2로 3회 동안 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(5.0g, 수율 84%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C22H26N2O3 요구치: 366, 실측치: 367 [M+H]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 3-(6-하이드록시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(P1) 및 (R)-tert-부틸 3-(6-하이드록시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(P2)의 합성
Figure pct00356
EtOAc(10㎖) 중의 tert-부틸 6'-(벤질옥시)-5,6-다이하이드로-[3,3'-바이피리딘]-1(2H)-카복실레이트(2.5g, 6.82m㏖) 및 Pd/C(1.44g)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H2(H2 풍선) 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 라세미 화합물(1.1g)을 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 카이랄 HPLC(카이랄 조건: 공용매: MeOH(0.2%메탄올 암모니아); 칼럼: OZ-H 100*4.6㎜ 5um; 칼럼 온도: 36.8; CO2 유량: 3; 공용매 유량:1)에 의해서 분리하여 표제 화합물 P1(500㎎, 수율 26%)을 백색 고체(MS(ES+) C15H22N2O3 요구치: 278, 실측치: 279 [M+H]+) 및 P2(500㎎, 수율 26%)를 백색 고체(MS(ES+) C15H22N2O3 요구치: 278, 실측치: 279 [M+H]+)로서 제공하였다.
단계 3: (S)- tert -부틸 3-(6-( 트라이플루오로메틸설포닐옥시 )피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00357
DCM(5㎖) 중의 (S)-tert-부틸 3-(6-하이드록시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.79m㏖) 및 피리딘(431μL, 5.37m㏖)의 혼합물에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(450μL, 2.68m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 빙수로 세척하고, Na2SO4 무수 상에서 건조하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(700㎎, 수율 95%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C16H21F3N2O5S 요구치: 410, 실측치: 411 [M+H]+.
단계 4: (S)-5-(피페리딘-3-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트 염산염의 합성
Figure pct00358
DCM(2㎖) 중의 (S)-tert-부틸 3-(6-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(400㎎, 974μ㏖)의 혼합물에 다이옥산 중의 HCl(1.21㎖, 4.84m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(330㎎, 조물질)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C11H14ClF3N2O3S 요구치: 310, 실측치: 311 [M+H]+.
단계 5: (S)-5-(1-아이소프로필피페리딘-3-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure pct00359
ACN(5㎖) 중의 (S)-5-(피페리딘-3-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트 염산염(330㎎, 951μ㏖), 2-아이오도프로판(322㎎, 1.90m㏖) 및 트라이에틸아민(288㎎, 2.85m㏖)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(250㎎, 수율 74%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C14H19F3N2O3S 요구치: 352, 실측치: 353 [M+H]+.
W. 4-(4-브로모-3-클로로페닐)-1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00360
다이옥산/H2O(50㎖/20㎖) 중의 1-브로모-2-클로로-4-아이오도벤젠(4.9, 15.4m㏖) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4.3g, 13.9m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(626㎎, 0.77m㏖) 및 K2CO3(6.4g, 46.2m㏖)을 실온에서 질소 하에서 첨가하고. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 추가의 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 PE/EA(10:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물(3.6g, 수율 70%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C16H19BrClNO2 요구치: 371, 실측치 372 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-브로모-3-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 TFA 염의 합성
Figure pct00361
DCM(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.6g, 9.7m㏖)의 용액에 TFA(5㎖)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 건조물로 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다(3.4g, TFA 염). MS(ES+) C11H11BrClN 요구치: 271, 실측치 272 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-브로모-3-클로로페닐)-1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 합성
Figure pct00362
아세토나이트릴(15㎖) 중의 4-(4-브로모-3-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 TFA 염(3.4g, 9.2m㏖)의 용액에 TEA(2.8g, 27.6m㏖)를 첨가하고, 그 다음 아이소프로필 아이오다이드(4.7g, 27.6m㏖)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 6시간 동안 가열하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 조 생성물을 PE/EA(1:1에서 1:3으)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물(2.4g, 수율 83%)을 점성 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C14H17BrClN 요구치: 313, 실측치 314 [M+H]+.
X. 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00363
-78℃에서 THF(150㎖) 중의 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠(15.0g, 50.1m㏖)의 용액에 n-BuLi(20㎖, 헥산 중의 2.4M)을 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 용액을 교반하였다. 이어서, THF(20㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10g, 50.1m㏖)의 용액을 적가하였다. 그 후, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 주의깊게 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1에서 2/1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(3g, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C16H21BrFNO3 요구치: 373, 375, 실측치: 300, 302 [M-73]+.
단계 2: (tert-부틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00364
0℃에서 무수 DMF(50㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(3g, 8.01m㏖)의 용액에 NaH(60%)(416㎎, 10.4m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄(1.7g, 12.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 서서히 빙수(200㎖) 중에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 수집하고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1에서 4/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(2.5g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C17H23BrFNO3 요구치: 387, 389, 실측치: 300, 302 [M-87]+.
단계 3: 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘의 합성
Figure pct00365
다이옥산(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(2.5g, 6.43m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(4N, 20㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) C12H15BrFNO 요구치: 287, 289, 실측치: 288, 290 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘의 합성
Figure pct00366
CH3CN(30㎖) 중의 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘(1.6g, 5.55m㏖), 2-아이오도프로판(1.88g, 11.1m㏖) 및 트라이에틸아민(1.67g, 16.6m㏖)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(DCM/ MeOH=10/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.5g, 82%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C15H21BrFNO 요구치: 329, 331, 실측치: 330, 332 [M+H]+.
Y. tert-부틸 4-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00367
다이옥산/H2O(60㎖/30㎖) 중의 1-브로모-4-메톡시벤젠(6.0g, 32.0m㏖) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(10.0g, 32.0m㏖)의 용액에 Pd(t-Bu3P)2(163㎎, 0.32m㏖) 및 Na2CO3(6.8g, 64m㏖)을 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 실온까지 냉각시키고, 추가의 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 PE/EA(10:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물다(9.3g, 수율 97%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C17H23NO3 요구치: 289, 실측치 234 [M+H-56]+.
단계 2: tert-부틸 4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00368
THF(50㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(9.3g, 32.0m㏖)의 용액에 n-BuLi(25.6㎖, 헥산 중의 2.5M)을 -15℃에서 질소 하에서 첨가하였다. n-BuLi의 적가 마지막에 핏빛 적색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. Me2SO4(8.1g, 64.0m㏖)를 상기 용액에 -15℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NH4OH(40㎖, 2.0M)를 첨가하고, 물을 첨가한 후 생성된 혼합물을 EtOAc로 로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였고. 이것을 PE/EA(5:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(1.5g, 수율 15%) MS(ES+) C18H25NO3 요구치: 303, 실측치 248 [M+H-56]+.
단계 3: 4-(4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일)페놀의 합성
Figure pct00369
무수 DCM(15㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(750㎎, 2.5m㏖)의 용액에 BBr3(2㎖, DCM 중의 17%)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 전처리 및 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(4-(tert-부톡시카보닐옥시)페닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00370
마지막 단계로부터의 4-(4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일)페놀의 용액에 TEA(7㎖)를 0℃에서 첨가하여 pH 값을 9.0까지 조정하였다. Boc2O(1.6g, 7.5m㏖) 및 촉매 DMAP(30㎎, 0.25m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물을 첨가하고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 PE/EA(20:1에서 10:1)로 용리시키는 실리카젤 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다(470㎎, 수율 51%) MS(ES+) C22H31NO5 요구치: 389, 실측치 390 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 4-(4-(tert-부톡시카보닐옥시)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00371
MeOH(10㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-(tert-부톡시카보닐옥시)페닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(470㎎, 1.2m㏖)의 용액에 Pd/C(100㎎, 10% 습식)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 풍선 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켜 표제 생성물을 제공하였다(410㎎, 수율 87%) MS(ES+) C22H33NO5 요구치: 391, 실측치 392 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 4-(4-하이드록시페닐)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00372
MeOH(5.0㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-(tert-부톡시카보닐옥시)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(410㎎, 1.0m㏖)의 용액에 K2CO3(691㎎, 5.0m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 물을 첨가한 후 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2OS4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 표제 생성물(310㎎, 정량)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. MS(ES+) C17H25NO3 요구치: 291, 실측치 236 [M+H-56]+.
단계 7: tert-부틸 4-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00373
DCM(15.0㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-하이드록시페닐)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(310㎎, 1.1m㏖)의 용액에 TEA(333㎎, 3.3m㏖)를 실온에서 첨가하였다. DCM(3㎖) 중의 Tf2O(372㎎, 1.3m㏖)를 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였고; LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 물을 첨가한 후 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜 표제 생성물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다(270㎎, 8%). MS(ES+) C18H24F3NO5S 요구치: 423, 실측치 424 [M+H]+.
Z. 2-브로모-5-(4-메톡시-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00374
120㎖의 THF 중의 2-브로모-5-아이오도피리딘(11.3g, 40m㏖)의 용액에 nBuLi(17.6㎖, 헥산 중의 2.5M)을 N2 하에서 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 20㎖의 THF 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(7.96g, 40.0m㏖)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 반응정지시켰다. EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼(PE/EtOAc = 10:1)에 의해서 정제하여 표제 생성물(8g, 수율 56%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) C15H21BrN2O3 요구치: 356, 358, 실측치 357, 359 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00375
20㎖의 DMF 중의 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(6.5g, 18.1m㏖)의 용액에 NaH(60%, 3.62g, 90.5m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 MeI(7.7g, 54.3m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 주의깊게 첨가하여 반응을 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) C16H23BrN2O3 요구치: 370, 372, 실측치 315, 317 [M+H-56]+.
단계 3: 2-브로모-5-(4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘 염산염의 합성
Figure pct00376
5㎖의 다이옥산 중의 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(740㎎, 2m㏖)의 용액에 HCl(4㎖, 다이옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) C11H15BrN2O 요구치: 270, 272, 실측치 271, 273 [M+H]+.
단계 4: 2-브로모-5-(4-메톡시-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘의 합성
Figure pct00377
10㎖의 DCM 및 10㎖의 MeOH 중의 2-브로모-5-(4-메톡시피페리딘-4-일)피리딘 염산염(400㎎, 1.30m㏖) 및 옥세탄-3-온(468㎎, 6.50m㏖)의 용액에 NaCNBH3(410㎎, 6.5m㏖) 및 몇 방울의 AcOH를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 반응정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) C14H19BrN2O2 요구치: 326, 328, 실측치 327, 329 [M+H]+.
AA. (S)-tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-에톡시피페리딘-1-카복실레이트 및 (R)-tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-에톡시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00378
-78℃에서 무수 THF(300㎖) 중의 2-브로모-5-아이오도피리딘(15g, 52.8m㏖)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 21㎖)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 THF 중의 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.5g, 52.8m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 약 -60℃에서 2시간 동안 교반하고, NH4Cl/H2O에 의해서 반응정지시키고, EA에 의해서 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 잔류물을 제공하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(8.4g, 45%). MS(ES+) C15H21BrN2O3 요구치: 356, 실측치: 357 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진의 합성
Figure pct00379
0℃에서 DMF(150㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(6.5g, 18.1m㏖)의 용액에 60% NaH(3.00g, 125m㏖)를 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 브로모에탄(7.88g, 72.4m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 또 다른 5시간 동안 교반하였다. 물에 의해서 반응정지시키고, EA로 추출하였다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(5.7g, 97%). MS(ES+) C17H25BrN2O3 요구치: 385, 실측치: 386[M+H]+.
단계 3: 6-브로모-4-(피페라진-1-일)피롤로[1,2-b]피리다진의 카이랄 분리
Figure pct00380
표제 화합물(5.7g)을 카이랄-HPLC(카이랄 조건: 공용매: PA(0.1%DEA); 칼럼: 셀룰로스-SC 4.6*100㎜ 5um; 칼럼 온도: 39.2; CO2 유량: 3.6; 공용매 유량: 0.4)에 의해서 분리하여 P1(1.8g) 및 P2(1.8g)를 제공하였다.
BB. 3-(트라이메틸실릴옥시)옥세탄-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00381
DCM(5㎖) 중의 옥세탄-3-온(500㎎, 6.93m㏖) 및 트라이에틸아민(1.39g, 13.8m㏖)의 혼합물에 트라이메틸실란카보나이트릴(1.71g, 17.3m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 희석시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 무수로 건조하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(800㎎, 수율 67%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
CC. 3-사이아노옥세탄-3-일 1H-이미다졸-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00382
DCM(2㎖) 중의 3-((트라이메틸실릴)옥시)옥세탄-3-카보나이트릴(50㎎, 291μ㏖)의 혼합물에 CDI(51.8㎎, 320μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 이것을 다음 반응 용액에 직접 첨가하였다. MS(ES+) C8H7N3O3 요구치: 193, 실측치: 194 [M+H]+.
DD. (3S,4S)-3-(4-브로모페닐)-4-(다이플루오로메톡시)-1-아이소프로필피페리딘의 합성
Figure pct00383
45℃에서 무수 CH3CN(10㎖) 중의 (3S,4S)-3-(4-브로모페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-올(900㎎, 3.01m㏖) 및 CuI(571㎎, 3.01m㏖)의 혼합물에 무수 CH3CN(5㎖) 중의 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(2.67g, 15.00m㏖)의 용액을 적가하였다. 그 후, 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(1.0㎖)로 반응정지시키고, 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/NH3.MeOH = 10/10/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물(500㎎, 48%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS(ES+) C15H20BrF2NO 요구치: 347, 349, 실측치: 348, 350 [M+H]+.
실시예 25. 다른 예시적인 화합물의 합성.
표 1은 본 개시내용에 기술된 합성 프로토콜 1, 2, 3 또는 4를 사용하여 본 명세서에 기술된 다양한 화합물을 합성하였음을 나타낸다. 빈 값은 합성 프로토콜 1 내지 4 중 하나가 아닌 합성 반응식을 사용하였고, 이러한 화합물에 대한 합성 반응식은 실시예에 언급되어 있음을 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
실시예 26. ALK 결합 검정
LANTHASCREEN(등록상표) 기술(써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific))을 사용하여 결합 검정을 수행하였다. LANTHASCREEN(등록상표)은 경쟁 결합, 이동 검정이며, 여기서 결합 부위의 추정된 정상 상태 점유는 형광 트레이서와 카이나제에 특이적인 유로퓸(Eu)-태깅된 항체 또는 관심 발현 태그(예를 들어 GST) 간의 시분해 형광 에너지 전달(time-resolved, fluorescence energy transfer: TR-FRET) 판독치를 사용하여 측정된다. 본 개시내용의 화합물에 의한 트레이서의 이동은 감소하고, 트레이서와 항체 간의 TR-FRET에 정비례한다. 트레이서를 카이나제에 대한 이의 Kd와 동일하거나 또는 그 근처의 농도로 사용하였다. Eu-태깅된 항체는 전형적으로 트레이서에 결합할 수 있는 모든 수용성 단백질의 샘플링을 가능하게 하도록 과량으로 사용하였다.
이들 검정을 위해서 GST(ALK2 R206H 카나 바이오사이언스(Carna Bioscience)(09-148) 또는 ALK2 R206H 써모피셔(ThermoFisher)(PV6232))로 N-말단 태깅된 돌연변이체 ALK2; Eu-태깅된 항-GST 항체(써모피셔) 및 카이나제 트레이서 178(써모피셔)을 사용하였다.
모든 경우에, 카이나제(2 내지 5nM)를 Eu-태깅된 항체(10nM) 믹스와 혼합하고, 트레이서(50nM)를 100% DMSO(1% DMSO 최종) 중에서 제조된 시험 화합물 적정물과 함께 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 모든 시약 및 화합물을 카이나제 완충제 A(써모피셔) 중에 용해시켜 최종 농도를 달성하였다. 플레이트를 퍼킨엘머 엔비젼(PerkinElmer EnVision)(등록상표) 멀티레이블 플레이트 판독기 또는 바이오테크 시너지 네오(Synergy Neo) 플레이트 판독기 상에서 판독하고, 검정 신호를 TR-FRET 방출(λex 330 nm, λem 662 nm 및 λem 665nm)의 비로서 표현하였다. 이러한 판독치를 0% 및 100% 저해된 대조군 웰에 정규화하고, 저해제 농도에 대해서 플롯팅하고, 4-파라미터 log 용량 반응 곡선으로 핏팅하였다.
이러한 검정의 결과를 표 2에서 "결합 검정"이라 표지된 칼럼에 나타내고, 여기서 "A"는 10nM 이하의 IC50을 나타내고; "B"는 10nM 초과 내지 50nM 이하의 IC50을 나타내고; "C"는 50nM 초과의 IC50을 나타낸다. 표에서 빈 값은 그러한 특정 화합물이 이러한 검정에서 시험되지 않았음을 나타낸다.
실시예 27. 세포-기반 ALK2-R206H 세포 활성도 검정
A. 세포주 HEK293-ALK2-R206H
렌티바이러스 형질도입 및 10㎍/㎖에서 2주 초과 동안 후속 블라스티시딘(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), Cat#-A1113902) 선택에 의해서 인간 ALK2 R206H cDNA을 발현하는 HEK293(ATCC, Cat# CRL1573) 기반의 안정적인 세포주(진스크립트(GeneScript)에 의해서 합성됨, 미국 뉴저지주 피스카트웨이 소재) 및 C-말단에서의 FLAG 태그를 생성하였다. 이러한 세포주를 HEK293-ALK2-R206H라 명명하였다.
B. AlphaLISA에 의한 Smad1-Ser463/Ser465 포스포릴화의 측정
HEK293-ALK2-R206H 세포를 성장시키고, 수거하고, 이어서 무혈청 페놀 레드-무함유 DMEM 고 글루코스 배지(라이프 테크놀로지즈, Cat#-31053) 중에 재현탁하였다. 배지는 또한 50단위/㎖ 페니실린 및 50㎍/㎖ 스트렙토마이신(라이프 테크놀로지즈, Cat#-15070-063)을 함유하였다. 이어서 HEK293-ALK2-R206H 세포를 백색의 불투명한 384-웰 마이크로플레이트에 밤새(16시간 초과) 37℃, 5% CO2에서 검정에서 사용하기 위해서 플레이팅하였다(2 x 104/웰)(옵티플레이트(OptiPlate)-384, 퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 매사추세츠주 월섬 소재, Cat#6007299).
시험 화합물을 먼저 4mM 또는 0.4mM로 희석시키고, 이어서 DMSO를 사용하여 10개의 상이한 농도로 3배 연속 희석시켰다. 화합물의 각각의 농도를 페놀 레드-무함유 DMEM(라이프 테크놀로지즈, Cat#-31053)으로 40배로 추가로 희석시켰다. 이어서 2㎕의 희석된 화합물을 마이크로플레이트의 HEK293-ALK2-R206H 세포-함유 웰에 2회 반복물로 분배하였다. 이러한 방식으로, 각각의 화합물을 10개 용량(최고 농도로의 3배 연속 희석물은 10μM 또는 1μM임)에서 시험하였다. 액체 취급은 브라보 오토메이티드 리퀴드 핸들 플랫폼(Bravo Automated Liquid Handling Platform)(애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)을 사용하여 달성하였다. 화합물이 없는 DMSO를 음성 대조군으로서 사용하였다. 양성 대조군은 공지된 골 형성 단백질(BMP 저해제)인 1μM LDN193189였다.
시험 화합물 또는 대조군과의 2 내지 3시간 인큐베이션 후, 세포를 용해시키고, 제조사의 제안된 프로토콜에 따라서 ALPHASCREEN(등록상표) SUREFIRE(등록상표) SMAD1(p-Ser463/465) 세포 카이나제 검정 키트(퍼킨엘머, Cat# TGRSM1S10K)를 사용하여 신호를 현상시켰다. 마이크로플레이트를 퍼킨 엘머 ENVISION(등록상표) 플레이트 판독기(방출 520 내지 620 nM)를 사용하여 판독하였다. 신호는 용해물 중의 포스포-Ser/463/465-Smad1의 수준을 반영하였다. 각각 DMSO 음성 대조군 및 LDN193189 양성 대조군을 사용하여 0% 저해 및 100% 저해로서 원 데이터를 플롯팅하였다. 10-지점 용량 반응 곡선을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
이러한 검정 결과를 표 2에서 "세포 검정"이라 표지된 컬럼에 나타내고, 여기서 "A"는 100nM 이하의 IC50을 나타내고; "B"는 100nM 초과 내지 500nM 이하의 IC50을 나타내고; "C"는 500nM 초과의 IC50을 나타낸다. 표에서 빈 값은 그러한 특정 화합물이 이러한 검정에서 시험되지 않았음을 나타낸다.
표 2에서, 하기 표시를 사용하였다:
"결합 검정" 데이터의 경우: 10nM 이하 = A; 10 이상 내지 50nM = B; 50nM 초과 = C; 표에서 빈 값은 특정 화합물이 이 검정에서 시험되지 않았음을 나타낸다.
"세포주" 데이터의 경우: 100nM 이하 = A; 100 이상 내지 500nM = B; 500nM 초과 = C; 표에서 빈 값은 특정 화합물이 이 검정에서 시험되지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
참고문헌의 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내는 것처럼 이들의 전문이 참고로 포함된다.
등가물
청구범위에서, 단수 표현은 그 문맥이 달리 명백하거나 반대를 나타내지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미한다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에서 "또는"을 포함하는 청구범위 및 설명은, 그 문맥이 달리 명백하거나 반대를 나타내지 않는 한 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 전부가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그것에 사용되거나 또는 그것과 달리 관련되는 것을 충족시키는 것으로 간주된다. 본 개시내용은 그 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 그것에 사용되거나 또는 그것과 달리 관련되는 실시형태를 포함한다. 본 개시내용은 그 군의 하나 초과 또는 전부가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 그것에 사용되거나 또는 그것과 달리 관련되는 실시형태를 포함한다.
추가로, 본 개시내용은 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 설명적인 용어가 또 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구범위를 인용하는 임의의 청구범위는 동일한 기본 청구범위를 인용하는 임의의 다른 청구범위에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어 마쿠시 군 포맷으로 존재하는 경우, 그 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용 또는 본 개시내용의 양상이 특정 요소 및/또는 특징부를 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 개시내용의 특정 실시형태 또는 본 개시내용의 양상은 그러한 요소 및/또는 특징부로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다는 것을 이해해야 한다. 단순화의 목적을 위해서, 이러한 실시형태는 본 명세서에서 구체적으로 언급되지 않았다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 추가로, 달리 제시되지 않는 한 또는 문맥으로부터 그리고 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한 범위로서 표현된 값은 본 개시내용의 상이한 실시형태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를, 그 문맥이 달리 명백하지 나타내지 않는 한, 그 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지 추정할 수 있다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 일상적인 것을 넘어서지 않는 실험을 사용하여 본 명세서에 기술되고 청구된 개시내용의 구체적인 실시형태에 대한 다수의 등가물을 인식할 것이거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되도록 의도된다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00398

    식 중,
    고리 A는 페닐 또는 헤테로아릴이되, 고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
    R1은 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C4 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -NH-(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴, -NH-아릴, -NH-O-(C1-C4 알킬), -S-헤테로사이클릴, 및 -NH-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되되, R1의 각각의 알킬, 알킬렌, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 독립적으로 치환되거나; 또는
    R1은 하나의 R3과 함께 화학식 (I)에서 피페라진 고리에 융합된 포화 고리를 형성하되, R1과 R3에 의해서 형성된 상기 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되며;
    R2는 할로, C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, -NH-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C4 알킬렌)-NH-헤테로사이클릴 및 -O-(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되되, R2의 임의의 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬 또는 알킬렌 부분은 비치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나; 또는
    R2는 고리 A 내의 임의의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합되거나, 스파이로융합되거나, 또는 브릿징된 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, R2와 고리 A 내의 고리 원자에 의해서 형성된 상기 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
    존재하는 경우, 각각의 R3은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 0 또는 1이고; 그리고 존재하는 경우, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00399

    식 중,
    "1"은 피롤로[1,2-b]피리다진 모이어티에 결합된 고리 A의 부분을 나타내고;
    "2"는 R2에 결합된 고리 A의 부분을 나타내며;
    고리 A는 R2에 더하여 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
  4. 제3항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00400
    및
    Figure pct00401
    로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 R2에 더하여 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되되, 상기 치환기 각각은 -CN, 할로, 메틸 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)-(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, -O-(C1-C5 알킬), -NH(C1-C5 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C1-C3 알킬)-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴), -NH-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴), O-함유 헤테로사이클릴, N-함유 헤테로사이클릴, -O-(C0-C3 알킬렌)-(N-함유 헤테로사이클릴), -S-(C0-C3 알킬렌)-(O-함유 헤테로사이클릴), -NH-O-(C1-C3 알킬), 및 -NH-페닐로부터 선택되되, R1의 임의의 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴 부분은 비치환되거나, 또는 중수소, 할로, 사이아노, 아세틸, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬렌-O-C1-C4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -COOH 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나; 또는 R1은 화학식 (I)의 상기 피페라진 모이어티 내의 임의의 고리 원자와 함께 상기 피페라진 모이어티에 융합된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1-(3-클로로페닐)사이클로프로필, 1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필, 1-아세틸사이클로프로필, 1-사이클로프로필사이클로프로필, 1-다이플루오로메틸사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필, 1-메틸프로필아미노1-피리딘-3-일사이클로프로필, 1-티아졸-2-일사이클로프로필, 1-티엔-2-일사이클로프로필, 1-트라이플루오로메틸사이클로프로필, 2-(4-클로로페닐)사이클로프로필, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로사이클로프로필, 2,2-다이메틸사이클로프로필, 2-사이아노사이클로프로필, 2-사이아노에틸, 2-사이아노에틸아미노2-사이클로부틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로에톡시, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에톡시, 2-메틸사이클로프로필, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 3,3-다이플루오로사이클로부틸, 3-사이아노아제티딘-1-일, 3-사이아노사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸, 3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-메톡시메틸아제티딘-1-일, 3-페닐-3-하이드록시사이클로부틸, 4-사이아노사이클로헥실, 4-사이아노이피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-메틸사이클로헥실, 아세틸, 아제티딘-1-일, 사이클로부톡시, 사이클로부틸, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 다이에틸아미노, 에톡시, 에틸, 에틸아미노, 아이소부톡시, 아이소프로폭시, 아이소프로필, 아이소프로필아미노, 메톡시메틸, N-에틸-N-메틸아미노, 펜틸아미노, 피페리딘-1-일, 프로필아미노, 프로필옥시피롤리딘-1-일, 및 t-부틸아미노, t-부톡시, 2,2-다이메틸프로폭시, 2,2-다이플루오로에톡시, N-(2,2-다이메틸프로필)아미노, N-(1,2-다이메틸프로필)아미노, 2,2,2-트라이플루오로에틸아미노, N-(메톡시메틸)아미노, 옥세탄-3-일옥시, 옥세탄-3-일, 옥세탄-3-일아미노, 옥세탄-3-일메톡시, N-(옥세탄-3-일메틸)아미노, 테트라하이드로퓨란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 3-사이아노사이클로부톡시, 1,3-다이하이드록시프로판-2-일옥시, 1-아세틸아제티딘-3-일옥시, 1-하이드록시-2-하이드록시카보닐에탄-2-일옥시, 1-메틸-2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에틸아미노, 2-사이아노에탄-1-일옥시, 2-플루오로에틸아미노, 2-플루오로페닐아미노, 2-플루오로프로폭시, 2-메틸옥세탄-3-일옥시, 3-사이아노-옥세탄-3-일옥시, 3-듀테로-옥세탄-3-일옥시, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 사이클로프로폭시, 에톡시아미노, 옥세탄-3-일티오, 퍼듀테로에톡시, 페닐아미노, 테트라하이드로퓨란-2-일옥시, 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택되거나, 또는
    R1은 상기 피페라진 모이어티 내의 고리 원자와 함께 6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일 또는 2-에틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일을 형성하는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)-(헤테로사이클릴), -(C1-C3 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C3 알킬렌)-NH-(C1-C3 알킬), -(하이드록시-치환된 C1-C3 알킬렌)-NH-(C1-C3 알킬), 하이드록시 및 하나 이상의 아미노 둘 모두로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 또는 다이-C1-C4 알킬아미노 사이아노-치환된 C1-C4 알킬, -OH, -S(O)2-C1-C4 알킬, 및 -(아미노 치환된 C1-C3 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 R2는 고리 A 내의 고리 원자와 함께 고리 A에 융합된 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴을 형성하되, 임의의 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 카보사이클릴은 할로, 사이아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -NH-C(O)-O-(C1-C4 알킬), =O, -OH, -C(O)-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬, 중수소 치환된 C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, 하이드록시-치환된 -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(아미노 치환된 C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 할로알킬), -C(O)-O-C1-C4 알킬, -COOH, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴 및 -NH-(임의로 치환된 제2 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1-(1-하이드록시프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(3-다이플루오로메톡시)프로판-2-일-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(3-메톡시)프로판-2-일-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-3-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일, 1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,4-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 1-에틸-3,3-다이플루오로피페리딘-4-일, 1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일, 1-에틸-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일옥시, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일옥시, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-에틸피롤리딘-3-일옥시, 1H-피롤리딘-2-일, 1-하이드록시-2-아미노프로프-2-일, 1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필-3,4-다이메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-3-에톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-플루오로피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-하이드록시피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시아제티딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메톡시피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-3-메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-4-사이아노피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-플루오로피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메틸피페라진-3-일, 1-아이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-트라이플루오로메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-5-메틸피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필아제티딘-2-일메톡시, 1-아이소프로필아제티딘-3-일, 1-아이소프로필아제티딘-3-일메톡시, 1-아이소프로필아제티딘-3-일옥시, 1-아이소프로필피페라진-3-일, 1-아이소프로필피페라진-4-일, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 1-아이소프로필피페리딘-3-일, 1-아이소프로필피페리딘-4-일, 1-아이소프로필피롤리딘-2-일, 1-아이소프로필피롤리딘-3-일, 1-메틸-1-사이아노에틸, 1-sec-부틸피페리딘-4-일, 1-t-부톡시카보닐-4-아미노피페리딘-4-일, 2-(아이소프로필아미노)-3-하이드록시프로판-2-일, 2-(아이소프로필아미노)-프로판-2-일, 2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일, 2-다이플루오로메틸피페라진-1-일, 2-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2-메틸-1H-피롤리딘-2-일, 2-옥사-5,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-일, 2-옥소-4-에틸피페라진-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2-트라이플루오로메틸피페라진-1-일, 3,3-다이플루오로피페리딘-4-일, 3,3-다이메틸-4-에틸피페라진-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 3-플루오로피페리딘-3-일, 3-플루오로피페리딘-4-일, 3-하이드록시아제티딘-3-일, 3-하이드록시퀴누클리딘-3-일, 3-메틸-4-에틸피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3-트라이플루오로메틸피페라진-1-일, 4-(1,1,2,2,2-펜타듀테로에틸)피페라진-1-일, 4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(메톡시카보닐아미노)피페리딘-4-일, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-사이아노피페리딘-4-일, 4-에톡시피페리딘-4-일, 4-에틸모폴린-2-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일에톡시, 4-플루오로피페리딘-4-일, 4-플루오로피롤리딘-3-일, 4-하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-아이소프로필모폴린-3-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-메톡시피페리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-4-일, 5,5-다이플루오로피페리딘-3-일, 5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 6-메틸모폴린-2-일, 아제티딘-2-일메톡시, 아제티딘-3-일, 브로모, 사이클로펜틸, 헥사하이드로피라진오[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 모폴린-2-일, 모폴린-3-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 피페라진-1-일, 피페라진-1-일에톡시, 피페리딘-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일메톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 퀴누클리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1-(1-플루오로프로판-2-일)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(1-플루오로프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로프로필)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로프로필)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(3-(다이플루오로메톡시)프로판-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1-아미노메틸, 1-아미노-2-하이드록시-2-메틸프로필, 1-아미노-2-메톡시에틸, 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 1-사이클로프로필-4-에톡시피페리딘-4-일, 1-다이에틸아미노-2-하이드록시에틸, 1-에틸아미노-2-하이드록시에틸, 1-아이소프로필-4-다이플루오로메톡시피페리딘-3-일, 1-아이소프로필-4-다이플루오로메톡시피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-하이드록시메틸피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시카보닐피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일, 1-아이소프로필-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-메틸-1-아이소프로필아미노-2-하이드록시에틸, 2,2,5,5-테트라메틸-4-하이드록시피페리딘-4-일, 2,2-다이메틸-4-메톡시피페리딘-4-일, 2-아미노-1-하이드록시에틸, 2-아미노-3-하이드록시프로필, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2-하이드록시-1-아미노에틸, 2-하이드록시-1-아이소프로필아미노에틸, 2-하이드록시에틸아미노메틸, 3-아미노-옥세탄-3-일, 3-에톡시피페리딘-3-일, 3-메톡시피페리딘-3-일, 4-아미노-테트라하이드로피란-4-일, 4-에톡시테트라하이드로피란-4-일, 4-하이드록시카보닐피페리딘-4-일, 4-하이드록시메틸피페리딘-4-일, 4-메톡시카보닐피페리딘-4-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 4-트라이플루오로메틸피페리딘-4-일, 에틸설포닐, 및 옥세탄-3-일아미노메틸로부터 선택되거나, 또는
    R2는 고리 A와 함께 3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-5'-일, 6-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일, 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-2-일, 5-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 1-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일, 또는 1-(아이소프로필아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일을 형성하는, 화합물.
  10. 하기 A 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00402

    식 중,
    X는 C(R13) 또는 N이고;
    R11은 -NH-(C3-C4 사이클로알킬); -NH-C1-C3 알킬; -O-C3-C4 사이클로알킬; 플루오로, 하이드록시, -CN 및 중수소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -O-C1-C3 알킬; 및 -O-(O-함유 헤테로사이클)로부터 선택되며;
    R12는 C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬 또는 -CN으로 임의로 3-치환된 피페리딘-3-일; 및 C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬, -CN으로 임의로 4-치환된 피페리딘-4-일로부터 선택되되, R12는 하나 이상의 -OH 및/또는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C5 알킬로 임의로 더 1-치환되고;
    R13은 수소, -CN 및 플루오로로부터 선택되며; 그리고
    존재하는 경우, R14는 플루오로이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00403

    식 중,
    X, R11, R14, 및 이의 하위변수는 제10항에 정의된 바와 같고;
    R15는 수소, C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬, 및 -CN으로부터 선택되며; 그리고
    R16은 수소 또는 하나 이상의 -OH 및/또는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C5 알킬이다.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00404

    식 중,
    X, R11, R14, 및 이의 하위변수는 제10항에 정의된 바와 같고;
    R15는 수소, C1-C3 알콕시, 플루오로, C1-C3 알킬 및 -CN으로부터 선택되며; 그리고
    R16은 수소 또는 하나 이상의 -OH 및/또는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C5 알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIb-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00405
    .
  14. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIb-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00406
    .
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 존재하지 않는, 화합물.
  16. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 수소인, 화합물.
  17. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -NH-C1-C3 알킬; 플루오로, 하이드록시, -CN 및 중수소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -O-C1-C3 알킬; 옥세탄-3-일옥시 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R11은 -OCH2CH3, -NHCH(CH3)2, 옥세탄-3-일옥시 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택되는, 화합물.
  19. 표 1의 100 내지 899의 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 대상체에서 진행성 골화성 섬유이형성증(fibrodysplasia ossificans progressiva)을 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 진행성 골화성 섬유이형성증의 치료 또는 개선을 필요로 하는 상기 대상체에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 제20항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료 또는 개선시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대상체는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는, 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료 또는 개선시키는 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 ALK2 효소는 상기 아미노산 변형 R206H를 갖는, 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료 또는 개선시키는 방법.
  24. 대상체에서 산재성 내재성 뇌교 신경교종(diffuse intrinsic pontine glioma)을 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 산재성 내재성 뇌교 신경교종의 치료 또는 개선을 필요로 하는 상기 대상체에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 제20항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 치료 또는 개선시키는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 대상체는 R206H, G328V, G328W, G328E 및 G356D 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는, 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 치료 또는 개선시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 ALK2 효소는 상기 아미노산 변형 R206H를 갖는, 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 치료 또는 개선시키는 방법.
  27. 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법으로서, 비정상적인 ALK2 활성도의 저해를 필요로 하는 상기 대상체에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제19 항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 제20항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 비정상적인 ALK2 활성도는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이에 의해서 유발되는, 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 ALK2 효소는 상기 아미노산 변형 R206H를 갖는, 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 앓고 있는, 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법.
  31. 6-할로-피롤로[1,2-b]피리다진-4-올인 화합물로서, 할로는 Cl, I 및 Br로부터 선택되되, 특히 6-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-4-올인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 90% 초과의 순도를 갖는, 화합물.
  33. 제31항의 화합물을 합성하는 방법.
  34. 대상체에서 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 진행성 골화성 섬유이형성증의 치료 또는 개선을 필요로 하는 상기 대상체에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 제20항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료 또는 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 대상체는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는, 사용하기 위한 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 ALK2 효소는 상기 아미노산 변형 R206H를 갖는, 사용하기 위한 화합물.
  37. 대상체에서 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 산재성 내재성 뇌교 신경교종의 치료 또는 개선을 필요로 하는 상기 대상체에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 제20항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료 또는 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 대상체는 R206H, G328V, G328W, G328E 및 G356D 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이를 갖는, 사용하기 위한 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 ALK2 효소는 상기 아미노산 변형 R206H를 갖는, 사용하기 위한 화합물.
  40. 대상체에서 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법으로서, 비정상적인 ALK2 활성도의 저해를 필요로 하는 상기 대상체에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 제20항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 비정상적인 ALK2 활성도를 저해하는 방법에서 사용하기 위한 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 비정상적인 ALK2 활성도는 L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D 및 R375P 중 하나 이상으로부터 선택된 아미노산 변형을 갖는 ALK2 효소의 발현을 초래하는 ALK2 유전자 내의 돌연변이에 의해서 유발되는, 사용하기 위한 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 ALK2 효소는 상기 아미노산 변형 R206H을 갖는, 사용하기 위한 화합물.
  43. 제40항에 있어서, 상기 대상체는 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 산재성 내재성 뇌교 신경교종을 앓고 있는, 사용하기 위한 화합물.
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