CN109456253B - 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 - Google Patents
一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109456253B CN109456253B CN201910026141.3A CN201910026141A CN109456253B CN 109456253 B CN109456253 B CN 109456253B CN 201910026141 A CN201910026141 A CN 201910026141A CN 109456253 B CN109456253 B CN 109456253B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- inert solvent
- catalyst
- product containing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Abstract
本发明涉及一种手性诱导合成(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶或其盐的方法。具体地，本发明的方法以原‑4‑溴苯乙酸三甲酯与(S)‑(‑)‑叔丁基亚磺酰胺为起始原料，依次进行缩合、取代、还原、关环和脱去手性诱导基团等反应后，可以得到(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶或其盐。其中，还原反应后通过重结晶即可得到高纯度的单一非对映异构体。关环反应后通过重结晶可进一步得到高纯度的单一非对映异构体。本发明的方法原料廉价易得，操作简单，收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成领域，具体地，本发明涉及一种手性诱导合成(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法。
背景技术
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化。一般性传染病逐渐被控制，而癌症则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的重要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成为导致人类死亡的第二大原因。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的不断阐明肿瘤的本质，恶性肿瘤是机体自身细胞变得不受控制的增殖和扩散的疾病，是一类细胞增殖、分化异常的疾病。
尼拉帕尼(Niraparib，2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，如下式所示)，属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，主要用于BRCA1/2基因突变的病人，靶点明确，符合癌症精准医疗治疗，尼拉帕尼预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌，应该会是第二个上市的PARP抑制剂。去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib，也叫Lynparza)，因其效果显著，被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元以上。
目前，用于合成尼拉帕尼的方法，主要以4-(3S)-3-哌啶基-苯胺为原料。例如，J.Med.Chem.2009,52,7170-7185和Org.Process Res.Dev.2011,15,831-840中报道了以下合成路线：
虽然此路线合成路线短，但其具有明显的缺点。首先，起始原料4-碘硝基苯和3-吡啶硼酸价格昂贵，不易大量获得；其次，路线中用到了昂贵的三苯基膦钯和氧化铂等催化剂，氢化压力较大，难以工业化；再次，路线中用到了化学拆分得到单一对映体，需要三次重结晶才能得到合格的对映体，效率非常低；而且，路线中用到了极易***的叠氮化钠，且该步骤的反应温度较高，操作危险性极大。
2014年，在Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227中对合成路线提出较大改进，具体如下：
首次使用了中间体(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶用于尼拉帕尼合成，避免了使用叠氮化钠，但此路线合成步骤长，还有多处技术问题(例如原料用量大，操作繁琐且复杂，产生的三废大等)有待解决。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种新的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的合成方法。
为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的合成方法，包括步骤：
(1)在无溶剂条件下，在催化剂存在下，化合物1与(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，反应结束后，将反应混合物进行浓缩，收集浓缩物，从而得到化合物2或含有化合物2的产品；
(2)在惰性溶剂中，在碱存在下，将步骤(1)得到的化合物2或含有化合物2的产品与1-氯-3-碘丙烷进行取代反应，从而得到化合物3或含有化合物3的产品；
(3)在惰性溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品进行还原反应，从而得到化合物4；
(4)在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物4进行关环反应，从而得到化合物5；
(5)在惰性溶剂中，在氯化氢存在下，将化合物5进行脱去手性诱导基团反应，从而得到化合物6；
在另一优选例中，所述步骤(5)之后，还包括碱化步骤：将化合物6进行碱化，从而得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述浓缩的条件为压力为0.5毫米汞柱和/或温度为60～100度。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的催化剂可为对甲苯磺酸。
在另一优选例中，步骤(1)中，催化剂与化合物1的摩尔比为0.01～0.10，优选为0.02。
在另一优选例中，步骤(1)中，(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺与化合物1的摩尔比为0.5～3.0，优选为0.8。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应的反应温度为70～120度，优选为95～100度。
在另一优选例中，步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品中含有化合物3’；
在另一优选例中，步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品中含有化合物3’；其中，化合物3的纯度超过60％；较佳地，化合物3的纯度为60％～70％。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱为LiHMDS或KHMDS。
在另一优选例中，步骤(2)中，碱与化合物2的摩尔比为1.0～4.0，优选为2.0。
在另一优选例中，步骤(2)中，1-氯-3-碘丙烷与化合物2的摩尔比为0.8～2.0，优选为1.3。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的取代反应的反应温度为-78～0度，优选为-70～-65度。
在另一优选例中，步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品为取代反应结束后得到的粗产品，该粗产品直接用于后续反应。
在另一优选例中，所述的取代反应结束后得到的粗产品通过以下步骤得到：取代反应结束后，将反应混合物经过淬灭和提取后，收集有机相；然后将有机相经水洗、干燥和浓缩后，得到所述粗产品。
在另一优选例中，所述淬灭采用氯化铵水溶液进行淬灭。
在另一优选例中，所述提取采用乙酸乙酯进行提取。
在另一优选例中，所述水洗采用饱和食盐水洗涤。
在另一优选例中，步骤(3)得到的化合物4为还原反应结束后得到的粗产品经过结晶纯化后得到的产品。
在另一优选例中，经过结晶纯化后得到的产品中，得到的化合物4的纯度≥90％。
在另一优选例中，所述的还原反应结束后得到的粗产品通过以下步骤得到：还原反应结束后，将反应混合物经过淬灭和提取后，收集有机相；然后将有机相经水洗、干燥和浓缩，得到所述粗产品。
在另一优选例中，所述淬灭采用饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭。
在另一优选例中，所述提取采用乙酸乙酯进行提取。
在另一优选例中，所述水洗采用饱和食盐水洗涤。
在另一优选例中，结晶采用的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、石油醚或其组合。
在另一优选例中，结晶采用的溶剂为正庚烷。
在另一优选例中，结晶采用的温度为-20～30度。
在另一优选例中，结晶采用的温度为20～25度。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述还原剂为硼氢化钠。
在另一优选例中，步骤(3)中，还原剂与化合物3的摩尔比为1～10，优选为5。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述催化剂为甲醇。
在另一优选例中，步骤(3)中，还原反应的温度为25～70度，优选为65～70度。
在另一优选例中，步骤(4)得到的化合物5为关环反应结束后得到的粗产品经过结晶纯化后得到的产品。
在另一优选例中，经过结晶纯化后得到的产品中，得到的化合物5的纯度≥98％。
在另一优选例中，所述的关环反应结束后得到的粗产品通过以下步骤得到：关环反应结束后，将反应混合物经过淬灭和提取后，收集有机相；然后将有机相经水洗、干燥和浓缩，得到所述粗产品。
在另一优选例中，所述淬灭采用氯化铵水溶液进行淬灭。
在另一优选例中，所述提取采用乙酸乙酯进行提取。
在另一优选例中，所述水洗采用饱和食盐水洗涤。
在另一优选例中，结晶采用的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、石油醚或其组合。
在另一优选例中，结晶采用的溶剂为正庚烷。
在另一优选例中，结晶采用的温度为-20～30度。
在另一优选例中，结晶采用的温度为20～25度。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述碱为氢化钠。
在另一优选例中，步骤(4)中，碱与化合物4的摩尔比为1～10，优选为3。
在另一优选例中，步骤(4)中，关环反应的温度为25～100度，优选为80～85度。
在另一优选例中，步骤(5)中，氯化氢与化合物5的摩尔比为1～20，优选为5。
在另一优选例中，步骤(5)中，氯化氢采用氯化氢溶液形式。
在另一优选例中，步骤(5)中，氯化氢在溶液中的质量浓度为10％～40％，优选为30％。
在另一优选例中，步骤(5)中，氯化氢溶液为氯化氢二氧六环溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液或氯化氢四氢呋喃溶液；优选为氯化氢乙醇溶液。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述脱去手性诱导基团反应结束后，将反应混合物进行过滤，直接得到化合物6。
本发明还提供了用于制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的中间体化合物4；
本发明还提供了用于制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的中间体化合物4的制备方法，包括步骤：
(1)在无溶剂条件下，在催化剂存在下，化合物1与(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，反应结束后，将反应混合物进行浓缩，收集浓缩物，从而得到化合物2或含有化合物2的产品；
(2)在惰性溶剂中，在碱存在下，将步骤(1)得到的化合物2或含有化合物2的产品与1-氯-3-碘丙烷进行取代反应，从而得到化合物3或含有化合物3的产品；
(3)在惰性溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品进行还原反应，从而得到化合物4；
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一种手性诱导合成(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法。在此基础上，完成了本发明。
相较于现有技术最早使用的中间体(S)-3-(4-胺基苯基)-哌啶，本发明合成的尼拉帕尼新型溴片段中间体(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶具有无法比拟的优势，是合成尼拉帕尼最有潜力的中间体。采用中间体(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶，可以克服原制备工艺中原料和催化剂昂贵，避免采用高压加压氢化和使用高易爆的叠氮化钠，从而降低对工业化生产设备和安全等的要求。
现有方法中，制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶采用了酶催化合成方法，但是此法中合成步骤较长，且原料用量大，操作极其繁琐且复杂，由此也产了生大量三废。本发明采用了手性诱导合成法制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶，本发明的方法较现有方法采用的酶催化合成方法有较大优势。本发明提出了利用手性诱导试剂来合成(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶，可以形成差异化的非对映异构体，可以克服化学拆分的低效率等问题。
本发明所述的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐中，所述盐为盐酸盐。
本发明提供了一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的制备方法，该方法包括以下步骤(1)-(6)。
步骤(1)：在无溶剂条件下，在催化剂存在下，化合物1与(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，反应结束后，将反应混合物进行浓缩，收集浓缩物，从而得到化合物2或含有化合物2的产品；
步骤(1)中，所述浓缩的作用一般为除去未反应的副产物(甲醇)，回收原料化合物1(原-4-溴苯乙酸三甲酯)。所述的浓缩优选为减压浓缩。所述的减压浓缩的压力优选为0.5毫米汞柱。浓缩的温度优选为60～100度，更优选70～75度。
步骤(1)中，所述缩合反应为无溶剂反应。
步骤(1)中，所述的催化剂可为本领域该类反应中常规使用的催化剂，优选对甲苯磺酸。所述的催化剂的用量一般为可催化该类反应进行即可。催化剂与化合物1的摩尔比优选0.01～0.10，更优选0.02。
步骤(1)中，(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺与化合物1的摩尔比可以参照本领域的常规进行选择，优选0.5～3.0，更优选0.8。
步骤(1)中，所述的缩合反应的反应温度可参照本领域该类反应的常规进行选择，优选70～120度，更优选95～100度。
步骤(1)中，所述的缩合反应的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺消失时为反应的终点。所述的缩合反应的时间优选2～6小时。
步骤(2)：在惰性溶剂中，在碱存在下，将步骤(1)得到的化合物2或含有化合物2的产品与1-氯-3-碘丙烷进行取代反应，从而得到化合物3或含有化合物3的产品；
所述步骤(1)得到的化合物2或含有化合物2的产品为步骤(1)中收集得到的浓缩物。
步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品中含有化合物3’。其中，化合物3的纯度超过60％；较佳地，化合物3的纯度为60％～70％。
步骤(2)中，所述的碱可为本领域中该类反应常规使用的碱，优选LiHMDS。
步骤(2)中，所述的碱与化合物2的摩尔比可以参照本领域的常规进行选择，优选1.0～4.0，更优选2.0。
步骤(2)中，1-氯-3-碘丙烷与化合物2的摩尔比可以参照本领域的常规进行选择，优选0.8～2.0，更优选1.3。
步骤(2)中，所述的取代反应的反应温度可参照本领域该类反应的常规进行选择，优选-78～0度，更优选-70～-65度。
步骤(2)中，所述的取代反应采用的惰性溶剂可为本领域中该类反应常规使用的有机溶剂，优选THF。
步骤(2)中，所述的惰性溶剂与化合物2的体积质量比可为本领域中该类反应常规，优选5～15，更优选10。
步骤(2)中，一般将步骤(1)得到的浓缩物降至反应温度(例如-65度)后，再滴加1-氯-3-碘丙烷。1-氯-3-碘丙烷的滴加时间优选0.5～2小时，更优选1小时。
步骤(2)中，所述的取代反应的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物2消失时为反应的终点。所述的取代反应的时间优选2～10小时，更优选2小时。
步骤(2)中，取代反应结束后得到的粗产品采用柱层析提纯后用于后续反应或直接用于后续反应。
步骤(2)中，取代反应结束后得到的粗产品通过以下步骤得到：取代反应结束后，将反应混合物经过淬灭和提取后，收集有机相；然后，将有机相经水洗、干燥和浓缩后得到粗产品。
步骤(3)：在惰性溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品进行还原反应，从而得到化合物4；
所述步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品为步骤(2)中取代反应结束后得到的粗产品。
步骤(3)中，所述还原剂可为本领域中该类反应常规使用的还原剂，优选为硼氢化钠。
步骤(3)中，还原剂与化合物3的摩尔比可以参照本领域常规进行选择，优选1～10，更优选5。所述还原剂可以一次性加入。
步骤(3)中，所述还原反应的反应温度优选为25～70度，更优选65～70度。
步骤(3)中，所述还原反应采用的惰性溶剂参照本领域常规进行选择，优选为THF、DMF、DCM，更优选THF。所述惰性溶剂与化合物3的体积质量比可以参照本领域常规进行，优选1～10，更优选8。
步骤(3)中，所述还原反应的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物3消失时为反应的终点。所述还原反应的反应时间优选0.5～5小时。
步骤(3)中，所述催化剂为甲醇。甲醇采用滴加方式。滴加时间优选0.2～1小时，更优选0.5小时。滴加温度可以参照本领域中该类反应的常规进行选择，优选0～30度，更优选20～25度。
步骤(3)中，还原反应结束后得到的粗产品采用结晶纯化得到纯化的化合物4。结晶溶剂采用本领域中的常规溶剂，如甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、石油醚或其组合，优选正庚烷。结晶温度优选为-20～30度，更优选20～25度。所述结晶纯化的过程包括步骤：首先将粗产品加热(例如至温度70-80度)溶解在结晶溶剂中，然后降温至结晶温度，析晶。
步骤(3)中，所述的还原反应结束后得到的粗产品通过以下步骤得到：还原反应结束后，将反应混合物经过淬灭和提取后，收集有机相；然后将有机相经水洗、干燥和浓缩，得到该粗产品。
步骤(4)：在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物4进行关环反应，从而得到化合物5；
所述化合物4为步骤(3)中还原反应结束后得到的粗产品经结晶纯化后得到的化合物4。
步骤(4)中，所述碱可为本领域中该类反应常规使用的碱，优选为氢化钠。
步骤(4)中，碱与化合物4的摩尔比可以参照本领域常规进行选择，优选1～10，更优选3。
步骤(4)的具体步骤为：在惰性溶剂中，在碱存在下，滴加化合物4的溶液，然后进行关环反应。化合物4的溶液可以为化合物4的DMSO溶液。化合物4的溶液采用滴加方式添加。滴加时间优选0.2～1小时，更优选0.5小时。滴加温度可以参照本领域中该类反应的常规进行选择，优选0～30度，更优选20～25度。
步骤(4)中，所述关环反应的反应温度优选25～100度，更优选80～85度。
步骤(4)中，所述关环反应采用的惰性溶剂参照本领域常规进行选择，优选THF、DMF、DMSO，更优选DMSO。
步骤(4)中，所述惰性溶剂的用量可以参照本领域常规进行选择。所述惰性溶剂与化合物4的体积质量比优选1～15，更优选10。
步骤(4)中，所述关环反应的反应进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物4消失时为反应的终点。所述关环反应的反应时间优选0.5～5小时。
步骤(4)中，关环反应结束后得到的粗产品经过结晶纯化得到经纯化的化合物5。结晶采用的溶剂为本领域的常规溶剂，如甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、石油醚或其组合，优选正庚烷。结晶温度优选-20～30度，更优选20～25度。所述结晶纯化的过程包括步骤：首先将粗品加热(至温度70-80度)溶解在结晶溶剂中，然后降温至结晶温度，析晶。
步骤(4)中，所述的关环反应结束后得到的粗产品通过以下步骤得到：关环反应结束后，将反应混合物经过淬灭和提取后，收集有机相；然后将有机相经水洗、干燥和浓缩，得到该粗产品。
步骤(5)：在惰性溶剂中，在氯化氢存在下，将化合物5进行脱去手性诱导基团((S)-(-)-叔丁基亚磺酰基)反应，从而形成化合物6；
所述化合物5为步骤(4)中关环反应结束后得到的粗产品经结晶纯化后得到的化合物5。
步骤(5)中，氯化氢与化合物5的摩尔比可以参照本领域常规进行选择，优选1～20，更优选5。
步骤(5)中，氯化氢可以采用溶液形式或直接采用气体形式。优先采用氯化氢溶液形式。
步骤(5)中，所述的氯化氢溶液采用滴加方式。滴加时间优选0.2～1小时，更优选0.5小时。滴加温度可以参照本领域中该类反应的常规进行选择，优选0～30度，更优选20～25度。该溶液中，氯化氢的质量浓度优选10％～40％，更优选30％。
步骤(5)中，氯化氢溶液的种类参照本领域中该类反应的常规进行选择，优选氯化氢二氧六环溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液；更优选氯化氢乙醇溶液。
步骤(5)中，所述脱去手性诱导基团反应的温度优选为0～60度，更优选20～25度。
步骤(5)中，所述脱去手性诱导基团反应采用的惰性溶剂参照本领域常规进行选择，优选THF、***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或其组合，更优选甲基叔丁基醚。
步骤(5)中，所述脱去手性诱导基团反应的惰性溶剂的用量可以参照本领域常规进行选择，所述的惰性溶剂与化合物5的体积质量比优选1～15，更优选8。
步骤(5)中，所述脱去手性诱导基团反应的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物5消失时为反应的终点。所述反应的时间优选0.5～5小时。
步骤(5)中，所述脱去手性诱导基团反应结束后，将反应混合物进行过滤，即可获得化合物6。
上述方法的步骤(5)之后还包括碱化步骤(6)，所述碱化步骤包括如下步骤：将化合物6进行碱化，从而得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶。
在另一优选例中，所述碱化步骤包括如下步骤：在有机溶剂中，用碱性水溶液调节化合物6的pH至碱性，然后收集有机溶剂层，浓缩得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶。
在另一优选例中，步骤(6)中，所述的pH优选7～14，更优选9～10。
在另一优选例中，步骤(6)中，所述碱为氢氧化钠。所述的氢氧化钠可以采用溶液形式或直接固体形式。优先采用氢氧化钠的水溶液。
在另一优选例中，所述的氢氧化钠水溶液摩尔浓度优选1～10。
在另一优选例中，步骤(6)中，有机溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、环己烷、甲基叔丁基醚等常规溶剂，但不局限于此。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的合成方法经过五步反应即可制得(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶盐酸盐，该方法具有原料价廉且易得、操作简便、反应得率高(收率可达52.6％)、产品质量好(纯度和ee值均大于97.0％)、副产物少等优点，适用于工业化生产。
(2)本发明的合成方法通过手性诱导的方法可显著提高需要构型的产物比例，形成的异构体可以通过两步重结晶纯化得到，避免了以前工艺的拆分步骤和收率低等问题，非常适合工业化生产。
(3)本发明的合成方法均可以采用工业上常规的溶剂，且反应温度可控制在100℃以下，工业操作安全，易于控制。
(4)本发明的合成方法中第一步采用的是无溶剂化反应，无废水排放，回收的原料可以套用，节约成本，更有利于工业化生产。
(5)本发明还提供了从未报道过的用于制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的中间体化合物4。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明所用试剂和原料均市售可得。
本申请中，室温一般指10～30度。
实施例1
在100ml的干燥的三口圆底烧瓶中投入反应物原-4-溴苯甲酸三甲酯1(41.3g,150mmol,1.5eq)，随后投入原料(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(11.2g,100mmol,1.0eq)和催化剂对甲苯磺酸(0.34g,2mmol,0.02eq)，磁力搅拌。体系内温加热至90～95度回流反应3小时，反应完全后，减压(0.5mm Hg)蒸出75度以下的馏分，用于后续批次套用，剩余体系冷却至室温，得49.3g的粗化合物2。收率99.0％，无需进一步纯化，直接进行下步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(9H,s),3.74(3H,s),3.98(2H,dd),7.21-7.23(2H,m),7.42-7.44(2H,m).
实施例2
在1000ml的干燥的三口圆底烧瓶中投入实施例1得到的粗化合物2(33.2g,100mmol,1.0eq)和反应溶剂250ml无水四氢呋喃。氮气置换3次后，冷却至-70～-65度，在此温度下滴加1mol/L的LiHMDS溶液(200ml,200mmol,2eq)，1小时内滴完，在此温度继续搅拌反应1小时。在此温度滴加1-氯-3-碘丙烷(26.6g,130mmol,1.3eq)，1小时滴加完毕后，-70～-65度搅拌2小时。随后体系内温加热至-20度，滴加250ml饱和的氯化铵水溶液，滴加温度控制在-20～-15度。滴加完毕后，搅拌15分钟，加入100ml乙酸乙酯提取3次，合并有机相，有机相用100ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤。滤液减压浓缩至干，得黄色油状物化合物3粗品(含有化合物3’)，抽干得40.1g，收率100.0％，其中，化合物3的纯度大于60.0％。
实施例3
在500ml的干燥的三口圆底烧瓶中投入实施例2制备的化合物3粗品(化合物3的纯度64.0％)(24.9g,61mmol,1.0eq)和160ml四氢呋喃，搅拌溶清。一次性投入硼氢化钠(7.4g,195mmol,5eq)，加热至60～65度回流，滴加甲醇(12.5g,390mmol,10eq)催化硼氢化钠的还原反应，约1小时加完，反应液继续回流反应1小时。冷却至室温，加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，加入100ml乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯相，100ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩至无溶剂流出，得淡黄色油状物。油状物冷却固化，加入249ml正庚烷，加热至80度搅拌溶解，冷却至20～25度析晶，过滤得13.7g化合物4，收率59％，纯度98.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.11(9H,s),1.59-1.71(3H,m),1.82-1.91(1H,m),2.83-2.90(1H,m),3.07-3.10(1H,m),3.17-3.24(1H,m),3.40-3.49(3H,m),7.07-7.09(2H,m),7.44-7.46(2H,m).
实施例4
氮气保护下在1000ml的干燥的三口圆底烧瓶中投入100ml DMSO和氢化钠(1.9g,76mmol,2.5eq)，20～25度下滴加化合物4(11.4g,30mmol,1.0eq)的42ml DMSO溶液。加热至80～85度，搅拌反应2小时，冷却至室温，加入500ml饱和氯化铵水溶液淬灭。加入60ml乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯相，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得黄色油状物。油状物中加入正庚烷100ml，加热至70度搅拌溶清，降温至20～25度，保温搅拌3小时，过滤得白色固体9.3g，即为化合物5。收率90％，纯度大于98.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(9H,s),1.54-1.82(4H,m),1.97-2.01(1H,m),2.75-2.89(3H,m),3.43-3.53(2H,m),7.07-7.10(2H,m),7.40-7.43(2H,m).
实施例5
在500ml的干燥的三口圆底烧瓶中投入147ml甲基叔丁基醚和化合物5(8.6g,25mmol,1eq)，搅拌溶清。半小时内滴加完30％的氯化氢乙醇溶液(20.7g,250mmol,10eq)，滴加完毕后，搅拌1小时，过滤得白色固体6.9g，即为化合物6((S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的盐酸盐)。收率100％，ee值97.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.59-1.67(1H,m),1.98-2.16(3H,m),2.82-2.91(2H,m),3.19-3.27(1H,m),3.49-3.56(2H,m),7.06-7.08(2H,m),7.43-7.45(2H,m),9.65(1H,brs),9.86(1H,br s).
实施例6
准备一个250ml的干燥的三口圆底烧瓶，在反应瓶中投入104ml二氯甲烷，10ml水，投入化合物6(6.9g,25mmol,1eq)，室温滴加1mol/L的氢氧化钠水溶液(约26ml)调节pH＝9-10，反应液溶清。滴加完毕后，搅拌0.5小时，分去水层，加入20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分去水层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得白色固体6.0g，收率100％，ee值97.5％，即为化合物(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶。
本发明公开了(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶盐酸盐手性诱导合成的方法，首先由原4-溴苯乙酸三甲酯与手性诱导试剂(S)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合生成(S)-N-叔丁基亚磺酰基-2-苯基亚氨代乙酸甲酯，再与1-氯-3-碘丙烷偶联，通过手性基团的诱导得到dr约为7：3的产物。该产物可不经纯化而直接进行还原，还原产物仅通过重结晶即可分离得到纯度在90.0％以上的非对映异构体(S)-N-((S)-2-(4-溴苯基)-5-氯戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。再通过环合反应得到(S)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)哌啶，仅通过重结晶即可分离得到纯度在98.5％以上的非对映异构体。最后通过氯化氢溶液脱去手性诱导基团，即得(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶盐酸盐，ee值大于97.0％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的合成方法，包括步骤：
(1)在无溶剂条件下，在催化剂存在下，化合物1与(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，反应结束后，将反应混合物进行浓缩，收集浓缩物，从而得到化合物2或含有化合物2的产品；所述催化剂为对甲苯磺酸；催化剂与化合物1的摩尔比为0.02；
(2)在惰性溶剂中，在碱存在下，将步骤(1)得到的化合物2或含有化合物2的产品与1-氯-3-碘丙烷进行取代反应，从而得到化合物3或含有化合物3的产品；所述惰性溶剂为四氢呋喃；所述碱为LiHMDS；碱与化合物2的摩尔比为2.0；1-氯-3-碘丙烷与化合物2的摩尔比为1.3；所述取代反应温度为-70～-65度；所述取代反应时间以化合物2消失时为反应的终点；
(3)在惰性溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品进行还原反应，从而得到化合物4；所述惰性溶剂为四氢呋喃；所述还原剂为硼氢化钠；所述催化剂为甲醇；还原剂与化合物3的摩尔比为5；所述还原反应温度为65～70度；所述还原反应时间为以化合物3消失时为反应的终点；
(4)在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物4进行关环反应，从而得到化合物5；所述惰性溶剂为DMSO；所述碱为氢化钠；所述关环反应温度为80～85度；所述关环反应时间为以化合物4消失时为反应的终点；
(5)在惰性溶剂中，在氯化氢存在下，将化合物5进行脱去手性诱导基团反应，从而得到化合物6；所述惰性溶剂为甲基叔丁基醚；所述氯化氢采用氯化氢溶液形式；所述氯化氢溶液为氯化氢乙醇溶液；所述脱去手性诱导基团反应的温度为0～30度；所述脱去手性诱导基团反应的时间以化合物5消失时为反应的终点；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)之后，还包括碱化步骤：将化合物6进行碱化，从而得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品中含有化合物3’；
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品为取代反应结束后得到的粗产品，该粗产品直接用于后续反应。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)得到的化合物4为还原反应结束后得到的粗产品经过结晶纯化后得到的产品。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)得到的化合物5为关环反应结束后得到的粗产品经过结晶纯化后得到的产品。
7.如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于，结晶采用的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、石油醚或其组合。
8.如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于，结晶采用的温度为-20～30度。
9.用于制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的中间体化合物4的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在无溶剂条件下，在催化剂存在下，化合物1与(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，反应结束后，将反应混合物进行浓缩，收集浓缩物，从而得到化合物2或含有化合物2的产品；所述催化剂为对甲苯磺酸；催化剂与化合物1的摩尔比为0.02；
(2)在惰性溶剂中，在碱存在下，将步骤(1)得到的化合物2或含有化合物2的产品与1-氯-3-碘丙烷进行取代反应，从而得到化合物3或含有化合物3的产品；所述惰性溶剂为四氢呋喃；所述碱为LiHMDS；碱与化合物2的摩尔比为2.0；1-氯-3-碘丙烷与化合物2的摩尔比为1.3；所述取代反应温度为-70～-65度；所述取代反应时间以化合物2消失时为反应的终点；
(3)在惰性溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将步骤(2)得到的化合物3或含有化合物3的产品进行还原反应，从而得到化合物4；所述惰性溶剂为四氢呋喃；所述还原剂为硼氢化钠；所述催化剂为甲醇；还原剂与化合物3的摩尔比为5；所述还原反应温度为65～70度；所述还原反应时间为以化合物3消失时为反应的终点；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910026141.3A CN109456253B (zh) | 2019-01-11 | 2019-01-11 | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910026141.3A CN109456253B (zh) | 2019-01-11 | 2019-01-11 | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109456253A CN109456253A (zh) | 2019-03-12 |
| CN109456253B true CN109456253B (zh) | 2020-04-07 |
Family
ID=65616405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910026141.3A Active CN109456253B (zh) | 2019-01-11 | 2019-01-11 | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109456253B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110698388A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-01-17 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法 |
| CN114315494B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-09-22 | 苏州楚凯药业有限公司 | 一种(s)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108409638A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-08-17 | 东南大学 | 一种Niraparib中间体（S）-3-（4-溴苯基）哌啶的制备方法 |
| CN108997313A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-12-14 | 常州制药厂有限公司 | Parp抑制剂关键中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120302756A1 (en) * | 2010-02-19 | 2012-11-29 | Leleti Rajender Reddy | Process for synthesis of 2-substituted pyrrolidines and piperadines |
| HUE063042T2 (hu) * | 2016-04-15 | 2023-12-28 | Blueprint Medicines Corp | Az aktivin receptorszerû kináz inhibitorai |
-
2019
- 2019-01-11 CN CN201910026141.3A patent/CN109456253B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108409638A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-08-17 | 东南大学 | 一种Niraparib中间体（S）-3-（4-溴苯基）哌啶的制备方法 |
| CN108997313A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-12-14 | 常州制药厂有限公司 | Parp抑制剂关键中间体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Asymmetric Synthesis of Chiral N-Sulfinyl 3-Alkyl- and 3-Arylpiperidines by r-Alkylation of N-Sulfinyl Imidates with 1-Chloro-3-iodopropane;Filip Colpaert等;《J. Org. Chem.》;20101201;第76卷(第1期);第234-244页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109456253A (zh) | 2019-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105017082B (zh) | 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)‑叔丁基 (1‑([1,1`‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法 | |
| JP5698266B2 (ja) | ネビボロールの調製方法 | |
| CN109456253B (zh) | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 | |
| CN115490697B (zh) | 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法 | |
| CN112020498A (zh) | 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法 | |
| CN103080088B (zh) | 用于合成药物的中间体化合物的制备方法 | |
| EP3237379B1 (en) | Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives | |
| CN113979975B (zh) | 一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法 | |
| EP2172443A1 (en) | Method for producing optically active amine | |
| Liu et al. | Stereodivergent asymmetric hydrogenation of quinoxalines | |
| HUE031138T2 (en) | A method of producing lacosamide | |
| EP2914574B1 (en) | New process | |
| CN114773176B (zh) | 一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用 | |
| CN114315609B (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| WO2005121117A1 (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
| CN112778067B (zh) | 一种铜催化1,2,3-硫二唑化合物与胺合成硫代酰胺化合物的方法 | |
| CN111943945B (zh) | 一种苏沃雷生中间体及其制备方法 | |
| CN111646991B (zh) | 一种阿维巴坦钠中间体的制备方法 | |
| CN112707899B (zh) | 一种奎宁醇的制备方法 | |
| CN109134351B (zh) | S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| EP3105214B1 (en) | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity | |
| CN114315679A (zh) | 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法 | |
| CN112920053A (zh) | 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法 | |
| WO2016115962A1 (zh) | 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |