CN107074863B - Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明化合物的方法；本发明化合物的制备中间体；和本发明化合物的固体形式。本发明化合物具有式I‑1或I‑A；其中变量是如本文定义的。

Description

ATR激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式
发明背景
ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“毛细血管扩张性共济失调突变(ataxia telangiectasia mutated)”)激酶和许多其它蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，这提供了修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程(例如DNA复制)或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。
健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质宿主，包括 DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的 DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其DNA修复过程(例如ATM 信号传导)的一些中隐藏缺陷，从而对其剩余的完整DNA修复蛋白(包括ATR)表现出更大依赖性。
此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR牵涉在受损DNA复制的应答中作为DDR的关键成分。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性以用于存活。因此，ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联用来用于癌症治疗，因为它们切断了DNA修复机制，而该修复机制对许多癌细胞的细胞存活而言比健康正常细胞的细胞存活更重要。
实际上，已显示ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)在无论有无 DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这启示ATR抑制剂作为单一药剂和作为有效增敏剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。
基于这些原因，癌症治疗需要开发强效的和选择性ATR抑制剂，作为单一药剂或者作为与辐射疗法或遗传毒性化学疗法的组合疗法。进而，可能需要一种适应大规模合成并且在目前已知方法的基础上有所改进的ATR抑制剂合成途径。
可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见，例如,等人,PNAS 99：10,pp6673-6678,2002年5月14日；另外参见Kumagai等人Cell 124,pp943-955,2006年3月10日； Unsal-Kacmaz等人Molecular and Cellular Biology,2004年2月, p1292-1300；和Hall-Jackson等人Oncogene 1999,18, 6707-6713)。
附图简述
图1a：化合物I-I无水游离碱的XRPD
图2a：化合物I-1无水游离碱的TGA
图3a：化合物I-1无水游离碱的DSC
图1b：化合物I-1水合物的XRPD
图2b：化合物I-1水合物的TGA
图3b：化合物I-1水合物的DSC
图1c：化合物I-1酒石酸的XRPD
图2c：化合物I-1酒石酸的TGA
图3c：化合物I-1酒石酸的DSC
发明概述
本发明涉及ATR抑制剂的固体形式以及氚化ATR抑制剂。本发明也涉及用于制备用作ATR激酶有效抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物的方法和中间体。氨基-吡唑并嘧啶衍生物可用作ATR抑制剂，也可用于制备ATR抑制剂。
本发明在一方面提供用于制备化合物I-1的方法：
本发明的另一个方面包含式I-A的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地是氢或氘；条件是Y1、Y2、 Y3、Y4、Y5、Y6和Y7中至少一个是氘；
X1、X2和X4各自独立地选自12C或13C；且
X3独立地选自-12C(O)-或-13C(O)-。
本发明的另一个方面提供式I-1的化合物的固体形式：
本发明的另外的方面如本文所举出的。
发明详述
方法
本发明的另一个方面包含用于制备式I-1的化合物的方法：
包含下列步骤：使式6b的化合物：
与式11的化合物：
在适合的条件下反应，形成酰胺键。
用于形成酰胺键的适合的条件包含使式6b的化合物与取代的3- 氨基吡啶11在溶剂和有机碱的存在下反应。在一个实施方案中，所述溶剂可以选自NMP、DMF或茴香醚(优选)。在另一个实施方案中，所述有机碱是脂族胺，其独立地选自三乙胺或DIPEA(优选)。
本发明的另外的实施方案包含用于制备式11的化合物的方法：
通过使式9的化合物：
与式10的化合物：
在适合的金属催化的交叉偶联条件下反应来进行，形成包含被保护的胺基团的加合物；和
使得到的加合物经历适合的脱保护条件。
适合的金属催化的交叉偶联条件包括金属催化剂、适合的溶剂和适合的碱。在一些实施方案中，所述金属催化剂是钯催化剂。适合的钯催化剂的实例包括、但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(P Ph3)4和PdCl2(dppf) (其中Ph各自是苯基，且dppf是1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)。适合的碱包括、但不限于磷酸钾、K2CO3、tBuOK和Na2CO3。适合的溶剂包括、但不限于DME、四氢呋喃、甲苯和乙醇。
用于除去保护基的适合的脱保护条件包含使被保护的种类在强酸例如HCl(优选)、HBr、硫酸或三氟乙酸的存在下反应。
另一个实施方案提供用于制备式9的化合物的方法：
通过使式8的化合物：
在适合的卤化条件下反应来进行。
适合的卤化条件包含使化合物8在无质子溶剂中、在强碱和卤素亲电体源的存在下反应。在一个实施方案中，所述溶剂可以选自DCM、***或THF(优选)。在另一个实施方案中，所述强碱选自叔-BuLi、仲-BuLi或n-BuLi(优选)。在另一个实施方案中，用于引入卤原子的亲电体种类可以，例如选自I2(优选)、CF3I、二碘乙烷、Br2、CBr4。
本发明的另外的实施方案提供用于制备式8的化合物的方法：
通过使式7的化合物：
在适合的条件下反应来进行，生成被保护的胺基团。
用于引入保护基的适合的条件包含使氨基种类7在无质子溶剂中、在Boc2O的存在下反应。这类反应可以在碱的存在下进行。在一个实施方案中，所述溶剂可以选自***或THF(优选)。在另一个实施方案中，所述强碱可以选自DMAP、n-BuLi、LHMDS或NaHMDS(优选)。
氘化化合物
通过选择含有同位素原子的构件(可商购或者可以根据文献制备) 并且再将它们组装成与未标记材料(上述)所报道的新的和发明方法相似的顺序从而将同位素引入化合物I-1。
本发明的另一个方面提供式I-A的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地是氢或氘；条件是Y1、Y2、 Y3、Y4、Y5、Y6和Y7的至少一个是氘；
X1、X2和X4各自独立地选自12C或13C；且
X3独立地选自-12C(O)-或-13C(O)-。
可以用于制备式I-A的化合物的合成路径的下列标记的构件均为商购的：
·1,2-Di13C-2-氰基乙酸；
·1-13C-2-氰基(13C)乙酸乙酯；
·2-13C-2-氰基(13C)乙酸乙酯；
·1-(三氘代甲基)-1H-咪唑；
·2,4,5-三氘代-1-(甲基)-1H-咪唑；和
·2,4,5-三氘代-1-(三氘代甲基)-1H-咪唑。
可以用于制备式I-A的化合物的合成路径的另外的标记的构件是本领域技术人员已知的。它们可以包括、但不限于如下标记的构件：
2-氰基(13C)乙酸；Triplett等人,JLabelledComp Radiopharm,1978,14(1),35；
·1-13C-2-氰基乙酸；Matsumoto等人,Heterocycles,1985, 23(8),2041；
·2-13C-2-氰基乙酸；Baldwin等人,JAmChemSoc,1989, 111(9),3319；
·1-氘代-3-(二乙氨基)-2-氟丙烯醛；Funabiki等人,Chem Lett,1997,(8),739；
·2-氘代-1-(甲基)-1H-咪唑；Torregrosa等人,Tetrahedron, 2005,61(47),11148-11155；
·4,5-二氘代-1-(甲基)-1H-咪唑；Pavlik等人,J.Org. Chem.,1991,56(22),6313-6320；
·4,5-二氘代-1-(三氘代甲基)-1H-咪唑；Mamer等人,Rapid Communications inMass Spectrometry,2005,19(12),1771-1774；
·2-氚代(tritio)-1-(甲基)-1H-咪唑；Buncel等人,Can.J. Chem.,1986,64(6),1240-1245；
·2,4,5-三氚代(tritritio)-1-(甲基)-1H-咪唑；Grimmett, Scien ofSynthesis,2002,325-528；和
·1-(13C-甲基)-1H-咪唑；Van Thuijl等人,Organic Mass Spectrometry,1973,7(10),1165-1172。
在本发明的一个或多个实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自氘或氢；且Y5、Y6和Y7是氘。
在一些实施方案中，Y1和Y2独立地选自氘或氢；且Y3、Y4、Y5、 Y6和Y7是氘。
在另一个实施方案中，Y1、Y2、Y5、Y6和Y7独立地选自氘或氢；且 Y3和Y4是氘。
在另外的实施方案中，Y1、Y3和Y4独立地选自氘或氢；且Y2、Y5、 Y6和Y7是氘。
在另外的实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；且X4是13C。
在另一个实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；且X1和 X4是13C。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；且X3是 -13C(O)-。
在另一个实施方案中，Y1、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；Y2是氘；且 X4是13C。
在另外的实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4是氢；Y5、Y6和Y7是氘；且 X1是13C。
在另外的实施方案中，Y1、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；Y2是氘；且 X1是13C。
在另一个实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y5、Y6和Y7是氢；Y4是氘；且 X1是13C。
在另一个实施方案中，Y1是氢；Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氘；X2是13C；且X3是-13C(O)-。
在另一个实例中，本发明式I-A的化合物表示在表1中。本领域技术人员应当理解，本发明的化合物可以以不同的互变异构体形式表示。
表1
固体形式
本发明的另一个方面提供式I-1的化合物的固体形式：
其中该形式选自化合物I-1无水游离碱、化合物I-1水合物或化合物I-1酒石酸。
化合物I-1无水游离碱
在本发明的一些方面，所述固体形式是化合物I-1无水游离碱。在本发明的另一个方面。上述固体形式是结晶化合物I-1无水游离碱。在一些实施方案中，所述固体形式的特征在于在利用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在约9.9、12.8、15.4、17.0、23.1、27.8、 29.0和30.1度以2-θ±0.2表示的一个或多个峰。在另外的实施方案中，所述固体形式的特征为具有基本上与图1a中所示相同的X-射线粉末衍射图。
化合物I-1水合物
在本发明的一些方面，所述固体形式是化合物I-1水合物。在本发明的另个一方面，所述固体形式是结晶化合物I-1水合物。在另外的实施方案中，结晶化合物I-1水合物具有1：3的化合物I-1与水之比。在另外的实施方案中，化合物I-1水合物的特征在于在约40℃－约100℃的温度范围内自约12.6％的重量损失。在一些实施方案中，化合物I-1水合物的特征在于在利用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在约27.5、20.6和9.7度以2-θ±0.2表示的一个或多个峰。在其它的实施方案中，所述固体形式的特征为具有基本上与图1b中所示相同的X-射线粉末衍射图。
化合物I-1酒石酸
在本发明的一些方面，所述固体形式是化合物I-1酒石酸。在本发明的另一个方面，所述固体形式是结晶化合物I-1酒石酸。在另外的实施方案中，结晶化合物I-1酒石酸具有1：1的化合物I-1与酒石酸之比。在一些实施方案中，所述固体形式的特征在于在利用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在约7.1、18.3和13.2度以2-θ±0.2表示的一个或多个峰。在其它的实施方案中，所述固体形式的特征为具有基本上与图1c中所示相同的X-射线粉末衍射图。
出于本申请的目的，应当理解，术语实施方案、实施例和方面可以互换使用。
本发明化合物包括本文一般描述的那些，进一步如本文公开的种类、小类和品种所示例。本文所用的下列定义应当适用，另有说明除外。出于本发明的目的，化学元素是按照《元素周期表》(Periodic table of the Elements)CAS版、《化学与物理手册》(Handbookof Chemistry and Physics)第75版鉴定的。另外，有机化学的一般原理参见《有机化学》Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和《March高等有机化学》第5版,Ed.： Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York：2001，其全部内容引用在此作为参考。
如本文所述，指定的原子数范围包括其中的任意整数。例如，具有1－4个原子的基团可能具有1、2、3或4个原子。
如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如本文一般阐述的，或者如本发明特定种类、小类或品种所例证的。将被领会的是，措辞“任选取代的”与措辞“取代或未取代”可互换使用。一般而言，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”均表示用指定取代基的自由基替代给定结构中的氢自由基。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且当任意给定的结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代时，在每个位置上的取代基可以是相同或不同的。本发明所预想的取代基组合优选地是形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
除非另有说明，从环中心画出的键所连接的取代基意味着该取代基可以键合于环中任意位置。在如下例子i中，例如，Jw可以键合于吡啶基环上任意位置。就二环而言，贯穿两个环画出的键表明该取代基可以键合于二环任意位置。在如下例子ii中，例如，Jw可以键合于 5元环(例如在氮原子上)和6元环。
本文所用的术语“稳定的”表示这样的化合物，在经受了能够对它们进行生产、检测、回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上没有变化。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分或其它化学反应性条件存在的情况下，在40℃或更低温度下保持至少一周时实质上没有变化者。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”意指直链(即无支链)、支链或环状的取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或者含有一个或多个与分子其余部分具有单个连接点的不饱和单元。
除非另有说明，脂族基团含有1－20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1－10个脂族碳原子。在另外的实施方案中，脂族基团含有1－8个脂族碳原子。在另外的实施方案中，脂族基团含有1－6个脂族碳原子，并且在其它的实施方案中，脂族基团含有1－ 4个脂族碳原子。脂族基团可以是直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。脂族基团也可以是环状的，或者具有直链或支链基团与环状基团的组合。这些类型的脂族基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、-CH2-环丙基、CH2CH2CH(CH3)-环己基。
术语“脂环族”(或者“碳环”或“碳环基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，其是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，其与分子其余部分具有单个连接点，其中所述二环环系中任意单独的环具有3－7个成员。脂环族基团的实例包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙基和环丁基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示非芳族的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且***中每个环含有3至7个环成员。
杂环的实例包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3- 哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、 4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如脂环族和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或者杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或 NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着基团具有一个或多个不饱和单元。正如本领域技术人员将知晓的，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和基团的实例包括但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和基团可以是芳族、反芳族或非芳族的。完全不饱和基团的实例包括但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基、噻吩基和1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示经由氧(“烷氧基”) 或硫(“硫代烷基”)原子连接的如前文所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。该术语包括全氟化烷基，例如-CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代”和“卤”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”等较大基团中的一部分使用的术语“芳基”表示具有总共五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，并且其中该***中每个环均含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。
单独或者作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”较大基团中的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总共五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，该***中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该***中每个环均含有3至 7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族的”互换使用。杂芳基环的实例包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N- 吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2- 嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、 4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、***基(例如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3- 噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3- 噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5- 三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
应当理解，术语“杂芳基”包括某些类型的杂芳基环，它们存在两种不同形式之间的平衡。更具体地说，例如，诸如氢化吡啶和吡啶酮(以及同样的，羟基嘧啶和嘧啶酮)之类的品种意在涵盖于“杂芳基”的定义内。
本文所用的术语“保护基团”和“保护性基团”可互换使用，表示用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物中的一个或多个所需官能团的试剂。在某些实施方案中，保护基团具有如下一种或多种、优选全部特征：a)被选择性地加至官能团，生成受保护的底物，收率良好； b)对于在一个或多个其它反应性位点发生的反应稳定；以及c)可被不攻击所再生的脱保护官能团的试剂选择性地移除，收率良好。正如本领域技术人员将理解的，在一些情况下，这些试剂不攻击化合物中的其它反应性基团。在其它情况下，这些试剂也可以与化合物中的其它反应性基团反应。保护基团的实例详见Greene,T.W.,Wuts,P.G, “ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,第3版,John Wiley&Sons,New York：1999(和该书的其它版本)，其全部内容引用在此作为参考。本文所用的术语“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基团还具备如上保护基团所示例的特征，某些示范性氮保护基团也详见 Greene,T.W.,Wuts,P.G,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”, 第3版,John Wiley&Sons,New York：1999第7章，其全部内容引用在此作为参考。
在一些实施方案中，烷基或脂族链的亚甲基单元任选地被另一原子或基团替代。这类原子或基团的实例包括但不限于氮、氧、硫、 -C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-和-SO2-。这些原子或基团可以组合形成更大的基团。这类更大基团的实例包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、 -NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-，其中R是例如H或C1-6脂族基。应当理解，这些基团可以经由单键、双键或叁键键合于脂族链的亚甲基单元。经由双键键合于脂族链的任选替代(氮原子，在这种情况下)的实例是-CH2CH＝N-CH3。在一些情况下，尤其是在末端上，任选的替代可以经由叁键键合于脂族基团。这种情况的一个实例将是CH2CH2CH2C≡N。应当理解，在这种情形中，末端氮不键合于另一原子。
还应当理解，术语“亚甲基单元”也可以表示支链或取代的亚甲基单元。例如，在异丙基部分[-CH(CH3)2]中，氮原子(例如NR)替代第一引用的“亚甲基单元”将得到二甲胺[-N(CH3)2]。在这类情形中，本领域技术人员将理解，氮原子将不具有任意额外与之键合的原子，并且来自“NR”的“R”在这种情况下将不存在。
除非另有说明，任选的替代形成化学上稳定的化合物。任选的替代能够发生在链内和/或链的任一端；也就是在连接点和/或在末端。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，只要其产生化学上稳定的化合物即可。例如，C3脂族基团可以任选地被2个氮原子替代，形成-C-N ≡N。任选的替代还可以完全替代链中的所有碳原子。例如，C3脂族基团可以任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-替代，形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另有说明，如果替代发生在末端上，那么替代原子与末端上的氢原子结合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选地被-O-替代，那么所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。应当理解，如果末端原子不含有任何自由价电子，那么在末端上也不需要氢原子(例如-CH2CH2CH＝O或-CH2CH2C≡N)。
本文所用的术语"交叉偶联反应"是指其中碳-碳键借助于金属催化剂形成的反应。通常，碳原子之一键合于官能团("交叉偶联基团")，而另一个碳原子键合于卤素。交叉偶联反应的实例包括、但不限于 Suzuki偶联、Stille偶联和Negishi偶联。
本文所用的术语"交叉偶联基团"是指能够在交叉偶联反应中与另一个官能团(例如卤素)反应以形成碳-碳("C-C")键的官能团。在一些实施方案中，C-C键在两个芳族基团之间形成。
本文所用的术语"交叉偶联条件"是指为能够进行交叉偶联反应所需的化学条件(例如温度、反应时长、所需溶剂体积)。
交叉偶联基团及其相应交叉偶联条件的实例包括、但不限于硼酸和硼酸酯与Suzuki偶联条件、SnBu3(Bu：丁基)与Stille偶联条件和ZnX(X：卤素)与Negishi偶联条件。
这些偶联条件的所有三种均典型地牵涉使用催化剂、适合的溶剂和任选的碱。Suzuki偶联条件牵涉使用钯催化剂和适合的溶剂。适合的钯催化剂的实例包括、但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4和PdCl2(dppf) (其中Ph各自是苯基且dppf是1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)。适合的碱包括、但不限于K2CO3和Na2CO3。适合的溶剂包括、但不限于四氢呋喃、甲苯和乙醇。
Stille偶联条件牵涉使用催化剂(通常是钯，但有时是镍)、适合的溶剂和其它任选的试剂。适合的催化剂的实例包括、但不限于 PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4和PdCl2(dppf)。适合的溶剂包括、但不限于四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。
Negishi偶联条件牵涉使用催化剂(钯或镍)和适合的溶剂。适合的催化剂的实例包括、但不限于Pd2(dba)3、Ni(PPh3)2Cl2、PdCl2(PPh3)2和Pd(Ph3)4(其中“dba”是三(二亚苄基丙酮)二钯)。适合的溶剂包括、但不限于四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。
Suzuki、Stille和Negishi条件是本领域技术人员公知的且更详细地描述在各种参考文献中，包括"March's Advanced Organic Chemistry"。
正如本领域技术人员可以理解的，交叉偶联基团由偶联基团前体形成。偶联基团前体是用于形成交叉偶联基团的试剂或基团。实例包括、但不限于在Negishi偶联反应中用于形成硼酸酯的双(频哪酸)二硼、用于形成硼酸的三甲基硼酸酯、用于形成锡烷类的Bu3SnCl和用于形成锌酸盐的ZnCl2。适合的偶联基团形成条件的实例包括、但不限于通过以钯为介体的催化制备硼酸酯类；通过水解硼酸酯类制备硼酸；通过两步法制备锡烷类：1)卤素金属交换，然后是2)使用Bu3SnCl 转金属化；和通过两步法制备锌酸盐：1)卤素金属交换，然后是2)添加ZnCl2。
除非另有说明，本文描绘的结构也旨在包括该结构的所有同分异构(例如，对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构) 形式。例如，每个不对称中心的R与S构型、(Z)与(E)双键异构体和 (Z)与(E)构象异构体都包括在本发明内。正如本领域技术人员将理解的，取代基能够围绕任何可旋转键自由地旋转。例如，画为的取代基也代表
因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及这些化合物的对映体、非对映体、几何、构象和旋转混合物均在本发明范围之内。
除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。
在本发明化合物中，任何未被具体命名为特定同位素的原子旨在代表该原子的任意稳定的同位素。除非另有规定，当一个位置被具体命名为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。也除非另有规定，当一个位置被具体命名为“D”或“氘”时，该位置被理解为具有一定丰度的氘，该丰度比0.015％的天然氘丰度大至少3340倍(也就是结合有至少50.1％的氘)。
“D”和“d”都表示氘。
另外，除非另有说明，本文描绘的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面有区别的化合物。例如，具有本发明结构、除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集碳替代以外的化合物在本发明范围之内。这类化合物例如可用作生物测定法中的分析工具或探针。
本文所用的术语“结晶”表示在晶格中具有特殊的分子排列和/ 或构象的固体。
本文所用的术语“无定形”表示由紊乱的分子排列组成、并且不具备可分辨的晶格的固体形式。
本文所用的术语“溶剂化物”表示结晶性固体加合物，其含有化学计量或非化学计量数量的结合在晶体结构内的溶剂。如果所结合的溶剂是水，这类加合物被称为“水合物”。
缩写
使用下列缩写：
DMSO 二甲亚砜
DCM 二氯甲烷
ATP 三磷酸腺苷
TFA 三氟乙酸
1HNMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
Rt 保留时间
XRPD X-射线粉末衍射
DSC 差示扫描量热
TGA 热重分析
RT 室温
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Bp 沸点
DMF 二甲基甲酰胺
PTSA 对-甲苯磺酸
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
HOBT 羟基苯并***
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b] 吡啶鎓3-氧代六氟磷酸盐
TBTU 2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
T3P 丙基膦酸酐
COMU 1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉氨基氧基)-二甲氨基-吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐
TCTU [(6-氯苯并***-1-基)氧基-(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐
HBTU O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐
DME 二甲氧基乙烷
THF 四氢呋喃
TMEDA 四甲基乙二胺
NaHMDS 六甲基二硅氮烷钠
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
方法
本文所述方法和化合物可用于生产含有氨基吡唑并嘧啶核心的 ATR抑制剂。本文流程所示一般合成方法可用于生成广泛的批量的化学种类，它们可以用于制备药物化合物。
方案A
本发明化合物可以按照类似于流程A所描绘的方法合成。
步骤1
可商购的氰基乙酸烯丙酯1的阴离子可以与例如三氯乙腈反应，得到中间体2。在阴离子缩合步骤中，可商购的氰基乙酸烯丙酯1的阴离子可以用碱、例如乙酸钾、在适当的溶剂例如醇(例如异丙醇)中生成。阴离子然后与三氯乙腈在室温下反应。
步骤2
中间体2然后与肼反应，形成二氨基吡唑3。在吡唑生成步骤中，中间体2与肼(或其水合物)在无质子溶剂中反应，例如DMF，得到二氨基吡唑3。反应发生在碱性条件下(例如在乙酸钾或AcONa的存在下)，并加热(例如≥110℃)进行，以确保完全环化。
步骤3
中间体3可以进一步与二亲电偶联伴侣缩合，形成嘧啶4。在嘧啶形成步骤中，中间体3与1,3-二亲电物(例如1,3-二醛或3-(二烷基氨基)-丙-2-烯醛)在各种类型溶剂(例如DMF或DMSO/水)中反应，得到二环核心4。若亲电中心之一或之二被保护/屏蔽(例如醛被屏蔽为缩酮)，需要引入磺酸(例如PTSA)，以释放反应性官能团。
步骤4
烯丙基酯的脱保护，例如经由水解，得到羧酸5。在脱保护步骤中，使化合物4受到本领域技术人员已知的水解条件作用。例如，在催化量钯(例如Pd(PPh3)4)的存在下，将4用苯基硅烷或4-甲基苯亚磺酸盐处理，导致形成对应的羧酸5。或者，化合物4可以用碱水(例如 NaOH、LiOH或KOH)处理，得到酸5。
步骤5
在活化酯形成步骤中，使羧酸5与本领域技术人员已知的酰胺偶联剂反应。适合的酰胺偶联伴侣包括但不限于TBTU、TCTU、HATU、T3P 和COMU。若选择适当的偶联剂，能够在室温下、在有机碱的存在下，例如脂族胺(例如三乙胺、DIPEA)，快速进行反应(～1hr)，得到活化酯6a-b。例如，若使用酰胺偶联剂TBTU[J＝H]或TCTU[J＝Cl]，通过过滤反应混合物容易得到化合物6a-b。
在酰胺键形成之前形成活化酯6a-b以制备I-A一般是优选的，不过5直接转化为本发明的式I-A化合物也是可能的。也可以采用作为替代选择的活化酯(分离或原位形成)，它们将为本领域技术人员所知 (例如使用TBTU、TCTU、HATU、T3P、COMU偶联剂)。
步骤6
在酰胺键形成步骤中，活化酯6a-b可以与取代的3-氨基吡啶11 反应，得到本发明的化合物I-1。酰胺偶联的反应条件是在溶剂中(例如茴香醚、NMP、吡啶、DMF等)，并加热(例如≥90℃)。
或者，可以合并上述两个步骤：羧酸5可以用作酰胺键形成的起始点，原位形成活化酯，使用与上述那些相同的酰胺偶联剂。按照类似于上述的方式分离本发明化合物。
制备例和实施例
所有可商购的溶剂和试剂按收到的原样使用。利用CEM Discovery 微波进行微波反应。在例如CombiflashRCompanionTM***上进行快速色谱，用0至100％EtOAc/石油醚梯度洗脱。也采用其它本领域已知的方法进行快速色谱。使样品预吸附在二氧化硅上。按照规定，在Berger Minigram SFC机器上进行超临界流体色谱(SFC)。利用 Bruker AvanceIII 500仪器在500MHz记录全部1H NMR光谱。在Waters SQD质谱计上分析MS样品，在阳和阴离子模式中操作电喷雾电离。利用色谱向质谱计引入样品。所有最终产物的纯度均≥95％，在实验细节中另有指定除外。在Waters Acquity UPLC***上测量HPLC纯度，***带有Waters SQD MS仪器，其配备有Waters UPLC BEH C8 1.7 μm,2.1x50mm柱和Vanguard BEHC8 1.7μm,2.1x5mm保护柱。
本文所用的术语“Rt(min)”表示HPLC保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非另有说明，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下所述：
HPLC方法B
仪器：Waters Acquity UPLC-MS；
柱：Waters UPLC BEH C8 1.7μm,2.1x50mm，带有Vanguard BEH C8 1.7μm,2.1x5mm保护柱；
柱温：45℃；
流动相A：10mM甲酸铵水溶液：乙腈95：5,pH 9；
流动相B：乙腈；
检测：210-400nm；
梯度：0-0.40min：2％B,0.40-4.85min：2％B-98％B,4.85-4.90 min：98％B-2％B,4.90-5.00min：保持在2％B；
流速：0.6mL/分钟。
制备例1：3,5-二氨基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙基酯
步骤1：3-氨基-4,4,4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸烯丙基酯2
向KOAc(589.4g,6.006mol)在异丙醇(3L)中的溶液中加入氰基乙酸烯丙基酯(429.4g,403.2mL,3.432mol)，将该反应混合物冷却至5℃。50mL逐份加入三氯乙腈(495.5g,3.432mol)，维持温度低于15℃。然后将该反应混合物温热至20℃，搅拌3hr。加入水(～ 4L)以溶解无机物，沉淀出期望的产物。将该混合物搅拌20分钟，通过真空过滤分离固体。过滤该固体，用水(2x0.5L)洗涤，在40℃真空烘箱干燥过夜，得到3-氨基-4,4,4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸烯丙基酯2，为黄白色粉末(787g,85％)。
步骤2：3,5-二氨基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙基酯3
在0℃向3-氨基-4,4,4-三氯-2-氰基-丁-2-烯酸烯丙基酯2(619 g,2.297mol)和KOAc(676.3g,6.891mol)在DMF(2.476L)中的混悬液中缓慢地加入水合肼(172.5g,167.6mL,3.446mol)，历时 15min。然后将该反应混合物在环境温度下搅拌2hr，在此阶段，1H NMR 显示原料完全耗尽。然后将反应混合物在110℃加热过夜，然后冷却至环境温度，再搅拌48hr。通过垂熔玻璃漏斗过滤该混合物，以除去沉淀的固体，减压蒸发滤液，得到浓稠液体。加入DCM(约2L)，将该混合物过滤，以便再除去沉淀的固体。通过1kg硅胶垫过滤滤液(DCM/MeOH梯度作为洗脱液)，除去溶剂，得到橙色固体，将其混悬于乙腈，在约70℃加热至全部固体形成溶液，此时，将该溶液冷却至环境温度，然后冷却至2℃。通过真空过滤分离形成的沉淀，用冷MeCN(～ 50mL)洗涤，在真空烘箱中干燥至质量恒定，得到标题化合物，为黄白色粉末(171.2g,41％)。
制备例2a：2-氨基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并 [d][1,2,3]***-1-酯
步骤1：2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙基酯4
向3,5-二氨基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙酯3(42.72g,234.5mmol) 在DMSO(270.8mL)/水(270.8mL)中的混悬液中加入p-TsOH水合物(46.72g,245.6mmol)和3-(二异丙基氨基)-2-氟-丙-2-烯选(描述在Tetrahedron Letters,33(3),357-60；1992中)(38.69g,223.3mmol)。将该反应混合物加热至100℃3hr，在此过程中，固体缓慢地从溶液中沉淀出来。将橙色混悬液冷却至RT过夜。过滤固体，用水洗涤，真空干燥，得到2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙基酯4，为砂粒样固体(45.05g,85％收率)。
步骤2：2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5
向2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙基酯4(45g, 190.5mmol)在DCM(1.35L)中的混悬液中加入苯基硅烷(41.23g, 46.96mL,381.0mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(8.805g,7.620mmol)。将该反应体系在室温搅拌2hr.30min。过滤该反应混合物，用DCM洗涤固体，得到淡黄色固体(43.2g)。再将该固体在DCM(225mL)中在 RT下研磨45min，然后过滤，真空干燥过夜，得到2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5，为淡黄色固体(37.77g,100％收率)。
在可选的方法中，将4-甲基苯亚磺酸酯(无水,1.2eqv,22.6g, 127mmol)混悬于干DMSO(20vol,500ml)。将搅拌的混合物在氮气气氛中温热至30℃。在完全溶解时，加入Pd(PPh3)4(2mol％,2.4g,2.1 mmol)。将该混合物在25-30℃搅拌10min，此后，存在浑浊黄色溶液。逐步加入2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯4(25g, 105.8mmol)，维持温度在25-30℃。一旦添加完成，则将浑浊溶液搅拌至通过HPLC证实反应完成(2-3hrs)。在添加底物后15分钟形成大量沉淀。该混合物在反应进行时变成更为浓稠。用水(125ml)稀释该反应混合物，缓慢地加入2M HCl(66ml)，维持温度在25-30℃。将该浆液搅拌30分钟，然后过滤。过滤是缓慢的(2hrs)。用水洗涤得到的固体，然后用烧结干燥。将该固体在DCM(8vol)中搅拌成浆液1hr。过滤固体(速滤)，用DCM洗涤。将该固体在氯仿(8vol)中再搅拌成浆液1hr。过滤酸，用烧结干燥。再在50℃真空烘箱干燥24hrs。得到产物5，为黄白色固体(18.6g,85％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ12.14(1H,brs),9.31(1H,dd),8.69(1H,m),6.47(2H,brS)； 19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ-153.65；MS(ES+)197.1.
步骤3：2-氨基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并 [d][1,2,3]***-1-基酯6a
向2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5(20g,102.0mmol) 在氯仿(300mL)中的混悬液中加入Et3N(11.35g,15.63mL,112.2 mmol)。将该混悬液搅拌～5mins，然后加入(苯并***-1-基氧基-二甲氨基-亚甲基)-二甲基-铵四氟化硼(32.75g,102.0mmol)。将该混悬液加热至60℃1hr，然后将浓稠混悬液冷却至RT。过滤得到的混悬液，用氯仿(200mL)洗涤，真空干燥过夜，得到标题化合物6a，为淡黄色粉末(32.5g,88％)。
制备例2b：(6-氯苯并***-1-基)-2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸酯6b
在安装搅棒、冷凝器、氮气管线和Hanna温度探头的2.5L 3-颈烧瓶中加入2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5(60g,305.9 mmol)、氯仿(900.0mL)和三乙胺(32.44g,44.68mL,320.6mmol)。逐步加入[(6-氯苯并***-1-基)氧基-(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵 (四氟化硼离子(1))(87.00g,244.7mmol)，历时5mins(添加完成时内部从22.7降至21.5℃)。将混合物在60℃(内部温度)加热 2hr.，仍然是乳膏状混悬液。混合物冷却至室温，然后通过过滤采集固体，用氯仿充分洗涤(直到滤液基本上呈无色)，通过抽真空干燥，得到产物6b，为乳膏状固体(82.2g,77％收率)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ9.55(dd,1H),8.91(d,1H),8.22(dd,1H),8.09(dd, 1H),7.57(dd,1H)和6.87(s,2H).MS(ES+)348.1.
在可选的方法中，将2-氨基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5 (30g,153mmol)在乙腈(540ml)中搅拌成浆液。加入三乙胺(22.5ml, 153mmol)，然后加入四氟硼酸[(6-氯苯并***-1-基)氧基-(二甲氨基) 亚甲基]-二甲基-铵(TCTU,54.4g,153mmol)。将该混合物在室温搅拌 2hrs。通过过滤分离产物，用乙腈(2x60ml)洗涤滤饼。得到产物，为棕色固体(49.3g,93％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55(dd,1H), 8.91(d,1H),8.22(dd,1H),8.09(dd,1H),7.57(dd,1H)和 6.87(s,2H)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ-150.1；MS(ES+)348.1.
实施例1：2-氨基-6-氟-N-(5-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物I-1)的合成
步骤1：(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在50L加套容器中加入THF(2.5L)、5-氟吡啶-3-胺1(500g, 4.460mol)，然后再加入THF(5L)。向这种搅拌的混合物中通过真空管线泵送加入在THF(2.5L)中的叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(1.119 kg,5.129mol)。然后用THF(1L)向反应容器中冲洗管线。使反应温度冷却至0℃，然后分12x400mL逐份加入NaHMDS(4.794L 2M 的THF溶液,9.589mol)(在每次添加后有约5℃放热，一旦冷却至0℃，持续进行加样)。添加在1hr后完成。内部温度升至5℃，在该温度下搅拌1hr。通过缓慢地添加饱和氯化铵水溶液(1L)(放热)谨慎地使反应停止。使内部升至10℃，再加入饱和氯化铵水溶液(3L)。内部升至25℃，用EtOAc(1x5L，然后1x2.5L)萃取该反应混合物。用水(1x5.5L，然后1x3L)、然后用盐水(3L)洗涤合并的有机层。
真空浓缩有机相至总体积约为6L，干燥(MgSO4)，通过滤纸过滤，真空浓缩(用旋转蒸发器，40℃浴温)，直到产物结晶出来(约2L溶剂剩余)。加入庚烷(2.5L)，用旋转蒸发器在40℃旋转该混合物。真空浓缩该溶液(用旋转蒸发器，40℃浴温)，以便再除去EtOAc，直到产物从溶液中结晶出来。然后将该混合物冷却，在环境温度下静置过夜。通过经Whatman № 1滤纸过滤收集固体，用庚烷洗涤，直到滤液基本上呈无色。将该固体干燥约5hr，得到第1批产物，为黄白色固体 382.51g。
真空缓慢地浓缩母液(用旋转蒸发器，40℃浴温)，直到固体结晶出来。将该混合物保持在环境温度下静置过夜，通过过滤采集固体，用庚烷洗涤，通过抽真空干燥，得到第2批产物8为黄白色固体203.5 g。对母液重复该过程，得到第3批产物黄白色固体178.7g。总产物收率764.71g,81％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H), 8.44(s,1H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(d,J＝11.6Hz, 1H),3.30(s,1H).MS(ES+)213.0.
步骤2：(5-氟-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在50L夹套容器中加入THF(2.5L)、在THF(2.5L)中的N-(5- 氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯8(400g,1.885mol)、另外的THF(3 L)和N,N,N',N'-四甲基乙-1,2-二胺(547.6g,711.2mL,4.712mol)。将该反应混合物冷却至-28℃(内部温度)，然后通过套管加入n-BuLi(1.885L的2.5M己烷溶液,4.712mol)，添加速率为保持内部温度低于-20℃(即历时2hr.)。在添加完成时，将该反应混合物在-30 至-20℃(内部温度)再搅拌50mins。分12个近似等分逐份加入固体分子碘(765.5g,3.016mol)，历时1hr(每次加入一份后存在约 2/3℃的延迟放热)，保持内部温度低于-20℃。在碘添加完成时，将该反应混合物在-30℃(内部温度)再搅拌45mins。
然后通过缓慢地添加饱和氯化铵水溶液(2L)(放热)使反应停止。然后加入水(2L)，将该反应混合物温热至20℃(内部温度)，保持静置过夜。向该反应混合物中加入EtOAc(5L)，持续搅拌10mins。取出有机相，然后向有机相中加入硫代硫酸钠水溶液(2L)，剧烈搅拌 10mins。再加入EtOAc(2.5L)和水(2L)，持续搅拌10mins。除去水相，再用硫代硫酸钠水溶液(2L)和水(1x2L，然后1x2.5L) 和盐水(2L)洗涤有机相。真空浓缩有机相(旋转蒸发器)至这样的体积，产物开始结晶出来，得到浓稠混悬液。将该混合物保持在室温下静置过夜。
通过过滤采集固体，用少量EtOAc(几百mL)洗涤，然后用庚烷洗涤，通过抽真空干燥3hr.，得到第1批产物9，为白色固体311.99g。真空浓缩母液(旋转蒸发器)至干，得到深绿色固体(约200g)，将其通过回流加热溶于EtOAc(750mL)。然后加入活性炭(20g)，将该混合物回流搅拌10mins。通过滤纸过滤该混合物，然后用旋转蒸发器缓慢地浓缩，直到形成浓稠混悬液。通过过滤采集得到的固体，用少量EtOAc、然后用庚烷洗涤，通过在40℃在真空烘箱中抽真空干燥2 hr.，得到第2批白色固体103.9g。再浓缩母液，直到形成浓稠混悬液。通过过滤采集固体，用庚烷洗涤，通过抽真空进行真空干燥(旋转蒸发器)，然后在40℃真空烘箱干燥几小时，得到第3批产物，为白色固体39.4g。总收率＝455.29g,71％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.98(s,1H),8.27(dd,J＝1.2,0.6Hz,2H),1.47(s,9H). MS(ES+)338.9.
步骤3：5-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺二盐酸盐
向脱气的(3x真空/氮循环)N-(5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯9(190g,561.9mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑10(175.4g,842.8mmol)和磷酸钾(226.0g,1.686mol)在DME(2.28L)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(64.93g,56.19mmol)。再用氮气通过真空/氮循环(3x)吹扫反应容器。将该混合物在氮气气氛中回流加热48hr。将该混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫，用EtOAc冲洗至滤液几乎变无色(约1.5L)。真空浓缩滤液，得到浓稠棕色固体339.7g。
将粗产物溶于二噁烷(950mL)和甲醇(431.1mL)，用冰浴冷却该溶液(内部10℃)，然后分近似8个等份加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(842.8mL，4M,3.371mol)，历时20mins.(每次添加时观察到约3-4℃放热)。添加完成时，将该混合物温热至40℃，在此温度下搅拌3hr.，然后冷却至室温过夜，同时搅拌。通过过滤采集固体，用1,4-二噁烷洗涤，真空干燥1hr.，得到产物11为砂粒/棕色固体 (107.9g,72％收率)。1H NMR(500MHz,氘Oxide)δ9.09(s,1H), 8.24(s,1H),8.15(br s,1H),7.91-7.90(1H,br s),7.88(m, 1H),3.85(s,3H).MS(ES+)193.1.
步骤4：2-氨基-6-氟-N-(5-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶 -3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物I-1)
将5-氟-4-(3-甲基咪唑-4-基)吡啶-3-胺二盐酸盐11(8.006g, 30.2mmol)和2-氨基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(6-氯苯并***-1-基)酯6b(10g,28.76mmol)的混合物混悬于茴香醚(100mL)。向该混悬液中加入DIPEA(8.177g,11.02mL,63.27mmol)，将该混合物在95℃(内部温度)加热44hr，然后冷却至室温过夜。通过过滤采集固体，用少量茴香醚(约20mL)洗涤，真空干燥1hr.，然后在 45℃(内部温度)真空烘箱干燥该固体2hr，得到产物，为淡黄色固体7.8g。将该固体混悬于水(78mL)，加入MeCN(117mL)和TFA(2.4 g,1.62mL,1eq.)。将该反应混合物在室温搅拌10mins，然后通过滤纸过滤，与少量水洗涤。通过添加2M碳酸钠将滤液碱化成pH＝ 8，同时搅拌。通过过滤采集固体，与水洗涤，然后真空干燥1hr。然后在45℃(内部温度)真空干燥固体过夜，得到产物I-1，为淡黄色固体，5.29g.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,2H),9.42(dd, J＝4.8,2.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H), 8.07(s,1H),7.25(d,J＝1.0Hz,1H),6.71(s,2H),3.46(s, 3H).MS(ES+)371.0.
化合物分析数据
化合物I-1的固体形式
已经制备了化合物I-1的各种固体形式，包括无水形式。本发明的固体形式可用于制备治疗癌症的药物。一个实施方案提供本文所述固体形式在治疗癌症中的用途。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或非小细胞肺癌。另一个实施方案提供药物组合物，其包含本文所述固体形式和药学上可接受的载体。
申请人在本文中描述了大量新颖的化合物I-1的固体形式。将所述固体形式的名称和化学计量学提供在下表2中：
表2
实施例 形式 化学计算量
实施例2 化合物I-1无水游离碱 N/A
实施例3 化合物I-1水合物 1：3
实施例4 化合物I-1酒石酸 1：1
实施例2：化合物I-1(无水游离碱)
可以根据实施例1步骤4中所述的方法制备化合物I-1无水游离碱。
化合物I-1(无水游离碱)的XRPD
利用配备有Empyrean管源和PIXcel 1D检测器(PANalytical,The Netherlands)的PANalytical衍射计，在室温下以反射模式记录化合物I-1无水游离碱的XRPD图。以45kV的电压和40mA的电流操作X 射线发生器。将粉末样品置于硅支架中。记录跨越3°－39°2θ范围的数据，步长0.013°，停留时间0.5s每步。图1a显示样品的X-射线粉末衍射图，这是结晶性药物物质所特有的。
来自化合物I-1无水游离碱的有代表性的XRPD峰：
化合物I-1(无水游离碱)的热分析
利用Discovery TGA(TA Instruments Trios)进行化合物I-1无水游离碱的热重分析，以测定作为温度函数的重量损失百分比。将样品(2.84mg)加入到预配衡的的铝盘上，以10℃/min从环境温度加热至 400℃。在图2a中观察到的TGA结果显示在熔化或热降解前几乎没有可测定的重量损失。从环境温度至261℃，重量损失为0.60％。熔化/ 降解的起始温度为299℃。
化合物I-1(无水游离碱)的示差扫描量热法
利用TA Instrument DSC Q2000测量化合物I-1无水游离碱的示差扫描量热。在预留针孔的铝密封盘中称重样品(1.71mg)，以10℃ /min从环境温度加热至400℃。图3a中观察到的DSC结果显示在 302℃(起始)的单一熔化吸热。
实施例3：化合物I-1(水合物)
将根据实施例1步骤4中所述方法制备的化合物I-1无水游离碱在水或有机溶剂水混合物中搅拌成浆液，得到化合物I-1水合物。
化合物I-1(水合物)的XRPD
利用配备有Empyrean管源和PIXcel 1D检测器的PANalytical 衍射计(PANalytical,The Netherlands)，在室温下以反射模式记录化合物I-1水合物的XRPD图。以45kV的电压和40mA的电流操作X- 射线发生器。将粉末样品置于硅支架中。记录跨越3°－39°2θ范围的数据，步长0.013°，停留时间0.5s每步。图1b显示样品的X-射线粉末衍射图，这是结晶性药物物质所特有的。
化合物I-1水合物的有代表性的XRPD峰：
化合物I-1(水合物)的热分析
利用Discovery TGA(TA Instruments Trios)进行化合物I-1水合物的热重分析(TGA)，以测定作为温度函数的重量损失百分比。将样品(4.74mg)加入到预配衡的的铝盘上，以10℃/min从环境温度加热至400℃。在图2b中观察到的TGA结果显示在低于100℃有12.6％的较大重量损失。这种重量损失相当于约3摩尔当量的水。随后在高于 250℃的重量损失是熔化和降解的结果。
化合物I-1(水合物)的示差扫描量热法
利用TA Instrument DSC Q2000测量化合物I-1水合物的示差扫描量热(DSC)。在预留针孔的铝密封盘中称重样品(2.78mg)，以10℃ /min从环境温度加热至370℃。在图3b中观察到的DSC结果显示在低于100℃存在宽泛的去溶剂化吸热，随后在100-150℃放热重结晶，得到化合物I-1无水游离碱。300-305℃的吸热峰表示化合物I-1无水游离碱熔化。
实施例4：化合物I-1(酒石酸)
将根据实施例1步骤4中所述方法制备的化合物I-1无水游离碱与酒石酸和乙醇搅拌成浆液，得到化合物I-1酒石酸。
化合物I-1(酒石酸)的XRPD
利用配备有Empyrean管源和PIXcel 1D检测器的PANalytical 衍射计(PANalytical,The Netherlands)，在室温下以反射模式记录化合物I-1酒石酸形式的XRPD图。以45kV的电压和40mA的电流操作X-射线发生器。将粉末样品置于硅支架中。记录跨越4.5°-39°2 θ范围的数据，步长0.013°，停留时间299.6s每步。图1c显示样品的X-射线粉末衍射图，这是结晶性药物物质所特有的。
来自化合物I-1酒石酸的有代表性的XRPD峰：
化合物I-1(酒石酸)的热分析
利用Discovery TGA(TA Instruments Trios)进行化合物I-1酒石酸形式的热重分析(TGA)，以测定作为温度函数的重量损失百分比。将样品(3.35mg)加入到预配衡的铝盘上，以10℃/min从环境温度加热至330℃。在图2c中观察到的TGA结果显示在150-330℃的3步重量损失为12.4％、12.6％和8.5％。
化合物I-1(酒石酸)的示差扫描量热法
利用TA Instrument DSC Q2000测量化合物I-1酒石酸的示差扫描量热(DSC)。在预留针孔的铝密封盘中称重样品(1.08mg)，以10℃ /min从环境温度加热至350℃。在图3c中观察到的DSC结果显示：在 200-275℃的前2个放热峰，其相当于TGA中的前2步的重量损失；和在高于275℃的最后的吸热峰，其相当于TGA中最后步骤的重量损失。
实施例5：细胞ATR抑制测定法：
可使用免疫荧光显微镜测定法来检测羟基脲处理的细胞中ATR底物组蛋白H2AX的磷酸化来筛选化合物抑制细胞内ATR的能力。以 14,000个细胞/孔将HT29细胞铺板于96孔黑色成像板(BD 353219)中的McCoy’s5A培养基(西格玛公司(Sigma)M8403)中，该培养基补充有 10％胎牛血清(JRH生物科学公司(JRH Biosciences)12003)、1:100 稀释的青霉素/链霉素溶液(西格玛公司P7539)和2mM L-谷氨酰胺(西格玛公司G7513)，让其在37℃下在5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物以3倍连续稀释液从25μM的终浓度开始添加至细胞培养基，将细胞在37℃下在5％CO2中温育。15分钟后，添加羟基脲(西格玛公司 H8627)至终浓度为2mM。
在用羟基脲处理45分钟后，在PBS中洗涤细胞，在稀释于PBS 中的4％甲醛(Polysciences公司18814)中固定10分钟，用PBS中的 0.2％Tween-20(洗涤缓冲液)洗涤，并且在PBS中的0.5％Triton X-100中透化10分钟，全部在室温下进行。然后将细胞在洗涤缓冲液中洗涤一次，在室温下于在洗涤缓冲液中稀释的10％山羊血清(西格玛公司G9023)(封闭缓冲液)中封闭30分钟。为检测H2AX磷酸化水平，然后将细胞于室温下初级抗体(小鼠单克隆抗磷酸化组蛋白H2AX Ser139抗体；Upstate 05-636)中温育1小时，该初级抗体在封闭缓冲液中1：250稀释。然后将细胞在洗涤缓冲液中洗涤五次，接着在二次抗体(山羊抗小鼠Alexa Fluor 488缀合抗体；Invitrogen A11029) 和Hoechst染料(Invitrogen H3570)的混合物中于室温下暗处温育1 小时，该二次抗体和Hoechst染料在洗涤缓冲液中分别1：500和1： 5000稀释。然后将细胞用洗涤缓冲液洗涤五次，最后将100μl PBS 添加至每个孔中，然后成像。
使用BD Pathway 855Bioimager和Attovision软件(BD生物科学公司(BDBiosciences)，1.6/855版)针对Alexa Fluor 488和Hoechst 强度对细胞进行成像，以分别定量磷酸化的H2AX Ser139和DNA染色。然后使用BD Image Data Explorer软件(BD生物科学公司，2.2.15 版)对各孔计算20倍放大倍数下9个图像的剪辑画面中磷酸化Η2Α X 阳性细胞核的百分比。将磷酸化Η2Α X阳性细胞核定义为目的 Hoechst阳性区，其含有的Alexa Fluor 488强度是未用羟基脲处理的细胞中平均Alexa Fluor 488强度的1.75倍。最后将H2AX阳性细胞核的百分比对每种化合物的浓度作图并且使用Prism软件 (GraphPadPrism，用于Macintosh的3.0cx版，GraphPad Software 公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego California,USA))测定胞内ATR抑制的IC50。
本文所述的化合物也可根据本领域已知的其它方法进行测试(参见Sarkaria等人，“Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the RadiosensitizingAgent,Caffeine(“辐射敏化剂咖啡因对 ATM和ATR激酶活性的抑制”)：Cancer Research(《癌症研究》)，第59卷，第4375-5382页，1999年；Hickson等人，“Identification andCharacterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM”(“毛细血管扩张性共济失调突变激酶ATM的新型和特异性抑制剂的鉴定和表征”)， Cancer Research(《癌症研究》)，第64卷，第9152-9159页，2004 年；Kim等人，“Substrate Specificities and Identification of PutativeSubstrates of ATM Kinase Family Members”(“ATM激酶家族成员的推定底物的底物特异性和鉴定”)，The Journal of Biological Chemistry(《生物化学杂志》)，第274卷，第53期，第37538-37543页，1999年；以及Chiang等人，“Determination of the catalyticactivities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-relatedkinase family”(“磷酸肌醇 -3-激酶相关激酶家族的mTOR和其它成员的催化活性的测定”)， Methods Mol.Biol.(《分子生物学方法》)，第281卷，第125-141 页，2004年)。
实施例6：ATR抑制测定法：
可使用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制ATR激酶的能力。测定在50mMTris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2和1mM DTT的混合物中进行。底物终浓度为10μM[γ-33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))和800μM目标肽(ASELPASQPQPFSAKKK)。
在存在5nM全长ATR的情况下在25℃进行测定。制备含有除ATP 和目的测试化合物之外的全部上面列出的试剂的测定储备缓冲溶液。将13.5μL储备溶液放入96孔板中，然后添加2μL含有测试化合物的连续稀释液的DMSO储备溶液(典型地从3倍连续稀释液的15μM终浓度开始)，一式两份(DMSO终浓度为7％)。将板在25℃预温育10分钟，通过添加15μL[γ-33P]ATP(终浓度10μM)起始反应。
24小时后通过添加30μL含有2mM ATP的0.1M磷酸终止反应。用100μL 0.2Μ磷酸预处理multiscreen磷酸纤维素滤膜96孔板(密理博公司(Millipore)，目录号MAPHN0B50)，然后添加45μL终止测定混合物。用5×200μL 0.2M磷酸洗涤板。干燥后，将100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁混合物(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))添加到孔中，然后进行闪烁计数(1450Microbeta液体闪烁计数器，Wallac公司)。
在除去全部数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPad Prism，用于Macintosh的3.0cx版，GraphPad Software公司，美国加利福尼亚州的圣地亚哥)从对初始比率数据的非线性回归分析计算 Ki(app)数据。
一般而言，本发明混合物就抑制ATR而言是有效的。化合物I-1 抑制ATR的Ki值低于1μM。
实施例7：顺铂增敏测定法
可使用96小时细胞活力(MTS)测定法来筛选化合物增加HCT116 结肠直肠癌细胞对顺铂的敏感性的能力。将对顺铂的ATM信号传导存在缺陷的HCT116细胞(参见Kim等人，Oncogene(《致癌基因》)，第 21卷，第3864页，2002年；另参见Takemura等人，JBC(《生物化学杂志》)，第281卷，第30814页，2006年)以470个细胞/孔涂铺板于96孔聚苯乙烯板(Costar公司3596)的150μl McCoy’s 5A培养基 (西格玛公司M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRH生物科学公司12003)、1：100稀释的青霉素/链霉素溶液(西格玛公司P7539) 和2mML-谷氨酰胺(西格玛公司G7513)，并让其在37℃下于5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物和顺铂二者以从10μM最高终浓度开始的2 倍连续稀释液作为一整套浓度同时添加至细胞培养基，最终细胞体积为200μl，然后将细胞在37℃下在5％CO2中温育。96小时后，将40 μl MTS试剂(普洛麦格公司(Promega)G358a)添加至每个孔，并将细胞在37℃下在5％CO2中温育1小时。最后，用SpectraMax Plus 384读出器(分子仪器公司(Molecular Devices))在490nm测量吸光度并可报道将单独的顺铂的IC50降低至少3倍(至1个小数位)所需的化合物浓度。
一般而言，本发明化合物就增敏癌细胞于顺铂而言是有效的。化合物I-1具有<0.2μM的顺铂增敏值。
实施例8：单一药剂HCT116活性
可使用96小时细胞活力(MTS)测定法筛选化合物的对抗HCT116 结肠直肠癌细胞的单一药剂活性。将HCT116以470个细胞/孔铺板于 96孔聚苯乙烯板(Costar公司3596)的150μl McCoy’s 5A培养基(西格玛公司M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRH生物科学公司12003)、1：100稀释的青霉素/链霉素溶液(西格玛公司P7539)和 2mM L-谷氨酰胺(西格玛公司G7513)，并让其在37℃下于5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物以从10μM最高终浓度开始的2倍连续稀释液作为一整套浓度添加至细胞培养基，最终细胞体积为200μl，然后将细胞在37℃下在5％CO2中温育。96小时后，将40μl MTS试剂(普洛麦格公司G358a)添加至每个孔，并将细胞在37℃下在5％CO2中温育1 小时。最后，用SpectraMax Plus 384读出器(分子仪器公司)在490nm 测量吸光度并且可以计算IC50值。
实施例9：ATR-配合物抑制测定法
利用放射性磷酸盐结合测定法，在伴侣蛋白ATRIP、CLK2和TopBP1 的存在下筛选化合物抑制ATR激酶的能力。测定是在50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2与1mM DTT的混合物中进行的。最终的底物浓度为10μM[g-33P]ATP(3.5μCi 33P ATP/nmol ATP,PerkinElmer,Massachusetts,USA)和800μM目标肽(ASELPASQPQPFSAKKK, Isca Biochemicals,Cambridgeshire,UK)。
在25℃下，在4nM全长ATR、40nM全长ATRIP、40nM全长CLK2 和600nM TopBP1(A891-S1105)的存在下进行测定。制备酶储备缓冲溶液，其含有上文列举的全部试剂，目标肽、ATP和有关供试化合物除外。将这种酶储备液在25℃下预温育30分钟。将8.5μL酶储备溶液置于96孔平板中，随后加入5μl目标肽和2μL DMSO储备液，后者含有连续稀释的供试化合物(典型地始于1.5μM的最终浓度，以2.5 倍连续稀释)，一式两份(最终DMSO浓度7％)。将平板在25℃下预温育10分钟，通过加入15μL[g-33P]ATP(最终浓度10μM)引发反应。
20小时后通过加入含有2mM ATP的30μL 0.3M磷酸终止反应。将 96孔磷酸纤维素滤板(Multiscreen HTS MAPHNOB50,Merck-Millipore,Massachusetts,USA)用100μL 0.1M磷酸预处理，然后加入45μL已终止反应的测定混合物。平板用5x200 μL 0.1M磷酸洗涤。干燥后，向孔中加入50μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁混合物(Perkin Elmer,Massachusetts,USA)，然后进行闪烁计数(Wallac 1450Microbeta液体闪烁计数器,PerkinElmer,Massachusetts,USA)。
除去全部数据点的平均背景值之后，利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism 6.0c版,GraphPad Software Inc.,San Diego,USA)从原始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，不过显然，可以改变我们的基础实施例以提供采用本发明化合物、方法和工艺的其它实施方案。因此，将被领会的是，本发明的范围由随附权利要求而非本文已借助实施例来呈现的具体实施方案加以限定。

Claims (16)

1.用于制备式I-1的化合物的方法：
包含下列步骤：使式6b的化合物：
与式11的化合物：
在适合的条件下反应，形成酰胺键。
2.权利要求1的方法，还包括制备式11的化合物的步骤：
如下进行该步骤：使式9的化合物：
与式10的化合物：
在适合的金属催化的交叉偶联条件下反应，形成包含被保护的胺基团的加合物；和
使得到的加合物经历适合的脱保护条件。
3.权利要求2的方法，还包括制备式9的化合物的步骤：
该步骤通过使式8的化合物：
在适合的卤化条件下反应来进行。
4.权利要求3的方法，还包含制备式8的化合物的步骤：
如下进行该步骤：使式7的化合物：
在适合的条件下反应，生成被保护的胺基团。
5.式I-1的化合物的固体形式：
其中该形式是化合物I-1无水游离碱。
6.权利要求5的固体形式，其中该形式是结晶化合物I-1无水游离碱，其特征在于在利用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在9.9、12.8、15.4、17.0、23.1、27.8、29.0和30.1度以2-θ±0.2表示的峰。
7.权利要求6的固体形式，其特征为具有基本上与图1a中所示相同的X-射线粉末衍射图。
8.权利要求1的方法，其中式6b的化合物与式11的化合物的反应的步骤是在溶剂和有机碱的存在下进行的。
9.权利要求8的方法，其中所述溶剂是NMP、DMF或茴香醚。
10.权利要求8的方法，其中所述有机碱是脂族胺。
11.权利要求10的方法，其中所述脂族胺是三乙胺或DIPEA。
12.权利要求2的方法，其中所述适合的金属催化的交叉偶联条件包括金属催化剂、适合的溶剂和适合的碱。
13.权利要求12的方法，其中所述金属催化剂是钯催化剂。
14.权利要求13的方法，其中所述钯催化剂选自PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4和PdCl2(dppf)。
15.权利要求12的方法，其中所述适合的碱包括磷酸钾、K2CO3、tBuOK和Na2CO3中的一种或多种。
16.权利要求12的方法，其中所述适合的溶剂包括DME、四氢呋喃、甲苯和乙醇中的一种或多种。
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