CN105979948A - Pi3k抑制剂和btk抑制剂的治疗组合 - Google Patents

Pi3k抑制剂和btk抑制剂的治疗组合 Download PDF

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Abstract

在一些实施方案中，本发明包括磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)抑制剂和Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的治疗组合，所述PI3K抑制剂包括对γ‑和δ‑亚型有选择性和对γ‑和δ‑亚型两者均有选择性的PI3K抑制剂。在一些实施方案中，本发明包括使用BTK抑制剂和PI3K‑δ抑制剂以通过调节肿瘤微环境治疗实体瘤癌症的治疗方法，所述微环境包括巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节T细胞、天然杀伤细胞、骨髓来源的抑制细胞、调节B细胞、中性粒细胞、树突细胞和成纤维细胞。

Description

PI3K抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合
发明领域
本文提供了磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的治疗组合和所述治疗组合的用途。
发明背景
PI3K激酶是将磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3'-OH基团磷酸化的独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K激酶是关键的信号传导酶，其将信号从细胞表面受体传递到下游的效应器。PI3K家族包括具有不同的底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶。I类PI3K激酶(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活，以产生PIP3，其衔接下游效应器例如在Akt/PDK1途径中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。
PI3K信号传导途径已知是人类癌症中最高度突变的途径之一。PI3K信号传导还是疾病状态的关键因素，所述疾病状态包括血液恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如弥散性大B-细胞淋巴瘤)、过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症和心血管***的炎性并发症例如急性冠状动脉综合征。PI3K在癌症中的作用已经在例如J. A. Engleman、Nat.Rev.Cancer 2009、9、550-562中论述。PI3K-δ和PI3K-γ亚型优先在正常和恶性白细胞中表达。
I类PI3K的delta (δ)亚型(PI3K-δ)参与哺乳动物免疫***功能，例如T-细胞功能、B-细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和中性粒细胞活性。由于其在免疫***功能中的作用，PI3K-δ还参与涉及不良免疫反应例如过敏反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿性关节炎、自身免疫疾病例如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸疾病的许多疾病。I类PI3K的gamma (γ)亚型(PI3K-γ)也参与免疫***功能和在白细胞信号传导中起作用，并涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病例如狼疮。
PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt的一个重要的功能是通过TSC2的磷酸化和其它机制增加mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族的脂质激酶有关的丝氨酸-苏氨酸激酶，和涉及广泛的生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动和存活。mTOR途径失调已在各种类型的癌症中报道。
根据上述内容，PI3K抑制剂是药物开发的主要目标，如在J. E. Kurt和I. Ray-Coquard，Anticancer Res. 2012，32，2463-70中所述。已知几种PI3K抑制剂，包括作为PI3K-δ抑制剂、PI3K-γ抑制剂和PI3K-δ,γ抑制剂的那些。
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞和骨髓细胞中表达的Tec家族非-受体蛋白激酶。已充分确定BTK在通过衔接肥大细胞上的B细胞受体(BCR)和FCER1而激活的信号传导途径中的功能。人BTK的功能性突变导致原发性免疫缺陷疾病，其特征为B细胞发育缺陷以及原-和前-B细胞期之间的阻断。结果是几乎完全缺少B淋巴细胞，导致所有类别的血清免疫球蛋白显著减少。这些发现支持了BTK在调节自身免疫疾病中自身抗体的产生中的关键作用。
对B细胞功能障碍具有重要作用的其它疾病是B细胞恶性肿瘤。BTK在调节B细胞的增殖和细胞凋亡中的报告的作用表明BTK抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的潜力。BTK抑制剂因此已经开发为潜在的疗法，如O. Cruz等，OncoTargets and Therapy2013、6、161-176中所述。
在许多实体瘤中，支持性微环境(其可构成大部分的肿瘤块)是能够使肿瘤存活的动力。肿瘤微环境通常定义为“细胞、可溶性因子、信号传导分子、细胞外基质和促进肿瘤转化、支持肿瘤生长和侵袭、保护肿瘤免于宿主免疫、促进治疗抗性和提供显性转移生长的小环境的机械信号”的复杂混合物，如在Swartz等, Cancer Res.,2012, 72,2473中所述。尽管肿瘤表达应该被T细胞识别的抗原，但因为通过微环境的免疫抑制，肿瘤被免疫***清除是罕见的。用例如化学疗法处理肿瘤细胞本身也被证明不足以克服微环境的保护作用。因此，迫切需要考虑微环境的作用而更有效治疗实体瘤的新方法。
本发明提供出人意料的发现，即PI3K抑制剂与BTK抑制剂的组合有效治疗若干类型的癌症，例如白血病、淋巴瘤和实体瘤癌症的任一种。
发明简述
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合的组合物。该组合物通常是药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K-γ抑制剂和BTK抑制剂的组合的组合物。该组合物通常是药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K- δ抑制剂和BTK抑制剂的组合的组合物。该组合物通常是药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K- γ,δ抑制剂和BTK抑制剂的组合的组合物。该组合物通常是药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K-γ抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K- δ抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K- γ,δ抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物。这些组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K抑制剂和BTK抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K-γ抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物。这些组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K-γ抑制剂和BTK抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K- δ抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物。这些组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K- δ抑制剂和BTK抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K- γ,δ抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物。这些组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K- γ,δ抑制剂和BTK抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K抑制剂和BTK抑制剂，以治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K-γ抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K-γ抑制剂和BTK抑制剂，以治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K- δ抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K- δ抑制剂和BTK抑制剂，以治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含包含PI3K- γ,δ抑制剂的组合物和包含BTK抑制剂的组合物，用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。组合物通常都是药物组合物。药盒用于同时或分开地共-给予PI3K- γ,δ抑制剂和BTK抑制剂，以治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症的方法，包括共-给予有需要的哺乳动物治疗有效量的PI3K抑制剂和BTK抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症的方法，包括共-给予有需要的哺乳动物治疗有效量的PI3K-γ抑制剂和BTK抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症的方法，包括共-给予有需要的哺乳动物治疗有效量的PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症的方法，包括共-给予有需要的哺乳动物治疗有效量的PI3K-γ,δ抑制剂和BTK抑制剂。
在一个具体的实施方案中，BTK抑制剂是式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K- δ抑制剂，特别是式IX的化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，BTK抑制剂是式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐，和PI3K抑制剂是PI3K- δ抑制剂，特别是式IX的化合物或其药学上可接受的盐。
附图简述
当结合附图阅读时将更好地理解前文的发明简述以及后文的发明详述。
图1表明TMD8弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系对用式XVIII的BTK抑制剂(“测试的Btk抑制剂”)和式IX的PI3K抑制剂(“测试的PI3K抑制剂”)单独治疗和用不同的浓度的式XVIII和式IX (“Btki + PI3Ki”)组合治疗的敏感性。组合中第一试剂的浓度(BTK抑制剂)和单独试剂的浓度在x-轴上给出，和与BTK抑制剂组合的加入的PI3K抑制剂的浓度在图例中给出。
图2表明MINO套细胞淋巴瘤细胞对用式XVIII的BTK抑制剂(“测试的Btk抑制剂”)和式IX的PI3K抑制剂(“测试的PI3K抑制剂”)单独治疗和用不同浓度的式XVIII和式IX(“Btki + PI3Ki”)组合治疗的敏感性。组合中第一试剂的浓度(BTK抑制剂)和单独试剂的浓度在x-轴上给出，和与BTK抑制剂组合的加入的PI3K抑制剂的浓度在图例中给出。
图3表明式XVIII (“测试的Btki”)和式IX (“测试的PI3Ki”)的原代套细胞淋巴瘤细胞的增殖活性。将细胞的成活力百分比(“%成活力”、y-轴)相对于式XVIII的浓度(“[测试的Btk抑制剂]”、x-轴)作图。单独的BTK和PI3K抑制剂的浓度(即，非组合)也在x-轴上给出。
图4表明式XVIII的BTK抑制剂和式IX的PI3K抑制剂的组合在原代套细胞淋巴瘤细胞中的相互作用指数。
图5表明当式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括Maver-1 (B细胞淋巴瘤，套细胞)、Jeko (B细胞淋巴瘤，套细胞)、CCRF (B淋巴母细胞，急性成淋巴细胞白血病)和SUP-B15 (B淋巴母细胞，急性成淋巴细胞白血病)。这些细胞系的剂量效应曲线在图6、图7、图8和图9中给出。ED25、ED50、ED75和ED90是指导致25%、50%、75%和90%的最大生物效应(增殖)的有效剂量。
图6表明对于测试的Maver-1细胞系(B细胞淋巴瘤，套细胞)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图7表明对于测试的Jeko细胞系(B细胞淋巴瘤，套细胞)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图8表明对于测试的CCRF细胞系(B淋巴母细胞，急性成淋巴细胞白血病)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图9表明对于测试的SUP-B15细胞系(B淋巴母细胞，急性成淋巴细胞白血病)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图10表明当式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括Jeko (B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)和SU-DHL-4 (激活的B细胞样(ABC)弥散性大B细胞淋巴瘤)。这些细胞系的剂量效应曲线在图11和图12中给出。
图11表明对于测试的Jeko细胞系(B细胞淋巴瘤，套细胞)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图12表明对于测试的SU-DHL-4细胞系(弥散性大B细胞淋巴瘤、ABC)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图13表明当式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括CCRF (B淋巴母细胞、急性成淋巴细胞白血病)、SUP-B15 (B淋巴母细胞、急性成淋巴细胞白血病)、JVM-2 (前淋巴细胞白血病)、Ramos (伯基特淋巴瘤)和Mino (套细胞淋巴瘤)。这些细胞系的剂量效应曲线在图14、图15、图16和图17中给出。对于Ramos (伯基特淋巴瘤)因为负斜率而未给出剂量效应曲线。
图14表明对于测试的CCRF细胞系(B淋巴母细胞、急性成淋巴细胞白血病)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图15表明对于测试的SUP-B15细胞系(B淋巴母细胞、急性成淋巴细胞白血病)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图16表明对于测试的JVM-2细胞系(前淋巴细胞白血病)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图17表明对于测试的Mino细胞系(套细胞淋巴瘤)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图18表明当式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括Raji (B淋巴细胞、伯基特淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)和Pfeiffer (滤泡淋巴瘤)。这些细胞系的剂量效应曲线在图19、图20和图21中给出。
图19表明对于测试的Raji细胞系(B淋巴细胞、伯基特淋巴瘤)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图20表明对于测试的SU-DHL-1细胞系(DLBCL-ABC)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图21表明对于测试的Pfeiffer细胞系(滤泡淋巴瘤)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图22表明当式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括Ly1 (生发中心B-细胞样弥散性大B-细胞淋巴瘤、DLBCL-GCB)、Ly7 (DLBCL-GCB)、Ly19 (DLBCL-GCB)、SU-DHL-2 (激活的B-细胞样弥散性大B-细胞淋巴瘤、DLBCL-ABC)和DOHH2 (滤泡淋巴瘤、FL)。这些细胞系的剂量效应曲线在图23、图24、图25和图26中给出，除了Ly19细胞系之外，其因为负斜率而未作图。
图23表明对于测试的Ly1细胞系(DLBCL-GCB)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图24表明对于测试的Ly7细胞系(DLBCL-GCB)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图25表明对于测试的DOHH2细胞系(FL)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图26表明对于测试的SU-DHL-2细胞系(DLBCL-ABC)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图27表明当式(XVIII)和式(IX)组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括U937 (组织细胞淋巴瘤和/或骨髓)、K562 (白血病、骨髓和/或慢性髓细胞性白血病)、Daudi (人伯基特淋巴瘤)和SU-DHL-6 (DLBCL-GCB和/或外周T-细胞淋巴瘤、PTCL)。这些细胞系的剂量效应曲线在图28、图29、图30和图31中给出。
图28表明对于测试的U937细胞系(组织细胞淋巴瘤和/或骨髓)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图29表明对于测试的K562细胞系(白血病、骨髓和/或慢性髓细胞性白血病)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图30表明对于测试的Daudi细胞系(人伯基特淋巴瘤)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图31表明对于测试的SU-DHL-6细胞系(DLBCL-GCB和/或PTCL)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图32表明当式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括SU-DHL-6 (DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8 (DLBCL-ABC)、HBL-1 (DLBCL-ABC)和Rec-1 (滤泡淋巴瘤)。这些细胞系的剂量效应曲线在图34、图35、图36和图37中给出。
图33表明当式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂组合时在某些细胞系中观察到的协同作用。测试的细胞系包括SU-DHL-6 (DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8 (DLBCL-ABC)、HBL-1 (DLBCL-ABC)和Rec-1 (滤泡淋巴瘤)。对于x轴上所列的测试的各个组合，显示所有相应的CI。
图34表明对于测试的SU-DHL-6细胞系(DLBCL-GCB或PTCL)细胞系使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图35表明对于测试的TMD-8细胞系(DLBCL-ABC)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图36表明对于测试的HBL-1细胞系(DLBCL-ABC)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图37表明对于测试的Rec-1细胞系(滤泡淋巴瘤)使用组合剂量的式(XVIII)的BTK抑制剂(“Inh.1”)和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Inh.3”)获得的剂量效应曲线。y-轴(“效应”)以单位Fa (有效果的分数)给出和x-轴(“剂量”)以线性单位µM给出。
图38表明在原位胰腺癌模型中的肿瘤生长抑制。小鼠经口给予15 mg/kg的式(XVIII)的BTK抑制剂、15 mg/kg的式(IX)的PI3K-δ抑制剂或两种药物的组合。相对于溶媒，显示对于各测试的单试剂和对于组合的统计学p-值(针对零假设的可能性)。
图39表明在载荷胰腺肿瘤的小鼠中经口给予15 mg/kg的式(XVIII)的BTK抑制剂、15 mg/kg的式(IX)的PI3K-δ抑制剂或两种抑制剂的组合对骨髓肿瘤-相关的巨噬细胞(TAM)的作用。
图40表明在载荷胰腺肿瘤的小鼠中经口给予15 mg/kg的式(XVIII)的BTK抑制剂、15 mg/kg的式(IX)的PI3K-δ抑制剂或两种抑制剂的组合对骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的作用。
图41表明在载荷胰腺肿瘤的小鼠中经口给予15 mg/kg的式(XVIII)的BTK抑制剂、15 mg/kg的式(IX)的PI3K-δ抑制剂或两种抑制剂的组合对调节T细胞(Tregs)的作用。
图42表明在ID8同基因原位卵巢癌模型中，在两个时间点上溶媒对流量的影响，作为与图100比较的对照。
图43表明在ID8同基因原位卵巢癌模型中，在两个时间点上式(XVIII)的BTK抑制剂对流量的影响，用于与图99比较。
图44表明在载荷肿瘤的小鼠中，与对照(溶媒)相比，对式(XVIII)的BTK抑制剂的治疗的肿瘤反应与免疫抑制肿瘤相关的淋巴细胞的显著减少有关。
图45表明在同基因鼠模型中与对照(溶媒)相比，用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗减少ID8卵巢癌生长。
图46表明用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗诱导与载荷肿瘤的小鼠中总B细胞的显著减少有关的肿瘤反应。
图47表明用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗诱导与载荷肿瘤的小鼠中B调节细胞(Bregs)的显著减少有关的肿瘤反应。
图48表明用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗诱导与免疫抑制肿瘤相关的Tregs的显著减少有关的肿瘤反应。
图49表明用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗诱导与CD8+ T细胞的增加有关的肿瘤反应。
图50表明溶媒、式(XVIII)的BTK抑制剂、式(XVIII)的BTK抑制剂和吉西他滨(“Gem”)的组合和吉西他滨单独对肿瘤体积(以mm3测量)的影响。
图51表明式(XVIII)的BTK抑制剂、式(XVIII)的BTK抑制剂和吉西他滨(“Gem”)的组合和吉西他滨单独对CD8+ T细胞的量的影响，作为表达T细胞受体(CD3)的细胞的百分比给出。
图52表明式(XVIII)的BTK抑制剂、式(XVIII)的BTK抑制剂和吉西他滨(“Gem”)的组合和吉西他滨单独对CD4+、CD25+和FoxP3+ T调节细胞(“Tregs”)的百分比的影响，作为表达T细胞受体(CD3)的细胞的百分比给出。
图53表明式(XVIII)的BTK抑制剂、式(XVIII)的BTK抑制剂和吉西他滨(“Gem”)的组合和吉西他滨单独对CD11b+、LY6Clow、F4/80+和Csf1r+肿瘤-相关的巨噬细胞(“TAMs”)的百分比的影响，作为表达T细胞受体(CD3)的细胞的百分比给出。
图54表明式(XVIII)的BTK抑制剂、式(XVIII)的BTK抑制剂和吉西他滨(“Gem”)的组合和吉西他滨单独对Gr1+和LY6Chi、F4/80+和Csf1r+骨髓来源的抑制细胞(“MDSCs”)的百分比的影响，作为表达T细胞受体(CD3)的细胞的百分比给出。
图55表明在不存在或存在各种BTK抑制剂的情况下，在用人血小板灌注的VWF HA1突变小鼠的激光损伤的小动脉中最大血栓尺寸的代表性显微照片和比较。代表性显微照片作为在激光损伤的小动脉中最大血栓尺寸的比较给出(显示1 μM浓度)。
图56表明使用浓度1 µM的三种BTK抑制剂，在人源化小鼠激光损伤模型中，通过早期血栓动力学的体内分析获得的定量比较。
图57表明测试的Btk抑制剂对血栓形成的影响。使用的条件是N=4，3只小鼠/药物；抗凝剂< 2000 μM2。在用ibrutinib的研究中，用560 mg QD观察到48% MCL出血事件，和用420 mg QD观察到63% CLL出血事件，其中出血事件定义为硬膜下血肿、瘀斑、GI出血或血尿。
图58表明测试的Btk抑制剂的浓度对血栓形成的影响。
图59表明式XVIII (IC50 = 1.15 µM)和式XX-A (ibrutinib、IC50 = 0.13 µM)的GPVI血小板聚集研究的结果。
图60表明式XVIII和式XX-A (ibrutinib)的GPVI血小板聚集研究的结果。
发明详述
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本文使用的术语“共-给予”和“与……组合给予”包括给予两种或更多种试剂(例如至少一种PI3K抑制剂和至少一种BTK抑制剂)至受试者(例如人或哺乳动物)，使得两种试剂和/或它们的代谢物同时存在于受试者中。试剂也称为活性成分或活性药物成分或药物。共-给予包括在分开的组合物中同时给予(也称为并发给予)、在分开的组合物中在不同的时间给予或在两种试剂存在于其中的组合物中给予。在分开的组合物中同时给予和在两种试剂存在于其中的组合物中给予是优选的。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的足以实现预期应用(包括但不限于疾病治疗)的化合物或化合物的组合的量。治疗有效量可根据预期的应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况(例如，受试者的体重、年龄和性别)、疾病状态的严重性、给药方式等改变，这可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于可在靶细胞中诱导特定反应(例如，减少血小板粘连和/或细胞迁移)的剂量。具体的剂量根据选择的具体化合物、遵循的给药方案、化合物是否与其它化合物组合给予、给药时限、所给予的组织和运载化合物的物理递送***而变化。
如本文所用的术语“治疗有效的”包括治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。
术语“药学上可接受的盐”是指源自本领域已知的各种有机和无机反荷离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。盐可自其衍生的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。盐可自其衍生的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐可与无机和有机碱形成。盐可自其衍生的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。盐可自其衍生的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂。具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在选择的实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意欲包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂和惰性成分。对于活性药物成分，这样的药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂的使用是本领域众所周知的。除非任何常规的药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容，预期其在本发明的治疗组合物中的用途。补充的活性药物成分例如其它药物，也可掺入所需的组合物和方法。
“前药”意欲描述可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化成本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语"前药"是指生物活性化合物的前体，其是药学上可接受的。当给予受试者时前药可以是无活性的，但在体内转化成活性化合物，例如通过水解作用。前药化合物通常提供在哺乳动物生物体中溶解度、组织相容性或延迟释放的益处(参见例如，Bundgaard、H.，Design of Prodrugs (1985) (Elsevier、Amsterdam)。术语“前药”还意欲包括任何共价键合的载体，当给予受试者时其在体内释放活性化合物。本文所述的活性化合物的前药可通过以常规操作或在体内将修饰切割而得到活性母体化合物的方式，修饰活性化合物上存在的官能团来制备。前药包括例如其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的化合物，当活性化合物的前药被给予哺乳动物受试者时，所述基团分别裂解形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于在活性化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、羧酸的各种酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物。
术语“体内”是指发生在受试者的身体内的事件。
术语“体外”是指发生在受试者的身体外的事件。体外测定法包括基于细胞的测定法，其中使用存活或死亡的细胞，和还可包括无细胞测定法，其中未使用完整细胞。
除非另外说明，否则本文描述的化学结构意欲包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚置换或其中一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳置换的化合物在本发明的范围内。
当本文使用范围来描述例如物理或化学性质例如重量或化学式时，意欲包括范围的所有组合和亚组合和其中的具体实施方案。术语“约”的使用，当指数量或数值范围时意指涉及的数量或数值范围是在实验变异性内(或者在统计学实验误差内)的近似值和因此数量或数值范围可变化。变化通常为所述数量或数值范围的0%-10%、优选0%-10%、更优选0%-5%。术语“包含” (和相关术语例如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)涵盖这样的实施方案，例如“由”或“基本上由”所述特征“组成”的物质、方法或过程的任何组成的实施方案。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不包含不饱和性，具有1-10个碳原子(即C1-C10烷基和(C1-C10)烷基)。任何时候在本文中出现时，数值范围例如“1-10”是指在给定范围内的各个整数 - 例如“1-10个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至和包括10个碳原子组成，尽管该定义也意图涵盖其中未特别指定数值范围的术语“烷基”的出现。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基部分可通过单键与分子的剩余部分连接，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和3-甲基己基。除非说明书中另外具体说明，否则烷基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、未取代的烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷基芳基”是指-(烷基)芳基基团，其中芳基和烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为芳基和烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“烷基杂芳基”是指-(烷基)杂芳基基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为芳基和烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“烷基杂环烷基”是指-(烷基)杂环基团，其中烷基和杂环烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为杂环烷基和烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“烯”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团和“炔”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分，无论是饱和或不饱和的，可以是支链的、直链的或环状的。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其包含至少一个双键和具有2-10个碳原子(即C2-C10烯基和(C2-C10)烯基)。任何时候在本文中出现时，数值范围例如“2-10”是指在给定范围内的各个整数 - 例如，“2-10个碳原子”意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子等直至和包括10个碳原子组成。烯基部分可通过单键与分子的剩余部分连接，例如乙烯基(ethenyl)(即vinyl)、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。除非说明书中另外具体说明，否则烯基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基-环烷基”是指(烯基)环烷基基团，其中烯基和环烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为烯基和环烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其包含至少一个三键，具有2-10个碳原子(即C2-C10炔基和(C2-C10)炔基)。任何时候在本文中出现时，数值范围例如“2-10”是指在给定范围内的各个整数 - 例如，“2-10个碳原子”意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子等直至和包括10个碳原子组成。炔基可通过单键与分子的剩余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非说明书中另外具体说明，否则炔基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基-环烷基”是指-(炔基)环烷基基团，其中炔基和环烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为炔基和环烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“醛”是指-(C=O)H基团。
“羧基”是指-(C=O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“环烷基”是指仅包含碳和氢和可以是饱和或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3-10个环原子的基团(即C2-C10环烷基和(C2-C10)环烷基)。任何时候在本文中出现时，数值范围例如“3-10”是指在给定范围内的各个整数 - 例如，“3-10个碳原子”意指环烷基可由3个碳原子和更多、直至和包括10个碳原子组成。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非说明书中另外具体说明，否则环烷基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基-烯基”是指-(环烷基)烯基基团，其中环烷基和烯基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为环烷基和烯基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“环烷基-杂环烷基”是指-(环烷基)杂环烷基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为环烷基和杂环烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基基团，其中环烷基和杂芳基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为环烷基和杂芳基的合适取代基描述的取代基任选取代。
术语“烷氧基”是指包括1-8个碳原子的直链、支链、环状构型和其组合的基团-O-烷基，其通过氧与母体结构连接。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基和环己基氧基。“低级烷氧基”是指包含1-6个碳的烷氧基。
术语“取代的烷氧基”是指其中烷基组成被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))。除非说明书中另外具体说明，否则烷氧基的烷基部分被一个或多个取代基任选取代，其独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C=O)-的基团，其中烷氧基具有指定数量的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基是通过其氧与羰基接头连接的具有1-6个碳原子的烷氧基。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基是低级烷氧基的烷氧基羰基。
术语“取代的烷氧基羰基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团与母体结构连接。除非说明书中另外具体说明，否则烷氧基羰基的烷基部分被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰基”是指基团(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团与母体结构连接。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，杂环或链原子对链或环原子的总数量具有贡献。除非说明书中另外具体说明，否则酰基的烷基、芳基或杂芳基部分被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰基氧基”是指R(C=O)O-基团，其中“R”是如本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，杂环或链原子对链或环原子的总数量具有贡献。除非说明书中另外具体说明，否则酰基氧基的“R”被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基”或“胺”是指-N(Ra)2基团，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，除非说明书中另外具体说明。当-N(Ra)2基团具有并非氢的两个Ra取代基时，它们可与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Ra)2意欲包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非说明书中另外具体说明，否则氨基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“取代的氨基”还指各自如上文所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可通过用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基制备。
“酰胺”或“酰胺基”是指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)，各个所述部分本身可以被任选取代。酰胺的-N(R)2的R2可任选与所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。除非说明书中另外具体说明，否则酰胺基独立地被本文对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基所述的一个或多个取代基任选取代。酰胺可以是与式(I)的化合物连接的氨基酸或肽分子，从而形成前药。制备这样的酰胺的程序和特定基团，包括使用保护基，是本领域技术人员已知的，和可容易地在基础来源例如Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999中发现。
“芳族”或“芳基”或“Ar”是指具有6-10个环原子的芳族基团(例如，C6-C10芳族或C6-C10芳基)，其具有作为碳环的至少一个环，所述环具有共轭的pi电子***(例如，苯基、芴基和萘基)。自取代的苯衍生物形成和在环原子上具有游离价位的二价基团称为取代的亚苯基基团。自单价多环烃基团(其名称以“-yl”结尾)通过自具有游离价位的碳原子除去一个氢原子而衍生的二价基团，通过添加“-idene”至相应的单价基团的名称而命名，例如，具有两个连接点的萘基被称为亚萘基(naphthylidene)。任何时候在本文中出现时，数值范围例如“6-10”是指在给定范围内的各个整数；例如，“6-10个环原子”意指芳基可由6个环原子、7个环原子等直至和包括10个环原子组成。术语包括单环或稠环多环(即共享邻近的环原子对的环)基团。除非说明书中另外具体说明，否则芳基部分被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基-基团，其中芳基和烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为芳基和烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“酯”是指式-COOR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)。制备酯的程序和特定基团，包括使用保护基，是本领域技术人员已知的和可容易地在基础来源例如Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999中发现。除非说明书中另外具体说明，否则酯基团被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氟代烷基”是指上文定义的烷基，其被一个或多个上文定义的氟代基团取代，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基基团的烷基部分可被任选取代，如上文对烷基所定义。
“卤代”、“卤化物”或者“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中卤代是氟的卤代烷基和卤代烷氧基基团。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”是指任选取代的烷基、烯基和炔基基团，和其具有选自并非碳的原子例如，氧、氮、硫、磷或其组合的一个或多个骨架链原子。可给出数值范围- 例如，C1-C4杂烷基，其是指总链长度，在本实例中其为4个原子长。杂烷基可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂烷基芳基”是指-(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为杂烷基和芳基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“杂烷基杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为杂烷基和杂芳基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“杂烷基杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基基团，其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为杂烷基和杂环烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“杂烷基环烷基”是指-(杂烷基)环烷基基团，其中杂烷基和环烷基如本文所公开和其被一个或多个作为分别为杂烷基和环烷基的合适取代基描述的取代基任选取代。
“杂芳基”或“杂芳族”或“HetAr”是指5至18元芳族基团(例如，C5-C13杂芳基)，其包括选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子和其可以是单环的、双环的、三环的或四环的环***。当在本文中出现时，数值范围例如“5-18”是指在给定范围内的各个整数 - 例如，“5-18个环原子”意指杂芳基可由5个环原子、6个环原子等直至和包括18个环原子组成。通过自具有游离价位的原子除去一个氢原子而衍生自名称以“-yl”结尾的单价杂芳基基团的二价基团通过添加“-idene”至相应的单价基团的名称而命名 - 例如，具有两个连接点的吡啶基是亚吡啶基(pyridylidene)。包含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基团。多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。杂芳基基团中的杂原子任选被氧化。一个或多个氮原子如果存在的话，任选是被季铵化。杂芳基可通过环的任何原子与分子的剩余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(即thienyl)。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基部分被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环***，例如吡啶基N-氧化物。
“杂芳基烷基”是指具有与本文所述的亚烷基部分连接的本文所述的芳基部分的部分，其中与分子的剩余部分连接是通过亚烷基进行的。
“杂环烷基”是指稳定的3-18元非-芳族环基团，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。任何时候在本文中出现时，数值范围例如“3-18”是指在给定范围内的各个整数 - 例如，“3-18个环原子”意指杂环烷基可由3个环原子、4个环原子等直至和包括18个环原子组成。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基基团是单环、双环、三环或四环的环***，其可包括稠合或桥接的环***。杂环烷基基团中的杂原子可任选被氧化。一个或多个氮原子如果存在的话，任选被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。杂环烷基可通过环的任何原子与分子的剩余部分连接。这样的杂环烷基基团的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基部分被一个或多个取代基任选取代，其独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa (其中t是1或2)、-S(O)tORa (其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2 (其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中各个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环烷基”还包括双环的环***，其中通常具有3-7个环原子的一个非-芳族环除了独立地选自氧、硫和氮以及包含至少一个前述杂原子的组合的1-3个杂原子之外，还包含至少2个碳原子；和通常具有3-7个环原子的另一个环任选包含独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子和不是芳族的。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是不同之处仅在于原子空间排列的方式的异构体 - 即具有不同的立体化学构型。“对映异构体”是彼此为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在合适时，术语"(±)"用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此并非镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***指定。当化合物是纯的对映异构体时，各手性碳上的立体化学可通过R或S指定。其绝对构型未知的解析的化合物可根据它们使钠D线的波长的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心和因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，其可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意指包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析。当本文所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，和除非另外说明，预期化合物包括E和Z几何异构体两者。
本文使用的“对映异构体纯度”是指表示为特定对映异构体相对于另一对映异构体存在的百分比的相对量。例如，如果可能具有(R)-或(S)-异构体构型的化合物作为外消旋混合物存在，则关于任一(R)-或(S)-异构体的对映异构体纯度是约50%。如果化合物具有相对于另一种占优势的一种异构体形式，例如80% (S)-和20% (R)-，则关于(S)-异构体形式的化合物的对映异构体纯度是80%。化合物的对映异构体纯度可以本领域已知的多种方式测定，包括但不限于使用手性载体的色谱、偏振测量偏振光的旋光性、使用手性转移试剂(其包括但不限于包含镧系元素的手性络合物或Pirkle醇)的核磁共振光谱、或使用手性化合物(例如Mosher酸)将化合物衍生化接着色谱或核磁共振光谱。
“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是分子中嵌入的或与分子附接的公认的化学实体。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指=O基团。
“互变异构体”是通过互变异构作用互相转化的结构上不同的异构体。“互变异构作用”是一种异构化形式，并包括质子移变或质子移动互变异构作用，其被认为是酸-碱化学的子集。“质子移变互变异构作用”或“质子移动互变异构作用”包括质子转移，伴随有键次序改变，通常是单键与邻近的双键互换。在互变异构作用是可能的情况下(例如在溶液中)，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构作用的实例是酮-烯醇互变异构作用。酮-烯醇互变异构作用的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构作用的另一实例是酚-酮互变异构作用。酚-酮互变异构作用的具体实例是吡啶-4-酚和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。
本文使用的术语“对映异构体富集的”、“对映异构体纯的”和“非外消旋的”是指其中一种对映异构体的重量百分比大于所述一种对映异构体在外消旋组合物的对照混合物中的量(例如，大于1:1重量)的组合物。例如，(S)-对映异构体的对映异构体富集的制备物意指具有相对于(R)-对映异构体大于50%重量、例如至少75%重量、例如至少80%重量的(S)-对映异构体的化合物的制备物。在一些实施方案中，富集可以是显著大于80%重量，提供“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构体纯的”或“基本上非外消旋的”制备物，其是指具有相对于另一种对映异构体至少85%重量的一种对映异构体、例如至少90%重量和例如至少95%重量的组合物的制备物。本文使用的术语“非对映异构体富集的”和“非对映异构体纯的”是指其中一种非对映异构体的重量百分比大于所述一种非对映异构体在非对映异构体的对照混合物中的量的组合物。在一些实施方案中，富集可以是显著大于80%重量，提供“基本上非对映异构体富集的”或“基本上非对映异构体纯的”制备物，其是指具有相对于其它非对映异构体至少85%重量的一种非对映异构体、例如至少90%重量和例如至少95%重量的组合物的制备物。
在优选的实施方案中，关于每单位质量的治疗功效，对映异构体富集的组合物具有比组合物的外消旋混合物更高的效力。对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法自混合物分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的对映异构体可通过不对称合成制备。参见例如Jacques等，Enantiomers, Racemates andResolutions, Wiley Interscience, New York, 1981;和Eliel, Stereochemistry ofCarbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962。
“离去基团或原子”是在选择的反应条件下将自原料裂解从而促进指定位点上的反应的任何基团或原子。除非另外说明，这样的基团的实例包括卤素原子和甲磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基。
“保护基”意指选择性阻断多官能化合物的一个或多个反应位点使得化学反应可选择性地在另一个未保护的反应位点上进行的基团，和在选择性反应完成后所述基团然后可容易地除去。各种保护基公开于例如T. H. Greene和P. G. M. Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，1999。
“溶剂合物”是指与药学上可接受的溶剂的一个或多个分子物理缔合的化合物。
“取代”意指涉及的基团可具有连接的一个或多个另外的部分，所述部分单独和独立地选自例如酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸酯、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤代、羰基、酯、硫代羰基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、氧代、全卤代烷基、全氟代烷基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酸基(sulfoxyl)、磺酸酯、脲和氨基，包括单-和二-取代的氨基和其受保护的衍生物。取代基本身可以被取代，例如环烷基取代基本身可在它的一个或多个环碳上具有卤素取代基。术语“取代”还意指在指定的一个或多个原子上的一个或多个氢被选择的指定基团置换，条件是没有超出在存在的条件下指定原子的正常价位，和取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。“稳定的化合物”或“稳定的结构”定义为对自反应混合物分离至有用纯度和配制成有效的治疗剂足够稳健的化合物或结构。术语“任选取代”和“可任选地被取代”意指用指定基团、原子团或部分任选取代。
“硫烷基”是指包括-S-(任选取代的烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)的基团。
“亚磺酰基”是指包括-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的烷基)、-S(O)-(任选取代的氨基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)和-S(O)-(任选取代的杂环烷基)的基团。
“磺酰基”是指包括-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的烷基)、-S(O2)-(任选取代的氨基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)和-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)的基团。
“磺酰胺基(sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”是指-S(=O)2-NRR基团，其中各R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)。-S(=O)2-NRR基团的-NRR中的R基团可与它连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。磺酰胺基被一个或多个分别对烷基、环烷基、芳基、杂芳基所述的取代基任选取代。
“磺酸基”是指-S(=O)2OH基团。
“磺酸酯”是指-S(=O)2-OR基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂族环(通过环碳键合)。磺酸酯基在R上被一个或多个分别对烷基、环烷基、芳基、杂芳基所述的取代基任选取代。
本发明的化合物还包括所述化合物的结晶和非结晶形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水合物)、构象多晶型物和无定形形式以及其混合物。“结晶形式”和“多晶型物”意欲包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水合物)、构象多晶型物和无定形形式以及其混合物，除非提及具体的结晶或无定形形式。
化合物的共-给予
本发明的一个实施方案是组合物，例如药物组合物，其包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合。另一个实施方案是药盒，其包含配制成单独的药物组合物的两种组分，其经配制用于共-给予。
本发明的另一个实施方案是治疗受试者的疾病或病况的方法，特别是受试者的过度增生性病症，例如白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症，所述方法包括共-给予有需要的受试者治疗有效量的PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合。包含所述组合的药物组合物和药盒均用于治疗这样的疾病或病况。
在示例性的实施方案中，实体瘤癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、骨肉瘤和胃癌。
在示例性的实施方案中，白血病选自急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)和急性成淋巴细胞白血病(ALL)。
在优选的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-γ抑制剂。
在另一优选的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-δ抑制剂。
在另一优选的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-γ,δ抑制剂。
在特别优选的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-δ抑制剂。该PI3K-δ抑制剂更优选是式VIII的化合物，甚至更优选是式IX的化合物。
BTK抑制剂优选是式XVII的化合物，甚至更优选是式XVIII的化合物。
在一个具体的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂是式XVII的化合物，甚至更优选是式XVIII的化合物。在特别优选的实施方案中，PI3K抑制剂是式IX的化合物和BTK抑制剂是式XVIII的化合物。所述抑制剂的一种或两种也可呈药学上可接受的盐的形式。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是对δ-PI3K、γ-PI3K或γ,δ-PI3K亚型具有选择性的PI3K抑制剂。
所述组合可通过本领域已知的任何途径给予。在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂(其优选选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂)与BTK抑制剂的组合通过口服、静脉内、肌内、腹膜内、皮下或经皮方式给予。在一个实施方案中，通过注射给予。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂(其优选选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂)呈药学上可接受的盐的形式。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂呈药学上可接受的盐的形式。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂(其优选选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂)在给予BTK抑制剂之前给予受试者。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂(其优选选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂)在给予BTK抑制剂的同时给予。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂(其优选选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂)在给予BTK抑制剂之后给予受试者。
在示例性的实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人。
PI3K抑制剂
具体而言，在以下段落中较详细描述了PI3K抑制剂之一。优选地，它是选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂的PI3K抑制剂。在一个具体的实施方案中，它是PI3K-δ抑制剂。在优选的实施方案中，它是式IX的化合物或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂(其可优选选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂)是选自美国专利号8,193,182和8,569,323和美国专利申请公布号2012/0184568 A1、2013/0344061 A1和2013/0267521 A1中公开的结构的化合物。在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Cy是被0或1个存在的R3和0、1、2或3个存在的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5是CR8、CHR8或N；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基或硝基；
B是氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0、1、2、3或4个存在的R2取代；
各个R2独立地是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲或碳酸酯；
X是-(CH(R9))z-；
Y是-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-C(=O)-N(R9)-(CHR9)-、-N(R9)-S(=O)-、-S(=O)-N(R9)-、 S(=O)2-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)-N(R9)或-N(R9)S(=O)2-；
z是1、2、3或4的整数；
R3是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、砜、磺酰胺基、卤代、氰基、芳基、杂芳基、羟基或硝基；
各个R5独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基或硝基；
各个R9独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；或两个邻近存在的R9与它们连接的原子一起形成4至7元环；
Wd是杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其各自被一个或多个R10、R11、R12或R13取代和
R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR'R''，其中R'和R''与氮一起形成环部分。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂、PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂或PI3K-γ,δ抑制剂是式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
B是式(II)的部分：
；
Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；
q是0、1、2、3或4的整数；
X是键或-(CH(R9))z-和z是1、2、3或4的整数；
Y是键、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-；
z是1、2、3或4的整数；
Wd是：
X1、X2和X3各自独立地是C、CR13或N；和X4、X5和X6各自独立地是N、NH、CR13、S或O；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤代、氰基或硝基；
R2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、烷氧基羰基 磺酰胺基、卤代、氰基、羟基或硝基；和
R9的各个实例独立地是氢、烷基或杂环烷基。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(III)的化合物，亦称为(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮，
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(IV)的化合物，亦称为(S)-3-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是选自美国专利号8,193,199和8,586,739中公开的结构的化合物。在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
n是0、1、2或3；
R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1_4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基另外取代；
R2选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa. —OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、OS(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；或R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、—(C1-3烷基)杂芳基、—(C1-3烷基)杂环、—O(C1-3烷基)杂芳基、—O(C1-3烷基)杂环、—NRa(C1-3烷基)杂芳基、—NRa(C1-3烷基)杂环、—(C1-3烷基)苯基、—O(C1-3烷基)苯基和—NRa(C1-3烷基)苯基，其所有被0、1、2或3个选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的取代基取代；
R3选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)Ra、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2R2、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaNRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基另外取代；
R4在每个实例中独立地是卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5在每个实例中独立地是H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R7选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基另外取代；
R9选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRaC(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(O)NRaRaN(RaC(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa、—NRaC1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6 烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、—NRaC2-6烷基ORa；或R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每个实例中独立地是H或Rb；和
Rb在每个实例中独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6 烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-3 卤代烷基、—OC1-4烷基、—NH2、—NHC1-4烷基、—N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，X1是C(R9)。在另外优选的实施方案中，X1是C(R9)和X2是N。在另外的实施方案中，X1是C(R9)和X2是C(R10)。
在优选的实施方案中，R1是被0或1个R2 取代基取代的苯基和所述苯基被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一个具体的实施方案中、R1是未取代的苯基。在另一具体的实施方案中，R1是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1选自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟代苯基和2-甲氧基苯基。
在另外优选的实施方案中，R1是苯氧基。
在另外优选的实施方案中，R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是未取代的不饱和5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子。
在另一具体的实施方案中，R1选自吡啶基和嘧啶基。
在一个实施方案中，R3选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个优选的实施方案中，R3是H。
在另一优选的实施方案中，R3选自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个实施方案中，R5在每个实例中独立地是、H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R5是H。
在另一优选的实施方案中，一个R5是S-甲基，另一个是H。
在另一优选的实施方案中，至少一个R5是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，R6是H。
在另一优选的实施方案中，R6是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R7是H。
在另一优选的实施方案中，R7是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R8选自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一个具体的实施方案中、R8是H。
在另一具体的实施方案中，R8选自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在优选的实施方案中，R9是H。
在另一个实施方案中，R9选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa。
在一个实施方案中，R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa。
在一个优选的实施方案中，R10是H。
在另一优选的实施方案中，R10是氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa。
在一个优选的实施方案中，R11是H。
在另一示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是C(R9)或N：
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4 烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；或R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、—(C1-3烷基)杂芳基、—(C1-3烷基)杂环、—O(C1-3烷基)杂芳基、—O(C1-3烷基)杂环、—NRa(C1-3烷基)杂芳基、—NRa(C1-3烷基)杂环、—(C1-3烷基)苯基、—O(C1-3烷基)苯基和—NRa(C1-3烷基)苯基，其所有被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；
R3选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、C(═O)NRaRaC(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；
R5在每个实例中独立地是H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6-螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R7选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)RaS(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6 烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；
R9选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRa、—NRaC2-6烷基ORa；或R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa；—R11是H或C1-4烷基；
Ra在每个实例中独立地是H或Rb；和
Rb在每个实例中独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6 烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-3 卤代烷基、—OC1-4烷基、—NH2、—NHC1-4烷基、—N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，X1是C(R9)。在另外优选的实施方案中，X1是C(R9)和X2是N。在另外的实施方案中，X1是C(R9)和X2是C(R10)。
在优选的实施方案中，R1是被0或1个R2取代基取代的苯基和所述苯基被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一个具体的实施方案中，R1是未取代的苯基。在另一具体的实施方案中，R1是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1选自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟代苯基和2-甲氧基苯基。
在另外优选的实施方案中，R1是苯氧基。
在另外优选的实施方案中，R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是未取代的不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子。
在另一具体的实施方案中，R1选自吡啶基和嘧啶基。
在一个实施方案中，R3选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个优选的实施方案中，R3是H。
在另一优选的实施方案中，R3选自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中所述C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个实施方案中，R5在每个实例中独立地是H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R5是H。
在另一优选的实施方案中，一个R5是S-甲基，另一个是H。
在另一优选的实施方案中，至少一个R5是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，R6是H。
在另一优选的实施方案中，R6是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R7是H。
在另一优选的实施方案中，R7是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R8选自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一个具体的实施方案中，R8是H。
在另一具体的实施方案中，R8选自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在优选的实施方案中，R9是H。
在另一个实施方案中，R9选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa。
在一个实施方案中，R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa。
在一个优选的实施方案中，R10是H。
在另一优选的实施方案中，R10是氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa。
在一个优选的实施方案中，R11是H。
在另一示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(VII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；或R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、—(C1-3烷基)杂芳基、—(C1-3烷基)杂环、—O(C1-3烷基)杂芳基、—O(C1-3烷基)杂环、—NRa(C1-3烷基)杂芳基、—NRa(C1-3烷基)杂环、—(C1-3烷基)苯基、—O(C1-3烷基)苯基和—NRa(C1-3烷基)苯基，其所有被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；
R3选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基OR1、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；
R5在每个实例中独立地是H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6-螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)RaS(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R7选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)RaS(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；
R9选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—OR8、—OC(═O)R8、—OC(═O)NR2R8、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2R8、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa；或R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每个实例中独立地是H或Rb；和
Rb在每个实例中独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、—OC1-4烷基、—NH2、—NHC1-4烷基、—N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，X1是C(R9)。在另外优选的实施方案中，X1是C(R9)和X2是N。在另外的实施方案中，X1是C(R9)和X2是C(R10)。
在优选的实施方案中，R1是被0或1个R2 取代基取代的苯基和所述苯基被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一个具体的实施方案中，R1是未取代的苯基。在另一具体的实施方案中，R1是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中、R1选自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟代苯基和2-甲氧基苯基。
在另外优选的实施方案中，R1是苯氧基。
在另外优选的实施方案中，R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是未取代的不饱和5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子。
在另一具体的实施方案中，R1选自吡啶基和嘧啶基。
在一个实施方案中，R3选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个优选的实施方案中，R3是H。
在另一优选的实施方案中，R3选自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个实施方案中，R5在每个实例中独立地是、H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R5是H。
在另一优选的实施方案中，一个R5是S-甲基，另一个是H。
在另一优选的实施方案中，至少一个R5是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，R6是H。
在另一优选的实施方案中，R6是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R7是H。
在另一优选的实施方案中，R7是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R8选自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一个具体的实施方案中，R8是H。
在另一具体的实施方案中，R8选自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在优选的实施方案中，R9是H。
在另一个实施方案中，R9选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa。
在一个实施方案中，R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa。
在一个优选的实施方案中，R10是H。
在另一优选的实施方案中，R10是氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa。
在一个优选的实施方案中，R11是H。
在另一示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(VIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4 烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；或R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、—(C1-3烷基)杂芳基、—(C1-3烷基)杂环、—O(C1-3 烷基)杂芳基、—O(C1-3烷基)杂环、—NRa(C1-3烷基)杂芳基、—NRa(C1-3 烷基)杂环、—(C1-3烷基)苯基、—O(C1-3烷基)苯基和—NRa(C1-3烷基)苯基，其所有被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；
R3选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaNRa、—NRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；
R5在每个实例中独立地是H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6-螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R7选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6 烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；
R9选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa；或R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—S(═O)Rb、—S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每个实例中独立地是H或Rb；和
Rb在每个实例中独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6 烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-3 卤代烷基、—OC1-4烷基、—NH2、—NHC1-4烷基、—N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，X1是C(R9)。在另外优选的实施方案中，X1是C(R9)和X2是N。在另外的实施方案中，X1是C(R9)和X2是C(R10)。
在优选的实施方案中，R1是被0或1个R2 取代基取代的苯基和所述苯基被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一个具体的实施方案中，R1是未取代的苯基。在另一具体的实施方案中，R1是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1选自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟代苯基和2-甲氧基苯基。
在另外优选的实施方案中，R1是苯氧基。
在另外优选的实施方案中，R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被0或1个R2 取代基取代和所述环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一具体的实施方案中，R1是不饱和的5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一个具体的实施方案中，R1是未取代的不饱和5-或6-元单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的原子。
在另一具体的实施方案中，R1选自吡啶基和嘧啶基。
在一个实施方案中，R3选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中所述C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个优选的实施方案中，R3是H。
在另一优选的实施方案中，R3选自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一个实施方案中，R5在每个实例中独立地是H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或两个R5基团一起形成被0、1、2或3个取代基取代的C3-6螺烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R5是H。
在另一优选的实施方案中，一个R5是S-甲基，另一个是H。
在另一优选的实施方案中，至少一个R5是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在优选的实施方案中，R6是H。
在另一优选的实施方案中，R6是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R7是H。
在另一优选的实施方案中，R7是F、Cl、氰基或硝基。
在优选的实施方案中，R8选自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一个具体的实施方案中，R8是H。
在另一具体的实施方案中，R8选自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在优选的实施方案中，R9是H。
在另一个实施方案中，R9选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被0、1、2或3个取代基另外取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa。
在一个实施方案中，R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa。
在一个优选的实施方案中，R10是H。
在另一优选的实施方案中，R10是氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa。
在一个优选的实施方案中，R11是H。
在示例性的优选实施方案中，PI3K抑制剂是式(IX)的化合物：
其是(S)-N-(1-(7-氟代-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，PI3K-δ抑制剂或PI3K-δ抑制剂是(S)-N-(1-(7-氟代-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-δ抑制剂，其为式(X)的化合物：
其是(S)-N-(1-(6-氟代-3-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-δ抑制剂，其是式(XI)的化合物：
其是(S)-N-(1-(2-(3,5-二氟代苯基)-8-氟代喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂或PI3K-δ抑制剂是(S)-N-(1-(2-(3,5-二氟代苯基)-8-氟代喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-δ抑制剂，其是式(XII)的化合物：
其是(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂或PI3K-δ抑制剂是(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K-δ抑制剂，其是式(XIII)的化合物：
其是(S)-N-(1-(5,7-二氟代-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂或PI3K-δ抑制剂是(S)-N-(1-(5,7-二氟代-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是选自美国专利号7,932,260和8,207,153中公开的结构的化合物。在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂是式(XIV)的化合物：
其中
X和Y独立地是N或CH；
Z是N—R7或O；
R1相同并且是氢、卤代或C1-3烷基；
R2和R3独立地是氢、卤代或C1-3烷基；
R4是氢、卤代、ORa、CN、C2-6炔基、C(═O)Ra、C(═O)NRaRb、C3-6杂环烷基、C1-3 亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-3亚烷基ORa、OC1-3亚烷基NRaRb、OC1-3亚烷基C3-6环烷基、OC3-6杂环烷基、OC1-3亚烷基C≡CH或OC1-3亚烷基C(═O)NRaRb；
R5是C1-3烷基、CH2CF3、苯基、CH2C≡CH、C1-3亚烷基ORe、C1-4亚烷基NRaRb或C1-4 亚烷基NHC(═O)ORa，
R6是氢、卤代或NRaRb；
R7是氢或R5和R7与它们连接的原子一起形成5或6元饱和环；
R8是C1-3烷基、卤代、CF3或CH2C3-6杂环烷基；
n是0、1或2；
Ra是氢、C1-4烷基或CH2C6H5；
Rb是氢或C1-3烷基；和
Rc是氢、C1-3烷基或卤代，
其中当R1基团不是氢时，R2和R4 相同；或其药学上可接受的盐或前药或溶剂合物(例如，水合物)。
在优选的实施方案中，PI3K抑制剂是式(XIV)的对映异构体，如式(XV)所示：
其中X、Y、Z、R1至R8、Ra、Rb、Rc和n如上文对式(XIV)所定义。
在显示相对于其它化合物效力增加的各种实施方案中，R8是C1-3烷基、F、Cl或CF3。或者，在这样的实施方案中，n是0 (使得不存在R8取代基)。
在显示效力增加的另外的实施方案中，X是N和Y是CH。或者，X和Y也可都是CH。
在优选的实施方案中，Z是N—R7，和包含X和Y的双环环***是：
或。
在显示效力增加的另外的实施方案中，R6是氢、卤代或NH2。优选R6是氢。
在显示这样的效力增加的优选实施方案中，n是0或1；R8 (如果n是1)是C1-3烷基、F、Cl或CF3；R6是氢；X是N和Y是CH或X和Y都是CH；Z是NH；R1相同并且是氢、卤代或C1-3烷基；和R2和R3独立地是氢、卤代或C1-3烷基。优选R1、R2和R3是氢。
出人意料的是，当R1相同时，针对PI3K-δ的效力得到保持。在结构式(XIV)和(XV)中，R2和R4可以不同，条件是R1是H。当R1是H时，关于连接苯环取代基与喹唑啉环的键，自由旋转意外地得到允许，并且化合物有利地不显示阻转异构现象(即避免多个非对映异构体形成)。或者，R2和R4可以相同，使得化合物有利地不显示阻转异构现象。
如关于式(XIV)和式(XV)所用的术语“烷基”定义为包含指定数量的碳原子的直链和支链烃基，例如，甲基、乙基和直链和支链丙基和丁基。术语“C1-3亚烷基”和“C1-4亚烷基”定义为包含指定数量的碳原子和比相应的烷基少一个氢的烃基。术语“C2-6炔基”定义为包含指定数量的碳原子和碳-碳三键的烃基。术语“C3-6环烷基”定义为包含指定数量的碳原子的环状烃基。术语“C2-6杂环烷基”类似于环烷基定义，除了环包含一个或两个选自O、NRa和S的杂原子之外。术语“卤代”定义为氟代、溴代、氯代和碘代。
在其它优选的实施方案中，R1是氢、氟代、氯代、甲基或
和R2是氢、甲基、氯代或氟代；R3是氢或氟代；R6是NH2、氢或氟代；R7是氢或R5和R7一起形成
R8是甲基、三氟甲基、氯代或氟代；R4是氢、氟代、氯代、OH、OCH3、OCH2C≡CH、O(CH2)2N(CH3)2、C(═O)CH3、C≡CH、CN、C(═O)NH2、OCH2C(═O)NH2、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、
和R5是甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OH、CH2OCH2C6H5、CH2CF3、CH2OC(CH3)3、CH2C≡CH、(CH2)3N(C2H5)2、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(═O)OCH2C6H5或(CH2)4NHC(═O)OCH2C6H5；Rc是氢、甲基、氟代或溴代；和n是0或1。
在优选的实施方案中，PI3K抑制剂是式(XVI)的PI3K-δ抑制剂：
其是(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟代-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(其它名称：4(3H)-喹唑啉酮, 5-氟代-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]和5-氟代-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)氨基]丙基}喹唑啉-4(3H)-酮)或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，PI3K抑制剂或PI3K-δ抑制剂是(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟代-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，PI3K抑制剂或PI3K-δ抑制剂是4(3H)-喹唑啉酮, 5-氟代-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-5-氟代-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)氨基]丙基}喹唑啉-4(3H)-酮或或其药学上可接受的盐。
适合用于所述与BTK抑制剂的组合的其它PI3K抑制剂还包括但不限于描述于例如美国专利号8,193,182和美国申请公开号2013/0267521；2013/0053362；2013/0029984；2013/0029982；2012/0184568；和2012/0059000中的那些。
BTK抑制剂
BTK抑制剂可以是本领域已知的任何BTK抑制剂。具体而言，它是在以下段落中更详细描述的BTK抑制剂之一。优选地，它是式XVII的化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，它是式XVIII的化合物或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XVII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是CH、N、O或S；
Y是C(R6)、N、O或S；
Z是CH、N或键；
A是CH或N；
B1是N或C(R7)；
B2是N或C(R8)；
B3是N或C(R9)；
B4是N或C(R10)；
R1是R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或被R14任选取代的(1-6C)烷基；
R2是H、(C1-3)烷基或(C3-7)环烷基；
R3是H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基)；或
R2和R3与它们连接的N和C原子一起形成被一个或多个氟、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代任选取代的(3-7C)杂环烷基；
R4是H或(C1-3)烷基；
R5是H、卤素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)环烷基，其中任何烷基被一个或多个卤素任选取代；或R5是(C6-10)芳基或(C2- 6)杂环烷基；
R6是H或(C1-3)烷基；或
R5和R6一起可形成(C3-7)环烯基或(C2-6)杂环烯基，各自被(C1-3)烷基或一个或多个卤素任选取代；
R7是H、卤素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
R8是H、卤素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或
R7和R8与它们连接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)杂芳基；
R9是H、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
R10是H、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
R11独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中各个烷基、烯基或炔基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自羟基、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、[(C1-4)烷基]氨基、二[(C1-4)烷基]氨基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)杂环烷基；或R11是(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或
R11是被选自卤素或氰基的一个或多个取代基任选取代的(C1-5)杂芳基；
R12和R13独立地选自(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，两者被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自羟基、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、[(C1-4)烷基]氨基、二[(C1-4)烷基]氨基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)杂环烷基；或被选自卤素和氰基的一个或多个取代基任选取代的(C1-5)杂芳基；和
R14独立地选自卤素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，后两者被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自羟基、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-4)烷基氨基、二[(C1-4)烷基]氨基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)杂芳基和(C3-7)杂环烷基；
条件是：
X、Y、Z的0-2个原子可同时是杂原子；
当选自X、Y的一个原子是O或S时，则Z是键和选自X、Y的另一个原子可以不是O或S；
当Z是C或N时，则Y是C(R6)或N和X是C或N；
B1、B2、B3和B4的0-2个原子是N；
其中使用的术语具有以下含义：
(C1-2)烷基意指具有1-2个碳原子的烷基，为甲基或乙基；
(C1-3)烷基意指具有1-3个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基或异丙基；
(C1-4)烷基意指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，(C1-3)烷基是优选的；
(C1-5)烷基意指具有1-5个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基，(C1-4)烷基是优选的。(C1-6)烷基意指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、n-戊基和n-己基。(C1-5)烷基是优选的，(C1-4)烷基是最优选的；
(C1-2)烷氧基意指具有1-2个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与之前定义相同的含义；
(C1-3)烷氧基意指具有1-3个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与之前定义相同的含义。(C1-2)烷氧基是优选的；
(C1-4)烷氧基意指具有1-4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与之前定义相同的含义。(C1-3)烷氧基是优选的，(C1-2)烷氧基是最优选的；
(C2-4)烯基意指具有2-4个碳原子的支链或非支链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、异丁烯基或2-丁烯基；
(C2-6)烯基意指具有2-6个碳原子的支链或非支链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基和n-戊烯基，(C2-4)烯基是最优选的；
(C2-4)炔基意指具有2-4个碳原子的支链或非支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；
(C2-6)炔基意指具有2-6个碳原子的支链或非支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、n-丁炔基、n-戊炔基、异戊炔基、异己炔基或n-己炔基。(C2-4)炔基是优选的；(C3-6)环烷基意指具有3-6个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(C3-7)环烷基意指具有3-7个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
(C2-6)杂环烷基意指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基，其可通过杂原子(如果可行的话)或碳原子连接；优选的杂原子是N或O；还优选是哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪；其中最优选的(C2-6)杂环烷基是吡咯烷；杂环烷基可通过杂原子(如果可行的话)连接；
(C3-7)杂环烷基意指具有3-7个碳原子、优选3-5个碳原子和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基。优选的杂原子是N或O；优选的(C3-7)杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、同哌啶基(homopiperidinyl)或吗啉基；更优选的(C3-7)杂环烷基是哌啶、吗啉和吡咯烷；和杂环烷基可通过杂原子(如果可行的话)连接；
(C3-7)环烷氧基意指具有3-7个碳原子、通过环碳原子与环外氧原子连接、具有与之前定义相同的含义的环烷基；
(C6-10)芳基意指具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基或茚基；优选的(C6-10)芳基是苯基；
(C1-5)杂芳基意指具有1-5个碳原子和1-4个选自N、O和/或S的杂原子的取代或未取代的芳族基团；(C1-5)杂芳基可任选被取代；优选的(C1-5)杂芳基是四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基，最优选的(C1-5)杂芳基是嘧啶基；
(C1-9)杂芳基意指具有1-9个碳原子和1-4个选自N、O和/或S的杂原子的取代或未取代的芳族基团；(C1-9)杂芳基可任选被取代；优选的(C1-9)杂芳基是喹啉、异喹啉和吲哚；
[(C1-4)烷基]氨基意指被包含1-4个碳原子、具有与之前定义相同的含义的被烷基单取代的氨基；优选的[(C1-4)烷基]氨基是甲基氨基；
二[(C1-4)烷基]氨基意指被烷基二取代的氨基，各个烷基包含1-4个碳原子和具有与之前定义相同的含义；优选的二[(C1-4)烷基]氨基是二甲基氨基；
卤素意指氟、氯、溴或碘；
(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫代-烷基，各个烷基具有1-3个碳原子，与之前定义具有相同的含义；
(C3-7)环烯基意指具有3-7个碳原子、优选5-7个碳原子的环烯基；优选的(C3-7)环烯基是环戊烯基或环己烯基；环己烯基是最优选的；
(C2-6)杂环烯基意指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子；和选自N、O和/或S的1个杂原子的杂环烯基；优选的(C2-6)杂环烯基是氧杂环己烯基和氮杂环己烯基。
在上文具有多官能团的定义中，连接点在最后一个基团上。
在取代基的定义中，当指出所述取代基的"所有烷基"被任选取代时，这还包括烷氧基的烷基部分。
式(XVII)的环中的圆形表示所述环是芳族的。
根据形成的环，氮(如果存在于X或Y中的话)可带有氢。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)；B4是C(R10)；R7、R9和R10各自是H；和R8是氢或甲基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，包含X、Y和Z的环选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，包含X、Y和Z的环选自吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，包含X、Y和Z的环选自吡啶基和嘧啶基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，包含X、Y和Z的环是吡啶基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，R5选自氢、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，R5是氢。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，R2和R3一起形成杂环烷基环，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、同哌啶基和吗啉基，其被氟代、羟基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基中的一个或多个任选取代。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，R2和R3一起形成杂环烷基环，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，R2和R3一起形成吡咯烷基环。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Rl独立地选自(Cl-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自羟基、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、[(Cl-4)烷基]氨基、二[(Cl-4)烷基]氨基、(Cl-3)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)杂环烷基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl、B2、B3和B4是CH；X是N；Y和Z是CH；R5是CH3；A是N；R2、R3和R4是H；和R1是CO-CH3。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl、B2、B3和B4是CH；X和Y是N；Z是CH；R5是CH3；A是N；R2、R3和R4是H；和R1是CO-CH3。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl、B2、B3和B4是CH；X和Y是N；Z是CH；R5是CH3；A是CH；R2和R3一起形成哌啶基环；R4是H；和R1是CO-乙烯基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl、B2、B3和B4是CH；X、Y和Z是CH；R5是H；A是CH；R2和R3一起形成吡咯烷基环；R4是H；和R1是CO-丙炔基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl、B2、B3和B4是CH；X、Y和Z是CH；R5是CH3；A是CH；R2和R3一起形成哌啶基环；R4是H；和R1是CO-丙炔基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl、B2、B3和B4是CH；X和Y是N；Z是CH；R5是H；A是CH；R2和R3一起形成吗啉基环；R4是H；和R1是CO-乙烯基。
在式(XVII)的示例性的实施方案中，Bl、B2、B3和B4是CH；X和Y是N；Z是CH；R5是CH3；A是CH；R2和R3一起形成吗啉基环；R4是H；和R1是CO-丙炔基。
在示例性的优选实施方案中，BTK抑制剂是式(XVIII)的化合物：
其是(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。该化合物的制备描述于国际专利申请公开号WO 2013/010868的实施例6。该化合物的制备和相关结构描述于国际专利申请公开号WO 2013/010868的实施例。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XIX)的化合物或式(XIX)的化合物的药学上可接受的盐：
在式(XIX)中取代基定义为：
X是CH、N、O或S；
Y是C(R6)、N、O或S；
Z是CH、N或键；
A是CH或N；
B1是N或C(R7)；
B2是N或C(R8)；
B3是N或C(R9)；
B4是N或C(R10)；
R1是R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或被R14任选取代的(C1-6)烷基；
R2是H、(C1-3)烷基或(C3-7)环烷基；
R3是H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基)；或
R2和R3与它们连接的N和C原子一起形成(C3-7)杂环烷基，其被一个或多个氟、羟基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或氧代任选取代；
R4是H或(C1-3)烷基；
R5是H、卤素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)环烷基；R5的所有烷基被一个或多个卤素任选取代；或R5是(C6-10)芳基或(C2-6)杂环烷基；
R6是H或(C1-3)烷基；或R5和R6一起可形成(C3-7)环烯基或(C2-6)杂环烯基；各自被(C1-3)烷基或一个或多个卤素任选取代；
R7是H、卤素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
R8是H、卤素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或
R7和R8与它们连接的碳原子一起形成(6-10C)芳基或(1- 5C)杂芳基；
R9是H、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
R10是H、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；
R11独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2- 6)炔基，各个烷基、烯基或炔基被一个或多个选自羟基、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、[(C1-4)烷基]氨基、二[(C1-4) 烷基]氨基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)杂环烷基的基团任选取代，或
R11是(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或
R11是被一个或多个选自卤素或氰基的基团任选取代的(C1-5)杂芳基；
R12和R13独立地选自(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，两者被一个或多个选自羟基、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、[(C1-4)烷基]氨基、二[(C1-4)烷基]氨基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(C6-10) 芳基或(C3-7)杂环烷基的基团任选取代；或
被一个或多个选自卤素或氰基的基团任选取代的(C1-5)杂芳基；
R14独立地选自卤素、氰基或(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，后两者被一个或多个选自羟基、(C1- 4)烷基、(C3-7)环烷基、[(C1-4)烷基]氨基、二[(C1-4)烷基]氨基、(C1-3)烷氧基、(C3- 7)环烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)杂芳基或(C3-7)杂环烷基的基团任选取代；
条件是
- X、Y、Z的0-2个原子可同时是杂原子；
- 当选自X、Y的一个原子是O或S时，则Z是键，和选自X、Y的另一个原子不能是O或S；
- 当Z是C或N时，则Y是C(R6)或N和X是C或N；
- B1、B2、B3和B4的0-2个原子是N；
其中使用的术语具有以下含义：
(C1-3)烷基意指具有1-3个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基或异丙基；
(C1-4)烷基意指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，(C1-3)烷基是优选的；
(C1-6)烷基意指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、n-戊基和n-己基。(C1-5)烷基是优选的，(C1-4)烷基是最优选的；
(C1-2)烷氧基意指具有1-2个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与之前定义相同的含义；
(C1-3)烷氧基意指具有1-3个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与之前定义相同的含义，其中(C1-2)烷氧基是优选的；
(C2-3)烯基意指具有2-3个碳原子的烯基，例如乙烯基或2-丙烯基；
(C2-4)烯基意指具有2-4个碳原子的支链或非支链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、异丁烯基或2-丁烯基；
(C2-6)烯基意指具有2-6个碳原子的支链或非支链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基和n-戊烯基，其中(C2-4)烯基是优选的和(C2-3)烯基是甚至更优选的；
(C2-4)炔基意指具有2-4个碳原子的支链或非支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；
(C2-3)炔基意指具有2-3个碳原子的炔基，例如乙炔基或2-丙炔基；
(C2-6)炔基意指具有2-6个碳原子的支链或非支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、n-丁炔基、n-戊炔基、异戊炔基、异己炔基或n-己炔基，其中(C2-4)炔基是优选的和(2-3C)炔基是更优选的；
(C3-6)环烷基意指具有3-6个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(C3-7)环烷基意指具有3-7个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
(C2-6)杂环烷基意指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基，其可通过杂原子(如果可行的话)或碳原子连接；优选的杂原子是N或O；优选的基团是哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪；最优选的(C2- 6)杂环烷基是吡咯烷；和杂环烷基可通过杂原子(如果可行的话)连接；
(C3-7)杂环烷基意指具有3-7个碳原子、优选3-5个碳原子和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基；优选的杂原子是N或O；优选的(C3-7)杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、同哌啶基或吗啉基；更优选的(C3-7)杂环烷基是哌啶、吗啉和吡咯烷；甚至更优选的是哌啶和吡咯烷；和杂环烷基可通过杂原子(如果可行的话)连接；
(C3-7)环烷氧基意指具有3-7个碳原子、具有与之前定义相同的含义、通过环碳原子与环外氧原子连接的环烷基；
(C6-10)芳基意指具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基或茚基；优选的(C6-10)芳基是苯基；
(C1-5)杂芳基意指具有1-5个碳原子和1-4个选自N、O和/或S的杂原子的取代或未取代的芳族基团，其中(C1-5)杂芳基可任选被取代；优选的(C1-5)杂芳基是四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基和更优选的(C1-5)杂芳基是嘧啶基；
[(C1-4)烷基]氨基意指被包含1-4个碳原子、具有与之前定义相同的含义的烷基单取代的氨基；优选的[(C1-4) 烷基]氨基是甲基氨基；
二[(C1-4)烷基]氨基意指被烷基二取代的氨基，各个烷基包含1-4个碳原子和具有与之前定义相同的含义；优选的二[(C1- 4)烷基]氨基是二甲基氨基；
卤素意指氟、氯、溴或碘；
(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫代-烷基，各个烷基具有1-3个碳原子，具有与之前定义相同的含义；
(C3-7)环烯基意指具有3-7个碳原子、优选5-7个碳原子的环烯基；优选的(C3-7)环烯基是环戊烯基或环己烯基；和环己烯基是最优选的；
(C2-6)杂环烯基意指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子；和1个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烯基；优选的(C2- 6)杂环烯基是氧环己烯基和氮杂环己烯基。
在上文具有多个官能团的定义中，连接点在最后一个基团上。
在取代基的定义中，当指出所述取代基的"所有烷基"被任选取代时，这还包括烷氧基的烷基部分。
式(XIX)的环中的圆形表示所述环是芳族的。
根据形成的环，氮(如果存在于X或Y中时)可带有氢。
在一个实施方案中本发明提供式XIX的化合物，其中B1是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)和B4是C(R10)。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XX)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是任选取代的基团，其选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自独立地是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是ibrutinib或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是(S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂具有式(XX-A)的结构或其对映异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体或前药。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXI)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是任选取代的基团，其选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是任选取代的基团，其选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是任选取代的基团，其选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXIV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Q1是芳基1、杂芳基1、环烷基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中任一个被1-5个独立的G1取代基任选取代；
R1是烷基、环烷基、二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂二环烷基，其中任一个被一个或多个独立的G11取代基任选取代；
G1和G41各自独立地是卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333取代基任选取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333 取代基任选取代；
G11是卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21 (C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、-NR21(C=NR31)SR3a1、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331 取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331或-S(C=O)NR2221R3331 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331 取代基任选取代；或G11与它连接的碳一起形成被R5和G111取代的双键；
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331和R333a1各自独立地等于C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个G111取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个G111取代基任选取代；或在-NR2R3(R3a)j1或-NR222R333(R333a)j1a或-NR222R333(R333a)j2a或-NR2221R3331(R333a1)j3a或-NR2221R3331(R333a1)j4a或-NR2221R3331(R333a1)j5a或-NR2221R3331(R333a1)j6a的情况下，R2和R3或R222和R3333或R2221和R3331与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环被一个或多个G111取代基任选取代；
X1和Y1各自独立地是-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2- -OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-；
或者X1和Y1各自独立地由以下结构式之一表示：
；
R10连同次膦酰胺(phosphinamide)或膦酰胺(phosphonamide)一起是5-、6-或7-元芳基、杂芳基或杂环基环***；
R5、R6和G111各自独立地是C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87 取代基任选取代；或R5和R6连同它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和环，其中所述环被R69任选取代；或R5和R6连同它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和杂环，其中所述环被R69任选取代；
R7和R8各自独立地是H、酰基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其中任一个被一个或多个G111取代基任选取代；
R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中任一个被一个或多个G41取代基任选取代；
R69等于卤代、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基,其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888 SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或在-NR78R88的情况下，R78和R88连同它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；
R77、R78、R87、R88、R778和R888各自独立地是C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单(芳基)氨基羰基、二(芳基)氨基羰基或C1-10烷基(芳基)氨基羰基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；和
n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7和j8各自独立地等于0、1或2。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是选自美国专利号8,450,335和8,609,679和美国专利申请公开号2010/0029610 A1、2012/0077832 A1、2013/0065879 A1、2013/0072469 A1和2013/0165462 A1中公开的结构的化合物。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXV)或式(XXVI)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是任选取代的基团，其选自苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环；8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；
环B是任选取代的基团，其选自苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环；8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；
R1是弹头基团(warhead group)；
Ry是氢、卤素、—CN、—CF3、C1-4 脂族基、C1-4 卤代脂族基、—OR、—C(O)R或—C(O)N(R)2；
各个R基团独立地是氢或任选取代的基团，其选自C1-6 脂族基、苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
W1和W2各自独立地是共价键或二价C1-3 亚烷基链，其中W1或W2的一个亚甲基单元被—NR2—、—N(R2)C(O)—、—C(O)N(R2)—、—N(R2)SO2—、—SO2N(R2)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO2—任选置换；
R2是氢、任选取代的C1-6 脂族基或—C(O)R，或者
R2和环A上的取代基连同它们的间插原子一起形成4-6元饱和、部分不饱和或芳族稠合环，或者
R2和Ry连同它们的间插原子一起形成4-7元部分不饱和或芳族稠合环；
m和p独立地是0-4；和
Rx和Rv独立地选自—R、卤素、—OR、—O(CH2)qOR、—CN、—NO2、—SO2R、—SO2N(R)2、—SOR、—C(O)R、—CO2R、—C(O)N(R)2、—NRC(O)R、—NRC(O)NR2、—NRSO2R或—N(R)2，其中q是1-4；或
Rx和R1当同时存在于环B上时，连同它们的间插原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环被弹头基团和0-3个独立地选自氧代、卤素、—CN或C1-6 脂族基的基团取代；或
Rv和R1当同时存在于环A上时，连同它们的间插原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环被弹头基团和0-3个独立地选自氧代、卤素、—CN或C1-6 脂族基的基团取代。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXV)或式(XXVI)的化合物，其中：
环A是任选取代的基团，其选自苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；
环B是任选取代的基团，其选自苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环；8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；
R1是-L-Y，其中：
L是共价键或二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选地和独立地被环亚丙基、—NR—、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—N(R)SO2—、—SO2N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—、—SO2—、—C(═S)—、—C(═NR)—、—N═N—或—C(═N2)—置换；
Y是氢、被氧代、卤素或CN任选取代的C1-6 脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子和其中所述环被1-4个独立地选自-Q-Z、氧代、NO2、卤素、CN或C1-6 脂族基的基团取代的3-10元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中：
Q是共价键或二价C1-6 饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地和独立地被—NR—、—S—、—O—、—C(O)—、—SO—或—SO2—置换；和
Z是氢或被氧代、卤素或CN任选取代的C1-6 脂族基；
Ry是氢、卤素、—CN、—CF3、C1-4 脂族基、C1-4 卤代脂族基、—OR、—C(O)R或—C(O)N(R)2；
各个R基团独立地是氢或任选取代的基团，其选自C1-6 脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
W1和W2各自独立地是共价键或二价C1-3 亚烷基链，其中W1或W2的一个亚甲基单元被—NR2—、—N(R2)C(O)—、—C(O)N(R2)—、—N(R2)SO2—、—SO2N(R2)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO2—任选置换；
R2是氢、任选取代的C1-6 脂族基或—C(O)R，或者
R2和环A上的取代基连同它们间插的原子一起形成4-6元部分不饱和或芳族稠合环；或
R2和Ry 连同它们间插的原子一起形成4-6元饱和、部分不饱和或芳族稠合环；
m和p独立地是0-4；和
Rx和Rv独立地选自—R、卤素、—OR、—O(CH2)qOR、—CN、—NO2、—SO2R、—SO2N(R)2、—SOR、—C(O)R、—CO2R、—C(O)N(R)2、—NRC(O)R、—NRC(O)NR2、—NRSO2R或—N(R)2，或者
Rx和R1当同时存在于环B上时连同它们间插的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环被弹头基团和0-3个独立地选自氧代、卤素、—CN或C1-6 脂族基的基团取代；或
Rv和R1当同时存在于环A上时连同它们间插的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环被弹头基团和0-3个独立地选自氧代、卤素、—CN或C1-6 脂族基的基团取代。
如上文一般性定义的，环A是任选取代的基团，其选自苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在某些实施方案中，环A是任选取代的苯基。在一些实施方案中，环A是任选取代的萘基环或任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环8-10元杂芳基环。在某些其它的实施方案中，环A是任选取代的3-7元碳环。在又其它的实施方案中，环A是任选取代的具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环。
在某些实施方案中，环A按本文定义被取代。在一些实施方案中，环A被一个、两个或三个独立地选自卤素、Ro或—(CH2)0-4ORo或—O(CH2)0-4Ro的基团取代，其中各个Ro是烷基或芳基。环A上的示例性的取代基包括Br、I、Cl、甲基、—CF3、—C≡CH、—OCH2苯基、—OCH2(氟代苯基)或—OCH2吡啶基。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是CC-292。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXVII)的化合物：
其是N-(3-((5-氟代-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，在一个示例性的实施方案中是其盐酸盐或苯磺酸盐。该化合物的制备描述于美国专利申请公开号2010/0029610 A1的实施例20中。该化合物的盐酸盐或苯磺酸盐的制备描述于美国专利申请公开号2012/0077832 A1。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是N-(3-((5-氟代-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐或其盐酸盐。该化合物的制备描述于美国专利申请公开号2012/0077832 A1。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是(N-(3-(5-氟代-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)或其药学上可接受的盐或其苯磺酸盐。该化合物的制备描述于美国专利申请公开号2010/0029610 A1的实施例20。其苯磺酸盐的制备描述于美国专利申请公开号2012/0077832 A1。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXVIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是式(XXVIII)的化合物的盐酸盐。该化合物的制备描述于国际专利申请公开号WO 2013/081016 A1。在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐或其盐酸盐。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐或其盐酸盐。该化合物的制备描述于国际专利申请公开号WO 2013/081016 A1。
在示例性的实施方案中，BTK抑制剂是6-氨基-9-[(3S)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐或其盐酸盐。该化合物的制备描述于国际专利申请公开号WO 2013/081016 A1。
合适用于所述与PI3K抑制剂(PI3K抑制剂在选择的实施方案中选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂)组合的BTK抑制剂还包括但不限于例如国际专利申请公开号WO 2013/010868；WO 2012/158843；WO 2012/135944；WO 2012/135937；美国专利申请公开号2011/0177011；和美国专利号8,501,751；8,476,284；8,008,309；7,960,396；7,825,118；7,732,454；7,514,444；7,459,554；7,405,295；和7,393,848中描述的那些。
药物组合物
在一个实施方案中，本发明提供包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物。在选择的实施方案中，PI3K抑制剂选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂。所述药物组合物通常还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗下文描述的疾病和病况。特别是它用于治疗过度增生性病症。
在选择的实施方案中，本发明提供包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于治疗实体瘤癌症、淋巴瘤和白血病。在选择的实施方案中，PI3K抑制剂选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂。
在选择的实施方案中，本发明提供包含PI3K抑制剂(包括选自PI3K-γ 、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂的PI3K抑制剂)和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于治疗病症例如过度增生性病症，包括但不限于癌症，例如急性髓细胞样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric)、胃癌(stomach)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、头癌、颈癌、肾癌(renal)、肾癌(kidney)、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS-相关(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌性过度增生性病症，例如皮肤的良性过度增生(例如，银屑病)、再狭窄或***(例如，良性***肥大(BPH))。
本发明进一步提供包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于在哺乳动物中预防胚细胞植入。
本发明还提供包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物，用于在哺乳动物中治疗与血管发生(vasculogenesis或angiogenesis)相关的疾病，所述疾病可表现为肿瘤血管发生、慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病例如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、年龄相关黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌症。
药物组合物通常经配制以提供治疗有效量的PI3K抑制剂(包括选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂的PI3K抑制剂)和BTK抑制剂或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或水合物的组合，作为活性成分。在需要时，药物组合物包含药学上可接受的盐和/或其配位络合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水性溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和辅料。
药物组合物作为PI3K抑制剂(包括选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂的PI3K抑制剂)和BTK抑制剂的组合给予。在需要时，其它试剂可混合至制剂中，或两种组分可配制成单独的制剂用于分开或同时地组合使用。本发明还提供包含为所述使用而配制成单独制剂的两种组分的药盒。
组合的PI3K抑制剂与BTK抑制剂的重量比通常在0.01-100的范围内，优选2.5:1至1:2.5和更优选约1:1。
在选择的实施方案中，本发明的药物组合物中提供的PI3K和BTK抑制剂各自的浓度独立地小于例如，BTK或PI3K抑制剂各自的100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在选择的实施方案中，本发明的药物组合物中提供的PI3K和BTK抑制剂各自的浓度独立地大于BTK或PI3K抑制剂各自的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25%7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在选择的实施方案中，本发明的PI3K和BTK抑制剂各自的浓度独立地在BTK或PI3K抑制剂各自的约0.0001%至约50%、约0.001%至约40%、约0.01%至约30%、约0.02%至约29%、约0.03%至约28%、约0.04%至约27%、约0.05%至约26%、约0.06%至约25%、约0.07%至约24%、约0.08%至约23%、约0.09%至约22%、约0.1%至约21%、约0.2%至约20%、约0.3%至约19%、约0.4%至约18%、约0.5%至约17%、约0.6%至约16%、约0.7%至约15%、约0.8%至约14%、约0.9%至约12%或约1%至约10% w/w、w/v或v/v. v/v的范围内。
在选择的实施方案中，本发明的PI3K和BTK抑制剂各自的浓度独立地在BTK或PI3K抑制剂各自的约0.001%至约10%、约0.01%至约5%、约0.02%至约4.5%、约0.03%至约4%、约0.04%至约3.5%、约0.05%至约3%、约0.06%至约2.5%、约0.07%至约2%、约0.08%至约1.5%、约0.09%至约1%、约0.1%至约0.9% w/w、w/v或v/v的范围内。
在选择的实施方案中，本发明的PI3K和BTK抑制剂各自的量独立地等于或小于10g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在选择的实施方案中，本发明的PI3K和BTK抑制剂各自的量独立地大于0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。
本发明的PI3K和BTK抑制剂各自在宽剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，独立为0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg/天，和5至40 mg/天的剂量范围是可使用的剂量实例。准确剂量将取决于给药途径、给予的化合物的形式、待治疗的受试者性别和年龄、待治疗的受试者的体重和主治医生的偏好和经验。
本文所述的化合物和化合物的组合在治疗、预防和/或控制指定疾病或病症中的效力可使用本领域已知的各种动物模型测试。在治疗、预防和/或控制哮喘中的效力可使用描述于例如Lee等J. Allergy Clin. Immunol. 118(2):403-9 (2006)中的卵白蛋白诱导的哮喘模型评价。在治疗、预防和/或控制关节炎(例如，类风湿性或银屑病关节炎)中的效力可使用描述于例如Williams等Chem Biol，17(2):123-34 (2010)、WO 2009/088986、WO2009/088880和WO 2011/008302中的自身免疫动物模型评价。在治疗、预防和/或控制银屑病中的效力可使用在表皮、血管***或免疫细胞中具有靶向突变的转基因或敲除小鼠模型、从自发突变得到的小鼠模型和具有人皮肤或免疫细胞的异种移植的免疫缺乏小鼠模型评价，所有这些模型描述于例如Boehncke等Clinics in Dermatology，25: 596-605(2007)。在治疗、预防和/或控制纤维化或纤维变性病况中的效力可使用以下模型评价：肾纤维化的单侧输尿管阻塞模型，其描述于例如Chevalier等，Kidney International 75:1145-1152 (2009)；博来霉素诱导的肺纤维化模型，其描述于例如Moore等Am. J.Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 294:L152-L160 (2008)；各种肝/胆纤维化模型，其描述于例如Chuang等，Clin. Liver Dis.12:333-347 (2008)和Omenetti等LaboratoryInvestigation 87:499-514 (2007) (胆管结扎模型)；或多种骨髓纤维化小鼠模型中的任一种，例如描述于Varicchio等Expert Rev. Hematol. 2(3):315-334 (2009)。在治疗、预防和/或控制硬皮病中的效力可使用由重复局部注射博来霉素诱导的小鼠模型评价，其描述于例如Yamamoto等J. Invest. Dermatol. 112: 456-462 (1999)。在治疗、预防和/或控制皮肌炎中的效力可使用通过用兔肌球蛋白免疫诱导的肌炎小鼠模型评价，如描述于例如Phyanagi等Arthritis & Rheumatism，60(10): 3118-3127 (2009)。在治疗、预防和/或控制狼疮中的效力可使用各种动物模型评价，其描述于例如Ghoreishi等Lupus，19: 1029-1035 (2009)；Ohl等Journal of Biomedicine and Biotechnology，Article ID 432595(2011)；Xia等Rheumatology，50:2187-2196 (2011)；Pau等PLoS ONE，7(5):e36761(2012)；Mustafa等Toxicology，290:156-168 (2011)；Ichikawa等Arthritis andRheumatism，62(2): 493-503 (2012)；Ouyang等J. Mol. Med. (2012)；Rankin等Journalof Immunology,188:1656-1667 (2012)。在治疗、预防和/或控制斯耶格伦氏综合征中的效力可使用各种小鼠模型评价，其描述于例如Chiorini等J. Autoimmunity，33: 190-196(2009)。
为研究PI3K信号传导在弥散性大B-细胞淋巴瘤(“DLBCL”)中的作用，可使用具有不同分子特征的几种DLBCL细胞系。在示例性的实施方案中，细胞生长抑制测定法使用五种细胞系，包括四种GCB (SU-DHL-4、SU-DHL-6、OCI-LY-8和WSU-DLCL-2)和一种ABC (Ri-1)亚型。在示例性的实施方案中，细胞生长抑制测定法使用五种细胞系，其为OCI-LY-3、OCI-LY-7、Pfeiffer、Toledo和U2932。在示例性的实施方案中，PI3K途径抑制的证据通过磷酸(p)-AKT的减少来测量。在示例性的实施方案中，途径调节的动力学通过在选择的细胞系中通过PI3K-抑制剂的治疗时程后检查AKT、PRAS40和S6的磷酸化来表征。在一个实施方案中，在经过抗体诱导的交联刺激B-细胞受体后，一些细胞系显示AKT磷酸化提高。
在示例性的实施方案中，PI3K抑制剂与BTK抑制剂的组合效果在细胞生长抑制测定法中在SU-DHL-4细胞系中和在具有BCR交联的OCI-LY-8细胞系中观察到。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制哮喘的方法。如本文所用，"哮喘"包括气道狭窄，不管原因如何。哮喘的常见触发剂包括但不限于暴露于环境刺激物(例如，变应原)、冷空气、暖空气、香水、湿气、运动或劳累和情绪应激。本文还提供治疗、预防和/或控制与哮喘有关的一个或多个症状的方法。症状的实例包括但不限于严重咳嗽、气道狭窄和粘液产生。
下文描述了非限制性示例性的药物组合物和用于制备所述药物组合物的方法。
用于口服给予的药物组合物
在选择的实施方案中，本发明提供用于口服给予的药物组合物，其包含PI3K和BTK抑制剂的组合和适合于口服给予的药用赋形剂。
在选择的实施方案中，本发明提供用于口服给予的固体药物组合物，其包含：(i)有效量的各PI3K和BTK抑制剂的组合和(ii) 适合于口服给予的药用赋形剂。在选择的实施方案中，组合物还包含(iii) 有效量的第四种化合物。
在选择的实施方案中，药物组合物可以是适合于口服消耗的液体药物组合物。本发明的适合于口服给予的药物组合物可作为分散的剂型提供，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂或液体或气溶胶喷雾剂，各自作为粉末或在水性或非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂中的颗粒、溶液或悬浮液中包含预定量的活性成分。这样的剂型可通过任何药学方法制备，但所有方法包括使活性成分与载体缔合的步骤，所述载体构成一种或多种必需成分。一般而言，组合物通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细粉固体载体或两者制备，然后如果需要的话，将产物成型为所需包装规格。例如，片剂可通过压制或模塑制备，任选含一种或多种附加成分。压制的片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒制备，其任选与赋形剂混合，例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物制备。
本发明还包括无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。例如，在制药技术中可以模拟长期贮存的方式加入水(例如，5%)，以确定特征例如半寿期或制剂随时间的稳定性。本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或低含水量的成分和低水分或低湿度条件制备。如果在制备、包装和/或贮存期间预期与水分和/或湿气的实质接触的话，可无水制备包含乳糖的本发明的药物组合物和剂型。可制备和贮存无水药物组合物，使得它的无水性质得以保持。因此，无水组合物可使用已知阻止暴露于水的材料进行包装，使得它们可包括在合适的制剂药盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条包装。
PI3K和BTK抑制剂活性成分各自可根据常规制药配料技术与药用载体组合在紧密的混合物中。载体可呈各种各样的形式，取决于给药所需的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物中，任何常用的药用介质可用作载体，在口服液体制剂(例如混悬液、溶液和酏剂)或气溶胶的情况下例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下可使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方案中不使用乳糖。例如，对于固体口服制剂，合适的载体包括粉剂、胶囊剂和片剂。如果需要，片剂可通过标准水性或非水性技术进行包衣。
合适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶例如***胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素和其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和其混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。
崩解剂可用于本发明的组合物以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可产生在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解，因此改变自剂型释放活性物质的速率和程度。因此，不太少也不太多(太少或太多将不利地改变活性物质的释放)的足够量的崩解剂可用于形成本文公开的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可根据制剂的类型和给药方式而改变，和本领域普通技术人员可容易地识别。约0.5至约15%重量的崩解剂或约1至约5%重量的崩解剂可用于药物组合物。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联甲羧纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、乙醇酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶或其混合物。润滑剂可任选以小于约1%重量的药物组合物的量加入。
当对于口服给予需要水性混悬剂和/或酏剂时，其中的必需活性成分可与以下成分组合：各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料，和如果需要的话，乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种组合。
片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣来延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长时间内的持续作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水表面活性剂、亲脂表面活性剂和其混合物。这就是说，可使用亲水表面活性剂的混合物、可使用亲脂表面活性剂的混合物或可使用至少一种亲水表面活性剂和至少一种亲脂表面活性剂的混合物。
合适的亲水表面活性剂可通常具有至少10的HLB值，而合适的亲脂表面活性剂可通常具有约10或小于约10的HLB值。用于表征非离子两性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡("HLB"值)。具有较低HLB值的表面活性剂为更加亲脂的或疏水的，和在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂为更加亲水的，和在水性溶液中具有更大溶解度。亲水表面活性剂通常被认为是具有大于约10的HLB值的那些化合物，以及阴离子、阳离子或两性离子化合物(对于它们，HLB标度通常不适用)。类似地，亲脂(即疏水)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是一种粗略的指导，其通常用于能够配制工业、药用和化妆品乳剂。
亲水表面活性剂可以是离子或非离子的。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂和其衍生物；溶血磷脂和其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。
在前述分组中，离子表面活性剂通过实例的方式，包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。
离子表面活性剂可以是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰基化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、teracecyl硫酸盐、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱和其盐和混合物的离子化形式。
亲水非离子表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧烯基烷基醚例如聚乙二醇烷基醚；聚氧烯基烷基酚例如聚乙二醇烷基酚；聚氧烯基烷基酚脂肪酸酯例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧烯基脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与选自以下的至少一个成员的亲水转酯产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化的维生素和其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与选自以下的至少一个成员的亲水转酯产物：甘油三酯、植物油和氢化植物油。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它亲水非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、多甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油精、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、多山梨醇酯20、多山梨醇酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚基PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、多甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
仅作为实例，合适的亲脂表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与选自以下的至少一个成员的疏水转酯产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇；油溶性维生素/维生素衍生物；和其混合物。在该分组中，优选的亲脂表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和其混合物，或是多元醇与选自以下的至少一个成员的疏水转酯产物：植物油、氢化植物油和甘油三酯。
在示例性的实施方案中，组合物可包括增溶剂以确保本发明的化合物的良好溶解和/或溶出，和使本发明的化合物的沉淀最小化。对于非口服使用的组合物 - 例如，用于注射的组合物，这可能是特别重要的。还可加入增溶剂以增加亲水药物和/或其它组分例如表面活性剂的溶解度，或保持组合物为稳定或均质的溶液或分散液。
合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、transcutol、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200-约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚(glycolfurol)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯和其异构体、δ-戊内酯和其异构体、β-丁内酯和其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙基醚和水。
也可使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、glycofurol、transcutol、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油、三醋精、乙基醇、PEG-400、glycofurol和丙二醇。
可包括的增溶剂的量不特别受到限制。给定增溶剂的量可限制于生物可接受量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超出生物可接受量的量的增溶剂可能是有利的，例如使药物浓度最大化，其中在将组合物提供给患者之前使用常规技术例如蒸馏或蒸发而除去过量的增溶剂。因此，如果存在的话，增溶剂可以是根据药物和其它赋形剂的组合重量的10%、25%、50%、100%或直至约200%重量的重量比。如果需要的话，也可使用非常少量的增溶剂，例如5%、2%、1%或甚至更少。通常，增溶剂可以约1%至约100%、更通常约5%至约25%重量的量存在。
组合物可进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于脱粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、矫味剂、着色剂、除臭剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂和其混合物。
此外，可将酸或碱掺入组合物以促进加工，提高稳定性或为其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成的硅酸铝、合成的水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙基胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)等。同样合适的是碱，其为药学上可接受的酸的盐，所述酸例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对-溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何合适和药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属和碱土金属。实例可包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸和尿酸。
用于注射的药物组合物
在选择的实施方案中，本发明提供包含PI3K和BTK抑制剂的组合和适合于注射的药用赋形剂的用于注射的药物组合物。组合物中试剂的组成和量如本文所描述。
本发明的组合物可掺入其中用于通过注射给予的形式包括水性或油性混悬剂或乳剂(含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液和类似的药用溶媒。
盐水溶液也常规用于注射。也可使用乙醇、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇(和其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如通过使用包衣例如卵磷脂以维持需要的粒度(在分散液的情况下)，和通过使用表面活性剂，可保持合适的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞，来防止微生物的作用。
无菌可注射溶液通过将需要量的PI3K和BTK抑制剂的组合掺入含上文列举的各种其它成分(按需要)的合适溶剂，接着无菌过滤来制备。一般而言，分散剂可通过将各种无菌活性成分掺入无菌溶媒来制备，所述溶媒包含基础分散介质和需要的来自上文列举的那些的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，某些合乎需要的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，自其之前无菌过滤的溶液得到活性成分加任何其它需要的成分的粉末。
用于局部递送的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含PI3K和BTK抑制剂的组合和适合于经皮递送的药用赋形剂的用于经皮递送的药物组合物。
本发明的组合物可配制成适合于局部给予的呈固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶、水溶性凝胶剂、霜剂、洗剂、混悬剂、泡沫、粉末、浆液、软膏剂、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。一般而言，具有较高密度的载体能够提供延长暴露于活性成分的区域。相比之下，溶液制剂可提供活性成分更直接暴露于选择区域。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，其为允许治疗分子通过皮肤的角质层渗透屏障的渗透增加，或有助于递送治疗分子通过皮肤的角质层渗透屏障的化合物。存在局部制剂领域技术人员已知的许多这些增强渗透的分子。这样的载体和赋形剂的实例包括但不限于湿润剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜类(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。
本发明的方法使用的另一示例性的制剂采用经皮递送装置("贴剂")。这样的经皮贴剂可用于提供PI3K和BTK抑制剂的组合以受控的量与或不与另一试剂一起的连续或不连续的输注。
用于递送药剂的经皮贴剂的构建和使用是本领域众所周知的。参见例如，美国专利号5,023,252；4,992,445和5,001,139。可构建这样的贴剂用于连续、脉动或按需递送药剂。
用于吸入的药物组合物
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，和粉末。液体或固体组合物可包含前述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物通过口或鼻呼吸途径给予用于局部或全身作用。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化的溶液可自喷雾装置直接吸入，或喷雾装置可与面具罩或间断正压呼吸机连接。溶液、混悬液或粉末组合物可优选经口或经鼻自以合适的方式递送制剂的装置给予。
其它药物组合物
药物组合物也可自本文所述的组合物和适合于舌下、含服、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内给予的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备。这样的药物组合物的制备是本领域众所周知的。参见例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，WilliamG编辑，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill，2002;和Pratt和Taylor编辑，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston，N.Y.，1990。
给予PI3K和BTK抑制剂或这些化合物的药物组合物的组合可通过能够递送化合物至作用部位的任何方法实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如，经皮施用)、直肠给予、通过导管或支架的局部递送或通过吸入。化合物的组合也可经脂肪内或鞘内给予。
本发明的组合物也可通过浸渍或涂布装置例如支架，或动脉***的圆柱状聚合物递送。这样的给予方法可例如有助于防止或改善手术例如气囊血管成形术后再狭窄。不受理论的束缚，本发明的化合物可减慢或抑制动脉壁中的平滑肌细胞的迁移和增殖，所述迁移和增殖促进再狭窄。本发明的化合物可例如通过局部递送自支架的撑杆、自支架移植物、自移植物或自支架的覆盖物或鞘给予。在一些实施方案中，本发明的化合物与基质混合。这样的基质可以是聚合物基质和可用于将化合物与支架结合。适合于这样的用途的聚合物基质包括例如，基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚膦腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如，聚羟基乙基甲基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮)、氟化聚合物例如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可以是非降解的，或可随时间降解，释放一种或多种化合物。PI3K和BTK抑制剂的组合可通过各种方法例如浸渍/旋转涂布、喷雾涂布、浸渍涂布和/或刷涂布施用于支架表面。化合物可在溶剂中施用，并且可允许溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。或者，化合物可位于支架或移植物体内，例如在微通道或微孔中。当植入时，化合物扩散到支架主体外，以接触动脉壁。这样的支架可通过将经加工以包含这样的微孔或微通道的支架浸渍至本发明的化合物在合适的溶剂中的溶液，接着将溶剂蒸发来制备。支架表面上的过量药物可通过另外的短暂溶剂洗涤除去。在仍其它的实施方案中，本发明的化合物可与支架或移植物共价连接。可使用在体内降解的共价接头，导致释放本发明的化合物。任何生物不稳定的连键可用于这样的目的，例如酯、酰胺或酐连键。PI3K和BTK抑制剂的组合可另外经血管内自在血管成形术期间使用的气囊给予。也可进行PI3K和BTK抑制剂的组合经心包或经外膜施用本发明的制剂的血管外给予，以降低再狭窄。
示例性的胃肠外给予形式包括活性化合物在无菌水性溶液(例如水性丙二醇或葡萄糖溶液)中的溶液或混悬液。如果需要的话，这样的剂型可被适当缓冲。
本发明还提供药盒。药盒包括PI3K和BTK抑制剂的每一种，单独或组合在合适的包装中，和可包括使用说明、临床研究讨论和副作用列表的书面材料。这样的药盒还可包括例如科学文献引用、包装惰性材料、临床试验结果和/或这些的概述等信息，其指出或确立组合物的活性和/或优点，和/或其描述剂量、给药、副作用、药物相互作用或对健康护理提供者有用的其它信息。这样的信息可基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人临床试验的研究。药盒可进一步包含另一种试剂。在选择的实施方案中，PI3K和BTK抑制剂和所述试剂作为单独的组合物提供在药盒的单独容器中。在选择的实施方案中，PI3K和BTK抑制剂和所述试剂作为单一组合物提供在药盒的容器内。合适的包装和其它用品(例如，用于液体制剂的量杯、包扎以将空气暴露降到最小的铝箔等)是本领域已知的，并可包括在药盒中。本文所述的药盒可提供、出售和/或推销给健康提供者，包括医生、护士、药剂师、配药员(formulary official)等。在选择的实施方案中药盒还可直接出售给消费者。
剂量和给药方案
给予的PI3K和BTK抑制剂的组合的量将取决于所治疗的哺乳动物、病症或病况的严重性、给药速率、化合物的性能和处方医生的判断。然而，PI3K或BTK抑制剂的有效剂量的范围是约0.001至约100 mg/kg体重/天，例如约1至约35 mg/kg/天，以单一或分开的剂量。对于70 kg的人而言，这将等于约0.05至7 g/天、例如约0.05至约2.5 g/天。在一些实施方案中，本文公开的单独或与PI3K抑制剂组合给予的BTK抑制剂的有效剂量的范围是约1 mg至约300 mg、约10 mg至约250 mg、约20 mg至约225 mg、约25 mg至约200 mg、约10 mg至约200mg、约20 mg至约150 mg、约30 mg至约120 mg、约10 mg至约90 mg、约20 mg至约80 mg、约30mg至约70 mg、约40 mg至约60 mg、约45 mg至约55 mg、约48 mg至约52 mg、约50 mg至约150mg、约60 mg至约140 mg、约70 mg至约130 mg、约80 mg至约120 mg、约90 mg至约110 mg、约95 mg至约105 mg、约150 mg至约250 mg、约160 mg至约240 mg、约170 mg至约230 mg、约180 mg至约220 mg、约190 mg至约210 mg、约195 mg至约205 mg或约198至约202 mg。在一些实施方案中，本文公开的单独或与PI3K抑制剂组合的BTK抑制剂的有效剂量是约25 mg、约50 mg、约75 mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg、约175 mg、约200 mg、约225 mg或约250mg。在一些实施方案中本文公开的BTK抑制剂以单一剂量，单独给予或与PI3K抑制剂组合给予，而在其它实施方案中本文公开的BTK抑制剂b.i.d. (一天两次)，单独给予或与PI3K抑制剂组合给予。
在一些实施方案中，本文公开的单独或与PI3K抑制剂组合给予的BTK抑制剂的有效剂量的范围是约0.01 mg/kg至约4.3 mg/kg、约0.15 mg/kg至约3.6 mg/kg、约0.3 mg/kg至约3.2 mg/kg、约0.35 mg/kg至约2.85 mg/kg、约0.15 mg/kg至约2.85 mg/kg、约0.3 mg至约2.15 mg/kg、约0.45 mg/kg至约1.7 mg/kg、约0.15 mg/kg至约1.3 mg/kg、约0.3 mg/kg至约1.15 mg/kg、约0.45 mg/kg至约1 mg/kg、约0.55 mg/kg至约0.85 mg/kg、约0.65mg/kg至约0.8 mg/kg、约0.7 mg/kg至约0.75 mg/kg、约0.7 mg/kg至约2.15 mg/kg、约0.85mg/kg至约2 mg/kg、约1 mg/kg至约1.85 mg/kg、约1.15 mg/kg至约1.7 mg/kg、约1.3 mg/kg mg至约1.6 mg/kg、约1.35 mg/kg至约1.5 mg/kg、约2.15 mg/kg至约3.6 mg/kg、约2.3mg/kg至约3.4 mg/kg、约2.4 mg/kg至约3.3 mg/kg、约2.6 mg/kg至约3.15 mg/kg、约2.7mg/kg至约3 mg/kg、约2.8 mg/kg至约3 mg/kg或约2.85 mg/kg至约2.95 mg/kg。在一些实施方案中，本文公开的单独或与PI3K抑制剂组合给予的BTK抑制剂的有效剂量是约0.35mg/kg、约0.7 mg/kg、约1 mg/kg、约1.4 mg/kg、约1.8 mg/kg、约2.1 mg/kg、约2.5 mg/kg、约2.85 mg/kg、约3.2 mg/kg或约3.6 mg/kg。在一些实施方案中本文公开的BTK抑制剂以单一剂量，单独给予或与PI3K抑制剂组合给予，而在其它实施方案中本文公开的BTK抑制剂b.i.d. (一天两次)，单独给予或与PI3K抑制剂组合给予。
在一些实施方案中，本文公开的单独或与BTK抑制剂组合给予的PI3K抑制剂的有效剂量的范围是约1 mg至约300 mg、约10 mg至约250 mg、约20 mg至约225 mg、约25 mg至约200 mg、约1 mg至约50 mg、约5 mg至约45 mg、约10 mg至约40 mg、约15 mg至约35 mg、约20 mg至约30 mg、约23 mg至约28 mg、约50 mg至约150 mg、约60 mg至约140 mg、约70 mg至约130 mg、约80 mg至约120 mg、约90 mg至约110 mg或约95 mg至约105 mg、约98 mg至约102 mg、约150 mg至约250 mg、约160 mg至约240 mg、约170 mg至约230 mg、约180 mg至约220 mg、约190 mg至约210 mg、约195 mg至约205 mg或约198至约207 mg。在一些实施方案中，本文公开的单独或与BTK抑制剂组合给予的PI3K抑制剂的有效剂量是约25 mg、约50mg、约75 mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg、约175 mg、约200 mg、约225 mg或约250 mg。在一些实施方案中本文公开的PI3K抑制剂以单一剂量，单独给予或与BTK抑制剂组合给予，而在其它实施方案中本文公开的PI3K抑制剂b.i.d. (一天两次)，单独给予或与BTK抑制剂组合给予。
在一些实施方案中，本文公开的单独或与BTK抑制剂组合给予的PI3K抑制剂的有效剂量的范围是约0.01 mg/kg至约4.3 mg/kg、约0.15 mg/kg至约3.6 mg/kg、约0.3 mg/kg至约3.2 mg/kg、约0.35 mg/kg至约2.85 mg/kg、约0.01 mg/kg至约0.7 mg/kg、约0.07 mg/kg至约0.65 mg/kg、约0.15 mg/kg至约0.6 mg/kg、约0.2 mg/kg至约0.5 mg/kg、约0.3 mg/kg至约0.45 mg/kg、约0.3 mg/kg至约0.4 mg/kg、约0.7 mg/kg至约2.15 mg/kg、约0.85mg/kg至约2 mg/kg、约1 mg/kg至约1.85 mg/kg、约1.15 mg/kg至约1.7 mg/kg、约1.3 mg/kg至约1.6 mg/kg、约1.35 mg/kg至约1.5 mg/kg、约1.4 mg/kg至约1.45 mg/kg、约2.15mg/kg至约3.6 mg/kg、约2.3 mg/kg至约3.4 mg/kg、约2.4 mg/kg至约3.3 mg/kg、约2.6mg/kg至约3.15 mg/kg、约2.7 mg/kg至约3 mg/kg、约2.8 mg/kg至约3 mg/kg或约2.85 mg/kg至约2.95 mg/kg。在一些实施方案中，本文公开的单独或与BTK抑制剂组合给予的PI3K抑制剂的有效剂量是约0.4 mg/kg、约0.7 mg/kg、约1 mg/kg、约1.4 mg/kg、约1.8 mg/kg、约2.1 mg/kg、约2.5 mg/kg、约2.85 mg/kg、约3.2 mg/kg或约3.6 mg/kg。在一些实施方案中本文公开的PI3K抑制剂以单一剂量，单独给予或与BTK抑制剂组合给予，而在其它实施方案中本文公开的PI3K抑制剂b.i.d. (一天两次)，单独给予或与BTK抑制剂组合给予。
在一些实施方案中，对于BTK抑制剂而言，10至200 mg BID包括50、60、70、80、90、100或150 mg BID，和对于PI3K抑制剂而言，10至300 mg BID包括25、50、75、100、150或200mg BID。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是超过足够的，而在其它情况下可使用更大剂量而不导致任何有害副作用 - 例如，通过将所述更大剂量分成数个小剂量用于全天给予。
在选择的实施方案中，PI3K和BTK抑制剂的组合以单一剂量给予。在选择的实施方案中，这样的给予通过注射进行 - 例如，静脉内注射，以快速引入所述试剂。然而，适当时可使用其它途径。单剂量的PI3K和BTK抑制剂的组合还可用于治疗急性病况。
在选择的实施方案中，PI3K和BTK抑制剂的组合以多个剂量给予。给药可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可以是约每月一次、每两周一次、一周一次或每隔一天一次。在其它实施方案中PI3K和BTK抑制剂的组合以约每天一次至约每天6次给予。在另一个实施方案中PI3K和BTK抑制剂的组合的给予持续少于约7天。在又一个实施方案中给予持续超过约6、10、14、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，实现持续给药和保持需要的长时间。
本发明的试剂的给予可持续需要的长时间。在选择的实施方案中，PI3K和BTK抑制剂的组合给予超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，PI3K和BTK抑制剂的组合给予少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在选择的实施方案中，PI3K和BTK抑制剂的组合在进行的基础上长期给予 - 例如，用于治疗慢性效应。
有效量的PI3K和BTK抑制剂的组合可以单剂量或多剂量通过任何公认的给予具有类似功用的试剂的方式给予，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂。
治疗方法
在选择的实施方案中，本发明提供在哺乳动物中治疗过度增生性病症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的PI3K抑制剂(或PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂或PI3K-γ,δ抑制剂)和BTK抑制剂，或PI3K抑制剂(或PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂或PI3K-γ,δ抑制剂)或BTK抑制剂的任一者或两者的药学上可接受的盐或酯、前药、溶剂合物或水合物。在选择的实施方案中，所述方法涉及治疗癌症例如非霍奇金淋巴瘤(例如弥散性大B-细胞淋巴瘤)、急性髓细胞样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、头癌、颈癌、肾癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、骨癌(例如，转移性骨癌)、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS-相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)、病毒诱导的癌症例如***(人***瘤病毒)、B-细胞淋巴组织增生疾病和鼻咽癌(Epstein-Barr病毒)、卡波西肉瘤和初级渗出淋巴瘤(卡波西肉瘤疱疹病毒)、肝细胞癌(乙肝和丙肝病毒)和T-细胞白血病(人T-细胞白血病病毒-1)和T-细胞白血病(人T-细胞白血病病毒-1)、B细胞急性成淋巴细胞白血病、伯基特白血病、青少年骨髓单核细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、肥大细胞白血病或肥大细胞增多症。在选择的实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增生性病症，例如皮肤的良性过度增生(例如，银屑病)、再狭窄或***病况(例如，良性***肥大(BPH))。
在选择的实施方案中，本发明提供在哺乳动物中治疗炎性、免疫或自身免疫病症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的PI3K抑制剂(或PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂或PI3K-γ,δ抑制剂)和BTK抑制剂，或PI3K抑制剂(或PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂或PI3K-γ,δ抑制剂)或BTK抑制剂的任一者或两者的药学上可接受的盐或酯、前药、溶剂合物或水合物。在选择的实施方案中，本发明还提供治疗疾病的方法，所述疾病选自肿瘤血管发生、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病例如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、年龄相关黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤和黑素瘤、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、囊膜炎(pouchitis)、脊柱关节炎、葡萄膜炎、Behcets病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、结节病、川崎病、青少年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、斯耶格伦氏综合征、银屑病关节炎、青少年类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、克罗恩病、狼疮和狼疮肾炎。
在选择的实施方案中，本发明提供用包含PI3K抑制剂(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制剂)和BTK抑制剂的组合的组合物治疗实体瘤癌症的方法，其中所述剂量有效抑制在实体瘤细胞和至少一种微环境之间的信号传导，所述微环境选自巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节T细胞、天然杀伤细胞、骨髓来源的抑制细胞、调节B细胞、中性粒细胞、树突细胞和成纤维细胞。在选择的实施方案中，本发明提供使用BTK抑制剂和PI3K抑制剂的组合治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、头颈癌和结肠直肠癌的方法，其中所述剂量有效抑制在实体瘤细胞和至少一种微环境之间的信号传导，所述微环境选自巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节T细胞、天然杀伤细胞、骨髓来源的抑制细胞、调节B细胞、中性粒细胞、树突细胞和成纤维细胞。本文所述的化合物和化合物的组合在治疗、预防和/或控制指定疾病或病症中的功效可使用本领域已知的各种模型测试，例如用于测定对胰腺癌的治疗功效的模型描述于Herreros-Villanueva等World J.Gastroenterol.2012，18，1286-1294。用于测定对乳腺癌的治疗功效的模型描述于例如A. Fantozzi，Breast Cancer Res.2006，8，212。用于测定对卵巢癌的治疗功效的模型描述于例如Mullany等Endocrinology2012，153，1585-92；和Fong等J.Ovarian Res.2009，2，12。用于测定对黑素瘤的治疗功效的模型描述于例如Damsky等Pigment Cell & Melanoma Res.2010，23，853–859。用于测定对肺癌的治疗功效的模型描述于例如Meuwissen等Genes & Development，2005，19，643-664。用于测定对肺癌的治疗功效的模型描述于例如Kim，Clin.Exp.Otorhinolaryngol.2009，2，55-60；和Sano，Head Neck Oncol.2009，1，32。用于测定对结肠直肠癌的治疗功效的模型，包括CT26模型，描述于下文的实施例中。
本文所述的化合物和化合物的组合在治疗、预防和/或控制本文所述的其它指定疾病或病症中的功效也可使用本领域已知的各种模型测试。在治疗、预防和/或控制哮喘中的功效可使用卵白蛋白诱导的哮喘模型评价，所述模型描述于例如Lee等J.Allergy Clin.Immunol.2006，118，403-9。在治疗、预防和/或控制关节炎(例如，类风湿性或银屑病关节炎)中的功效可使用自身免疫动物模型评价，所述模型描述于例如Williams等Chem.Biol.2010，17，123-34、WO 2009/088986、WO 2009/088880和WO 2011/008302。在治疗、预防和/或控制银屑病中的功效可使用在表皮、脉管***或免疫细胞中具有靶向突变的转基因或敲除小鼠模型、自自发突变产生的小鼠模型和具有人皮肤或免疫细胞的异种移植的免疫缺乏小鼠模型评价，其所有描述于例如Boehncke等Clinics in Dermatology，2007，25，596-605。在治疗、预防和/或控制纤维化或纤维变性病况中的功效可使用以下模型评价：肾纤维化的单侧输尿管闭塞模型，其描述于例如Chevalier等Kidney International2009，75，1145-1152；博来霉素诱导的肺纤维化模型，其描述于例如Moore等Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.2008，294，L152-L160；各种肝/胆纤维化模型，其描述于例如Chuang等Clin.Liver Dis.2008，12，333-347和Omenetti等Laboratory Investigation，2007，87，499-514 (胆管结扎模型)；或许多骨髓纤维化小鼠模型中的任一种，例如描述于Varicchio等Expert Rev. Hematol.2009，2，315-334。在治疗、预防和/或控制硬皮病中的功效可使用通过重复局部注射博来霉素诱导的小鼠模型评价，其描述于例如Yamamoto等J.Invest.Dermatol.1999，112，456-462。在治疗、预防和/或控制皮肌炎中的功效可使用通过用兔肌球蛋白免疫诱导的肌炎小鼠模型评价，其描述于例如Phyanagi等Arthritis & Rheumatism，2009，60(10)，3118-3127。在治疗、预防和/或控制狼疮中的功效可使用各种动物模型评价，其描述于例如Ghoreishi等Lupus，2009，19，1029-1035；Ohl等J.Biomed.& Biotechnol.，Article ID 432595 (2011)；Xia等Rheumatology，2011，50，2187-2196；Pau等PLoS ONE，2012，7(5)，e36761；Mustafa等Toxicology，2011，90，156-168；Ichikawa等Arthritis & Rheumatism，2012，62(2)，493-503；Rankin等J.Immunology，2012，188，1656-1667。在治疗、预防和/或控制斯耶格伦氏综合征中的功效可使用各种小鼠模型评价，其描述于例如Chiorini等J.Autoimmunity，2009，33，190-196。
在选择的实施方案中，本发明提供在对血小板-介导的血栓形成敏感的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药的步骤。在优选的实施方案中，本发明提供在对血小板-介导的血栓形成敏感的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药的步骤，其中BTK抑制剂是式(XVIII)。在优选的实施方案中，本发明提供在对血小板-介导的血栓形成敏感的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药的步骤，其中BTK抑制剂是式(XVIII)，还包括给予治疗有效剂量的抗凝剂或抗血小板剂的步骤。
在优选的实施方案中，本发明提供在对血小板-介导的血栓形成敏感的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药的步骤，其中BTK抑制剂是式(XVIII)，还包括给予治疗有效剂量的抗凝剂或抗血小板剂的步骤，其中抗凝剂或抗血小板剂选自氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定、华法林、醋硝香豆素、双香豆素、苯丙香豆素、类肝素、低分子量肝素、磺达肝素和艾卓肝素。
在选择的实施方案中，本发明提供在对血小板-介导的血栓形成敏感的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂的步骤，其中BTK抑制剂是式(XVIII)和其中癌症选自膀胱癌、鳞状细胞癌包括头颈癌、胰管腺癌(PDA)、胰腺癌、结肠癌、***癌、乳腺癌、纤维肉瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肺癌、甲状腺瘤、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、急性髓细胞样白血病、胸腺癌、脑癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、***、头癌、颈癌、肾癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、获得性免疫缺乏综合征(AIDS)-相关的癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)、病毒诱导的癌症、成胶质细胞瘤、食管瘤、血液肿瘤、非小细胞肺癌、慢性髓细胞白血病、弥散性大B-细胞淋巴瘤、食管瘤、滤泡中心淋巴瘤、头颈瘤、丙肝病毒感染、肝细胞癌、霍奇金病、转移性结肠癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、肾细胞癌、小细胞肺癌、IV期黑素瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性成淋巴细胞白血病 (ALL)、成熟B-细胞ALL、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。
在选择的实施方案中，本发明提供在具有血栓形成史的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药的步骤。在选择的实施方案中，本发明提供在对血小板-介导的血栓形成敏感的人中治疗癌症的方法、在具有血栓形成史的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂的步骤，其中BTK抑制剂是式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药。
在选择的实施方案中，BTK抑制剂和抗凝剂或抗血小板剂序贯给予。在选择的实施方案中，BTK抑制剂和抗凝剂或抗血小板剂同时给予。在选择的实施方案中，BTK抑制剂在抗凝剂或抗血小板剂之前给予。在选择的实施方案中，BTK抑制剂在抗凝剂或抗血小板剂之后给予。
用于本发明方法的优选的抗-血小板剂和抗凝剂包括但不限于环氧合酶抑制剂(例如，阿司匹林)、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂(例如，氯吡格雷和噻氯匹定)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西洛他唑)、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、腺苷再摄取抑制剂(例如，双嘧达莫)和乙酰基水杨酸(阿司匹林)。在其它实施方案中，用于本发明方法的抗血小板剂的实例包括阿那格雷、阿司匹林/延长释放的双嘧达莫、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定、vorapaxar、替罗非班HCl、依替巴肽、阿昔单抗、阿加曲班、比伐卢定、dalteparin、地西卢定、依诺肝素、磺达肝素、肝素、来匹卢定、apixaban、dabigatran etexilate mesylate、rivaroxaban和华法林。
PI3K和BTK抑制剂的组合
上述PI3K抑制剂和BTK抑制剂组合的非限制性的示例性实施方案在以下编号段落1-50中给出。本文包括的公开内容决不应解释为局限于这些实施例，而是应解释为包括因为本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变化。
在一个实施方案中，PI3K抑制剂和BTK抑制剂以选自0.01-1、0.05-1、0.1-1、0.5-1、1-1、2-1、5-1、10-1、20-1和100-1的PI3K抑制剂：BTK抑制剂比率(按质量)提供。
尽管本文显示和描述了包括上述实施方案的本发明的优选实施方案，但这样的实施方案仅以实例的方式提供，不意图另外限制本发明的范围。对本发明所述实施方案的各种替代可用于实施本发明。
实施例
本文包括的实施方案现在参照一下实施例进行描述。仅为说明的目的而提供这些实施例，本文包括的公开内容决不应解释为局限于这些实施例，而是应解释为包括因为本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有的变化。
实施例1 – BTK抑制剂和PI3K-δ抑制剂的协同组合
在96-孔板上按一式三份，将自骨髓或外周血分离的Ficoll纯化的套细胞淋巴瘤(MCL)细胞(2×105)用单独各药物和用6个等摩尔浓度的范围为0.01 nM至10 μM的BTK抑制剂(式XVIII)和PI3K-δ抑制剂(式IX)处理。铺板的细胞然后在HS-5条件培养基中在37℃和5% CO2培养。培养72小时后，使用(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑盐) (MTS)测定法(Cell Titer 96，Promega)测定细胞成活力。对各样品，使用成活力数据产生对于单独各药物和组合的细胞成活力曲线。给定等摩尔浓度的式XVIII的BTK抑制剂和式IX的PI3K-δ抑制剂的组合的可能协同作用使用描述于Chou和Talalay，Adv Enzyme Regul.1984，22，27-55的中值效应模型确定。统计学建模使用利用中值效应模型的脚本以R运行，如描述于Lee等J.Biopharm.Stat. 2007，17，461-80。使用R，1、小于1和大于1的值分别定义了加和相互作用、协同作用和拮抗作用。对于各数据点，Lee等的方法计算了95%置信区间。对于各存活力曲线，为了被认为是协同作用，数据点必须具有低于1的相互作用指数和上置信区间也必须低于1。为了概述和显示全体协同作用结果，对初始的患者样品产生相互作用点图。
利用类似方法，研究弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) (TMD8)和MCL (MINO)细胞系。细胞用单独各药物和用6个等摩尔浓度的范围为0.003 nM至1.0 μM (对于TMD8)或0.03 nM至10 μM (对于MINO)的式XVIII的BTK抑制剂和式IX的PI3K-δ抑制剂在96-孔板上按一式三份处理。铺板的细胞然后在标准条件培养基加FBS中在37℃和5% CO2培养。培养72小时后，使用MTS测定法(Cell Titer 96，Promega)测定成活力。对于各样品，成活力数据用于产生对于单独各药物和组合的细胞成活力曲线。本实施例中描述的实验结果显示在图1、图2、图3和图4中。
实施例2 – BTK抑制剂和PI3K-δ抑制剂的协同组合
使用Chou/Talalay方法/算法通过定义药物组合的组合指数，进行组合实验以确定药物组合的协同、加和或拮抗行为。关于用于评估协同作用的实验设计的信息描述于例如Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55和更一般性描述于例如Greco等Pharmacol.Rev.1995，47，331-385。使用式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂进行研究。首先在各种细胞系中确定单一试剂活性，然后考虑到单试剂药物EC50，使用等摩尔比率建立组合指数。对于未显示单一试剂活性的单独试剂，以固定浓度使用等摩尔比率来建立组合指数。使用Cell TiterGlo (剩余细胞的ATP含量)自72小时增殖测定法的读出确定了与未处理的细胞相比有效果的细胞的分数(Fa = 有效果的分数 = (1- ((细胞 +抑制剂) – 背景信号) / ((细胞 + DMSO) – 背景信号))。
获得的组合指数根据表1排列。
表1：组合指数(CI)排列表
CI的范围 描述
<0.1 极强协同作用
0.1-0.3 强协同作用
0.3-0.7 协同作用
0.7-0.85 中等协同作用
0.85-0.9 轻度协同作用
0.9-1.1 几乎加和作用
1.1-1.2 轻度拮抗作用
1.2-1.45 中等拮抗作用
1.45-3.3 拮抗作用
3.3-10 强拮抗作用
>10 极强拮抗作用
对于式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂的细胞系研究的详细结果在图5至图37中给出。细胞系研究的结果概述于表2。
表2：BTK抑制剂与PI3K-δ抑制剂的组合的结果概述(S = 协同，A = 加和，X = 无效果)。
细胞系 适应症 ED25 ED50 ED75 ED90
Raji 伯基特 S S S S
Ramos 伯基特 X X X X
Daudi 伯基特 S S S S
Mino MCL S S S S
Pfeiffer iNHL S S S S
DOHH iNHL S S S S
REC-1 iNHL S S A A
U937 骨髓 S S S S
K562 CML X X X X
SU-DHL-1 ABC S A X X
SU-DHL-2 ABC S S S S
HBL-1 ABC S S S S
TMD8 ABC S S S S
LY19 GCB X X X X
LY7 GCB S S S S
LY1 GCB X X X X
SU-DHL-6 GCB S S S S
SupB15 B-ALL S S S S
CCRF B-ALL S A/S X X
实施例3 – 在原位胰腺癌模型中对实体瘤微环境的BTK抑制作用
原位胰腺癌模型用于研究式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂的组合通过治疗实体瘤微环境的治疗功效。小鼠口服给予15 mg/kg的式(XVIII)、15 mg/kg的式(IX)或15 mg/kg的两种药物的组合。
衍生自KrasG12D;Trp53R172H;Pdx1-Cre (KPC)小鼠的细胞系在35代后原位植入胰腺的头部。根据产生细胞系的小鼠背景，将1×106细胞注入C57BL/6小鼠。整个实验期间，将食物和水随意提供给动物，使动物经受12-h黑暗/光照循环。动物研究按照U.S. PublicHealth Service "Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals"(IACUC)进行。在安乐死后，胰腺肿瘤被切出，称重和制备单细胞悬液用于流式细胞术分析。
实验结果显示在图38中，其表明在原位胰腺癌模型中的肿瘤生长抑制。对各测试的单一试剂和对组合，相对于溶媒，显示统计学p-值(针对零假设的可能性)。结果表明所有三种治疗提供胰腺癌模型的肿瘤体积的统计学显著减少。
涉及肿瘤微环境的治疗的另外的实验结果显示在图39至图41。图39显示在载荷胰腺肿瘤的小鼠中经口给予15 mg/kg的式(XVIII)的BTK抑制剂、15 mg/kg的式(IX)的PI3K抑制剂或两种药物的组合对骨髓肿瘤-相关巨噬细胞(TAM)的作用。图40表明在载荷胰腺肿瘤的小鼠中经口给予15 mg/kg的式(XVIII)的BTK抑制剂、15 mg/kg的式(IX)的PI3K抑制剂或两种抑制剂的组合对骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的作用。图41表明在载荷胰腺肿瘤的小鼠中经口给予15 mg/kg的式(XVIII)的BTK抑制剂、15 mg/kg的式(IX)的PI3K抑制剂或两种抑制剂的组合对调节T细胞(Tregs)的作用。图39至图41显示的结果证实，在载荷胰腺肿瘤的小鼠中给予式(XVIII)的BTK抑制剂和式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K抑制剂的组合减少免疫抑制性肿瘤相关骨髓细胞和Tregs。总的来说，用式(XVIII)或式(XVIII)和式(IX)的组合的BTK抑制显著减少在侵袭性原位PDA模型中的肿瘤载荷，降低不成熟骨髓侵润，减少肿瘤相关巨噬细胞的数量和减少免疫抑制性Tregs的数量，证实了对肿瘤微环境的强作用。
实施例4 – 在卵巢癌模型中对实体瘤微环境的BTK抑制作用
ID8同基因原位卵巢癌鼠模型用于研究式(XVIII)的BTK抑制剂通过治疗实体瘤微环境的治疗功效。人卵巢癌模型，包括ID8同基因原位卵巢癌模型和其它动物模型，描述于Fong和Kakar，J.Ovarian Res.2009，2，12；Greenaway等Gynecol.Oncol.2008，108，385-94；Urzua等Tumour Biol.2005，26，236-44；Janat-Amsbury等Anticancer Res.2006，26，3223-28；Janat-Amsbury等Anticancer Res.2006，26，2785-89。动物用溶媒或15 mg/kg/BID口服给予的式(XVIII)治疗。研究结果显示在图42、图43、图44、图45、图46、图47、图48和图49。
图42和图43证实式(XVIII)的BTK抑制剂损害在ID8同基因鼠模型中的ID8卵巢癌生长。图44显示对用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗的肿瘤应答与载荷肿瘤的小鼠中免疫抑制性肿瘤-相关淋巴细胞的显著减少相关。图45显示用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗损害在同基因鼠模型中的ID8卵巢癌生长(通过肿瘤体积减少)。图46和图47显示通过用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗诱导的肿瘤应答与载荷肿瘤的小鼠中免疫抑制性B细胞的显著减少相关。图48和图49显示通过用式(XVIII)的BTK抑制剂治疗诱导的肿瘤应答与免疫抑制性肿瘤相关Tregs的显著减少和CD8+ T细胞的增加相关。
图42至图49所示的结果证明，在预测作为人卵巢癌的治疗的功效的模型中，式(XVIII)的BTK抑制剂在调节肿瘤微环境中意想不到的功效。
实施例5 – 通过调节肿瘤-侵润性MDSC和TAM的对实体瘤微环境的BTK抑制作用
为观察通过调节肿瘤侵润性MDSC和TAM的肿瘤载荷的可能减少，使用式(XVIII)的BTK抑制剂和/或吉西他滨(“Gem”)进行研究。在该研究中，将KPC衍生的小鼠胰腺癌细胞(KrasG12D;Trp53R172H;Pdx1-Cre)注入胰腺。动物用以下进行治疗：(1)溶媒；(2)式(XVIII)，15 mg/kg/BID口服给予；(3)吉西他滨，每4天静脉内(IV)给予15 mg/kg，注射3次；或(4)式(XVIII)，15 mg/kg/BID口服给予，连同每4天15 mg/kg IV给予吉西他滨，注射3次。
来自肿瘤样品的单细胞悬液。收集小鼠肿瘤组织和在酶离解之前贮存在PBS/0.1%大豆胰蛋白酶抑制剂中。将样品用剪刀切细碎和将小鼠组织转移至包含1.0 mg/ml胶原酶IV (Gibco)、0.1%大豆胰蛋白酶抑制剂和50 U/ml DNase (Roche)的DMEM中，和在37℃孵育30 min，同时持续搅拌，而人组织在2.0 mg/ml胶原酶IV、1.0 mg/ml透明质酸酶、0.1%大豆胰蛋白酶抑制剂和50 U/ml DNase中消化45分钟。将悬浮液通过100微米滤器过滤和用FACS缓冲液(PBS/0.5% BSA/2.0 mM EDTA)洗涤，然后染色。总共两百万个细胞用指定的抗体染色。在分别用BD Perm Buffer III (BD Biosciences)和eBioscience Fix/Perm透化后进行FoxP3的细胞内检测。在表面染色后，在BD Fortessa上获得样品和使用FlowJo(Treestar)软件进行分析。
在图50中，显示在治疗后肿瘤大小的减少。对特定细胞子集的作用显示在图51、图52、图53和图54提供的流式细胞术数据中。
图50至图54所示的结果说明，通过调节肿瘤侵润性MDSC和TAM肿瘤载荷减少，其通过使用式(XVIII)抑制BTK而影响Treg和CD8+ T细胞水平。
实施例6 – BTK抑制剂对血栓形成的作用
临床研究表明，通过抑制BTK靶向BCR信号传导途径产生显著的临床益处(Byrd等N.Engl.J.Med.2013，369(1)，32-42；Wang等N.Engl.J.Med.2013，369(6)，507-16)。然而在这些研究中，在高达50%的ibrutinib-治疗的患者中报告了出血。大多数出血事件为1-2级(自发擦伤或瘀斑)，但在5%的患者中在外伤后他们为3级或更高。这些结果在ibrutinib的处方信息中得到反映，其中任何级别的出血事件，包括擦伤和瘀斑，在用ibrutinib治疗的患者的大约一半中被报告(IMBRUVICA包装插页和处方信息，2014年7月修订，美国食品与药物管理局)。
BCR信号传导级联的组成型或异常活化牵涉到多种B细胞恶性肿瘤的增殖和维持。BTK的小分子抑制剂，在该级联的早期和在B细胞中特异表达的蛋白，已经作为一类新的靶向剂出现。在临床开发中存在数种BTK抑制剂，包括式XXVII (CC-292)和式XX-A (PCI-32765、ibrutinib)。重要的是，早期阶段临床试验发现ibrutinib在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)中特别有效，表明该类抑制剂可在各种类型的癌症中起重要作用(Aalipour和Advani，Br.J.Haematol.2013，163，436-43)。然而，它们的作用不限于白血病或淋巴瘤，因为对于在响应各种血栓形成刺激物时的信号转导，血小板也依赖于Tec激酶家族成员BTK和Tec (Oda等Blood2000，95(5)，1663-70；Atkinson等Blood2003，102(10)，3592-99)。事实上，Tec和BTK两者均在调节人血小板的胶原受体糖蛋白VI (GPVI)下游的磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)中起重要作用。此外，在血小板凝血酶受体的攻击时(其需要αIIbβ3整联蛋白和PI3K活性的衔接)，BTK被活化和经历酪氨酸磷酸化作用(Laffargue等FEBS Lett.1999，443(1)，66-70)。这还牵涉到在血管损伤部位上GPIbα-依赖的血栓稳定性(Liu等Blood2006，108(8)，2596-603)。因此，BTK和Tec参与在支持形成稳定的止血栓(对于在响应血管损伤时防止显著的血液损失其是关键性的)中重要的几种过程。因此，通过在描述于Chen等Nat.Biotechnol.2008，26(1)，114-19的VWF HA1小鼠模型中利用体内人血栓形成，对人血小板-介导的血栓形成评价式(XVIII)的BTK抑制剂和ibrutinib的作用。
之前已经描述了给予麻醉，***静脉和动脉导管，荧光标记和给予人血小板(5 ×108/ml)和手术制备小鼠的提睾肌(Chen等Nat Biotechnol.2008，26(1)，114-19)。对小动脉(~40–65 mm直径)血管壁的损伤使用通过Zeiss Axiotech vario显微镜的20×水渍Olympus物镜(LUMPlanFl，0.5 numerical aperature (NA))施加的脉冲的氮染料激光(440nm，Photonic Instruments)进行。人血小板和壁相互作用使用配备有Yokogawa CSU-22旋转盘共焦扫描仪、iXON EM照相机和488 nm和561 nm激光线的***，通过荧光显微镜观察，以分别检测BCECF-标记的和若丹明-标记的血小板(Revolution XD，Andor Technology)。在损伤后2 min评价血栓形成的程度和测定覆盖的面积(μm2) (Image IQ，AndorTechnology)。对于式(XVIII)、式(XXVII) (CC-292)和式(XX-A) (ibrutinib)抑制研究，在给予前将BTK抑制剂加入纯化的人血小板达30分钟。
对人血小板-介导的血栓形成，通过在VWF HA1小鼠模型中使用体内人血栓形成，评价BTK抑制剂，式(XVIII)、式(XXVII) (CC-292)和式(XX-A) (ibrutinib)的体内血栓作用，该模型之前已有描述(Chen等Nat Biotechnol.2008，26(1)，114-19)。将纯化的人血小板用各种浓度的BTK抑制剂(0.1 µM、0.5 µM或1 µM)或DMSO预孵育，然后给予至VWF HA1小鼠，接着激光诱导血栓形成。BTK抑制剂-处理的人血小板被荧光标记和通过***股动脉的导管持续输入。在响应激光诱导的血管损伤时它们的行为使用双通道共焦活体显微镜实时监测(Furie和Furie，J.Clin.Invest.2005，115(12)，2255-62)。在诱导小动脉损伤时，未处理的血小板快速形成血栓，平均血栓大小为6,450 ± 292 mm2 (均值± s.e.m.)，如图55和图56中所示。类似地，式(XVIII) (1 μM)处理的血小板形成略微更小但未显著不同的血栓，平均血栓大小为5733 ± 393 mm2 (均值± s.e.m.)。相比之下，在用1 μM的式XX-A(ibrutinib)预处理的血小板中出现血栓大小的显著减少，2600 ± 246 mm2 (均值±s.e.m.)，导致与对照相比，最大血栓大小减少大约61% (P > 0.001) (图55和57)。对于用500 nM的式(XVIII)或ibrutinib预处理的血小板，观察到类似的结果：血栓大小分别为5946 ± 283 mm2和2710 ± 325 mm2。这些最初结果可对在III期RESONATE™研究中与ibrutinib和ofatumumab相比报道的44%出血相关不利事件比率提供一些机制背景和解释。对于式XXVII (CC-292)获得的结果与式XX-A (ibrutinib)类似，如图55、56和57中所示。BTK抑制剂浓度的结果显示在图58中。这些结果表明式(XVIII)的BTK抑制剂的意想不到的优点，其不干扰血栓形成，而式XXVII (CC-292)和式XX-A (ibrutinib)的BTK抑制剂干扰血栓形成。
本研究的目的是评价在BTK抑制剂的存在下的体内血栓形成。新的抗血小板剂的体内测试需要能提供信息的生物标记物。通过使用支持人而非小鼠血小板-介导的血栓形成的遗传修饰的小鼠血管假性血友病因子(VWFR1326H)模型，我们评价了式(XVIII)、式XXVII (CC-292)和式XX-A (ibrutinib)对血栓形成的作用。这些结果显示，式(XVIII)对人血小板-介导的血栓形成没有显著作用，而式XX-A (ibrutinib)能够限制该过程，导致与对照相比，最大血栓大小降低61%。式XXVII (CC-292)显示类似于式XX-A (ibrutinib)的作用。这些结果，其显示对于生理相关浓度的ibrutinib的血栓形成减少，可提供对于≥ 3级出血事件(例如硬膜下血肿、胃肠出血、血尿和术后出血)的一些机制背景，其已在≤ 6%的用式XX-A (ibrutinib)治疗的患者中报道。
对式(XVIII)和式XX-A (ibrutinib)测量GPVI血小板聚集。自未治疗的人获得血液，和血小板通过离心自血浆富集蛋白纯化。在包含145 mmol/L NaCl、10 mmol/L HEPES、0.5 mmol/L Na2HPO4、5 mmol/L KCl、2 mmol/L MgCl2、1 mmol/L CaCl2和0.1%葡萄糖pH7.4的缓冲液中将细胞重悬至终浓度350,000/μL。在实验当天制备Convulxin (CVX) GPVI的母液和在诱导聚集前5分钟(37℃，1200 rpm)加入至血小板悬浮液。用Chronolog Lumi-Aggregometer (model 540 VS；Chronolog，Havertown，PA)评价聚集和在加入激动剂后允许进行6分钟。结果报告为光透射率自基线的最大百分比变化，其中血小板缓冲液用作参比。结果显示在图59中。
在图60中显示了在给予BTK抑制剂至6名健康个体之前和之后15分钟CVX-诱导的(250 ng/mL)人血小板聚集的结果。
图59和图60所示的结果表明，式XX-A的BTK抑制剂(ibrutinib)显著抑制GPVI血小板聚集，而式(XVIII)的BTK抑制剂不是如此，进一步表明了后一化合物的意想不到的益处。
实施例7 – BTK抑制剂以及BTK抑制剂和PI3K抑制剂的组合在犬淋巴瘤中的研究
犬B细胞淋巴瘤作为病理实体存在，其特征为大的退行发育性、中心母细胞性或免疫母细胞性的淋巴细胞，具有高增值程度、显著的外周***病变和侵袭性临床过程。尽管一些犬最初对***有反应，但大多数犬淋巴瘤快速进展和必须用组合疗法治疗，所述组合疗法包括环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和***(CHOP)或其它细胞毒性剂。在它们的组织病理特征、临床过程和最初治疗后的高复发率方面，犬B细胞淋巴瘤类似于人中的弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。因此，犬B细胞淋巴瘤对实验治疗的反应被认为提供对DLBCL的治疗候选物的概念的证据。
在本实施例中，在式(XVIII)的BTK抑制剂(“Arm 1”)或式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂(“Arm 2”)的兽医临床试验中招募具有新诊断的或复发的/难治的LSA的伴侣狗。对Arm 1的招募已经完成，而对Arm 2仍在继续。用治疗的Arm 2受试者的大约1/3，初步结果表明与用式(XVIII)的BTK抑制剂单独治疗相比，用式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂的组合治疗可具有在侵袭性淋巴瘤中的更大功效。
Arm 1中21只狗用剂量为2.5 mg/kg一天一次至20 mg/kg一天两次的式(XVIII)的BTK抑制剂治疗。允许受试者内剂量递增。以2.5或5 mg/kg每天一次开始的11只狗中的6只的剂量递增，以10 mg/kg一天两次的剂量完成研究。在所有剂量组中，8只狗具有靶损伤缩小>20%；最佳肿瘤反应为两只狗中靶损伤总计减少45-49%。Arm 1中未观察到完全反应(“CR”，根据评估者的判断所有疾病迹象消失；和不存在新的损伤)。
在研究的组合阶段(Arm 2)，7只狗用10 mg/kg式(XVIII)的BTK抑制剂和2.5或3.5mg/kg式(IX)的PI3K-δ抑制剂按一天两次时间表治疗。迄今为止，4只狗具有靶损伤缩小>20%；和最佳肿瘤反应为靶损伤总计减少58-65%，其中观察到一例持续的CR。在治疗过程期间在7只狗的4只中观察到靶损伤总计的起始降低加剧。结果概述在表5中提供。
表5：犬淋巴瘤研究的结果概述
反应计量 式(XVIII)和式(IX)a 式(XVIII)单一疗法
总计LDb降低≥20% 4/7 (57.1 %) 8/21 (38.1 %)
总计LDb降低≥30% (PR) 2/7 (28.6 %) 6/21 (28.6 %)
根据研究者评估的CR 1/7 (14.3 %) 0/21
研究的中位数时间(所有受试者) 25天 24天
至最佳反应的中位数时间 21天 7天
a Arm 2仍在募集受试者
b LD，至多5个靶损伤的最长直径
这些初步数据表明，在具有天然发生的B细胞淋巴瘤的伴侣狗中，与用式(XVIII)的BTK抑制剂单独治疗相比，用式(XVIII)的BTK抑制剂和式(IX)的PI3K-δ抑制剂的组合治疗可提供增加的生物活性(肿瘤缩小和稳定的疾病)并可产生更强的反应。尽管可用的数据仅代表计划Arm 2群体的1/3，但延长的反应时间(至最佳反应的中位数时间)和迄今为止在治疗的少数狗中CR的观察结果可证明在该高度侵袭性疾病中在式(XVIII)和式(IX)之间的协同作用。

Claims (38)

1.治疗受试者的过度增生性病症的方法，包括共-给予有需要的受试者治疗有效量的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂或其药学上可接受的盐与Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
2.权利要求1的方法，其中所述PI3K抑制剂选自PI3K-γ抑制剂、PI3K-δ抑制剂和PI3K-γ,δ抑制剂。
3.权利要求2的方法，其中所述PI3K抑制剂是PI3K-γ,δ抑制剂。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述过度增生性病症是白血病、淋巴瘤或实体瘤癌症。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述实体瘤癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、骨肉瘤和胃癌。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中PI3K抑制剂与BTK抑制剂的组合通过口服、静脉内、肌内、腹膜内、皮下或经皮方式给予。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中PI3K抑制剂和/或BTK抑制剂呈药学上可接受的盐的形式。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中在给予BTK抑制剂之前将PI3K抑制剂给予受试者。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中在给予BTK抑制剂的同时给予PI3K抑制剂。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其中在给予BTK抑制剂之后将PI3K抑制剂给予受试者。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述PI3K抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
n是0、1、2或3；
R1是直接键合或经氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，其包含选自N、O和S的0、1、2、3或4个原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，和所述环另外被独立地选自卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1_4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基的0、1、2或3个取代基取代；
R2选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、OS(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa；或R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、—(C1-3烷基)杂芳基、—(C1-3烷基)杂环、—O(C1-3烷基)杂芳基、—O(C1-3烷基)杂环、—NRa(C1-3烷基)杂芳基、—NRa(C1-3烷基)杂环、—(C1-3烷基)苯基、—O(C1-3烷基)苯基和—NRa(C1-3烷基)苯基，其所有被选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的0、1、2或3个取代基取代；
R3选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)Ra、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2R2、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaNRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的0、1、2或3个取代基取代；
R4在每个实例中独立地是卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5在每个实例中独立地是H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基的1、2或3个取代基取代的C1-6烷基；或两个R5基团一起形成被选自卤代、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基的0、1、2或3个取代基取代的C3-6螺烷基；
R6选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R7选自H、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的0、1、2或3个取代基另外取代；
R9选自H、卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRaC(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(O)NRaRaN(RaC(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6 烷基NRaRa、—NRaC1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6 烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环被选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基ORa、—NRaC2-6烷基ORa的0、1、2或3个取代基另外取代；或R9是饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环，其包含选自N、O和S的0、1、2、3或4个原子，但包含不超过一个O或S，其中所述环的可用的碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被选自卤代、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、—C(═O)Ra、—C(═O)ORa、—C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—ORa、—OC(═O)Ra、—OC(═O)NRaRa、—OC(═O)N(Ra)S(═O)2Ra、—OC2-6烷基NRaRa、—OC2-6烷基ORa、—SRa、—S(═O)Ra、—S(═O)2Ra、—S(═O)2NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—NRaRa、—N(Ra)C(═O)Ra、—N(Ra)C(═O)ORa、—N(Ra)C(═O)NRaRa、—N(Ra)C(═NRa)NRaRa、—N(Ra)S(═O)2Ra、—N(Ra)S(═O)2NRaRa、—NRaC2-6烷基NRaRa和—NRaC2-6烷基ORa的0、1、2、3或4个取代基取代；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(═O)NRaRa、—C(═NRa)NRaRa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)Ra、—S(═O)2N(Ra)C(═O)ORa、—S(═O)2N(Ra)C(═O)NRaRa、—S(═O)Rb、S(═O)2Rb或S(═O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每个实例中独立地是H或Rb；和Rb在每个实例中独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被选自卤代、C1-4烷基、C1-3 卤代烷基、—OC1-4烷基、—NH2、—NHC1-4烷基、—N(C1-4烷基)C1-4烷基的0、1、2或3个取代基取代。
12.权利要求11的方法，其中所述PI3K抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述PI3K抑制剂是：
或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
Cy是被0或1个存在的R3和0、1、2或3个存在的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5是CR8、CHR8或N；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基或硝基；B是氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0、1、2、3或4个存在的R2取代；
各个R2独立地是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲或碳酸酯；
X是-(CH(R9))z-；
Y是-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-C(=O)-N(R9)-(CHR9)-、-N(R9)-S(=O)-、-S(=O)-N(R9)-、-S(=O)2-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)-N(R9)或-N(R9)S(=O)2-；
z是1、2、3或4的整数；
R3是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、砜、磺酰胺基、卤代、氰基、芳基、杂芳基、羟基或硝基；
各个R5独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基或硝基；
各个R9独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；或两个邻近存在的R9与它们连接的原子一起形成4-7元环；
Wd是杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其各自被一个或多个R10、R11、R12或R13取代，和
R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR'R''，其中R'和R''与氮一起形成环部分。
14.权利要求13的方法，其中所述PI3K抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，其中
B是：
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，和
q是0、1、2、3或4的整数；
X是键或-(CH(R9))z-，和z是整数1；
Y是-N(R9)-；
Wd是：
；
X1、X2和X3各自独立地是C、CR13或N；和X4、X5和X6各自独立地是N、NH、CR13、S或O；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤代、氰基或硝基；
R2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤代、氰基、羟基或硝基；和
R9的各实例独立地是氢、烷基或杂环烷基。
15.权利要求14的方法，其中所述PI3K抑制剂是
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求14的方法，其中所述PI3K抑制剂是
或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，其中
X是CH、N、O或S；
Y是C(R6)、N、O或S；
Z是CH、N或键；
A是CH或N；
B1是N或C(R7)；
B2是N或C(R8)；
B3是N或C(R9)；
B4是N或C(R10)；
R1是R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或被R14任选取代的(1-6C)烷基；
R2是H、(1-3C)烷基或(3-7C)环烷基；
R3是H、(1-6C)烷基或(3-7C)环烷基)；或
R2和R3与它们连接的N和C原子一起形成被一个或多个氟、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代任选取代的(3- 7C)杂环烷基；
R4是H或(1-3C)烷基；
R5是H、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基、(3-6C)环烷基，其中的任何烷基被一个或多个卤素任选取代；或R5是(6-10C)芳基或(2- 6C)杂环烷基；
R6是H或(1-3C)烷基；或
R5和R6一起可形成(3-7C)环烯基或(2-6C)杂环烯基；各自被(1-3C)烷基或一个或多个卤素任选取代；
R7是H、卤素、CF3、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基；
R8是H、卤素、CF3、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基；或
R7和R8与它们连接的碳原子一起形成(6-10C)芳基或(1-9C)杂芳基；
R9是H、卤素、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基；
R10是H、卤素、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基；
R11独立地选自(1-6C)烷基、(2-6C)烯基和(2-6C)炔基，各个烷基、烯基或炔基被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团任选取代；或R11是(1-3C)烷基-C(O)-S-(1-3C)烷基；或
R11是(1-5C)杂芳基，其被选自卤素或氰基的一个或多个基团任选取代；
R12和R13独立地选自(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，两者被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团任选取代；或
(1-5C)杂芳基，其被选自卤素或氰基的一个或多个基团任选取代；和
R14独立地选自卤素、氰基或(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，后两者被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、(1-4C)烷基氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团任选取代。
18.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
19.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
20.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
21.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Y是选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；
Z是C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NRS(=O)x，其中x是1或2；
R7和R8各自是H；或R7和R8一起形成键；
R6是H；和
R是H或C1-C6烷基。
22.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Q1是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中任一个被1-5个独立的G1取代基任选取代；
R1是烷基、环烷基、二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂二环烷基，其中任一个被一个或多个独立的G11取代基任选取代；
G1和G41各自独立地是卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333取代基任选取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333取代基任选取代；
G11是卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21 (C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、-NR21(C=NR31)SR3a1、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331 取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331或-S(C=O)NR2221R3331 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331 取代基任选取代；或G11与其连接的碳一起形成被R5和G111取代的双键；
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331和R333a1各自独立地等于C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个G111取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个G111取代基任选取代；或在-NR2R3(R3a)j1或-NR222R333(R333a)j1a或-NR222R333(R333a)j2a或-NR2221R3331(R333a1)j3a或-NR2221R3331(R333a1)j4a或-NR2221R3331(R333a1)j5a或-NR2221R3331(R333a1)j6a的情况下，R2和R3或R222和R3333或R2221和R3331与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环被一个或多个G111取代基任选取代；
X1和Y1各自独立地是-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2- -OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-；或者
X1和Y1各自独立地由以下结构式之一表示：
R10与次膦酰胺(phosphinamide)或膦酰胺(phosphonamide)一起是5-、6-或7-元芳基、杂芳基或杂环基环***；
R5、R6和G111各自独立地是C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87 取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87 取代基任选取代；或R5与R6和它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和环，其中所述环被R69任选取代；或R5与R6和它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和杂环，其中所述环被R69任选取代；
R7和R8各自独立地是H、酰基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其中任一个被一个或多个G111取代基任选取代；
R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中任一个被一个或多个G41 取代基任选取代；
R69等于卤代、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888 SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；或在-NR78R88的情况下，R78和R88与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888 取代基任选取代；
R77、R78、R87、R88、R778和R888各自独立地是C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷基硫代C1-10烷基、C1-10烷基硫代C2-10烯基、C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单(芳基)氨基羰基、二(芳基)氨基羰基或C1-10烷基(芳基)氨基羰基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其中任一个被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基) 取代基任选取代；和
n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7和j8各自独立地等于0、1或2。
23.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐，和所述PI3K抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
24.第1、2或3段的方法，其中所述BTK抑制剂是(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，和所述PI3K抑制剂或PI3K-δ抑制剂是(S)-N-(1-(7-氟代-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1-23中任一项的方法，其是在人中治疗癌症的方法，包括组合给予治疗有效剂量的BTK抑制剂和PI3K抑制剂，其中所述剂量有效抑制在癌症细胞和选自巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节T细胞、天然杀伤细胞、骨髓来源的抑制细胞、调节B细胞、中性粒细胞、树突细胞和成纤维细胞的至少一种微环境之间的信号传导。
26.权利要求24的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
27.权利要求25的方法，其中所述实体瘤癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、骨肉瘤和胃癌。
28.权利要求24-26中任一项的方法，其中所述剂量进一步有效增加人对癌症的免疫***识别和排斥。
29. PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合，其用于治疗过度增生性病症。
30.药物组合物，其包含PI3K抑制剂和BTK抑制剂的组合和至少一种药学上可接受的赋形剂。
31.权利要求29的药物组合物，其用于治疗过度增生性病症。
32.药盒，其包含包含PI3K抑制剂的药物组合物和包含BTK抑制剂的药物组合物，用于同时或分开地共-给予PI3K抑制剂和BTK抑制剂。
33.在对血小板-介导的血栓形成敏感的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的PI3K抑制剂和BTK抑制剂的步骤，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药。
34.权利要求32的方法，其中所述PI3K抑制剂是：
或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药。
35.权利要求32-33中任一项的方法，还包括给予治疗有效剂量的抗凝剂或抗血小板剂的步骤。
36.权利要求34的方法，其中所述抗凝剂或抗血小板剂选自氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定、华法林、醋硝香豆素、双香豆素、苯丙香豆素、类肝素(heparain)、低分子量肝素、磺达肝素和艾卓肝素。
37.权利要求32-35中任一项的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、鳞状细胞癌包括头颈癌、胰管腺癌(PDA)、胰腺癌、结肠癌、***癌、乳腺癌、纤维肉瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肺癌、甲状腺瘤、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、急性髓细胞样白血病、胸腺癌、脑癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、***、头癌、颈癌、肾癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、获得性免疫缺乏综合征(AIDS)-相关癌症、病毒诱导的癌症、成胶质细胞瘤、食管瘤、血液肿瘤、非小细胞肺癌、慢性髓细胞白血病、弥散性大B-细胞淋巴瘤、食管瘤、滤泡中心淋巴瘤、头颈瘤、丙肝病毒感染、肝细胞癌、霍奇金病、转移性结肠癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、肾细胞癌、小细胞肺癌、IV期黑素瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性成淋巴细胞白血病(ALL)、成熟B-细胞ALL、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。
38.在具有血栓形成史的人中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效剂量的BTK抑制剂的步骤，其中所述BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂合物或前药。
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