CN110357852A - 苯并嘧啶类化合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯并嘧啶类化合物及其药学可接受的盐、同位素标记物，其可用于制备Btk或PI3K激酶抑制剂，治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病。例如通过抑制Btk或PI3K来治疗或预防的疾病，可以为肿瘤，如白血病、淋巴瘤。
Description
技术领域
本发明属于化合物的合成领域，具体涉及一类苯并嘧啶类化合物及其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。
背景技术
据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)统计，2018年全球新增1810万例癌症病例中，淋巴瘤占比3.2％，白血病占比2.4％。因癌症而死亡的960万人中。淋巴瘤与白血病分别占比2.9％、3.2％，可见淋巴瘤与白血病的患者死亡率处于较高水平。目前，用于白血病和淋巴瘤的治疗手段包括化疗和靶向治疗以及同源骨髓移植。同源骨髓移植是白血病治疗最有效的方案，但受限于移植源，仅有少数患者从此获益。化疗是应用最广泛的治疗方案，特别是欠发达地区，但其疗效差，毒副作用大。随着病理学和分子生物学等的发展，靶向癌细胞内外病变因子或关键信号组分成为白血病和淋巴瘤治疗新的方向。虽然已有酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib、Ponatinib)和单抗药物(如Rituximab、Alemtuzumab)应用于临床，但是由于上市药物存在的缺陷以及发病率的增加，亟待新型靶向抑制剂的开发与应用。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)是非受体酪氨酸激酶家族的重要成员，除T细胞，NK细胞以及正常血浆细胞之外的造血干细胞几乎都表达Btk。Btk在B细胞中表达最高，并且参与B细胞生长、繁殖及信号转导的整个过程。研究表明，Btk依赖的信号通路与多种肿瘤的发生发展密切相关。如Btk的持续激活是CLL发展的一个必要条件，而BCR-Btk信号传递异常会促进活化B细胞亚型的存活，从而导致弥漫性大B细胞淋巴瘤。此外Btk功能获得型突变也已在大肠癌、ALL、CML中得到确证。显然Btk作为肿瘤的治疗靶点具有极大潜力。目前已有两个Btk抑制剂(Ibrutinib、Acalabrutinib)被批准上市,用于治疗多种类型的白血病和淋巴瘤。
磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)激酶是一类独特的催化磷脂酰肌醇磷酸化和代谢的脂类激酶，而磷脂酰肌醇是参与细胞增殖、生存、膜运输和细胞结构重构过程的第二信使，因而磷脂酰肌醇激酶在细胞内发挥重要作用。基于结构、分布和功能的差异，磷脂酰肌醇激酶3(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)被分为I型、II型和III型三种类型，其中I型PI3K研究较为深入(α,β,δ和γ)。I型PI3K调控细胞的存活、生长、增殖、分化及血管的生成等多种生理过程，是药物研究的重要靶点。从1993年，人们在青霉菌中分离出第一个PI3K抑制剂Wortmannin开始至今，研究人员已经发现了大量的PI3K抑制剂，并且已有三个PI3K抑制剂被批准上市，此外还有大量具有新颖结构的PI3K抑制剂处于临床阶段。Idelalisib是选择性的PI3Kδ抑制剂，2014年被批准用于用于治疗复发性CLL、复发性FL和复发性SLL。
虽然已有Btk抑制剂和PI3K抑制剂上市，但是品种单一，存在较多的毒副作用，且患者在使用靶向药物进行治疗后，往往会出现耐药突变，因此，开发新型抑制剂具有重要意义。
发明内容
发明目的：本发明涉及一类苯并嘧啶类化合物及其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合在治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症中的用途。
技术方案：本发明公开了具有通式(I)和通式(II)结构的苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，同位素标记物，可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物。
1、一种化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物，包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物：
其中，
环A独立地选自芳基或杂芳基，其中杂芳基至少含有一个杂原子，所述杂原子选自N,O,S；
R2选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、三氟甲氧基、卤素，其中所述卤素为F、Cl、Br、I；
R3选自氢、甲基；
X选自C、O或N；
通式(I)，R1选自R4CONH-，其中R4选自C1～C4烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基；通式(II)，R1选自R4CO-，其中R4选自C1～C4烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基，n＝2-4。
2、R2独立地选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素，其中所述卤素为F、Cl、Br、I；环A独立地选自苯基、吡啶、喹啉。
3、为以下结构之一：
4、所述化合物选自下述化合物：
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉4-基)氨基)苯基)丁基-2-炔酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)-喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丁基-2-烯酰胺
N-(2-甲基-5-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
1-(6-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮
5、本申请中化合物的合成方法，包括但不限于以下反应式和反应步骤：
路线一
反应条件：(a)醋酸甲脒，醋酸,120℃；(b)二氯亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,回流,12h；(c)丙烯酰氯或丙酰氯,碳酸氢钠,乙腈,室温,30min；(d)铁粉,氯化铵,盐酸氢钠,乙醇:水＝1:1,回流,1h；(e)异丙醇,氮气,回流,4h；(f)硼酸,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环,100℃,2h。
路线二
反应条件：(a)醋酸甲脒，醋酸,120℃；(b)二氯亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,回流,12h；(c)丙烯酰氯或丙酰氯,碳酸氢钠,乙腈,室温,30min；(d)铁粉,氯化铵,盐酸氢钠,乙醇:水＝1:1,回流,1h；(e)异丙醇,氮气,回流,4h；(f)硼酸,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环,100℃,2h。
6、一种药物组合包含1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物或药学上接受的载体。
7、如1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病的药物中的应用
8、如1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备布鲁顿络氨酸激酶Btk或PI3K激酶抑制剂的药物中的应用。
9、如1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备治疗癌症药物中的应用。
10、所述癌症为白血病、淋巴瘤。
在一些实施例中，所述化合物选自下述化合物
有益效果：本发明提供了一种化合物及其药学可接受的盐、同位素标记物，其可用于制备Btk或PI3K激酶抑制剂，治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病。例如通过抑制Btk或PI3K来治疗或预防的疾病，可以为肿瘤，如白血病、淋巴瘤。
具体实施方式
部分化合物的制备如下：
1H-NMR核磁共振由Bruker AV300型(300HZ)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent 100LC-MDS-Trans/SL型质谱仪(EI-MS)测定。
柱层析硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水体系。
实施例1
中间体6-溴-4-羟基喹唑啉(2)的合成
将2-氨基-5-溴苯甲酸1(5g，23.14mmol)、醋酸甲脒(4.82g，46.28mmol)加入到20ml醋酸中，升温至120℃，反应4小时。减压蒸馏掉大部分醋酸，水析，抽滤，干燥得白色固体2 4.88g，93.70％)。MS(ESI,m/z):226[M+H]+。
实施例2
中间体6-溴-4-氯喹唑啉(3)的合成
将6-溴-4-氯喹唑啉2(2g,8.89mmol)加入到20ml二氯亚砜中，滴加5-10滴DMF，80℃反应12-18小时。减压蒸馏掉二氯亚砜，水析，烘干，柱层析得亮黄色固体3(1.40g,64.7％)。MS(ESI,m/z):469.5[M+H]+。
实施例3
中间体N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(6a)的合成
将间硝基苯胺4(3g，21.70mmol)，碳酸氢钠(5.02g，32.60mmol)加入到20ml乙腈中，混匀。冰浴下滴加丙烯酰氯，常温下搅拌30min，水析，抽滤，得白色固体(3.94g，94.47％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.57(q,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.73(m,2H),7.49(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.38–6.13(m,2H),5.70(dt,J＝9.8,1.9Hz,1H)。
将N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺5(0.5g，2.60mmol)、还原铁粉(0.44g，7.80mmol)、氯化铵(0.42g，7.80mmol)置于10ml乙醇与水(1:1)混合溶剂中，85℃反应1h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离得黄色固体6(0.37g，87.84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.08–6.84(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.34–6.12(m,2H),5.75–5.60(m,1H),5.05(s,2H)。
实施例4
中间体N-(3-氨基苯基)丙酰胺(6b)的合成
合成方法同实施例3，柱层析分离得黄色固体2.53g，收率77.52％。MS(ESI,m/z):165[M+H]+。
实施例5
中间体N-(3-硝基苯基)丁基-2-炔酰胺(6c)的合成
合成方法同实施例3，柱层析分离得黄色固体0.83g，收率97.23％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),6.94–6.86(m,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.26(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),5.07(s,2H),2.01(s,3H)。
实施例6
中间体(E)-N-(3-氨基苯基)丁基-2-烯酰胺(6d)的合成
合成方法同实施例3，柱层析分离得黄色油状物0.16g，收率93.51％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J＝15.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(d,J＝15.2Hz,1H),5.09(s,2H),1.89(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例7
中间体N-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(7a)的合成
将6-溴-4-氯喹唑啉3(1g，4.11mol)，N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺6(0.73g，4.52mol)加入到25ml异丙醇中，在氮气保护下，90℃加热反应4小时。随后加入饱和碳酸氢钠调节PH至弱碱性，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤后，再使用甲醇洗涤，抽滤，干燥得白色固体7(1.39g，91.65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.87(s,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.20(s,1H),7.93(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.22(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H)。
实施例8
中间体N-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(7b)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得白色固体2.26g，收率为98.82％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝12.8Hz,2H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.16(t,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.38–7.26(m,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例9
中间体N-(3-((6-溴喹唑啉-4基)氨基)苯基)丁基-2炔酰胺(7c)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得黄色固体1.32g，收率72.59％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.89(s,1H),8.88(s,1H),8.60(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.34–7.27(m,2H),2.04(s,3H)。
实施例10
中间体N-(3-((6-溴-喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丁基-2-烯酰胺(7d)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得黄色固体0.29g，收率83.24％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),7.97(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(dq,J＝13.7,6.7Hz,1H),6.17(dd,J＝14.9,2.0Hz,1H),1.88(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例11
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A1)的合成
将N-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺7(0.2g，0.542mmol)，双三苯基膦二氯化钯(11mg，0.0163mmol)，2-氟-5-吡啶硼酸(0.596mmol)，2mol/L K2CO3(0.813ml，1.626mmol)加入到DMF中，混匀后在氮气保护下，100℃加热反应12小时。水析，抽滤，干燥，柱层析得白色固体140mg，收率67.02％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.96(s,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.5Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.7Hz,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.33(m,3H),6.50(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.78(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ164.84,163.69,158.38,155.32,149.87,146.47,146.27,141.10,140.99,139.71,134.11,132.40,131.98,129.14,129.09,127.31,121.50,118.52,115.75,114.33,110.47,109.97.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H16FN5O[M+H]+386.1343,found 386.1417。
实施例12
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A2)的合成
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体67mg，收率30.76％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.93(s,1H),9.04–8.75(m,2H),8.58(s,1H),8.40–8.29(m,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,0H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.25(d,J＝16.3Hz,1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.68,158.36,155.45,150.15,150.03,148.62,139.68,138.38,134.48,133.80,132.37,131.89,129.18,129.14,127.41,124.92,121.66,118.55,115.84,115.73,114.28.HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H16ClN5O[M+H]+402.1057,found 402.1124。
实施例13
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A3)的合成
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体110mg，收率51.07％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),10.64(s,1H),9.35(s,1H),8.90(d,J＝7.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.51–8.29(m,2H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(d,J＝5.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(dd,J＝16.6,9.8Hz,1H),6.26(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),3.91(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.57,163.35,159.81,150.27,145.32,139.48,138.01,137.15,137.04,136.59,134.10,131.79,128.86,126.97,121.68,120.36,119.89,117.85,116.02,113.77,110.75,53.55.HRMS(ESI)m/z calcd forC23H19N5O2[M+H]+398.1539,found 398.1615。
实施例14
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A4)的合成
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体62mg，收率27.43％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),10.60(s,1H),9.67(d,J＝28.9Hz,2H),9.28(s,1H),8.93(s,1H),8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(dt,J＝15.8,8.1Hz,2H),6.56(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.26(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.34,159.74,150.88,147.31,139.46,138.05,137.11,136.55,135.68,134.51,131.77,130.68,128.86,128.31,127.63,126.99,125.73,125.70,125.65,124.36,123.25,120.28,120.22,117.85,115.95,113.70.HRMS(ESI)m/z calcdfor C26H19N5O[M+H]+418.1594,found 418.1670。
实施例15
中间体3-((6-溴喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(9)的合成
将间氨基苯酚8(0.38g，3.49mmol),碳酸钾(0.96g，6.98mmol)加入到20ml乙腈中，常温搅拌30分钟，随后加入6-溴-4-氯喹唑啉3(0.85g，3.49mmol)，85℃加热反应2小时。减压蒸馏掉乙腈，加水、乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体1.04g，收率94.30％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝1.4Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.16–8.07(m,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.56–6.47(m,2H),6.42(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例16
中间体N-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(10)的合成
将3-((6-溴喹唑啉-4-基)氧基)苯胺9(0.93g,2.93mmol),碳酸氢钠(0.68g，4.40mmol)，加入到20ml乙腈中，冰浴条件下滴加丙烯酰氯(0.28ml,3.52mmol)，滴加完毕后转移至常温反应1小时。水析，抽滤，烘干得黄色固体0.93g，收率85.51％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.69(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(t,J＝2.1Hz,1H),7.49–7.32(m,2H),6.99(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),6.37(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.70(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H)。
实施例17
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(B1)的合成
将N-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺10(0.2g，0.541mmol)，双三苯基膦二氯化钯(11mg，0.0162mmol)，2-氟-5-吡啶硼酸(84mg，0.595mmol)，2mol/L碳酸钾(0.540ml，1.082mmol)加入到10ml的1,4-二氧六环中，混匀后在氮气保护下，100℃加热反应12小时。水析，抽滤，干燥，柱层析得白色固体120mg，收率57.46％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.84–8.72(m,2H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.61–8.49(m,1H),8.42(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(t,J＝2.1Hz,1H),7.58–7.42(m,2H),7.36(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.09(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.45(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.78(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ166.95,163.83,154.68,152.81,151.20,146.73,146.52,141.54,141.43,140.77,135.96,133.95,132.12,130.29,128.92,127.71,121.62,117.50,117.16,113.45,110.53,110.03.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H15FN4O2[M+H]+387.1183,found 387.1256。
实施例18
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(B2)的合成
合成方法同实施例17，柱层析得白色固体，收率30.67％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.65(s,1H),8.39(t,J＝7.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dt,J＝16.0,8.1Hz,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.45(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.26(d,J＝16.9Hz,1H),5.78(d,J＝10.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ166.96,163.81,154.80,152.77,151.31,150.48,148.80,140.77,138.82,135.69,134.11,133.84,132.09,130.30,128.96,127.76,124.93,121.82,117.52,117.15,116.38,113.43.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H15ClN4O2[M+H]+403.0894,found 403.0967。
实施例19
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(B3)的合成
合成方法同实施例17，柱层析得白色固体，收率34.89％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.77–8.60(m,2H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.21(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.88–7.72(m,1H),7.45(dt,J＝16.1,8.1Hz,2H),7.09–6.97(m,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.41(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.27–6.14(m,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.89(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ166.80,163.99,163.82,154.24,152.86,150.87,145.87,140.77,138.47,137.09,133.63,132.14,130.27,128.79,128.40,127.70,120.36,117.52,117.13,116.44,113.48,111.26,53.85.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H18N4O3[M+H]+399.1384,found 399.1456。
实施例20
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(B4)的合成
合成方法同实施例17，柱层析得白色固体，收率17.27％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.80–8.70(m,2H),8.54(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),8.17–8.02(m,3H),7.85(t,J＝2.2Hz,1H),7.82–7.72(m,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(dt,J＝16.0,8.2Hz,2H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.31–6.20(m,1H),5.76(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ166.98,163.86,154.65,152.84,151.20,149.86,147.51,140.78,137.07,134.34,134.11,132.10,131.79,130.45,130.32,129.10,129.07,128.98,128.03,127.77,127.63,121.73,117.58,117.18,116.51,113.49.HRMS(ESI)m/z calcd for C26H18N4O2[M+H]+419.1436,found 419.1513。
实施例21
N-(3-((6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(B5)的合成
合成方法同实施例17，柱层析得白色固体，收率22.12％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.66(d,J＝4.5Hz,2H),8.45(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.61–7.43(m,3H),7.13–7.06(m,1H),6.45(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.27(dd,J＝17.2,2.1Hz,1H),5.78(d,J＝9.9Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ166.97,163.85,154.67,152.80,151.20,149.67,148.55,140.76,137.14,135.26,134.71,134.01,132.09,130.35,128.95,127.82,124.50,121.58,117.57,117.17,116.43,113.45.HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H16N4O2[M+H]+369.1276,found 369.1348。
实施例22
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(C1)
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体118mg，收率56.61％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝11.7Hz,2H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),8.65–8.57(m,1H),8.54–8.42(m,1H),8.20(d,J＝9.6Hz,2H),7.93–7.82(m,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,3H),2.36(dd,J＝10.8,4.7Hz,2H),1.20–1.06(m,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.04,157.88,154.83,149.33,145.95,145.75,140.57,139.54,139.10,133.55,133.26,131.42,128.55,120.96,117.52,115.33,114.97,113.60,109.96,109.45,29.53,9.67.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H18FN5O[M+H]+388.1495,found 388.1567。
实施例23
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(C2)
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体，收率57.63％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93(d,J＝4.4Hz,2H),8.94(dd,J＝12.2,2.2Hz,2H),8.60(s,1H),8.36(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),8.24(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.54,158.40,155.48,150.14,150.03,148.61,140.04,139.57,138.39,134.50,133.79,131.87,129.13,129.01,124.90,121.67,118.06,115.85,115.49,114.13,30.02,10.18.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H18ClN5O[M+H]+404.1201,found 404.1276.
实施例24
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(C3)
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体，收率46.45％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝16.8Hz,2H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.21(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),8.16(dd,J＝6.8,1.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),3.91(s,3H),2.33(q,J＝7.5Hz,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.52,163.82,158.30,154.93,149.40,145.73,140.01,139.69,138.26,135.35,131.68,128.96,128.91,128.83,120.45,118.01,115.90,115.42,114.11,111.11,53.81,30.02,10.18.HRMS(ESI)m/z calcd forC22H18ClN5O[M+H]+400.1695,found 400.1772。
实施例25
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(C4)
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体，收率30.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(d,J＝12.2Hz,2H),9.50(d,J＝2.3Hz,1H),9.12–9.05(m,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.41–8.35(m,1H),8.19(s,1H),8.09(dd,J＝8.3,3.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.85–7.75(m,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(dt,J＝15.6,8.0Hz,2H),2.36(q,J＝7.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.05,157.95,154.85,149.68,149.42,146.92,139.53,139.14,134.78,133.19,131.83,131.78,129.76,128.72,128.69,128.50,128.40,127.57,127.19,121.25,117.63,115.47,114.99,113.68,29.53,9.69.HRMS(ESI)m/z calcd for C26H21N5O[M+H]+420.1749,found420.1823。
实施例26
N-(3-((6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(C5)
合成方法同实施例11，柱层析得白色固体，收率43.19％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,2H),9.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.66–8.62(m,1H),8.61(s,1H),8.31–8.21(m,2H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.34(dt,J＝15.7,7.9Hz,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.54,158.41,155.28,149.81,149.32,148.56,140.03,139.62,135.32,135.07,134.85,132.03,129.04,129.00,124.36,121.53,118.04,115.88,115.46,114.11,30.02,10.18.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H19N5O[M+H]+370.1598,found 370.1672
实施例27
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉4-基)氨基)苯基)丁基-2-炔酰胺(D1)
合成方法同实施例11，柱层析得红色固体，收率30.21％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),10.05(s,1H),9.52(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.42(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.14–8.09(m,2H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.3,6.8,1.5Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.63(d,J＝4.2Hz,1H),7.36(d,J＝5.1Hz,2H),2.06(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ158.44,155.31,151.05,150.20,149.96,149.92,147.42,139.71,139.25,135.30,133.73,132.33,130.29,129.23,129.21,129.12,128.92,128.07,127.72,121.78,119.07,115.95,115.82,114.50,84.72,76.42,3.70.HRMS(ESI)m/z calcd for C27H19N5O[M+H]+430.1603,found430.1669。
实施例28
N-(3-((6-(喹啉-3-基)-喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丁基-2-烯酰胺(D2)
合成方法同实施例11，柱层析得黄色固体0.14g，收率62.16％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,2H),9.51(d,J＝2.4Hz,1H),9.14–9.08(m,1H),8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.40(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(dq,J＝13.8,6.4Hz,1H),6.19(dd,J＝15.3,2.1Hz,1H),1.88(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.50,157.94,154.88,149.69,149.44,146.90,139.83,139.45,134.71,133.20,131.85,131.76,129.78,128.72,128.64,128.56,128.42,127.58,127.21,126.03,121.32,117.90,115.60,115.08,115.06,113.81,17.50.HRMS(ESI)m/z calcd for C27H21N5O[M+H]+432.1747,found432.1821。
实施例29
N-(2-甲基-5-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(D3)
合成方法同实施例11，柱层析得黄色固体0.1g，收率44.40％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.46(s,1H),9.37(d,J＝2.5Hz,1H),9.00–8.91(m,1H),8.75–8.66(m,1H),8.48(s,1H),8.30–8.21(m,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.20–6.09(m,1H),5.69–5.59(m,1H),2.10(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.79,158.34,155.39,150.19,149.86,147.40,137.35,137.34,136.47,135.25,133.71,132.32,132.27,132.21,130.56,130.28,129.22,129.19,128.93,128.07,127.71,127.18,121.68,120.34,119.60,115.93,17.96.HRMS(ESI)m/z calcd forC27H21N5O[M+H]+432.1752,found 432.1825。
实施例30
1-(6-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(D4)
合成方法同实施例11，柱层析得黄色固体80mg，收率20.24％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39–10.24(m,1H),9.80(d,J＝6.9Hz,1H),9.38(d,J＝7.1Hz,1H),9.17–9.06(m,1H),8.98–8.82(m,2H),8.74–8.58(m,1H),8.39(dd,J＝8.7,4.6Hz,2H),8.26–8.16(m,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dt,J＝15.6,7.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.16–6.95(m,1H),6.63(dd,J＝17.0,7.1Hz,1H),6.11(d,J＝10.8Hz,1H),4.55(d,J＝8.6Hz,2H),3.46(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.53,158.32,155.19,150.00,149.68,147.20,143.19,138.02,134.97,133.47,132.14,131.99,130.24,130.03,129.02,128.92,128.71,128.33,127.87,127.47,124.54,121.53,119.00,115.76,112.06,112.02,48.52,27.32.HRMS(ESI)m/z calcd for C28H21N5O[M+H]+444.1753,found 444.1827。
药理实验及实验实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明通式I化合物形成的药学上可接受的盐和同位素标记物同样包括在本发明内。
本发明进一步涉及通式I的化合物与药学上可接受的载体组成的药用化合物。
下面是本发明化合物的部分药理试验及结果。
实施例1
1.MTT法测试Raji细胞增殖实验
Raji细胞是淋巴瘤细胞，将其以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为8×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养4小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为50×10-5mol/L、2×10-5mol/L、1×10- 5mol/L和1×10-6mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，平板离心，弃上清液，加入DMSO 150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
实施例2
2.Btk酶活性抑制测试
根据ATP可以磷酸化Btk而形成ADP的原理，ADP-GloTM激酶***可以将产生ADP转化为荧光标记的ATP属于ATP酪氨酸激酶，从而测定激酶的活性。其简要的步骤为：1.酶抑制反应，即将测试的抑制剂加入含有酶底物的激酶反应液中，然后加入ATP，反应60mins；2.加入ADP-GloTM试剂终止激酶反应，并清除剩余的ATP；3.室温孵育40分钟；4.添加检测试剂和荧光酶使ADP转化为荧光标记的ATP；5.室温孵育30mins；6.检测荧光，计算抑制率。
实施例3
3.PI3Kδ激酶活性抑制试验
测试方法同Btk酶活性抑制试验
本发明化合物的部分药理实验结果：
以Btk抑制剂Ibrutinib和PI3K抑制剂BEZ235、Copanlisib为阳性对照，对合成的苯并嘧啶类化合物进行了Raji细胞抗增殖实验。研究结果表明，大部分化合物对Raji细胞表现出较好的抑制活性。在以Ibrutinib为对照的Btk酶抑制实验中，大部分化合物都对Btk有抑制作用。在以BEZ235、Copanlisib为对照的PI3K酶抑制实验中，大部分化合物都对PI3K有较好的抑制作用。因此该类化合物可作为Btk和PI3K抑制剂，用于治疗白血病或淋巴瘤。
Claims (10)
1.一种化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物，其特征在于包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物：
其中，
环A独立地选自芳基或杂芳基，其中杂芳基至少含有一个杂原子，所述杂原子选自N,O,S；
R2选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、三氟甲氧基、卤素，其中所述卤素为F、Cl、Br、I；
R3选自氢、甲基；
X选自C、O或N；
通式(I)，R1选自R4CONH-，其中R4选自C1～C4烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基；通式(II)，R1选自R4CO-，其中R4选自C1～C4烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基，n＝2-4。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物，其特征在于通式(I)或通式(II)中的R2独立地选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素，其中所述卤素为F、Cl、Br、I；环A独立地选自苯基、吡啶、喹啉。
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物，其特征在于通式(I)或通式(II)中的为以下结构之一：
4.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物，其特征在于所述化合物选自下述化合物：
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
N-(3-((6-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(6-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉4-基)氨基)苯基)丁基-2-炔酰胺
N-(3-((6-(喹啉-3-基)-喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丁基-2-烯酰胺
N-(2-甲基-5-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
1-(6-((6-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮。
5.一种权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
反应条件：(a)醋酸甲脒，醋酸,120℃；(b)二氯亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,回流,12h；(c)丙烯酰氯或丙酰氯,碳酸氢钠,乙腈,室温,30min；(d)铁粉,氯化铵,盐酸氢钠,乙醇:水＝1:1,回流,1h；(e)异丙醇,氮气,回流,4h；(f)硼酸,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环,100℃,2h。
或：
反应条件：(a)醋酸甲脒，醋酸,120℃；(b)二氯亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,回流,12h；(c)丙烯酰氯或丙酰氯,碳酸氢钠,乙腈,室温,30min；(d)铁粉,氯化铵,盐酸氢钠,乙醇:水＝1:1,回流,1h；(e)异丙醇,氮气,回流,4h；(f)硼酸,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环,100℃,2h。
6.一种药物组合，其特征在于包含权利要求1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物或药学上接受的载体。
7.如权利要求1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病的药物中的应用。
8.如权利要求1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备布鲁顿络氨酸激酶Btk或PI3K激酶抑制剂的药物中的应用。
9.如权利要求1-4中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备治疗癌症药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述癌症为白血病、淋巴瘤。
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