CN105246458B - 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
描述了微结构阵列，和用于使用和制造所述阵列的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/799,304的权益，该申请通过引用全文纳入本文。
技术领域
本申请一般涉及采用具有微结构的阵列的，用于治疗剂或药物或疫苗的持续的和/或受控的透皮给予的递送***和方法，及其相关特征。
背景
在20世纪70年代提出微针阵列作为一种通过皮肤给予药物的方法，例如在到期的美国专利号3,964,482中。微针或微结构阵列可在常规透皮给药不适用的情况下促进药物通过或进入人皮肤和其他生物膜。微结构阵列还可用于对生物膜附近发现的样品流体(如组织间液)进行取样，随后测试其中是否存在生物标记物。
近年来，制造微结构阵列的可行性越来越高，而这也使其在市场上具有了广泛可用度。美国专利号6,451,240公开了制造微针阵列的一些方法。例如，如果阵列足够便宜，其可以一次性装置的方式销售。对于重复使用的装置而言，一次性装置是优选的以避免先前使用损害装置完整性的问题并避免各次使用后重新消毒装置并将其维持在受控的储存中的潜在需要。
虽然最初的许多工作以硅或金属制造微针阵列，但聚合物阵列具有显著优势。美国专利号6,451,240公开了一些制造聚合物微针阵列的方法。主要由生物可降解聚合物制备的阵列还具有一些优势。美国专利号6,945,952和美国公开专利申请号2002/0082543和2005/0197308中有一些关于生物可降解聚合物制得的微针阵列的讨论。由聚乙醇酸制备的微针阵列的制造的详细描述参见Jung-Hwan Park等，“Biodegradable polymermicroneedles:Fabrication,mechanics,and transdermal drug delivery(可生物降解的聚合物微针：制造、结构和透皮药物递送)”J.of Controlled Release,104:51-66(2005)。这些可生物降解的微结构阵列(MSA)可由如下部分组成：在生物相容性和水溶性聚合物基质中包含干燥的活性药物成分(API)和赋形剂的可生物降解的顶端部分。背衬部分，其连接并支持所述顶端，其可由生物相容性、非水溶性聚合物基质组成。一旦MSA穿透进入对象的皮肤，所述顶端部分快速溶解并极迅速地释放API，导致快速达到T最大。
已描述了用于hPTH递送的层状微结构阵列(美国专利号2011/0276028)，其包含快速溶解的顶端药物(drug-in-tip)远端层和由不可溶的生物可降解聚合物形成的背衬层。微结构阵列通常会导致远端层的快速溶解，以及相应的药物的快速全身吸收。
许多药物需要持续延长的时间(包括数小时、数天、数周等)的缓释递送。一种用于持续递送的方法采用微突起(microprojection)阵列，利用可分离的微突起，例如美国专利号8,366,677和美国申请号(2012年12月21日提交，律师案卷号091500-0439)，其通过引用纳入本文。
因此，需要一种微结构阵列，其提供持续或延长的治疗剂递送。并且，需要调控或调节药物从所述微结构阵列的释放特性，以满足治疗剂的治疗需求。
所述微结构阵列优选在给予部位上或给予部位处保留对于递送治疗剂而言合适的或所需的一段时间。用于将所述阵列保持在递送部位的一个方法利用微针装置，其被施加至皮肤，并利用微针阵列周围的压敏粘合剂粘附，例如，美国专利号8,267,889。该方法中，除了在粘合剂接触皮肤的阵列的外周和阵列边缘，所述微针并没有紧贴皮肤固定。美国专利号7,184,826描述了微刀片用于刺穿皮肤以增强递送的应用。为了锚着微刀片，其可包含从微刀片伸出的尖头或钩状物，或包括局部粘合性涂层。包含含有治疗剂涂层的涂覆层的微针阵列也已被描述，例如，美国专利号8,057,842。
因此，本领域仍然需要适于长期佩戴的微突起阵列，其提供所述微突起阵列的更好的粘附，和/或提供所述微突起和/或阵列的更好的接触。
前述相关领域的实施例及其相关限制旨在是说明性而非排除性的。在阅读了附图的研究和说明书后，相关领域的其他限制对于本领域技术人员而言显而易见。
发明内容
以下方面以及下文描述和说明的其实施方式是示例性和说明性的，不限制范围。
在本发明的一个方面中，提供了一种微结构的阵列，其包含大致平的基底和多个微结构。
在一个方面中，提供一种微结构装置。在一个实施方式中，所述微结构装置包括(a)近乎平坦的基底，其具有第一表面和与其相对的第二表面；和(b)微结构阵列，其包含与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)水不溶性、可生物降解的聚合物，和(ii)至少一种治疗剂，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1-144小时的一段时间。在一个实施方式中，所述水不溶性聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
在实施方式中，所述聚合物基质包含约1-50％的治疗剂。在其它实施方式中，所述聚合物基质包含约10-50％的治疗剂。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含约20-50％的治疗剂。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含约25-50％的治疗剂。在另一些实施方式中，所述聚合物基质包含约30-50％的治疗剂。在其它实施方式中，所述聚合物基质包含约45-50％的治疗剂。
在实施方式中，所述聚合物基质包含约50-99％的水不溶性、可生物降解的聚合物。在其它实施方式中，所述聚合物基质包含约50-90％的水不溶性、可生物降解的聚合物。
在实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.05-10％/分钟之间。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质释放的初始释放速率在约0.5-10％/分钟之间。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质释放的初始释放速率在约1-10％/分钟之间。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质释放的初始释放速率在约2-10％/分钟之间。
在实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
在实施方式中，所述微结构可与所述基底分离。
在实施方式中，所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
在另一个实施方式中，所述微结构装置包括(a)近乎平坦的基底，其具有第一表面和与其相对的第二表面；和(b)微结构阵列，其包含与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)至少一种低分子量聚合物，(ii)至少一种高分子量聚合物，和(iii)至少一种治疗剂；其中所述治疗剂从所述聚合物基质释放的初始释放速率在约0.05-10％/分钟之间；并且其中所述治疗剂从所述聚合物基质释放的释放持续至少约1-144小时。
在实施方式中，所述聚合物基质包含至少一种水不溶性、可生物降解的聚合物。在另一个实施方式中，所述低分子量聚合物或高分子量聚合物中至少一种是水不溶性、可生物降解的聚合物。在另一个实施方式中，所述水不溶性、可生物降解的聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
在实施方式中，所述初始释放速率在约0.5-10％/分钟之间。在另一个实施方式中，所述初始释放速率在约1-10％/分钟之间。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质释放的初始释放速率小于约1-10％/分钟。
在实施方式中，所述低分子量聚合物的分子量是约1-10K Da。在另一个实施方式中，所述高分子量聚合物的分子量是约50-300K Da。在另一个实施方式中，所述高分子量聚合物的分子量是约50-70K Da。
在实施方式中，所述低分子量聚合物和高分子量聚合物以约1:1-1:10的比例存在。在另一个实施方式中，所述低分子量聚合物和高分子量聚合物以约1:1的比例存在。在其它实施方式中，所述低分子量聚合物和高分子量聚合物以约1:4的比例存在。
在实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
在实施方式中，所述微结构可与所述基底分离。
在实施方式中，所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
在另一个实施方式中，微结构装置包括(a)近乎平坦的基底，其具有第一表面和与其相对的第二表面；和(b)微结构阵列，其包含与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)至少一种可生物降解的聚合物，(ii)亲水性组分，和(iii)至少一种治疗剂；其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1-144小时。
在一个实施方式中，所述可生物降解的聚合物是水不溶性、可生物降解的聚合物。
在一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约4-24小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约4-8小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
在一个实施方式中，所述聚合物基质包含约5％-40％的所述亲水性组分。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含约5％-10％的所述亲水性组分。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含约5％-40％的所述亲水性组分。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含至多约40％的所述亲水性组分。在其它实施方式中，所述聚合物基质包含至多约20％的所述亲水性组分。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含至多约10％的所述亲水性组分。
在实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.05-10％/分钟。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.5-10％/分钟。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约1-10％/分钟。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约2-10％/分钟。
在实施方式中，所述亲水性组分是PEG-PLGA。在另一个实施方式中，疏水性聚合物选自：PLA、α-羟基酸、聚己酸内酯、聚酐，及其共聚物。在另一个实施方式中，所述α-羟基酸是PLGA。
在实施方式中，所述微结构可与所述基底分离。
在实施方式中，所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
在一个实施方式中，所述微结构装置包括(a)近乎平坦的基底，其具有第一表面和与其相对的第二表面；(b)微结构阵列，其包含与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含至少一种聚合物和至少一种治疗剂的聚合物基质形成；其中，所述基质中治疗剂与聚合物的比例较低；其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.05-10％/分钟；其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1-144小时。
在实施方式中，所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:25。在另一个实施方式中，所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:20。在其它实施方式中，所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:15。在另一些实施方式中，所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:10。在另一个实施方式中，所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:4。
在一个实施方式中，所述聚合物基质包含至少一种水不溶性、可生物降解的聚合物。在另一个实施方式中，所述水不溶性、可生物降解的聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
在一个实施方式中，所述初始释放速率是约0.5％/分钟之间。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质释放的的初始释放速率小于10％/分钟。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。在另一些实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
在实施方式中，所述微结构可与所述基底分离。
在实施方式中，所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
在一个实施方式中，微结构装置包括(a)近乎平坦的基底，其具有第一表面和与其相对的第二表面；和(b)微结构阵列，其包含与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构；其中，所述微结构的至少一部分具有远端部分和近端部分，所述远端部分的尺寸设计为穿透对象皮肤的角质层，而所述近端部分的尺寸设计为其不穿透皮肤；其中所述远端部分和近端部分各自由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)可生物降解的聚合物和(ii)至少一种治疗剂。
在一个实施方式中，所述装置还包括位于所述近端部分和所述基底之间的背衬层，所述背衬层由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)可生物降解的聚合物，和(ii)所述至少一种治疗剂。在其它实施方式中，所述可生物降解的聚合物是水溶性的、可生物降解的聚合物。在另一个实施方式中，所述可生物降解的聚合物是水不溶性的、可生物降解的聚合物。
在一个实施方式中，所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
在实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.1-24小时。在其它实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.5-10小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.5-4小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.5-4小时。在另一个实施方式中，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.1-1小时。在其它实施方式中，所述微结构阵列适合佩戴至少1-24小时。
在另一方面中，一种制备持续释放型微结构装置的方法，包括
在溶剂中溶解或悬浮治疗剂以形成治疗剂溶液或悬浮液；
使至少一种水不溶性的、可生物降解的聚合物溶解于溶剂，以形成聚合物溶液；
混合所述治疗剂溶液或悬浮液与所述聚合物溶液或悬浮液以形成聚合物基质溶液或悬浮液；
在具有微结构腔的阵列的模具上分散所述聚合物基质溶液或悬浮液；
填充所述模具中的微结构腔；
除去所述模具表面上过量的溶液或悬浮液聚合物基质；并干燥所述基质，以形成多个微结构；
在所述模具表面上分散基膜或背衬层；
干燥所述基膜或背衬层。
在一个实施方式中，该方法还包括将基膜或背衬层固定于基底。在其他实施方式中，该方法还包括使用双重涂覆有粘合剂的无纺或多孔膜来将基膜或背衬层固定于基底。在另一个实施方式中，至少一种所述溶剂选自：DMSO和乙腈。在其它实施方式中，填充治疗剂是晶态的，并且所述方法还包括将所述多个微结构加热至约110℃持续约1小时；和将所述微结构在干燥柜中贮藏约10天。在实施方式中，所述加热在对流加热炉中进行。
在另一个方面中，一种调控治疗剂从微结构装置的初始释放速率的方法，所述微结构装置包括多个微结构，所述多个微结构由含有至少一种聚合物和至少一种治疗剂的聚合物基质形成，所述方法包括：
(a)其中，所述至少一种聚合物包含至少一种高分子量聚合物和至少一种低分子量聚合物，调节所述聚合物基质中高分子量聚合物与低分子量聚合物的比例，以获得治疗剂从所述聚合物基质释放所需初始释放速率；
(b)调节所述聚合物基质中治疗剂与聚合物的比例；
(c)向所述聚合物基质添加至少一种亲水性组分；和/或
(d)选择用于制备聚合物基质的溶剂，其提供所需的初始释放速率。
在一个实施方式中，(a)包括增加所述高分子量聚合物在所述基质中的比例，以提高初始释放速率。在另一个实施方式中，(a)包括增加低分子量聚合物在所述基质中的比例，以降低初始释放速率。在另一个实施方式中，(b)包括增加所述治疗剂在所述基质中的比例，以提高初始释放速率。在另一个实施方式中，(b)包括减少低分子量聚合物在所述基质中的比例，以降低初始释放速率。
在实施方式中，(c)包括添加所述亲水性组分以占所述基质的约10-40％，以提高初始释放速率。
在实施方式中，所述亲水性组分是PEG-PLGA。
在实施方式中，所述至少一种聚合物是水不溶性、可生物降解的聚合物。在其它实施方式中，所述水不溶性、可生物降解的聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
在实施方式中，(d)包括选择DMSO或乙腈之一作为溶剂。在其它实施方式中，(d)包括选择DMSO作为溶剂以降低初始释放速率。在另一个实施方式中，(d)包括选择乙腈作为溶剂以提高初始释放速率。
在另一方面中，微结构装置，包括基底，其具有第一表面和与其相对的第二表面；从所述基底的第一表面伸出的多个微结构；所述微结构的至少一部分包含至少一种治疗剂；和，粘合性涂层，所述粘合性涂层被施加至如下至少一种：a)至少一些所述多个微结构的至少一部分，或b)微结构之间的所述基底第一表面的至少一部分。
在实施方式中，所述微结构的至少一部分包含可生物降解的远端层和至少一种不可生物降解的近端层，所述近端层位于所述远端层与所述基底的第一表面之间。
在实施方式中，所述微结构的至少一部分是可生物降解的。
在实施方式中，所述治疗剂是药物、小分子试剂、蛋白质或肽，或疫苗。
在实施方式中，所述粘合性涂层包含粘合剂，所述粘合剂选自：医用粘合剂、组织粘合剂，或手术粘合剂。在其它实施方式中，所述医用粘合剂选自：丙烯酸粘合剂、硅酮基粘合剂、水凝胶粘合剂，和合成的弹性体粘合剂。在另一个实施方式中，所述组织粘合剂是氰基丙烯酸酯聚合物。在另一些实施方式中，所述氰基丙烯酸酯聚合物选自：正丁基-2-氰基丙烯酸酯，和氰基丙烯酸异丁基酯。在其它实施方式中，所述粘合性涂层包含纤维蛋白粘合剂。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层包含生物活性薄膜。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层包含压敏粘合剂。在另一个实施方式中，所述压敏粘合剂是丙烯酸压敏粘合剂。在另一些实施方式中，所述粘合性涂层包含基于橡胶的粘合剂。
在实施方式中，所述粘合性涂层是可生物降解的。在其它实施方式中，所述粘合性涂层是非连续的。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层包含多个孔洞。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层是多孔的。
在实施方式中，所述粘合性涂层的粘合力随时间降低。
在实施方式中，所述粘合性涂层被施加至所述阵列中至少约10-100％的微结构。在其它实施方式中，各个被覆的微结构的至少约10-95％具有粘合性涂层。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层被施加至所述微结构的远端部分。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层被施加至所述微结构的近端部分。
在一个实施方式中，微结构装置包括：基底，其具有第一表面和与其相对的第二表面；从所述基底的第一表面伸出的多个微结构；延伸通过所述基底并位于多个微结构的至少一些之间的多个开口；和粘合性涂层，所述粘合性涂层被施加至所述基底第二表面的至少一部分，从而在置于皮肤上时，所述粘合剂能够通过所述开口与对象的皮肤接触。
在一个实施方式中，所述粘合性涂层被施加至所述基底第二表面的全部或基本全部。在其它实施方式中，所述粘合性涂层被施加至开口区域中的所述基底第二表面。
在一个实施方式中，背衬层位于所述粘合性涂层上。
在一个实施方式中，所述微结构的至少一部分是至少部分可生物降解的。
在一个实施方式中，所述治疗剂是药物、小分子试剂、蛋白质或肽，或疫苗。
在实施方式中，所述粘合性涂层包含粘合剂，所述粘合剂选自：医用粘合剂、组织粘合剂，或手术粘合剂。在其它实施方式中，所述医用粘合剂选自：丙烯酸粘合剂、硅酮基粘合剂、水凝胶粘合剂，和合成的弹性体粘合剂。在另一个实施方式中，所述组织粘合剂是氰基丙烯酸酯聚合物。在另一些实施方式中，所述氰基丙烯酸酯聚合物选自：正丁基-2-氰基丙烯酸酯，和氰基丙烯酸异丁基酯。在其它实施方式中，所述粘合性涂层包含纤维蛋白粘合剂。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层包含生物活性薄膜。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层包含压敏粘合剂。在另一个实施方式中，所述压敏粘合剂是丙烯酸压敏粘合剂。在另一些实施方式中，所述粘合性涂层包含基于橡胶的粘合剂。
在实施方式中，所述粘合性涂层是可生物降解的。在其它实施方式中，所述粘合性涂层是非连续的。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层包含多个孔洞。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层是多孔的。
在实施方式中，所述粘合性涂层的粘合力随时间降低。
在实施方式中，所述粘合性涂层被施加至所述阵列中至少约10-100％的微结构。在其它实施方式中，各个被覆的微结构的至少约10-95％具有粘合性涂层。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层被施加至所述微结构的远端部分。在另一个实施方式中，所述粘合性涂层被施加至所述微结构的近端部分。
在另一方面中，一种***，其包括上述实施方式的组合或单独形式的任一种所述的微结构装置，和用于将所述微结构装置施加至患者皮肤的施用器。
在另一方面中，一种以延长的时间向对象递送治疗剂的方法，所述方法包括将任何前述权利要求中所述的微结构装置施加至对象的皮肤部位；将所述微结构装置附着至所述皮肤；从所述微结构阵列递送所述治疗剂至对象；和在至少约10分钟之后移开该微结构装置。
在一个实施方式中，所述微结构装置在至少约15分钟之后被移开。在另一个实施方式中，所述微结构装置在至少约20分钟之后被移开。在另一个实施方式中，所述微结构装置在至少约30分钟之后被移开。在其它实施方式中，所述微结构装置在至少约45分钟之后被移开。在另一个实施方式中，所述微结构装置在至少约1小时之后被移开。在另一个实施方式中，所述微结构装置在至少约1-24小时之后被移开。在另一些实施方式中，所述微结构装置在至少约1-5天之后被移开。
在一个实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约10-100％被递送至所述对象。在其它实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约50-100％被递送至所述对象。在另一个实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约60-100％被递送至所述对象。在另一个实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约70-100％被递送至所述对象。在其它实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约75-100％被递送至所述对象。在另一个实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约80-100％被递送至所述对象。在另一个实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约90-100％被递送至所述对象。在另一个实施方式中，所述治疗剂总剂量的至少约95-100％被递送至所述对象。
在一个实施方式中，所述方法还包括：
在施用所述微结构装置之前，将所述微结构装置定位在施用器的柱塞上；
操作所述施用器以释放所述柱塞；
用所述微结构装置紧压皮肤；
将所述施用器移开，使所述微结构装置在该皮肤部位上保留一段延长的时间。
在一个实施方式中，所述方法还包括将所述微结构装置压在所述皮肤部位上，以推送所述粘合剂通过所述开口并与所述皮肤部位接触。
从以下说明书、附图、实施例和权利要求中，本发明的微结构、阵列、方法等的其他实施方式显而易见。应从前述和后文的说明书中理解，本文所述各特征和两种或多种这类特征的各组合都包括在本发明的范围内，前提是这类组合中包含的特征不会相互矛盾。此外，任何特征或特征组合可以特定地排除在本发明的任何实施方式外。本发明的其他方面和优势列于以下说明书和权利要求中，特别是与所附实施例和附图一起考虑时。
附图的简要说明
图1A-1B是一个示例性持续释放型微结构阵列的显微图像，其中具有PLGA聚合物基质中的35％可乐定(Clonidine)。图1A中的图像拍摄自所述微结构的锐侧(sharp side)。图1B中的图像拍摄自所述微结构的宽侧(wide side)。
图2是在ACN萃取之后，由可紫外固化的粘合剂形成的残留基底层的显微图像。该图像拍摄自所述微结构的锐侧。
图3是在37℃暴露至磷酸盐缓冲液一周之后，示例性的持续释放型微结构阵列的显微图像。
图4是由10％或25％的PLGA聚合物基质形成的微结构随时间(以分钟计)释放的％可乐定的图表。所述聚合物基质包含15％、20％、30％或44％的载药量。
图5是从采用DMSO或ACN作为溶剂形成的微结构随时间(以分钟计)释放的％药物的图表。所述聚合物基质以30％或44％的载药量包含可乐定或坦洛新(坦索罗辛)。
图6A-6C是PLGA薄膜中可乐定的显微图像(载药量为35％)。图6A显示可乐定的结晶。图6B显示在110℃热处理1小时并在干燥柜中贮藏10天之后的薄膜。图6C显示载玻片对照。
图7是采用1:1的LMWP:HMWP比例或4:1的LMWP:HMWP比例制备的示例性的微结构阵列随时间(以小时计)的药物释放速率(以μg/小时/cm2计)的图表。
图8是采用高药物:聚合物比例或低药物:聚合物比例制备的示例性的微结构阵列随时间(以小时计)的药物释放速率(以μg/小时/cm2计)的图表。
图9是采用0％、10％、20％或40％的亲水性组分制备的示例性的微结构阵列随时间(以小时计)的药物释放速率(以μg/小时/cm2计)的图表。
图10A-10B是包含漏斗形的示例性微结构形状的示意图。图10A描述具有漏斗形远端部分的角锥形顶端的微结构。图10B描述具有圆锥形顶端、圆柱形杆部和圆锥漏斗形远端部分的微结构。
图11A-11C是示例性的微结构阵列的示意图，显示药物装载于微结构的穿透部分中(图11A)，药物装载于全部或整个微结构中(图11B)，和药物装载于整个微结构和背衬层或基底的部分中(图11C)。
图12A-12C是使用中的示例性的微结构阵列的示意图。图12B显示在整个微结构中载药的示例性的微结构阵列的使用。图12A显示仅在所述微结构的穿透部分中载药的示例性的微结构阵列的使用。图12C显示在整个微结构中和背衬层或基底的部分中载药的示例性的微结构的使用。
图13是形成在整个微结构和背衬层或基底的部分中载药的微结构阵列的示例性的方法的示意图。
图14是具有完全粘合剂层的微结构的示意图。
图15是在一个实施方式中具有部分粘合性涂层的微结构的示意图。
图16是具有部分粘合性涂层的部分微结构阵列的示意图。
图17A-17B是微结构阵列几何学的实施方式的示意图。
图18A-18B是微结构阵列几何学的实施方式的侧视示意图。
图19是示例性的施用器装置的顶视示意图。
应理解，在附图中放大了多个微结构的厚度和形状以便于理解该装置。附图不一定“按照比例绘制”。
发明详述
后文中将更全面地描述多个方面。然而，这类方面可以按多种不同的形式实施，不应当理解为限于本文提出的实施方式；而是，提供这些实施方式使揭示的内容能够透彻而完整，且能够向本领域技术人员完全地展示其范围。
除非另有说明，本发明的实施将采用化学、生物化学和药理学的常规方法，这些方法在本领域技术范围内。这些技术在文献中已有充分描述。参见例如A.L.Lehninger，Biochemistry(《生物化学》)(沃斯出版公司(Worth Publishers,Inc.)，最新版本)；Morrison和Boyd，Organic Chemistry(《有机化学》)(Allyn和Bacon公司(Allyn andBacon,Inc.)，最新版本)；J.March，Advanced Organic Chemistry(《高等有机化学》)(MH公司(McGraw Hill)，最新版本)；Remington:The Science and Practice of Pharmacy(《雷明顿：药物科学和实践》)，A.Gennaro编，第20版；Goodman&Gilman The PharmacologicalBasis of Therapeutics(《Goodman和Gilman治疗的药理学基础》)，J.Griffith Hardman，L.L.Limbird，A.Gilman，第10版。
当提供一个数值范围时，应理解在本发明的范围内包括该范围上下限之间的每一个中间值，以及在该提到的范围内的任何其它所提到的或中间的数值。例如，如果说明1μm至8μm的范围，其旨在表明也公开了2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。
I.定义
本说明书使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物，除非上下文中另有明确的说明。因此，例如，“聚合物”包括单种聚合物以及两种或多种相同或不同的聚合物，“赋形剂”包括单种赋形剂以及两种或多种相同或不同的赋形剂，等。
在说明和要求保护本发明的过程中，将依据以下定义使用以下术语。
“可生物降解”指酶促、非酶促或以上述两种方式降解以生成生物相容和/或毒理学上安全的副产物的天然或合成的材料，所述副产物可通过正常代谢途径除去。
本文使用的“疏水性聚合物”指在水性溶剂中不溶或溶解性差的聚合物。本文使用的“亲水性聚合物”指在水性溶剂中可溶或基本可溶的聚合物。
术语“微凸起”、“微突起”、“微结构”或“微针”在本文中互换使用，指施用于穿透或透过角质层或其他生物膜的至少部分的元件。例如，除本发明提供的那些外，说明性微结构还可包括美国专利号6,219,574所述的微刀片、美国专利号6,652,478所述的有刃微针，和美国专利公开号U.S.2008/0269685所述的微凸起。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的情形可能发生或可能不发生，而且该描述包括情形发生的实例和情形不发生的实例。
“基本”或“大致”表示接近全部或完全，例如给定量的90-95％或更高。
“透皮”指递送试剂使之进入皮肤中和/或通过皮肤以用于局部和/或全身性治疗。相同的发明原理适用于通过其他生物膜(例如覆盖口腔内部、胃肠道、血凝障碍或其他身体组织或器官的那些膜或在手术期间或者诸如腹腔镜或内窥镜的过程期间暴露或可接触的生物膜)。
“水溶性”的材料可定义为在水性溶剂中可溶或基本可溶，使得该材料溶解至皮肤或本质上基本是水性的其他膜之中、之内或之下。
II.微结构阵列
A.微结构阵列组合物
适用于本阵列和方法的微阵列的一般特征详细描述于美国专利公开号2008/0269685、美国专利公开号2011/0006458和美国专利公开号2011/0276028，其全部内容明确地通过引用纳入本文。
在一个方面中，所述微结构阵列是持续释放型阵列，其提供至少一种治疗剂从微结构的持续释放。所述阵列通常包含近乎平坦的基底，基膜或背衬，其具有第一表面和与其相对的第二表面。至少一个，但优选多个微结构接触第一表面，并且固定连接于其上。所述微结构通常以一定角度从所述基底突出。该微结构可通过本领域已知的任何合适的方式与基底相连。在一个非限制性实施方式中，使用粘合剂连接微结构与基底。合适的粘合剂包括但不限于：丙烯酸类粘合剂、丙烯酸酯粘合剂、压敏粘合剂、双侧粘合剂带、双侧粘合剂涂覆的无纺或多孔膜和可紫外固化的粘合剂。一种示例性双侧带是可获自3M公司#1513双涂覆医用带。一种示例性但非限制性可紫外固化的粘合剂是可获自戴马斯公司(Dymax)的1187-M紫外光可固化粘合剂。应理解，本领域已知的任何医用装置均将是合适的。根据所述微结构阵列的应用需要，所述基底、基材或背衬可以是刚性的、半刚性的或柔性的。
在另一个实施方式中，所述微结构阵列包括近端背衬或基膜层。在另一个实施方式中，所述微结构阵列包括位于所述微结构和所述基底之间的近端背衬或基膜层。应理解，所述背衬层可起到所述基底、基材或背衬的作用，从而所述背衬层在所述微结构之间延伸。在实施方式中，所述近端或背衬层或部分可被设计以不透过皮肤。
基底和/或背衬层通常由一种或多种生物相容性和/或非生物可降解的材料形成。该基底和/或背衬层可由为微结构提供必需支持的任何合适的材料形成。优选地，该基底和/或背衬层由至少在接触患者皮肤的表面上生物相容的合成或天然的材料形成。合适的材料包括但不限于：金属、硅和/或聚合物。在一个实施方式中，该基底和/或背衬层包含一种或多种水溶性聚合物。合适的聚合物包括但不限于：聚对苯二甲酸乙二酯和聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚乙烯或其他成膜聚合物，两亲性聚氨酯、聚氨酯聚醚(PEU)、聚醚醚酮(PEEK)和聚酰胺-酰亚胺(PAI)。其他合适的聚合物描述于美国专利号7,785,301，其全文纳入本文。在另一个实施方式中，所述背衬层和/或基底由粘合剂形成。一种合适的粘合剂是
1187-M紫外医疗装置粘合剂。应理解，任何生物相容性粘合剂均可适合伴随所述背衬层和/或基底使用，在所述背衬层和/或基底中使用或作为所述背衬层和/或基底使用。所述背衬层和/或基底还可以是双重涂覆有压敏粘合剂的无纺或多孔薄膜。该基底和/或背衬层可以是刚性的、基本刚性的或可以是至少部分挠性的以顺应患者皮肤表面。在任何情况下，该基底和/或背衬层都应是足够强和/或刚性的以辅助或允许微结构至少部分透过患者皮肤。所述基底通常是基本平坦的，但也可具有波状外形。
对于微结构本身，通常，该微结构的至少部分具有高于基底的高度或足以穿过至少一部分表皮的结构。在一些实施方式中，该微结构具有足以穿过角质层的全部或一部分的高度。通常，该微结构具有穿透进入神经受体密度较低的表皮的高度。在实施方式中，所述微结构的至少一部分的高度是至少约50μm或至少约100μm，或至少约150μm，或至少约200μm，或至少约250μm，或至少约300μm。一般而言，所述微结构的高度不超过约1mm，不超过约500μm，不超过约300μm，不超过约200μm，或不超过约150μm。在实施方式中，所述微结构的高度在约50μm–1mm之间。应理解，阵列内的微结构可具有不同高度。该微结构的纵横比(高度与基底处直径的比例)可以是至少10:1，优选至少约5:1，更优选至少约3:1，或至少约2:1，或至少约1:1。因为表皮和/或真皮层的深度可以是不同的(取决于身体的区域)，应理解可根据给药位点调节微结构的高度。
这些微突起可间隔约0-500μm。在具体但非限制性的实施方式中，这些微突起间隔约0μm、约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm或约500μm。可由各微突起的基底(基底至基底)或尖端(尖端至尖端)测量各微突起之间的间距。
微结构的一个说明性形状是具有多边形底部(例如六边形或菱形)的锥形。其它微结构形状包括，例如，在美国专利公开号2004/0087992中提供的那些，其中，示例性的合适形状示于图10A-10B。在一些实施方式中，微结构形状的至少部分可以是大致圆柱形、锥形、漏斗形或金字塔形。在其他实施方式中，该微结构的至少部分具有不对称截面形状。合适的不对称形状包括但不限于：矩形、方形、卵形、椭圆形、圆形、菱形、三角形、多边形、星形等。在一些实施方式中，远端层在一个方向中的截面小于另一个方向中的截面。具有该配置的示例性截面形状包括但不限于：矩形、菱形、椭圆形和卵形。所述微结构通常但并不限于具有尖锐、突出的或圆锥形远端，以便于和/或利于穿透。
在图10A-10B中所示的实施方式中，所述微结构的至少部分具有漏斗形40。在实施方式中，所述微结构具有漏斗形部分40、圆柱形部分42和顶端44。在图10A中，相对于距离远端的距离，微结构直径的增加快于线性形式。当微结构朝基底较厚时，与基底相邻的一部分微结构(其在本文中可称为“近端部分”、“背衬部分”、“基膜”、“基础”或“上部”)可设计为不透过皮肤。
对于给定的微结构总长度，近端漏斗形状允许相对较大的体积分散在微结构模具中。该近端漏斗形状提供了较大的体积(来填充)而不需要微结构高度的成比例增加，其导致微结构中存在较长的含药部分。因此，该近端漏斗形状允许通过单次填充模具实现微结构远端部分的较大固体体积。其他形状可能需要若干次填充和干燥循环来实现与该漏斗形状微结构的一次填充和干燥循环所实现的相同量的固体远端部分。
虽然阵列本身可具有多种形状中的任一种，通常调节阵列的尺寸使其直径为约5毫米至约25毫米，或约7毫米至约20毫米，或约8毫米至约16毫米。示例性直径包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25毫米。
所述微结构的至少部分通常由包含至少一种治疗剂、活性剂或药物(后文统称“试剂”或“治疗剂”)的聚合物基质形成。待给予的试剂可为本领域已知的任何一种或多种治疗剂、活性剂或药物，其包括广泛种类的化合物例如但不限于：***；镇痛剂；抗关节炎药物；抗癌药包括抗肿瘤药；抗胆碱药；抗痉挛药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；驱蠕虫药；抗组胺药；抗高血脂药；抗高血压药；抗感染药物如抗生素，抗真菌药物，抗病毒药物和抑菌以及杀菌化合物；抗炎药物；抗偏头痛药；止恶心药；抗帕金森病药制剂；止痒剂；抗精神病药物；退热剂；止痉挛药；抗结核药物；抗溃疡剂；抗焦虑药物；食欲抑制剂；注意缺陷障碍和注意缺陷多动障碍的药物；心血管制剂包括钙通道阻滞剂，抗心绞痛药物，中枢神经***药物，β阻滞药和抗心律失常药物；苛性剂；中枢神经******；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；细胞因子；利尿剂；遗传材料；中草药；激素溶解剂(hormonolytics)；***；降糖药；免疫抑制剂；角质软化剂；白三烯抑制剂；有丝***抑制剂；肌肉松弛剂；麻醉拮抗剂；尼古丁；营养剂，如维生素，必需氨基酸和脂肪酸；眼科药物如抗青光眼剂；缓解疼痛的药物如麻醉剂；拟迷走神经药物；多肽药物；蛋白水解酶；精神***；呼吸***药物，包括平喘剂；镇静剂；类固醇，包括孕激素，***，皮质激素，雄激素和合成代谢剂；戒烟药物；拟交感神经药；组织愈合增强剂；镇定剂；血管扩张剂包括冠状动脉，外周血和脑；发疱药(vessicants)；及其组合。在一些实施方式中，该试剂是蛋白质或肽。在其他实施方式中，该试剂是疫苗。
可用于微结构阵列的肽和蛋白质的示例包括但不限于：甲状旁腺素(PTH)、催产素、抗利尿激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、表皮生长因子(EGF)、催乳素、促黄体激素、促卵泡激素、促黄体素释放素或促黄体素释放激素(LHRH)、胰岛素、生长激素抑制素、胰高血糖素、干扰素、胃泌激素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降血钙素、脑啡肽、内啡肽、京都肽(kyotorphin)、促吞噬激素(taftsin)、促胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、促胃动素、韩蛙皮素、强啡肽(dinorphin)、神经加压素、蛙皮缩胆囊肽、舒缓激肽、尿激酶、激肽释放酶、P物质类似物和拮抗物、血管紧缩素II、神经生长因子、凝血因子VII和IX、氯化溶菌酶、高血压蛋白原酶(renin)、缓激肽、短杆菌酪肽、短杆菌肽、生长激素、促黑素细胞激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、肠促胰酶素、缩胆囊素、人胎盘催乳激素、人绒毛膜***、促蛋白合成肽、胃抑制肽、血管活性肠肽、血小板衍生生长因子、生长激素释放因子、骨形态发生蛋白、和其合成类似物和变体和药理学上的活性成份。肽酰药还包括LHRH的合成类似物如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林(goserelin)、组氨瑞林(histrelin)、亮脯利特(亮丙瑞林)、黄体瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、和其药理学上的活性盐。还考虑给予寡核苷酸，包括DNA和RNA、其他天然产生的寡核苷酸、非天然寡核苷酸和其任意组合和/或片段。治疗性抗体包括奥索克隆OKT3(莫罗单抗CD3)、ReoPro(阿昔单抗)、Rituxan(利妥昔单抗)、Zenapax(达珠单抗)、Remicade(英利昔单抗)、Simulect(巴利昔单抗)、Synagis(帕丽珠单抗)、Herceptin(曲妥珠单抗)、Mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)、CroFab、DigiFab、Campath(阿来组单抗)、和Zevalin(替伊莫单抗)。
在其他实施方式中，该远端层的至少部分包含适用于用作预防性和/或治疗性疫苗的试剂。疫苗的示例包括但不限于：针对水痘、白喉、百日咳、肝炎(甲型和/或乙型)、人***瘤、流感、麻疹、腮腺炎、风疹、百日咳、脊髓灰质炎、破伤风、脑膜炎、带状疱疹等的疫苗。
在另一个实施方式中，该远端层的至少部分包含适用于兽医学应用的试剂。这类应用包括但不限于治疗性和诊断性兽医学应用。
在实施方式中，所述聚合物基质包含至少约10-50％的治疗剂。在其它实施方式中，所述聚合物基质包含至少约45-50％、约30-50％、约25-50％、约20-50％，或约15-50％的治疗剂。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含至少约10-50％的至少一种结构聚合物。在具体但非限定性的实施方式中，所述聚合物基质包含至少约45-50％、约30-50％、约25-50％、约20-50％，或约15-50％的至少一种结构聚合物。在实施方式中，％是重量％。
在一个方面中，本文所述的微结构阵列提供所述治疗剂的持续释放或持续递送。在该实施方式中，所述微结构阵列通常包括近乎平坦的基底和多个微结构，所述多个微结构与所述基底的表面接触并固定连接至其上。所述微结构的至少一部分由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)至少一种水不溶性、可生物降解的聚合物，和(ii)至少一种治疗剂。在一个实施方式中，所述微结构包括由所述聚合物基质形成的远端层。所述聚合物基质远端层可被称为顶端药物(DIT)远端层。在另一个实施方式中，所述微结构包括聚合物基质形成的远端层，和由不可生物降解的聚合物形成的近端或背衬层。所述近端或背衬层的至少一部分可设置为使其不透过所述对象的皮肤。
合适的水不溶性、可生物降解的聚合物是本领域中已知的。示例性的水不溶性、可生物降解的聚合物包括但不限于：聚丙交酯、α-羟基酸，例如聚(乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚酐、脂族聚酯、与脂族和芳族嵌段的共聚多酯、聚酯酰胺、聚酯尿烷、聚氧乙烯聚合物、聚乙二醇，及其共聚物。对于共聚物，还应理解，可调节单体的比例以实现所需疏水性和/或降解速率。例如，富丙交酯PLGA共聚物的疏水性高于富乙交酯PLGA共聚物。可选择聚合物中疏水性:亲水性单体的比例以实现所需降解速率。在一个非限制性实施方式中，所述水不溶性、可生物降解的聚合物是PLGA。在另一个实施方式中，所述PLGA的乳酸/乙醇酸的比例是75/25。
微针阵列通常施用一段较短时间，这一段时间足以允许水溶性聚合物基质DIT降解，并释放所述药物，通常是约5-15分钟。然而，许多药物需要持续递送或缓慢递送以发挥合适的功效。此外，许多状况需要连续或持续持续的治疗剂以提供合适治疗。药物从微突起阵列的缓释可提供在一段时间内提供治疗的合适的剂量，其避免毒性和/或副作用。在实施方式中，本文所述的微阵列提供治疗剂从聚合物基质的的持续释放或持续递送。在实施方式中，持续释放提供药物在一段延长的时间中的缓慢和/或恒定释放。持续释放型***可用于保持一段时间内的恒定药物水平。在一些实施方式中，所述微结构阵列提供至少10-15分钟的活性剂从聚合物基质的释放。在其它实施方式中，所述阵列提供活性剂的至少约15分钟、至少约30分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约18小时、至少约24小时、至少约36小时、至少约48小时或更久的释放。在一个实施方式中，所述阵列提供活性剂在如下时间段内的释放：至少约15分钟-约60小时。在另一个实施方式中，所述阵列提供活性剂在如下时间段内的释放：至少约30分钟-约24小时、约1-48小时、约1-36小时、约1-24小时，约1-18小时、约1-12小时、约1-10小时、约1-8小时、约1-6小时、约1-4小时、约1-2小时、约2-24小时、约2-18小时、约2-12小时、约2-10小时、约2-8小时、约2-6小时、约2-4小时、约4-24小时、约4-18小时、约4-12小时、约4-10小时、约4-8小时、约4-6小时、约6-24小时、约6-18小时、约6-12小时、约6-10小时、约6-8小时、约8-24小时、约8-18小时、约8-12小时、约8-10小时、约10-24小时、约10-18小时、约10-12小时、约12-24小时、约12-18小时、约18-24小时、约1-144小时、约1-72小时、约1-60或更久。在另一个实施方式中，所述阵列提供活性剂在如下时间段内的释放：至少约1-60小时或更久。在特定但非限制性的实施方式中，所述治疗剂在如下时间段内从所述微结构阵列释放：至少约144小时、约72小时、约24小时、约12小时、约6小时、约3小时、约2小时、约1小时，或约0.5小时。
如实施例1中所述，形成包含顶端药物(DIT)远端层的示例性的微结构阵列，所述远端层在PLGA中包含35％可乐定并在PET基底上包含紫外粘合剂背衬层，如图1A-1B所示。所示DIT部分具有高度可降解性。如实施例2中所述，在PLGA DIT中包含35％可乐定的微结构阵列被放置在乙腈(ACN)溶剂中以提取DIT部分。如图2中所示，DIT部分溶解于溶剂中，而紫外粘合剂层残留下来。
已发现，用于构成PLGA DIT的溶剂类型对药物释放速率具有显著影响。不受理论限制，相信溶剂的选择改变药物的形态(晶态的/无定形的)，而这会影响药物释放速率。如实施例3中所述，通过如下方式研究了溶剂选择对药物释放速率的影响：将微结构阵列浸没在磷酸盐缓冲液中，在特定时间点取样，并通过HPLC分析样品中的药物含量。图5是％可乐定随时间从微结构阵列释放的图表，以分钟表示。阵列如下制备：采用DMSO或ACN作为溶剂，其中44％坦索罗辛(Tamsulosin)用DMSO(●)制备，44％可乐定用DMSO(○)制备，44％可乐定用ACN(▲)制备，30％可乐定用DMSO(△)制备，而30％可乐定用ACN(◇)制备。如图5中所示，从DMSO制备的载有可乐定的MSA显示的药物释放速率显著低于从ACN制备的载有可乐定的MSA。对于载有44％可乐定的MSA，采用ACN制备的MSA在120分钟后和360分钟后的药物释放百分比具有约15-20％的增加。对于载有30％可乐定的MSA，采用ACN制备的MSA在120分钟后的药物释放百分比具有约40-45％的增加，而在360分钟后的药物释放百分比具有约30-35％的增加。另一方面，采用DMSO作为溶剂的与PLGA配制的坦索罗辛几乎出现了药物即释，这很可能归因于由DMSO溶剂所致的药物与聚合物的增强的塑化作用。
所述药物在PLGA DIT中的物理状态(例如，晶态的或无定形的固体溶液)可能会对所述基质的药物释放性质产生显著影响。可采用热处理来改变药物在PLGA DIT中的物理状态，并由此改变药物的释放特性。如果对样品进行高于药物熔点的加热，对包含晶态药物的干PLGA DIT进行热处理可导致晶体在固体PLGA中的不可逆溶解。为测试该假设，通过在载玻片上由ACN浇铸(casting)来制备载有35％可乐定的PLGA薄膜(液体浇铸溶液中PLGA的浓度是25％)。在70℃(低于可乐定熔点)浇铸和干燥之后，可乐定晶体已经在所述薄膜中形成，如图6A中所示。在所获得的薄膜中定位并标记一个斑点，以追踪热处理之后薄膜中的变化。薄膜在对流加热炉中于110℃热处理1小时，然后在干燥柜中贮藏10天。如图6B所示，在热处理和贮藏之后没有观察到可乐定结晶。图6B中观察到的小亮颗粒对应于载玻片背景，这通过图6C中的载玻片的对照相片证明。
在疏水性聚合物基质中加入亲水性成分能够显著改变药物释放特性。在一个非限制性实施方式中，所述亲水性组分是PEG-PLGA。如实施例5中所述，制备在PLGA聚合物基质中包含可乐定的微结构阵列，其包含0％、10％、20％或40％的PEG-PLGA亲水性组分。所述阵列的释放速率通过如下方式测定：将所述阵列浸没在磷酸盐缓冲液中，并在特定时间点取样，然后通过HPLC分析样品中的药物含量。图9是包含0％(◇)、10％(□)、20％(○)或40％(△)的所述亲水性组分的微结构阵列的随时间(以小时计)的药物释放速率(以μg/小时/cm2计)的图表。图9证明，在PLGA基质中加入亲水性PEG-PLGA，蛋白质从MSA的释放随着基质中亲水性组分的增加而增加。加入10％或20％的亲水性组分降低或消除了药物的初始突释。加入40％的亲水性组分导致初始突释在约6小时内递减至消失。加入10％的亲水性组分导致释放速率平稳，没有突释，并且持续释放至少24小时。加入20％的亲水性组分导致释放速率为约10-15μg/小时/cm2的较低的初始突释，然后以平稳的释放速率释放至少24小时。
在实施方式中，所述聚合物基质包含至少约5-40％的所述亲水性组分。在另一个实施方式中，所述聚合物基质包含至少约5-35％、约5-30％、约5-25％、约5-20％、约5-15％、约5-10％、约10-35％、约10-30％、约10-25％、约10-20％、约10-15％、约15-35％、约15-30％、约15-25％、约15-20％、约20-30％、约20-25％、约25-35％，或约25-30％的所述亲水性组分。在实施方式中，％是重量％。
在另一个实施方式中，可调控所述药物释放速率特性，以满足对于所述药物的某些治疗需要。应理解，对于药物释放速率特性的调控可有利于本文所述的持续释放型微阵列，以及已知的微阵列，例如美国公开号U.S.2008/0269685和U.S.2011/0276028等所述的那些。
先前一直难以实现药物从可生物降解的聚合物基质的长期零级释放。通常，药物从聚合物基质释放的特征是，在开始数小时中出现快速初始释放(“突释”)，然后是缓慢的、以扩散为主导的释放。然而，许多药物(包括许多肽治疗物)，在以突释初始释放速率给予时可能具有毒性。此外，减小或防止所述初始突释和/或将药物的释放控制在恒定速率允许长期保持药物的血液浓度。在一个实施方式中，调控所述释放速率以在至少一段时间内提供平稳或基本平稳的释放。在另一个实施方式中，所述释放速率在至少一段时间内是平稳或基本平稳的，没有或基本没有初始突释。在另一个实施方式中，所述释放速率低于3C最大–C最小。
在实施方式中，调控释放速率包括将药物的释放速率调控至约0.05-10％/分钟。应理解，调控释放速率可指的是总体释放速率和/或指的是初始释放速率。换言之，总体释放速率或初始释放速率均可被调控。在其它实施方式中，所述释放速率被调控至约0.5-10％/分钟、约1-10％/分钟、约2-10％/分钟、约5-10％/分钟、约0.5-20％/分钟、约1-20％/分钟、约2-20％/分钟，或约5-20％/分钟。在具体但非限制性的实施方式中，所述释放速率被调控至约0.05％/分钟、约0.5％/分钟、约1％/分钟、约2％/分钟、约3％/分钟、约4％/分钟、约5％/分钟、约6％/分钟、约7％/分钟、约8％/分钟、约9％/分钟、约10％/分钟，或约20％/分钟。在实施方式中，％是重量％。
在实施方式中，调控释放速率包括调控药物的释放速率至约0.25-40μg/小时/cm2。应理解，调控释放速率可指的是总体释放速率和/或指的是初始释放速率。换言之，总体释放速率或初始释放速率均可被调控。在其它实施方式中，所述释放速率被调控至约0.5-30μg/小时/cm2、约2-40μg/小时/cm2、约2-30μg/小时/cm2、约2-25μg/小时/cm2、约2-20μg/小时/cm2、约2-15μg/小时/cm2、约2-10μg/小时/cm2、约2-8μg/小时/cm2、约2-6μg/小时/cm2、约2-5μg/小时/cm2、约2-4μg/小时/cm2、约2-3μg/小时/cm2、约5-30μg/小时/cm2、约5-25μg/小时/cm2、约5-20μg/小时/cm2、约5-15μg/小时/cm2、约5-10μg/小时/cm2、约5-8μg/小时/cm2、约5-6μg/小时/cm2、约10-40μg/小时/cm2、约10-30μg/小时/cm2、约10-25μg/小时/cm2、约10-20μg/小时/cm2、约10-15μg/小时/cm2、约15-40μg/小时/cm2、约15-30μg/小时/cm2、约15-25μg/小时/cm2、约15-20μg/小时/cm2、约20-30μg/小时/cm2，或约20-25μg/小时/cm2。在其它实施方式中，所述释放速率被调控至低于约30μg/小时/cm2、约20μg/小时/cm2、约15μg/小时/cm2、约10μg/小时/cm2、约8μg/小时/cm2、约6μg/小时/cm2，或约5μg/小时/cm2。
在另一些实施方式中，所述初始释放速率被调节或调控至约0.25-10μg/小时/cm2、约0.5-10μg/小时/cm2、约1-10μg/小时/cm2、约2-10μg/小时/cm2，或约1-10μg/小时/cm2。
在一个实施方式中，所述聚合物是低分子量聚合物(LMWP)和高分子量聚合物(HMWP)的混合物或掺混物。可调节LMWP与HMWP的比例来调节药物释放速率特性。可调节LMWP与HMWP的比例来产生所需的释放速率特性。在一个优选实施方式中，调节LMWP与HMWP的比例以提供恒定的(例如，零级)药物释放。在另一个优选实施方式中，调节LMWP与HMWP的比例以提供药物的无突释释放。在另一个实施方式中，调节LMWP与HMWP的比例以调节或调控药物的初始释放速率，但不显著影响持续释放速率。
LMW可生物降解的聚合物通常降解得很快，而由LMW聚合物形成的聚合物基质提供溶解或悬浮于所述基质中的药物的快速释放速率。相反地，HMW可生物降解的聚合物降解得较慢，并且提供溶解或悬浮于HMW聚合物基质中的药物的缓慢释放速率。LMWP的缠结性低于HMWP，其通常具有较多的多孔的结构。对于LMWP和HMWP的掺混物而言，LMWP能够“栓堵(plug)”HMWP结构中的空闲(free)体积。
使用的聚合物可具有多种分子量。在一个实施方式中，所述LMWP的分子量是约1000-10K Da。在特定实施方式中，LMWP的分子量是约1000Da、约2000Da、约3000Da、约4000Da、约5000Da、约6000Da、约7000Da、约8000Da、约9000Da，或约10,000Da。在其它实施方式中，所述LMWP的分子量是约1000-5000Da。在具体实施方式中，所述LMWP是分子量为约1000Da的聚丙交酯。在一个实施方式中，所述HMWP的分子量是约50-300K Da。在其它实施方式中，所述HMWP的分子量是约50-70K Da。在另一个实施方式中，所述HMWP的分子量是约200-300K Da。在特定但非限制性的实施方式中，所述HMWP的分子量是约50K Da、约60K Da，或约70K Da。
调节LMWP和HMWP在疏水性聚合物基质中的掺混或比例能够显著改变药物释放特性。如实施例5中所述，制备在PLGA聚合物基质中包含药物的微结构阵列，其包括比例为1:1的LMWP和HMWP或比例为4:1的LMWP和HMWP。HMWP的分子量是约76K Da–120K Da。所述阵列的释放速率通过如下方式测定：将所述阵列浸没在磷酸盐缓冲液中，并在特定时间点取样，并且通过HPLC分析样品中的药物含量。图7是包含1:1的LMWP/HMWP(△)和4:1的LMWP/HMWP(□)的微结构阵列的随时间(以小时计)的药物释放速率(以μg/小时/cm2计)的图表。所述1:1制剂具有约18-25μg/小时/cm2的初始突释。所述4:1制剂几乎没有或没有初始突释，其初始释放速率是约3-6μg/小时/cm2。所述1:1制剂具有约30小时的药物释放，而所述4:1制剂具有至少约56小时的药物释放。
所述治疗剂的释放速率可通过DIT基质中的药物/聚合物的比例来调控。药物的初始释放速率对该比例尤其敏感。通过改变药物/聚合物比例能够获得不同的释放速率特性。
如图8所示，采用较低的药物/聚合物基质比例，获得了更缓慢的初始释放和更平稳的释放速率特性。低药物/聚合物比例制剂的初始释放速率是约5-8μg/小时/cm2，而高药物/聚合物比例制剂的初始释放速率是约18-25μg/小时/cm2。
如实施例3所述，通过如下方式研究载药量以及药物与聚合物的比例对于药物释放速率的影响，将微结构阵列浸没在磷酸盐缓冲液中，在特定时间点取样，并通过HPLC分析样品中的药物含量。图4是随时间(以分钟计)从微结构阵列释放的％可乐定的图表。制备如下阵列：具有44％可乐定/10％PLGA(◇)(包括搅拌)，44％可乐定/10％PLGA(◆)，30％可乐定/10％PLGA(□)，20％可乐定/25％PLGA(△)，和15％可乐定/25％PLGA(▲)。具有44％和30％可乐定载药量的MSA在120分钟之后的药物释放百分比相较于载有15％可乐定的MSA而言增加约55％。具有44％或30％可乐定载药量的MSA在240分钟之后的药物释放百分比相较于载有15％可乐定的MSA而言增加约45％。具有44％或30％可乐定载药量的MSA在360分钟之后的药物释放百分比相较于载有15％可乐定的MSA而言增加约30％。具有20％可乐定载药量的MSA在120、240或360分钟之后的药物释放百分比相较于载有15％可乐定的MSA而言增加约15-20％。具有44％和30％可乐定载药量的MSA在120分钟之后的药物释放百分比相较于载有20％可乐定的MSA而言增加约35-40％。具有44％或30％可乐定载药量的MSA在240分钟之后的药物释放百分比相较于载有20％可乐定的MSA而言增加约25％。具有44％或30％可乐定载药量的MSA在360分钟之后的药物释放百分比相较于载有20％可乐定的MSA而言增加约10-15％。
如图4所示，制备具有44％可乐定/10％PLGA的两种制剂。对于其中一种制剂(◇)，搅拌释放介质。可在释放期间或取样时恒定搅拌所述制剂。可对第二制剂(◆)进行温和振荡。如图4所示，释放介质基本均匀，两种方法中，在释放MSA周围没有显著的药物浓度梯度。
如实施例5所述，制备在PLGA聚合物基质中包含可乐定的不同微结构阵列，其具有高药物:聚合物比例和低药物:聚合物比例。所述阵列的释放速率通过如下方式测定：将所述阵列浸没在磷酸盐缓冲液中，并在特定时间点取样，并且通过HPLC分析样品中的药物含量。图8是随时间(以小时计)从包含高药物/聚合物比例(△)或低药物/聚合物(□)的微结构阵列释放的药物释放速率(以μg/小时/cm2)的图表。具有高药物:聚合物比例制剂的阵列具有约18-27μg/小时/cm2的初始突释。低药物:聚合物比例制剂没有或几乎没有初始突释，其初始释放速率是约5-7μg/小时/cm2。高药物:聚合物比例制剂具有约32小时的药物释放，而低药物:聚合物比例制剂具有至少约56小时的药物释放。
在实施方式中，可调节药物与聚合物的比例，来调控药物从聚合物基质的释放速率。应理解，药物与聚合物的比例可以较低，以降低释放速率，尤其是降低初始释放速率。还应理解，药物与聚合物的比例可以较高，以增加释放速率，尤其是增加初始释放速率。在实施方式中，聚合物基质中治疗剂与聚合物的比例或聚合物基质中聚合物与治疗剂的比例是约1:1-约1:25。在另一个实施方式中，所述比例是约1:1-1:20、约1:1-1:15、约1:1-1:10、约1:1-1:6、约1:1-1:5、约1:1-1:4、约1:1-1:3、约1:1-1:2；约1:2-1:25、约1:2-1:20、约1:2-1:15、约1:2-1:10、约1:2-1:6、约1:2-1:5、约1:2-1:4、约1:2-1:3、约1:4-1:25、约1:4-1:20、约1:4-1:15、约1:4-1:10、约1:4-1:6、约1:4-1:5。在特定非限制性实施方式中，聚合物基质治疗剂与聚合物的比例或聚合物基质中聚合物与治疗剂的比例是约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25，或更高。
应理解，用于调控释放速率的方法可合并使用而不受限制。具体而言，可通过本文所述的方法的任何一种单独或组合形式来调控或调节释放速率，包括向聚合物基质添加亲水性组分，调节聚合物基质中药物与聚合物的比例，采用LMWP和HMWP的掺混物和/或调节聚合物基质中聚合物的比例，制备聚合物基质时溶剂的选择，和/或热处理。
在另一方面中，所述微结构阵列提供增加的载药量。许多微结构阵列包含能够穿透皮肤的DIT部分，和不穿透皮肤的近端或背衬层。载药量受限于所述微结构的DIT(或穿透部分)的体积等因素。持续释放剂型可能特别需要在微结构阵列中具有较高剂量装载，因为药物是在一段延长的时间段内给予的。在一个实施方式中，所述微结构阵列的剂量装载和/或从所述阵列递送的剂量通过调节制备所述微结构阵列的方法和/或调节所述微结构阵列的构造来增加。在另一个实施方式中，释放速率特性通过所述调节的方法产生的微结构阵列来调节。
许多先前的微结构阵列提供一种DIT构造，其中药物装载在穿透部分中(图11A)。调节微结构构造以提供整个微结构部分(穿透和非穿透部分)中的药物装载(如图11B所示)，或提供整个微结构部分(穿透和非穿透部分)以及背衬层的至少一部分中的药物装载(如图11C所示)，提供了微结构阵列的较高载药体积。
图11B和11C的构造也提供基于药物的持续释放。应理解，图11B和11C的构造可为本文所述的持续释放型微阵列，以及已知的微阵列提供微结构阵列的治疗剂的持续释放，所述已知的微阵列例如美国公开号U.S.2008/0269685和U.S.2011/0276028等中描述的那些。
此外，图11B的构造(整体MS实施方式)和11C的构造(整体加MS实施方式)可用于调控或调节药物释放速率。在一个实施方式中，采用整体MS或整体加MS构造来提供具有或不具有初始突释的持续药物释放。应理解，整体MS或整体加MS构造可与上述用于调节药物释放速率的任何一种或所有方法联用。
如图12A所示，许多现有的微结构阵列提供穿透皮肤的微结构部分中所纳入的药物的快速递送。所示穿透部分能够快速溶解并迅速释放药物。然后，可在施加至皮肤上/内一段时间(例如5-15分钟)后将所述阵列移开。在一个实施方式中，所述整体MS或整体加MS构造提供药物从微结构的穿透部分的初始释放，以及药物从非穿透部分的持续释放。如图12B和12C所示，具有较高载药量的微结构阵列(图12B所示的整体MS或图12C所示的整体加MS)被施加至所述对象的皮肤。所示微结构的穿透部分相对快速地溶解并释放药物。将所示阵列留在原位，而整体MS和整体加MS构造的微结构的非穿透部分溶解并渗入皮肤。应理解，通过微结构进入皮肤所形成的通道或孔将在所示穿透部分溶解后于皮肤上保留一段时间。由此，从所述非穿透部分和/或所述背衬层溶解的药物能被递送进入角质层。取决于水回扩散(water back diffusion)和药物渗入皮肤的作用，所述非穿透部分和/或背衬层的溶解可以比所述穿透部分慢。因此，可调节药物释放特性，从而以比从穿透部分递送的速率慢的速率递送所述药物。应进一步理解，可调节所述穿透部分、所述非穿透部分和/或所述背衬层来调节释放速率，例如，通过上述的方法。在其它实施方式中，所述穿透部分由本领域已知的可生物降解的、水溶性聚合物基质形成，而所述非穿透部分和/或背衬层由上述可生物降解的、水不溶性聚合物基质形成。
所述微结构阵列可由本领域已知的任何合适的方法形成。如图11A所示的一种浇铸微结构阵列的方法描述于实施例7中，其中所述微结构阵列在所示微结构的穿透部分中载有药物。在一个实施方式中，所述微结构阵列通过如下方式形成：将API和赋形剂溶解于如实施例6所述的水性缓冲液中。在实施方式中，所述赋形剂可以是如下物质中的任何一种或任何结合：结构形成性聚合物、能够使API稳定和/或使所述结构形成性聚合物塑化的糖，表面活性剂和/或抗氧化剂。在非限制性实施方式中，所述API可以是多肽，例如人甲状旁腺激素(1–34)[(hPTH(1-34)](MW 4118)，蛋白质，例如人生长激素(hGH)(MW～22000)，抗体(MW～150000)，或者伴有或不伴有佐剂的具有与载体蛋白偶联的抗原表位的疫苗。结构形成性聚合物的示例是亲水性、水溶性聚合物，例如多糖，如右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐10、赫他淀粉(hetastarch)、特拉淀粉、纤维素衍生物，和其它水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇，乙二醇和丙二醇的共聚物
和/或PLGA-PEG的嵌段共聚物。糖可作为用于例如肽、蛋白质和抗体的生物API的稳定剂，并且/或者能够作为塑化剂。示例性的糖包括山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、果糖，和/或右旋糖。当采用右旋糖酐、赫他淀粉，和/或特拉淀粉作为所述聚合物基质中的结构形成性聚合物时，山梨糖醇是优选的糖，因为其不仅能够使API稳定，而且还能使聚合物基质塑化以降低其脆性。在一些情况中，DIT制剂中可能需要表面活性剂以改变表面张力和/或降低界面处的蛋白质吸附和变性。示例性的表面活性剂包括聚山梨酯20和聚山梨酯80。一些API可能在液体DIT制剂或在固体DIT形式中易于氧化。示例性的抗氧化剂包括但不限于，甲硫氨酸、半胱氨酸、D-α乙酸生育酚、EDTA，和/或维生素E。示例性的包含API的液体浇铸制剂提供于表1，且描述于实施例6中。
实施例8描述了用于形成在整个微结构中载有药物的微结构阵列的浇铸方法，如图11B所示。简言之，将约70μL的液体浇铸溶液(例如表3中描述的那些)分配在其中具有多个腔的模具上，用平坦表面覆盖以使所述制剂铺展，并使所述制剂移动进入所述腔。所述液体浇铸溶液具有大于20％(w/w)的固体含量。干燥时，所述固体填充所述微结构的较大部分。所述腔可通过增压或采用可溶性气体例如CO2或CH4来填充。所述模具经揩净并采用两个主要干燥步骤来干燥。首先将所述模具在具有升高的湿度(约10-95％RH)的控制的湿度箱中室温放置1-30分钟。在一个实施方式中，所述箱中的湿度被控制在85％RH。第二，将所述模具在加热炉(例如孵育加热炉)中于32℃下放置约30分钟。在干燥的药物制剂上浇铸背衬层制剂，以连接所述药物制剂。示例性的背衬层制剂提供于实施例6中的表4。使具有背衬层的模具在加热炉中干燥约30-90分钟。在一个实施方式中，所述模具在对流加热炉中干燥。应理解，所述加热炉可采用对流、传导或辐射中的任何一种形式来提供干燥。在一个实施方式中，所述模具在约5-50℃的高温下干燥。在一个具体实施方式中，所述模具在约45℃的对流加热炉中干燥。
整体MS微结构阵列也可包括上述基底。在实施例8中，将紫外粘合剂分散在所述背衬层上，用5mm的聚碳酸酯(PC)薄膜片层覆盖，并采用紫外融合***固化。对所述阵列进行真空(约0.05托)下过夜的最终干燥步骤。所述最终干燥步骤可以在室温或在升高的温度(例如35℃)下进行。对所述阵列脱模，并冲切成1-2cm2的阵列。可将所述微结构阵列密封在贮藏容器中。在一个实施方式中，所述MSA在聚箔(Polyfoil)小袋中单独密封。应理解，所述小袋可在氮气下密封。
实施例9描述了一种用于形成在整体微结构加背衬层的至少一部分中载有药物的微结构阵列的浇铸方法，如图11C中所示。简言之，将约70μL的液体浇铸溶液(例如表3中所述那些)分散在其中具有多个腔的模具上。在一个实施方式中，如实施例9所述，将具有环状开口的PET聚合物盘置于硅酮模具上。将约50μL的液体浇铸溶液(如实施例6中的表3中所述)分散在所述模具上，用平坦表面覆盖以使所述制剂铺展开，并使所述制剂移动进入所述腔/将所述腔填充。所述腔可通过增压或采用可溶性气体例如CO2或CH4来填充。所述模具经揩净并采用两个主要干燥步骤来干燥。将所述模具放置在5-50℃的加热炉(例如孵育加热炉)中。药物装载在整体微针和背衬层的部分中。将背衬层制剂浇铸在干燥的药物制剂上。示例性的背衬层制剂提供于实施例6中的表4。使所述模具在加热炉中干燥约30-120分钟。在一个实施方式中，所述模具在约5-50℃的高温下干燥。在一个具体实施方式中，所述模具在约45℃的对流加热炉中干燥。可将所述模具在压缩的干燥空气箱中放置约30分钟，所述空气箱具有受控的空气流，然后置入所述加热炉中。
在另一个实施方式中，所述药物层和背衬层可如图13所示在一个步骤中制备。在该实施方式中，所述模具优选具有延伸的或提高的侧边，以允许进行整合的微结构和背衬层的浇铸。所示模具可由侧边形成，或可包括置于所示模具顶部、所述腔的周围的阻挡物(barrier)。使所述浇铸制剂分散在具有提高的侧边的模具中，并干燥，以形成其中载有药物的整合的微结构和部分背衬层。所述模具如上所述干燥，并且在部分背衬层上浇铸完整的背衬层。
所述整体加MS微结构阵列也可包括上述基底。在实施例9中，将紫外粘合剂分散在所述背衬层上，用5mm的聚碳酸酯(PC)薄膜片层覆盖，并采用紫外融合***固化。对所述阵列进行真空(约0.05托)下过夜的最终干燥步骤。所述最终干燥步骤可以在室温或在升高的温度(例如35℃)下进行。对所述阵列脱模，并冲切成1-2cm2的阵列。可将所述微结构阵列密封在贮藏容器中。在一个实施方式中，所述MSA在聚箔(Polyfoil)小袋中单独密封。应理解，所述小袋可在氮气下密封。
具有整体加MS构造且包含PTH的微结构阵列可根据实施例9制备。具有所述整体加MS构造的MSA的载药量显著高于DIT微结构阵列。具有整体加MS构造的MSA的载药量也显著高于整体MS构造的微结构阵列。预计整体加MS PTH阵列的载药量如下：对于整体加MS构造是约450μg/cm2，相比之下，对于整体MS构造是45-49μg/cm2，而对于DIT构造是32μg/cm2。对于PTH阵列，整体加MS构造的载药量相比整体MS构造增加约650-900％，而DIT阵列是约420％。
B.长期佩戴的微结构阵列
在一个实施方式中，所述微阵列适于长期佩戴。长期佩戴微阵列可有利于药物或试剂的持续递送和/或允许药物或试剂的完全递送，例如，以允许可生物降解的微结构充分降解以释放全部或大多数药物或试剂。所述微阵列和所述对象的皮肤之间的附着的改善可提高或有利于改善药物递送效率。微阵列通常通过所述微阵列外周周围的粘合剂层和/或通过所述微阵列边缘处叠加和延伸的粘合剂背衬层附着至皮肤以允许递送药物。这些方法可能不适于长期佩戴施用，因为其微结构并没有固定至所述对象的皮肤，并且在至少一些区域中，其阵列可能会从皮肤翘起或脱离。这对于更为远离外周粘合剂的微阵列区域(例如所述阵列的中心)尤其如此。
本发明实施方式的微阵列包括至少一种粘合剂，以使所述阵列在皮肤上附着所需的一段时间。优选地，所述粘合剂被包括作为所述微阵列本身的部分，或被置于微阵列内部或在微阵列内部可及，而不是被施加至所述微阵列的外周周围。在一个实施方式中，调节所述微结构阵列几何学以允许粘合剂在所述微结构阵列区域或内部的一个或多个位置接触皮肤。在第二个实施方式中，粘合剂层被包含在所述微结构阵列的构造内。
在一个实施方式中，粘合剂是医用粘合剂、组织粘合剂和/或手术粘合剂。在其它实施方式中，粘合剂是医用粘合剂，例如用于将医疗装置粘附至皮肤的那些。合适的医用粘合剂包括但不限于，丙烯酸粘合剂、硅酮基粘合剂、水凝胶粘合剂，和合成的弹性体粘合剂。在一个实施方式中，组织粘合剂是生物粘合剂聚合物。合适的组织粘合剂包括但不限于，氰基丙烯酸酯聚合物。合适的氰基丙烯酸酯聚合物包括但不限于，正丁基-2-氰基丙烯酸酯(例如，
)，2-辛基氰基丙烯酸酯(例如
SurgiSeal)，和氰基丙烯酸异丁基酯。在另一个实施方式中，粘合剂是纤维蛋白密封剂。在另一个实施方式中，粘合剂是生物活性薄膜。在另一个实施方式中，粘合剂是丙烯酸压敏粘合剂。在另一些实施方式中，粘合剂是基于橡胶的粘合剂。优选地，粘合剂是无刺激性的和/或非敏化性的。粘合剂可基于将微结构阵列附着至皮肤所需的粘着和/或剥落强度而选择。在一些实施方式中，粘合剂是透气的。
应理解，粘合剂可能会需要其它成分用于粘着，例如两部分(two-part)粘合剂。在其它实施方式中，粘合剂在与水或潮湿表面接触时粘附。在另一些实施方式中，粘合剂通过压力、热、光(紫外光或可见光)、生化反应，或活化方法的组合来活化。在一个实施方式中，粘合剂是永久性粘合剂。在其它实施方式中，粘合剂经设计以随时间减小其粘附。在另一个实施方式中，粘合剂随时间减少粘附，以配合预期的佩戴时间段，这允许更容易地移除所述阵列。粘合剂可以是可吸收或可降解的，如此的一个益处在于，在粘合剂被吸收或降解时，所述阵列易于移除。
在一个实施方式中，粘合性涂层被至少部分地施加至所述阵列的微结构的至少一部分。在实施方式中，采用一种或多种粘合剂来被覆所述微结构。在其它实施方式中，所述微结构的一部分由一种粘合剂被覆，而其它微结构由另一种粘合剂被覆。所述微结构可以选择性地被覆盖，或者所述涂层可以图案形式施加。例如，较强的粘合剂可与较弱的粘合剂交替使用。或者，可吸收的粘合剂可与非可吸收的粘合剂交替使用，从而所述阵列更易于移除，但在移除之前保持粘附。应理解，涂层可在所述阵列的微结构的至少一部分的全部或部分上方施用。
在实施方式中，所述阵列中的微结构的至少约10％-100％由粘合剂至少部分被覆。在其它实施方式中，所述阵列中的微结构的至少约25％-30％、约25％-40％、约25％-50％、约25％-60％、约25％-70％、约25％-75％、约25％-80％、约25％-90％、约25％-95％、约30％-100％、约30％-40％、约30％-50％、约30％-60％、约30％-70％、约30％-75％、约30％-80％、约30％-90％、约30％-95％、约40％-100％、约40％-50％、约40％-60％、约40％-70％、约40％-75％、约40％-80％、约40％-90％、约40％-95％、约50％-100％、约50％-60％、约50％-70％、约50％-75％、约50％-80％、约50％-90％、约50％-95％、约60％-100％、约60％-70％、约60％-75％、约60％-80％、约60％-90％、约60％-95％、约70％-100％、约70％-75％、约70％-80％、约70％-90％、约70％-95％、约80％-100％、约80％-90％、约80％-95％、约90％-100％、约90％-95％、约90％-100％，或约95％-100％由粘合剂被覆。
如图14所示，微结构10的至少一部分由粘合性涂层12被覆。在其中微结构包括DIT部分16的一个实施方式中，至少该DIT部分由粘合剂被覆。在其它实施方式中，仅背衬层或其至少一部分由粘合剂被覆。或者，DIT部分16和背衬层18的至少一部分由粘合剂被覆。粘合性涂层可直接接触微结构的全部或部分。
涂层可直接施加至微结构或可通过间隔物(spacing)和/或通过中间层(例如中间聚合物层)与微结构隔开。
在一个实施方式中，粘合性涂层是多孔的，以允许递送至少所述药物。粘合剂可额外包含或被设置成在涂层14的至少一部分中具有穿孔、开口或孔洞。该实施方式可有用于可生物降解的微结构和/或其中药物不易通过所述粘合剂的情况。所述穿孔或开口可以具有适于药物和/或微结构聚合物通过的任何尺寸或形状。穿孔可通过任何合适的方法形成。在一个实施方式中，穿孔通过机械和/或化学方式形成。在一个非限制性实施方式中，移除涂层的以部分以形成穿孔。在另一个实施方式中，穿孔通过如下方式形成：掩蔽微结构并喷涂或浸涂该微结构阵列，然后移除掩蔽试剂。在涂覆作为浇铸方法的一部分施加的另一个实施方式中，微结构模具可被设置成使所得的涂层包括穿孔，或者使所得的涂层是非连续的。例如，模具可以在模具内部包括突起或者不被涂层覆盖的的其它特征。所得的涂层将是非连续的，例如包含穿孔或开口。在其它实施方式中，所述涂层在微结构表面的至少一部分上是非连续的。在另一个实施方式中，所述微结构是用粘合剂点涂的。
在另一个实施方式中，各微结构(经被覆的微结构中)仅有部分由粘合剂被覆。在一个实施方式中，所述微结构的远端的至少一部分经被覆。在另一个实施方式中，近端的至少一部分经被覆。所述涂层可通过任何合适的方式选择性地施加，包括但不限于，喷涂、浸涂，或在所述微结构形成过程中施加。还应理解，用于用治疗剂涂覆微针的方法，例如美国专利号8,057,842中所述的那些，也可用来用粘合剂涂覆微结构。当微结构通过在模具中的微结构浇铸形成时，可在某一点添加粘合剂，从而仅有微结构的所需部分经被覆。例如，当被覆远端顶端的部分时，可向所述模具添加涂层，然后添加所述微结构的一种或多种聚合物基质。当被覆近端的部分时，可在添加远端顶端的聚合物基质之后向所述模具添加涂层。如图15所示，微结构10包括部分粘合性涂层12，所示粘合剂涂层12被覆所示微结构的近端部分。在该实施方式中，所述微结构包括可生物降解的远端顶端16和不可生物降解的近端部分18。仅不可生物降解的近端部分由粘合性涂层被覆。在该实施方式中，不必在所述涂层中采用多孔的粘合剂或包括穿孔，因为所述可生物降解的部分未经被覆。应理解，部分涂层可以是多孔的和/或如上所述包括非连续的特征。还应理解仅微结构的近端部分18的外部或表面可包括涂层12。
在实施方式中，至少约10％-100％的微结构是经被覆的。在其它实施方式中，至少约25％-30％、约25％-40％、约25％-50％、约25％-60％、约25％-70％、约25％-75％、约25％-80％、约25％-90％、约25％-95％、约30％-100％、约30％-40％、约30％-50％、约30％-60％、约30％-70％、约30％-75％、约30％-80％、约30％-90％、约30％-95％、约40％-100％、约40％-50％、约40％-60％、约40％-70％、约40％-75％、约40％-80％、约40％-90％、约40％-95％、约50％-100％、约50％-60％、约50％-70％、约50％-75％、约50％-80％、约50％-90％、约50％-95％、约60％-100％、约60％-70％、约60％-75％、约60％-80％、约60％-90％、约60％-95％、约70％-100％、约70％-75％、约70％-80％、约70％-90％、约70％-95％、约80％-100％、约80％-90％、约80％-95％、约90％-100％、约90％-95％、约90％-100％，或约95％-100％的微结构由粘合剂被覆(在经被覆的微结构中)。应理解，这些百分比在采用非连续的粘合性涂层和/或部分粘合性涂层的实施方式中均可行。
在另一个实施方式中，将粘合性涂层至少部分施加至所述阵列的微结构的至少一部分之间。在一个实施方式中，所述粘合性涂层被施加至微结构之间的基底或背衬。在另一个实施方式中，如图16所示，涂层被施加至微结构10之间的基底或背衬20。在该实施方式中，涂层还可被至少部分施加至微结构21的近端部分。在该非限制性实施方式中，微结构的近端部分18是不可生物降解的，而包含至少一种试剂的远端部分16是可生物降解的。应理解，涂层可仅被施加至所述微结构之间的基底或背衬20。还应理解，涂层可被施加至基底或背衬以及不可生物降解的近端部分的全部(若存在)。
在另一个实施方式中，所述微结构阵列是层状的，并且包括粘合剂作为所述阵列中的一层。微结构几何学包括粘合剂的示例性的实施方式示于图17A-17B。在该实施方式中，包括粘合剂作为基底或背衬上的一层，基底或背衬包括至少一个开口或孔洞，所述开口或孔洞允许所述粘合剂接触对象的皮肤。应理解，应选择开口的数量和位置以提供所需的粘附。可根据图案来选择开口的位置以提供所述微结构阵列的所需的粘附。所述开口可以具有任何足够的直径，供于所述粘合剂接触皮肤。较大直径导致皮肤和粘合剂之间的更好接触。本领域技术人员，基于粘合剂的至少一种粘合剂性质(例如粘附强度)，能够计算必需的接触，因此也能够计算所需的开口直径。
图17A显示位于基底20上的微结构阵列22的两个微结构26。所述基底包括孔洞或开口24，所述孔洞或开口24位于微结构之间。粘合剂层28至少地部分在微结构相反表面的基底上。粘合剂能够移动通过所述开口以接触对象的皮肤。在一个实施方式中，向粘合剂层施加压力或另一种力，以使粘合剂的至少一部分通过所述开口以接触皮肤。在另一个实施方式中，所述粘合剂具有足够的流动性以流过所述开口。在其它实施方式中，可使所述粘合剂变化成具有足够流动性以流过所述开口，例如通过对所述粘合剂加热。在另一个实施方式中，所述基底层足够薄和/或所述开口足够大，从而粘合剂无需流过所述开口即能接触皮肤。微结构阵列还可包括粘合剂背衬层30，其叠加并包含粘合剂。在其它实施方式中，粘合剂是粘合剂带或或双面粘合剂被覆的无纺布或多孔薄膜。
在如图17B所示的另一个实施方式中，可将粘合剂28施加在微结构26反面的基底20表面上，作为开口24处或附近的离散部分。如上所述，该实施方式可包括至少位于粘合剂沉积物(depot)上方的粘合剂背衬30。可向所示基底施加一种或多种粘合剂。应理解，可选择施加在所述沉积物处的粘合剂，从而提供所需作用。例如，较强的粘合剂可与较弱的粘合剂交替使用。或者，可吸收的粘合剂可与非可吸收的粘合剂交替使用，从而所述阵列更易于移除，但在移除之前保持粘附。
图18A-18B显示不含开口的基底20(图18A)和具有多个开口24的基底20(图18B)。
III.制备微结构阵列的方法
在详细描述制造方法前，应理解该方法不限于特定溶剂、材料或装置结构，其可以变化。还应当理解本文所使用的术语仅为了描述特定的实施方式而不是限制性的。
实施例1和4提供了形成具有不同配置的各种微结构阵列的实施例。在一种示例性方法中，通过以下方法制备阵列：(a)使用包含生物相容性材料(如生物相容性聚合物)和溶剂的浇铸溶液填充具有对应于微结构凹模的空腔的模具，(b)除去溶剂，以及(c)将所得阵列与模具脱模。可通过任何合适的方式除去溶剂，包括但不限于在烘箱中干燥使用浇铸溶液填充的模具。该浇铸溶液优选含药活性剂或活性成分。在一个或多个实施方式中，微结构本身包含混合或分散在聚合物基质中的活性成分，而不是具有以不同但生物相容的材料(如金属)制得的微结构或微针上涂层的形式存在的活性成分。通常，在干燥前刮去或擦去模具表面的过量制剂。当微结构与基底或背衬层不是一体时，在脱模前使用粘合剂将该微结构固定于该基底或背衬层。用于制备微结构阵列的其它方法描述于实施例6-9。
IV.使用方法
本发明所述的方法、试剂盒、微结构阵列和相关装置可用于治疗任何病症。应理解，该微结构阵列可与任何合适的施用器联用，包括均为2013年3月15日提交的美国公开号2011/0276027所述的施用器，和律师案卷号091500-0442和091500-0478所述的那些，上述文献各自全文纳入本文。
在一个方面中，提供一种施用如上所述的微阵列一段延长的时间的方法。在实施方式中，所述长期佩戴的微阵列在对象的皮肤上固定至少约5分钟-24小时。在其它实施方式中，所述长期佩戴的微阵列在所述对象的皮肤上固定至少约10分钟-24小时，至少约15分钟-24小时，至少约30分钟-24小时，至少约1-24小时，至少约1-2小时，至少约1-3小时，至少约1-4小时，至少约1-5小时，至少约1-6小时，至少约1-8小时，至少约1-10小时，至少约1-12小时，至少约2-24小时，至少约2-3小时，至少约2-4小时，至少约2-5小时，至少约2-6小时，至少约2-8小时，至少约2-10小时，至少约2-12小时，至少约3-24小时，至少约3-4小时，至少约3-5小时，至少约3-6小时，至少约3-8小时，至少约3-10小时，至少约3-12小时，至少约4-24小时，至少约4-5小时，至少约4-6小时，至少约4-8小时，至少约4-10小时，至少约4-12小时，至少约5-24小时，至少约5-6小时，至少约5-8小时，至少约5-10小时，至少约5-12小时，至少约8-10小时，至少约10-24小时，至少约10-12小时，至少约12-24小时或更久。在特定但非限制性的实施方式中，所述微阵列在所述对象的皮肤上固定至少约5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟或更久。在其它特定但非限制性实施方式中，所述微阵列在所述对象的皮肤上固定至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时或更久。在其它实施方式中，所述长期佩戴的微阵列在所述对象的皮肤上固定至少约1-30天。在另一个实施方式中，所述微阵列在所述对象的皮肤上固定至少约1-2天、至少约1-3天、至少约1-4天、至少约1-5天、至少约1-7天、至少约10天、至少约1-14天、至少约1-21天或更久。在特定但非限制性的实施方式中、所述微阵列在所述对象的皮肤上固定至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、21天、30天或更久。
在实施方式中，所述长期佩戴的微阵列在所述对象的皮肤上固定直至递送了总药物或试剂剂量的所需部分。递送的总剂量的部分可通过任何合适的方法确定，包括但不限于，本领域已知的装置残留分析。在其它实施方式中，所述微阵列在所述对象的皮肤上固定直至阵列中总药物剂量的至少约10-100％被递送。在另一个实施方式中，所述微阵列在所述对象的皮肤上固定直至阵列中总药物剂量的至少约10-25％、约10-50％、约10-55％、约10-60％、约10-65％、约10-70％、约10-75％、约10-80％、约10-90％、约10-95％，或约10-99％被递送。在另一些实施方式中，所述微阵列在所述对象的皮肤上固定直至阵列中总药物剂量的至少约25-50％、约25-55％、约25-60％、约25-65％、约25-70％、约25-75％、约25-80％、约25-90％、约25-95％、约25-99％、约50-55％、约50-60％、约50-65％、约50-70％、约50-75％、约50-80％、约50-90％、约50-95％、约50-99％、约70-75％、约70-80％、约70-90％、约70-95％、约70-99％、约75-80％、约75-90％、约75-95％、约75-99％、约80-90％、约80-95％、约80-99％、约90-95％、约90-99％，或约95-99％被递送。在其它实施方式中，所述微阵列在所述对象的皮肤上固定直至总剂量的至少约25％、约30％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约90％、约95％，或约95％被递送至所述对象。
在另一方面中，提供用于向对象给予活性剂或治疗剂的方法。优选地，所述活性剂或治疗剂经皮给予，透皮给予，粘膜给予，和/或透过粘膜给予。所述方法包括：提供包含至少一种活性剂的微突起阵列或其它递送装置。优选地，所述微突起阵列或其它递送装置被设置以递送至少一种治疗剂。所述试剂可被在所述微突起的至少一部分上和/或包含在所述微结构的至少一部分中。所述试剂经皮、透皮、粘膜或透过粘膜与皮肤接触，或更通常地，与对象的膜或身体表面接触。
在一个示例性的操作中，放置阵列使其与皮肤接触，并利用粘合剂附着至皮肤，所述粘合剂至少部分处于所述微结构上，或被包含作为所述阵列的一部分。
所述阵列可采用本领域已知的施用器施用。示例性的施用器32示于图19。所述施用器通常包括柱塞或活塞(瓣)，其中所述微结构阵列位于所述柱塞的远端末端。驱动致动器或致动元件34以释放柱塞。该柱塞通常维持在收缩或限制的位置直至释放。该柱塞冲击皮肤，而微结构阵列刺入或穿透皮肤表面。自动或手动将该微结构阵列从柱塞远端末端移开。粘合剂将微结构阵列粘附至所述对象的皮肤持续所需的一段时间。
V.实施例
以下实施例本质上是说明性的且绝非限制性的。已经进行了诸多努力，以确保数值(例如数量、温度等)的精确性，但是必须考虑到存在一些误差和偏差。除非另有指示，份数为重量份数，温度为℃，压力处于或接近大气压。
实施例1
浇铸持续释放型阵列
将聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA，L/G 75/25)(可获自杜雷科特公司(DurectCorporation)(PN B6007-1P)溶解于乙腈(ACN)或二甲亚砜(DMSO)中，至10重量％或25重量％的浓度，以形成聚合物溶液。
将盐酸坦索罗辛或可乐定置于具有PLGA聚合物溶液的15mL聚丙烯管中。通过使封闭管中的混合物在对流加热炉中升温10-15分钟，然后涡旋直至药物完全溶解，来使药物溶解于PLGA聚合物溶液。制剂根据表1制备。
表1：PLGA/药物制剂
将约75μL的液体药物制剂分散在硅酮基模具上，使用22mm x 30mm玻璃盖玻片覆盖以使制剂在模具上铺展，随后在50psi下加压1分钟。
擦拭制剂并使模具在70℃的对流加热炉中干燥1.5小时。
将紫外粘合剂分配在模具中的药物制剂上，使用5mm聚对苯二甲酸乙二酯(PET)薄膜覆盖以铺展粘合剂，并使用紫外融合***固化。紫外固化剂量是1.6J/cm2。固化后，使用11mm冲头冲切微结构(药物在顶端远端层和紫外粘合剂近端层(PET上))。
在显微镜下检视所得微结构。具有可乐定(35％药物在PLGA DIT中)的完整的微结构阵列图像示于图1A-1B。
实施例2
阵列的溶解
用乙腈处理根据实施例1制备的在PLGA DIT中包含35％可乐定的微结构阵列(MSA)，以提取PLGA DIT顶端，然后在显微镜下检查，以观察余留的蒂状物(stub)，其包括紫外粘合剂层，图2是从微结构的锐侧拍摄的图像。
实施例3
药物从微结构阵列的释放
根据实施例1制备包含可乐定或坦索罗辛的微结构阵列。将所述微结构阵列浸入37℃下温和振荡的包含10mL磷酸盐缓冲液(pH＝7.5，10mM)的封闭的20mL闪烁瓶。在特定的时间点，移出1mL的释放介质用于通过HPLC进行药物含量分析。所述样品用1mL的新鲜缓冲液替代。
释放实验之后，样品在显微镜下检视。在37℃暴露至磷酸盐缓冲液1周后观察到PLGA DIT部分的膨胀，如图3所示。理论上，37℃下1周后DIT的膨胀可归因于因药物从PLGA基质释放以及PLGA的部分降解所留下的空隙，这使聚合物更具亲水性。
在PLGA DIT中装载可乐定对累积药物释放的效果如图4所示。对于表1中所示的制剂，动力学参数、初始药物释放速率(Δ％分钟)和半药物释放时间(t50％)示于表2，其中，半药物释放时间通过释放曲线的初始斜率计算。随着PLGA制剂中可乐定载量的下降，可乐定释放速率显著降低。
表2：药物释放参数
制备PLGA DIT所用的溶剂类型对药物释放速率具有显著影响。如图5所示，采用DMSO溶剂制备的载有可乐定的阵列显示的药物释放速率显著低于采用ACN制备的载有可乐定的阵列。采用DMSO溶剂制备的载有坦索罗辛的阵列具有几乎即刻的药物释放，其可能归因于因DMSO溶剂所致的药物与聚合物的增强的塑化作用。
实施例4
热处理对PLGA薄膜中的药物结晶的影响
通过从ACN浇铸(液体浇铸溶液中的PLGA浓度是25％)在载玻片上制备载有35％可乐定的PLGA薄膜。薄膜在70℃干燥(其低于可乐定的熔点)。浇铸和干燥后的薄膜图片示于图6A，其显示薄膜中形成的可乐定晶体。
在薄膜标记斑点，以追踪薄膜的变化。薄膜在110℃的对流加热炉中经热处理1小时，然后在干燥箱中贮藏10天。图6B显示在热处理和贮藏之后没有观察到可乐定结晶。图像中观察到的小亮颗粒对应于载玻片背景，这通过图6C中所示的载玻片的对照相片而得以证明。
实施例5
调控微结构阵列释放特性
采用聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA，L/G 75/25)(可获自杜雷科特公司(PNB6007-1P)，IV 0.55-0.75)作为高分子量聚合物(HMWP)，和来自塞摩迪克斯公司(SurModics)的PLGA(L/G 75/25)(1A，IV 0.1)作为低分子量聚合物(LMWP)。
使PLGA溶解于乙腈(ACN)或二甲亚砜(DMSO)，至10重量％或25重量％的浓度，以形成聚合物溶液。
将盐酸坦索罗辛或可乐定置于具有PLGA聚合物溶液的15mL聚丙烯管中。通过使封闭管中的混合物在对流加热炉中升温10-15分钟，然后涡旋直至药物完全溶解，来使药物溶解于PLGA聚合物溶液。
将约75μL的液体药物制剂分散在硅酮基模具上，使用22mm x 30mm玻璃盖玻片覆盖以使制剂在模具上铺展，随后在50psi下加压1分钟。
擦拭制剂，并使模具在32℃的加热炉中干燥30分钟，然后在50℃真空干燥过夜。
将紫外粘合剂分散在模具中的药物制剂上，使用5mL聚对苯二甲酸乙二酯(PET)或聚碳酸酯(PC)膜覆盖以铺展粘合剂并使用紫外融合***固化。紫外固化剂量是1.6J/cm2。固化后，使用11或16mm冲头冲切微结构(药物在顶端远端层和紫外粘合剂近端层(PET上))。所得的微结构在显微镜下检视，并进一步在35℃真空干燥过夜，以去除任何残留溶剂。
A.体外释放速率
如下进行体外释放测试：将微结构阵列浸没于包含含有0.1％聚山梨酯20的10mLPBS缓冲液(pH＝7.4)的封闭的20mL闪烁瓶中，这在时间＝0时添加。所述瓶在37℃孵育箱中的回旋式振荡平台上以100rpm振荡。在预定的时间点移出1mL释放介质以对药物释放定量。重新填充新鲜释放介质以维持释放介质的体积。
B.LMWP/HMWP比例对释放速率的影响
采用1:1LMWP/HMWP或4:1LMWP/HMWP用于聚合物溶液制备微结构阵列。进行上述体外释放测试，结果示于图7。
C.药物与聚合物的比例对释放速率的影响
采用高药物/聚合物比例或低药物/聚合物比例制备微结构阵列。进行上述体外释放测试，结果示于图8。
D.亲水性组分对释放速率的影响
根据上述方法，添加10％、20％或40％的亲水性PEG-PLGA组分，来制备微结构阵列。进行上述体外释放测试，结果示于图9。
实施例6
浇铸制剂
液体浇铸制剂通过将表3中所示的活性药物成分(API)和赋形剂溶解于水性缓冲液中来制备。
表3：液体浇铸溶液制剂
不同的聚合物溶液可用于浇铸微结构阵列的基膜或背衬层。用于背衬层的液体制剂通过如下方式制备：将一种或多种聚合物在室温下或约室温下溶解于溶剂或溶剂混合物，聚合物浓度为约10-40重量％。用于浇铸背衬层的液体制剂根据表4制备。
表4：液体背衬层制剂
实施例7
浇铸在穿透部分中含有药物的微结构阵列
约70μL的液体浇铸溶液制剂编号B1分配在具有菱形腔的硅酮模具上(长度为200μm，底部宽度70μm，而针与针间隔为200μm)，用22mm x 30mm的玻璃盖片覆盖，以使制剂在所述模具上铺开，然后在50psi下加压1分钟。液体浇铸溶液制剂填充的体积是约1.5-2.0μl/cm2。液体制剂的固体含量少于20％(w/w)。
所述制剂经擦拭，模具在受控湿度腔室(其中具有升高的湿度例如85％RH)中干燥1-30分钟(室温)。随后将该模具在32℃的孵育加热炉内放置约30分钟。
将背衬层制剂C6浇铸在模具上，以连接腔中干燥的浇铸制剂。使所述模具在其中具有受控空气流的压缩干燥空气(CDA)箱中干燥30分钟，然后在45℃的对流加热炉中放置30-90分钟。
可将第二层背衬层制剂浇铸在模具上，然后使该模具在其中具有受控空气流的压缩干燥空气(CDA)箱中另行干燥30分钟，然后在45℃的对流加热炉中放置30-90分钟。
将紫外粘合剂分配在所述背衬层上，盖上一小片5mm的聚碳酸酯(PC)薄膜，以使粘合剂铺展开，并采用紫外融合***固化。紫外固化剂量是1.6J/cm2。固化后，从模具中移出所述微结构阵列(药物处于顶端远端层/PLGA背衬层/PC背衬上的紫外粘合剂基底中)，并将其冲切成1-2cm2的阵列。
使微结构阵列干燥以从药物远端层去除残留的水分，并从背衬层去除残留溶剂。所述模具在35℃或室温下真空干燥(约0.55托)过夜。PTH的载药量是32μg/cm2。
实施例8
浇铸载药量增加的微结构阵列
约70μL的液体浇铸溶液制剂编号B3或B4分配在具有菱形腔的硅酮模具上(长度为200μm，底部宽度70μm，而针与针间隔为200μm)，用22mm x 30mm的玻璃盖片覆盖，以使制剂在所述模具上铺开，然后在50psi下加压1分钟。模具中的液体浇铸溶液制剂填充的体积是约2.5-3.3μl/cm2。这些液体制剂的固体含量大于20％(w/w)，从而固体能够填充超过在远端层干燥时所得微结构穿透皮肤的部分的腔。
所述制剂经擦拭，并在受控湿度腔(其中具有升高的湿度例如85％RH)中模具干燥1-30分钟(室温)。随后将该模具在32℃的孵育加热炉内放置约30分钟。
将背衬层制剂C6浇铸在模具上，以连接腔中干燥的浇铸制剂。使所述模具在其中具有受控空气流的CDA箱中干燥30分钟，然后在45℃的对流加热炉中放置30-90分钟。
将紫外粘合剂分配在所述背衬层上，盖上一小片5mm的聚碳酸酯(PC)薄膜，以使粘合剂铺展开，并采用紫外融合***固化。紫外固化剂量是1.6J/cm2。固化后，从模具中移出所述微结构阵列(药物处于顶端远端层/PLGA背衬层/PC背衬上的紫外粘合剂基底中)，并将其冲切成1-2cm2的阵列。
使微结构阵列干燥以从药物远端层去除残留的水分，并从背衬层去除残留溶剂。所述模具在35℃或室温下真空干燥(约0.55托)过夜。药物远端层的示例性的载药量列于表5中。
表5：微结构阵列的药物远端层的载药量
实施例9
浇铸穿透部分和背衬层中载有药物的微结构阵列
将约2cm2的具有环状开口区域的PET盘置于具有菱形腔的硅酮模具上(长度为200μm，底部宽度70μm，针与针间距200μm)。对于该环状区域，将约50μL的液体浇铸溶液制剂分散在硅酮模具上，使用22mmx30mm玻璃盖玻片覆盖以使制剂在模具上铺展，随后在50psi下加压1分钟。
随后将该模具在32℃的孵育加热炉内放置约30分钟。
将背衬层制剂浇铸在模具中包含干燥药物的层的顶部上。使所述模具在其中具有受控空气流的CDA箱中干燥30分钟，然后在45℃的对流加热炉中放置30-90分钟。
将紫外粘合剂分配在所述背衬层上，盖上一小片5mm的聚碳酸酯(PC)薄膜，以使粘合剂铺展开，并采用紫外融合***固化。紫外固化剂量是1.6J/cm2。固化后，从模具中移出所述微结构阵列(药物在顶端远端层和部分背衬层/PLGA背衬层/PC背衬上的紫外粘合剂基底中)，然后将其冲切成1-2cm2的阵列。
使微结构阵列干燥以从药物层去除残留的水分，并从背衬层去除残留溶剂。所述模具在35℃或室温下真空干燥(约0.55托)过夜。
实施例10
体内皮肤穿透效率和表观剂量递送效率
根据实施例8制备包含PTH的微结构阵列(MSA)。采用定制施用器将MSA施加至大鼠或猪的经削剃的皮肤部位，并原位保持(手动或利用皮肤接触粘合剂)一段时间(例如，1-5分钟)。在移开施用器之后，使MSA在所述动物身上保持5分钟或2小时。
通过将用过的MSA在水性提取介质中浸没约30分钟来提取余留在MSA中的残留药物，然后采用合适的分析方法(例如SEC-HPLC)来进行分析。然后如下计算表观递送剂量/单位，和递送效率，结果示于表6中：
表观递送剂量＝初始药物加载量–残留药物
％药物递送效率＝100×表观递送剂量/初始载药量
表6：表观递送剂量
对于在整体微针中载有药物的MSA，表观递送剂量随着佩戴时间的延长而增加，在大鼠和猪中均观察到该现象。表6显示关于hPTH(1-34)MSA的在5分钟和2小时佩戴时间之后的体内表观递送剂量。对于PTH，在大鼠和猪中，表观递送剂量随着佩戴时间增加33％。
实施例11
体内药物动力学
根据实施例8制备包含蛋白质的微结构阵列(MSA)。采用定制施用器将MSA施加至大鼠或猪的经削剃的皮肤部位，并原位保持(手动或利用皮肤接触粘合剂)一段时间(例如，1-5分钟)。在移开施用器之后，使MSA在所述动物身上保持5分钟或2小时。如下绘制血清浓度PK特性：在预定时间点(例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时等)采集血液样品，然后测定API的血清浓度。预期佩戴2小时的API的血清浓度将高于佩戴5分钟的API血清浓度。总体全身性暴露应对应于佩戴时间所致的平均表观剂量。因此，5分钟对比2小时的佩戴时间导致成倍的平均表观剂量，总体全身性暴露(例如由曲线下面积(AUC)表示)也应增加或甚至成倍。增加MSA佩戴时间能够增加总体全身性药物递送。
1.一种微结构装置，所述微结构装置包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的近乎平坦的基底；和
微结构阵列，所述微结构阵列包括与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)水不溶性、可生物降解的聚合物，和(ii)至少一种治疗剂；
其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1-144小时。
2.如实施方式1所述的微结构装置，其中所述水不溶性聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
3.如实施方式1-2结合或单独所述的微结构装置，其中所述聚合物基质包含约1-50％的治疗剂。
4.如实施方式1-3结合或单独所述的微结构装置，其中所述聚合物基质包含约10-50％的治疗剂。
5.如实施方式1-4结合或单独所述的微结构装置，其中所述聚合物基质包含约20-50％的治疗剂。
6.如实施方式1-5结合或单独所述的微结构装置，其中所述聚合物基质包含约25-50％的治疗剂。
7.如实施方式1-6结合或单独所述的微结构装置，其中所述聚合物基质包含约30-50％的治疗剂。
8.如实施方式1-7结合或单独所述的微结构装置，其中所述聚合物基质包含约45-50％的治疗剂。
9.如实施方式1-8结合或单独所述的微结构装置，其中，所述聚合物基质包含约50-99％的非水溶性、可生物降解的聚合物。
10.如实施方式1-9结合或单独所述的微结构装置，其中，所述聚合物基质包含约50-90％的非水溶性、可生物降解的聚合物。
11.如实施方式1-10组合或单独所述的微结构装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.05-10％/分钟之间。
12.如实施方式1-11组合或单独所述的微结构装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.5-10％/分钟之间。
13.如实施方式1-12组合或单独所述的微结构装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约1-10％/分钟之间。
14.如实施方式1-13组合或单独所述的微结构装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约2-10％/分钟之间。
15.如实施方式1-14组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。
16.如实施方式1-15组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。
17.如实施方式1-16组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。
18.如实施方式1-17组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。
19.如实施方式1-18组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。
20.如实施方式1-19组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。
21.如实施方式1-20组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
22.如实施方式1-21组合或单独所述的装置，其中所述微结构可与所述基底分离。
23.如实施方式1-22组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
24.一种微结构装置，单独地或与本文所述任何实施方式组合，包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的近乎平坦的基底；和
微结构阵列，所述微结构阵列包括与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)至少一种低分子量聚合物，(ii)至少一种高分子量聚合物，和(iii)至少一种治疗剂；
其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.05-10％/分钟之间；
其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1-144小时。
25.如实施方式24所述的装置，其中所述聚合物基质包含至少一种水不溶性、可生物降解的聚合物。
26.如实施方式24-25组合或单独所述的装置，其中所述低分子量聚合物或所述高分子量聚合物中至少一种是所述水不溶性、可生物降解的聚合物。
27.如实施方式24-26中组合或单独所述的装置，其中所述水不溶性、可生物降解的聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
28.如实施方式24-27组合或单独所述的装置，其中所述初始释放速率在约0.5-10％/分钟之间。
29.如实施方式24-28组合或单独所述的装置，其中所述初始释放速率在约1-10％/分钟之间。
30.如实施方式24-29组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率低于约1-10％/分钟。
31.如实施方式24-30组合或单独所述的装置，其中所述低分子量聚合物的分子量是约1-10K Da。
32.如实施方式24-31组合或单独所述的装置，其中所述高分子量聚合物的分子量是约50-300K Da。
33.如实施方式24-32组合或单独所述的装置，其中所述高分子量聚合物的分子量是约50-70K Da。
34.如实施方式24-33组合或单独所述的装置，其中所述低分子量聚合物和高分子量聚合物以约1:1-1:10的比例存在。
35.如实施方式24-34组合或单独所述的装置，其中所述低分子量聚合物和高分子量聚合物以约1:1的比例存在。
36.如实施方式24-35组合或单独所述的装置，其中所述低分子量聚合物和高分子量聚合物以约1:4的比例存在。
37.如实施方式24-36组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。
38.如实施方式24-37组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。
39.如实施方式24-38组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。
40.如实施方式24-39组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。
41.如实施方式24-40组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。
42.如实施方式24-41组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。
43.如实施方式24-42组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
44.如实施方式24-43组合或单独所述的装置，其中所述微结构可与所述基底分离。
45.如实施方式24-44组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
46.一种微结构装置，其包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的近乎平坦的基底；和
微结构阵列，所述微结构阵列包括与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)至少一种可生物降解的聚合物，(ii)亲水性组分，和(iii)至少一种治疗剂；
其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1-144小时。
47.如实施方式46所述的装置，其中所述可生物降解的聚合物是水不溶性、可生物降解的聚合物。
48.如实施方式46-47组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约4-24小时。
49.如实施方式46-48组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约4-8小时。
50.如实施方式46-49组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。
51.如实施方式46-50组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。
52.如实施方式46-51组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。
53.如实施方式46-52组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。
54.如实施方式46-53组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。
55.如实施方式46-54组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。
56.如实施方式46-55组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
57.如实施方式46-56组合或单独所述的装置，其中所述聚合物基质包含约5％-40％的所述亲水性组分。
58.如实施方式46-57组合或单独所述的装置，其中所述聚合物基质包含约5％-10％的所述亲水性组分。
59.如实施方式46-58组合或单独所述的装置，其中所述聚合物基质包含约5％-40％的所述亲水性组分。
60.如实施方式46-59任意组合或单独所述的装置，其中所述聚合物基质包含至多约40％的所述亲水性组分。
61.如实施方式46-60组合或单独所述的装置，其中所述聚合物基质包含至多约20％的所述亲水性组分。
62.如实施方式46-61组合或单独所述的装置，其中所述聚合物基质包含至多约10％的所述亲水性组分。
63.如实施方式46-62组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.05-10％/分钟之间。
64.如实施方式46-63组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.5-10％/分钟之间。
65.如实施方式46-64组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约1-10％/分钟之间。
66.如实施方式46-65组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约2-10％/分钟之间。
67.如实施方式46-66组合或单独所述的装置，其中所述亲水性组分是PEG-PLGA。
68.如实施方式46-67组合或单独所述的装置，其中所述可生物降解的聚合物是疏水性聚合物，所述疏水性聚合物选自：PLA，α-羟基酸，聚己酸内酯，聚酐，及其共聚物。
69.如实施方式46-68组合或单独所述的装置，其中所述α-羟基酸是PLGA。
70.如实施方式46-69组合或单独所述的装置，其中所述微结构可与所述基底分离。
71.如实施方式46-70组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
72.一种微结构装置，其包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的近乎平坦的基底；
微结构阵列，所述微结构阵列包括与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构由包含至少一种聚合物和至少一种治疗剂的聚合物基质形成；
其中所述基质中治疗剂与聚合物具有低比例；
其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率在约0.05-10％/分钟之间；
其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1-144小时。
73.如实施方式72所述的装置，其中所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:25。
74.如实施方式72-73组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:20。
75.如实施方式72-74组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:15。
76.如实施方式72-75组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:10。
77.如实施方式72-76组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂与聚合物的比例是约1:2-1:4。
78.如实施方式72-77组合或单独所述的装置，其中所述聚合物基质包含至少一种水不溶性、可生物降解的聚合物。
79.如实施方式72-78任意组合或单独所述的装置，其中所述水不溶性、可生物降解的聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
80.如实施方式72-79组合或单独所述的装置，其中所述初始释放速率是约0.5％/分钟。
81.如实施方式72-80组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的初始释放速率低于10％/分钟。
82.如实施方式72-81组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约144小时。
83.如实施方式72-82组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约72小时。
84.如实施方式72-83组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约24小时。
85.如实施方式72-84组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约12小时。
86.如实施方式72-85组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约6小时。
87.如实施方式72-86组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约3小时。
88.如实施方式72-87组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约1小时。
89.如实施方式72-88组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
90.如实施方式72-89组合或单独所述的装置，其中所述微结构可与所述基底分离。
91.一种制备持续释放型微结构装置的方法，所述方法包括：
在溶剂中溶解或悬浮治疗剂以形成治疗剂溶液或悬浮液；
使至少一种水不溶性的、可生物降解的聚合物溶解于溶剂，以形成聚合物溶液；
混合所述治疗剂溶液或悬浮液与所述聚合物溶液或悬浮液以形成聚合物基质溶液或悬浮液；
在具有微结构腔的阵列的模具上分散所述聚合物基质溶液或悬浮液；
填充所述模具中的微结构腔；
除去所述模具表面上过量的溶液或悬浮液聚合物基质；并干燥所述基质，以形成多个微结构；
在所述模具表面上分散基膜或背衬层；
干燥所述基膜或背衬层。
92.如实施方式91所述的方法，所述方法还包括：
将所述基膜或背衬层固定于基底。
93.如实施方式91-92组合或单独所述的方法，所述方法还包括：
使用双重涂覆有粘合剂的无纺或多孔膜来将所述基膜或背衬层固定于基底。
94.如实施方式91-93组合或单独所述的方法，其中至少一种所述溶剂选自：DMSO和乙腈。
95.如实施方式91-94组合或单独所述的方法，其中填充所述微结构腔包括对模具加压。
96.如实施方式91-95组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂是晶态的，所述方法还包括：
使所述多个微结构加热至约110℃持续约1小时；和
将所述微结构在干燥柜中贮藏约10天。
97.如实施方式91-96组合或单独所述的方法，其中所述加热在对流加热炉中进行。
98.一种调控治疗剂从微结构装置的初始释放速率的方法，所述微结构装置包含多个微结构，所述多个微结构由含有至少一种聚合物和至少一种治疗剂的聚合物基质形成，所述方法包括：
(a)其中，所述至少一种聚合物包含至少一种高分子量聚合物和至少一种低分子量聚合物，调节所述聚合物基质中高分子量聚合物与低分子量聚合物的比例，以获得治疗剂从所述聚合物基质释放所希望的初始释放速率；
(b)调节所述聚合物基质中治疗剂与聚合物的比例；
(c)向所述聚合物基质添加至少一种亲水性组分；和/或
(d)选择用于制备聚合物基质的溶剂，其提供所需的初始释放速率。
99.如实施方式98所述的方法，其中(a)包括提高高分子量聚合物在所述基质中的比例，以提高所述初始释放速率。
100.如实施方式98-99组合或单独所述的方法，其中(a)包括提高所述低分子量聚合物在所述基质中的比例，以降低所述初始释放速率。
101.如实施方式98-100组合或单独所述的方法，其中(b)包括提高所述治疗剂在所述基质中的比例，以提高所述初始释放速率。
102.如实施方式98-101组合或单独所述的方法，其中(b)包括降低所述低分子量聚合物在所述基质中的比例，以降低所述初始释放速率。
103.如实施方式98-102组合或单独所述的方法，其中(c)包括添加所述亲水性组分作为所述基质的约10-40％，以提高所述初始释放速率。
104.如实施方式98-103合并或单独所述的方法，其中所述亲水性组分是PEG-PLGA。
105.如实施方式98-104组合或单独所述的方法，其中所述至少一种聚合物是水不溶性、可生物降解的聚合物。
106.如实施方式98-105组合或单独所述的方法，其中所述水不溶性、可生物降解的聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯，及其共聚物。
107.如实施方式98-106组合或单独所述的方法，其中(d)包括选择DMSO或乙腈之一作为所述溶剂。
108.如实施方式98-107组合或单独所述的方法，其中(d)包括选择DMSO作为所述溶剂以降低所述初始释放速率。
109.如实施方式98-108组合或单独所述的方法，其中(d)包括选择乙腈作为所述溶剂以提高所述初始释放速率。
110.一种微结构装置，其包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的近乎平坦的基底；和
微结构阵列，所述微结构阵列包含多个微结构，所述微结构与所述基底的第一表面接触并固定连接于其上；
其中所述微结构的至少一部分具有远端部分和近端部分，所述远端部分的尺寸设计为穿透对象皮肤的角质层，所述近端部分的尺寸设计为使其不穿透皮肤；
其中所述远端部分和近端部分各自由聚合物基质形成，所述聚合物基质包含：(i)可生物降解的聚合物，和(ii)至少一种治疗剂。
111.如实施方式110所述的微结构装置，其还包括：
位于所述近端部分和所述基底之间的背衬层，所述背衬层由包含如下组分的聚合物基质形成：(i)可生物降解的聚合物，和(ii)所述至少一种治疗剂。
112.如实施方式110-111组合或单独所述的装置，其中所述可生物降解的聚合物是水溶性、可生物降解的聚合物。
113.如实施方式110-112组合或单独所述的装置，其中所述可生物降解的聚合物是水不溶性、可生物降解的聚合物。
114.如实施方式110-113组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
115.如实施方式110-114组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.1-24小时。
116.如实施方式110-115组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.5-10小时。
117.如实施方式110-116任何组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.5-4小时。
118.如实施方式110-117组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.5-4小时。
119.如实施方式110-118组合或单独所述的装置，其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少约0.1-1小时。
120.如实施方式110-119组合或单独所述的装置，其中所述微结构阵列适于佩戴至少1-24小时。
121.一种微结构装置，其包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的基底；
从所述基底的第一表面伸出的多个微结构；
包含至少一种治疗剂的所述微结构的至少一部分；和
粘合性涂层，所述粘合性涂层被施加至如下至少一处：a)所述多个微结构的至少一些的至少一部分，或b)所述微结构之间的所述基底第一表面的至少一部分。
122.如实施方式121所述的微结构装置，其中，所述微结构的至少一部分包含可生物降解的远端层和至少一种不可生物降解的近端层，所述近端层位于所述远端层与所述基底的第一表面之间。
123.如实施方式121-122组合或单独所述的微结构装置，其中，所述微结构的至少一部分是可生物降解的。
124.如实施方式121-123组合或单独所述的微结构装置，其中所述治疗剂是药物、小分子试剂、蛋白质或肽，或疫苗。
125.如实施方式121-124组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含粘合剂，所述粘合剂选自：医用粘合剂、组织粘合剂，或手术粘合剂。
126.如实施方式121-125组合或单独所述的微结构装置，其中所述医用粘合剂选自：丙烯酸粘合剂、硅酮基粘合剂、水凝胶粘合剂，和合成的弹性体粘合剂。
127.如实施方式121-126组合或单独所述的微结构装置，其中所述组织粘合剂是氰基丙烯酸酯聚合物。
128.如实施方式121-127组合或单独所述的微结构装置，其中所述氰基丙烯酸酯聚合物选自：正丁基-2-氰基丙烯酸酯，和氰基丙烯酸异丁基酯。
129.如实施方式121-128组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含纤维蛋白粘合剂。
130.如实施方式121-129组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含生物活性薄膜。
131.如实施方式121-130组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含压敏粘合剂。
132.如实施方式121-131组合或单独所述的微结构装置，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸压敏粘合剂。
133.如实施方式121-132组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含基于橡胶的粘合剂。
134.如实施方式121-133组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层是可生物降解的。
135.如实施方式121-134组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层是非连续的。
136.如实施方式121-135组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包括多个孔洞。
137.如实施方式121-136组合和单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层是多孔的。
138.如实施方式121-137组合和单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层的粘性随时间而降低。
139.如实施方式121-138组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层被施加至所述阵列中的至少约10-100％的微结构。
140.如实施方式121-139组合或单独所述的微结构装置，其中约10-95％的各个经被覆的微结构具有粘合性涂层。
141.如实施方式121-140组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层被施加至所述微结构的远端部分。
142.如实施方式121-141组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层被施加至所述微结构的近端部分。
143.一种微结构装置，其包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的基底；
从所述基底的第一表面伸出的多个微结构；
多个开口，所述多个开口延伸通过所述基底并位于所述多个微结构中至少一些之间；和
粘合性涂层，所述粘合性涂层被施加至所述基底第二表面的至少一部分，从而在置于所述皮肤上时，所述粘合剂能够通过所述开口与对象的皮肤接触。
144.如实施方式1所述的微结构装置43，其中所述粘合性涂层被施加至所述基底第二表面的全部或基本全部。
145.如实施方式143-144组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层被施加至所述开口区域中的所述基底第二表面。
146.如实施方式143-145组合或单独所述的微结构装置，其还包括位于所述粘合性涂层上方的背衬层。
147.如实施方式143-146组合或单独所述的微结构装置，其中，所述微结构的至少一部分是至少部分可生物降解的。
148.如实施方式143-147组合或单独所述的微结构装置，其中所述治疗剂是药物、小分子试剂、蛋白质或肽，或疫苗。
149.如实施方式143-148组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含粘合剂，所述粘合剂选自：医用粘合剂、组织粘合剂，或手术粘合剂。
150.如实施方式143-149组合或单独所述的微结构装置，其中所述医用粘合剂选自：丙烯酸粘合剂、硅酮基粘合剂、水凝胶粘合剂，和合成的弹性体粘合剂。
151.如实施方式143-150组合或单独所述的微结构装置，其中所述组织粘合剂是氰基丙烯酸酯聚合物。
152.如实施方式143-151组合或单独所述的微结构装置，其中所述氰基丙烯酸酯聚合物选自：正丁基-2-氰基丙烯酸酯，和氰基丙烯酸异丁基酯。
153.如实施方式143-152组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含纤维蛋白粘合剂。
154.如实施方式143-153组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含生物活性薄膜。
155.如实施方式143-154组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含压敏粘合剂。
156.如实施方式143-155组合或单独所述的微结构装置，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸压敏粘合剂。
157.如实施方式143-156组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包含基于橡胶的粘合剂。
158.如实施方式143-157组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层是可生物降解的。
159.如实施方式143-158组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层是非连续的。
160.如实施方式143-159组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层包括多个孔洞。
161.如实施方式143-160组合和单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层是多孔的。
162.如实施方式143-161组合和单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层的粘性随时间而降低。
163.如实施方式143-162组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层被施加至所述阵列中的至少约10-100％的微结构。
164.如实施方式143-163组合或单独所述的微结构装置，其中约10-95％的各个经被覆的微结构具有粘合性涂层。
165.如实施方式143-164组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层被施加至所述微结构的远端部分。
166.如实施方式143-165组合或单独所述的微结构装置，其中所述粘合性涂层被施加至所述微结构的近端部分。
167.一种***，该***包括：
如实施方式1-166组合或单独所述的微结构装置；和
用于将所述微结构装置施加至患者皮肤的施用器。
168.一种递送治疗剂至对象一段延长的时间的方法，所述方法包括：
将前述权利要求中任一项所述的所述的微结构装置施加至所述对象的皮肤部位；
使所述微结构装置粘附至所述皮肤；
从所述微结构阵列递送所述治疗剂至所述对象；和
在至少约10分钟之后移开所述微结构装置。
169.如实施方式168所述的方法，其中所述微结构装置在至少约15分钟之后移开。
170.如实施方式168-169组合或单独所述的方法，其中所述微结构装置在至少约20分钟之后移开。
171.如实施方式168-170组合或单独所述的方法，其中所述微结构装置在至少约30分钟之后移开。
172.如实施方式168-171组合或单独所述的方法，其中所述微结构装置在至少约45分钟之后移开。
173.如实施方式168-172组合或单独所述的方法，其中所述微结构装置在至少约1小时之后移开。
174.如实施方式168-173组合或单独所述的方法，其中所述微结构装置在至少约1-24小时之后移开。
175.如实施方式168-174组合或单独所述的方法，其中所述微结构装置在至少约1-5天之后移开。
176.如实施方式168-175组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约10-100％被递送至所述对象。
177.如实施方式168-176组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约50-100％被递送至所述对象。
178.如实施方式168-177组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约60-100％被递送至所述对象。
179.如实施方式168-178组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约70-100％被递送至所述对象。
180.如实施方式168-179组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约75-100％被递送至所述对象。
181.如实施方式168-180组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约80-100％被递送至所述对象。
182.如实施方式168-181组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约90-100％被递送至所述对象。
183.如实施方式168-182组合或单独所述的方法，其中所述治疗剂的总剂量的至少约95-100％被递送至所述对象。
184.如实施方式168-183组合或单独所述的方法，所述方法还包括：
在施用所述微结构装置之前，将所述微结构装置定位在施用器的柱塞上；
操作所述施用器以释放所述柱塞；
用所述微结构装置紧压皮肤；
将所述施用器移开，使所述微结构装置在该皮肤部位上保留一段延长的时间。
185.如实施方式168-184组合或单独所述的方法，所述方法还包括：
将所述微结构装置压在所述皮肤部位上，以推送所述粘合剂通过所述开口并与所述皮肤部位接触。
虽然上文描述了许多示例性方面和实施方式，但本领域技术人员应理解某些修改、排列、添加及其子项组合。因此，以下所附权利要求和之后导入的权利要求旨在被理解为包括所有这类修改、排列、添加及其子项组合，如在其真正精神和范围内那样。
本文中提及的所有专利、专利申请和出版物均以参考的方式用全文纳入本文。然而，在通过引用纳入包含明确定义的专利、专利申请或公开出版物时，应理解这些明确定义用于其所在的纳入的专利、专利申请或公开出版物，不一定用于本申请的文本，特别是本申请的权利要求书，其中本文提供的示例、定义用作代替。
Claims (27)
1.一种微结构装置，其包括：
具有第一表面和与其相对的第二表面的近乎平坦的基底；和
微结构阵列，所述微结构阵列包括与所述基底的第一表面接触并与其固定连接的多个微结构，所述微结构的至少远端由包含以下至少一种的聚合物基质形成：
(a)至少一种低分子量聚合物，至少一种高分子量聚合物，和至少一种治疗剂，所述低分子量聚合物的分子量是1-10K Da，所述高分子量聚合物的分子量是50-300K Da，其中所述低分子量聚合物和高分子量聚合物的比例为4:1，其中所述低分子量聚合物和所述高分子量聚合物是聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物；或
(b)至少一种水不溶性、可生物降解的聚合物，10-20％的亲水性组分，和至少一种治疗剂，其中所述水不溶性、可生物降解的聚合物是聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物，并且其中所述亲水性组分是PEG-PLGA；并且
其中所述聚合物基质通过包括以下的方法制备：将所述至少一种治疗剂溶解在聚合物溶液中以形成混合物，并将所述混合物分配在具有微结构腔阵列的模具上，从而所述至少一种治疗剂均匀分散在形成所述微结构的至少远端的聚合物基质中；
其中所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少1小时，具有基本平稳的释放速率；
其中所述聚合物基质设置成以0.05-10％/分钟的初始释放速率从所述聚合物基质释放所述治疗剂；并且
其中所述治疗剂与聚合物的比例为1:2至1:25。
2.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含1-50％的治疗剂。
3.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含10-50％的治疗剂。
4.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含20-50％的治疗剂。
5.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含25-50％的治疗剂。
6.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含30-50％的治疗剂。
7.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含45-50％的治疗剂。
8.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含50-99％的所述水不溶性、可生物降解的聚合物。
9.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述聚合物基质包含50-90％的所述水不溶性、可生物降解的聚合物。
10.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的的初始释放速率为0.5-10％/分钟之间。
11.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的的初始释放速率为1-10％/分钟之间。
12.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的的初始释放速率为2-10％/分钟之间。
13.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少144小时。
14.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少72小时。
15.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少24小时。
16.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少12小时。
17.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少6小时。
18.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂从所述聚合物基质的释放持续至少3小时。
19.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述微结构的至少一部分可与所述基底分离。
20.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述治疗剂选自：药物、小分子、肽或蛋白质，或疫苗。
21.如权利要求1所述的微结构装置，所述装置还包含：
粘合性涂层，所述粘合性涂层被施加至如下至少一处：a)所述多个微结构的至少一些的至少一部分，或b)所述微结构之间的所述基底第一表面的至少一部分。
22.如权利要求21所述的微结构装置，其特征在于，所述粘合剂涂层包含：
选自以下的粘合剂：医用粘合剂、组织粘合剂，或手术粘合剂；
选自以下的医用粘合剂；丙烯酸粘合剂、硅酮基粘合剂、水凝胶粘合剂，和合成的弹性体粘合剂；
氰基丙烯酸酯聚合物组织粘合剂；
选自以下的氰基丙烯酸酯聚合物：正丁基-2-氰基丙烯酸酯，和氰基丙烯酸异丁基酯；
纤维蛋白粘合剂；
生物活性薄膜；
压敏粘合剂；或者
基于橡胶的粘合剂。
23.如权利要求21所述的微结构装置，其特征在于，所述粘合剂涂层包含丙烯酸压敏粘合剂。
24.如权利要求21所述的微结构装置，其特征在于：
所述粘合剂涂层是可生物降解的；
所述粘合剂涂层是非连续的；
所述粘合剂涂层包含多个孔洞；
所述粘合性涂层是多孔的；或者
所述粘合性涂层具有随时间降低的粘合性。
25.如权利要求1所述的微结构装置，所述装置还包括：
多个开口，所述多个开口延伸通过所述基底并位于所述多个微结构中至少一些之间；和
粘合性涂层，所述粘合性涂层被施加至所述基底第二表面的至少一部分，从而在置于所述皮肤上时，所述粘合剂能够通过所述开口与对象的皮肤接触。
26.如权利要求1所述的微结构装置，其特征在于，所述微结构的至少一部分具有由所述聚合物基质形成的远端部分以及近端部分，所述远端部分的尺寸设计为穿透对象皮肤的角质层，所述近端部分的尺寸设计为使其不穿透所述对象的皮肤。
27.一种***，该***包括：
如权利要求1所述的微结构装置；和
用于将所述微结构装置施加至患者皮肤的施用器。
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| Jung-Hwan Park等.Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery.《Pharmaceutical Research》.2006,第23卷(第5期),摘要，第1009页右栏最后1段至第1010页左栏第1-2段，第1013页左栏第19-23行、第2段，倒数第2段，图3d，图4. * |
| Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery;Jung-Hwan Park等;《Pharmaceutical Research》;20060530;第23卷(第5期);摘要，第1009页右栏最后1段至第1010页左栏第1-2段，第1013页左栏第19-23行、第2段，倒数第2段，图3d，图4 * |
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