CN114949344A - 一种用于皮肤填充的涂层微针贴片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于皮肤填充的涂层微针贴片,本发明中的涂层微针由针芯和覆盖在针芯表面的药物两部分构成。一个微针贴片上面有若干个微针,其个数由被投放药物的剂量和作用的皮肤面积决定。针芯和贴片基板材料都是聚乳酸,而微针表面涂层是透明质酸。本发明中的微针贴片可通过专门的装置按压、植入皮肤中让透明质酸与部分聚乳酸会在真皮层中释放,本发明中的涂层微针全部采用了安全的、生物内可降解材料,配合注塑成型、浸渍涂覆的方式制成。微针贴片上的微针密度、药物剂量均可在制备过程中个性化定制。此外,本方明中也探讨了涂层微针的药物释放动力学,让操作者能够理解并调控药物释放效率。
Description
技术领域
本发明属于透皮微针阵列设备技术领域,具体涉及一种用于皮肤填充的涂层微针贴片。
背景技术
皮肤是人体最大的器官,也是身体和外界环境之间的屏障。同时,皮肤会对一个人外貌产生巨大的影响。皮肤由表皮层,真皮层,和皮下组织构成。其中,真皮层的结构组成是胶原蛋白、弹性纤维以及基质。在人的生长过程中,紫外线能够穿透皮肤到达真皮层,激活体内的基质金属蛋白酶,而这种酶能够诱发胶原蛋白过度降解。同时,人体摄入的糖会和皮肤中的胶原蛋白相互反应,使胶原蛋白分解。当皮肤中的胶原蛋白的合成与流失速度不再保持平衡状态时,皮肤就会弹性不足,失去支撑,从而产生皱纹等肌肤老化问题。
透明质酸是一种广泛存在于动物和人体中的多聚糖。得益于其生物可降解性和生物兼容性,透明质酸在人类或者动物的治疗过程中被广泛使用。透明质酸的分子结构使其能够支撑或者捕获约其分子量1000倍的水分子量。在人体滑液中,透明质酸的平均分子质量为4000kDa。
人的真皮层中天然存在大量的透明质酸。人体中的透明质酸或者胶原蛋白流失将引起皱纹现象。因此,无毒的、无刺激性的透明质酸通常被用于注入真皮(作为真皮填充物)以恢复皮肤体积并最大限度地减少皱纹和鼻唇沟的出现。
大分子量的透明质酸在皮肤中的降解速度较小分子量大透明质酸时间更长,因此大分子量的透明质酸在真皮层中的填充效果更好。分子量大于500Da的分子很难渗透穿过表皮层。因此,不同于表皮层涂抹的方式,依托微针可有效将较大分子量的透明质酸投放于真皮层中。同时,相比于传统注射的方式,微针投放具有操作难度低、创伤小的优点。
聚乳酸是一种可降解的聚合物,具有生物可降解性和无毒性。高分子量的聚乳酸可以在人体内在酶的催化下水解成低分子量的聚乳酸或者无害的乳酸单体。同时,人体组织中乳酸单体浓度的提高不会增加酸中毒的风险,人在剧烈运动过程中,肌肉组织也会分泌乳酸。乳酸在人体会被代谢,并在肝脏中通过Cori循环被转化为葡萄糖。
乳酸在真皮层中浓度升高是胶原蛋白合成和修复的主要信号。该信号激活脯氨酰羟化酶的活性,上调转化生长因子TGF-β,从而激活成纤维细胞分泌合成更多胶原蛋白。因此,在真皮层中释放乳酸单体也会使皮肤充盈。
微针指微米尺寸针状结构,而微针给药是一种新型的透皮给药方式。微针能够携带大分子药物刺穿人体皮肤的表皮层从而将大分子药物释放于真皮层,进而被组织吸收。与传统透皮给药相比,微针给药提高了药物的释放效率。另一方面,与静脉注射或者口服药物这些***给药相比,微针给药直接在需要治疗的皮肤层中释放药物,提高了药物投放的效率,也降低了药物对人体的毒性风险。
微针可分为可溶性微针、中空微针和涂层微针。可溶性微针整个针体由可溶性材料混合药物制成,当可溶性微针穿刺表皮层、到达真皮层后遇水份开始溶解并释放药物。可溶性微针由于在皮肤中释放后无残留物,一方面解决了微针断裂在皮肤中难处理的问题,另一方面也降低了医疗废弃物回收难度。但是,正是由于可溶性微针遇水后会溶解的特点,潮湿环境对于可溶性微针的物理结构稳定性有很大影响,这也给可溶性微针在湿润组织(口腔、眼球等)的给药带来挑战。中空微针主要是由硅或者光敏聚合物制成,药物可通过中空微针针体结构中的微型腔道注射进皮肤,但是中空结构也带来了整体结构脆弱的特点,当由非生物兼容材料制成的微针在皮肤中断裂后会给人带来安全隐患。涂层微针可分为针体和药物两部分,针体是由生物可降解材料制成,如聚乳酸。涂层药物可根据不同的治疗应用而选择。当涂层微针刺入到真皮层后,药物遇水后从针体表面被释放。与其他微针种类相比,涂层微针力学结构稳定,药物的选择也具有个性化定制的特点。但是,目前尚无商业化的涂层微针应用。
发明内容
发明目的:为了克服现有技术中存在的不足,针对当前医美市场对于低创伤、高投放率的透明质酸注射填充要求,本发明提供了一种用于皮肤填充的涂层微针贴片,通过集成到一次性贴片上的聚乳酸微针阵列上负载透明质酸,透皮给药实现真皮层的直接、局部给药,有效填充透明质酸并促进胶原蛋白分泌,抵消皮肤皱纹,并恢复皮肤充盈程度。
技术方案:为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种用于皮肤填充的涂层微针贴片,包括基底、立于基底上的微针和微针表面的涂层,所述微针及基底均由聚乳酸材料制成,所述微针为微米级的锥形结构,所述涂层为涂覆在微针表面的透明质酸。
透明质酸广泛存在于***、上皮组织和神经组织中,是细胞外基质的主要成分之一。透明质酸具有无毒、低免疫反应、高生物相容、生物可分解以及人体可吸收等特性,可用于眼睛外科手术、关节内注射液、伤口愈合、外科手术防黏剂。随着医美行业的发展,透明质酸也可用来进行皱纹的填补、脸部组织的调整。为了取得更好的皮肤填充效果,本发明中的透明质酸采用中等分子量透明质酸(500k~2000kDa),以降低透明质酸在真皮层中的降解速度,维持皮肤的充盈效果。
聚乳酸是一种热塑性脂肪族聚酯,目前被广泛应用在生物医学工程上,用作手术缝合线、骨钉和骨板等。聚乳酸填充剂在2004年被美国FDA批准应用于艾滋病人的面部填充材料,经过几年的临床应用,其安全性和有效性得到了广泛的认可,于2009年被 FDA批准用于人体美学填充。本发明中的聚乳酸采用左旋聚乳酸。相比于右旋聚乳酸,左旋聚乳酸的降解速度更快,使微针在植入皮肤的有限时间内降解更多的乳酸单体,促进真皮中胶原蛋白的分泌,强化皮肤的充盈度。
目前医美领域除皱的方式主要分为表皮层涂抹透明质酸、皮下注射聚乳酸微球、皮下注射透明质酸。受限于角质层的屏障,透明质酸这种大分子结构很难进入真皮层,这就导致表皮涂抹这种给药方式的效率低下。另一方面,无论是聚乳酸微球或者透明质酸,采用皮下注射需要在专业医护人员的操作下才能进行。同时,皮下注射的方式有对皮肤产生不可逆创伤的风险。本发明采用微针同时投递透明质酸和聚乳酸到真皮中,相比于传统投药方式,可以在微创、无痛条件下高效投递药物,从而消除皮肤中皱纹。
透明质酸均匀涂覆在高机械强度的聚乳酸针体上,与可溶性微针和中空微针相比,本发明的微针能够稳定地刺穿湿润的人体组织从而高效投放药物。
涂有透明质酸的聚乳酸微针刺入人体真皮层后,随着表面透明质酸涂层脱落释放,暴露出来的聚乳酸针体部分也开始在酶的催化下降解成乳酸单体,这些乳酸单体将会促进真皮中胶原蛋白的分泌,从而使皮肤充盈。
在本发明的一种实施方式中,所述微针及基底均由左旋聚乳酸材料制成。
乳酸单体可根据3D结构的手性分为右旋乳酸和左旋乳酸,结构式如式(I)所示。而由乳酸单体聚合而成的聚乳酸结构式如式(II)所示。其中,左旋聚乳酸在人体内降解速度上与右旋聚乳酸有明显区别。
为了提高聚乳酸微针在皮肤内的降解速度,本发明采用了左旋聚乳酸。左旋聚乳酸颗粒通过注塑成型的方式,配合精密加工得到的金属模具制成微针结构。制成的微针贴片在透明质酸溶液(浓度为10~20%m/v)池中浸渍以蘸取透明质酸,配合低温风干最终获得负载透明质酸涂层的聚乳酸微针贴片。
在本发明的一种实施方式中,考虑到皮肤的弹性阻力与形变,本发明所述的微针呈圆锥形结构,针体高度为500~1500μm,针尖直径小于100μm,针底直径小于500μm;所述基底的厚度为2000μm,这种尺寸与形状的设计可减轻微针刺入皮肤产生的疼痛感。
在本发明的一种实施方式中,所述透明质酸的分子量为500k~2000kDa,属于中分子透明质酸。透明质酸是一种广泛存在于人体皮肤组织中的多聚糖,负责存储水分使皮肤丰盈。其中,中分子透明质酸的交联程度较高,得益于其充盈、塑形功能,可让老化皮肤重新饱满,从而抵消皱纹。
在本发明的一种实施方式中,所述单个聚乳酸微针的屈服强度高达1100mN。
在本发明的一种实施方式中,所述透明质酸的厚度为20±2μm。
在本发明的一种实施方式中,一个所述涂层微针贴片上面有若干个微针,其个数由透明质酸的剂量和作用的皮肤面积决定。
本发明的另一个目的是,提供上述的用于皮肤填充的涂层微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
(1)聚乳酸原料通过注塑成型,制得基底和微针;
(2)透明质酸溶液包裹在制得的微针表面,制得涂层微针贴片。
聚乳酸微针可通过热塑性加工方法制得,涂层药物是在聚乳酸微针制成后通过浸渍的方式涂覆在聚乳酸针体表面。这种两步法制成的涂层微针也可适用于其他高温敏感的药物负载。
在本发明的一种实施方式中,步骤(2)中,所述透明质酸溶液的浓度为10~20%m/v。
在本发明的一种实施方式中,步骤(2)中,所述透明质酸溶液通过浸渍涂覆的方式包裹在制得的聚乳酸微针表面。
在本发明的一种实施方式中,所述聚乳酸微针在透明质酸溶液中的浸渍时间为 5~10s。
在本发明的一种实施方式中,所述聚乳酸微针在透明质酸溶液中的浸渍时间为5~8s。
在本发明的一种实施方式中,所述微针及基底通过注塑一体成型。
在本发明的一种实施方式中,所述注塑成型的温度为180~230℃。
在本发明的一种实施方式中,所述注塑成型的温度为200℃。
在本发明的一种实施方式中,步骤(2)之后还包括:在不高于20℃的温度下低温风干。
在本发明的一种实施方式中,步骤(2)之后还包括:在15~20℃的温度下低温风干。
在本发明的一种实施方式中,本发明提供了所述的微针贴片的制备方法,包括:
(1)医用级左旋聚乳酸颗粒被加入注塑成型机:左旋聚乳酸在熔融状态下被注入金属凹模中,冷却后得到聚乳酸微针贴片;
(2)将制得的聚乳酸微针贴片针尖朝下浸渍于透明质酸溶液池5~8秒,使透明质酸溶液涂覆在聚乳酸微针表面;
(3)聚乳酸微针表面的透明质酸溶液在15~20℃温度下低温风干,最终获得涂层微针产品。
本发明的涂层微针贴片通过专用器械刺入皮肤,微针刺入皮肤表皮层后,与器械分离。涂层中的透明质酸遇到真皮层中的水份开始溶解释放,促进真皮中透明质酸的填充和胶原蛋白的分泌,从而充盈皮肤。当透明质酸涂层溶解释放后,部分左旋聚乳酸也会在真皮层中酶的作用下水解释放。水解产物左旋乳酸可激发成纤维细胞分泌人体自身的 I型和III型胶原蛋白,从而提高真皮层充盈度,改善面部皱纹。
有益效果:与现有技术相比,本发明采用聚乳酸颗粒通过注塑成型的方式,配合精密加工得到的金属模具制成微针贴片结构,制成的微针贴片在透明质酸溶液(浓度为 10~20%m/v)池中浸渍以蘸取透明质酸,配合低温风干最终获得负载透明质酸涂层的聚乳酸微针贴片。微针在植入皮肤的一定时间内释放透明质酸和乳酸单体,促进真皮中透明质酸的填充和胶原蛋白的分泌,从而充盈皮肤。本发明中透明质酸的涂覆和风干都在低温条件下完成,有效保障了透明质酸的活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为涂层微针贴片在真皮层中释放透明质酸和乳酸单体的示意图。
图2为聚乳酸微针贴片的表征。[A]为注塑成型技术制成的聚乳酸微针贴片。[B]为单个聚乳酸微针的结构示意图。[C]为聚乳酸微针浸渍在透明质酸溶液后低温风干制得的涂覆微针。
图3为聚乳酸微针的机械强度测试。[A]为聚乳酸微针在压力测试前的示意图。[B]为聚乳酸微针被挤压破坏后的示意图。[C]为机械强度测试过程中聚乳酸微针承受压力的变化曲线。
图4为弹簧驱动装置的结构示意图。
图5为涂层微针在猪皮中的药物释放情况。[A]为涂层微针在特制的注射器械推动下植入猪皮的示意图。[B]为涂层微针植入猪皮1小时后被取出,猪皮切片的荧光成像照片。[C]为涂层微针在猪皮中的药物释放效率。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作更进一步的说明。根据下述实施例,可以更好的理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明公布了一种用于皮肤填充的涂层微针贴片,尤其是用于面部皮肤填充的涂层微针贴片,对新型透皮给药技术的产业化发展有指导意义。微针是一种微米级针状结构的简称。涂层微针表面覆盖着活性药物成分,微针先穿透人体皮肤最外层的表皮层,然后将表面活性药物成分释放在真皮层或皮下脂肪层。本发明中的涂层微针由针芯和覆盖在针芯表面的药物两部分构成。一个微针贴片上面有若干个微针,其个数由被投放药物的剂量和作用的皮肤面积决定。针芯和贴片基底材料都是聚乳酸,而微针表面涂层是透明质酸。
本发明中的微针贴片可通过图4所示的弹簧驱动装置植入皮肤中让透明质酸与部分聚乳酸会在真皮层中释放,本发明中的涂层微针全部采用了安全的、生物内可降解材料,配合注塑成型、浸渍涂覆的方式制成。微针贴片上的微针密度(即密集程度,指一个贴片上微针的个数)、药物剂量(指一个贴片上所有微针涂覆层中所携带的药物总量)均可在制备过程中个性化定制,由透明质酸的剂量和作用的皮肤面积决定。此外,本方明中也探讨了涂层微针的药物释放动力学,让操作者能够理解并调控药物释放效率。
实验材料:所用聚乳酸(6201D,NatureWorks)平均分子量为75kDa。透明质酸购自普什制药有限公司,平均分子量为1500kDa。荧光试剂罗丹明B购于Sigma-Aldrich,分子量为479Da。猪皮保存于-80℃环境,实验前置于常温环境解冻一小时。
透明质酸可涂覆在聚乳酸微针表面制得涂覆微针得以证实。
根据过往研究,单个微针结构刺入人体皮肤的所需力至少为58mN。本发明中的聚乳酸微针具有足够的机械强度刺穿皮肤。
为了使透明质酸在皮肤中的释放扩散更为明显,涂覆在聚乳酸微针表面的透明质酸溶液中加入了荧光试剂罗丹明B。涂层微针在专用的弹簧驱动装置即弹簧驱动注射器推动下以2m/s的速度植入猪皮中等待负载药物的释放。
当涂层微针植入猪皮特定时间后,微针被拔出。拔出的微针置于水中可使微针表面的残余药物完全溶解。利用酶标仪可计算出残余在微针表面的药物的量,从而推算出药物的在皮肤中的释放效率。猪皮在微针被取出后可被做成切片,并置于荧光显微镜中观察药物的扩散情况。
实施例1
本实施例选用聚乳酸为微针材料,选用透明质酸作为涂层药物。微针贴片给药模式如图1所示。
一种用于皮肤填充的涂层微针贴片的制备
在注塑成型机中注入聚乳酸颗粒,按照常规的聚乳酸注塑工艺进行加工。注塑成型的温度为200℃,熔融的聚乳酸浇注进金属模具,降温凝固,取出微针贴片,室温下干燥12小时。注塑成型制得的聚乳酸微针贴片如图2A、2B所示,所得的微针的针体高度为1000μm,针尖直径为80μm,针底直径为400μm;基底的厚度为2000μm。
涂层药物通过浸渍方式涂覆在微针表面。将微针浸渍于透明质酸(15%m/v)溶液中5秒后,20℃条件下送风干燥制得涂层微针,涂层的厚度为20μm,如图2C所示。制备好的涂层微针贴片存储于4℃的无菌环境。
本发明中制得的聚乳酸微针经过力-位移监测器的力学实验来衡量其机械强度。传感器以2毫米/分钟的速度挤压聚乳酸微针,如图3A所示。力学实验持续到聚乳酸微针被挤压到完全变形后,如图3B所示。力学实验过程中,聚乳酸微针所承受的压力如图 3C所示,可在图像上观察到,1100mN的力会使微针屈服变形。先行研究表示58mN是单个微针刺入人体皮肤所需要的最小力。因此,本发明中的微针具有足够的机械强度刺穿皮肤。
通过一个弹簧驱动注射器将本发明中的涂层微针植入猪皮,如图4、图5A所示,弹簧驱动注射器由顶端、弹簧及底端依次连接组成,顶端用于与涂层微针贴片的基底接触并连接,通过弹簧驱动注射器的底端施加外部压力,经中间的弹簧进行压缩、伸展得以调整控制压力的强度和速度,得以平稳有效地以2m/s的速度推动顶端,将涂层微针贴片刺入皮肤中。
为了使观测效果更明显,涂层药物中加入了罗丹明B荧光试剂。涂层微针植入猪皮一小时后被拔出。猪皮被刺穿部位经过切片处理后置于荧光显微镜中观察,如图5B所示。涂层药物可通过微针在真皮层中释放扩散。拔出后的微针置于超净水中2小时,使残留在微针表面的罗丹明B充分溶解于水中。通过酶标仪可测量出溶液中罗丹明B的浓度,从而计算出残留在微针表面的罗丹明B的质量,进一步可以计算出涂层微针所负载的药物在皮肤中的释放效率。如图5C所示,涂层微针在植入猪皮1小时后,药物释放效率可达到35%左右,涂层微针在植入猪皮2小时后,药物释放效率可达到70%。考虑到人体水分比猪皮样本要多,药物释放效率在实际人皮肤中应该会更高。
以上实例充分说明,本发明优选了聚合物种类,透明质酸可被有效地涂覆于聚乳酸微针表面而制得涂层微针贴片。本发明中的聚乳酸微针具有足够的机械强度来穿刺表皮层,使负载的药物能够直接、有效地被释放到真皮层中。与传统涂抹或者皮下注射的给药方式相比,本发明提供的涂层微针贴片能够高效、靶向地投递药物到指定皮肤层,并且仅对皮肤造成较小的创伤。这种无痛并有可能自行操作的微针贴片对未来皮肤填充领域有重要的推动作用,并且对透皮给药***的发展有着重要意义。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出:对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种用于皮肤填充的涂层微针贴片,其特征在于,所述涂层微针贴片包括基底、立于基底上的微针和微针表面的涂层,所述微针及基底均由聚乳酸材料制成,所述微针为微米级的锥形结构,所述涂层为涂覆在微针表面的透明质酸。
2.根据权利要求1所述的用于皮肤填充的涂层微针贴片,其特征在于,所述微针及基底均由左旋聚乳酸材料制成。
3.根据权利要求1所述的用于皮肤填充的涂层微针贴片,其特征在于,所述透明质酸的分子量为500k~2000kDa。
4.根据权利要求1所述的用于皮肤填充的涂层微针贴片,其特征在于,所述微针呈锥形结构,针体高度为500~1500μm,针尖直径小于100μm,针底直径小于500μm;所述基底的厚度为2000μm。
5.根据权利要求1所述的用于皮肤填充的涂层微针贴片,其特征在于,所述单个聚乳酸微针的屈服强度高达1100mN。
6.根据权利要求1所述的用于皮肤填充的涂层微针贴片,其特征在于,所述透明质酸的厚度为20±2μm。
7.根据权利要求1所述的用于皮肤填充的涂层微针贴片,其特征在于,一个所述涂层微针贴片上面有若干个微针,其个数由透明质酸的剂量和作用的皮肤面积决定。
8.根据权利要求1所述的用于皮肤填充的涂层微针贴片的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)聚乳酸原料通过注塑成型,制得基座和微针;
(2)透明质酸溶液包裹在制得的微针表面,制得涂层微针贴片。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述透明质酸溶液的浓度为10~20%m/v;
所述透明质酸溶液通过浸渍涂覆的方式包裹在制得的聚乳酸微针表面,所述聚乳酸微针在透明质酸溶液中的浸渍时间为5~10s。
10.权利要求8述的方法,其特征在于,所述微针及基底通过注塑一体成型,所述注塑成型的温度为180~230℃。
11.据权利要求8述的方法,其特征在于,步骤(2)之后还包括:在不高于20℃的温度下低温风干。
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