CN104780967B - 经皮吸收片的制造方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种方法，该方法能够使药剂集中于针状凸部，而且能够以高生产效率制造经皮吸收片。反复进行如下工序：从液体供给装置将含药剂的溶解液供给至模具，在使喷嘴与模具的表面接触的状态下从调整位置至针状凹部之上的喷嘴向针状凹部填充含药剂的溶解液的工序；以及在使喷嘴与模具的表面接触的状态下，使液体供给装置相对于模具相对地进行移动的工序。由此，在二维排列的针状凹部中填充含药剂的溶解液。

Description

经皮吸收片的制造方法
技术领域
本发明涉及经皮吸收片的制造方法，尤其涉及用于使药剂集中于针状凸部的技术。
背景技术
近年来，进行如下方法：使用形成有含有药剂的高长径比(aspect ratio)的针状凸部的经皮吸收片，将针状凸部***皮肤内，由此注入药品。为了将经皮吸收片用作药剂，需要使药剂混入片中。药剂常常价格昂贵，因而需要以集中于针状凸部的方式含有药剂。
作为制造经皮吸收片的方法，已知在形成有针状凸部的反转形状、即针状凹部的模具中注入聚合物溶解液等，进行形状转印的方法。例如，专利文献1中公开使用在凹部的底贯穿设置有贯通母材的贯通孔的微型针片用压模。公开如下方法：起先在该压模之上涂布将药剂稀释后的溶液，之后，利用刮板(squeegee)等刮除多余的溶液，将药剂溶液干燥后，接着涂布针原料。
另外，专利文献2公开一种使微小针状突起物聚集的片的制造方法，该制造方法通过边利用离心力在向柔软性基板填充由目标物质和基料的混合物构成的粘稠液体，边进行干燥使之固化，由此能够高精度地以一个步骤的工序进行制造。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-078617号公报
专利文献2：日本特开2009-195583号公报
发明内容
发明要解决的问题
专利文献1的方法中，将药剂溶液涂布于压模，用刮板等刮去多余溶液。因此，涂布于凹部以外的药剂溶液不被填充于凹部，产生药剂溶液的损失。
专利文献2的方法中，由于利用离心力，因而是间歇过程而非连续过程，因此生产效率不高。
本发明鉴于这样的实际情况，目的在于提供一种方法，该方法能够使药剂集中于针状凸部，而且能够以高生产效率制造经皮吸收片。
用于解决问题的手段
本发明的一个方案涉及的经皮吸收片的制造方法是包括含药剂的层和不含药剂的层的具有针状凸部的经皮吸收片的制造方法，其具备如下工序：准备具有二维排列的针状凹部的模具和具备具有开口部的喷嘴的液体供给装置；反复进行如下填充工序和移动工序在二维排列的针状凹部中填充含药剂的溶解液：填充工序，从液体供给装置将含药剂的溶解液供给至模具，在使喷嘴与模具的表面接触的状态下从调整位置至针状凹部之上的喷嘴向1个以上的针状凹部填充含药剂的溶解液；移动工序，在使喷嘴与模具的表面接触的状态下，使液体供给装置相对于模具相对地进行移动；形成在表面形成有针状凸部的聚合物片，针状凸部由由含药剂的溶解液构成的含药剂的层和由不含药剂的溶解液构成的不含药剂的层构成，所述针状凸部是针状凹部的反转形状；将聚合物片从模具剥离。
优选的是，在填充工序中，对每一列或每多个列在二维排列的针状凹部中填充含药剂的溶解液。
优选的是，填充工序中包括对喷嘴内进行加压。
优选的是，在填充工序中，使喷嘴与模具接触的按压力为喷嘴内的加压力以上。
优选的是，填充工序中包括对模具的背面进行减压抽吸。
优选的是，填充工序中使喷嘴与模具接触的按压力大于移动工序中使喷嘴与模具接触的按压力。
优选的是，在移动工序中，在喷嘴位于模具的针状凹部以外的位置期间，停止从液体供给装置向模具供给含药剂的溶解液。
优选的是，在移动工序中，从喷嘴位于针状凹部之上前起开始从液体供给装置向模具供给含药剂的溶解液，在喷嘴位于模具的针状凹部以外前停止向模具供给含药剂的溶解液。
优选的是，喷嘴和模具的表面中至少之一由可弹性变形的原材料构成。
优选的是，模具在针状凹部的前端具有排气孔。
优选的是，形成聚合物片的工序包括如下工序：向在针状凹部中填充含药剂的溶解液后的模具供给不含药剂的溶解液后，使含药剂的溶解液和不含药剂的溶解液干燥固化，形成含药剂的层和不含药剂的层。
优选的是，形成聚合物片的工序包括如下工序：对在模具的针状凹部填充的含药剂的溶解液进行干燥固化，形成含药剂的层，向在针状凹部形成含药剂的层后的模具供给不含药剂的溶解液后，使不含药剂的溶解液干燥固化，形成不含药剂的层。
优选的是，形成聚合物片的工序包括如下工序：在另一支撑体上涂布不含药剂的溶解液，将涂布不含药剂的溶解液后的支撑体贴合于在针状凹部填充含药剂的溶解液后的模具，对含药剂的溶解液和不含药剂的溶解液进行干燥固化，形成含药剂的层和不含药剂的层。
优选的是，形成聚合物片的工序中，在使模具的针状凹部中填充的含药剂的溶解液干燥固化时，包括从模具的表面加压和从模具的背面减压抽吸中的至少之一。
优选的是，形成聚合物片的工序中，包括从模具的表面对不含药剂的溶解液加压和从模具的背面对不含药剂的溶解液减压抽吸中的至少之一。
优选的是，药剂是属于肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、水溶性低分子化合物的医药化合物、或者化妆品成分。
优选的是，对于针状凸部而言，在其前端部含有药剂和羟乙基淀粉，在其基部含有羟乙基淀粉和透明质酸。
优选的是，对于针状凸部而言，在其前端部含有药剂和硫酸软骨素，在其基部含有羟乙基淀粉。
优选的是，针状凸部具有含药剂的层和不含药剂的层，含药剂的层还含有羟乙基淀粉，不含药剂的层含有羟乙基淀粉和透明质酸。
优选的是，针状凸部具有含药剂的层和不含药剂的层，含药剂的层还含有硫酸软骨素，不含药剂的层含有羟乙基淀粉。
发明效果
根据本发明，能够有效制造能使药剂偏向存在于针状凸部的经皮吸收片。
附图说明
图1A是经皮吸收片的棱锥状的微针(针状凸部)的立体图。
图1B是经皮吸收片的棱锥状的微针(针状凸部)的截面图。
图2A是经皮吸收片的圆锥状的微针(针状凸部)的立体图。
图2B是经皮吸收片的圆锥状的微针(针状凸部)的截面图。
图3A是模具的制造方法的工序图。
图3B是模具的制造方法的工序图。
图3C是模具的制造方法的工序图。
图4A是设置有框的模具的正面图。
图4B是设置有框的模具的立体图。
图4C是设置有框的模具的正面图。
图4D是设置有框的模具的立体图。
图5是表示另一形态的模具的截面图。
图6是表示模具复合体的截面图。
图7A是表示将含药剂的溶解液填充于模具的工序的示意图。
图7B是表示将含药剂的溶解液填充于模具的工序的示意图。
图7C是表示将含药剂的溶解液填充于模具的工序的示意图。
图8是表示喷嘴的前端的立体图。
图9是表示另一喷嘴的前端的立体图。
图10是填充中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
图11是移动中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
图12是表示喷嘴内的液压与含药剂的溶解液的供给之间的关系的说明图。
图13A是表示聚合物片形成工序的说明图。
图13B是表示聚合物片形成工序的说明图。
图13C是表示聚合物片形成工序的说明图。
图14A是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图14B是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图14C是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图14D是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图15A是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图15B是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图15C是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图15D是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图16是表示剥离工序的说明图。
图17是表示另一种剥离工序的说明图。
图18是表示另一种聚合物片形成工序的说明图。
图19是原版的俯视图和侧视图。
具体实施方式
下面，根据附图对本发明的优选实施方式进行说明。本发明通过如下优选实施方式进行说明，但在不脱离本发明的范围的情况下，可以通过多种方法进行变更，可以利用本实施方式以外的其它实施方式。因此，本发明的范围内的所有变更包含于权利要求书。
此处，图中，以相同标记表示的部分是具有同样功能的同样要素。另外，本说明书中，使用“～”表示数值范围时，以“～”表示的上限、下限的数值也包含在数值范围中。
以下，以本发明的实施方式中的具有以阵列状排列的针状凸部的经皮吸收片作为一个示例，对其制造方法进行说明。虽然是对经皮吸收片进行描述，但也可以对经皮吸收片以外的具有以阵列状排列的针状凸部的功能性膜应用本发明。
在图1A和1B中对通过本发明的实施方式的经皮吸收片的制造方法制造的经皮吸收片的针状凸部(也称作微针)进行说明。本实施方式中，以四棱锥状的针状凸部的例子进行说明，但不限于该形状。
如图1A的立体图和图1B的截面图所示，为了使微针10以几百μm的深度刺入皮肤表面，对于形成于经皮吸收片的微针(针状凸部)10的形状而言，需要：(1)前端充分尖，进入皮肤内的针的直径也足够细(长度/直径的长径比高)；(2)具有充分的强度(针不会弯折)。
因此，为了满足(1)的要求，需要细且尖的形状，但这与(2)相悖，过细时，在前端或根部弯折，过粗时不能刺入，因此如图1A所示，微针10的棱线10A优选设成向微针内侧弯曲的形状。通过设为这样的形状，使前端足够尖，另一方面扩大根部，由此能够不易弯折。另外，优选四棱锥状的微针的棱线10A、10A比该棱线彼此之间的四棱锥面10C更外突。
微针10的形状优选为底面的单边X为0.1μm以上且1000μm以下的范围、高度为0.3μm以上且3000μm以下。更优选为单边X为10μm以上且400μm以下的范围、高度为30μm以上且1200μm以下。
并且，将连接棱线的始点和终点的线段的长度设为L时，棱线10A的弯曲的最大深度Z优选为0.04×L以上且0.2×L以下。另外，微针10的表现出锋利性的微针前端10B的曲率半径R优选为20μm以下、更优选为15μm以下。
需要说明的是，图1A和1B对四棱锥状的微针10进行了显示，但图2A和2B所示的圆锥状、其它三棱锥等棱锥状的微针也优选为同样的尺寸。需要说明的是，圆锥状的情况下，底面的直径X优选为0.1μm以上且1000μm以下的范围、更优选为50μm以上且500μm以下的范围。另外，将连接圆锥面的母线的始点和终点的线段的长度设为L时，圆锥面的弯曲的最大深度Z优选为0.04×L以上且0.2×L以下。
如上所述，经皮吸收片是微针以二维排列进行排列的凸部阵列，容易刺入皮肤表面，因此重要的是使微针前端10B锋利从而足够尖。优选将微针前端10B的曲率半径R设为20μm以下。为了形成具有曲率半径R为20μm以下的前端的微针10，重要点在于能否将聚合物树脂的溶液注入至在模具(mold、模子)中形成的凸阵列反转模、即针状凹部的前端(底)并进行精密的转印。
另外，经皮吸收片需要混入药剂，但很多药剂价格昂贵，以集中于微针部分的方式含有药剂在成本方面是重要的。
[经皮吸收片的制造方法]
接着，对本发明的实施方式的经皮吸收片的制造方法进行说明。
(模具的制作)
图3A～3C是模具(模子)的制作的工序图。
如图3A所示，首先制造用于制造模具的原版，所述模具用于制造经皮吸收片。
该原版11的制作方法有两种，第一种方法是在Si基板上涂布光致抗蚀剂后，进行曝光、显影。并且，通过利用RIE(反应离子蚀刻)等进行蚀刻，在原版11的表面制作圆锥状形状部(凸部)12的阵列。需要说明的是，为了在原版11的表面形成圆锥状形状部而进行RIE等蚀刻时，通过边旋转Si基板边由斜向进行蚀刻，能够形成圆锥的形状。
第二种方法为：对于Ni等的金属基板，通过使用金刚石车刀等切削工具的加工，在原版11的表面形成四棱锥等的形状部12的阵列的方法。
接着，进行模具的制作。具体来说，如图3B所示，由原版11制作模具13。通常的模具13的制作中使用基于Ni电铸等的方法，但是原版11是前端为锐角的圆锥形或棱锥形(例如四棱锥)的形状，因此考虑四种方法，这些方法能够在模具13中正确地转印形状并进行剥离，而且能够廉价地进行制造。
第一种方法是如下方法：向原版11浇注在PDMS(聚二甲基硅氧烷、例如道康宁公司制的SYLGARD 184(注册商标))中添加固化剂后的硅树脂，在100℃进行加热处理而固化后，从原版11剥离。第二种方法是如下方法：向原版11浇注通过照射紫外线进行固化的UV(Ultraviolet)固化树脂，在氮气氛中照射紫外线后，从原版11剥离。第三种方法是如下方法：向涂布有剥离剂的原版11浇注使聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料树脂溶于有机溶剂后的溶液，使之干燥，由此使有机溶剂挥发而固化后，从原版11剥离。第四种方法是通过Ni电铸制成反转品的方法。
由此，制作原版11的圆锥形或棱锥形的反转形状、即针状凹部15以二维排列进行排列的模具13。图3C中示出如此制作的模具13。需要说明的是，上述四种方法中的任一方法均能够以任意次数容易地制作模具13。接着，在图3C中制造的模具13上设置框14。
图4A～4D是设置有框14的图。图4A和4B分别是在模具13的周围设置有框时的俯视图和立体图。图4C和4D分别是将多个模具13拼接、在模子的内部也设置框14时的俯视图和立体图。通过设置框14，在以所期望的膜厚形成功能性膜时，能够防止聚合物树脂的溶解液(以下也称作“聚合物溶解液”)流到模具13外。
此时，模具13和框14之间的高差优选设为50μm以上且10mm以下。另外，图4A～4D的模子是可以将模具13和框14分离的构成，但是也能够以一体模的方式构成。以分离模的方式构成时，在填充工序后的干燥工序、剥离工序中能够将框14卸去。
图4C和4D中，使用接合剂将多个模具13拼接在基板17上以及将多个模具13彼此拼接。并且，在模具13的侧面周围和内部设置框14。
图5表示另一优选的模具13的方案。针状凹部15具备：从模具13的表面起朝深度方向变窄的锥状的入口部15A、在深度方向上宽度一定的中间凹部15B、朝深度方向变细的前端凹部15C。锥的角度θ优选为10°～20°的范围。通过将入口部15A设为锥形形状，易于将聚合物溶解液填充至针状凹部15。
图6表示在进行经皮吸收片的制造方法的方面更优选的模具复合体18的方案。图6中，(A)部表示模具复合体18。图6中，(B)部是(A)部之中被圆包围的部分的放大图。
如图6的(A)部所示，模具复合体18具备：在针状凹部15的前端(底)形成有排气孔15D的模具13；以及贴合于模具13的背面的由气体可透过而液体不透过的材料形成的透气片19。排气孔15D以将模具13的背面贯通的贯通孔的形式形成。此处，模具13的背面是指形成有排气孔15D的一侧的面。由此，针状凹部15的前端经由排气孔15D和透气片19与大气连通。
通过使用这种模具复合体18，针状凹部15中填充的经皮吸收材料溶液不会透过，能够仅将针状凹部15中存在的空气从针状凹部15中赶走。由此，将针状凹部15的形状转印至经皮吸收材料的转印性变好，能够形成更尖锐的微针10。
作为排气孔15D的孔径D(直径)，优选1～50μm的范围。排气孔15D的孔径D小于1μm时，不能充分发挥作为排气孔的作用。另外，排气孔15D的孔径D大于50μm时，所成形出的微针10的前端部的尖锐性受损。
作为由气体可透过而液体不透过的材料形成的透气片19，可以适宜地使用例如乳胶(旭化成化学公司)。
作为用于模具13的材料，可以使用有弹性的原材料、金属制的原材料。其中优选有弹性的原材料，进一步优选透气性高的原材料。作为透气性指标的氧透过性优选大于1×10-12(mL/s·m2·Pa)、更优选大于1×10-10(mL/s·m2·Pa)。通过使透气性为上述范围，能够将模具13的凹部中存在的空气从模子侧赶走，因而能够制造缺陷少的微阵列针。作为这种材料，具体可以列举将硅树脂(例如道康宁公司制的SYLGARD 184(注册商标)、信越化学工业株式会社的KE-1310ST(产品编号))、UV固化树脂、和塑料树脂(例如聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或溶于溶剂后的材料等。这些之中，硅橡胶系的原材料对基于反复加压的转印有耐久性，并且与原材料的剥离性好，因此可以适宜地使用硅橡胶系的原材料。另外，作为金属制的原材料，可以列举Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝、氧化锆、不锈钢(例如伯乐乌特赫姆公司(Bohler-Uddeholm KK)的STAVAX材(STAVAX)(商标))等或其合金。作为框14的材质，可以使用与模具13的材质同样的材质。
(聚合物溶解液)
对本实施方式中所使用的聚合物树脂的溶解液、即聚合物溶解液进行说明。
作为聚合物溶解液中所使用的树脂聚合物的原材料，优选使用具有生物相容性的树脂。作为这种树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、硫酸软骨素、透明质酸钠、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉等糖类；明胶等蛋白质；聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物等生物降解性聚合物。这些之中，明胶系的原材料与多数基材具有密合性，作为可凝胶化的材料也具有牢固的凝胶强度。因此，在后述的剥离工序中，可以与基材密合，可以使用基材从模具剥离功能性膜，因而可以适宜地利用明胶系的原材料。浓度也因材料而异，但优选为溶解液中含有10～50％的树脂聚合物的浓度。另外，用于溶解的溶剂除热水以外，只要具有挥发性即可，可以使用甲乙酮(MEK)、乙醇等。并且，聚合物树脂的溶解液中，能够根据用途同时溶解有用于供给至体内的药剂。
作为聚合物溶解液的制备方法，使用水溶性的高分子(明胶等)的情况下，将水溶性粉体溶于水，溶解后添加药品，由此制造聚合物溶解液。难溶于水时，也可以加热溶解。温度能够根据高分子材料的种类适当选择，优选以约60℃以下的温度进行加热。另外，使用可受热熔融的高分子(麦芽糖等)的情况下，对原料和药品进行加热熔融，由此可以制造聚合物溶解液。作为加热温度，优选在原料发生熔融的温度进行，具体为约150℃。
本实施方式中，根据需要，将含有药剂的聚合物溶解液称作含药剂的溶解液，将不含有药剂的聚合物溶解液称作不含药剂的溶解液。
对于聚合物树脂的溶解液的粘度而言，含药剂的溶解液的情况下优选为100Pa·秒以下、更优选为10Pa·秒以下。不含药剂的溶解液的情况下优选为2000Pa·秒以下、更优选为1000Pa·秒以下。通过适当调整聚合物树脂的溶解液的粘度，能够易于在模子的凹部注入溶解液。
(药剂)
聚合物溶解液中含有的药剂只要具有作为药剂的功能就没有限定。特别优选选自属于肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、水溶性低分子化合物的医药化合物或者化妆品成分。使含药剂的层中含有的水溶性的高分子物质优选使用不与该层中含有的药剂相互作用的水溶性的高分子物质。例如，使用蛋白质作为药剂时，混合荷电性的高分子物质时，蛋白质和高分子物质由于静电相互作用而形成缔合体从而发生凝聚、沉淀。因此，药剂使用荷电性的物质时，优选使用羟乙基淀粉、葡聚糖等不带电荷的水溶性高分子物质。
〈经皮吸收片的制造〉
对使用上文中制造的模具13的经皮吸收片的制造方法进行说明。如图7A所示，首先，将具有二维排列的针状凹部15的模具13配置在基台20上。模具13上形成有两组5×5二维排列的多个针状凹部15。准备液体供给装置36，该液体供给装置36具备容纳含药剂的溶解液22的罐30、连接于罐的配管32和连接于配管32前端的喷嘴34。
图8表示喷嘴的前端部的示意性立体图。如图8所示，在喷嘴34的前端具有作为平坦面的唇部34A和狭缝形状的开口部34B。借助狭缝形状的开口部34B，例如能够同时在构成一列的多个针状凹部15中填充含药剂的溶解液22。开口部34B的尺寸(长度和宽度)根据应一次性填充的针状凹部15的数量进行适当选择。
通过增长开口部34B的长度，能够在更多的针状凹部15中一次性填充含药剂的溶解液22。由此，能够提高生产率。
图9表示另一喷嘴的前端部的示意性立体图。如图9所示，在喷嘴34的前端的唇部34A设置有两个狭缝形状的开口部34B。借助两个开口部34B，例如能够同时在构成两列的多个针状凹部15中填充含药剂的溶解液22。
作为用于喷嘴34的材料，可以使用有弹性的原材料、金属制的原材料。可以举出例如特氟龙(注册商标)、不锈钢(SUS)、钛等。
参照图7B说明填充工序。如图7B所示，调整喷嘴34的开口部34B的位置至针状凹部15之上。喷嘴34的唇部34A和模具13的表面接触。从液体供给装置36将含药剂的溶解液22供给至模具13，从喷嘴34的开口部34B将含药剂的溶解液22填充于针状凹部15。本实施方式中，将含药剂的溶解液22同时填充至构成一列的多个针状凹部15。然而，不限于此，也可以逐一填充针状凹部15。另外，通过使用图9所示的喷嘴34，也能够每多个列地同时对构成多列的多个针状凹部15填充含药剂的溶解液22。
模具13由具有透气性的原材料构成时，能够通过从模具13的背面进行抽吸来抽吸含药剂的溶解液22，能够促进含药剂的溶解液22向针状凹部15内的填充。
继参照图7B说明的填充工序之后，如图7C所示，边使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触，边沿与开口部34B的长度方向垂直的方向相对地移动液体供给装置36，将喷嘴34移动至未填充含药剂的溶解液22的针状凹部15。调整喷嘴34的开口部34B的位置至针状凹部15之上。本实施方式中，以使喷嘴34移动的示例进行了说明，但也可以使模具13移动。
由于使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触并进行移动，因而喷嘴34能够刮去在模具13的针状凹部15以外的表面上残留的含药剂的溶解液22。能够使含药剂的溶解液22不残留于模具13的针状凹部15以外。
为了减少对模具13的损坏和尽量抑制模具13的因压缩导致的变形，优选移动时的喷嘴34对模具13的按压压力尽量小。另外，为了使含药剂的溶解液22不残留于模具13的针状凹部15以外，期望模具13和喷嘴34中至少之一为柔性的可弹性变形的原材料。
通过反复进行图7B的填充工序和图7C的移动工序，在5×5二维排列的针状凹部15中填充含药剂的溶解液22。在5×5二维排列的针状凹部15中填充含药剂的溶解液22时，将液体供给装置36移动至相邻的5×5二维排列的针状凹部15，反复进行图7B的填充工序和图7C的移动工序。在相邻的5×5二维排列的针状凹部15中也填充含药剂的溶解液22。
对于上述填充工序和移动工序而言，既可以是(1)边移动喷嘴34边将含药剂的溶解液22填充至针状凹部15的方案，也可以是(2)在喷嘴34的移动中使喷嘴34在针状凹部15之上暂时静止，填充含药剂的溶解液22，填充后使喷嘴34再次移动的方案。在填充工序和移动工序之间的期间，喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。
图10是含药剂的溶解液22向针状凹部15的填充中的喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。如图10所示，通过对喷嘴34内施加压力P1，能够促进含药剂的溶解液22向针状凹部15内的填充。此外，向针状凹部15内填充含药剂的溶解液22时，优选将使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设定按压力P2≥加压力P1，能够抑制含药剂的溶解液22从针状凹部15漏出至模具13的表面。
图11是喷嘴34的移动中的喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。使喷嘴34相对于模具13相对地进行移动时，优选使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P3小于填充中的使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2。这是为了减少对模具13的损坏、抑制模具13的因压缩导致的变形。
图12是表示喷嘴内的液压和含药剂的溶解液的供给之间的关系的说明图。如图12所示，含药剂的溶解液22的供给从喷嘴34位于针状凹部15之上前开始。这是为了将含药剂的溶解液22可靠地填充至针状凹部15。连续地向模具13供给含药剂的溶解液22，直至向由5×5构成的多个针状凹部15中的填充完成为止。在喷嘴34位于第5列的针状凹部15之上前停止向模具13供给含药剂的溶解液22。能够防止含药剂的溶解液22从针状凹部15溢出。关于喷嘴34内的液压，含药剂的溶解液22开始供给时，在喷嘴34不位于针状凹部15处的区域中喷嘴34内的液压升高。另一方面，喷嘴34位于针状凹部15之上时，含药剂的溶解液22被填充至针状凹部15，喷嘴34内的液压降低。液压反复变动。
向由5×5构成的多个针状凹部15中的填充完成时，喷嘴34向相邻的由5×5构成的多个针状凹部15移动。关于液体供给，在向相邻的由5×5构成的多个针状凹部15移动时，优选停止含药剂的溶解液22的供给。在第5列的针状凹部15至随后的第1列的针状凹部15之间存在距离。在喷嘴34在此间移动的期间，若持续供给含药剂的溶解液22，有时喷嘴34内的液压变得过高。其结果，有时含药剂的溶解液22从喷嘴34流出至模具13的针状凹部15以外，为了抑制该流出，优选检测喷嘴34内的液压，在判定液压过高时停止含药剂的溶解液22的供给。
含药剂的溶解液22向针状凹部15中的填充完成时，进入形成在表面形成有针状凸部的聚合物片的工序，所述针状凸部以由含药剂的溶解液22构成的含药剂的层和由不含药剂的溶解液构成的不含药剂的层构成。针状凸部具有针状凹部的反转形状。
关于形成聚合物片的工序，对若干个方案进行说明。参照图13A～13C对第1方案进行说明。如图13A所示，由喷嘴34在模具13的针状凹部15中填充含药剂的溶解液22。接着，如图13B所示，利用分配器在含药剂的溶解液22之上涂布不含药剂的溶解液24。除利用分配器的涂布以外，可以应用利用棒涂、旋涂、喷涂等的涂布等。
接着，如图13C所示，通过使含药剂的溶解液22和不含药剂的溶解液24干燥固化，形成由含药剂的层26和不含药剂的层28构成的聚合物片1。
在第1方案中，为了促进含药剂的溶解液22和不含药剂的溶解液24向针状凹部15内的填充，还优选进行从模具13的表面加压和从模具13的背面减压抽吸。
接着，参照图14A～14D对第2方案进行说明。如图14A所示，从喷嘴34向模具13的针状凹部15中填充含药剂的溶解液22。接着，如图14B所示，通过使含药剂的溶解液22干燥固化，在针状凹部15内形成含药剂的层26。在对含药剂的溶解液22进行干燥固化时，利用从模具13的表面加压和从模具13的背面减压抽吸，能够使含药剂的溶解液22填充至针状凹部15的前端。接着，如图14C所示，利用分配器在含药剂的层26之上涂布不含药剂的溶解液24。除利用分配器的涂布以外，可以应用利用棒涂、旋涂、喷涂等的涂布等。含药剂的层26被固化，因而能够抑制含药剂的层26内的药剂向不含药剂的溶解液24中扩散。
接着，如图14D所示，通过使不含药剂的溶解液24干燥固化，形成由含药剂的层26和不含药剂的层28构成的聚合物片1。
在第2方案中，为了促进含药剂的溶解液22和不含药剂的溶解液24向针状凹部15内的填充，还优选进行从模具13的表面加压和从模具13的背面减压抽吸。
接着，参照图15A～15D对第3方案进行说明。如图15A所示，从喷嘴34向模具13的针状凹部15中填充含药剂的溶解液22。接着，如图15B所示，在另一支撑体29之上涂布不含药剂的溶解液24。支撑体29不受限定，可以使用例如聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸树脂、三乙酰纤维素、玻璃等。接着，如图15C所示，将形成在支撑体29上的不含药剂的溶解液24叠合于在针状凹部15中填充含药剂的溶解液22后的模具13。接着，如图15D所示，通过使含药剂的溶解液22和不含药剂的溶解液24干燥固化，形成由含药剂的层26和不含药剂的层28构成的聚合物片1。
第3方案中，为了促进含药剂的溶解液22向针状凹部15内的填充，还优选进行从模具13的表面加压和从模具13的背面减压抽吸。
聚合物片1的形成中，干燥固化的工序是通过使含药剂的溶解液22和/或不含药剂的溶解液24干燥，从而使含药剂的溶解液22和/或不含药剂的溶解液24在针状凹部15的内部固化的工序。
作为使含药剂的溶解液22和/或不含药剂的溶解液24干燥的方法，只要是使聚合物溶解液中的溶剂挥发的工序既可。其方法没有特别限定，可使用例如加热、送风、减压等方法。具体可以举出喷射0.1～10m/s的暖风的方法。
该暖风优选为不会使含药剂的溶解液22内的药剂热劣化的温度。通过使含药剂的溶解液22干燥来进行固化，使之相比于涂布含药剂的溶解液22时的状态进一步缩小。由此，能够如容易地从模具13的针状凹部15剥离含药剂的层26。
不含药剂的溶解液24也同样地缩小，因此如果固化后的含药剂的层26和/或不含药剂的层28与模具13密合，则缩小沿片的膜厚方向进行，膜厚变薄。另外，在干燥中，含药剂的层26和/或不含药剂的层28从模具13剥离时，聚合物片1在面方向上也收缩，因此发生变形或翘曲。在针状凹部15内的含药剂的层26和/或不含药剂的层28未充分干燥分隔的状态下将聚合物片1从模具13剥离时，聚合物片1的针状凸部的形状容易产生弯折、弯曲等不良。因此，干燥中优选不将聚合物片1从模具13剥离。
形成在表面形成有针状凸部的聚合物片1后，进入将聚合物片1从模具13剥离的剥离工序，所述针状凸部以由含药剂的溶解液22构成的含药剂的层26和由不含药剂的溶解液24构成的不含药剂的层28构成。
将聚合物片1从模具13剥离的方法没有限定。期望针状凸部在剥离时不发生弯曲或弯折。具体来说，如图16所示，可以使形成有粘合性的粘合层的片状的基材40附着于聚合物片1上，然后以从端部掀起基材40的方式进行剥离。但是，该方法中针状凸部有可能弯曲。因此，如图17所示，可以应用在聚合物片1上的基材40设置吸盘(未图示)，边利用空气进行抽吸边垂直拉起的方法。需要说明的是，也可以使用支撑体29作为基材40。
通常，如本实施方式那样，将长径比高的针状凸部的结构物从模具13剥离时，由于接触面积大，因而施加有强应力。作为针状凸部的微针有可能被破坏，不从模具13剥离而残留在针状凹部15内，使得所制作的经皮吸收片具有缺陷。因此，本实施方式中，构成模具13的材料优选由非常容易剥离的材料构成。另外，通过使构成模具13的材料为弹性高且柔软的材料，能够减缓剥离时施加于微针的应力。
图18表示由从模具13剥离的聚合物片1构成的经皮吸收片2。经皮吸收片2由基材40、形成在基材40上的含药剂的层26、和实质上不含药剂的层28构成。经皮吸收片2的针状凸部4由圆锥台部5和圆锥台部5上的针部6构成，针部6主要具有圆锥形状或棱锥形状的针部和圆柱形状或棱柱形状的主体部。但是，针状凸部4并不限于该形状。
实施例
下面，举出本发明的实施例进一步具体说明本发明。需要说明的是，如下实施例中所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理步骤等只要不脱离本发明的主旨就能够进行适当变更。因此，本发明的范围不应被如下所示的具体例所限定性地解释。
＜实施例1＞
(模具的制作)
图19中示出模具的原版。图19中，(A)部为俯视图，(B)部为侧视图。在单边为40mm的平滑的Ni板表面上以1000μm的间距L按10列×10行的二维排列磨削加工出如图19所示的针状结构的形状部12，由此制作了原版11，所述针状结构的形状部12中，在底面直径D1为500μm且高度H1为150μm的圆锥台50上形成直径D2为300μm且高度H2为500μm的圆锥52。使用硅橡胶(道康宁公司制SILASTIC(注册商标)MDX4-4210(产品编号))在该原版11之上以0.6mm的厚度形成膜，在原版11的圆锥前端部从膜面突出50μm的状态下使之热固化，进行剥离。由此，制作了具有直径约30μm的贯通孔的硅橡胶反转品。对于该硅橡胶反转品，将单边为30mm的平面部以外切掉后用作模具，该模具中央部形成有10列×10行的二维排列的针状凹部。将针状凹部的开口部宽的一侧作为模具的表面，将具有直径30μm的贯通孔(排气孔)的面作为模具的背面。
(含药剂的溶解液的制备)
用水溶解羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制)，制备成8％的水溶液后，在其中添加作为药剂的人血清白蛋白(和光纯药公司制)2重量％、伊文思蓝(Evans Blue)色素(和光纯药公司制)0.7质量％，作为含药剂的溶解液。
(含药剂的层的形成)
在水平的真空台上放置单边为15mm的透气性膜(日东电工公司制NTF-8031(产品编号))，在其上以表面朝上的方式设置模具。从模具背面方向以50kPa的抽吸压进行减压，将透气性膜和模具固定于真空台。准备如图8所示形状的SUS制(不锈钢)的喷嘴，在长度20mm、宽度2mm的唇部的中央形成生长度12mm、宽度0.2mm的狭缝状的开口部。将该喷嘴安装于注射器。将3mL的含药剂的溶解液装填在注射器和喷嘴内部。调整喷嘴，使得开口部与由形成在模具表面的多个针状凹部构成的第1列平行。将喷嘴在相对于第1列朝与第2列相反的方向设置2mm间隔的位置以0.14kgf/cm2的压力按压于模具。保持按压喷嘴的状态，边以1mm/秒在与开口部的长度方向垂直的方向上移动，边利用分配器以0.31μL/秒从开口部释放含药剂的溶解液10秒钟。在相对于二维排列的多个针状凹部的第10列朝与第9列相反的方向设置2mm间隔的位置停止喷嘴的移动，使喷嘴从模具脱离。
将如此填充含药剂的溶解液后的模具在二维排列的多个针状凹部的1mm外周的位置切断，在恒温恒湿槽内以30℃、40％的条件干燥30分钟，形成含药剂的层。干燥后，在模具的表面附加低粘合力的胶带，进行剥离，由此将附着在模具的针状凹部以外的含药剂的层全部除去。
(药剂含量的测定)
将模具和低粘合力的胶带各自在5mL的带盖容器内浸渍于1mL水中，松开容器的盖，在加压脱泡器内进行0.5MPa、10分钟的加压后，密封后实施30分钟超声波清洗。确认模具和低粘合力的胶带中没有色素残留后，利用吸收光酶标仪(Microplate reader)(TECAN公司Sunrise系列)对各自的溶液测定波长620nm的吸光度，算出模具的针状凹部内和针状凹部以外的含药剂的层的含量。
＜实施例2＞
(模具的制作)
使用实施例1中制作的原版，将硅橡胶以0.7mm的厚度形成膜，在背面没有贯通孔的状态下使之热固化，进行剥离，由此制作硅橡胶的反转品。
(含药剂的溶解液的制备)
与实施例1同样地进行制备。
(含药剂的层的形成)
在水平的真空台上以模具的表面朝上的方式进行设置，以50kPa的抽吸压力从模具的背面进行减压，将模具固定于真空台。准备如图8所示形状的SUS制(不锈钢)的喷嘴，在长度20mm、宽度2mm的唇部的中央形成长度12mm、宽度0.2mm的狭缝状的开口部。将该喷嘴安装于注射器。将3mL的含药剂的溶解液装填于注射器和喷嘴内部。调整喷嘴使得开口部与由形成在模具表面的多个针状凹部构成的第1列平行。将喷嘴在相对于第1列朝与第2列相反的方向设置2mm间隔的位置以0.42kgf/cm2的压力按压于模具。
保持按压喷嘴的状态，以1mm/秒在与开口部的长度方向垂直的方向上移动，喷嘴的开口部到达针状凹部的第1列的中心位置时，停止喷嘴。以2.8kgf/cm2的压力朝模具推压喷嘴，进而，向喷嘴的内部输送空气，以0.2MPa(≈2.0kgf/cm2)加压1分钟，由此将含药剂的溶解液填充至模具的第1列的针状凹部。
释放喷嘴内的压力后，将喷嘴对模具的按压压力恢复到0.42kgf/cm2。保持按压喷嘴的状态，使喷嘴移动至第2列的针状凹部的中心位置为止。停止喷嘴的移动，与第1列同样地将含药剂的溶解液填充至模具的第2列的针状凹部。反复进行上述操作，直至连第10列的针状凹部也填充了含药剂的溶解液。在从二维排列的多个针状凹部的第10列起设置2mm间隔的位置停止喷嘴的移动，使喷嘴从模具脱离。
对于如此填充含药剂的溶解液后的模具，将二维排列的多个针状凹部的1mm外周切断，在恒温恒湿槽内以30℃、40％的条件干燥30分钟，形成含药剂的层。干燥后，在模具的表面附加低粘合力的胶带，进行剥离，由此将附着在模具的针状凹部以外的含药剂的层全部除去。
将模具和低粘合力的胶带各自在5mL的带盖容器内浸渍于1mL水中，松开容器的盖，在加压脱泡器内进行0.5MPa、10分钟的加压后，密封后实施30分钟超声波清洗。确认模具和低粘合力的胶带中没有色素残留后，利用吸收光酶标仪(TECAN公司Sunrise系列)对各自的溶液测定波长620nm的吸光度，算出模具的针状凹部内和针状凹部以外的含药剂的层的含量。与实施例1同样地算出含药剂的层的含量。
＜实施例3＞
在含药剂的层的形成中将喷嘴和模具间的按压压力从0.42kgf/cm2设成0.83kgf/cm2，除此以外，与实施例2同样地算出模具的针状凹部内和针状凹部以外的含药剂的层的含量。
(评价1)
表1表示实施例1～3的评价结果。
[表1]
相对于模具的针状凹部内体积的3.10μL(以密度1换算为0.310mg)，实施例1～3的任一情况下均得到了适当的含药剂的层的填充量。按压压力越小，则在针状凹部外的附着增大。实施例中，即便是按压压力最小的实施例1的情况下，针状凹部外附着量相对于填充量约为0.1％。在针状凹部以外几乎没有残留含药剂的层。
＜实施例4＞
(模具的制作)
与实施例2同样地进行制作。
(含药剂的溶解液的制备)
用水溶解羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制)，制备成8％的水溶液，在其中添加作为药剂的人生长激素(生长激素人重组子生物化学用、和光纯药工业公司制)0.25质量％、FITC(PD Research公司制、FACS-D1(产品编号))浓度为0.001质量％的混合溶液后，作为含药剂的溶解液。
(不含药剂的溶解液的制备)
用水溶解硫酸软骨素(Maruha Nichiro Foods公司制)，制备成30％的水溶液后，作为不含药剂的溶解液。
(含药剂的层的形成)
与实施例1同样地形成。
(不含药剂的层的形成)
以210μm的膜厚在载玻片上涂布不含药剂的溶解液。在载玻片上以模具表面与涂布膜接触的方式放置模具，利用加压脱泡装置(樱花精机公司制TAC系列)在0.35MPa进行10分钟空压。从加压脱泡装置中取出载玻片，使载玻片朝下，在恒温恒湿槽(ESPEC制小型环境试验机)内以30℃、40％干燥8小时。需要说明的是，载玻片对应于上述说明中支撑体29和基材40。
(剥离工序)
将模具连同透气性膜一起从载玻片上的聚合物层剥离。在载玻片上形成了在前端偏向存在有人生长激素的由含药剂的层和不含药剂的层构成的三维排列结构的经皮吸收片。
对如上制作的经皮吸收片的在针状凸部中的药剂填充率进行了评价。作为评价方法，利用共焦荧光显微镜(尼康公司制、C1plus+TE2000U(产品编号))观察经皮吸收片。将针状凸部的前端350μm部分的FITC荧光强度在经皮吸收片整体的FITC荧光强度(FITC：荧光素异硫氰酸酯)中所占的比率作为填充率进行测定，结果填充率约为75％，药剂以高比率填充在针部的前端部。
＜实施例5＞
(模具的制作)
与实施例2同样地进行制作。
(含药剂的溶解液的制备)
与实施例4同样地进行调整。
(不含药剂的溶解液的制备)
将羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制)和透明质酸钠(分子量90～150万、MaruhaNichiro Foods公司制)以39：1的比例溶于水，制备成40％的水溶液后，作为不含药剂的溶解液。
(含药剂的层的形成)
与实施例1同样地形成。
(不含药剂的层的形成)
与实施例4同样地形成。
(剥离工序)
与实施例4同样地进行实施。
对如上制作的经皮吸收片的在针状凸部中的药剂填充率进行了评价。作为评价方法，利用共焦荧光显微镜(尼康公司制、C1plus+TE2000U)观察经皮吸收片。将针状凸部的前端350μm部分的FITC荧光强度在经皮吸收片整体的FITC荧光强度中所占的比率作为填充率进行测定，结果填充率约为65％，药剂以高比率填充在针部的前端部。
＜实施例6＞
(模具的制作)
与实施例1同样地进行制作。
(含药剂的溶解液的制备)
与实施例4同样地进行制备。
(不含药剂的溶解液的制备)
与实施例4同样地进行制备。
(含药剂的层的形成)
与实施例1同样地形成。
(不含药剂的层的形成)
以210μm的膜厚在载玻片上涂布不含药剂的溶解液。在真空台上夹着透气性膜的模具之上形成的含药剂的层上以接触涂布面的方式放置载玻片，进而以50kPa的抽吸压力进行20分钟减压。
切断减压，将透气性膜连同载玻片以密合的状态从真空台卸下，使载玻片朝下，在恒温恒湿槽(ESPEC制小型环境试验机)内以30℃、40％干燥8小时。
(剥离工序)
与实施例4同样地进行实施。
对如上制作的经皮吸收片的在针状凸部中的药剂填充率进行了评价。作为评价方法，利用共焦荧光显微镜(尼康公司制、C1plus+TE2000U)观察经皮吸收片。将针状凸部的前端350μm部分的FITC荧光强度在经皮吸收片整体的FITC荧光强度中所占的比率作为填充率进行测定，结果填充率约为75％，药剂以高比率填充在针部的前端部。
＜实施例7＞
(模具的制作)
与实施例1同样地进行制作。
(含药剂的溶解液的制备)
与实施例4同样地进行制备。
(不含药剂的溶解液的制备)
将羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制)和透明质酸钠(分子量90～150万、MaruhaNichiro Foods公司制)以39：1的比例溶于水，制备成40％的水溶液后，作为不含药剂的溶解液。此外，用水溶解硫酸软骨素(Maruha Nichiro Foods公司制)，制备成10％的水溶液后，将其作为中间层溶液。
(含药剂的层的形成)
与实施例1同样地形成。
(不含药剂的层的形成)
以200μm的膜厚在载玻片上涂布不含药剂的溶解液后，在恒温恒湿槽以温度60℃、相对湿度20％干燥1小时。从恒温恒湿槽取出载玻片，以100μm膜厚在干燥的涂布膜之上涂布中间层溶液后，在真空台上夹着透气性膜的模具之上形成的含药剂的层上以接触中间层溶液涂布面的方式放置载玻片，进而以50kPa的抽吸压力进行20分钟减压。
切断减压，将透气性膜连同载玻片以密合的状态从真空台卸下，使载玻片朝下，在恒温恒湿槽(ESPEC制小型环境试验机)内以30℃、40％干燥8小时。
(剥离工序)
与实施例4同样地进行实施。
对如上制作的经皮吸收片的在针状凸部中的药剂填充率进行了评价。作为评价方法，利用共焦荧光显微镜(尼康公司制、C1plus+TE2000U)观察经皮吸收片。将针状凸部的前端350μm部分的FITC荧光强度在经皮吸收片整体的FITC荧光强度中所占的比率作为填充率进行测定，结果填充率约为65％，药剂以高比率填充在针部的前端部。
符号说明
1…聚合物片、
2…经皮吸收片、
4…针状凸部、
10…微针、
13…模具、
15…针状凹部、
22…含药剂的溶解液、
24…不含药剂的溶解液、
26…含药剂的层、
28…不含药剂的层、
34…喷嘴、
34A…唇部、
34B…开口部

Claims (18)

1.一种经皮吸收片的制造方法，其是包括含药剂的层和不含药剂的层的具有针状凸部的经皮吸收片的制造方法，其具备如下工序：
准备具有二维排列的针状凹部的模具和具备喷嘴的液体供给装置的工序，所述喷嘴具有唇面和形成在所述唇面的狭缝形状的开口部；
反复进行如下填充工序和移动工序在所述二维排列的针状凹部中填充含药剂的溶解液的工序：所述填充工序，从所述液体供给装置将所述含药剂的溶解液供给至所述模具，在使所述喷嘴与所述模具的表面接触的状态下从调整位置至所述针状凹部之上的所述喷嘴向构成1列的1个以上的所述针状凹部填充所述含药剂的溶解液；所述移动工序，在使所述喷嘴与所述模具的表面接触的状态下，使所述液体供给装置相对于所述模具沿与所述开口部的长度方向垂直的方向相对地进行移动；
形成在表面形成有针状凸部的聚合物片的工序，所述针状凸部以由所述含药剂的溶解液构成的所述含药剂的层和由不含药剂的溶解液构成的所述不含药剂的层构成，所述针状凸部是所述针状凹部的反转形状；
将所述聚合物片从所述模具剥离的工序。
2.如权利要求1所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述填充工序中，对每一列或每多个列在所述二维排列的针状凹部中填充所述含药剂的溶解液。
3.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述填充工序中包括对所述喷嘴内进行加压。
4.如权利要求3所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述填充工序中，使所述喷嘴与所述模具接触的按压力为所述喷嘴内的加压力以上。
5.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述填充工序中包括对所述模具的背面进行减压抽吸。
6.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述填充工序中使所述喷嘴与所述模具接触的按压力大于所述移动工序中使所述喷嘴与所述模具接触的按压力。
7.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述移动工序中，在所述喷嘴位于所述模具的所述针状凹部以外的位置期间，停止从所述液体供给装置向所述模具供给所述含药剂的溶解液。
8.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述移动工序中，从所述喷嘴位于所述针状凹部之上前起开始从所述液体供给装置向所述模具供给所述含药剂的溶解液，在所述喷嘴位于所述模具的所述针状凹部以外前停止向所述模具供给所述含药剂的溶解液。
9.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述喷嘴和所述模具的表面中至少之一由可弹性变形的原材料构成。
10.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述模具在所述针状凹部的前端具有排气孔。
11.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
形成所述聚合物片的工序包括如下工序：
向在所述针状凹部中填充所述含药剂的溶解液后的所述模具供给所述不含药剂的溶解液后，使所述含药剂的溶解液和所述不含药剂的溶解液干燥固化，形成所述含药剂的层和所述不含药剂的层。
12.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
形成所述聚合物片的工序包括如下工序：
对在所述模具的所述针状凹部填充的所述含药剂的溶解液进行干燥固化，形成所述含药剂的层，向在所述针状凹部形成所述含药剂的层后的所述模具供给所述不含药剂的溶解液后，使所述不含药剂的溶解液干燥固化，形成所述不含药剂的层。
13.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
形成所述聚合物片的工序包括如下工序：
在另一支撑体上涂布所述不含药剂的溶解液，将涂布所述不含药剂的溶解液后的所述支撑体贴合于在所述针状凹部填充所述含药剂的溶解液后的所述模具，对所述含药剂的溶解液和所述不含药剂的溶解液进行干燥固化，形成所述含药剂的层和所述不含药剂的层。
14.如权利要求11所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
形成所述聚合物片的工序中，在使所述模具的所述针状凹部中填充的所述含药剂的溶解液干燥固化时，包括从所述模具表面的加压和从所述模具背面的减压抽吸中的至少之一。
15.如权利要求11所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
形成所述聚合物片的工序中，包括从所述模具的表面对所述不含药剂的溶解液加压、和从所述模具的背面对所述不含药剂的溶解液减压抽吸中的至少之一。
16.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述药剂是属于肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、水溶性低分子化合物的医药化合物、或者化妆品成分。
17.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述针状凸部具有所述含药剂的层和所述不含药剂的层，
所述含药剂的层还含有羟乙基淀粉，
所述不含药剂的层含有羟乙基淀粉和透明质酸。
18.如权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述针状凸部具有所述含药剂的层和所述不含药剂的层，
所述含药剂的层还含有硫酸软骨素，
所述不含药剂的层含有羟乙基淀粉。
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