KR101808066B1 - 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 기판 상에 고형물을 제조하는 단계; (b) 상기 고형물 상에 용매를 첨가하여 유동화시키는 단계; 및 (c) 상기 유동화된 고형물을 성형하는 단계를 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법{MICROSTRUCTURE AND METHOD FOR FABRICATING THEREOF USING LIQUEFACTION OF SOLID}

본 발명은 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

현재 약물을 체내로 전달하기 위하여 여러 가지 기술이 개발되어 왔다. 그 중 피부를 통한 약물전달은 주사, 연고, 패치 등의 형태가 있다.

주사는 체내에 바늘을 삽입하여 약물을 전달하므로 약효가 신속하게 나타나며 약물이 바로 혈액 또는 근육과 같이 체내 조직으로 전달되어 효과적인 약물전달방법으로 다양한 분야에 사용되고 있다. 하지만 주사는 피부에 강한 자극과 조직 손상을 야기하며 이로 인하여 고통이 동반된다. 또한 상처로 인해 추가감염이 발생하기도 하여 전문가에 의해서만 시술이 가능하다는 문제점이 있다.

연고나 패치의 경우, 각질층을 투과하는 것이 어려워 적용가능약물에 한계가 있으며 약물의 전달시간이 오래 걸리고 정확한 양을 전달하기 어렵다는 문제가 있다.

마이크로니들은 이러한 문제점들을 해결하기 위하여 고안된 약물전달시스템으로 미세한 바늘을 이용하여 최소의 침습만으로 체내에 약물을 전달하는 시스템이다.

이 중 생분해성 마이크로니들의 경우, 생분해성 물질로 마이크로니들 골격을 구성한 것을 말한다. 마이크로니들로 성형된 생분해성 물질은 피부각질층을 투과한 후 피부 내 체액과 체온에 의하여 용해된다. 이때에 생분해성 물질과 약물을 혼합하여 마이크로니들로 성형된 생분해성 마이크로니들의 경우 탑재된 약물들이 함께 녹아나오면서 체내로 전달되는 원리를 갖는다.

현재 생분해성 마이크로니들은 점성 조성물을 마이크로니들로 성형하는 방법으로 제조되고 있다. 그러나, 점성 조성물은 습도와 온도와 같은 주변 환경에 의해 점도가 쉽게 변하므로, 대량 생산시 일정한 형태의 마이크로니들로 제작하기 어려움이 있다. 특히, 점성 조성물이 토출되어 방울(droplet)을 형성한 후 생분해성 마이크로니들을 제조하는 경우에는 일정한 양이 토출된 것이라 하더라도, 토출 순서에 따라 주변 환경에 의해 건조되는 정도가 다르므로 각 방울의 점도가 달라지므로 균일한 생분해성 마이크로니들을 대량으로 제조하기 어려움이 있었다. 이는 정밀 제어를 위한 공정을 복잡하게 만들어 마이크로니들의 생산성, 균일성 및 품질을 저하시키는 문제점이 있었다.

또한, 생분해성 마이크로니들 내 약물 탑재는 생분해성 물질과 약물을 혼합한 점성 조성물을 먼저 제조한 후 이를 사용하여 마이크로니들로 제조하는 방법을 사용하고 있다. 하지만 생분해성 물질과 약물의 혼합 과정이나 생분해성 물질-약물 혼합용액 상태에서 약물은 생분해성 물질 또는 용매에 의해 변성되거나 파괴될 수 있다. 따라서 약물과 용매 또는 생분해성 물질과의 상호작용을 최소화하는 것이 필수적이다. 생분해성 물질과 약물의 용매가 서로 다른 경우는 별도의 계면활성제 첨가를 통해서만 혼합용액이 형성 가능하다. 이로 인해 생분해성 물질 내 탑재가능 약물의 종류에 한계가 생긴다. 또한, 약물과 생분해성 물질의 혼합용액은 높은 점도를 갖는 형태로 약물의 정확한 정량이 어렵다는 문제가 있다. 생분해성 물질의 불균일성으로 인하여 혼합용액 상의 약물도 함께 불균일해지기 때문이다. 위와 같은 문제점들은 생분해성 물질과 약물을 혼합한 혼합용액으로만 마이크로니들의 형태로 제형, 성형하기 때문에 발생하는 문제점으로 볼 수 있다.

본 발명은 (a) 기판 상에 고형물을 제조하는 단계; (b) 상기 고형물 상에 용매를 첨가하여 유동화시키는 단계; 및 (c) 상기 유동화된 고형물을 성형하는 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법 등을 제공하고자 한다.

그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명은 (a) 기판 상에 고형물을 제조하는 단계; (b) 상기 고형물 상에 용매를 첨가하여 유동화시키는 단계; 및 (c) 상기 유동화된 고형물을 성형하는 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다.

상기 (a)에서 고형물은 고형분 함량이 70% 이상일 수 있다.

상기 (a)에서 고형물은 별도 약물 또는 별도 첨가제가 미리 첨가될 수 있다. 상기 (b) 단계에서 용매의 첨가는 접촉, 토출, 분사, 증착 및 담금으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 수행될 수 있다.

상기 (b) 단계에서 고형물의 유동화 정도는 용매의 종류, 용매와 고형물의 친화도, 용매의 양 또는 유동화 조건에 따라 조절될 수 있다.

상기 (b) 단계에서 고형물 100 중량부 대비, 용매는 10 부피부 내지 200 부피부로 첨가될 수 있다.

상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 고형물의 1/2 지점을 경계로 고형물 상부층 및 고형물 하부층으로 구분하는 경우, 상기 (b) 단계에서 고형물 상부층의 유동화 정도가 고형물 하부층의 유동화 정도에 비해 큰 것을 특징으로 할 수 있다.

상기 (b) 단계에서 용매에 약물을 추가로 탑재할 수 있다.

상기 (b) 단계 후, 상기 유동화된 고형물을 재고형화시킨 후, 상기 고형물 상에 제2 용매를 첨가하여 재유동화시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 (c) 단계에서 성형은 몰딩, 드로잉, 송풍, 흡입, 원심력 인가 및 자기장 인가로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 수행될 수 있다.

상기 (c) 단계에서 성형은 경화가 동시에 일어나도록 수행될 수 있다.

상기 (c) 단계에서 성형되는 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)는 유동화 정도에 따라 조절될 수 있다.

상기 (c) 단계에서 성형되는 마이크로 구조체 내 약물의 탑재 분포는 유동화 정도에 따라 조절될 수 있다.

상기 (c) 단계에서 성형되는 마이크로 구조체 내 약물의 탑재 분포는 재유동화 정도에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 일 구현예로, 상기 방법에 따라 제조된 마이크로구조체를 제공한다.

본 발명의 다른 구현예로, 기판 상에 형성되고, 약물이 탑재된 마이크로구조체에 있어서, 상기 마이크로구조체 내 약물 탑재 분포는 점진적 농도 구배를 형성하는 것인 마이크로구조체를 제공한다.

상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 마이크로구조체의 1/2 지점을 경계로 마이크로구조체 상부층 및 마이크로구조체 하부층으로 구분하는 경우, 마이크로구조체 상부층 내 약물 탑재 분포 정도가 마이크로구조체 하부층 내 약물 탑재 분포 정도에 비해 큰 것을 특징으로 할 수 있다.

상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 마이크로구조체의 1/3 및 2/3 지점을 경계로 마이크로구조체 상부층, 마이크로구조체 중간층, 마이크로구조체 하부층으로 구분하는 경우, 마이크로구조체 중간층 내 약물 탑재 분포 정도가 마이크로구조체 상부층 및 마이크로구조체 하부층 내 약물 탑재 분포 정도에 비해 큰 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명에 따른 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체의 제조방법은 종래 점성 조성물의 점도 조절의 어려움을 해결할 수 있고, 마이크로구조체의 생산성, 균일성 및 품질을 확보하면서, 대량 생산을 용이하게 할 수 있으며, 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)를 다양하게 조절할 수 있다.

또한, 고형물과는 별도로 고형물의 유동화를 위한 용매에 약물을 추가 탑재함으로써, 약물의 정량 탑재 및 다양한 제형의 약물 탑재가 용이하고, 약물 활성 손실 최소화 및 안정성 향상을 가져올 수 있으며, 약물을 마이크로구조체 상부층 또는 마이크로구조체 중간층에 집중 분포시킬 수도 있어, 약물을 피부 깊숙히 효과적으로 침투시킬 수 있는 이점이 있다.

도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체의 제조방법을 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체의 제조방법을 도시한 그림이다.
도 3은 다양한 표면 형상을 가지는 기판 상에 고형물의 제조를 도시한 그림이다.
도 4는 다양한 방법에 의한 고형물의 제조를 도시한 그림이다.
도 5는 다양한 형상의 고형물을 도시한 그림이다.
도 6은 고형물 상에 다양한 방법에 의한 용매의 첨가 및 유동화를 도시한 그림이다.
도 7은 고형물 상에 별도 기판을 이용한 용매의 첨가 및 유동화를 도시한 그림이다.
도 8은 (a) 용매와 고형물의 친화도, (b) 용매의 양 및 (c) 유동화 시간에 따라 조절되는 유동화 정도를 보여주는 그림이다.
도 9는 고형물 상에 다양한 방법으로 약물이 탑재된 용매의 첨가 및 유동화를 도시한 그림이다.
도 10은 (a) 약물이 탑재된 용매와 고형물의 용해도 및 (b) 유동화 시간에 따라 조절되는 유동화 정도에 따라 고형물 내 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.
도 11은 재유동화 시간에 따라 조절되는 재유동화 정도 및 재고형물 내 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.
도 12는 약물이 탑재된 용매, 고형물 및 제2 용매 사이의 용해도 차이에 따라 조절되는 재유동화 정도 및 재고형물 내 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.
도 13은 (a) 유동화 정도에 따라 조절되는 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio) 및 (b) 재유동화 정도에 따라 조절되는 마이크로구조체 내 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.
도 14는 실시예 1에서 (a) 고형물 및 (b) 마이크로구조체를 각각 보여주는 광학 현미경 사진이다.
도 15는 실시예 2에서 용매의 양[(a) 10㎕, (b) 15㎕ 및 (c) 20㎕]에 따른 마이크로구조체를 각각 보여주는 광학 현미경 사진이다.
도 16은 (a) 실시예 3에서 마이크로구조체 및 (b) 실시예 4에서 마이크로구조체를 각각 보여주는 광학 현미경 사진이다.

본 발명자들은 종래와 같이 기판 상에 점성 조성물을 바로 사용하지 않고, 고형물 상에 용매를 첨가하여 상부를 유동화시킨 후, 성형하여 마이크로구조체를 성공적으로 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.

도면에서 여러 층 및 영역을 명확하게 표현하기 위하여 두께를 확대하여 나타내었다. 그리고 도면에서, 설명의 편의를 위해, 일부 층 및 영역의 두께를 과장되게 나타내었다.

이하에서 기재의 상 (또는 하)에 임의의 구성이 형성된다는 것은, 임의의 구성이 상기 기재의 상 (또는 하)에 접하여 형성되는 것을 의미할 뿐만 아니라, 상기 기재와 기재 상 (또는 하) 형성된 임의의 구성 사이에 다른 구성을 포함하지 않는 것으로 한정하는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 (a) 기판 상에 고형물을 제조하는 단계; (b) 상기 고형물 상에 용매를 첨가하여 유동화시키는 단계; 및 (c) 상기 유동화된 고형물을 성형하는 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다.

도 1 및 도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체의 제조방법을 각각 나타낸 순서도 및 그림이다.

도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 일 구현예에 따른 마이크로구조체의 제조방법은 기판 상에 고형물을 제조하고[(a) 단계], 상기 고형물 상에 용매를 첨가하여 유동화시킨 후[(b) 단계], 상기 유동화된 고형물을 성형함으로써[(c) 단계] 이루어진다.

먼저, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조방법은 기판 상에 고형물을 제조하는 단계[(a) 단계]를 포함한다.

상기 기판은 마이크로구조체를 최종적으로 제조하기 위한 것으로, 상기 제조된 고형물을 지지하기 위한 용도로 사용된다.

도 3은 다양한 표면 형상을 가지는 기판 상에 고형물의 제조를 도시한 그림이다.

도 3에 도시한 바와 같이, 상기 기판은 다양한 표면 형상을 가질 수 있다. 구체적으로, 상기 기판은 하나의 마이크로구조체를 형성하기 위한 것으로, 필라의 형성 없이 상기 기판 상에 바로 하나의 고형물을 지지할 수도 있고, 상기 기판 상에 하나의 고형물을 지지하기 위한 원기둥, 원뿔대, 원뿔, 반구형 등 다양한 형상을 가진 하나의 필라를 형성함으로써 마이크로구조체, 바람직하게 마이크로니들의 피부 전달 정도를 조절할 수도 있다(도 3(a) 참고). 또한, 상기 기판은 다수의 마이크로구조체 또는 일체의 마이크로구조체를 형성하기 위한 것으로, 필라의 형성 없이 상기 기판 상에 바로 다수의 고형물 또는 일체의 고형물을 지지할 수도 있고, 상기 기판 상에 다수의 고형물 또는 일체의 고형물을 지지하기 위한 일정한 패턴의 굴곡 또는 요철 등을 형성함으로써 마이크로니들의 피부 전달 정도를 조절할 수도 있다(도 3(b) 참고). 이와 같은 기판의 표면 형상은 사용목적 및 마이크로구조체의 적용 형태에 따라 다양하게 선택 가능하다.

상기 고형물은 종래 점성 조성물과는 구별되는 개념으로, 수분이 증발된 상태로 고형분 함량이 70% 이상인 것이 바람직하고, 90% 이상인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 고형물은 상기 범위의 고형분 함량을 유지함으로써 종래 점성 조성물의 점도 조절의 어려움에 따른 문제점을 해결하기 위해 사용될 수 있어, 마이크로구조체의 생산성, 균일성 및 품질을 확보하면서, 대량 생산을 용이하게 할 수 있는 이점이 있다.

상기 고형물의 제조는 고형물 전구체로, 상기 기판 상에 토출된 점성 방울(droplet)을 자연 건조시키거나, 상기 기판 상에 토출된 점성 방울(droplet)에 압력, 온도, 송풍, 자기장, 전기 등을 조절하는 등 열 또는 동결 건조, 몰딩, 드로잉, 송풍, 원심력, 흡입, 자기장, 분사 및 전기방사 등을 통해 고형물을 제조할 수 있다. 그 밖에, 상기 고형물의 제조는 상기 기판 상에 고형 분말을 도포하거나, 다른 기판 상에 이미 형성된 고형물을 상기 기판 상으로 이동시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 경우 기판은 다른 기판 보다 상기 고형분과 친화도가 높은 것이 바람직하다.

상기 고형물은 고분자 물질로, 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.

본 명세서 내 생체적합성 물질은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미하고, 본 명세서 내 생분해성 물질은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

구체적으로, 생체적합성 또는 생분해성 물질로는 히알루론산, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐을 사용할 수 있고, 히알루론산, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

선택적으로, 상기 고형물은 별도 약물 또는 별도 첨가제가 미리 첨가될 수 있다. 이와 같이 미리 첨가된 별도 약물은 고형물 내 전체적으로 분포하는 것을 특징으로 하나, 별도 약물 또는 별도 첨가제와, 상기 고형물 전구체 내 고분자 물질 또는 용매 간의 상호작용에 의해 약물 탑재에 한계가 있다.

상기 별도 약물로는 공지의 약물이 사용가능하고, 예를 들어, 상기 별도 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 등을 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 별도 약물은 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서는 별도 약물로서 미용성분, 구체적으로, 미백성분에 해당하는 아스코르브산2-글루코사이드(AA2G)를 사용하였다.

본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조는 비가열 조건(non-heating treatment) 하에서 실시될 수 있으므로, 본 발명에 이용되는 별도 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자, 비타민(바람직하게는, 비타민 C) 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 별도 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.

상기 단백질/펩타이드 의약은 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocytecolony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF(tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함할 수 있다.

상기 별도 첨가제는 주로 상기 별도 약물의 효과나 안정성을 높이기 위한 다양한 물질을 의미하는 것으로, 약물의 효능을 증가시키기 위한 공지의 면역 유도제 또는 약물의 안정성을 높이기 위한 트레할로오스(trehalose)와 같은 당류 등이 사용될 수 있다. 그밖에, 에너지 역시 사용될 수 있다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다.

예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체 내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.

구체적으로, 상기 별도 약물 또는 별도 첨가제는 생체적합성 또는 생분해성 물질 100 중량부 대비, 0.1 중량부 내지 10 중량부인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

도 4는 다양한 방법에 의한 고형물의 제조를 도시한 그림이다.

도 4(a)에 도시한 바와 같이, 상기 고형물은 상기 기판 상에 점성 방울(droplet)의 자연 건조, 몰딩, 분사 및 전기방사를 통해 순차적으로 제조될 수 있고, 도 4(b)에 도시한 바와 같이, 상기 기판 상에 고형 분말의 도포 및 다른 기판 상에 이미 형성된 고형분으로부터 이동을 통해 순차적으로 제조될 수 있다.

또한, 도 4(c)에 나타난 바와 같이, 상기 고형물은 별도 약물 또는 첨가제가 미리 첨가되지 않을 수도 있고, 상기 고형물 전구체에 별도 약물을 첨가함으로써 상기 고형물에 별도 약물이 미리 첨가될 수도 있으며, 상기 고형물 전구체에 별도 첨가제를 미리 첨가함으로써 상기 고형물에 별도 첨가제가 미리 첨가될 수도 있다.

도 5는 다양한 형상의 고형물을 도시한 그림이다.

도 5에 도시한 바와 같이, 상기 고형물은 앞서 언급한 다양한 방법에 의해 제조되어 다양한 형상을 가질 수 있고, 이와 같은 다양한 형상을 가지는 고형물로부터 다양한 형상을 가지는 마이크로구조체를 최종 제조할 수 있어, 약물 탑재 분포, 약물 전달 정도 등을 조절할 수 있는 이점이 있다.

다음으로, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조방법은 상기 고형물 상에 용매를 첨가하여 유동화시키는 단계[(b) 단계]를 포함한다.

상기 유동화에 사용되는 용매로 공지의 다양한 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 용매로 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 등과 같은 극성 용매를 사용하거나, 헥산, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 등과 같은 비극성 용매를 사용할 수 있다.

상기 용매의 첨가는 당업계 공지된 방법으로 수행될 수 있고, 접촉, 토출, 분사, 증착 및 담금으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 수행되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 용매의 첨가가 접촉에 의한 방법으로 수행되는 경우, 상기 기판 상에 다수의 고형물이 제조된 경우라면, 용매가 전체적으로 또는 부분적으로 도포된 별도 기판을 이용하여, 다수의 고형물을 유동화시킬 수 있다. 한편, 상기 기판 상에 일체의 고형물이 제조된 경우라면, 용매가 부분적으로 도포된 별도 기판을 이용하거나, 용매가 도포된 다수의 필라를 가지는 별도 기판을 이용하여, 일체의 고형물을 부분적으로 유동화시킬 수 있다.

도 6은 고형물 상에 다양한 방법에 의한 용매의 첨가 및 유동화를 도시한 그림이다.

도 6에 도시한 바와 같이, 용매의 첨가는 토출-접촉, 제트 노즐에 의한 토출, 제트 노즐에 의한 분사, 증착의 방법을 통해 수행될 수 있다.

도 7은 고형물 상에 별도 기판을 이용한 용매의 첨가 및 유동화를 도시한 그림이다.

도 7에 도시한 바와 같이, 용매의 첨가는 용매가 도포된 별도 기판, 용매가 도포된 다수의 필라를 가지는 별도 기판을 이용하여 수행될 수 있다.

또한, 상기 고형물의 유동화 정도는 용매의 종류, 용매와 고형물의 친화도, 용매의 양 또는 유동화 조건에 따라 조절될 수 있다.

본 명세서 내 유동화 정도는 고형물 내 용매 함량을 의미하는 것으로, 고형물 내 고형분 함량을 감소시키고 용매 함량이 증가시킬수록 유동화 정도가 크다고 볼 수 있다.

구체적으로, 용매와 고형물의 친화도가 높은 경우에는 다른 조건을 동일하게 유지하더라도 용매가 고형물에 비교적 깊게 침투할 수 있어 유동화 정도가 커지는 반면, 용매와 고형물의 친화도가 낮은 경우에는 다른 조건을 동일하게 유지하더라도 용매가 고형물에 비교적 얕게 침투하게 되어 유동화 정도가 작아질 수 있다.

예를 들어, 용매로 극성 용매가 사용된 경우에는 친수성 고분자를 포함하는 고형물에는 용이하게 침투하여 유동화 정도가 커지게 되나, 소수성 고분자를 포함하는 고형물에는 용이하게 침투하지 못하여 유동화 정도가 작아진다. 반면, 용매로 비극성 용매가 사용된 경우에는 위 경우와 반대되는 경향을 보인다.

이때, 극성 용매 또는 비극성 용매의 유전율 크기에 따라 유동화 정도를 세부적으로 조절할 수 있다.

즉, 용매와 고형물의 친화도가 높을수록 용매가 고형물에 깊게 침투할 수 있어 유동화 정도가 커지게 되는바, 종횡비(aspect ratio)가 큰 마이크로구조체를 최종 제조할 수 있다. 반면, 용매와 고형물의 친화도가 낮을수록 용매가 고형물에 얕게 침투할 수 있어 유동화 정도가 작아지게 되는바, 종횡비(aspect ratio)가 작은 마이크로구조체를 최종 제조할 수 있다.

또한, 용매의 양이 많아질수록 용매가 고형물에 깊게 침투할 수 있어 유동화 정도가 커지게 되는바, 종횡비(aspect ratio)가 큰 마이크로구조체를 제조할 수 있다. 반면, 용매의 양이 적어질수록 용매가 고형물에 얕게 침투할 수 있어 유동화 정도가 작아지게 되는바, 종횡비(aspect ratio)가 작은 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

구체적으로, 상기 (b) 단계에서 고형물 100 중량부 대비, 용매는 10 부피부 내지 200 부피부로, 바람직하게, 30 부피부 내지 200 부피부로 첨가됨으로써, 적절한 유동화 정도를 조절하여, 적절한 종횡비(aspect ratio)를 가지는 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

그밖에, 용매의 첨가 후, 유동화 온도, 유동화 습도, 유동화 시간 등 유동화 조건을 조절함으로써 유동화 정도를 조절할 수 있다.

도 8은 (a) 용매와 고형물의 친화도, (b)용매의 양 및 (c) 유동화 시간에 따라 조절되는 유동화 정도를 보여주는 그림이다.

도 8(a)에 나타난 바와 같이, 용매와 고형물의 친화도가 높은 경우(첫번째 그림)에는 유동화 정도가 비교적 크고, 용매와 고형 고성물의 친화도가 낮은 경우(두번째 그림)에는 유동화 정도가 비교적 작다.

도 8(b)에 나타난 바와 같이, 용매의 양이 많아질수록, 유동화 정도가 커지고, 도 8(c)에 나타난 바와 같이, 유동화 시간이 길어질수록, 유동화 정도가 커진다.

상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 고형물의 1/2 지점을 경계로 고형물 상부층 및 고형물 하부층으로 구분하는 경우, 상기 고형물 상부층의 유동화 정도가 고형물 하부층의 유동화 정도에 비해 큰 것을 특징으로 함으로써, 성형을 용이하게 하여 상단부가 뾰죡한 마이크로구조체를 최종 제조함으로써, 마이크로니들로서 적합한 형태를 가질 수 있다.

본 명세서 내 고형물의 1/2 지점이라 함은 기판의 수직 방향을 기준으로, 고형물의 하단부와 맞닿는 기판 표면 최저점으로부터 고형물 상단부의 중간 지점을 말한다.

한편, 상기 용매에 생체적합성 또는 생분해성 물질과 같은 고분자 물질을 첨가하여 점성 조성물을 형성함으로써, 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)를 세부적으로 조절할 수도 있다.

앞서 언급한 바와 같이, 상기 고형물 상에 용매를 첨가할 수도 있으나, 용매에 약물을 추가로 탑재하여 첨가할 수도 있다. 고형물과는 별도로 고형물의 유동화를 위한 용매에 약물을 추가 탑재함으로써, 약물의 정량 탑재 및 다양한 제형의 약물 탑재가 용이하고, 약물 활성 손실 최소화 및 안정성 향상을 가져올 수 있는 이점이 있다.

상기 약물은 앞서 언급한 별도 약물과 동일한 종류를 사용할 수 있고, 종류, 용량, 제형 등에 구애받지 않을 수 있다. 물론, 상기 용매에 첨가제 역시 추가로 탑재가능하다. 본 발명에서는 약물로서 미용성분, 구체적으로, 미백성분에 해당하는 아스코르브산2-글루코사이드(AA2G)를 사용하였다.

구체적으로, 상기 약물은 용액[약물(첨가제) 및 용매] 100 부피부 대비, 0.1 중량부 내지 10 중량부인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

도 9는 고형물 상에 다양한 방법으로 약물이 탑재된 용매의 첨가 및 유동화를 도시한 그림이다.

도 9에 도시한 바와 같이, 고형물 상에 약물이 탑재된 용매의 첨가 및 유동화는 토출 및 자연 건조, 토출 및 동결 건조, 고형물 전방향 증착, 고형물 상단 증착, 고형물 전방향 및 지지체 표면 증착, 고형물 상단 및 지지체 표면 증착을 통해 수행될 수 있다.

도 10은 (a) 약물이 탑재된 용매와 고형물의 용해도 및 (b) 유동화 시간에 따라 조절되는 유동화 정도에 따라 고형물 내 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.

도 10(a)에 도시한 바와 같이, 약물이 탑재된 용매와 고형물의 용해도가 높은 경우(첫번째 그림)에는 유동화 정도가 비교적 크고, 약물이 탑재된 용매와 고형물의 용해도가 낮은 경우(두번째 그림)에는 유동화 정도가 비교적 작다.

도 10(b)에 도시한 바와 같이, 유동화 시간이 길어질 수록, 유동화 정도가 커지고, 고형물 내 약물의 탑재 분포가 광범위해진다.

또한, 상기 고형물 상에 약물을 추가로 탑재한 용매를 첨가하고 유동화시켜, 이를 바로 성형할 수도 있으나, 상기 고형물 상에 약물을 추가로 탑재한 용매를 첨가하고 유동화시키고, 상기 유동화된 고형물을 재고형화시킨 후, 상기 고형물 상에 제2 용매를 첨가하여 재유동화시켜, 이를 성형할 수도 있다. 상기와 같이 재고형화 및 재유동화 과정을 추가로 거치는 경우에는 약물의 탑재 분포를 보다 자유롭게 조절가능하다.

이때, 상기 제2 용매에 생체적합성 또는 생분해성 물질과 같은 고분자 물질을 첨가하여 점성 조성물을 형성함으로써, 약물의 탑재 분포를 마이크로구조체 중간층에 집중 분포시킬 수도 있다.

상기 제2 용매는 앞서 언급한 용매와 동일하거나, 상이할 수 있다. 상기 제2 용매에 추가 약물 또는 추가 첨가제를 추가로 탑재하는 것 역시 가능하다.

도 11은 재유동화 시간에 따라 조절되는 재유동화 정도 및 재고형물 내 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.

도 11에 도시한 바와 같이, 재유동화 시간이 길어질수록 제2 용매에 의한 재유동화 정도가 커지게 되고, 재고형물 내 약물의 탑재 분포가 점점 광범위해진다.

도 12은 약물이 탑재된 용매, 고형물 및 제2 용매 사이의 용해도 차이에 따라 조절되는 재유동화 정도 및 재고형물 내 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.

도 121에 도시한 바와 같이, 약물이 탑재된 용매와 고형물의 용해도가 높은 경우로서, 약물에 대한 용해도가 높은 제2 용매가 첨가되면(첫번째 그림), 제2 용매에 의해 고형물 내 약물의 탑재 분포가 광범위해진다. 또한, 약물이 탑재된 용매와 고형물의 용해도가 낮은 경우로서, 약물에 대한 용해도가 낮은 제2 용매가 첨가되면(두번째 그림), 재고형물 내 약물의 탑재 분포가 비교적 좁아진다.

또한, 약물이 탑재된 용매와 고형물의 용해도가 낮은 경우로서, 고분자 물질이 첨가된 제2 용매가 첨가되면(세번째 그림), 재고형물 내 약물 탑재 분포층 상에 고분자 물질층을 형성하게 되어, 약물 탑재 분포는 최종 제조되는 마이크로구조체 중간층에 위치하게 된다.

마지막으로, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조방법은 상기 유동화된 고형물을 성형하는 단계[(c) 단계]를 포함할 수 있다.

상기 (c) 단계에서 성형은 몰딩 방법으로 수행될 수도 있고, 유동화된 고형물에 외향력을 인가함으로써 드로잉, 송풍, 흡입, 원심력 인가 및 자기장 인가로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 수행될 수 있다. 이때, 상기 성형은 경화가 동시에 일어나도록 수행될 수 있다.

상기 성형되는 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)는 유동화 정도에 따라 조절될 수 있다.

본 명세서 내 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)는 상기 기판의 수평 방향으로 마이크로구조체를 절단하는 경우 최대 직경에 대한 상기 기판의 수직 방향으로 고형물의 하단부와 맞닿는 기판 표면 최저점으로부터 마이크로구조체의 상단부까지의 마이크로구조체의 높이의 비를 말한다.

즉, 상기 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)는 마이크로구조체의 최대 직경 대 높이의 비를 의미하는 것으로, 유동화 정도가 클수록 성형시 수축률이 증가하게 되므로, 상기 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)는 커지는 경향을 보인다.

한편, 상기 고형물 상에 약물이 탑재된 용매를 첨가하여 유동화 또는 재유동화시킨 경우, 상기 성형되는 마이크로 구조체 내 약물의 탑재 분포는 유동화 또는 재유동화 정도에 따라 조절될 수 있다.

도 13은 (a) 유동화 정도에 따라 조절되는 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio) 및 (b) 재유동화 정도에 따라 조절되는 약물의 탑재 분포를 보여주는 그림이다.

도 13(a)에서 보듯이, 유동화 정도가 커질수록 성형시 수축률이 증가하게 되므로, 상기 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)는 커지는 경향을 보인다. 또한, 도 13(b)에서 보듯이, 도 11의 첫번째 그림 또는 두번째 그림과 같이 재유동화 정도가 작은 경우에는 마이크로구조체 하부층에는 약물을 분포시키지 않고, 약물을 마이크로구조체 상부층에 집중 분포시킬 수 있는 반면, 도 11의 세번째 그림과 같이 재유동화 정도가 큰 경우에는 약물을 마이크로구조체 전체적으로 분포시킬 수 있다.

즉, 고형물의 유동화 정도에 따라 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)를 조절할 수 있고, 재고형물의 재유동화 정도에 따라 마이크로구조체 내 약물의 탑재 분포를 조절할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 마이크로구조체를 제공한다.

또한, 본 발명은 기판 상에 형성되고, 약물이 탑재된 마이크로구조체에 있어서, 상기 마이크로구조체 내 약물 탑재 분포는 점진적 농도 구배를 형성하는 것인 마이크로구조체를 제공한다.

상기와 같은 마이크로구조체 내 약물 탑재 분포는 유동화 정도로 인하여 점진적 농도 구배를 형성할 수 있다.

상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 마이크로구조체의 1/2 지점을 경계로 마이크로구조체 상부층 및 마이크로구조체 하부층으로 구분하는 경우, 마이크로구조체 상부층 내 약물 탑재 분포 정도가 마이크로구조체 하부층 내 약물 탑재 분포 정도에 비해 큰 것을 특징으로 할 수 있다.

이러한 마이크로구조체는 약물 탑재된 용매 첨가, 유동화한 후에 성형을 바로 진행하거나, 약물 탑재된 용매 첨가, 유동화, 재고형화, 및 재유동화한 후에 성형을 진행함으로써 제조될 수 있는 것이고, 이와 같이 제조된 마이크로구조체는 약물을 마이크로구조체 상부층에 집중 분포시킴으로써, 약물을 피부 깊숙히 효과적으로 침투시킬 수 있는 이점이 있다.

또한, 상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 마이크로구조체의 1/3 및 2/3 지점을 경계로 마이크로구조체 상부층, 마이크로구조체 중간층, 마이크로구조체 하부층으로 구분하는 경우, 마이크로구조체 중간층 내 약물 탑재 분포 정도가 마이크로구조체 상부층 및 마이크로구조체 하부층 내 약물 탑재 분포 정도에 비해 큰 것을 특징으로 할 수 있다.

이러한 마이크로구조체는 약물 탑재된 용매 첨가, 유동화, 재고형화, 및 고분자 물질을 포함하는 제2용매로 재유동화한 후에 성형을 진행함으로써 제조될 수 있는 것이고, 이와 같이 제조된 마이크로구조체는 약물을 마이크로구조체 중간층에 집중 분포시킴으로써, 약물을 피부 적절한 위치에 효과적으로 침투시킬 수 있는 이점이 있다.

본 발명에 따른 마이크로구조체는 마이크로니들 외에, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극 등으로 사용 가능하다.

따라서, 본 발명에 따른 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체의 제조방법은 종래 고점성 조성물의 점도 조절의 어려움을 해결할 수 있고, 마이크로구조체의 생산성, 균일성 및 품질을 확보하면서, 대량 생산을 용이하게 할 수 있으며, 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)를 다양하게 조절할 수 있다.

또한, 고형물과는 별도로 고형물의 유동화를 위한 용매에 약물을 추가 탑재함으로써, 약물의 정량 탑재 및 다양한 제형의 약물 탑재가 용이하고, 약물 활성 손실 최소화 및 안정성 향상을 가져올 수 있으며, 약물을 마이크로구조체 상부층에 집중 분포시킬 수도 있어, 약물을 피부 깊숙히 효과적으로 침투시킬 수 있는 이점이 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1

스테인레스 스틸 기판 상에 디스펜서(Musashi, ML-5000X-mini)를 통해 200kPa의 압력을 0.110초 인가하여 히알루론산(29kDa) 55(w/v)% 및 붉은 색소로서, 로다민 B(Rhodamine B) 0.1(w/v)%를 포함하는 용액을 토출한 후, 이를 자연건조시켜 대부분의 수분이 증발된 상태의 고형물(고형분 함량 = 98%)을 제조하였다. 제조된 고형물 50㎍ 상에 증류수 60㎕를 제트 노즐로 토출한 후, 23℃ 및 50% 습도 조건에서 30초 동안 유동화시켰다. 이후, 유동화된 고형물을 성형하기 위해, 기판을 원심분리기(Combi-514R)에 장착하고, 원심분리기를 11.6 g/sec로 가속한 후, 900g의 중력가속도에서 3분 동안 운행하였다. 그런 다음, 원심분리기를 14.3 g/sec의 속도로 감속하여 마이크로구조체를 최종 제조하였다. 이때, 성형 과정에서 경화가 동시에 일어났다.

도 14는 실시예 1에서 (a) 고형물 및 (b) 마이크로구조체를 각각 보여주는 광학 현미경 사진이다.

도 14에 나타난 바와 같이, 광학 현미경(SC-150, Samwon, Korea)을 통해 (a) 고형물 및 (b) 마이크로구조체를 각각 관찰한 결과, 고형물을 유동화시킨 후, 성형하여 마이크로구조체를 성공적으로 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 2

알루미늄 기판 상에 디스펜서(Musashi, ML-5000X-mini)를 통해 200kPa의 압력을 0.110초 인가하여 히알루론산(30kDa) 60(w/v)% 및 붉은 색소로서, 로다민 B(Rhodamine B) 0.1(w/v)%를 포함하는 용액을 토출한 후, 이를 자연건조시켜 대부분의 수분이 증발된 상태의 고형물(고형분 함량 = 99.9%)을 제조하였다. 제조된 고형물 50㎍ 상에 증류수 10㎕, 15㎕ 및 20㎕을 제트 노즐로 각각 토출한 후, 23℃ 및 50% 습도 조건에서 30초 동안 유동화시켰다. 이후, 유동화된 고형물을 성형하기 위해, 기판을 원심분리기(Combi-514R)에 장착하고, 원심분리기를 2700rpm으로 1분 동안 회전시켜 마이크로구조체를 최종 제조하였다. 이때, 성형 과정에서 경화가 동시에 일어났다.

도 15는 실시예 2에서 용매의 양[(a) 10㎕, (b) 15㎕ 및 (c) 20㎕]에 따른 마이크로구조체를 각각 보여주는 광학 현미경 사진이다.

도 15에 나타난 바와 같이, 용매의 양이 많아질수록 용매가 고형물에 깊게 침투할 수 있어 유동화 정도가 커지게 되는바, 종횡비(aspect ratio)가 큰 마이크로구조체를 제조할 수 있는 반면, 용매의 양이 적어질수록 용매가 고형물에 얕게 침투할 수 있어 유동화 정도가 작아지게 되는바, 종횡비(aspect ratio)가 작은 마이크로구조체를 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다. 따라서, 용매는 고형물 100 중량부 대비, 10 부피부 내지 40 부피부, 바람직하게, 15 부피부 내지 40 부피부로 첨가됨으로써, 적절한 유동화 정도를 조절할 수 있다고 본다.

실시예 3

알루미늄 기판 상에 디스펜서(Musashi, ML-5000X-mini)를 통해 200kPa의 압력을 0.110초 인가하여 미백성분으로서, 아스코르브산2-글루코사이드(AA2G) 2(w/v)%, 히알루론산(30kDa) 60(w/v)% 및 붉은 색소로서, 로다민 B(Rhodamine B) 0.1(w/v)%를 포함하는 용액을 토출한 후, 이를 자연건조시켜 대부분의 수분이 증발된 상태의 고형물(고형분 함량 = 99.9%)을 제조하였다. 제조된 고형물 50㎍ 상에 증류수 20㎕을 제트 노즐로 토출한 후, 23℃ 및 50% 습도 조건에서 30초 동안 유동화시켰다. 이후, 유동화된 고형물을 성형하기 위해, 기판을 원심분리기(Combi-514R)에 장착하고, 원심분리기를 2700rpm으로 1분 동안 회전시켜 마이크로구조체를 최종 제조하였다. 이때, 성형 과정에서 경화가 동시에 일어났다.

도 16(a)는 실시예 3에서 마이크로구조체를 보여주는 광학 현미경 사진으로, 별도 약물이 미리 첨가된 고형물을 유동화시킨 후, 성형하여 마이크로구조체를 성공적으로 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 4

알루미늄 기판 상에 디스펜서(Musashi, ML-5000X-mini)를 통해 200kPa의 압력을 0.110초 인가하여 히알루론산(30kDa) 60(w/v)% 및 붉은 색소로서, 로다민 B(Rhodamine B) 0.1(w/v)%를 포함하는 용액을 토출한 후, 이를 자연건조시켜 대부분의 수분이 증발된 상태의 고형물(고형분 함량 = 99.9%)을 제조하였다. 제조된 고형물 50㎍ 상에 미백성분으로서, 아스코르브산2-글루코사이드(AA2G) 2(w/v)% 및 증류수를 포함하는 용액 20㎕을 제트 노즐로 토출한 후, 23℃ 및 50% 습도 조건에서 30초 동안 유동화시켰다. 이후, 유동화된 고형물을 성형하기 위해, 기판을 원심분리기(Combi-514R)에 장착하고, 원심분리기를 2700rpm으로 1분 동안 회전시켜 마이크로구조체를 최종 제조하였다. 이때, 성형 과정에서 경화가 동시에 일어났다.

도 16(b)는 실시예 4에서 마이크로구조체를 보여주는 광학 현미경 사진으로, 고형물을 약물이 추가로 탑재된 용매로 유동화시킨 후, 성형하여 마이크로구조체를 성공적으로 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (18)

1. (a) 기판 상에 고형분의 함량이 70% 이상인 고형물을 제조하는 단계;
   (b) 상기 고형물 상에 용매를 첨가하여 유동화시키는 단계; 및
   (c) 상기 유동화된 고형물을 성형하는 단계를 포함하고,
   상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 고형물의 1/2 지점을 경계로 고형물 상부층 및 고형물 하부층으로 구분하는 경우,
   상기 (b) 단계에서 고형물 상부층의 유동화 정도가 고형물 하부층의 유동화 정도에 비해 큰 것을 특징으로 하는
   마이크로구조체의 제조방법.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   상기 (a)에서 고형물은 별도 약물 또는 별도 첨가제가 미리 첨가된
   마이크로구조체의 제조방법.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 (b) 단계에서 용매의 첨가는 접촉, 토출, 분사, 증착 및 담금으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 수행되는
   마이크로구조체의 제조방법.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 (b) 단계에서 고형물의 유동화 정도는 용매의 종류, 용매와 고형물의 친화도, 용매의 양 또는 유동화 조건에 따라 조절되는
   마이크로구조체의 제조방법.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 (b) 단계에서 고형물 100 중량부 대비, 용매는 10 부피부 내지 200 부피부로 첨가되는
   마이크로구조체의 제조방법.
   
7. 삭제
8. 제1항에 있어서,
   상기 (b) 단계에서 용매에 약물을 추가로 탑재하는
   마이크로구조체의 제조방법.
   
9. 제8항에 있어서,
   상기 (b) 단계 후, 상기 유동화된 고형물을 재고형화시킨 후, 상기 고형물 상에 제2 용매를 첨가하여 재유동화시키는 단계를 추가로 포함하는
   마이크로구조체의 제조방법.
   
10. 제1항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 성형은 몰딩, 드로잉, 송풍, 흡입, 원심력 인가 및 자기장 인가로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 수행되는
    마이크로구조체의 제조방법.
    
11. 제1항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 성형은 경화가 동시에 일어나도록 수행되는
    마이크로구조체의 제조방법.
    
12. 제1항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 성형되는 마이크로구조체의 종횡비(aspect ratio)는 유동화 정도에 따라 조절되는
    마이크로구조체의 제조방법.
    
13. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 성형되는 마이크로 구조체 내 약물의 탑재 분포는 유동화 정도에 따라 조절되는
    마이크로구조체의 제조방법.
    
14. 제9항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 성형되는 마이크로 구조체 내 약물의 탑재 분포는 재유동화 정도에 따라 조절되는
    마이크로구조체의 제조방법.
    
15. 제1항의 방법에 따라 제조된 마이크로구조체.
    
16. 삭제
17. 기판 상에 형성되고, 약물이 탑재된 마이크로구조체에 있어서,
    상기 마이크로구조체 내 약물 탑재 분포는 점진적 농도 구배를 형성하는 것이고,
    상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 마이크로구조체의 1/2 지점을 경계로 마이크로구조체 상부층 및 마이크로구조체 하부층으로 구분하는 경우,
    마이크로구조체 상부층 내 약물 탑재 분포 정도가 마이크로구조체 하부층 내 약물 탑재 분포 정도에 비해 큰 것을 특징으로 하는
    마이크로구조체.
    
18. 기판 상에 형성되고, 약물이 탑재된 마이크로구조체에 있어서,
    상기 마이크로구조체 내 약물 탑재 분포는 점진적 농도 구배를 형성하는 것이고,
    상기 기판의 수직 방향을 기준으로 할 때, 상기 마이크로구조체의 1/3 및 2/3 지점을 경계로 마이크로구조체 상부층, 마이크로구조체 중간층, 마이크로구조체 하부층으로 구분하는 경우,
    마이크로구조체 중간층 내 약물 탑재 분포 정도가 마이크로구조체 상부층 및 마이크로구조체 하부층 내 약물 탑재 분포 정도에 비해 큰 것을 특징으로 하는
    마이크로구조체.

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