BR112015022625B1

BR112015022625B1 - Aparelho de microestrutura para entrega de agente terapêutico

Info

Publication number: BR112015022625B1
Application number: BR112015022625-6A
Authority: BR
Inventors: Zhongli Ding; Guohua Chen; Doug Bourne; Danir Bayramov; Esi Ghartey-Tagoe; Parminder Singh
Original assignee: Corium, Inc
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2023-01-31
Also published as: ZA201506984B; US20190336741A1; JP6700170B2; KR20150130391A; AU2020256382B2; US20140276589A1; CA2906541A1; IL241569B; BR112015022625A8; RU2015143540A3; RU2711567C2; MX2015012933A; AU2014233695A1; ES2908339T3; CA2906541C; CN105246458A; JP2020094067A; EP2968118A1; KR102341601B1; BR112015022625A2

Abstract

MICROARRANJO PARA ENTREGA DE AGENTE TERAPÊUTICO E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO Arranjos de microestrutura e métodos para utilizar e fabricar as matrizes são descritos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA No 61/799.304, depositado em 15 de Março de 2013, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] A descrição refere-se genericamente a um método e sistema para a administração transdérmica de entrega sustentada e/ou controlada de um agente terapêutico ou medicamento ou vacina utilizando um arranjo de microestruturas, e características relacionadas dos mesmos.

FUNDAMENTOS

[003] Os arranjos de microagulhas foram propostas como um meio de administração de fármacos através da pele, na década de 1970, por exemplo, na Patente dos EUA expirada No 3.964.482. Arranjos de microagulhas ou microestrutura podem facilitar a passagem de fármacos através ou na pele humana e outras membranas biológicas em circunstâncias em que a administração transdérmica comum é inadequada. Arranjos de microestrutura podem também ser utilizados para amostrar os fluidos encontrados na proximidade de uma membrana biológica, tal como fluido intersticial, que é então testado quanto à presença de marcadores.

[004] Nos últimos anos tornou-se mais viável a fabricação de arranjos de microestrutura de uma maneira que torna a sua utilização generalizada financeiramente viável. A Patente No 6.451.240 descreve alguns métodos de fabricação de arranjos de microagulhas. Se os aranjos são suficientemente baratos, por exemplo, eles podem ser comercializados como dispositivos descartáveis. Um dispositivo descartável pode ser preferível a um reutilizável, a fim de evitar o problema da integridade do dispositivo a ser comprometido pela utilização anterior e para evitar a necessidade potencial de reesterilização do dispositivo após cada utilização e mantê-lo em armazenamento controlado.

[005] Apesar de muito trabalho inicial na fabricação de arranjos de microagulhas em silício ou metais, existem vantagens significativas para arranjos poliméricos. A Patente dos EUA No 6.451.240 descreve alguns métodos de fabricação de arranjos de microagulhas poliméricos. Os arranjos feitos, principalmente, de polímeros biodegradáveis também têm algumas vantagens. A Pat. No 6945952 e pedidos de patente dos EUA Publicado Nos 2002/0082543 e 2005/0197308 têm alguma discussão de arranjos de microagulhas feitos de polímeros biodegradáveis. Uma descrição detalhada da fabricação de um arranjo de microagulha feito de ácido poliglicólico é encontrada em Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery (Microagulhas de polímero biodegradável: Fabricação, mecânica e liberação transdérmica de fármacos)". J. of Controlled Release, 104:51- 66 (2005). Estes arranjos de microestrutura biodegradáveis (MSA) podem consistir de uma parte de ponta biodegradável contendo um ingrediente farmacêutico ativo seco (API) e excipientes em uma matriz biocompatível e polímero solúvel em água. Uma porção de apoio, que liga e suporta as pontas, pode ser constituída por uma matriz de polímero biocompatível não solúvel em água. Uma vez que o MSA penetra na pele do indivíduo, a parte da ponta se dissolve rapidamente e libera a API muito rapidamente, resultando em uma rápida Tmáx.

[006] Um arranjo de microestruturas em camadas tem sido descrito para entrega de hPTH (Patente dos EUA No 2011/0276028) compreendendo uma camada distal de fármaco- de-ponta de dissolução rápida e uma camada de apoio formada por um polímero biodegradável insolúvel. A administração destes arranjos de microestrutura, tipicamente, leva a rápida dissolução da camada distal e a correspondente absorção sistêmica rápida do fármaco.

[007] Muitos destes fármacos requerem a entrega sustentada por um período de tempo prolongado, incluindo horas, dias, semanas, etc. Uma abordagem para entrega sustentada utiliza arranjos de microprojeção com microprojeções amovíveis, tal como na Patente dos EUA No 8.366.677 e Pedido de Patente dos EUA (Attorney Docket No 091500-0439 depositado em 21 de dezembro de 2012), que é aqui incorporado por referência.

[008] Por conseguinte, existe uma necessidade para um arranjo de microestrutura que proporciona a entrega sustentada ou prolongada do agente terapêutico. Além disso, há uma necessidade de modular ou alterar o perfil de liberação do fármaco a partir do arranjo de microestrutura, a fim de atender aos requisitos terapêuticos para agentes terapêuticos.

[009] Os arranjos de microestrutura são, de preferência, mantidos a ou no local de administração durante um período de tempo para uma entrega adequada ou desejada do agente terapêutico. Uma abordagem para manter o arranjo no local de entrega utiliza um dispositivo de microagulha que é aplicado na pele e aderido utilizando um adesivo sensível à pressão em torno do conjunto de microagulhas, por exemplo, Patente dos EUA No 8.267.889. Esta abordagem não mantém as microagulhas intimamente à pele, exceto no perímetro do arranjo onde o adesivo contata a pele e a borda do arranjo. A Patente dos EUA No 7.184.826 descreve a utilização de microlâminas para perfurar a pele para melhorar a entrega. Para ancorar as microlâminas, elas podem incluir um pino ou farpa que se estende desde as microlâminas ou incluir um revestimento adesivo parcial. Os arranjos de microagulha incluindo um revestimento compreendendo um revestimento de agente terapêutico, também têm sido descritos, por exemplo, Patente dos EUA No 8.057.842.

[010] Assim, existe também uma necessidade na técnica para arranjos de microprojeção adequados para uso prolongado que forneçam uma melhor aderência da matriz de microprojeções e/ou um melhor contato das microprojeções e/ou arranjos.

[011] Os exemplos acima expostos da técnica relacionada e limitações relacionadas se destinam a serem ilustrativos e não exclusivas. Outras limitações da técnica relacionada serão evidentes para aqueles versados na técnica mediante a leitura da especificação e um estudo dos desenhos.

BREVE RESUMO

[012] Os seguintes aspectos e formas de realização descritos e ilustrados do mesmo abaixo destinam-se a serem exemplificativos e ilustrativos, não limitando no seu âmbito.

[013] Em um aspecto da invenção, um arranjo de microestruturas é fornecido compreendendo uma base, aproximadamente planar, e uma pluralidade de microestruturas.

[014] Em um aspecto, um aparelho de microestrutura é fornecido. Em uma forma de realização, o aparelho de microestrutura compreende (a) um substrato, aproximadamente planar, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e (b) um arranjo de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e ligada fixamente à mesma, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) um polímero biodegradável insolúvel em água, e (ii) pelo menos, um agente terapêutico, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas. Em uma forma de realização, o polímero insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes.

[015] Em formas de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 1-50% de agente terapêutico. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 10-50% de agente terapêutico. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 20-50% de agente terapêutico. Em formas de realização adicionais, a matriz de polímero compreende cerca de 25-50% de agente terapêutico. Em ainda outras formas de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 30-50% de agente terapêutico. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 45-50% de agente terapêutico.

[016] Em formas de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 50-99% do polímero biodegradável insolúvel em água. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 50-90% do polímero biodegradável insolúvel em água.

[017] Em formas de realização, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 0,05-10%/minuto. Em outras formas de realização, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz do polímero situa-se entre cerca de 0,5-10%/minuto. Em outras formas de realização, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 1-10%/minuto. Em formas de realização adicionais, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 2-10%/minuto.

[018] Em formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é sustentada por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. Em formas de realização adicionais, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora.

[019] Em formas de realização, as microestruturas são destacáveis a partir do substrato.

[020] Em formas de realização, o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina.

[021] Em uma outra forma de realização, o aparelho de microestrutura compreende (a) um substrato, aproximadamente planar, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e (b) um arranjo de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e ligada fixamente à mesma, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) pelo menos, um polímero de baixo peso molecular, (ii) pelo menos, um polímero de alto peso molecular, e (iii) pelo menos, um agente terapêutico; em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 0,05-10%/minuto; e em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas.

[022] Em formas de realização, a matriz de polímero compreende, pelo menos, um polímero biodegradável insolúvel em água. Em outras formas de realização, pelo menos um do polímero de baixo peso molecular ou o polímero de alto peso molecular é o polímero biodegradável insolúvel em água. Em formas de realização adicionais, o polímero biodegradável insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes.

[023] Em formas de realização, a taxa de liberação inicial é entre cerca de 0,5-10%/minuto. Em outras formas de realização, a taxa de liberação inicial é entre cerca de 1- 10%/minuto. Em formas de realização adicionais, a taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é inferior a cerca de 1-10%/minuto.

[024] Em formas de realização, o polímero de baixo peso molecular tem um peso molecular de entre cerca de 1-10K Da. Em outras formas de realização, o polímero de alto peso molecular tem um peso molecular de entre cerca de 50-300K Da. Em formas de realização adicionais, o polímero de alto peso molecular tem um peso molecular de entre cerca de 5070K Da.

[025] Em formas de realização, o polímero de baixo peso molecular e o polímero de alto peso molecular estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1-1:10. Em outras formas de realização, o polímero de baixo peso molecular e o polímero de alto peso molecular estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1. Em outras formas de realização, o polímero de baixo peso molecular e o polímero de alto peso molecular estão presentes em uma proporção de cerca de 1:4.

[026] Em formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. Em formas de realização adicionais, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora.

[027] Em formas de realização, as microestruturas são destacáveis a partir do substrato.

[028] Em formas de realização, o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina.

[029] Em outra forma de realização, um aparelho de microestrutura compreende (a) um substrato, aproximadamente planar, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e (b) um arranjo de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e ligada fixamente à mesma, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) pelo menos, um polímero biodegradável, (ii) um componente hidrofílico e (iii) pelo menos, um agente terapêutico; em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas.

[030] Em uma forma de realização, o polímero biodegradável é um polímero biodegradável insolúvel em água.

[031] Em uma forma de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 4-24 horas. Em outra forma de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 4-8 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. Em formas de realização adicionais, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora.

[032] Em uma forma de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 5% a 40% do componente hidrofílico. Em uma outra forma de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 5%-10% do componente hidrofílico. Em uma outra forma de realização, a matriz de polímero compreende cerca de 5%-40% do componente hidrofílico. Em ainda outra forma de realização, a matriz de polímero compreende até cerca de 40% do componente hidrofílico. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende até cerca de 20% do componente hidrofílico. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende até cerca de 10% do componente hidrofílico.

[033] Em formas de realização, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 0,05-10%/minuto. Em outras formas de realização, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz do polímero está entre cerca de 0,5-10%/minuto. Em outras formas de realização, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 1-10%/minuto. Em ainda outras formas de realização, uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 2-10%/minuto.

[034] Em formas de realização o componente hidrofílico é PEG-PLGA. Em outras formas de realização, o polímero é selecionado a partir de PLA, α-hidroxi ácidos, policaprolactonas, polianidridos e copolímeros destes. Em formas de realização adicionais, o α-hidroxi ácido é PLGA.

[035] Em formas de realização as microestruturas são destacáveis a partir do substrato.

[036] Em formas de realização, o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina.

[037] Em uma forma de realização, o aparelho de microestrutura, compreende (a) um substrato, aproximadamente planar, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; (b) um arranjo de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e a ela unida fixamente, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende, pelo menos, um polímero e, pelo menos, um agente terapêutico; em que uma proporção de agente terapêutico para a matriz de polímero é baixa; em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 0,05-10%/minuto; em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas.

[038] Em formas de realização, a proporção de agente terapêutico para o polímero é entre cerca de 1:2 a 1:25. Em outras formas de realização, a proporção de agente terapêutico para o polímero é entre cerca de 1:2 a 1:20. Em outras formas de realização, a proporção de agente terapêutico para o polímero é entre cerca de 1:2 a 1:15. Ainda noutros formas de realização, a proporção de agente terapêutico para o polímero é entre cerca de 1:2 a 1:10. Em formas de realização adicionais, a proporção agente terapêutico de para polímero é entre cerca de 1:2 a 1:4.

[039] Em uma forma de realização, a matriz de polímero compreende pelo menos um polímero biodegradável insolúvel em água. Em outras formas de realização, o polímero biodegradável insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes.

[040] Em uma forma de realização, a taxa de liberação inicial é entre cerca de 0,5%/minuto. Em outras formas de realização, a taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é inferior a 10%/minuto. Em formas de realização adicionais, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. Em formas de realização adicionais, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora.

[041] Em formas de realização as microestruturas são destacáveis a partir do substrato.

[042] Em formas de realização, o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina.

[043] Em uma forma de realização de um aparelho de microestrutura, compreende (a) um substrato, aproximadamente planar, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e (b) um arranjo de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e à ela ligada fixamente; em que, pelo menos, uma porção das microestruturas tem uma porção distal dimensionada para penetrar uma camada do estrato córneo da pele de um indivíduo, e uma porção proximal que é dimensionada de modo a não penetrar na pele; em que a porção distal e a porção proximal são, cada uma, formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) um polímero biodegradável e (ii) pelo menos, um agente terapêutico.

[044] Em uma forma de realização, o aparelho compreende ainda uma camada de apoio posicionada entre a porção proximal e o substrato, a camada de apoio sendo formada de uma matriz de polímero que compreende (i) um polímero biodegradável, e (ii) pelo menos, um agente terapêutico. Em outras formas de realização, o polímero biodegradável é um polímero biodegradável solúvel em água. Em outras formas de realização, o polímero biodegradável é um polímero biodegradável insolúvel em água.

[045] Em uma forma de realização, o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina.

[046] Em formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,1-24 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,5-10 horas. Em outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,5-4 horas. Em formas de realização adicionais, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,5-4 horas. Em ainda outras formas de realização, a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,1-1 hora. Em outras formas de realização, a arranjo de microestrutura é adequado para ser utilizado por, pelo menos, 1-24 horas.

[047] Em outro aspecto, um método de fabricação de um aparelho de microestrutura de liberação controlada, compreende: dissolver ou suspender um agente terapêutico em um solvente para formar uma solução ou suspensão do agente terapêutico; dissolver, pelo menos, um polímero biodegradável insolúvel em água em um solvente para formar uma solução de polímero; misturar a solução ou suspensão do agente terapêutico e a solução ou suspensão de polímero para formar uma solução ou suspensão de matriz de polímero; dispensar a solução ou suspensão de matriz de polímero sobre um molde tendo um arranjo de cavidades de microestrutura; encher as cavidades da microestrutura no molde; remover o excesso de solução ou suspensão de matriz de polímero sobre a superfície do molde; e secar a matriz para formar uma pluralidade de microestruturas; dispensar uma camada de embasamento ou apoio na superfície do molde; secar da camada de embasamento ou apoio.

[048] Em uma forma de realização, o método compreende ainda a afixar a camada de embasamento ou suporte para um substrato. Em uma outra forma de realização, o método compreende, ainda, utilizar um filme poroso ou não tecido duplamente revestido com adesivo para fixar a camada de embasamento ou apoio a um substrato. Em uma outra forma de realização, pelo menos um dos solventes é selecionado a partir de DMSO e acetonitrila. Em outras formas de realização, o preenchimento do agente terapêutico é cristalino, e o método compreende ainda o aquecimento da pluralidade de microestruturas para cerca de 110°C durante cerca de 1 hora; e armazenar as microestruturas em um armário seco durante cerca de 10 dias. Em formas de realização, o aquecimento é efetuado em um forno de convecção.

[049] Em um aspecto adicional, um método de modulação de uma taxa de liberação inicial de um agente terapêutico a partir de um aparelho de microestrutura compreendendo uma pluralidade de microestruturas formadas de uma matriz de polímero que compreende, pelo menos, um polímero e, pelo menos, um agente terapêutico, compreende: (a) em que o pelo menos um polímero compreende, pelo menos, um polímero de alto peso molecular e, pelo menos, um polímero de baixo peso molecular, ajustar a proporção do polímero de alto peso molecular para o polímero de baixo peso molecular na matriz do polímero para conseguir uma taxa de liberação inicial desejada de agente terapêutico a partir da matriz de polímero; (b) ajustar uma proporção de agente terapêutico para polímero na matriz de polímero; (c) adição de, pelo menos, um componente hidrofílico para a matriz de polímero; e/ou (d) selecionar um solvente para preparar a matriz de polímero que proporciona uma taxa de liberação inicial desejada.

[050] Em uma forma de realização, (a) compreende o aumento da proporção de polímero de alto peso molecular na matriz para aumentar a taxa de liberação inicial. Em outra forma de realização, (a) compreende o aumento da proporção de polímero de baixo peso molecular na matriz para diminuir a taxa de liberação inicial. Em outras formas de realização, (b) compreende o aumento da proporção de agente terapêutico da matriz para aumentar a taxa de liberação inicial. Em formas de realização adicionais, (b) compreende a redução da proporção de polímero de baixo peso molecular na matriz para diminuir a taxa de liberação inicial.

[051] Em formas de realização, (c) compreende a adição do componente hidrofílico como cerca de 10-40% da matriz para aumentar a taxa de liberação inicial.

[052] Em formas de realização, o componente hidrofílico é PEG-PLGA.

[053] Em formas de realização, o pelo menos um polímero é um polímero biodegradável insolúvel em água. Em outras formas de realização, o polímero biodegradável insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes.

[054] Em formas de realização, (d) compreende a escolha de um de DMSO ou acetonitrila como solvente. Em outras formas de realização, (d) compreende a escolha de DMSO como solvente para diminuir a taxa de liberação inicial. Em formas de realização adicionais, (d) compreende a escolha de acetonitrila como solvente para aumentar a taxa de liberação inicial.

[055] Em outro aspecto, um aparelho de microestrutura, compreende um substrato que tem uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; uma pluralidade de microestruturas que se prolongam para fora a partir da primeira superfície do substrato; pelo menos, uma parte das microestruturas compreendem, pelo menos, um agente terapêutico; e um revestimento adesivo aplicada a, pelo menos, um de a) pelo menos uma porção de, pelo menos, algumas da pluralidade de microestruturas, ou b) pelo menos uma porção da primeira superfície do substrato entre as microestruturas.

[056] Em formas de realização, pelo menos uma porção das microestruturas compreende uma camada distal biodegradável e, pelo menos uma camada proximal não biodegradável posicionada entre a camada distal e a primeira superfície do substrato.

[057] Em formas de realização, pelo menos uma porção das microestruturas é biodegradável.

[058] Em formas de realização, o agente terapêutico é um fármaco, um agente de pequena molécula, um peptídeo ou proteína, ou uma vacina.

[059] Em formas de realização, o revestimento adesivo compreende um adesivo selecionado a partir de um adesivo médico, um adesivo para tecidos ou um adesivo cirúrgico. Em outras formas de realização, o adesivo médico é selecionado de adesivos acrílicos, adesivos à base de silicone, adesivos de hidrogel e adesivos de elastômero sintético. Em outras formas de realização, o tecido adesivo é um polímero de cianoacrilato. Ainda em outras formas de realização, o polímero de cianoacrilato é selecionado a partir de n-butil- 2-cianoacrilato e cianoacrilato de isobutila. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo compreende um adesivo de fibrina. Em ainda outras formas de realização, o revestimento adesivo compreende um filme bioativo. Em formas de realização adicionais, o revestimento adesivo compreende um adesivo sensível à pressão. Em outras formas de realização, o adesivo sensível à pressão é um adesivo acrílico sensível à pressão. Em ainda outras formas de realização, o revestimento adesivo compreende um adesivo à base de borracha.

[060] Em formas de realização, o revestimento adesivo é biodegradável. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo é não contínuo. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo inclui uma pluralidade de furos. Em formas de realização adicionais, o revestimento adesivo é poroso.

[061] Em formas de realização, o revestimento adesivo tem uma aderência reduzida ao longo do tempo.

[062] Em formas de realização, o revestimento adesivo é aplicado a, pelo menos, cerca de 10-100% das microestruturas no arranjo. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 10-95% de cada microestrutura revestida tem um revestimento adesivo. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo é aplicado a uma porção distal das microestruturas. Em formas de realização adicionais, o revestimento adesivo é aplicado a uma porção proximal das microestruturas.

[063] Em uma forma de realização, um aparelho de microestrutura compreende um substrato que tem uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; uma pluralidade de microestruturas que se prolongam para fora a partir da primeira superfície do substrato; uma pluralidade de aberturas que se estendem através do substrato e posicionadas entre, pelo menos, algumas da pluralidade de microestruturas; e um revestimento adesivo aplicado à, pelo menos, uma porção da segunda superfície do substrato de tal forma que o adesivo é capaz de contatar com a pele de um indivíduo através das aberturas, quando colocado sobre a pele.

[064] Em uma forma de realização, o revestimento adesivo é aplicado a toda, ou substancialmente toda, a segunda superfície do substrato. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo é aplicado à segunda superfície do substrato na região das aberturas.

[065] Em uma forma de realização, uma camada de apoio posicionado sobre o revestimento adesivo.

[066] Em uma forma de realização, pelo menos uma porção das microestruturas é, pelo menos parcialmente, biodegradável.

[067] Em uma forma de realização, o agente terapêutico é um fármaco, um agente de pequena molécula, um peptídeo ou proteína, ou uma vacina.

[068] Em formas de realização, o revestimento adesivo compreende um adesivo selecionado a partir de um adesivo médico, um adesivo para tecidos ou um adesivo cirúrgico. Em outras formas de realização, o adesivo médico é selecionado de adesivos acrílicos, adesivos à base de silicone, adesivos de hidrogel e adesivos de elastômero sintético. Em outras formas de realização, o tecido adesivo é um polímero de cianoacrilato. Ainda em outras formas de realização, o polímero de cianoacrilato é selecionado a partir de n-butil- 2-cianoacrilato e cianoacrilato de isobutila. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo compreende um adesivo de fibrina. Em ainda outras formas de realização, o revestimento adesivo compreende um filme bioativo. Em formas de realização adicionais, o revestimento adesivo compreende um adesivo sensível à pressão. Em outras formas de realização, o adesivo sensível à pressão é um adesivo acrílico sensível à pressão. Em ainda outras formas de realização, o revestimento adesivo compreende um adesivo à base de borracha.

[069] Em formas de realização, o revestimento adesivo é biodegradável. Em outras formas de realização, o adesivo de revestimento é não contínuo. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo inclui uma pluralidade de furos. Em formas de realização adicionais, o revestimento adesivo é poroso.

[070] Em formas de realização, o revestimento adesivo tem uma aderência reduzida ao longo do tempo.

[071] Em formas de realização, o revestimento adesivo é aplicado a, pelo menos, cerca de 10-100% das microestruturas no arranjo. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 10-95% de cada microestrutura revestido tem um revestimento adesivo. Em outras formas de realização, o revestimento adesivo é aplicado a uma porção distal das microestruturas. Em formas de realização adicionais, o revestimento adesivo é aplicado a uma porção proximal das microestruturas.

[072] Em outro aspecto, o sistema compreende um aparelho de microestrutura de qualquer uma das formas de realização acima combinadas ou separadas e um aplicador para a aplicação do aparelho de microestrutura para a pele de um paciente.

[073] Em outro aspecto, um método de entrega de um agente terapêutico a um indivíduo durante um período de tempo prolongado compreende a aplicação de um aparelho de microestrutura de qualquer das reivindicações anteriores a um local da pele do indivíduo; fazer aderir o aparelho de microestrutura à pele; entregar o agente terapêutico a partir do arranjo de microestrutura para o indivíduo; e remover o aparelho de microestrutura após, pelo menos, cerca de 10 minutos.

[074] Em uma forma de realização, o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 15 minutos. Em uma outra forma de realização, o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 20 minutos. Em uma outra forma de realização, o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 30 minutos. Em outras formas de realização, o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 45 minutos. Em ainda outras formas de realização, o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 1 hora. Em outras formas de realização, o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 1-24 horas. Ainda noutros formas de realização, o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 1-5 dias.

[075] Em uma forma de realização, pelo menos, cerca de 10-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 50-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 60-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. Em formas de realização adicionais, pelo menos, cerca de 70-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 75-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. Ainda em outras formas de realização, pelo menos, cerca de 80-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 90-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. Em formas de realização adicionais, pelo menos cerca de 95-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo.

[076] Em uma forma de realização, o método compreende ainda: antes da aplicação do aparelho de microestrutura, o posicionamento do aparelho de microestrutura em um êmbolo de um aplicador; acionar o aplicador para liberar o êmbolo; impactar a pele com o aparelho de microestrutura; remover o aplicador com o aparelho de microestrutura permanecendo no local da pele durante um período prolongado de tempo.

[077] Em uma forma de realização, o método compreende ainda pressionar o aparelho de microestrutura contra o local da pele para empurrar o adesivo através das aberturas e em contato com o local da pele.

[078] Formas de realização adicionais das microestruturas, arranjos, métodos e semelhantes atuais, serão evidentes a partir da seguinte descrição, desenhos, exemplos e reivindicações. Como pode ser apreciado a partir do acima exposto e descrição seguinte, cada um e todos os recursos aqui descritos, e cada uma e todas as combinações de duas ou mais de tais características, está incluído dentro do âmbito da presente memória descritiva, desde que as características incluídas em tal combinação não sejam mutuamente inconsistentes. Além disso, qualquer característica ou combinação de características pode ser especificamente excluída de qualquer forma de realização da presente invenção. Aspectos e vantagens adicionais da presente invenção são apresentados na descrição seguinte e nas reivindicações, em especial quando consideradas em conjunto com os exemplos e desenhos que as acompanham.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[079] As Figuras 1A-1B são imagens microscópicas de um arranjo de microestrutura de liberação prolongada exemplar com 35% de clonidina em uma matriz de polímero PLGA. A imagem na Figura 1A é tomada a partir do lado afiado das microestruturas. A imagem na Figura 1B é tomada a partir do lado mais largo das microestruturas.

[080] A Figura 2 é uma imagem microscópica de uma camada basal residual formada de um adesivo curável por UV, após a extração de ACN. A imagem é tomada a partir do lado afiado das microestruturas.

[081] A Figura 3 é uma imagem microscópica de um arranjo de microestrutura de liberação controlada exemplar após a exposição a um tampão de fosfato, a 37°C, durante uma semana.

[082] A Figura 4 é um gráfico do % de clonidina liberado a partir das microestruturas formadas com 10% ou 25% de matrizes de polímero PLGA pelo tempo em minutos. A matriz de polímero compreendia 15%, 20%, 30%, ou 44% de carga de fármaco.

[083] A Figura 5 é um gráfico do % de fármaco liberado a partir de microestruturas formadas utilizando DMSO ou ACN como o solvente, ao longo do tempo em minutos. A matriz de polímero compreendeu clonidina ou tansulosina a 30% ou 44% de carga de fármaco.

[084] As Figuras 6A-6C são imagens microscópicas de clonidina em um filme de PLGA (carga de fármaco de 35%). A Figura 6A mostra a cristalização da clonidina. A Figura 6B mostra o filme após o tratamento térmico a 110°C, durante uma hora, e a armazenagem em um armário seco durante 10 dias. A Figura 6C mostra um controle de vidro microscópio.

[085] A Figura 7 é um gráfico da taxa de liberação do fármaco em pg/h/cm2 para arranjos de microestrutura exemplares preparados com uma proporção de PBPM para PAPM de 1:1 ou uma proporção de PBPM para PAPM de 4: 1 ao longo do tempo em horas.

[086] A Figura 8 é um gráfico da taxa de liberação do fármaco em pg/h/cm2 para arranjos de microestrutura exemplares preparados com uma elevada proporção entre fármaco e polímero ou uma baixa proporção entre fármaco e polímero, ao longo do tempo em horas.

[087] A Figura 9 é um gráfico da taxa de liberação do fármaco em pg/h/cm2 para arranjos de microestrutura exemplares preparados com 0%, 10%, 20% ou 40% de um componente hidrofílico, ao longo do tempo em horas.

[088] As Figuras 10A-10B são ilustrações de formas exemplares para microestruturas incluindo uma forma de funil. A Figura 10A descreve uma microestrutura tendo uma ponta piramidal com uma porção distal em forma de funil. A Figura 10B mostra uma microestrutura com uma ponta cônica, uma haste cilíndrica e uma porção distal funil cônica.

[089] As Figuras 11A-11C são ilustrações de arranjos de microestrutura exemplares mostrando o fármaco carregado na porção de penetração das microestruturas (Fig. 11A), fármaco carregado no total ou em toda microestrutura (Fig. 11B), e fármaco carregado em toda a microestrutura e uma porção da camada de apoio ou substrato (Fig. 11C).

[090] As Figuras 12A-12C são ilustrações de arranjos de microestrutura exemplares em uso. A Figura 12B mostra a utilização de um arranjo de microestrutura exemplar tendo fármaco carregado em toda a microestrutura. A Figura 12A mostra a utilização de um arranjo de microestrutura exemplar tendo fármaco carregado apenas na porção penetrante das microestruturas. A Figura 12C mostra a utilização de um arranjo de microestrutura exemplar tendo fármaco carregado em toda a microestrutura e uma porção da camada de apoio ou substrato.

[091] A Figura 13 é uma ilustração de um método exemplar de formação de arranjos de microestrutura tendo fármaco carregado em toda a microestrutura e uma porção da camada de apoio ou substrato.

[092] A Figura 14 é uma ilustração de uma microestrutura com uma camada adesiva completa.

[093] A Figura 15 é uma ilustração de uma microestrutura com um revestimento adesivo parcial, em uma forma de realização.

[094] A Figura 16 é uma ilustração de um arranjo de microestrutura parcial com um revestimento adesivo parcial.

[095] As Figuras 17A-17B são ilustrações de formas de realização da geometria do arranjo de microestrutura.

[096] As Figuras 18A-18B são ilustrações de vistas laterais de formas de realização da geometria do arranjo de microestrutura.

[097] A Figura 19 é uma ilustração de uma vista de topo em perspectiva de um dispositivo aplicador exemplar.

[098] Faz-se observar que as espessuras e formas para as várias microestruturas foram exageradas nos desenhos para facilitar a compreensão do dispositivo. Os desenhos não são necessariamente "em escala".

DESCRIÇÃO DETALHADA

[099] Vários aspectos serão agora descritos mais completamente a seguir. Tais aspectos podem, no entanto, serem realizados de muitas formas diferentes e não devem ser interpretados como limitados às formas de realização aqui apresentadas; em vez disso, estas formas de realização são fornecidas para que esta divulgação seja minuciosa e completa, e irão transmitir totalmente o âmbito aos versados na técnica.

[100] A prática da presente divulgação irá empregar, salvo indicação em contrário, métodos convencionais de química, bioquímica e farmacologia, dentro da especialidade da técnica. Tais técnicas são completamente explicadas na literatura. Ver, por exemplo; AL Lehninger, Bioquímica (Worth Publishers, Inc., Edição Atual); Morrison e Boyd, Química Orgânica (Allyn e Bacon, Inc., Edição Atual); J. March, Química Orgânica Avançada (McGraw Hill, Edição Atual); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: A Ciência e Prática de Farmácia), A. Gennaro, Ed, 20a Ed.; Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (A Base Farmacológica da Terapêutica), Hardman J. Griffith, LL Limbird, A. Gilman, 10a Ed.

[101] Quando um intervalo de valores é fornecido, entende-se que cada valor interveniente entre o limite superior e inferior desse intervalo e qualquer outro valor indicado ou interveniente nesse intervalo indicado é englobado dentro da divulgação. Por exemplo, se um interval de 1 μm a 8 μm é afirmado, pretende-se que 2 μm, 3 μm, 4 μm, 5 μm, 6 μm, e 7 μm também estejam explicitamente divulgados, bem como o intervalo de valores superior a ou igual a 1 μm e o intervalo de valores inferior ou igual a 8 μm.

I. Definições

[102] Tal como utilizado na presente memória descritiva, as formas singulares "um," "uma," e "o" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um polímero" inclui um único polímero, bem como dois ou mais dos mesmos ou de diferentes polímeros, a referência a "um excipiente" inclui um único excipiente, bem como dois ou mais dos mesmos ou diferentes excipientes, e similar.

[103] Na descrição e reivindicações da presente invenção, a seguinte terminologia será utilizada de acordo com as definições abaixo descritas.

[104] "Biodegradável" refere-se a materiais naturais ou sintéticos que degradam enzimaticamente, não enzimaticamente ou ambos, para produzir subprodutos biocompatível e/ou toxicologicamente seguros que podem ser eliminados através de vias metabólicas normais.

[105] "Polímero hidrofóbico", tal como aqui utilizado, refere-se a polímeros que são insolúveis ou fracamente solúveis em solventes aquosos. "Polímero hidrofílico", tal como aqui utilizado, refere-se a polímeros que são solúveis, ou substancialmente solúveis, em solventes aquosos.

[106] Os termos "microprotusão", "microprojeção", "microestrutura" ou "micro-agulha" são utilizados indiferentemente no presente documento para referir-se a elementos adaptados para penetrar ou perfurar, pelo menos, uma porção do estrato córneo ou de outras membranas biológicas. Por exemplo, as microestruturas ilustrativas podem incluir, em adição às aqui fornecida, microlâminas como descrito na Patente dos EUA No 6.219.574, microagulhas de bordo como descrito na Patente dos EUA No 6.652.478, e microprotusões como descrito na Publicação de Patente dos EUA No US 2008/0269685.

[107] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer, de modo que a descrição inclui casos em que a circunstância ocorre e casos em que não ocorre.

[108] O termo "substancialmente" ou "essencialmente" significa quase totalmente ou completamente, por exemplo, 90-95% ou mais de alguma quantidade dada.

[109] "Transdérmica" refere-se à distribuição de um agente para dentro e/ou através da pele para terapia local e/ou sistêmica. Os mesmos princípios da invenção aplicam-se a administração através de outras membranas biológicas, tal como as que revestem o interior da boca, trato gastrointestinal, a barreira sangue-cérebro, ou outros tecidos ou órgãos ou membranas biológicas que são expostos ou acessíveis durante a cirurgia ou durante procedimentos como a laparoscopia ou endoscopia.

[110] Um material que é "solúvel em água" pode ser definido como solúvel, ou substancialmente solúvel, em solventes aquosos, de tal modo que o material se dissolve dentro ou abaixo da pele, ou outra membrana, que é substancialmente de natureza aquosa.

II. Arranjos de microestrutura A. Composição do arranjo de microestrutura

[111] As características gerais de arranjos de microestrutura adequados para utilização nos arranjos instantâneos e métodos são descritos em detalhe na Publicação de Patente dos EUA No 2008/0269685, Publicação de Patente dos EUA No 2011/0006458 e na Publicação de Patente dos EUA No 2 011/027 602 8, todo o conteúdo das quais está expressamente incorporado aqui por referência.

[112] Em um aspecto, a arranjo de microestrutura é um arranjo de liberação controlada que proporciona uma liberação controlada de pelo menos um agente terapêutico a partir das microestruturas. A matriz inclui, tipicamente, um substrato, aproximadamente planar, base ou suporte tendo uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma. Pelo menos uma, mas de preferência uma pluralidade de microestruturas, contata com a primeira superfície e está ligada fixamente à mesma. As microestruturas, tipicamente, projetam a partir do substrato com um ângulo. As microestruturas podem estar ligadas ao substrato por quaisquer meios adequados conhecidos na técnica. Em uma forma de realização não limitativa, as microestruturas são presas ao substrato utilizando um adesivo. Os adesivos adequados incluem, mas não estão limitados a, adesivos acrílicos, adesivos de acrilato, adesivos sensíveis à pressão, fita adesiva dupla face, filme poroso ou não tecido revestido com adesivo dupla face e adesivos curáveis a UV. Uma fita dupla face exemplar é o esparadrapo duplamente revestido #1513 disponível a partir da 3M. Um adesivo curável por UV exemplar, mas não limitativo, é o adesivo 1187-M curável por luz UV disponível a partir da UV Dymax. Será apreciado que qualquer adesivo dispositivo médico conhecido na técnica seria adequado. O substrato, ou base de suporte pode ser rígido, semirrígido ou flexível, conforme necessário com base na utilização do arranjo de microestrutura.

[113] Em outra forma de realização, os arranjos de microestrutura incluem uma camada proximal de embasamento ou apoio. Em outras formas de realização, os arranjos de microestrutura incluem uma camada proximal de embasamento ou apoio posicionada entre as microestruturas e o substrato. Será apreciado que a camada de apoio pode também funcionar como o substrato, base ou apoio de tal modo que a camada de apoio prolonga-se entre as microestruturas. Em formas de realização, a camada ou porção proximal ou de apoio pode ser concebida para não penetrar na pele.

[114] O substrato e/ou camada de apoio são, tipicamente, formados de um ou mais materiais biocompatíveis e/ou não biodegradáveis. O substrato e/ou camada de apoio pode ser formado de qualquer material adequado que proporciona o suporte necessário para as microestruturas. De preferência, O substrato e/ou camada de apoio é formado por um material sintético ou natural que é biocompatível, pelo menos, na superfície que pode contatar com a pele do paciente. Os materiais adequados incluem, mas não estão limitados a, metais, silício e/ou polímeros. Em uma forma de realização, o substrato e/ou camada de apoio compreende um ou mais polímeros insolúveis em água. Os polímeros adequados incluem, mas não estão limitados a, tereftalato de polietileno e poliéter-éter-cetona, policarbonato, polietileno, ou outros polímeros de formação de filme anfifílico, poliuretanos, poliéter de poliuretano (PEU), polieteretercetona (PEEK) e poliamida-imida (PAI). Outros polímeros adequados estão descritos na Patente dos EUA No 7.785.301, que é aqui incorporada na sua totalidade. Em outra forma de realização, a camada de apoio e/ou substrato é formado a partir de um adesivo. Um adesivo adequado é o adesivo dispositivo médico Dymax® 1187 M-UV. Será apreciado que qualquer adesivo biocompatível é adequado para utilização com, em e/ou como a camada de apoio e/ou substrato. A camada de apoio e/ou substrato também pode ser um filme não tecido ou poroso duplamente revestido com adesivo sensível à pressão. O substrato e/ou camada de apoio pode ser rígido, substancialmente rígido, ou pode ser, pelo menos, parcialmente flexível para se adaptar à superfície da pele do paciente. Em qualquer caso, o substrato e/ou camada de apoio deve ser suficientemente forte e/ou rígido para auxiliar na ou permitir as microestruturas à, pelo menos parcialmente, penetrar na pele do paciente. O substrato é tipicamente substancialmente planar, mas pode ser contornado.

[115] Em referência às microestruturas em si, em geral, pelo menos uma porção das microestruturas têm uma altura acima da base ou estrutura que é suficiente para perfurar, pelo menos, uma porção da epiderme. Em formas de realização, as microestruturas têm uma altura suficiente para perfurar a totalidade ou uma porção do estrato córneo. Tipicamente, as microestruturas têm uma altura que penetra na epiderme, onde a densidade de nervos receptores é baixa. Em formas de realização, pelo menos uma porção das microestruturas tem uma altura de, pelo menos, cerca de 50 μm ou, pelo menos cerca de 100 μm, ou pelo menos cerca de 150 μm, ou pelo menos cerca de 200 μm, ou pelo menos cerca de 250 μm, ou pelo menos cerca de 300 μm. Em geral, as microestruturas têm uma altura de não mais do que cerca de 1 mm, não mais do que cerca de 500 μm, não mais do que cerca de 300 μm, não mais do que cerca de 200 μm, ou não mais do que cerca de 150 μm. Em formas de realização, as microestruturas têm uma altura de entre cerca de 50 μm - 1 mm. Será apreciado que as microestruturas, dentro de um arranjo, podem ter diferentes alturas. As microestruturas podem ter uma relação de aspecto (altura para diâmetro, na base) de, pelo menos, 10:1, de preferência pelo menos cerca de 5:1, mais preferivelmente pelo menos cerca de 3:1, ou, pelo menos cerca de 2:1, ou, pelo menos, cerca de 1:1. À medida que a profundidade das camadas da epiderme e/ou derme, podem ser diferentes, dependendo da região do corpo, será apreciado que a altura das microestruturas pode ser ajustada, dependendo do local de administração.

[116] As microprojeções podem ser espaçadas cerca de 0500 μm de separação. Em formas de realização específicas, mas não limitantes, as microprojeções são espaçadas cerca de 0 μm, cerca de 50 μm, cerca de 100 μm, cerca de 150 μm, cerca de 200 μm, cerca de 250 μm, cerca de 300 μm, cerca de 350 μm, cerca de 400 μm, cerca de 450 μm, ou cerca de 500 μm de separação. O espaço entre as microprojeções pode ser medido a partir da base das microprojeções (base a base) ou a partir da ponta (ponta a ponta).

[117] Uma forma ilustrativa para as microestruturas é um cone com uma base poligonal, por exemplo, sendo em forma de losango ou hexagonal. Formas de microestrutura adicionais incluem aquelas proporcionadas, por exemplo, na Publicação de Patente dos EUA No 2004/0087992 com formas adequadas exemplificativas mostradas nas Figuras 10A-10B. Em formas de realização, pelo menos uma parte da forma da microestrutura pode ser substancialmente cilíndrica, em forma de cone, em forma de funil, ou piramidal. Em outras formas de realização, pelo menos uma porção das microestruturas tem uma forma transversal tridimensional assimétrico. Formas assimétricas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, retangular, quadrada, oval, elíptica, circular, losango, triangular, poligonal, em forma de estrela, etc. Em algumas formas de realização, a camada distal tem uma dimensão transversal em uma direção que é menor do que a dimensão transversal na outra direção. Formas transversais exemplificativas com esta configuração incluem, mas não estão limitadas a, retangular, em forma de losango, elipse e oval. As microestruturas normalmente, mas não sempre, têm uma extremidade distal afiada pontiaguda ou cônica para suavizar e/ou facilitar a penetração.

[118] Nas formas de realização mostradas nas Figuras 10A-10B, pelo menos uma parte da microestrutura tem uma forma de funil 40. Em formas de realização, a microestrutura tem uma porção de funil 40, uma porção cilíndrica 42 e uma ponta 44. Na Figura 10A, o diâmetro da microestrutura está crescendo mais rapidamente do que a forma linear, em relação à distância a partir da extremidade distal. Onde microestruturas são mais espessas em direção à base, uma parte da microestrutura adjacente à base, que pode ser aqui referida como uma "porção proximal", "porção de apoio", "basal", "fundação" ou como uma "porção superior", pode ser concebida para não penetrar na pele.

[119] A forma de funil proximal permite volumes relativamente maiores a serem dispensados no molde de microestrutura para um dado comprimento total da microestrutura. A forma de funil proximal proporciona um maior volume (de enchimento) sem a necessidade de um aumento proporcional na altura da microestrutura, o que resulta em mais uma porção contendo fármaco por mais tempo na microestrutura. Assim, a forma de funil proximal permite um volume sólido maior para a porção distal da microestrutura, com um único preenchimento do molde. Outras formas podem requerer vários ciclos de enchimento e secos para atingir a mesma quantidade de porção distal sólida como um ciclo de enchimento e secagem para as microestruturas em forma de funil.

[120] Embora o arranjo em si possa possuir qualquer uma de uma série de formas, o arranjo é, geralmente, dimensionado para possuir um diâmetro de entre cerca de 5 milímetros a cerca de 25 milímetros, ou a partir de cerca de 7 a cerca de 20 milímetros, ou a partir de cerca de 8 a cerca de 16 milímetros. Diâmetros exemplares incluem 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25 milímetros.

[121] Pelo menos uma parte das microestruturas é tipicamente formado de uma matriz de polímero que compreende, pelo menos, um agente terapêutico, agente ativo ou fármacos (coletivamente "agente" ou "agente terapêutico" daqui em diante). O agente a ser administrado pode ser um ou mais de qualquer um dos agentes terapêuticos, agentes ativos ou fármacos conhecidos na arte, e incluem as amplas classes de compostos, tais como, a título de ilustração e não de limitação: agentes analéptico; agentes analgésicos; agentes antiartríticos; agentes anticancerígenos, incluindo medicamentos antineoplásicos; anticolinérgicos; anticonvulsivos; antidepressivos; antidiabéticos; antidiarreicos; anti-helmínticos; anti-histamínicos; agentes anti-hiperlipidémicos; agentes anti-hipertensivos; agentes anti-infecciosos tais como antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antivirais e compostos bacteriostáticos e bactericidas; agentes anti- inflamatórios; preparações antienxaqueca; antinauseantes; medicamentos antiparkinsonianos; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculosos; agentes anti-úlcera; ansiolíticos; supressores de apetite; fármacos de transtorno de déficit de atenção e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; preparações cardiovasculares incluindo bloqueadores dos canais de cálcio, agentes antianginosos, agentes do sistema nervoso central, agentes betabloqueadores e antiarrítmicos; agentes cáusticos; estimulantes do sistema nervoso central; preparações para a tosse e gripe, incluindo descongestionantes; citocinas; diuréticos; materiais genéticos; remédios herbais; hormonolíticos; hipnóticos; hipoglicemiantes; agentes imunossupressores; agentes queratolíticos; inibidores de leucotrienos; inibidores mitóticos; relaxantes musculares; antagonistas narcóticos; nicotina; agentes nutricionais, tais como vitaminas, aminoácidos essenciais e ácidos graxos; fármacos oftálmicos, tais como agentes anti-glaucoma; agentes para alívio da dor, tais como agentes anestésicos; parassimpaticolíticos; fármacos peptídioas; enzimas proteolíticas; psicoestimulantes; fármacos respiratórios, incluindo agentes antiasmáticos; sedativos; esteroides, incluindo progestágenos, estrógenos, corticoides, andrógenos e anabolizantes; agentes de cessação do tabagismo; simpaticomiméticos; agentes intensificadores de cicatrização de tecido; tranquilizantes; vasodilatadores, incluindo, coronária geral, periférico e cerebral; vessicantes; e suas combinações. Em algumas formas de realização, o agente é uma proteína ou um peptídeo. Em outras formas de realização, o agente é uma vacina.

[122] Exemplos de peptídeos e proteínas que podem ser utilizados com os arranjos de microestrutura incluem, mas não estão limitados a, hormônio da paratiroide (PTH), oxitocina, vasopressina, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), fator de crescimento epidérmico (EGF), prolactina, luteinizante hormônio, hormônio estimulante de folículo, luliberina ou hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), insulina, somatostatina, glucagon, interferon, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, quiotorfina, taftsina, timopoietina, timosina, timostimulina, fator tímico humoral, fator tímico soro, fator de necrose tumoral, fatores estimuladores de colônias, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleína, bradiquinina, uroquinase, calicreína, análogos e antagonistas de substância P, angiotensina II, fator de crescimento nervoso, fatores de coagulação do sangue VII e IX, cloreto de lisozima, renina, bradicinina, tirocidina, gramicidinas, hormônios do crescimento, estimulante de melanócitos, hormônio liberador de hormônio da tireoide, hormônio estimulador da tireoide, pancreozimina, colecistocinina, lactogênio de placenta humana, gonadotrofina coriônica humana, peptídeo estimulante da síntese de proteínas, peptídeo inibidor gástrico, peptídeo intestinal vasoativo, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de liberação do hormônio de crescimento, proteína morfogênica do osso, e análogos sintéticos e modificações e fragmentos farmacologicamente ativos dos mesmos. Fármacos peptídicos também incluem análogos sintéticos de LHRH, por exemplo, buserelina, deslorelina, fertirelina, goserelina, histrelina, leuprolido (leuprorelina), nafarelina, lutrelina, triptorelina, e sais farmacologicamente ativos dos mesmos. A administração de oligonucleotídeos também é contemplado, e inclui ADN e ARN, outros oligonucleotídeos que ocorrem naturalmente, os oligonucleotídeos não naturais, e quaisquer combinações e/ou seus fragmentos. Anticorpos terapêuticos incluem Orthoclone OKT3 (muromonab CD3), ReoPro (abciximab), Rituxan (rituximab), Zenapax (daclizumab), Remicade (infliximab), Simulect (basiliximab), Synagis (palivizumab), Herceptin (trastuzumab), Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina), CroFab, digifab, Campath (alemtuzumab) e Zevalin (ibritumomab tiuxetan).

[123] Em outras formas de realização, pelo menos uma porção distal da camada compreende um agente adequado para utilização como um agente profiláctico e/ou vacina terapêutica. Exemplos de vacinas incluem, mas não estão limitados a, vacinas para a varicela, difteria, tosse convulsão, hepatite (A e/ou B), papiloma vírus humano, gripe, sarampo, caxumba, rubéola, coqueluche, pólio, tétano, meningite, herpes zoster, etc.

[124] Em uma outra forma de realização, pelo menos uma porção distal da camada compreende um agente adequado para usos veterinários. Tais usos incluem, mas não estão limitados a, utilizações veterinárias terapêuticas e de diagnóstico.

[125] Em formas de realização, a matriz de polímero compreende, pelo menos, cerca de 10-50% do agente terapêutico. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende, pelo menos, cerca de 45-50%, cerca de 30-50%, cerca de 25-50%, cerca de 20-50% ou cerca de 15-50% do agente terapêutico. Em uma outra forma de realização, a matriz de polímero compreende, pelo menos, cerca de 10-50% de pelo menos um polímero estrutural. Em formas de realização específicas, mas não limitantes, a matriz de polímero compreende, pelo menos, cerca de 45-50%, cerca de 30-50%, cerca de 25-50%, cerca de 20-50% ou cerca de 15-50% de, pelo menos, um polímero estrutural. Em formas de realização, % é % em peso.

[126] Em um aspecto, os arranjos de microestrutura aqui descritos proporcionam uma liberação controlada ou liberação prolongada do agente terapêutico. Nesta forma de realização, o arranjo de microestrutura compreende, tipicamente, um substrato aproximadamente planar e uma pluralidade de microestruturas contatando e sendo ligadas fixamente a uma superfície do substrato. Pelo menos uma porção das microestruturas são formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) pelo menos, um polímero biodegradável insolúvel em água, e (ii) pelo menos, um agente terapêutico. Em uma forma de realização, as microestruturas incluem uma camada distal formada por matriz de polímero. A camada distal da matriz de polímero pode ser referida como uma camada distal de fármaco em ponta (DIT). Em outra forma de realização, as microestruturas incluem uma camada distal formada por matriz de polímero e uma camada proximal ou de apoio formada de um polímero não biodegradável. Pelo menos uma porção da camada proximal ou de apoio pode ser configurada de modo que ela não penetre na pele do indivíduo.

[127] Polímeros biodegradáveis insolúveis em água adequados são conhecidos na técnica. Polímeros biodegradáveis insolúveis em água exemplares incluem, mas não estão limitados a, polilactídeo, α-hidroxi ácidos, tais como ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), polianidridos, um poliéster alifático, um copoliéster em blocos alifático e aromático, um poliéster amida, um poliéster uretano, um polímero de óxido de polietileno, um poliglicol e co- polimeros dos mesmos. Para os co-polímeros, será ainda apreciado que a relação entre os monômeros pode ser ajustada para se obter uma hidrofobicidade e/ou taxa de degradação desejada. Por exemplo, copolímeros PLGA ricos em lactídeos são mais hidrofóbicos do que os copolímeros de PLGA ricos em glicólido. A proporção de monômero hidrofóbico:hidrofílico no polímero pode ser selecionada para atingir a taxa de degradação desejada. Em uma forma de realização não limitativa, o polímero biodegradável insolúvel água é PLGA. Em uma outra forma de realização, o PLGA tem uma relação ácido láctico/ácido glicólico de 75/25.

[128] Os arranjos de microagulhas são tipicamente aplicados durante um curto período de tempo, o que é suficiente para permitir que a matriz de polímero DIT solúvel em água a degradar e liberar o fármaco, tipicamente cerca de 5-15 minutos. No entanto, muitos medicamentos requerem uma entrega lenta ou entrega sustentada para a eficácia adequada. Além disso, muitas condições requerem níveis contínuos ou sustentados de um agente terapêutico para o tratamento adequado. A liberação lenta de um fármaco a partir de uma matriz de microprojeção pode fornecer uma dose adequada para a terapia ao longo de um período de tempo que evita a toxicidade e/ou efeitos colaterais. Em formas de realização, os microarranjos aqui descritos proporcionam a liberação controlada ou liberação prolongada do agente terapêutico a partir da matriz de polímero. Em formas de realização, a liberação controlada fornece uma liberação lenta e/ou constante do fármaco durante um período prolongado de tempo. Sistemas de liberação controlada podem ser utilizados para manter os níveis de fármaco constante durante um período de tempo. Em algumas formas de realização, os arranjos de microestrutura proporcionam a liberação do agente ativo a partir da matriz de polímero, durante, pelo menos, 10-15 minutos. Em outras formas de realização, os arranjos proporcionam a liberação do agente ativo durante, pelo menos, cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 6 horas, pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 10 horas, pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 18 horas, pelo menos cerca de 24 horas, pelo menos, cerca de 36 horas, pelo menos cerca de 48 horas, ou mais. Em uma forma de realização, os arranjos proporcionam a liberação do agente ativo durante um período de, pelo menos, cerca de 15 minutos a cerca de 60 horas. Em outras formas de realização, os arranjos proporcionam a liberação do agente ativo durante um período de, pelo menos, cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1-48 horas, cerca de 1-36 horas, cerca de 124 horas, cerca de 1-18 horas, cerca de 1-12 horas, cerca de 1-10 horas, cerca de 1-8 horas, cerca de 1-6 horas, cerca de 1-4 horas, cerca de 1-2 horas, cerca de 2-24 horas, cerca de 2-18 horas, cerca de 2-12 horas, cerca de 2-10 horas, cerca de 2-8 horas, cerca de 2-6 horas, cerca de 2-4 horas, cerca de 4-24 horas, cerca de 4-18 horas, cerca de 4-12 horas, cerca de 4-10 horas, cerca de 4-8 horas, cerca de 4-6 horas, cerca de 6-24 horas, cerca de 6-18 horas, cerca de 6-12 horas, cerca de 6-10 horas, cerca de 6-8 horas, cerca de 824 horas, cerca de 8-18 horas, cerca de 8-12 horas, cerca de 8-10 horas, cerca de 10-24 horas, cerca de 10-18 horas, cerca de 10-12 horas, cerca de 12-24 horas, cerca de 12-18 horas, cerca de 18 -24 horas, cerca de 1 -144 horas, cerca de 1- 72, cerca de 1-60 horas ou mais. Em outras formas de realização, os arranjos proporcionam a liberação do agente ativo durante um período de, pelo menos, cerca de 1-60 horas ou mais. Em formas de realização específicas, mas não limitantes, o agente terapêutico é liberado a partir do arranjo de microestrutura por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas, cerca de 72 horas, cerca de 24 horas, cerca de 12 horas, cerca de 6 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora ou cerca de 0,5 horas.

[129] Tal como descrito no Exemplo 1, arranjos de microestrutura exemplares compreendendo uma camada distal de fármaco em ponta (DIT) que compreende 35% de clonidina em PLGA e uma camada de apoio adesiva de UV sobre um substrato de PET foram formados e são mostrados nas Figuras 1A-1B. As porções DIT eram altamente degradáveis. Como descrito no Exemplo 2, um arranjo de microestrutura compreendendo uma DIT de clonidina a 35% em PLGA foi colocado em solvente acetonitrila (ACN) para extrair a parte DIT. Como pode ser visto na Figura 2, a porção DIT dissolveu no solvente com a camada adesiva de UV restante.

[130] Verificou-se que o tipo de solvente utilizado para fabricar DIT de PLGA tem um efeito significativo na taxa de liberação do fármaco. Sem se ser limitado pela teoria, acredita-se que a escolha do solvente altera a morfologia (cristalino/amorfo) do fármaco, que afeta a velocidade de liberação do fármaco. Tal como descrito no Exemplo 3, o efeito da escolha de solvente na taxa de liberação do fármaco foi investigado por imersão de arranjos de microestrutura em um tampão de fosfato, recolhendo as amostras em momentos específicos e analisando o conteúdo do fármaco na amostra por CLAE. A Figura 5 é um gráfico do % de clonidina liberado a partir do arranjo de microestrutura ao longo do tempo, em minutos. Os arranjos foram preparados utilizando DMSO ou ACN como o solvente para 44% de Tamsulosina preparado com DMSO (•), 44% de clonidina preparada com DMSO (O), 44% de clonidina preparada com ACN (▲), 30% de clonidina preparada com DMSO (Δ), e 30% de clonidina preparada com ACN (◊). Como é mostrado na Figura 5, MSA carregado com Clonidina preparado a partir de DMSO mostrou, significativamente, menor taxa de liberação do fármaco, em comparação com MSA carregado com clonidina preparado a partir de ACN. Para o MSA com uma carga de 44% de clonidina, o MSA preparado com ACN teve um aumento de cerca de 15-20% na percentagem de fármaco liberada após 120 minutos e depois de 360 minutos. Para o MSA com uma carga de 30% de clonidina, o MSA preparado com ACN tinha cerca de 40-45% de aumento na percentagem de fármaco liberada após 120 minutos e cerca de 30-35% de aumento após 360 minutos. Por outro lado, tansulosina formulado com PLGA com DMSO como solvente teve liberação quase imediata de fármaco, provavelmente devido ao processo de plastificação melhorado do fármaco para o polímero pelo solvente de DMSO.

[131] O estado físico do fármaco (por exemplo, solução sólida cristalina ou amorfa) em DIT de PLGA pode ter impacto significativo nas propriedades de liberação do medicamento da matriz. O tratamento térmico pode ser utilizado para alterar o estado físico do fármaco em DIT de PLGA e, assim, o perfil de liberação do fármaco. O tratamento térmico de DIT de PLGA seco contendo fármaco cristalino pode conduzir a irreversível dissolução dos cristais em PLGA sólido, se as amostras são sujeitas ao aquecimento acima do ponto de fusão do fármaco. Para testar esta hipótese, filmes de PLGA carregados com 35% de clonidina foram preparados por moldagem a partir de ACN (concentração de PLGA em solução de vazamento líquida foi de 25%) de um vidro de microscópio. Após o vazamento e secagem a 70°C (abaixo do ponto de fusão da clonidina) cristais de Clonidina foram formados no filme, como é mostrado na Figura 6A. Um local, nos filmes obtidos, foi localizado e marcado para rastrear alterações no filme depois do tratamento térmico. Os filmes foram tratados termicamente em um forno de convecção a 110°C durante 1 hora e, em seguida, armazenados em armário seco durante 10 dias. Como se vê a partir da Figura 6B nenhuma cristalização de clonidina foi observada depois do tratamento térmico e armazenamento. As pequenas partículas brilhantes observadas na Figura 6B correspondem ao fundo do microscópio de vidro, como é evidenciado pela fotografia de controle do microscópio de vidro na Figura 6C.

[132] A adição de componentes hidrofílicos para uma matriz de polímero hidrofóbico pode alterar, significativamente, o perfil de liberação do fármaco. Em uma forma de realização não limitativa, o componente hidrofílico é PEG-PLGA. Como descrito no Exemplo 5, arranjos de microestrutura compreendendo clonidina em uma matriz de polímero de PLGA foram preparados incluindo 0%, 10%, 20%, ou 40% de um componente hidrofílico de PEG-PLGA. A taxa de liberação das matrizes foi determinada por imersão da matriz em um tampão de fosfato e colheita de amostras em momentos específicos e análise do conteúdo do fármaco na amostra por CLAE. A Figura 9 é um gráfico da taxa de liberação do fármaco em pg/h/cm2 para arranjos de microestrutura compreendendo 0% (◊), 10% (□), 20% (O) ou 40% (Δ) do componente hidrofílico ao longo do tempo, em horas. A Figura 9 demonstra que a adição de PEG-PLGA hidrofílico em uma matriz de PLGA, a liberação de uma proteína a partir do MSA aumenta com o aumento do componente hidrofílico na matriz. A adição de 10% ou 20% do componente hidrofílico reduziu ou eliminou a liberação inicial do fármaco. A adição de 40% do componente hidrofílico resultou em um aumento repentino inicial que gradualmente reduziu por cerca de 6 horas. A adição de 10% de componente hidrofílico resultou em uma taxa de liberação plana sem ruptura e de liberação controlada durante, pelo menos, 24 horas. A adição de 20% do componente hidrofílico resultou em uma explosão inicial baixa com uma taxa de liberação de cerca de 10-15 pg/h/cm2 e, em seguida, uma taxa de liberação plana durante, pelo menos, 24 horas.

[133] Em formas de realização, a matriz de polímero compreende, pelo menos, cerca de 5-40% do componente hidrofílico. Em outras formas de realização, a matriz de polímero compreende, pelo menos, cerca de 5-35%, cerca de 5-30%, cerca de 5-25%, cerca de 5-20%, cerca de 5-15%, cerca de 5-10%, cerca de 10-35 %, cerca de 10-30%, cerca de 1025%, cerca de 10-20%, cerca de 10-15%, cerca de 15-35%, cerca de 15-30%, cerca de 15-25%, cerca de 15-20%, cerca de 2030%, cerca de 20-25%, cerca de 25-35% ou cerca de 25-30% do componente hidrofílico. Em formas de realização, % é % em peso.

[134] Em outra forma de realização, o perfil da taxa de liberação do fármaco pode ser modulado a fim de satisfazer certas exigências terapêuticas para o fármaco. Será apreciado que a modulação do perfil da taxa de liberação do fármaco pode ser benéfica para os microarranjos de liberação controlada aqui descritos, bem como com microarranjos conhecidos, tais como aqueles descritos na Publicação dos EUA NO US 2008/0269685 e US 2011/0276028, entre outros.

[135] A obtenção da liberação de ordem zero a longo termo de fármacos a partir de uma matriz de polímero biodegradável tem sido difícil de alcançar. A liberação de fármaco a partir da matriz de polímero é, muitas vezes, caracterizada por uma liberação rápida inicial ("impulso") nas primeiras poucas horas, seguido por uma liberação controlada por difusão lenta posteriormente. No entanto, muitos fármacos, incluindo muitos agentes terapêuticos de peptídeo, podem ser tóxicos quando administrados com uma taxa de liberação inicial de explosão. Além disso, a redução ou prevenção da explosão inicial e/ou controlar a liberação do fármaco a uma taxa constante permite que a concentração sanguínea do fármaco seja mantida durante um longo período de tempo. Em uma forma de realização, a taxa de liberação é modulada para proporcionar uma liberação plana, ou substancialmente plana, por, pelo menos, um período de tempo. Em outra forma de realização, a taxa de liberação é plana ou substancialmente plana, por, pelo menos, um período de tempo sem ou substancialmente nenhuma explosão inicial. Em uma forma de realização adicional, a velocidade de liberação é inferior a 3 Cmax — Cmin .

[136] Em formas de realização, a modulação da taxa de liberação compreende a modulação da taxa de liberação do fármaco entre cerca de 0,05-10%/minuto. Será apreciado que a modulação da taxa de liberação pode referir-se a taxa de liberação global e/ou a uma taxa de liberação inicial. Em outras palavras, um ou ambos da taxa de liberação global ou a taxa de liberação inicial podem ser moduladas. Em outras formas de realização, a taxa de liberação é modulada entre cerca de 0,5-10%/minuto, cerca de 1-10%/minuto, cerca de 2- 10%/minuto, cerca de 5-10%/minuto, cerca de 0,5-20%/minuto, cerca de 1-20%/minuto, cerca de 2-20%/minuto ou cerca de 5- 20%/minuto. Em formas de realização específicas, mas não limitantes, a taxa de liberação é modulada a cerca de 0,05%/minuto, cerca de 0,5%/minuto, cerca de 1%/minuto, cerca de 2%/minuto, cerca de 3%/minuto, cerca de 4%/minuto, cerca de 5%/minuto, cerca de 6%/minuto, cerca de 7%/minuto, cerca de 8%/minuto, cerca de 9%/minuto, cerca de 10%/minuto ou cerca de 20%/minuto. Em formas de realização, % é % em peso.

[137] Em formas de realização, a modulação da taxa de liberação compreende a modulação da taxa de liberação do fármaco entre cerca de 0,25-40 μg/h/cm2. Será apreciado que a modulação taxa de liberação pode referir-se a taxa de liberação geral e/ou a uma taxa de liberação inicial. Em outras palavras, uma ou ambas da taxa de liberação global ou a taxa de liberação inicial podem ser moduladas. Em outras formas de realização, a taxa de liberação é modulada entre cerca de 0,5-30 μg/h/cm2, cerca de 2-40 μg/h/cm2, cerca de 2-30 μg/h/cm2, cerca de 2-25 μg/h/cm2, cerca de 2-20 μg/h/cm2, cerca de 2-15 μg/h/cm2, cerca de 2-10 μg/h/cm2, cerca de 28 μg/h/cm2, cerca de 2-6 μg/h/cm2, cerca de 2-5 μg/h/cm2, cerca de 2-4 μg/h/cm2, cerca de 2-3 μg/h/cm2, cerca de 5-30 μg/h/cm2, cerca de 5-25 μg/h/cm2, cerca de 5-20 μg/h/cm2, cerca de 5-15 μg/h/cm2, cerca de 5-10 μg/h/cm2, cerca de 58 μg/h/cm2, cerca de 5-6 μg/h/cm2, cerca de 10-40 μg/h/cm2, cerca de 10-30 μg/h/cm2, cerca de 10-25 μg/h/cm2, cerca de 10-20 μg/h/cm2, cerca de 10-15 μg/h/cm2, cerca de 15-40 μg/h/cm2, cerca de 15-30 μg/h/cm2, cerca de 15- 25 μg/h/cm2, cerca de 15-20 μg/h/cm2, cerca de 20-30 μg/h/cm2 ou cerca de 20-25 μg/h/cm2. Em outras formas de realização, a taxa de liberação é modulada para abaixo de cerca de 30 μg/h/cm2, cerca de 20 μg/h/cm2, cerca de 15 μg/h/cm2, cerca de 10 μg/h/cm2, cerca de 8 μg/h/cm2, cerca de 6 μg/h/cm2 ou cerca de 5 μg/h/cm2.

[138] Em ainda outras formas de realização, a taxa de liberação inicial é ajustada ou modulada a cerca de 0,25-10 μg/h/cm2, cerca de 0,5-10 μg/h/cm2, cerca de 1-10 μg/h/cm2, cerca de 2-10 μg/h/cm2, ou cerca de 1-10 μg/h/cm2.

[139] Em uma forma de realização, o polímero é uma mistura ou combinação de polímeros de baixo peso molecular (PBPM) e polímeros de elevado peso molecular (PAPM). A proporção de PBPM para PAPM pode ser ajustada para modificar o perfil da taxa de liberação do fármaco. A proporção de PBPM para PAPM pode ser ajustada para gerar um perfil de taxa de liberação desejada. Em uma forma de realização preferida, a proporção de PBPM para PAPM é ajustada para proporcionar uma liberação (por exemplo, de ordem zero) constante do fármaco. Em uma outra forma de realização preferida, a proporção de PBPM para PAPM é ajustada para proporcionar uma liberação sem ruptura do fármaco. Em ainda uma outra forma de realização, a proporção de PBPM para PAPM é ajustada para modificar ou modular a taxa de liberação inicial do fármaco sem afetar, significativamente, a taxa de liberação controlada.

[140] Tipicamente polímeros biodegradáveis de BPM degradam-se rapidamente e matrizes de polímero formadas a partir de polímeros de BPM proporcionam uma taxa de liberação rápida para fármacos dissolvidos ou suspensos na matriz. Por outro lado, polímeros biodegradáveis de APM degradam mais lentamente e proporcionam uma taxa de liberação lenta para fármacos dissolvidos ou suspensos em uma matriz de polímero de APM. PBPM têm menos entrelaçamento do que PAPM que têm tipicamente uma estrutura mais porosa. Para misturas de PBPM e PAPM, o PBPM pode "plugar" o volume livre na estrutura de PAPM.

[141] Os polímeros utilizados podem possuir uma variedade e intervalos de pesos moleculares. Em uma forma de realização, o PBPM tem um peso molecular de cerca de 100010K Da. Em formas de realização específicas, o PBPM tem um peso molecular de cerca de 1000 Da, cerca de 2000 Da, cerca de 3000 Da, cerca de 4000 Da, cerca de 5000 Da, cerca de 6000 Da, cerca de 7000 Da, cerca de 8000 Da, cerca de 9000 Da ou cerca de 10.000 Da. Em outras formas de realização, o PBPM tem um peso molecular de cerca de 1000-5000 Da. Na forma de realização particular, o PBPM é polilactídeo tendo um peso molecular de cerca de 1000 Da. Em uma forma de realização, o PAPM tem um peso molecular de cerca de 50-300K Da. Em outras formas de realização, o PAPM tem um peso molecular de cerca de 50-70K Da. Em outras formas de realização, o PAPM tem um peso molecular de cerca de 200300K Da. Em formas de realização específicas, mas não limitantes, o PAPM tem um peso molecular de cerca de 50K Da, cerca de 60K Da ou cerca de 70K Da.

[142] Ajustando a mistura ou proporção de PBPM para PAPM em uma matriz de polímero hidrofóbico pode alterar, significativamente, o perfil de liberação do fármaco. Como descrito no Exemplo 5, arranjos de microestrutura compreendendo um fármaco em uma matriz de polímero de PLGA foram preparados, incluindo uma proporção de 1:1 de PBPM para PAPM ou uma proporção de 4:1 de PBPM para PAPM. O PAPM tinha um peso molecular de cerca de 76K Da - 120K Da. A taxa de liberação dos arranjos foi determinada por imersão do arranjo em um tampão de fosfato e colheita de amostras em momentos específicos e análise do conteúdo do fármaco na amostra por CLAE. A Figura 7 é um gráfico da taxa de liberação do fármaco em μg/h/cm2 para arranjos de microestrutura compreendendo PBPM/PAPM de 1:1 (Δ) e PBPM/PAPM de 4:1 (□) ao longo do tempo em horas. A Formulação 1:1 tinha uma explosão inicial de cerca de 18-25 μg/h/cm2. A Formulação 4:1 tinha pouca ou nenhuma explosão inicial, com uma taxa de liberação inicial de cerca de 3-6 μg/h/cm2. A Formulação 1:1 tinha a liberação do fármaco durante cerca de 30 horas e a Formulação 4 1 tinha a liberação do fármaco durante, pelo menos, cerca de 56 horas.

[143] A taxa de liberação do agente terapêutico pode ser modulada pela proporção de fármaco/polímero na matriz de DIT. A taxa de liberação inicial do fármaco é, particularmente, sensível a esta proporção. Diferentes perfis da taxa de liberação podem ser alcançados por alteração da proporção fármaco/polímero.

[144] Como mostrado na Figura 8, uma liberação inicial mais lenta e perfil da taxa de liberação mais plano é obtido com menor proporção fármaco/matriz de polímero. A formulação de baixa relação fármaco/polímero tinha uma taxa de liberação inicial de cerca de 5-8 μg/h/cm2, enquanto a formulação de elevada relação de fármaco/polímero tinha uma taxa de liberação inicial de cerca de 18-25 μg/h/cm2.

[145] Tal como descrito no Exemplo 3, o efeito da carga de fármaco e a proporção de fármaco para polímero na taxa de liberação de fármaco foi investigada por imersão de arranjos de microestrutura em um tampão de fosfato, recolha de amostras em momentos específicos e análise do conteúdo do fármaco na amostra pela CLAE. A Figura 4 é um gráfico do % de clonidina liberado a partir do arranjo de microestrutura ao longo do tempo, em minutos. Os arranjos foram preparados com 44% de clonidina/10% de PLGA (◊) (incluindo agitação), 44% de clonidina/10% de PLGA (♦), 30% de clonidina/10% de PLGA (□), 20% de clonidina/25% de PLGA (Δ) e 15% de clonidina/25% de PLGA (▲). A MSA com uma carga de fármaco de 44% ou 30% de clonidina teve um aumento de, aproximadamente, 55% no percentual de fármaco liberado após 120 minutos, sobre o MSA carregado com 15% de clonidina. A MSA com uma carga de fármaco de 44% ou 30% de clonidina teve um aumento de, aproximadamente, 45% na percentagem de fármaco liberada após 240 minutos de sobre MSA carregado com 15% de clonidina. A MSA com uma carga de fármacos de 44% ou 30% de clonidina teve um aumento de, aproximadamente, 30% no percentual de fármaco liberado após 360 minutos, sobre MSA carregado com 15% de clonidina. A MSA com uma carga de fármaco de 20% de clonidina teve um aumento de cerca de 15-20% na percentagem de fármaco liberada após 120, 240, ou 360 minutos sobre MSA carregado com 15% de clonidina. A MSA com uma carga de fármaco de 44% e 30% de clonidina teve um aumento de cerca de 35-40% na percentagem de fármaco libertada após 120 minutos sobre MSA carregado com 20% de clonidina. A MSA com uma carga de fármaco de 44% ou 30% de clonidina teve um aumento de, aproximadamente, 25% na percentagem de fármaco liberada após 240 minutos, sobre MSA carregado com 20% de clonidina. A MSA com uma carga de fármaco de 44% ou 30% de clonidina teve, aproximadamente, um aumento de 10-15% na percentagem de fármaco liberada após 360 minutos sobre MSA carregado com 20% de clonidina.

[146] Como pode ser visto na Figura 4, foram preparadas duas formulações com 44% de clonidina/10% PLGA. Para uma formulação (◊), o meio de liberação foi agitado. A formulação pode ser agitada constantemente durante a liberação ou no momento da amostragem. Uma agitação suave foi utilizada para a segunda formulação (♦). Como pode ser visto na Figura 4, o meio de liberação é, substancialmente, homogêneo, sem gradiente de concentração do fármaco significativo construído em torno da MSA de liberação para ambos os métodos.

[147] Tal como descrito no Exemplo 5, foram preparados arranjos de microestrutura compreendendo clonidina em uma matriz de polímero PLGA, com uma elevada proporção de fármaco para polímero, e uma baixa proporção de fármaco para polímero. A taxa de liberação dos arranjos foi determinada por imersão da matriz em um tampão de fosfato e colheita de amostras em momentos específicos e análise do conteúdo do fármaco na amostra por CLAE. A Figura 8 é um gráfico da taxa de liberação do fármaco em μg/h/cm2 para arranjos de microestrutura compreendendo elevadas proporções fármaco/polímero (Δ) ou baixas proporções fármaco/polímero (□) ao longo do tempo, em horas. O arranjo com formulação de elevada proporção de fármaco para polímero teve uma explosão inicial de cerca de 18-27 μg/h/cm2. A formulação de baixa proporção de fármaco para polímero teve pouca ou nenhuma explosão inicial com uma taxa de liberação inicial de cerca de 5-7 μg/h/cm2. A formulação de elevada proporção de fármaco para polímero apresentou uma liberação do fármaco por cerca de 32 horas e a formulação de baixa proporção fármaco para polímero teve a liberação do fármaco durante, pelo menos, cerca de 56 horas.

[148] Em formas de realização, a proporção do fármaco para o polímero pode ser ajustada para modular a velocidade de liberação do fármaco a partir da matriz de polímero. Será apreciado que a proporção de fármaco para polímero pode ser inferior, a fim de reduzir a taxa de liberação, especialmente para a redução da taxa de liberação inicial. Será adicionalmente apreciado que a proporção de fármaco para polímero pode ser mais elevada a fim de aumentar a taxa de liberação, especialmente para aumentar a taxa de liberação inicial. Em formas de realização, tanto a proporção do agente terapêutico para o polímero na matriz de polímero ou a proporção do polímero para o agente terapêutico na matriz de polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:25. Em outras formas de realização, a proporção é de cerca de 1:1-1:20, cerca de 1:1-1:15, cerca de 1:1-1:10, cerca de 1:1-1:6, cerca de 1:1-1:5, cerca de 1:1-1:4, cerca de 1:1-1:3, cerca de 1:1-1:2; cerca de 1:2-1:25, cerca de 1:2-1:20, cerca de 1:2-1:15, cerca de 1: 2-1:10, cerca de 1: 2-1:6, cerca de 1:2-1:5, cerca de 1: 2-1:4, cerca de 1: 2-1:3, cerca de 1:4-1:25, cerca de 1:4-1:20, cerca de 1:4-1:15, cerca de 1:4-1:10, cerca de 1:4-1:6, cerca de 1:4-1:5. Em formas de realização específicas não limitativas, a proporção de agente terapêutico para o polímero na matriz de polímero ou a proporção do polímero para o agente terapêutico na matriz de polímero é cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:15, cerca de 1:20, cerca de 1:25 ou maior.

[149] Faz-se observar que os métodos para a modulação da taxa de liberação podem ser combinados, sem limitação. Especificamente, a taxa de liberação pode ser modulada ou ajustada por qualquer um dos métodos combinados ou separados aqui descritos, incluindo a adição de um componente hidrofílico para a matriz de polímero, ajustando a proporção de fármaco para polímero na matriz de polímero, utilizando uma mistura de PBPM e PAPM e/ou ajustando a proporção dos polímeros na matriz de polímero, escolhendo o solvente na preparação da matriz de polímero e/ou um tratamento térmico.

[150] Em outro aspecto, os arranjos de microestrutura proporcionam um aumento da carga de fármaco. Muitos arranjos de microestrutura incluem uma porção DIT que penetra na pele e uma camada de apoio proximal ou que não penetra na pele. A carga de fármaco é limitada pelo volume da DIT (ou porção penetrada) das microestruturas, entre outros fatores. As formas de dosagem de liberação controlada, em particular, podem necessitar de uma dose mais elevada de carga no arranjo de microestrutura, uma vez que o fármaco é administrado ao longo de um período prolongado de tempo. Em uma forma de realização, a carga de dose de arranjos de microestrutura e/ou dose administrada a partir dos arranjos de microestrutura é aumentada através da modificação do método de preparação de arranjos de microestrutura e/ou modificação da configuração do arranjo de microestrutura. Em outra forma de realização, o perfil da taxa de liberação é modificado pelos arranjos de microestrutura produzidos pelo método modificado.

[151] Muitos arranjos de microestrutura anteriores fornecem uma configuração DIT onde o medicamento é carregado em uma porção de penetração (Fig. 11A). Modificando a configuração de microestrutura para fornecer carga de fármaco na porção inteira da microestrutura (porções penetrante e não penetrante) como na Figura 11B ou para fornecer carga de fármaco na porção inteira da microestrutura (porções penetrante e não penetrante), bem como em, pelo menos, uma porção de uma camada de apoio, como na Figura 1 C, proporciona um maior volume do arranjo de microestrutura com fármaco carregado.

[152] As configurações das Figuras 11B e 11C também fornecem uma liberação controlada da base de fármaco. Faz- se observar que as configurações das Figuras 11B e 11C podem proporcionar a liberação controlada de um agente terapêutico para os arranjos de microestrutura para microarranjos de liberação prolongada aqui descritos, bem como com microarranjos conhecidos, tais como aqueles descritos na Publicação dos EUA No US 2008/0269685 e US 2011/0276028 entre outros.

[153] Além disso, as configurações das Figuras 11B (forma de realização MS inteira) e 11C (forma de realização inteira mais MS) podem ser utilizadas para modular ou adaptar a taxa de liberação do fármaco. Em uma forma de realização, a configuração de toda a MS ou toda mais MS é utilizado para proporcionar a liberação controlada de fármacos, com ou sem um aumento repentino inicial. Será apreciado que as configurações de toda a MS ou inteiras mais MS podem ser utilizadas com qualquer um ou todos os métodos para regular a taxa de liberação do fármaco, tal como descrito acima.

[154] Como mostrado na Figura 12A, muitos apresentam arranjos de microestrutura para proporcionar uma entrega rápida de fármaco incorporado na porção das microestruturas que penetram na pele. A porção penetrada pode dissolver rapidamente e liberar o fármaco rapidamente. O arranjo pode, em seguida, ser removido após um período de tempo aplicado sobre/na pele, por exemplo, 5-15 minutos. Em uma forma de realização, a configuração de toda MS ou toda mais MS proporciona uma liberação inicial de fármaco a partir da parte penetrada da microestrutura e uma liberação controlada a partir das porções não penetrante. Como visto nas Figuras 12B e 12C, a arranjo de microestrutura com carga de fármaco mais elevada (toda MS como na Figura 12B ou toda mais MS como na Figura 12C) é aplicado à pele do indivíduo. A porção penetrada da microestrutura dissolve e libera o fármaco de forma relativamente rápida. O arranjo é deixado no lugar e a porção não penetrante das microestruturas de ambas configurações de toda a MS e toda mais MS dissolve e penetra na pele. Será apreciado que os canais ou poros formados pela administração das microestruturas para a pele irão permanecer na pele por um período de tempo após a porção de penetração ter dissolvido. O fármaco dissolvido a partir da porção não penetrante e/ou a camada de apoio pode, assim, ser entregue no estrato córneo. Dependendo da difusão de retorno da água e permeação do fármaco na pele, a porção não penetrante e/ou camada de apoio pode dissolver-se mais lentamente do que a porção que penetra. Assim, o perfil de liberação do fármaco pode ser modificado para distribuir o fármaco a uma taxa mais lenta do que entregue a partir da porção de penetração. Será adicionalmente apreciado que a porção que penetra, a porção não penetrante e/ou a camada de apoio podem ser modificados para ajustar a taxa de liberação, por exemplo, pelos métodos descritos acima. Em outras formas de realização, a porção de penetração é formada de uma matriz de polímero biodegradável solúvel em água, tal como conhecido na arte, e a porção não penetrante e/ou camada de apoio é formada de uma matriz de polímero biodegradável insolúvel em água, tal como descrito acima.

[155] Os arranjos de microestrutura podem ser formados por quaisquer meios adequados conhecidos na técnica. Um método de vazamento de um arranjo de microestrutura de fármaco carregado nas porções que penetram das microestruturas, como mostrado na Figura 11A, é descrito no Exemplo 7. Em uma forma de realização, os arranjos de microestrutura são formados pela dissolução de uma API e excipientes em um tampão aquoso, tal como descrito no Exemplo 6. Em formas de realização, os excipientes podem ser qualquer um dos ou qualquer combinação de um polímero formador de estrutura, um açúcar que pode estabilizar a API e/ou plastificar o polímero formador de estrutura, um agente surfactantes e/ou um agente antioxidante. Em modelos de realização não limitativos, a API pode ser polipeptídeos, tais como hormônio da paratiroide humana (1-34) [(hPTH (134)] (PM 4118), proteínas tal como a hormônio de crescimento humano (hGH) (PM ~ 22000), anticorpos (PM ~ 150000), ou uma vacina com um epítopo de antígeno conjugado em uma proteína transportadora formulada com ou sem adjuvante. Exemplos de polímeros formadores de estrutura são, polímeros solúveis em água, hidrofílicos, tais como polissacarídeos, como Dextrano 70, Dextrano 40, Dextrano 10, Hetastarch, Tetrastarch, derivados de celulose, e outros polímeros solúveis em água como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polietileno-glicol, copolímero de etilenoglicol e propilenoglicol (Pluronic®) e/ou copolímeros de bloco de PLGA-PEG. Os açúcares podem agir como um agente de estabilização para APIs biológicos tal como peptídeos, proteínas e anticorpos, e/ou podem atuar como um agente plastificante. Os açúcares exemplares incluem sorbitol, sacarose, trealose, frutose, e/ou dextrose. Quando Dextrano, Hetastarch e/ou Tetrastarch são utilizados como o polímero formador de estrutura na matriz de polímero, o sorbitol é um açúcar preferido porque não só pode estabilizar a API, mas também plastificar a matriz de polímero para o tornar menos quebradiça. Em alguns casos, pode ser necessário um agente surfactantes na formulação de DIT para alterar a tensão de superfície e/ou reduzir a adsorção de proteínas e desnaturação das interfaces. Surfactantes exemplificativos incluem polissorbato 20 e polissorbato 80. Algumas APIs podem ser susceptíveis à oxidação, quer na formulação de DIT líquida ou na forma de DIT sólido. Agentes antioxidantes exemplares incluem, mas não estão limitados a, metionina, cisteína, D-alfa-tocoferol, EDTA e/ou vitamina E. Exemplos de formulações de vazamento líquidas contendo uma API são fornecidos na Tabela 1 e descritos no Exemplo 6.

[156] O Exemplo 8 descreve um método de vazamento para a formação de arranjos de microestrutura com fármaco carregado em toda a microestrutura, conforme mostrado na Figura 11B. Em resumo, cerca de 70 μL de uma solução de vazamento líquida, tal como as descritas na Tabela 3, são dispensados em um molde tendo uma pluralidade de cavidades nela, coberto com uma superfície plana para espalhar a formulação, e a formulação é transferida para dentro das cavidades. A solução de vazamento líquida tem um teor de sólidos superior a 20% (p/p). Quando secos, os sólidos enchem uma maior parte das microestruturas. As cavidades podem ser cheias por pressurização ou com um gás solúvel, tal como CO2 ou CH4. O molde é limpo e seco utilizando duas etapas de secagem principais. O molde é, primeiramente, colocado em uma câmara de umidade controlada com elevada umidade, cerca de 10-95% de UR, durante 1-30 minutos à temperatura ambiente. Em uma forma de realização, a umidade na câmara é controlada a 85% de UR. Em segundo lugar, o molde é colocado em um forno, tal como um forno de incubadora, a 32°C durante cerca de 30 minutos. Uma formulação de camada de apoio é vazada na formulação de fármaco seco para ligar as formulações de fármacos. Exemplos de formulações de camada de apoio são fornecidos na Tabela 4, no Exemplo 6. O molde com a camada de apoio é seco em um forno durante cerca de 30-90 minutos. Em uma forma de realização, o molde é seco em um forno de convecção. Será apreciado que o forno pode utilizar qualquer um de convecção, condução, ou radiação para a secagem. Em uma forma de realização, o molde é seco a uma temperatura elevada de cerca de 5-50°C. Em uma forma de realização particular, o molde é seco em um forno de convecção, a cerca de 45°C.

[157] O arranjo de microestrutura de toda MS pode também incluir um substrato tal como descrito acima. No Exemplo 8, um adesivo de UV é disperso na camada de apoio, coberto com uma folha 5 mm de filme de policarbonato (PC) e curado utilizando um sistema fusão por UV. O arranjo é submetido a um passo final de secagem sob vácuo (cerca de 0,05 torr) durante a noite. O passo de secagem final pode estar à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo, 35°C. O arranjo é desmoldado e cortado em arranjos de 1-2 cm2. Os arranjos de microestrutura podem ser selados em um recipiente de armazenamento. Em uma forma de realização, os MSAs são selados individualmente em uma bolsa de Polyfoil. Será apreciado que a bolsa pode ser selada sob nitrogênio.

[158] O Exemplo 9 descreve um método de vazamento para a formação de arranjos de microestrutura com fármaco carregado em toda a microestrutura mais, pelo menos, uma porção da camada de apoio, conforme mostrado na Figura 11C. Em resumo, cerca de 70 μL de uma solução de vazamento líquida, tal como aquelas descritas na Tabela 3, são dispensados em um molde que tem uma pluralidade de cavidades nele. Em uma forma de realização, tal como descrito no Exemplo 9, o disco de polímero de PET com uma abertura circular é colocado sobre um molde de silicone. Cerca de 50 μL de uma solução de vazamento líquido, como descrito na Tabela 3 no Exemplo 6, são distribuídos sobre o molde, coberto com uma superfície plana para espalhar a formulação, e a formulação é transferida para dentro das cavidades/as cavidades são preenchidas. As cavidades podem ser cheias por pressurização ou com um gás solúvel, tal como CO2 ou CH4. O molde é limpo e seco utilizando duas etapas de secagem primária. O molde é colocado em um forno, tal como um forno de incubadora, a 5-50°C. O fármaco é carregado em toda a microagulha e uma parte da camada de apoio. Uma formulação de camada de apoio é moldada na formulação de fármaco seco. Exemplos de formulações de camada de apoio são fornecidos na Tabela 4, no Exemplo 6. O molde é seco em um forno durante cerca de 30-120 minutos. Em uma forma de realização, o molde é seco a uma temperatura elevada de cerca de 5-50°C. Em uma forma de realização particular, o molde é seco em um forno de convecção, a cerca de 45°C. O molde pode ser colocado em uma caixa de ar comprimido seco durante cerca de 30 minutos com fluxo de ar controlado, antes de ser colocado no forno.

[159] Em outra forma de realização, a camada de fármaco e camada de apoio podem ser fabricadas em um único passo, como ilustrado na Figura 13. Nesta forma de realização, o molde tem, de preferência, um lado estendido ou elevado para permitir o vazamento da camada de apoio e microestruturas integrados. O molde pode ser formado com os lados ou pode incluir uma barreira colocada em torno das cavidades na parte superior do molde. A formulação de vazamento é dispensada no molde com os lados elevados e secos para formar a microestrutura e camada de apoio parcial integradas tendo um fármaco nela carregado. O molde é seco como descrito acima, e uma camada de apoio completa é lançada sobre a camada de apoio parcial.

[160] Os arranjos de microestrutura inteiros mais MS podem também incluir um substrato tal como descrito acima. No Exemplo 9, um adesivo de UV é disperso na camada de apoio, coberto com uma folha 5 mm de filme de policarbonato (PC) e curado utilizando um sistema de fusão por UV. O arranjo é submetido a um passo final de secagem sob vácuo (cerca de 0,05 torr) durante a noite. O passo de secagem final pode estar à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo, 35°C. O arranjo é desmoldado e cortado em arranjos de 1-2 cm2. Os arranjos de microestrutura podem ser selados em um recipiente de armazenamento. Em uma forma de realização, os MSAs são selados individualmente em uma bolsa Polyfoil. Será apreciado que a bolsa pode ser selada sob nitrogênio.

[161] Os arranjos de microestrutura com uma configuração inteira mais MS e compreendendo PTH podem ser preparados de acordo com o Exemplo 9. A MSA com configuração inteira mais MS possui uma carga de fármaco, significativamente, maior do que arranjos de microestrutura de DIT. A MSA com configuração inteira mais MS também tem uma carga de fármacos significativamente maior do que arranjos de microestrutura configurados com MS inteiro. A carga de fármaco para os arranjos de PTH de inteiro mais MS está prevista para ser de cerca de 450 μg/cm2 para a configuração inteira mais MS como comparado com 45-49 μg/cm2 para a configuração MS inteira e 32 μg/cm2 para a configuração de DIT. A carga de fármaco para a configuração inteira mais MS aumenta em cerca de 650-900% sobre a configuração MS inteira e em cerca de 420% para os arranjos de DIT para os arranjos de PTH.

B. Arranjos de Microestrutura de Uso Prolongado

[162] Em uma forma de realização, os microarranjos atuais são adequados para uso prolongado. Os microarranjos de uso prolongado podem ser úteis para a liberação prolongada de fármacos ou agentes e/ou para permitir a entrega completa do fármaco ou agente, por exemplo, para permitir uma microestrutura biodegradável a degradar o suficiente para liberar a totalidade ou a maior parte do fármaco ou agente. Melhorar a aderência entre o microarranjo e a pele do indivíduo pode melhorar ou contribuir para a melhoria da eficiência de entrega de fármacos. Microarranjos são tipicamente aderidos à pele para permitir a entrega de fármacos por uma camada de adesivo em torno do perímetro do microarranjo e/ou por um revestimento adesivo que se sobrepõe e estende-se para além da borda do microarranjo. Estes métodos podem ser inadequados para aplicações de uso prolongado, uma vez que as microestruturas não são presas à pele do indivíduo e o conjunto pode puxar-se ou separar-se a partir da pele, pelo menos, em algumas áreas. Isto é especialmente provável para as zonas de microarranjo que são mais removidas do adesivo de perímetro, tal como o centro do arranjo.

[163] Os microarranjos da presente forma de realização incluem, pelo menos, um adesivo para fazer aderir a matriz à pele, durante um período de tempo desejado. De preferência, o adesivo é incluído como parte do próprio microarranjo ou é colocado ou disponível no interior do microarranjo, em vez de ser aplicado em torno de um perímetro do microarranjo. Em uma forma de realização, a geometria do arranjo de microestrutura é modificada para permitir um adesivo a contatar a pele em um ou mais locais na região ou interior do arranjo de microestrutura. Em uma segunda forma de realização, uma camada de adesivo é incluída no construto do arranjo de microestrutura.

[164] Em uma forma de realização, o adesivo é um adesivo médico, adesivo de tecido e/ou adesivo cirúrgico. Em outras formas de realização, o adesivo é um adesivo médico tal como aqueles utilizados para prender os dispositivos médicos à pele. Adesivos médicos adequados incluem, mas não se limitam a adesivos acrílicos, adesivos à base de silicone, adesivos de hidrogel e adesivos de elastômero sintético. Em uma forma de realização do tecido adesivo é um polímero bioadesivo. Adesivos de tecido adequados incluem, mas não estão limitados a, polímeros de cianoacrilato. Polímeros de cianoacrilato adequados incluem, mas não estão limitados a, n-butil-2-cianoacrilato (por exemplo, Histoacryl®, PeriAcryl®), 2-octil cianoacrilato (por exemplo Dermabond®, SurgiSeal), e cianoacrilato de isobutila. Em uma outra forma de realização, o adesivo é um selante de fibrina. Em uma outra forma de realização, o adesivo é um filme bioativo. Em ainda uma outra forma de realização, o adesivo é um adesivo acrílico sensível à pressão. Em ainda outras formas de realização, o adesivo é um adesivo à base de borracha. De preferência, o adesivo é não irritante e/ou não sensibilizante. O adesivo pode ser selecionado com base na aderência e/ou resistência à descamação conforme necessário para fazer aderir a arranjo de microestrutura à pele. Em algumas formas de realização, o adesivo é respirável.

[165] Deve notar-se que o adesivo pode necessitar de um componente adicional para a adesão, tal como um adesivo de duas partes. Em outras formas de realização, o adesivo adere em contato com a água ou uma superfície úmida. Em ainda outras formas de realização, o adesivo é ativado por pressão, calor, luz (UV ou visível), reações bioquímicas, ou uma combinação de métodos de ativação. Em uma forma de realização, o adesivo é um adesivo permanente. Em outras formas de realização, o adesivo é concebido para reduzir a sua adesão ao longo do tempo. Em outra forma de realização, o adesivo reduz a adesão ao longo do tempo para corresponder ao período de desgaste esperado, que permite uma fácil remoção do arranjo. O adesivo pode ser absorvível ou degradável, tendo uma vantagem de que o arranjo é facilmente removido quando o adesivo é absorvido ou degradado.

[166] Em uma forma de realização, um revestimento adesivo é, pelo menos parcialmente, aplicado a, pelo menos, uma porção das microestruturas do arranjo. Em formas de realização, um ou mais adesivos são utilizados para revestir as microestruturas. Em outras formas de realização, uma porção das microestruturas são revestidas com um adesivo e outras microestruturas são revestidas com um adesivo adicional. As microestruturas podem ser revestidas ou, alternativamente, os revestimentos podem ser aplicados em um padrão. Por exemplo, o adesivo mais forte pode ser alternado com um adesivo mais fraco. Em alternativa, um adesivo absorvível pode ser alternado com um que não é, de modo que o arranjo é mais fácil de remover ainda se mantendo ligado até que seja removido. Será apreciado que o revestimento pode ser aplicado sobre a totalidade ou uma porção de, pelo menos, uma porção das microestruturas no arranjo.

[167] Em formas de realização, pelo menos cerca de 10%- 100% das microestruturas na matriz são, pelo menos parcialmente revestidas com um adesivo. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 25%-30%, cerca de 25%-40%, cerca de 25%-50%, cerca de 25%-60%, cerca de 25%-70%, cerca de 25%-75%, cerca de 25 %-80%, cerca de 25%-90%, cerca de 25%-95%, cerca de 30%-100%, cerca de 30%-40%, cerca de 30%- 50%, cerca de 30%-60%, cerca de 30%-70%, cerca de 30%-75%, cerca de 30%-80%, cerca de 30%-90%, cerca de 30%-95%, cerca de 40%-100%, cerca de 40%-50%, cerca de 40%- 60%, cerca de 40%-70%, cerca de 40%-75%, cerca de 40%-80%, cerca de 40%- 90%, cerca de 40%-95%, cerca de 50%-100%, cerca de 50%-60 %, cerca de 50%-70%, cerca de 50%-75%, cerca de 50%-80%, cerca de 50%-90%, cerca de 50%-95%, cerca de 60%-100%, cerca de 60%-70%, cerca de 60%-75%, cerca de 60%-80%, cerca de 60%- 90%, cerca de 60%-95%, cerca de 70%-100%, cerca de 70%-75%, cerca de 70%-80%, cerca de 70%-90%, cerca de 70%-95%, cerca de 80%-100%, cerca de 80%-90%, cerca de 80%-95%, cerca de 90%-100%, cerca de 90%-95%, cerca de 90%-100% ou cerca de 95%-100% das microestruturas na matriz são revestidas com um adesivo.

[168] Como mostrado na Figura 14, pelo menos uma parte das microestruturas 10 são revestidas com um revestimento adesivo 12. Em uma forma de realização onde as microestruturas incluem uma porção DIT 16, pelo menos, a porção DIT é revestida com um adesivo. Em outras formas de realização, somente a camada de apoio, ou, pelo menos, uma porção da mesma, é revestida com um adesivo. Em alternativa, pelo menos uma parte de ambos a porção DIT 16 e a camada de apoio 18 são revestidas com um adesivo. O revestimento adesivo pode contatar diretamente a totalidade ou uma porção das microestruturas.

[169] O revestimento pode ser aplicado diretamente às microestruturas ou pode ser separado por um espaçamento e/ou por uma camada intermediária, tal como uma camada de polímero intermediária.

[170] Em uma forma de realização, o revestimento adesivo é poroso para permitir o fornecimento de, pelo menos, o fármaco. O adesivo pode conter, adicionalmente, ou ser configurado com perfurações, aberturas ou furos em, pelo menos, uma porção do revestimento 14. Esta forma de realização poderá ser útil para microestruturas biodegradáveis e/ou onde o fármaco não passar facilmente através do adesivo. As perfurações ou aberturas podem ser de qualquer tamanho ou forma apropriada para o fármaco e/ou polímero de microestrutura passar através. As perfurações podem ser formadas por qualquer método adequado. Em uma forma de realização, as perfurações são formadas mecanicamente e/ou quimicamente. Em uma forma de realização não limitativa, uma porção do revestimento é removida para formar as perfurações. Em ainda outra forma de realização, as perfurações são formadas por mascarar as microestruturas e revestir por pulverização ou revestir por mergulho o arranjo de microestrutura e remover o agente de mascaramento. Em uma outra forma de realização em que o revestimento é aplicado como parte de um método de vazamento, o molde de microestrutura pode ser configurado de modo que o revestimento resultante inclui perfurações ou é, de outra forma, não contínuo. Por exemplo, o molde pode incluir saliências ou outras funções dentro do interior do molde a que o revestimento não cobre. O revestimento resultante será não contínuo, por exemplo, contém perfurações ou aberturas. Em outras formas de realização, o revestimento é, de outro modo, não contínuo sobre, pelo menos, uma porção da superfície da microestrutura. Em outra forma de realização, as microestruturas são revestidas a ponto com o adesivo.

[171] Em outra forma de realização, apenas uma parte de cada microestrutura (das microestruturas que são revestidos) é revestida com um adesivo. Em uma forma de realização, pelo menos uma porção da extremidade distal das microestruturas é revestida. Em outra forma de realização, pelo menos, uma porção da extremidade proximal é revestida. O revestimento pode ser aplicado seletivamente por quaisquer meios adequados, incluindo, mas não se limitando a, o revestimento por pulverização, revestimento por imersão ou ser aplicado durante a formação das microestruturas. Será ainda apreciado que os métodos utilizados para revestimento de microagulhas com um agente terapêutico, por exemplo, aqueles descritos na Patente dos EUA No 8.057.842, também podem ser utilizados para revestir as microestruturas com um adesivo. Onde as microestruturas são formadas por vazamento das microestruturas em um molde, o adesivo pode ser adicionado em um ponto de modo que somente a parte desejada da microestrutura é revestida. Por exemplo, em que uma porção da ponta distal é revestida, o revestimento pode ser adicionado ao molde antes da adição do polímero de matriz, ou matrizes, das microestruturas. Sempre que uma porção da extremidade proximal é revestida, o revestimento pode ser adicionado ao molde após a matriz de polímero para a ponta distal ser adicionada. Como mostrado na Figura 15, a microestrutura 10 inclui um adesivo parcial do revestimento 12 que cobre a porção proximal da microestrutura. Nesta forma de realização, a microestrutura inclui uma ponta distal 16 biodegradável e uma porção proximal não biodegradável 18. Apenas a porção proximal que não é biodegradável é coberta pelo revestimento adesivo. Nesta forma de realização, não é necessária a utilização de um adesivo poroso ou incluir perfurações no revestimento, conforme a porção não biodegradável é revestida. Será apreciado que um revestimento parcial pode ser poroso e/ou incluir características não contínuas, tal como descrito acima. Será ainda apreciado que só a porção exterior ou superfície da porção proximal 18 das microestruturas pode incluir o revestimento 12.

[172] Em formas de realização, pelo menos cerca de 10%- 100% da microestrutura é revestido. Em outras formas de realização, pelo menos cerca de 25%-30%, cerca de 25%-40%, cerca de 25%-50%, cerca de 25%-60%, cerca de 25%-70%, cerca de 25%-75%, cerca de 25 %-80%, cerca de 25%-90%, cerca de 25%-95%, cerca de 30%-100%, cerca de 30%-40%, cerca de 30%- 50%, cerca de 30%-60%, cerca de 30%-70%, cerca de 30%-75%, cerca de 30%-80%, cerca de 30%-90%, cerca de 30%-95%, cerca de 40%-100%, cerca de 40%-50%, cerca de 40%- 60%, cerca de 40%-70%, cerca de 40%-75%, cerca de 40%-80%, cerca de 40%- 90%, cerca de 40%-95%, cerca de 50%-100%, cerca de 50%-60 %, cerca de 50%-70%, cerca de 50%-75%, cerca de 50%-80%, cerca de 50%-90%, cerca de 50%-95%, cerca de 60%-100%, cerca de 60%-70%, cerca de 60%-75%, cerca de 60%-80%, cerca de 60%- 90%, cerca de 60%-95%, cerca de 70%-100%, cerca de 70%-75%, cerca de 70%-80%, cerca de 70%-90%, cerca de 70%-95%, cerca de 80%-100%, cerca de 80%-90%, cerca de 80%-95%, cerca de 90%-100%, cerca de 90%-95%, cerca de 90%-100% ou cerca de 95%-100% da microestrutura é revestido com um adesivo (das microestruturas que são revestidas). Será apreciado que estas percentagens são aplicáveis às ambas formas de realização que utilizam um revestimento adesivo não contínuos e/ou um revestimento adesivo parcial.

[173] Em outra forma de realização, um revestimento adesivo é aplicado, pelo menos parcialmente, entre, pelo menos, uma porção das microestruturas na matriz. Em uma forma de realização, o revestimento adesivo é aplicado ao substrato ou apoio entre as microestruturas. Em outra forma de realização, como mostrado na Figura 16, o revestimento é aplicado ao substrato ou apoio 20 entre as microestruturas 10. Nesta forma de realização, o revestimento também pode ser aplicado, pelo menos, parcialmente para a parte proximal das microestruturas 21. Nesta forma de realização não limitativa, a porção proximal 18 da microestrutura é não biodegradável e a porção distal 16, inclui, pelo menos, um agente é biodegradável. Será apreciado que o revestimento pode ser aplicado apenas ao substrato ou apoio 20 entre as microestruturas. Será ainda apreciado que o revestimento pode ser aplicado ao substrato ou apoio e toda uma porção proximal não biodegradável, onde presente.

[174] Em outra forma de realização, a arranjo de microestrutura é em camadas e inclui uma camada de adesivo, tal como um no arranjo. Exemplos de formas de realização em que a geometria inclui uma microestrutura adesiva são mostrados nas Figuras 17A-17B. Nesta forma de realização, o adesivo é incluído como uma camada sobre o substrato ou apoio que inclui, pelo menos, uma abertura ou furo que permite o adesivo a ter contato com a pele do indivíduo. Será apreciado que o número e colocação das aberturas podem ser selecionados para proporcionar a adesão desejada. A colocação das aberturas pode ser selecionada de acordo com um padrão para proporcionar a adesão desejada do arranjo de microestrutura. A abertura pode ser de qualquer diâmetro suficiente para permitir que o adesivo entre em contato com a pele. Um diâmetro maior resulta em mais contato entre a pele e o adesivo. Um versado na técnica pode calcular o contato necessário, e, por conseguinte, o diâmetro de abertura necessário, com base, pelo menos, em uma das propriedades adesivas do adesivo, tal como a resistência de adesão.

[175] A Figura 17A mostra duas microestruturas 26 de um arranjo de microestrutura 22 posicionado sobre um substrato 20. O substrato inclui um furo ou abertura 24 posicionado entre as microestruturas. Uma camada de adesivo 28 é posicionada, pelo menos parcialmente, no substrato sobre a superfície oposta das microestruturas. O adesivo pode viajar através da abertura para entrar em contato com a pele do indivíduo. Em uma forma de realização, pressão, ou uma outra força, é aplicada à camada adesiva para mover, pelo menos, uma porção do adesivo através da abertura para contatar a pele. Em outra forma de realização, o adesivo é suficientemente fluido para fluir através da abertura. Em outras formas de realização, o adesivo pode ser alterado para ser suficientemente fluido para fluir através da abertura, por exemplo, por aquecimento do adesivo. Em ainda outra forma de realização, a camada de substrato é suficientemente fina e/ou a abertura é suficientemente grande para que o adesivo contate a pele, sem fluir através da abertura. O arranjo de microestrutura pode incluir, adicionalmente, uma camada de apoio adesiva 30 que se sobrepõe e contém o adesivo. Em outras formas de realização, o adesivo é um filme poroso ou não tecida revestido com um adesivo dupla face.

[176] Em outra forma de realização, como mostrado na Figura 17B, o adesivo 28 pode ser aplicado na superfície do substrato 20, oposto às microestruturas 26 como porções discretas na ou perto da (s) abertura (s) 24. Tal como referido acima, esta forma de realização pode incluir um suporte adesivo 30 posicionado, pelo menos, ao longo dos depósitos adesivos. Um ou mais adesivos podem ser aplicados ao substrato. Será apreciado que o adesivo aplicado com os depósitos pode ser selecionado de modo a proporcionar um efeito desejado. Por exemplo, um adesivo mais forte pode ser alternado com um adesivo mais fraco. Em alternativa, um adesivo absorvível pode ser alternado com um que não é, de modo que o arranjo seja mais fácil de remover, ainda se mantendo ligado até que seja removido.

[177] As Figuras 18A-18B mostram um substrato 20 sem aberturas (Fig. 18A) e com uma pluralidade de aberturas 24 (Fig. 18B).

III. Processos de Fabricação dos Arranjos de Microestrutura

[178] Antes de descrever os métodos de fabricação, em detalhe, é para ser entendido que os métodos não estão limitados a solventes específicos, materiais ou estruturas de dispositivos, como tal, podem variar. É também para ser compreendido que a terminologia aqui utilizada é para o propósito de descrever apenas formas de realização particulares, e não se destina a ser limitativa.

[179] Exemplos de formação de vários arranjos de microestrutura tendo diferentes configurações são proporcionados nos Exemplos 1 e 4. Em um método exemplar, é uma matriz preparada por (a) enchimento de um molde com cavidades que correspondem ao negativo das microestruturas com uma solução de vazamento compreendendo um material biocompatível, tal como um polímero biocompatível e um solvente, (b) remoção do solvente, e (c) de-moldagem do arranjo resultante a partir do molde. O solvente pode ser removido por quaisquer meios adequados, incluindo, mas não se limitando, à secagem do molde cheio com a solução de vazamento em um forno. A solução de vazamento, de preferência, contém um agente ou ingrediente ativo. Em uma ou mais formas de realização, as próprias microestruturas compreendem o ingrediente ativo misturado ou disperso em uma matriz de polímero, em oposição a ter o ingrediente ativo presente na forma de um revestimento sobre uma microestrutura ou microagulhas feitos de um material biocompatível diferente, tal como um metal. Tipicamente, o excesso de formulação é raspado ou limpo da superfície do molde antes da secagem. Onde as microestruturas não são integrais com uma camada de substrato ou de apoio, as microestruturas são afixadas ao substrato ou camada de apoio com um adesivo antes da de-moldagem. Outros métodos de preparação de arranjos de microestrutura são descritos nos Exemplos 6-9.

IV. Métodos de Utilização

[180] Os métodos, kits, arranjos de microestrutura e dispositivos relacionados aqui descritos podem ser utilizados para o tratamento de qualquer condição. Será apreciado que os arranjos de microestrutura podem ser utilizados com qualquer aplicador conveniente, incluindo o aplicador descrito na patente dos EUA No de publicação 2011/0276027, bem como os descritos em Attorney Docket No 091500-0442 e 091500-0478, cada um dos quais é aqui incorporado na sua totalidade.

[181] Em um aspecto, um método para aplicar os microarranjos aqui descritos por um período prolongado é fornecido. Em formas de realização, os microarranjos de uso prolongado são fixados à pele do indivíduo por, pelo menos, cerca de 5 minutos a 24 horas. Em outras formas de realização, os microarranjos de uso prolongado são fixados à pele do indivíduo por, pelo menos, cerca de 10 minutos a 24 horas, pelo menos cerca de 15 minutos a 24 horas, pelo menos cerca de 30 minutos a 24 horas, pelo menos cerca de 124 horas, pelo menos cerca de 1-2 horas, pelo menos cerca de 1-3 horas, pelo menos cerca de 1-4 horas, pelo menos cerca de 1-5 horas, pelo menos cerca de 1-6 horas, pelo menos cerca de 1-8 horas, pelo menos cerca de 1-10 horas, pelo menos cerca de 1-12 horas, pelo menos cerca de 2-24 horas, pelo menos cerca de 2-3 horas, pelo menos cerca de 2-4 horas, pelo menos cerca de 2-5 horas, pelo menos cerca de 2 -6 horas, pelo menos cerca de 2-8 horas, pelo menos cerca de 210 horas, pelo menos cerca de 2-12 horas, pelo menos cerca de 3-24 horas, pelo menos cerca de 3-4 horas, pelo menos cerca de 3-5 pelo menos horas, cerca de 3-6 horas, pelo menos cerca de 3-8 horas, pelo menos cerca de 3-10 horas, pelo menos cerca de 3-12 horas, pelo menos cerca de 4-24 horas, pelo menos cerca de 4-5 horas, pelo menos cerca de 4-6 horas, pelo menos cerca de 4-8 horas, pelo menos cerca de 4-10 horas, pelo menos cerca de 4-12 horas, pelo menos cerca de 5-24 horas, pelo menos cerca de 5-6 horas, pelo menos cerca de 5-8 horas, pelo menos cerca de 5-10 horas, pelo menos cerca de 5-12 horas, pelo menos cerca de 8-10 horas, pelo menos cerca de 10-24 horas, pelo menos cerca de 10-12 horas, pelo menos cerca de 12-24 horas ou mais. Em formas de realização específicas, mas não limitantes, o microarranjo é fixado à pele do indivíduo por, pelo menos, cerca de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos ou mais. Em outras formas de realização específicas, mas não limitantes, o microarranjo é fixado à pele do indivíduo por, pelo menos, cerca de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas ou mais. Em outras formas de realização, os microarranjos de uso prolongado são fixados à pele do indivíduo por, pelo menos, cerca de 1-30 dias. Em outras formas de realização, os microarranjos são fixados à pele do indivíduo por, pelo menos, cerca de 1-2 dias, pelo menos cerca de 1-3 dias, pelo menos cerca de 1-4 dias, pelo menos cerca de 1-5 dias, pelo menos cerca de 1- 7 dias, pelo menos cerca de 10 dias, pelo menos cerca de 1-14 dias, pelo menos cerca de 1-21 dias ou mais. Em formas de realização específicas, mas não se limitantes, o microarranjo é fixado à pele do paciente por, pelo menos, cerca de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, 21 dias, 30 dias ou mais.

[182] Em formas de realização, os microarranjos de uso prolongado são fixados à pele do indivíduo até que uma porção desejada da dose total de fármaco ou agente seja entregue. A porção da dose total administrada pode ser determinada por qualquer método adequado, incluindo, sem limitação, uma análise residual do dispositivo, tal como é conhecido na arte. Em outras formas de realização, o microarranjo é fixado à pele do paciente até, pelo menos, cerca de 10-100% da dose total do fármaco na matriz ser entregue. Em outras formas de realização, o microarranjo é fixado à pele do paciente até que, pelo menos, cerca de 10-25%, cerca de 10-50%, cerca de 10-55%, cerca de 10-60%, cerca de 10-65%, cerca de 10-70%, cerca de 10-75%, cerca de 10-80%, cerca de 10-90%, cerca de 10-95% ou cerca de 10-99% da dose total do fármaco na matriz seja entregue. Em ainda outras formas de realização, o microarranjo é fixado à pele do paciente até, pelo menos, cerca de 25-50%, cerca de 25-55%, cerca de 25-60%, cerca de 25-65%, cerca de 25-70%, cerca de 25-75 %, cerca de 25-80%, cerca de 25-90%, cerca de 25-95%, cerca de 25-99%, cerca de 50-55%, cerca de 50-60%, cerca de 50-65%, cerca de 50-70%, cerca de 50-75%, cerca de 50-80%, cerca de 50-90%, cerca de 50-95%, cerca de 50-99%, cerca de 70-75%, cerca de 70-80%, cerca de 70-90%, cerca de 70 -95%, cerca de 70-99%, cerca de 75-80%, cerca de 75-90%, cerca de 75-95%, cerca de 75-99%, cerca de 80-90%, cerca de 80-95%, cerca de 80-99 %, cerca de 90-95%, cerca de 90-99% ou cerca de 95-99% da dose total do fármaco na matriz ser entregue. Em outras formas de realização, o microarranjo é seguro à pele do paciente até, pelo menos, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 95% da dose total ser entregue ao indivíduo.

[183] Em outro aspecto, um método para administração de um agente ativo ou agente terapêutico a um indivíduo é fornecido. De preferência, o agente ativo ou terapêutico é administrado por via dérmica, transdérmica, por via mucosa, e/ou por via transmucosa. O método compreende proporcionar um arranjo de microprojeção, ou outro dispositivo de entrega, que compreende, pelo menos, um agente ativo. De preferência, o arranjo de microprojeção, ou outro dispositivo de administração, é configurado para entregar, pelo menos, um agente terapêutico. O agente pode ser revestido sobre, pelo menos, uma porção das microprojeções e/ou contido dentro de, pelo menos, uma porção das microestruturas. O agente é administrado por via dérmica, transdérmica, através das mucosas, ou por via transmucosa em contato com a pele, ou, mais geralmente, uma superfície de membrana ou do corpo de um indivíduo.

[184] Em uma operação exemplar, um arranjo é colocado em contato com a pele e é aderido à pele com um adesivo disposto, pelo menos parcialmente, sobre as microestruturas ou incluído como parte do arranjo.

[185] O arranjo pode ser aplicado utilizando um aplicador, tal como é conhecido na arte. Um aplicador exemplar 32 é mostrado na Figura 19. O aplicador inclui, tipicamente, um êmbolo ou pistão onde a arranjo de microestrutura está posicionado na extremidade distal do êmbolo. Um atuador ou o membro de atuação 34 é atuado para liberar o êmbolo. O êmbolo é, normalmente, realizado em uma posição restrita ou contida, até que seja liberado. O êmbolo impacta a pele e o arranjo de microestrutura perfura ou rompe a superfície da pele. O arranjo de microestrutura é removido da extremidade distal do êmbolo, automaticamente ou manualmente. O adesivo faz aderir a arranjo de microestrutura à pele do paciente, durante um período de tempo desejado.

V. EXEMPLOS

[186] Os exemplos seguintes são ilustrativos em natureza e são, em nenhuma maneira, a intenção de ser limitantes. Têm sido feitos esforços para assegurar exatidão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser explicados. Salvo indicação em contrário, partes são partes em peso, a temperatura está em °C e a pressão é a atmosférica ou próximo desta.

EXEMPLO 1 O VAZAMENTO DE ARRANJOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA

[187] Poli (D,L-lactídeo-co-glicolido) (PLGA, L/G 75/25) (disponível a partir de Durect Corporation (PN B6007-1 P) foi dissolvido em acetonitrila (ACN) ou dimetilsulfóxido (DMSO) a uma concentração de 10% em peso, ou 25% em peso, para formar uma solução de polímero.

[188] A clonidina ou cloridrato de tansulosina foram colocados em um tubo de 15 mL de polipropileno com a solução de polímero de PLGA. O fármaco foi dissolvido na solução de polímero de PLGA por aquecimento da mistura em tubos fechados, durante 10-15 minutos, em um forno de convecção e vórtex até o fármaco estar completamente dissolvido. As formulações foram preparadas de acordo com a Tabela 1. Tabela 1: Formulações de PLGA/fármaco

[189] Aproximadamente 75 μL de formulação de fármaco líquida foram dispensados em moldes à base de silicone, cobertos com mm lamela de vidro de 22 mm x 30 mm para espalhar a formulação sobre o molde, e em seguida, pressurizada a 50 durante 1 minuto.

[190] A formulação foi limpa e o molde seco em um forno de convecção a 70°C durante 1,5 horas.

[191] O adesivo de UV foi dispensado na formulação de fármaco no molde, coberto com uma película de polietileno tereftalato 5 mm (PET) para espalhar o adesivo e curado utilizando um sistema de fusão por UV. A dose de cura por UV foi de 1,6 J/cm2. Após a cura, a microestrutura (fármaco na camada distal da ponta e adesivo UV da camada proximal em PET) foi cortado com um furador de 11 mm.

[192] As microestruturas resultantes foram inspecionadas sob o microscópio. Imagens de arranjos de microestrutura intactas com clonidina (35% do fármaco em DIT de PLGA) são mostradas nas Figuras 1A-1B.

EXEMPLO 2 DISSOLUÇÃO DE ARRANJOS

[193] Os arranjos de microestrutura (MSA) compreendendo 35% DE clonidina em DIT de PLGA foram preparados de acordo com o Exemplo 1, foram tratados com acetonitrila para se extrair as pontas DIT de PLGA e, em seguida, foram inspecionados sob o microscópio para observar as porções remanescentes, que compunham a camada adesiva UV com uma imagem obtida a partir do lado afiado das microestruturas mostradas na Figura 2.

EXEMPLO 3 LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE ARRANJOS DE MICROESTRUTURA

[194] Os arranjos de microestrutura compreendendo clonidina ou tamsulosina foram preparados de acordo com o Exemplo 1. Os arranjos de microestrutura foram imersos em frascos de cintilação de 20 mL fechados contendo 10 mL de tampão fosfato (pH = 7,5, 10 mM), a 37°C, sob agitação suave. Em pontos de tempo especificados, 1 mL de meio de liberação foi removido para análise de conteúdo de fármaco por CLAE. A amostra foi substituída por 1 mL de tampão fresco.

[195] Depois de experiências de liberação, as amostras foram inspecionadas sob um microscópio. Inchaço das porções de DIT de PLGA foi observado após a exposição durante 1 semana para tampão fosfato a 37°C como mostrado na Figura 3. Teoriza-se que o inchaço da DIT após 1 semana a 37°C pode ser devido ao vazio deixado pela liberação do fármaco a partir da matriz de PLGA e degradação parcial de PLGA, o que torna o polímero mais hidrofílico.

[196] O efeito de carregamento de clonidina em DIT de PLGA na liberação do fármaco cumulativa é apresentada na Figura 4. Os parâmetros cinéticos, a taxa de liberação de fármaco inicial (Δ% min) e o tempo para metade do fármaco liberado (T50%), que foi calculado a partir do declive inicial da curva de liberação, para as formulações apresentadas na Tabela 1 são apresentados na Tabela 2. A taxa de liberação de clonidina diminuiu significativamente com a diminuição da carga de clonidina na formulação de PLGA. Tabela 2: Parâmetros de Liberação de Fármacos

[197] O tipo de solvente utilizado para fabricar o DIT de PLGA teve um efeito significativo sobre a taxa de liberação do fármaco. Como mostrado na Figura 5, os arranjos carregados com clonidina preparados utilizando um solvente DMSO mostraram uma taxa de liberação de fármaco significativamente mais baixa, em comparação com os arranjos carregados com clonidina preparados utilizando ACN. Os arranjos carregados com Tansulosina preparados utilizando um solvente de DMSO tiveram liberação quase imediata de fármaco, o que é provavelmente devido à plasticização melhorada do fármaco para o polímero pelo solvente de DMSO.

EXEMPLO 4 EFEITO DO TRATAMENTO TÉRMICO NA CRISTALIZAÇÃO DO FÁRMACO EM FILMES DE PLGA

[198] Os filmes de PLGA carregados com 35% de clonidina foram preparados por vazamento a partir de ACN (concentração de PLGA em solução de vazamento líquida foi de 25%) em um vidro de microscópio. As películas foram secas a 70°C (o que é abaixo do ponto de fusão da clonidina). Uma imagem do filme após vazamento e secagem é mostrada na Figura 6A, que mostra cristais de Clonidina formados no filme.

[199] Um ponto nos filmes foi marcado para rastrear alterações no filme. Filmes foram tratadas termicamente em um forno de convecção a 110°C durante 1 hora e, em seguida, armazenados em um armário seco durante 10 dias. A Figura 6B mostra nenhuma cristalização de clonidina observada depois do tratamento térmico e armazenamento. As pequenas partículas brilhantes observadas na imagem correspondem ao fundo do vidro de microscópio, conforme evidenciado pela fotografia de controle de um vidro de microscópio mostrado na Figura 6C.

EXEMPLO 5 MODULAÇÃO DE PERFIS DE LIBERAÇÃO DE ARRANJOS DE MICROESTRUTURA

[200] Poli(D,L-lactídeo-co-glicolido) (PLGA, L/G 75/25) (disponível a partir de Durect Corporation (PN B6007-1P, 0,55-0,75 IV) foi utilizado como um polímero de alto peso molecular (PAPM) e PLGA (L/G 75/25) a partir SurModics (1A, IV 0,1) foi utilizado como um polímero de baixo peso molecular (PBPM).

[201] PLGA foi dissolvido em acetonitrila (ACN) ou dimetilsulfóxido (DMSO) a uma concentração de 10% em peso, ou 25% em peso, para formar uma solução de polímero.

[202] A clonidina ou cloridrato de tansulosina foram colocados em um tubo de 15 mL de polipropileno com a solução de polímero de PLGA. O fármaco foi dissolvido na solução de polímero de PLGA por aquecimento da mistura em tubos fechados, durante 10-15 minutos, em um forno de convecção e vórtex até o fármaco estar completamente dissolvido.

[203] Cerca de 75 μL de formulação de fármaco líquida foi dispensada em moldes à base de silicone, coberta com lamela de vidro de 22 mm x 30 mm para espalhar a formulação sobre o molde, e em seguida, pressurizada a 50 psi (344,7 Kpa) durante 1 minuto.

[204] A formulação foi limpa e o molde seco em um forno a 32°C durante 30 minutos, em seguida, secou-se a 50°C sob vácuo durante a noite.

[205] O adesivo de UV foi dispensado na formulação de fármaco no molde, coberto com 5 mL de um filme de tereftalato de polietileno (PET) ou policarbonato (PC) para espalhar o adesivo e curado utilizando um sistema de fusão por UV. A dose de cura por UV foi de 1,6 J/cm2. Após a cura, a microestrutura (fármaco na camada distal da ponta e camada proximal de adesivo UV em PET) foi cortada com um furador de 11 ou 16 mm. As microestruturas resultantes foram inspecionadas ao microscópio e ainda secas sob vácuo a 35°C durante a noite para remover qualquer solvente residual.

A. Taxa de Liberação In vitro

[206] Um ensaio de liberação in vitro foi realizado por imersão de um arranjo de microestrutura em um sistema de frascos de cintilação de 20 mL fechado contendo 10 mL de tampão PBS (pH = 7,4) contendo 0,1% de Polissorbato 20, que foi adicionado ao tempo = 0. O frasco foi agitado a 100 rpm em uma plataforma de agitação orbital em uma incubadora a 37°C. Um mL de meio de liberação foi removido, a pontos de tempo predeterminados, para quantificar a liberação do fármaco. Meio de liberação fresco foi reabastecido para manter o volume do meio de liberação.

B. Efeito da Proporção PBPM/PAPM na Taxa de Liberação

[207] Arranjos de microestrutura foram preparados utilizando 1:1 PBPM/PAPM ou 4:1 PBPM/PAPM para a solução de polímero. Um teste de liberação in vitro, como acima, foi realizado com os resultados mostrados na Figura 7.

C. Efeito do Fármaco para Proporção de Polímero na Taxa de Liberação

[208] Os arranjos de microestruturas foram preparados com uma alta relação fármaco/polímero ou baixa relação fármaco/polímero. Um teste de liberação in vitro, como acima, foi realizado com os resultados mostrados na Figura 8.

D. Efeito de um Componente Hidrofílico na Taxa de Liberação

[209] Arranjos de microestrutura foram preparados de acordo com o método acima, com a adição de 10%, 20% ou 40% de um componente hidrofílico de PEG-PLGA. Um teste de liberação in vitro, como acima, foi realizado com os resultados mostrados na Figura 9.

EXEMPLO 6 FORMULATIONS DE VAZAMENTO

[210] As formulações de vazamento líquidas são preparadas por dissolução de um ingrediente farmacêutico ativo (API) e excipientes em um tampão aquoso tal como mostrado na Tabela 3. Tabela 3: Formulações de Solução de Vazamento Líquidas

[211] As soluções poliméricas diferentes podem ser utilizadas para vazamento de uma camada de embasamento ou apoio para os arranjos de microestrutura. As formulações liquidas para uma camada de apoio são preparados por dissolução de um ou mais polímeros em um solvente ou mistura de solvente, à cerca da temperatura ambiente, ou com uma concentração de polímero de cerca de 10-40% em peso. As formulações liquidas para o vazamento de uma camada de apoio são preparadas de acordo com a Tabela 4. Tabela 4: Formulações da Camada de Apoio Líquida Formulações Polímero Solvente

EXEMPLO 7 VAZAMENTO DE ARRANJOS DE MICROESTRUTURA COM FÁRMACO EM PORÇÃO DE PENETRAÇÃO

[212] Cerca de 70 μL de formulação DE solução de vazamento líquida número B1 foi dispensada em um molde de silicone tendo cavidades em forma de diamante (200 μm de comprimento, 70 μm de largura da base e 200 μm de espaçamento agulha a agulha), coberto com uma lamela de vidro de 22 mm x 30 mm para espalhar a formulação sobre o molde, e em seguida, pressurizada a 50 psi (344,7 Kpa) durante 1 minuto. O volume cheio de formulação de solução de vazamento líquida foi de cerca de 1,5-2,0 μL/cm2. O teor de sólidos das formulações líquidas foi inferior a 20% (p/p).

[213] As formulações foram limpas e o molde seco em uma câmara de umidade controlada com umidade elevada, tal como 85% de UR, durante 1-30 minutos, à temperatura ambiente. O molde foi depois colocado em uma estufa incubadora a 32°C durante cerca de 30 minutos.

[214] A formulação de camada de apoio C6 foi vazada sobre o molde para conectar-se à formulação de vazamento seca nas cavidades. O molde foi seco em uma caixa de ar seco comprimido (CDA) durante 30 minutos, com fluxo de ar controlado e, em seguida, em um forno de convecção a 45°C durante 30-90 minutos.

[215] Uma segunda camada de formulação de camada de apoio pode ser fundida no molde, e o molde adicionalmente seco em uma caixa de ar seco comprimido (CDA) durante 30 minutos com, fluxo de ar controlado e, em seguida, em um forno de convecção a 45°C durante 30 -90 minutos.

[216] O adesivo UV foi dispensado sobre a camada de apoio, coberto com uma pequena folha de filme de policarbonato (PC) de 5 mm para espalhar o adesivo e curado utilizando um sistema de fusão por UV. A dose de cura por UV foi de 1,6 J/cm2. Após a cura, a arranjo de microestrutura (fármaco na camada distal da ponta/camada de apoio de PLGA /substrato adesivo UV em apoio de PC) foi removido do molde e cortado em arranjos de 1-2 cm2.

[217] A arranjo de microestrutura foi seco para remover a umidade residual da camada distal do fármaco e o solvente residual da camada de apoio. O molde foi seco sob vácuo (~0,55 torr) a 35°C, ou à temperatura ambiente, durante a noite. A carga de fármaco para a PTH foi de 32 μg/cm2.

EXEMPLO 8 VAZAMENTO DE ARRANJOS DE MICROESTRUTURA COM CARGA DE FÁRMACO AUMENTADA

[218] Cerca de 70 μL de formulação de solução de vazamento líquida número B3 ou B4 foi dispensado em um molde de silicone com cavidades em forma de diamante (200 μm de comprimento, 70 μm de largura da base e 200 μm de espaçamento agulha a agulha), coberto com uma lamela de vidro de 22 mm x 30 mm para espalhar a formulação sobre o molde, e em seguida, pressurizada a 50 psi (344,7 Kpa) durante 1 minuto. O volume preenchido da formulação de solução de vazamento líquida no molde foi de cerca de 2,5-3,3 μL/cm2. O teor de sólidos destas formulações líquidas foi superior a 20% (p/p) de modo que os sólidos podem preencher as cavidades para além da porção das microestruturas resultantes que vai penetrar na pele quando a camada distal é seca.

[219] As formulações foram limpas e o molde seco em uma câmara de umidade controlada com umidade elevada, tal como 85% de UR, durante 1-30 minutos, à temperatura ambiente. O molde foi depois colocado em uma estufa incubadora a 32°C durante cerca de 30 minutos.

[220] A formulação da camada de apoio C6 foi vazada sobre o molde para conectar-se à formulação de vazamento seca nas cavidades. O molde foi seco em uma caixa CDA durante 30 minutos, com fluxo de ar controlado, e depois em um forno de convecção a 45°C durante 30-90 minutos.

[221] O adesivo UV foi dispensado sobre a camada de apoio, coberto com uma pequena folha de filme de policarbonato (PC) de 5 mm para espalhar o adesivo e curado utilizando um sistema de fusão por UV. A dose de cura por UV foi de 1,6 J/cm2. Após a cura, a arranjo de microestrutura (fármaco na camada distal da ponta/camada de apoio de PLGA/substrato adesivo UV em PC) foi removido do molde e cortado em arranjos de 1-2 cm2.

[222] O arranjo de microestrutura foi seco para remover a umidade residual da camada distal do fármaco e o solvente residual da camada de apoio. O molde foi seco sob vácuo (~0,55 torr) a 35°C, ou à temperatura ambiente, durante a noite. Cargas de fármacos exemplificativas para a camada distal do fármaco são listadas na Tabela 5. Tabela 5: Carga de Fármaco da Matriz de Microestrutura para Camada Distal de Fármaco

EXEMPLO 9 VAZAMENTO DE ARRANJOS DE MICROESTRUTURA COM FÁRMACO NA PORÇÃO DE PENETRAÇÃO E CAMADA DE APOIO

[223] Um disco de PET com uma área de abertura circular de cerca de 2 cm2 é colocado sobre um molde de silicone tendo cavidades em forma de diamante (200 μm de comprimento, 70 μm de base de largura e 200 μm de espaçamento agulha a agulha). Para esta área circular, cerca de 50 μL de formulação de solução de vazamento líquida são dispensados em um molde de silicone, coberto com uma lamela de vidro 22 mm x 30 mm para espalhar a formulação sobre o molde, e em seguida, pressurizada a 50 psi (344,7 Kpa) durante 1 minuto.

[224] O molde é, então, colocado em um forno incubador a 32°C durante cerca de 30 minutos.

[225] A formulação da camada de apoio é vazada na parte superior da camada contendo fármaco seco no molde. O molde é seco em uma caixa CDA durante 30 minutos, com fluxo de ar controlado e depois em um forno de convecção a 45°C durante 30-90 minutos.

[226] O adesivo UV é dispensado sobre a camada de apoio, coberto com uma pequena folha de filme de policarbonato (PC) de 5 mm para espalhar o adesivo e curado utilizando um sistema de fusão por UV. A dose de cura por UV foi de 1,6 J/cm2. Após a cura, a arranjo de microestrutura (fármaco na camada distal da ponta e camada de apoio parcial/camada de apoio de PLGA/substrato adesivo UV em PC) é removido do molde e é cortado em arranjos de 1-2 cm2.

[227] O arranjo de microestrutura é seco para remover a umidade residual da camada de fármaco e solvente residual da camada de apoio. O molde é seco sob vácuo (~0,55 torr) a 35°C, ou à temperatura ambiente, durante a noite.

EXEMPLO 10 EFICIÊNCIA PENETRAÇÃO NA PELE IN VIVO E EFICIÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSE APARENTE

[228] Os arranjos de microestrutura (MSAs) compreendendo PTH foram preparados de acordo com o Exemplo 8. MSAs foram aplicadas a locais de pele raspados de ratos ou porcos utilizando um aplicador personalizado e mantido in situ (tanto manualmente com a mão ou com adesivo de contato à pele) por um período de tempo (por exemplo, 1 - 5 minutos). Depois de remover o aplicador, os MSAs foram mantidos sobre os animais durante 5 minutos ou 2 horas.

[229] O fármaco residual remanescente no MSA foi extraído por imersão do MSA usado em um meio de extração aquosa por ~30 min e testado utilizando um método de análise apropriado, por exemplo, CLAE de exclusão por tamanho. A dose aparente administrada por unidade, e a eficiência de entrega são, então, calculadas como se segue, com os resultados apresentados na Tabela 6: Dose administrada aparente = carga de fármaco inicial- fármaco residual % de eficiência de entrega de fármacos = 100 x dose administrada aparente/carga de fármaco inicial Tabela 6: Dose Aparente Administrada

[230] Para os MSAa com fármaco carregado em toda a microagulha, a dose aparente aumenta com o aumento do tempo de uso entregue, um fenômeno que foi observado tanto em ratos quanto em porcos. A Tabela 6 mostra a dose aparente entregues in vivo para hPTH (1-34) MSA após tempos e uso de 5 min e 2 horas. A administração de dose aparente aumentou com o tempo de uso de 33% para a PTH, em ratos e porcos.

EXEMPLO 11 FARMACOCINÉTICA IN VIVO

[231] Os arranjos de microestrutura (MSAs) compreendendo uma proteína são preparados de acordo com o Exemplo 8. Os MSAs são aplicados aos locais de pele raspados de ratos ou porcos, utilizando um aplicador personalizado e mantido in situ (quer manualmente com a mão ou com adesivo de contato com a pele) por um período de tempo (por exemplo, 1 - 5 minutos). Depois de remover o aplicador, os MSAs são mantidos nos animais por 5 minutos ou 2 horas. Os perfis PK de concentração sérica podem ser traçados retirando amostras de sangue em tempos predeterminados (por exemplo, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 horas) e etc. determinando a concentração sérica do API. Espera-se que as concentrações séricas do API sejam maiores para o uso de 2 horas em comparação com o uso de 5 min. A exposição sistêmica global deve corresponder às doses aparentes médias alcançados pelo tempo de uso. Assim, quando o tempo de uso de 5 min. vs. 2 horas resulta em uma dupla na dose média aparente, a exposição sistêmica geral, por exemplo, representada por área sob a curva (AUC), também deve aumentar, ou mesmo duas vezes. O aumento do tempo de uso de MSA pode aumentar a entrega de fármacos sistêmica global. 1. Um aparelho de microestrutura, compreendendo: um substrato, aproximadamente plano, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e um arranjo de microestrutura compreendendo uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e a ela unida fixamente, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) um polímero biodegradável insolúvel em água, e (ii) pelo menos, um agente terapêutico; em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas. 2. O aparelho de microestrutura da forma de realização 1, em que o polímero insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes. 3. O aparelho de microestrutura das formas de realização combinadas ou separadas 1-2, em que a matriz de polímero compreende cerca de 1 -50% de agente terapêutico. 4. O aparelho de microestrutura das formas de realização combinadas ou separadas 1-3, em que a matriz de polímero compreende cerca de 10-50% de agente terapêutico. 5. O aparelho de microestrutura das formas de realização combinadas ou separadas 1-4, em que a matriz de polímero compreende cerca de 20-50% de agente terapêutico. 6. O aparelho de microestrutura das formas de realização combinadas ou separadas 1-5, em que a matriz de polímero compreende cerca de 25-50% de agente terapêutico. 7. O aparelho de microestrutura das formas de realização combinadas ou separadas 1-6, em que a matriz de polímero compreende cerca de 30-50% de agente terapêutico. 8. O aparelho de microestrutura das formas de realização combinadas ou separadas 1-7, em que a matriz de polímero compreende cerca de 45-50% de agente terapêutico. 9. O aparelho de microestrutura das formas de realização combinadas ou separadas 1-8, em que a matriz de polímero compreende cerca de 50-99% do polímero biodegradável insolúvel em água. 10. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 1-9, em que a matriz de polímero compreende cerca de 50-90% do polímero biodegradável insolúvel em água. 11. O aparelho microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 1-10, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é entre cerca de 0,05-10%/minuto. 12. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 1-11, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é entre cerca de 0,5-10%/minuto. 13. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 1-12, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é entre cerca de 1-10%/minuto. 14. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 1-13, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é entre cerca de 2-10%/minuto. 15. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 1-14, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. 16. O aparelho das formas de realização separadas ou combinadas 1-15, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. 17. O aparelho das formas de realização separadas ou combinadas 1-16, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. 18. O aparelho das formas de realização separadas ou combinadas 1-17, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. 19. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 1-18, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. 20. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 1-19, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. 21. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 1-20, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora. 22. O aparelho das formas de realização separadas ou combinadas 1-21, em que as microestruturas são destacáveis do substrato. 23. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 1-22, em que o agente terapêutico é selecionado de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina. 24. Um aparelho de microestrutura, sozinho ou combinado com quaisquer dos modelos de realização aqui, que compreende: um substrato, aproximadamente plano, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e um arranjo de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e ligada fixamente à mesma, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) pelo menos, um polímero de baixo peso molecular, (ii) pelo menos, um polímero de alto peso molecular e (iii) pelo menos, um agente terapêutico; em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é entre cerca de 0,05- 10%/minuto; em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas. 25. O aparelho da forma de realização 24, em que a matriz de polímero compreende, pelo menos, um polímero biodegradável insolúvel em água. 26. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-25, em que, pelo menos, um do polímero de baixo peso molecular ou o polímero de alto peso molecular é o polímero biodegradável insolúvel em água. 27. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-26, em que o polímero biodegradável insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes. 28. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-27, em que a taxa de liberação inicial é de entre cerca de 0,5-10%/minuto. 29. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-28, em que a taxa de liberação inicial é de entre cerca de 1-10%/minuto. 30. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-29, em que a taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é inferior a cerca de 1-10%/minuto. 31. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-30, em que o polímero de baixo peso molecular tem um peso molecular de entre cerca de 1-10K Da. 32. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-31, em que o polímero de alto peso molecular tem um peso molecular de entre cerca de 50-300K Da. 33. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-32, em que o polímero de alto peso molecular tem um peso molecular de entre cerca de 50-70K Da. 34. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-33, em que o polímero de baixo peso molecular e o polímero de alto peso molecular estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1-1:10. 35. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-34, em que o polímero de baixo peso molecular e o polímero de alto peso molecular estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1. 36. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-35, em que o polímero de baixo peso molecular e o polímero de alto peso molecular estão presentes em uma proporção de cerca de 1:4. 37. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-36, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. 38. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-37, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. 39. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-38, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. 40. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-39, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. 41. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-40, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. 42. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-41, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. 43. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-42, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora. 44. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-43, em que as microestruturas são destacáveis do substrato. 45. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 24-44, em que o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina. 46. Um aparelho de microestrutura, compreendendo: um substrato, aproximadamente plano, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e um arranjo de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e a ela ligada fixamente, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) pelo menos, um polímero biodegradável, (ii) um componente hidrofílico, e (iii) pelo menos, um agente terapêutico; em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas. 47. O aparelho da forma de realização 46, em que o polímero biodegradável é um polímero biodegradável insolúvel em água. 48. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-47, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 4-24 horas. 49. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-48, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 4-8 horas. 50. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-49, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. 51. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-50, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. 52. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-51, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. 53. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-52, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. 54. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-53, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. 55. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-54, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. 56. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-55, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora. 57. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-56, em que a matriz de polímero compreende cerca de 5% a 40% do componente hidrofílico. 58. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-57, em que a matriz de polímero compreende cerca de 5%-10% do componente hidrofílico. 59. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-58, em que a matriz de polímero compreende cerca de 5% a 40% do componente hidrofílico. 60. O aparelho de qualquer uma das formas de realização combinadas ou separadas 46-59, em que a matriz de polímero compreende até cerca de 40% do componente hidrofílico. 61. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-60, em que a matriz de polímero compreende até cerca de 20% do componente hidrofílico. 62. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-61, em que a matriz de polímero compreende até cerca de 10% do componente hidrofílico. 63. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-62, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 0,05-10%/minuto. 64. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-63, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 0,5-10%/minuto. 65. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-64, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 1-10%/minuto. 66. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-65, em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 2-10%/minuto. 67. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-66, em que o componente hidrofílico é PEG-PLGA. 68. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-67, em que o polímero biodegradável é um polímero hidrofóbico selecionado a partir de PLA, α-hidroxi ácidos, policaprolactonas, polianidridos e copolímeros destes. 69. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-68, em que o α-hidroxi ácido é PLGA. 70. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-69, em que as microestruturas são destacáveis do substrato. 71. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 46-70, em que o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina. 72. Um aparelho de microestrutura, compreendendo: um substrato, aproximadamente plano, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; um arranjo de microestrutura compreendendo uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e a ela unida fixamente, as microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero que compreende, pelo menos, um polímero e, pelo menos, um agente terapêutico; em que a proporção de agente terapêutico para a matriz de polímero é baixa; em que uma taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero está entre cerca de 0,05- 10%/minuto; em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1-144 horas. 73. O aparelho da forma de realização 72, em que a proporção de polímero para agente terapêutico está entre cerca de 1:2 a 1:25. 74. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-73, em que a proporção de polímero para agente terapêutico está entre cerca de 1:2 a 1:20. 75. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-74, em que a proporção de polímero para agente terapêutico está entre cerca de 1:2 a 1:15. 76. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-75, em que a proporção de polímero para agente terapêutico está entre cerca de 1:2 a 1:10. 77. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-76, em que a proporção de polímero para agente terapêutico está entre cerca de 1:2 a 1:4. 78. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-77, em que a matriz de polímero compreende, pelo menos, um polímero biodegradável insolúvel em água. 79. O aparelho de qualquer uma das formas de realização combinadas ou separadas 72-78, em que o polímero biodegradável insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes. 80. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-79, em que a taxa de liberação inicial é de entre cerca de 0,5%/minuto. 81. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-80, em que a taxa de liberação inicial do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é inferior a 10%/minuto. 82. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-81, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 144 horas. 83. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-82, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 72 horas. 84. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-83, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 24 horas. 85. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-84, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 12 horas. 86. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-85, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 6 horas. 87. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-86, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 3 horas. 88. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-87, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 1 hora. 89. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-88, em que o agente terapêutico é selecionado de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina. 90. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 72-89, em que as microestruturas são destacáveis do substrato. 91. Um método de fabricação de um aparelho de microestrutura de liberação controlada, que compreende: dissolver ou suspender um agente terapêutico em um solvente para formar uma solução ou suspensão do agente terapêutico; dissolver, pelo menos, um polímero biodegradável insolúvel em água em um solvente para formar uma solução de polímero; misturar a solução ou suspensão do agente terapêutico e a solução ou suspensão de polímero para formar uma solução ou suspensão da matriz de polímero; dispensar a solução ou suspensão de matriz de polímero sobre um molde tendo um arranjo de cavidades de microestrutura; encher as cavidades de microestrutura no molde; remover o excesso de solução ou suspensão de matriz de polímero sobre a superfície do molde; e secar a matriz para formar uma pluralidade de microestruturas; dispensar uma camada de embasamento ou apoio na superfície do molde; secar a camada de embasamento ou apoio. 92. O método da forma de realização 91, compreendendo ainda: afixar a camada de embasamento ou apoio a um substrato. 93. O método das formas de realização separadas ou combinadas 91-92, compreendendo ainda: a utilização de uma película não tecida ou porosa duplamente revestida com adesivo para fixar a camada de embasamento ou apoio a um substrato. 94. O método das formas de realização combinados ou separados 91-93, em que, pelo menos, um dos solventes é selecionado a partir de DMSO e acetonitrila. 95. O método das formas de realização separadas ou combinadas 91-94, em que o enchimento das cavidades de microestrutura compreende a pressurização do molde. 96. O método das formas de realização separadas ou combinadas 91-95, em que o agente terapêutico é cristalino, que compreende ainda: aquecimento da pluralidade de microestruturas para cerca de 110°C por cerca de 1 hora; e armazenamento das microestruturas em um armário seco por cerca de 10 dias. 97. O método das formas de realização combinadas ou separadas 91-96, em que o aquecimento é efetuado em um forno de convecção. 98. Um método de modulação de uma taxa de liberação inicial de um agente terapêutico a partir de um aparelho de microestrutura que compreende uma pluralidade de microestruturas formadas de uma matriz de polímero que compreende, pelo menos, um polímero e, pelo menos, um agente terapêutico, compreendendo o método: (a) em que o pelo menos um polímero compreende, pelo menos, um polímero de alto peso molecular e, pelo menos, um polímero de baixo peso molecular, ajustando a proporção dos polímeros de elevado peso molecular para polímeros de baixo peso molecular na matriz do polímero para conseguir uma taxa de liberação inicial desejada de agente terapêutico a partir da matriz de polímero; (b) ajustar uma proporção de agente terapêutico para polímero na matriz de polímero; (c) adição de, pelo menos, um componente hidrofílico para a matriz de polímero; e/ou (d) selecionar um solvente para preparar a matriz de polímero que proporciona uma taxa de liberação inicial desejada. 99. O método da forma de realização 98, em que (a) compreende o aumento da proporção de polímero de alto peso molecular na matriz para aumentar a taxa de liberação inicial. 100. O método das formas de realização combinadas ou separadas 98-99, em que (a) compreende o aumento da proporção de polímero de baixo peso molecular na matriz para diminuir a taxa de liberação inicial. 101. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-100, em que (b) compreende o aumento da proporção de agente terapêutico na matriz para aumentar a taxa de liberação inicial. 102. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-101, em que (b) compreende a redução da proporção de polímero de baixo peso molecular na matriz para diminuir a taxa de liberação inicial. 103. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-102, em que (c) compreende a adição do componente hidrofílico como cerca de 10-40% da matriz para aumentar a taxa de liberação inicial. 104. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-103, em que o componente hidrofílico é PEG- PLGA. 105. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-104, em que o pelo menos um polímero é um polímero biodegradável insolúvel em água. 106. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-105, em que o polímero biodegradável insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes. 107. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-106, em que (d) compreende a escolha de um de DMSO ou acetonitrila como solvente. 108. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-107, em que (d) compreende a escolha de DMSO como solvente para diminuir a taxa de liberação inicial. 109. O método das formas de realização separadas ou combinadas 98-108, em que (d) compreende a escolha de acetonitrila como solvente para aumentar a taxa de liberação inicial. 110. Um aparelho de microestrutura, compreendendo: um substrato, aproximadamente plano, que possui uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e um arranjo de microestrutura compreendendo uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e à ela ligada fixamente; em que, pelo menos, uma porção das microestruturas tem uma porção distal dimensionada para penetrar uma camada do estrato córneo da pele de um indivíduo, e uma porção proximal que é dimensionada de modo a não penetrar na pele; em que a porção distal e porção proximal são, cada uma, formadas de uma matriz de polímero que compreende (i) um polímero biodegradável, e (ii) pelo menos, um agente terapêutico. 111. O aparelho de microestrutura da forma de realização 110, compreendendo ainda: uma camada de apoio posicionada entre a porção proximal e o substrato, a camada de apoio sendo formada de uma matriz de polímero que compreende (i) um polímero biodegradável, e (ii) pelo menos, um agente terapêutico. 112. O aparelho das formas de realização separadas ou combinadas 110-111, em que o polímero biodegradável é um polímero biodegradável solúvel em água. 113. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 110-112, em que o polímero biodegradável é um polímero biodegradável insolúvel em água. 114. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 110-113, em que o agente terapêutico é selecionado a partir de um fármaco, uma pequena molécula, um peptídeo ou uma proteína, ou uma vacina. 115. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 110-114, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,1-24 horas. 116. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 110-115, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,5-10 horas. 117. O aparelho de qualquer uma das formas de realização combinadas ou separadas 110-116, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,5-4 horas. 118. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 110-117, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,5-4 horas. 119. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 110-118, em que a liberação do agente terapêutico a partir da matriz de polímero é mantida por um período de, pelo menos, cerca de 0,1-1 hora. 120. O aparelho das formas de realização combinadas ou separadas 110-119, onde o arranjo de microestrutura é adequado para ser utilizado por, pelo menos, 1-24 horas. 121. Um aparelho de microestrutura, compreendendo: um substrato que tem uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; uma pluralidade de microestruturas que se prolongam para fora a partir da primeira superfície do substrato; pelo menos, uma parte das microestruturas compreendendo, pelo menos, um agente terapêutico; e um revestimento adesivo aplicado a pelo menos um de a) pelo menos uma porção de, pelo menos, algumas da pluralidade de microestruturas, ou b) pelo menos, uma porção da primeira superfície do substrato entre as microestruturas. 122. O aparelho de microestrutura da forma de realização 121, em que, pelo menos, uma porção das microestruturas compreende uma camada distal biodegradável e, pelo menos, uma camada proximal não biodegradável posicionada entre a camada distal e a primeira superfície do substrato. 123. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-122, em que, pelo menos, uma porção das microestruturas é biodegradável. 124. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-123, em que o agente terapêutico é um fármaco, um agente de pequena molécula, um peptídeo ou proteína, ou uma vacina. 125. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-124, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo selecionado a partir de um adesivo médico, um adesivo para tecidos ou um adesivo cirúrgico. 126. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-125, em que o adesivo médico é selecionado de adesivos acrílicos, adesivos à base de silicone, adesivos de hidrogel e adesivos de elastômero sintético. 127. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-126, em que o adesivo para tecidos é um polímero de cianoacrilato. 128. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-127, em que o polímero de cianoacrilato é selecionado a partir de n-butil-2- cianoacrilato e cianoacrilato de isobutila. 129. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-128, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo de fibrina. 130. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-129, em que o revestimento adesivo compreende um filme bioativo. 131. O aparelho microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-130, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo sensível à pressão. 132. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-131, em que o adesivo sensível à pressão é um adesivo acrílico sensível à pressão. 133. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-132, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo à base de borracha. 134. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-133, em que o revestimento adesivo é biodegradável. 135. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-134, em que o revestimento adesivo é não contínuo. 136. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-135, em que o revestimento adesivo inclui uma pluralidade de furos. 137. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-136, em que o revestimento adesivo é poroso. 138. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-137, em que o revestimento adesivo tem uma aderência reduzida ao longo do tempo. 139. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-138, em que o revestimento adesivo é aplicado a, pelo menos, cerca de 10-100% das microestruturas na matriz. 140. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-139, em que cerca de 10-95% de cada microestrutura revestida tem um revestimento adesivo. 141. O aparelho microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-140, em que o revestimento adesivo é aplicado a uma porção distal das microestruturas. 142. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 121-141, em que o revestimento adesivo é aplicado a uma porção proximal das microestruturas. 143. Um aparelho de microestrutura, compreendendo: um substrato que tem uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; uma pluralidade de microestruturas que se prolongam para fora a partir da primeira superfície do substrato; uma pluralidade de aberturas que se estendem através do substrato e posicionadas entre, pelo menos, algumas da pluralidade de microestruturas; e um revestimento adesivo aplicado a, pelo menos, uma porção da segunda superfície do substrato de tal forma que o adesivo é capaz de contatar com a pele de um indivíduo através das aberturas, quando colocado sobre a pele. 144. O aparelho de microestrutura da forma de realização 143, em que o revestimento adesivo é aplicado à toda, ou substancialmente toda, a segunda superfície de substrato. 145. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-144, em que o revestimento adesivo é aplicado à segunda superfície do substrato na região das aberturas. 146. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-145, compreendendo ainda uma camada de apoio posicionada sobre o revestimento adesivo. 147. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-146, em que, pelo menos, uma porção das microestruturas é, pelo menos parcialmente, biodegradável. 148. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-147, em que o agente terapêutico é um fármaco, um agente de pequena molécula, um peptídeo ou proteína, ou uma vacina. 149. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-148, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo selecionado a partir de um adesivo médico, um adesivo para tecidos ou um adesivo cirúrgico. 150. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-149, em que o adesivo médico é selecionado de adesivos acrílicos, adesivos à base de silicone, adesivos de hidrogel e adesivos de elastômero sintético. 151. O aparelho microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-150, em que o adesivo para tecidos é um polímero de cianoacrilato. 152. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-151, em que o polímero de cianoacrilato é selecionado a partir de n-butil-2- cianoacrilato e cianoacrilato de isobutila. 153. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-152, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo de fibrina. 154. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-153, em que o revestimento adesivo compreende um filme bioativo. 155. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-154, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo sensível à pressão. 156. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-155, em que o adesivo sensível à pressão é um adesivo acrílico sensível à pressão. 157. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-156, em que o revestimento adesivo compreende um adesivo à base de borracha. 158. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-157, em que o revestimento adesivo é biodegradável. 159. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-158, em que o revestimento adesivo é não contínuo. 160. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-159, em que o revestimento adesivo inclui uma pluralidade de furos. 161. O aparelho microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-160, em que o revestimento adesivo é poroso. 162. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-161, em que o revestimento adesivo tem uma aderência reduzida ao longo do tempo. 163. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-162, em que o revestimento adesivo é aplicado a, pelo menos, cerca de 10-100% das microestruturas no arranjo. 164. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-163, em que cerca de 10-95% de cada microestrutura revestida tem um revestimento adesivo. 165. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-164, em que o revestimento adesivo é aplicado a uma porção distal das microestruturas. 166. O aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 143-165, em que o revestimento adesivo é aplicado a uma porção proximal das microestruturas. 167. Um sistema que compreende: o aparelho de microestrutura das formas de realização separadas ou combinadas 1-166; e um aplicador para a aplicação do aparelho de microestrutura para a pele de um paciente. 168. Um método de administração de um agente terapêutico a um indivíduo, por um período de tempo prolongado, compreendendo: a aplicação de um aparelho de microestrutura de quaisquer das reivindicações anteriores a um local da pele do indivíduo; fazer aderir o aparelho de microestrutura à pele; entregar o agente terapêutico a partir do arranjo de microestrutura para o indivíduo; e remoção do aparelho de microestrutura após, pelo menos, cerca de 10 minutos. 169. O método da forma de realização 168, em que o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 15 minutos. 170. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-169, em que o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 20 minutos. 171. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-170, em que o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 30 minutos. 172. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-171, em que o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 45 minutos. 173. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-172, em que o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 1 hora. 174. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-173, em que o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 1-24 horas. 175. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-174, em que o aparelho de microestrutura é removido após, pelo menos, cerca de 1-5 dias. 176. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-175, em que, pelo menos, cerca de 10-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 177. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-176, em que, pelo menos, cerca de 50-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 178. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-177, em que, pelo menos, cerca de 60-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 179. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-178, em que, pelo menos, cerca de 70-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 180. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-179, em que, pelo menos, cerca de 75-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 181. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-180, em que, pelo menos, cerca de 80-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 182. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-181, em que, pelo menos, cerca de 90-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 183. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-182, em que, pelo menos, cerca de 95-100% de uma dose total do agente terapêutico é entregue ao indivíduo. 184. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-183, que compreende ainda: antes da aplicação do aparelho de microestrutura, o posicionamento do aparelho de microestrutura em um êmbolo de um aplicador; acionar o aplicador para liberar o êmbolo; impactar a pele com o aparelho de microestrutura; remover o aplicador com o aparelho de microestrutura permanecendo no local da pele por um período prolongado de tempo. 185. O método das formas de realização separadas ou combinadas 168-184, compreendendo ainda: pressionar o aparelho de microestrutura contra o local da pele para empurrar o adesivo através das aberturas e em contato com o local da pele.

[232] Embora um certo número de aspectos e formas de realização exemplares tenham sido discutidos acima, aqueles versados na técnica irão reconhecer certas modificações, adições, permutações e subcombinações dos mesmos. Por conseguinte, pretende-se que as seguintes reivindicações anexas e as reivindicações a seguir introduzidas sejam interpretadas para incluir todas essas modificações, permutações, adições e sub-combinações como se estivessem no seu verdadeiro espírito e âmbito.

[233] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações aqui mencionados são aqui incorporados por referência na sua totalidade. No entanto, onde uma patente, pedido de patente ou publicação que contém definições expressas é incorporado por referência, estas definições expressas devem ser interpretadas como sendo aplicáveis à patente, pedido de patente ou publicação incorporada em que eles se encontram, e não necessariamente ao texto desta aplicação, em particular, as reivindicações do presente pedido, nos quais exemplo, as definições aqui apresentadas destinam-se a substituir.

Claims

1. Aparelho de microestrutura, compreendendo: um substrato, aproximadamente planar, tendo uma primeira superfície e uma segunda superfície oposta à mesma; e um arranjo de microestrutura compreendendo uma pluralidade de microestruturas em contato com a primeira superfície do substrato e unida fixamente a ela, pelo menos uma extremidade distal das microestruturas sendo formadas de uma matriz de polímero caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um de: (a) uma formulação compreendendo: (i) pelo menos um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular entre cerca de 1-10K Da, (ii) pelo menos um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular entre cerca de 50-300 K Da, onde o polímero de baixo peso molecular está presente em excesso do polímero de alto peso molecular, e (iii) pelo menos um agente terapêutico; ou (b) uma formulação compreendendo: (i’) um polímero biodegradável insolúvel em água, (ii’) um componente hidrofílico, e (iii’) pelo menos, um agente terapêutico; e em que a matriz de polímero de (b) compreende de 10% a 40% do componente hidrofílico; em que a matriz de polímero é preparada por um processo que compreende dissolver o pelo menos um agente terapêutico em uma solução polimérica e dispersar a solução polimérica em um molde tendo uma matriz de cavidades de microestrutura, em que o agente terapêutico é disperso homogeneamente na matriz de polímero formando a pelo menos extremidade distal das microestruturas; em que a matriz de polímero é composta para, assim, liberar o agente terapêutico a partir da matriz de polímero mantida por um período de tempo, o período de tempo tendo uma duração mínima de cerca de 1 hora; e em que a matriz de polímero é composta para liberar o agente terapêutico da matriz de polímero a uma taxa de liberação inicial de cerca de 0,05-10%/minuto.

2. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero insolúvel em água é selecionado a partir de polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes.

3. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a matriz de polímero de (b) compreende cerca de 1-50% de agente terapêutico.

4. Aparelho de microestrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a matriz de polímero de (b) compreende cerca de 50-99% do polímero biodegradável insolúvel em água.

5. Aparelho de microestrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção das microestruturas são destacáveis a partir do substrato.

6. Aparelho de microestrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender ainda: um revestimento adesivo aplicado a, pelo menos, um de a) pelo menos uma porção de, pelo menos, algumas da pluralidade de microestruturas, ou b) pelo menos uma porção da primeira superfície do substrato entre as microestruturas.

7. Aparelho de microestrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender ainda: uma pluralidade de aberturas que se estendem através do substrato e posicionadas entre, pelo menos, algumas da pluralidade de microestruturas; e um revestimento adesivo aplicado a, pelo menos, uma porção da segunda superfície do substrato de tal forma que o adesivo é capaz de contatar com a pele de um indivíduo através das aberturas, quando colocado sobre a pele.

8. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre o polímero de baixo peso molecular e o polímero de alto peso molecular é selecionado dentre polilactídeo, poliglicolídeo e copolímeros destes.

9. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de polímero de (b) compreende cerca de 15-20% do componente hidrofílico.

10. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente hidrofílico de (b) é polietileno glicol-ácido poliláctico- co-glicólico (PEG-PLGA).

11. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero biodegradável de (b) é um polímero hidrofóbico selecionado dentre a-hidroxiácidos, policaprolactonas, polianidretos e copolímeros destes.

12. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o α- hidroxiácido é polilactídeo (PLA).

13. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o α- hidroxiácido é o ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA).

14. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proporção de agente terapêutico para polímero na matriz de polímero está entre cerca de 1:2 e 1:25.

15. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda: uma camada de apoio posicionada entre uma porção proximal da pluralidade de microestruturas e o substrato, a camada de apoio sendo formada por uma segunda matriz de polímero compreendendo (i) um polímero biodegradável, e (ii) o pelo menos um agente terapêutico.

16. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o revestimento adesivo compreende um adesivo selecionado de um adesivo médico, um adesivo de tecido, um adesivo cirúrgico, um adesivo de fibrina, um filme bioativo, um adesivo sensível à pressão ou um adesivo à base de borracha.

17. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o adesivo médico é selecionado entre adesivos acrílicos, adesivos à base de silicone, adesivos de hidrogel e adesivos elastômeros sintéticos.

18. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o adesivo de tecido é um polímero de cianoacrilato.

19. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o polímero de cianoacrilato é selecionado a partir de n-butil-2- cianoacrilato e cianoacrilato de isobutil.

20. Aparelho de microestrutura, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o revestimento adesivo não é contínuo.