EA028122B1 - 3-пиримидин-4-илоксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к формуле (I)или его фармацевтически приемлемой соли, где R, R, Rи R-Rописаны в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), и к применению данных соединений в ингибировании мутантных белков IDH, обладающих неоморфной активностью. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в лечении заболеваний или расстройств, связанных с данными мутантными белками IDH, включая, но не ограничиваясь, заболевания, обусловленные пролиферацией клеток, такие как рак.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 3-пиримидинил-4-илоксазолидин-2-оновым соединениям, композициям, содержащим данные соединения, применению данных соединений в ингибировании мутантных белков ГОН, обладающих неоморфной активностью, и в лечении заболеваний или расстройств, связанных с данными мутантными белками ГОН, включающих, но не ограничивающихся, расстройства пролиферации клеток, такие как рак.

Уровень техники

Изоцитратдегидрогеназа (ГОН) представляет собой ключевое семейство ферментов, обнаруживаемых в клеточном метаболизме. Они представляют собой зависимые от ΝΑΌΡ'/ΝΑΌ' и металла оксидоредуктазы класса ферментов ЕС 1.1.1.42. Белки дикого типа катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата до альфа-кетоглутарата, генерирующего диоксид углерода и ΝΑΌΡΗ/ΝΑΌΗ в данном процессе. Также известно, что они превращают оксалосукцинат в альфа-кетоглутарат. Мутации в ГОН1 (цитозольный) и ГОН2 (митохондриальный) обнаружены при многих типах рака, включая, но не ограничиваясь, глиому, глиобластому, параганглиому, супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, хондросаркому, холангиокарциному, периферическую Т-клеточную лимфому и меланому (см. Ь. Эепд е! а1., Тгепбе Мо1. Меб., 2010, 16, 387; Т. 8ЫЬа!а е! а1., Ат. 1. РабюЕ 2011, 178(3), 1395; Оаа1 е! а1., 1. С1ш. Епбосгшо1. Ме!аЬ. 2010; Наубеп е! а1., Се11 Сус1е, 2009; Ваке е! а1., Ас!а №игора1Но1.. 2008). Мутации обнаружены по или вблизи ключевых остатков в активном центре: Ο97Ό, К100, К132, Н133Ц и Α134Ό для ГОН1 и К140 и К172 для ГОН2 (см. Ь. Пепу е! а1., №!иге, 2009, 462, 739; Ь. §е11пег е! а1., Еиг. 1. Наета!о1., 2011, 85, 457).

Показано, что данные мутантные формы ГОН обладают неоморфной активностью (также известной как усиление функциональной активности), восстанавливая альфа-кетоглутарат до 2-гидроксиглутарата (2-НО) (см. Р.8. \Уагб е! а1., Сапсег Се11, 2010, 17, 225). В общем, продуцирование 2-НО является энантиоспецифическим, приводя в результате к синтезу Ό-энантиомера (также известного как К энантиомер или К-2-НО). Нормальные клетки имеют низкие природные концентрации 2-НО, тогда как клетки, содержащие данные мутации в ГОН1 или ГОН2, показывают значительно повышенные концентрации 2-НО. Высокие концентрации 2-НО обнаружены в опухолях, содержащих мутации. Например, высокие концентрации 2-НО обнаружены в плазме пациентов с мутантной ГОН, страдающих от ОМЛ (см. 8. Огоее е! а1., 1. Ехр. Меб., 2010, 207(2), 339). Высокие концентрации 2-НО в большой степени связаны с образованием опухоли.

Мутантный ГОН2 также связан с редким нейрометаболическим заболеванием, Ό-2гидроксиглутарацидурией II типа (Ό-2-НОА II типа). Генеративные мутации обнаружены по К140 в ГОН2 у 15 пациентов, страдающих от Ό-2-НОА II типа. Пациенты, страдающие от данного заболевания, также имеют стабильно повышенные концентрации Ό-2-НО в их моче, плазме и цереброспинальной жидкости (см. Кгапепбук М. е! а1., 8шепсе, 2010, 330, 336). Наконец, показано, что пациенты с болезнью Оллье и синдромом Маффуччи (два редких заболевания, которые предрасполагают к хрящевым опухолям) являются соматически мозаичными для ГОН1 и 2 мутаций и обладают повышенными концентрациями Ό-2-НО (см. Атагу е! а1., №1иге Оепебсе, 2011 и Рапешзуа е! а1., №!иге Оепебсе, 2011).

Таким образом, существует необходимость в низкомолекулярных ингибиторах мутантных белков ГОН, обладающих неоморфной активностью, для лечения заболеваний и расстройств, связанных с данными белками.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

В⁶

(I) или его фармацевтически приемлемой соли, где К^{1 *}, К^2а, К^2Ь и К³-К⁷ определяют ниже.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора мутантного белка ГОН, обладающего неоморфной активностью, такой как восстановление альфа-кетоглутарата до 2-гидроксиглутарата (2-НО неоморфная активность). Соответственно настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора мутантного ГОН1, обла- 1 028122 дающего неоморфной активностью, такой как 2-НО неоморфная активность, и/или мутантного ГОН2, обладающего неоморфной активностью, такой как 2-НО неоморфная активность. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора ГОН1, содержащего мутацию по остатку 97, 100 или 132, например Ο97Ό, К1000, К132Н, К132С, К1328, К132О, К132Ь и К132У; и/или ингибитора ГОН2, содержащего мутацию по остатку 140 или 172, например К172К, К172М, К1728, К172О и К172ХУ.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении субъекту. В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой расстройство пролиферации клеток, такое как рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак мозга, такой как глиома, мульткформная глиобластома, параганглиома и супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли (Рпс1); лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром и хронический миелолейкоз (ХМЛ); рак кожи, такой как меланома; рак простаты; рак щитовидной железы; рак толстой кишки; рак легких; саркому, включая центральную хондросаркому, центральную и надкостничную хондрому и фибросаркому. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой Ό-2-гидроксиглутарацидурию.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с другим терапевтическим агентом.

Настоящие и другие аспекты настоящего изобретения описаны далее в следующем подробном описании настоящего изобретения.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

где К¹ представляет собой водород, метил или этил;

К^2а и К^2Ь соединены вместе, образуя циклопропильное кольцо;

каждый К³ и К⁴ независимо представляет собой водород, метил или этил, или К³ и К⁴ соединены вместе, образуя циклопропил, циклобутил или оксетанил;

каждый К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -С(О)ОСН₃, С_1-3 алкил или С_1-3 галогеналкил;

К⁷ представляет собой

кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один-три атома азота; кольцо В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, причем каждое независимо выбрано из группы, состоящей из Ν, О и 8;

X представляет собой N или СН;

каждый К⁸ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-3 алкил, С_1-3 галогеналкил, С_1-3 алкокси или С_1-3 галогеналкокси;

η равен 1 или 2;

К⁹ представляет собой водород, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -ОК^9а, -8О2К^9а, -СДОНЕ⁹¹, СН2К^9Ь или СНСН3К^9Ь, при условии, что когда X представляет собой Ν, К⁹ представляет собой водород, С_1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С_1-6 алкил, необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -8О₂К^9а или -С(О)NНК^9а, где

- 2 028122 указанный Οι_₆ алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из ОН и фенокси, и каждый указанный С_3-6 циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, -ΝΚΚ, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-3 алкокси и С_1-3 галогеналкокси;

К^9а представляет собой необязательно замещенный С_1-6 алкил, С_1-6 галогеналкил, необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероциклил, где указанный С_1-6 алкил необязательно замещен одним С_3-6 циклоалкилом, указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ΝΚΚ, циано, С_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила и С_1-3 алкокси, и указанный фенил необязательно замещен одним - тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, циано, -ΝΚΚ, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-3 алкокси и С_1-3 галогеналкокси;

К^9Ь представляет собой необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероциклил, где указанный С_3-6 циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ΝΚΚ, -ΝΚ.Ο(Θ)ΟΗ₃, 46-членного гетероциклила, циано, галогена, С_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила и С_1-3 алкокси, и указанный фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-3 алкокси и С_1-3 галогеналкокси; и каждый К независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-3 алкила и С_3-6 циклоалкила.

Алкил относится к моновалентной насыщенной углеводородной цепи, содержащей указанное количество атомов углерода. Например, С_1-6 алкил относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями, как определено в формуле (I) . Алкильные группы могут быть нормальными или разветвленными. Репрезентативные разветвленные алкильные группы содержат одно, два или три разветвления. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (нбутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.

Алкокси относится к любой алкильной группе, присоединенной через кислородной мостик (т.е. -О-С_1-3 алкильную группу, в которой С_1-3 алкил представляет собой, как определено в настоящем изобретении). Примеры данных групп включают, но не ограничиваются этими, метокси, этокси и пропокси.

Арил относится к углеводородной кольцевой системе, содержащей ароматическое кольцо. Арильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или бициклические кольцевые системы. Моноциклическое арильное кольцо относится к фенилу. Бициклические арильные кольца относятся к нафтилу и к кольцам, в которых фенил конденсирован с С_5-7 циклоалкильным или С_5-7 циклоалкенильным кольцом, как определено в настоящем изобретении. Арильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как определено в формуле (I).

Циклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей указанное количество атомов углерода. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические или бициклические кольцевые системы. Например, С3-6 циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей 3-6 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как определено в формуле (I). Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Циклоалкенил относится к ненасыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей указанное количество атомов углерода и углерод-углеродную двойную связь в кольце. Например, С5-7 циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, содержащей 5-7 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления циклоалкенильные группы содержат одну углерод-углеродную двойную связь в кольце. В других вариантах осуществления циклоалкенильные группы содержат более одной углеродуглеродной двойной связи в кольце. Циклоалкенильные кольца не являются ароматическими. Циклоалкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как определено в формуле (I).

Галоген относится к галогеновым радикалам: фтор, хлор, бром и йод.

Галогеналкил относится к алкильной группе, где по меньшей мере один атом водорода, соединенный с атомом углерода в алкильной группе, замещен галогеном. Количество галогеновых заместителей включает, но не ограничивается этим, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей. Галогеналкил включает, но не ограничивается, монофторметил, дифторэтил и трифторметил.

Галогеналкокси относится к галогеналкильной группе, присоединенной через кислородный мостик (т.е. -О-С_1-3 галогеналкильная группа, в которой С_1-3 галогеналкил представляет собой, как определено в настоящем изобретении). Пример галогеналкокси группы представляет собой трифторметокси.

- 3 028122

Гетероарил относится к ароматической кольцевой системе, содержащей 1-5 гетероатомов. Гетероарильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как определено в формуле (I) . Гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или представляют собой конденсированные бициклические кольцевые системы. Моноциклические гетероарильные кольца содержат 5-6 кольцевых атомов. Бициклические гетероарильные кольца содержат 8-10 атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают такие кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо конденсировано с фенильным кольцом. Гетероарил включает, но не ограничивается, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (включая 1,3,4оксадиазолил и 1,2,4-оксадиазолил), тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, фуранил, тиенил, фуранзанил, триазолил, пиридинил (включая 2-, 3- и 4-пиридинил), пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, тетразолил, индонил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензопиранил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, нафтиридинил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазолил и подобные.

Гетероатом относится к атому азота, кислорода или серы.

Гетероциклил относится к 3-11 членному насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома. Гетероциклильные кольцевые системы не являются ароматическими. Гетероциклильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклил включает кольцевые системы, в которых атом серы окислен, образуя §0 или §О₂. Гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как определено в формуле (I). Гетероциклильные группы представляют собой моноциклические, спиро или конденсированные или мостиковые бициклические кольцевые системы. Моноциклические гетероциклильные кольца содержат 3-7 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают оксетанил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, пиперидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, имидазолинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиоланил, 1,3диоксанил, 1,3-дитианил, оксатианил, тиоморфолинил, тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, 1,4-диазепанил и подобные. Конденсированные гетероциклильные кольцевые системы содержат 8-11 кольцевых атомов и включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с фенильным кольцом, гетероарильным кольцом или другим гетероциклильным кольцом. Примеры конденсированных гетероциклильных колец включают 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, октагидропиридо[1,2-а]пиразинил, октагидропирроло[3,4-с]пирролил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил и подобные. Примеры мостиковых гетероциклильных групп включают 3,8-диазабицикло[3,2,1]октанил, 3,8-диазабицикло[4,2,0]октанил и подобные. Примеры спиро гетероциклильных групп включают 4,7-диазаспиро[2,5]октанил и подобные.

4-6 членный гетероциклил относится к гетероциклильной группе, как определено выше, содержащей 4-6 кольцевых атомов и 1-4 гетероатома.

5-6 членный гетероциклил относится к гетероциклильной группе, как определено выше, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов и 1-4 гетероатома.

Необязательно замещенный указывает на то, что группа, такая как алкил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, фенил и бензил, может быть замещенной, или группа может быть замещенной одним или более заместителями, как определено в формуле (I).

Оксо относится к С=О группе.

Фармацевтически приемлемый обозначает соединение, которое является пригодным для фармацевтического применения. Соли и сольваты (например, гидраты и гидраты солей) соединений настоящего изобретения, которые являются пригодными для применения в медицине, представляют собой соли и сольваты, в которых противоион или связанный растворитель являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, включены в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений в получении соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Замещенная при ссылке на группу, такую как алкил, фенил, бензил, гетероарил и гетероциклил, указывает на то, что один или более атомов водорода, соединенных с атомом в группе, замещены заместителем, выбранным из группы определенных заместителей. Ясно, что термин замещенная включает неявное условие, что данное замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя, и что замещение приводит в результате к стабильному соединению (т.е. соединению, которое спонтанно не подвергается превращению, например, гидролизом, перегруппировкой, циклизацией или элиминированием и которое является достаточно стабильным для выдерживания выделения из реакционной смеси). Когда сообщают, что группа может содержать один или более заместителей, один или более (в случае необходимости) атомов в группе могут быть замещены. Кроме того, один атом в группе может быть замещен более чем одним заместителем при условии, что замещение находит- 4 028122 ся в соответствии с допустимой валентностью атома. Подходящие заместители определяют для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.

Специалисту в данной области техники ясно, что можно получить соли, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений формулы (I). Данные соли можно получить ίη 8Йи при конечном выделении и очистке соединения или отдельно реакцией очищенного соединения в его форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетатную, аспартат, бензоатную, безилатную, бромидную/гидробромидную, бикарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, камфорсульфонатную, хлоридную/гидрохлоридную, хлортеофиллонатную, цитратную, этандисульфонатную, фумаратную, глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гиппуровую, гидроиодидную/иодидную, изотионатную, лактатную, лактобионатную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, манделатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтоатную, напсилатную, никотинатную, нитратную, октадеканоатную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфатную/гидрофосфатную/дигидрофосфатную, полигалактуронатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфосалицилатную, тартратную, тозилатную и трифторацетатную соли.

Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.

Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить с неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, аммониевые соли и соли металлов из колонок Ι-ΧΙΙ Периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Органические основания, из которых можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно получить из основных или кислых функций общепринятыми химическими способами. Обычно данные соли можно получить реакцией свободных кислотных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд или К или подобные), или реакцией свободных основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Данные реакции обычно осуществляют в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух. Обычно применение неводной среды, подобной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, является желательным при наличии возможности.

Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в КеттдХоп'к РЬаттасеийса1 8с1спсс5. 20ι1ι ей., Маск РиЪйкЬтд Сотрапу, ЕаЦоп. Ра., (1985) и в НапйЬоок οί РЬаттасеийса1 8аЙ5: РгореШез, 8е1есйоп, апй Ике 81аЫ апй ХУегтшЬ (Уйеу-УСН, УешЬеш, Сегтапу, 2002).

Можно также получить сольваты, включая фармацевтически приемлемые сольваты, соединений формулы (Ι). Сольват относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом и растворителем. Данные сольваты для целей настоящего изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются, воду, МеОН, ΕΐΘΗ и АсОН. Сольваты, в которых вода представляет собой молекулу растворителя, обычно называют гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие переменное количество воды.

Соединения формулы Ι, включая их соли и сольваты, могут существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или в виде их смесей. Соединение или его соль или сольват может также проявлять полиморфизм, т.е. способность находиться в виде различных кристаллических форм. Данные различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются по упаковке, геометрическому расположению и другим описательным свойствам кристаллического твердого состояния. Следовательно, полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворимости. Полиморфы обычно имеют отличные температуры плавления, ИКспектры и порошковые рентгеновские дифрактограммы, все из которых можно применять для идентификации. Специалисту в данной области техники ясно, что можно получить различные полиморфы, например, изменяя или регулируя условия, применяемые при кристаллизации/перекристаллизации соеди- 5 028122 нения формулы (I).

Настоящее изобретение также включает различные изомеры соединений формулы (I). Изомер относится к соединениям, которые имеют одинаковый состав и молекулярную массу, но отличаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурное различие может быть по строению (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Что касается стереоизомеров, соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут находиться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастеремеров. Все данные изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию. Все таутомерные формы также предполагаются включенными.

Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения формулы (I) может присутствовать в рацемическом соотношении или можеть быть энантиомерно обогащенным, например, в (К)-, (8)- или (^.^(-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток (К)- или (8)-конфигурации. Заместители при атоме с ненасыщенными двойными связями могут, при возможности, присутствовать в цис-^)- или транс-(Е)-форме.

Соответственно, как применяют в настоящем изобретении, соединение формулы (I) может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастеремеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

Любые полученные в результате смеси можно разделить на основе физико-химических отличий составляющих на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.

Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастеремерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислого или основного соединения. В частности, основную группу можно, таким образом, применять для разделения соединений настоящего изобретения на их оптические антиподы, например фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфора-10-сульфокислотой. Рацемические продукты можно также разделять хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), применяя хиральный абсорбент.

Настоящее изобретение включает немеченые формы, а также изотопно-меченные формы соединений формулы (I). Изотопно-меченные соединения имеют структуры, показанные формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸Р ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ³⁶С1, ¹²Э соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопно-меченные соединения, как определено в настоящем изобретении, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как ²Н и ¹³С. Данные изотопномеченные соединения являются пригодными в исследованиях метаболизма (с ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н), способах детектирования или получения изображения, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или в радиационной терапии пациентов. В частности, ¹⁸Р-меченое соединение может быть особенно пригодным для РЕТ или 8РЕСТ исследований. Изотопно-меченные соединения формулы (I) можно обычно получить общепринятыми способами, обычно известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в прилагаемых примерах и способах получения, применяя в случае необходимости изотопно-меченные реагенты вместо немеченых реагентов, применяемых ранее.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. ²Н или И), может давать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличенного времени полуразложения ίη νίνο или пониженных требуемых доз или повышения терапевтического индекса. Ясно, что дейтерий в данном контексте считают заместителем соединения формулы (I). Концентрацию данного более тяжелого изотопа, особенно дейтерия, можно определить фактором изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения, как применяют в настоящем изобретении, обозначает соотношение между изотопным изобилием и распространенностью в природе указанного изотопа. Если заместитель в соединении настоящего изобретения обозначают

- 6 028122 как дейтерий, данное соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).

Репрезентативные варианты осуществления.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны далее. Ясно, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими указанными признаками, обеспечивая дополнительные варианты осуществления.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К¹ представляет собой водород или метил.

род.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения оба К³ и К⁴ представляют собой водоВ другом варианте осуществления настоящего изобретения К⁵ представляет собой водород или галоген. Соответственно К⁵ представляет собой водород или фтор.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К⁶ представляет собой водород, галоген или метил. Соответственно К⁶ представляет собой водород, фтор, хлор или метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К⁵ представляет собой водород, и К⁶ представляет собой водород, галоген или метил. Соответственно К⁶ представляет собой водород, фтор, хлор или метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К⁶ представляет собой водород, и К⁵ представляет собой водород или галоген. Соответственно К⁵ представляет собой водород или фтор.

В другом варианте осуществления оба К⁵ и К⁶ представляют собой водород.

В другом варианте осуществления К' представляет собой

В другом варианте осуществления К' представляет собой

- 7 028122

ИЛИ

В другом варианте осуществления К⁸ представляет собой водород, фтор, хлор или метил, и η равен 1. В другом варианте осуществления каждый К⁸ представляет собой фтор, и η равен 2.

В другом варианте осуществления К⁹ представляет собой водород, -ОСР3, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный 5 или 6 членный гетероциклил, необязательно замещенный необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, СН2К^9Ь или СНСН3К^9Ь, в которых указанный арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждое независимо выбрано из группы, состоящей из галогена, С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила.

В другом варианте осуществления К⁹ представляет собой водород, галоген, -ОСР3 или С1-3 галогеналкил. Соответственно К⁹ представляет собой водород, -ОСР3, фтор, СР₂СН₃ или С(СН₃)₂Р.

В другом варианте осуществления К⁹ представляет собой морфолинил.

В другом варианте осуществления К⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждое независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, ОСР3 и С1-4 галогеналкила. Соответственно К⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, ОСР3 и СР₂Н. Соответственно К⁹ представляет собой фенил, замещенный в параположении хлором, фтором или СР₂Н.

В другом варианте осуществления К⁹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Соответственно К⁹ представляет собой необязательно замещенный пиразолил или пиридинил. Соответственно К⁹ представляет собой пиразолил или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила, например метила и СР₃.

В другом варианте осуществления К⁹ представляет собой СН2К^9Ь или СНСН3К^9Ь , в которых К^9Ь представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. Соответственно К^9Ь представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3,8-диазабицикло[3,2,1]октанил или 3азабицикло[3,1,0]гексанил, каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН2ОН, -ΝΒΒ. -ИКС(О)СН3, 46 членного гетероциклила, циано, галогена, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила и С1-3 алкокси. Соответственно К^9Ь представляет собой пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидроксила, СН2ОН, фтора, ΝΉ₂, ^СН₃)₂, МНСН₃, NНС(О)СН₃, -ΝΉ-циклопропила, азетидинила, морфолинила, метила и СР₃.

В другом варианте осуществления каждый К независимо представляет собой водород, метил или циклопропил.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (II)

(III)

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы

- 8 028122

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы

представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3,8-диазабицикло[3,2,1]октанил или 3азабицикло[3,1,0]гексанил, каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ΝΡΡ. -ИКС(О)СН₃, 46 членного гетероциклила, циано, галогена, С_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила и С_1-3 алкокси.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (V)

где К¹ представляет собой водород или метил;

каждый К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген или метил; К⁷ представляет собой

К⁹ представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбрано из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, ОСР₃, СР₂Н и СР₃.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают (8)-3-(2-(((§)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-он;

(8)-3-(2-(((§)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((§)-1-(2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((§)-1-(2-(4-(дифторметил)фенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((§)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3-(2-(((§)-1-(3-фтор-4-((4-гидрокси-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((§)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((§)-1-(2-фтор-4-((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)- 9 028122 амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(2-фтор-4-((4-гидрокси-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-3-(2-(((8)-1-(4-((4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфенил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(4-((4-(циклопропиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-3 -(2-(((8)-1 -(4-((4-амино-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-3-(2-(((8)-1 -(4-((4-амино-4-метилпиперидин-1 -ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он;

(К)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он;

(8)-4-циклопропил-3-(2-( ( (8)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он;

(К)-4-циклопропил-4-метил-3-(2-(((8)-1-(4-((3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он и (8)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он.

Общие способы получения.

Соединения настоящего изобретения можно получить рядом способов, включая стандартную химию. Подходящие синтетические пути показаны на схемах, указанных ниже.

Соединения формулы (I) можно получить способами, известными в области органического синтеза, как предусмотрено отчасти следующими схемами получения. На схемах, показанных ниже, вполне ясно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп применяют при необходимости согласно общим принципам или химии. Защитными группами манипулируют согласно стандартным способам органического синтеза (Т.'ЭД'. Огееие апб Р.О.М. \УШ5, РгоЮсОуе Сгоирк ίη Огдаше 8уп1Не515, третье издание, ^беу, №\ν Уогк 1999). Данные группы удаляют на подходящей стадии получения соединения, применяя способы, которые являются очевидными специалисту в данной области техники. Способы подбора, а также условия реакций и порядок их выполнения, должны согласовываться с получением соединений формулы (I).

Специалисту в данной области техники ясно, присутствует ли в соединениях формулы (I) стереоцентр. Соответственно настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только рацемические соединения, но также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда соединение требуется в виде одного энантиомера или диастереомера, его можно получить стереоспецифическим получением или разделением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного соединения можно осуществлять подходящим способом, известным в данной области техники (см., например, 81егеосйет151гу оГ Огдаше Сотроипбк Е.Ь. Ейе1, 8.Н. \Убеп апб ΗΝ. Мапбег (^беу-Шегкиепсе, 1994).

Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно получить из имеющихся в продаже исходных соединений или получить, применяя известные органические, неорганические и/или ферментативные способы.

Схема 1

2 3 в которой К^{1 2} представляет собой СН₂К^2а К^2Ь

Не имеющиеся в продаже аминокислоты можно получить, следуя способам схемы 1. Превращение кетона 1 в соответствующий имидазолидин-2,4-дион 2 с последующим гидролизом дает аминокислоту 3.

- 10 028122

Схема 2

Η₂Ν он

Р’-тЧ. н² о

Когда 73 - 74 $0(¾. МеОН

Н?!Ч оме к¹-4-Ч (КСО)гО Когда К³ Ь Р*

ЁЦМ, СН₂С1_?

О ' „Л-ΝΗ ОН к² о

МеМНОМе-НС1 , тети ;Ргда, ω.τ о ’ .А-ΝΗ \|·ΌΜε· к¹-4~Ч э к² О

I 1)Н³МдВг, 1+ | 2) ТГМдВг, Тг

О „Ч-ΝΗ ОН «ТОр.

к² ТО , ТНЕ ТНЕ

Р^г о

ЫОН илиТЕА !РгОН, Н_?О СН₂С1_г |КСО)₂О ΕΓΝ, СН₂С1_Д

К = ШиилкСЕд о

Λ-ΝΗ оме Р'-У“Ч

К²-О □

Р^МдВг ТКЕилиЕ^О

О

Λ-ΝΗ ОН * НТО ⁸ ч² к⁵ [_ιΟΗ или'ГЕА !РгОН. Н₂О СН₇С1_г

Н₂Н он вИ-ЖЖ ⁷ Ч² к³

Н₂М ОН

Р² Р³ 11

Р⁴

О ][

ΗΝ ’Ό К -¾ 4 к²ТО трифосген сн₂сь или

Е{_гСО₃. МаОМе. МеОН или

Ν, Ν'- карбонилдиимидазол, ТНЕ где представляет собой СН2^23р2Ь

Когда аминоспирт, предшественник оксазолидинона, не является имеющимся в продаже, его можно получить из аминокислоты 3, следуя способам схемы 2. Когда К³=К⁴, замещенный аминоэфир 5 обрабатывают подходящим реагентом Гриньяра, получая защищенный аминоспирт 6, который подвергают стадии основного или кислотного деблокирования. Когда К³=К⁴, защищенную аминокислоту 8 превращают в амид Вайнреба 9, который затем обрабатывают различными реагентами Гриньяра, получая защищенный аминоспирт 10. Основное или кислотное деблокирование 10 дает 11. Включение СО фрагмента в 7 или 11, обеспечивая оксазолидинон 12, осуществляют несколькими реагентами, включая (но не ограничиваясь) трифосген, Е1₂СО₃ или Ν-Ν'-карбонилдиимидазол, как показано на схеме 2.

Схема 3

где К² представляет собой СН₂К^2а К^2Ь Оксазолидинон 12 конденсируют с дигалогенпиримидином 13 в присутствии ΝαΗ, и полученное в результате 14 обрабатывают первичным амином 15 при нескольких различных условиях реакции, как показано на схеме 3, получая 16.

Схема 4

в которой К² представляет собой СН₂К^2а К^2Ь.

Альтернативно, промежуточное соединение 14 можно получить конденсацией аминоспирта 11 и дигалогенпиримидина 13 в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, получая в результате промежуточное соединение 17, которое может реагировать с трифосгеном в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, давая в результате промежуточное соединение 14.

Способы применения.

Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы мутантного белка ГОН, обладающего неоморфной активностью, и являются, следовательно, пригодными в лечении заболеваний или расстройств, связанных с данными белками, включая, но не ограничиваясь, расстройства пролиферации клеток, такие как рак.

Примеры мутантного белка ГОН, обладающего неоморфной активностью, представляют собой мутантный ГОН1 и мутантный ГОН2. Неоморфная активность, связанная с мутантным ГОН1 и мутантным ГОН2, представляет собой способность продуцировать 2-гидроксиглутарат (2-НС неоморфная активность), в частности К-2-НС (К-2-НС неоморфная активность). Мутации в ГОН1, связанные с 2-НС не- 11 028122 оморфной активностью, в частности К-2-НС неоморфной активностью, включают мутации по остаткам 97, 100 и 132, например Ο97Ό, К100Р, К132Н, К132С, К1328, К132О, К132Ь и К132У. Мутации в ГОН2, связанные с 2-НО неоактивностью, в частности К-2-НО неоморфной активностью, включают мутации по остаткам 140 и 172, например К140Р, К140О, К172К, К172М, К1728, К172О и К172№.

Заболевания пролиферации клеток, связанные с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, включают, но не ограничиваются, рак. Примеры рака включают острый лимфобластный лейкоз у взрослых; острый лимфобластный лейкоз у детей; острый миелоидный лейкоз у взрослых; рак коры надпочечников; рак коры надпочечников у детей; лимфому, связанную со СПИДом; новообразования, связанные со СПИДом; рак анального канала; астроцитому мозжечка у детей; церебральную астроцитому у детей; внепеченочный рак желчных протоков; рак мочевого пузыря; рак мочевого пузыря у детей; рак кости, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому; глиому ствола мозга у детей; опухоль головного мозга у взрослых; опухоль головного мозга, глиому ствола мозга у детей; опухоль головного мозга, астроцитому мозжечка у детей; опухоль головного мозга, церебральную астроцитому/злокачественную глиому у детей; опухоль головного мозга, эпендимому у детей; опухоль головного мозга, медуллобластому у детей; опухоль головного мозга, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей; опухоль головного мозга, глиому зрительного пути и гипоталамуса у детей; опухоль головного мозга у детей (другую); рак молочной железы; рак молочной железы и беременность; рак молочной железы у детей; рак молочной железы у мужчин; бронхиальную аденому/карциноиды у детей; карциноидный опухоли у детей; карциноидный опухоли желудочно-кишечного тракта; адренокортикальный рак; рак островковых клеток; рак неизвестного первичного очага; первичную лимфому центральной нервной системы; астроцитому мозжечка у детей; церебральную астроцитому/злокачественную глиому у детей; рак шейки матки; рак у детей; хронический лимфолейкоз; хронический миелолейкоз; хронические миелопролиферативные расстройства; саркому прозрачных клеток сухожилия влагалища; рак толстой кишки; колоректальный рак у детей; кожную Т-клеточную лимфому; рак эндометрия; эпендимому у детей; эпителиальный рак яичников; рак пищевода; рак пищевода у детей; опухоли семейства Юинга; экстракраниальную герминогенную опухоль у детей; внегонадную герминогенную опухоль; рак внепеченочных желчных протоков; рак глаза, внутриглазную меланому; рак глаз, ретинобластому; рак желчного пузыря; желудочный рак (желудка); желудочный рак (желудка) у детей, желудочно-кишечную карциноидную опухоль; экстракраниальную герминогенную опухоль у детей; внегонадную герминогенную опухоль; герминогенную опухоль яичников; гестационную трофобластическую опухоль; глиому ствола мозга у детей; глиому зрительного пути и гипоталамуса у детей; волосатоклеточный лейкоз; рак головы и шеи; гепатоцеллюлярный (печень) рак у взрослых (первичный); гепатоцеллюлярный (печень) рак у детей (основной); лимфому Ходжкина у взрослых; лимфому Ходжкина у детей; лимфому Ходжкина во время беременности; гипофарингеальный рак; глиому гипоталамуса и зрительного пути у детей; внутриглазную меланому; карциному островковых клеток (эндокринная поджелудочная железа); саркому Капоши; рак почки; рак гортани; рак гортани у детей; острый лимфобластный лейкоз у взрослых; острый лимфобластный лейкоз у детей; острый миелоидный лейкоз у взрослых; острый миелоидный лейкоз у детей; хронический лимфоцитарный лейкоз; хроническоий миелоидный лейкоз; лейкемию волосатых клеток; рак полости рта и губ; рак печени у взрослых (первичный); рак печени у детей (основной); немелкоклеточный рак легких; мелкоклеточный рак легких; острый лимфобластный лейкоз у взрослых; острый лимфобластный лейкоз у детей; хронический лимфобластный лейкоз; лимфому, связанную со СПИДом; лимфому центральной нервной системы (основную); кожную Т-клеточную лимфому; лимфому, болезнь Ходжкина у взрослых; лимфому, болезнь Ходжкина у детей; лимфому, болезнь Ходжкина при беременности; неходжкинскую лимфому у взрослых; неходжкинскую лимфому у детей; неходжкинскую лимфому при беременности; первичную лимфому центральной нервной системы; макроглобулинемию Вальденстрема; рак молочной железы у мужчин; злокачественную мезотелиому у взрослых; злокачественную мезотелиому у детей; злокачественную тимому; медуллобластому у детей; меланому; внутриглазную меланому; карциному Меркеля; злокачественную мезотелиому; метастатический плоскоклеточный рак шеи с неизвестным источником; синдром множественной эндокринной неоплазии у детей; множественную миелому/опухоль плазматических клеток; микоз; миелодиспластические синдромы; хронический миелогенный лейкоз; острый миелоидный лейкоз у детей; множественную миелому; хронические миелопролиферативные расстройства; рак носовой полости и придаточных пазух; рак носоглотки; рак носоглотки у детей; нейробластому; неходжкинскую лимфому у взрослых; неходжкинскую лимфому у детей; неходжкинскую лимфому при беременности; немелкоклеточный рак легких; рак ротовой полости у детей; рак полости рта и губ; рак ротоглотки; стеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; рак яичников у детей; эпителиальный рак яичников; герминогенную опухоль яичников; опухоль яичников с низким злокачественным потенциалом; панкреатический рак; рак поджелудочной железы у детей; рак островковых клеток поджелудочной железы; рак околоносовых пазух и полости носа; паратиреоидный рак; рак полового члена; феохромоцитому; пинеальные и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей; опухоль гипофиза; неоплазм плазматических клеток/множественную миелому; плевролегочную бластому; беременность и рак молочной железы; беременность и лимфому Ходжкина; беременность и неходжкинскую лимфому; первичную

- 12 028122 лимфому ЦНС; первичный рак печени у взрослых; первичный рак печени у детей; рак простаты; рак прямой кишки; рак клеток почки; рак клеток почки у детей, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; ретинобластому; рабдомиосаркому у детей; рак слюнных желез; рак слюнных желез у детей, саркому, опухоли семейства Юинга; саркому Капоши; саркому (остеосаркому)/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; саркому, рабдомиосаркому у детей; саркому мягких тканей у взрослых; саркому мягких тканей у детей; синдром Сезари; рак кожи; рак кожи у детей; рак кожи (меланому); кожный рак клеток Меркеля; мелкоклеточный рак легких; рак тонкого кишечника; саркому мягких тканей у взрослых; саркому мягких тканей у детей; метастатический плоскоклеточный рак шеи с неизвестным источником; рак желудка (желудочный); рак желудка (желудочный) у детей, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей; кожную Т-клеточную лимфому; рак яичек; тимому у детей; злокачественную тимому; рак щитовидной железы; рак щитовидной железы у детей; переходноклеточный рак мочеточника и почечной лоханки; гестационную трофобластическую опухоль; рак неизвестного первичного источника у детей; необычные виды рака у детей; переходно-клеточный рак мочеточника и почечной лоханки; рак уретры; саркому матки; вагинальный рак; глиому визуального пути и гипоталамуса у детей; рак вульвы; макроглобулинемию Вальденстрема; и опухоль Вильмса.

В другом варианте осуществления рак, связанный с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак мозга, такой как астроцитарная опухоль (например, волосовидная астроцитома, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, диффузная астроцитома, плеоморфная ксантоастроцитома, анапластическая астроцитома, астроцитома, гигантоклеточная глиобластома, глиобластома, вторичная глиобластома, первичная глиобластома у взрослых и первичная педиатрическая глиобластома); олигодендроглиальная опухоль (например, олигодендроглиома и анапластическая олигодендроглиома); олигоастроцитарная опухоль (например, олигоастроцитома и анапластическая олигоастроцитома); эпендимома (например, миксопапиллярная эпендимома и анапластическая эпендимома); медуллобластома; примитивная нейроэктодермальная опухоль, шваннома, менингиома, нетипичная менингиома, анапластическая менингиомы; и аденома гипофиза. В другом варианте осуществления рак мозга представляет собой глиому, глиобластому, параганглиому или супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли (δΡΝΕΤ).

В другом варианте осуществления рак, связанный с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, представляет собой лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), миелопролиферативный неоплазм (МПН), МДС.МПН, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз, ОМЛ после МДС, ОМЛ после МПН, ОМЛ после МДС/МПН, бс1 (5д)-связанный ΜΌδ или АМЬ высокого риска, хронический миелоидный лейкоз бластной фазы, ангиоиммунобластомный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

В другом варианте осуществления рак, связанный с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак кожи, включая меланому.

В другом варианте осуществления рак, связанный с мутантным белком, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки или рак легких ГОН.

В другом варианте осуществления рак, связанный с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, представляет собой саркому, включая центральную хондросаркому, центральную и надкостничную хондрому и фибросаркому.

В другом варианте осуществления рак, связанный с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, представляет собой холангиокарциному.

Другой заболевание или расстройство, связанное с мутантным белком ГОН, обладающим К-2-НО неоморфной активностью, представляет собой Ό-2-гидроксиглутарацидурию.

Другой заболевание или расстройство, связанное с мутантным белком ГОН, обладающим К-2-НО неоморфной активностью, представляет собой болезнь Оллье и синдром Маффуччи.

Как применяют в настоящем изобретении термин неоморфная активность относится к приросту новой активности белка, которой белок дикого типа не обладает или не проявляет в значительной степени. Например, неоморфная активность, связанная с мутантной формой ГОН1 и ГОН2, представляет собой способность восстанавливать альфа-кетоглутарат до 2-гидроксиглутарата (т.е. 2-НО, конкретно К-2-НО). Форма дикого типа ГОН1 и ГОН2 не обладает способностью восстанавливать альфа-кетоглутарат до 2гидроксиглутарата (т.е. 2-НО, конкретно К-2-НО) или, если обладает данной способностью, она не продуцирует значительных (т.е. вредных или вызывающих заболевание) количеств 2-НО.

Как применяют в настоящем изобретении, термин субъект относится к животному. Обычно животное представляет собой млекопитающее. Субъект часто относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и подобным. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой примата. В еще других вариантах осуществления субъект представляет собой человека.

Как применяют в настоящем изобретении термин терапевтически эффективное количество в отношении соединения настоящего изобретения обозначает количество соединения, достаточное для лече- 13 028122 ния заболевания или состояния у субъекта, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении риск/польза) по результатам тщательной медицинской оценки. Терапевтически эффективное количество соединения будет изменяться в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, учитывая активность, эффективность и период полувыведения соединения); выбранный путь введения; заболевание, которое будут лечить; тяжесть заболевания, которое будут лечить; возраст, размер, вес и физическое состояние субъекта, которого подвергают лечению; медицинской истории субъекта, которого подвергают лечению; продолжительности лечения; свойств сопутствующей терапии; требуемого терапевтического эффекта и подобных факторов и может быть стандартно определено специалистом в данной области техники.

Как применяют в настоящем изобретении, термин лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению, или остановке, или ослаблению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к облегчению или уменьшению интенсивности по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть неразличимыми пациентом. В еще другом варианте осуществления лечить или лечение относится к регулированию заболевания или расстройства, или физически (например, стабилизация явного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или обоими. В еще другом варианте осуществления лечить или лечение относится к предотвращению или замедлению возникновения или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.

Как применяют в настоящем изобретении, субъект является нуждающимся в лечении, если данный субъект будет получать пользу биологически, медицински или в качестве жизни из данного лечения.

Соединения настоящего изобретения можно вводить любым подходящим путем, включая пероральное и парентеральное введение. Парентеральное введение обычно осуществляют инъекцией или вливанием, и оно включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или вливание.

Соединения настоящего изобретения можно вводить один раз или согласно режиму дозирования, в котором количество доз вводят через изменяющиеся интервалы времени в течение указанного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить до достижения требуемого терапевтического эффекта или неопределенно долго, сохраняя требуемый терапевтический эффект. Подходящие режимы дозирования для соединения настоящего изобретения зависят от фармакокинетических свойств данного соединения, таких как поглощение, распределение и время полувыведения, которые может определить специалист в данной области техники. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность, в течение которой осуществляют данные режимы, для соединения настоящего изобретения зависят от заболевания или состояния, которое лечат, тяжести заболевания или состояния, возраста и физического состояния субъекта, которого подвергают лечению, медицинской истории, субъекта, которого подвергают лечению, свойств сопутствующей терапии, требуемого терапевтического эффекта и подобных факторов в пределах знаний и экспертного опыта специалиста в данной области техники. Кроме того, специалистам в данной области техники ясно, что подходящие режимы дозирования могут требовать регулирования, учитывая индивидуальную реакцию субъекта на режим дозирования или с течением времени, поскольку отдельный субъект требует изменений. Стандартная дневная доза может изменяться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Стандартные дневные дозы для перорального введения человеку, весящему приблизительно 70 кг, будут в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы (I).

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающей неоморфной активностью, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в лечении субъекту. В одном варианте осуществления заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой ГОН, обладающей неоморфной активностью, представляет собой расстройство пролиферации клеток. В другом варианте осуществления расстройство пролиферации клеток представляет собой рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак, связанный с мутантным ГОН1, обладающим 2-НО неоморфной активностью, или мутантным ГОН2, обладающим 2-НО неоморфной активностью. В другом варианте осуществления неоморфная активность представляет собой К-2-НО неоморфную активность. В другом варианте осуществления рак связан с мутантным ГОН1, обладающим 2НО или К-2-НО неоморфной активностью, содержащим мутацию по остаткам 97, 100 или 132, такую как О97Б. КТ00Р, К132Н, К132С, К1328, К132О, К132Ь и К132У. В другом варианте осуществления рак связан с мутантным ГОН2, обладающим 2-НО или К-2-НО неоморфной активностью, содержащим мутацию по остаткам 140 или 172, например КГ40Р, К140О, КГ72К, КГ72М, К1728, К172О и К172\У. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак мозга, лейкемию, рак кожи, рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркому. В другом варианте осуществления рак представляет собой глиому, глиобластому, параганглиому, супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, меланому, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальные хондромы, фибросаркому и холангиокарци- 14 028122 ному.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающей К-2-НО неоморфной активностью, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в лечении субъекту, где заболевание или расстройство представляет собой Ό-2гидроксиглутарацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) в терапии. В следующем варианте осуществления терапия представляет собой заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой ГОН, обладающей неоморфной активностью. В другом варианте осуществления терапия представляет собой расстройство пролиферации клеток, связанное с мутантной формой ГОН, обладающей неоморфной активностью. В другом варианте осуществления терапия представляет собой рак. В другом варианте осуществления терапия представляет собой рак, связанный с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, таким как мутантный ГОН1, обладающий 2-НО неоморфной активностью, или мутантный ГОН2, обладающий 2-НО неоморфной активностью. В другом варианте осуществления неоморфная активность представляет собой К-2-НО неоморфную активность. В другом варианте осуществления рак связан с мутантным ГОН1, обладающим 2-НО или К-2-НО неоморфной активностью, содержащим мутации по остаткам 7, 100 или 132, такие как О97Э. К100Р, К132Н, К132С, К1328, К132О, К132Ь и К132У. В другом варианте осуществления рак связан с мутантным ГОН2, обладающим 2-НО или К-2-НО неоморфной активностью, содержащим мутации по остаткам К.140 или 172, например К140Р, К140О, К172К, К172М, К1728, К172О и К172\У. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак мозга, лейкемию, рак кожи, рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркому. В другом варианте осуществления рак представляет собой глиому, глиобластому, параганглиому, супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, меланому, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких, центральную хондросаркому, центральную и надкостничную хондромы, фибросаркомы и холангиокарциному.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) в терапии, где терапия представляет собой Ό-2-гидроксиглутарацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) в получение лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающей неоморфной активностью. В одном варианте осуществления заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой ГОН, обладающей неоморфной активностью, представляет собой расстройство пролиферации клеток. В другом варианте осуществления расстройство пролиферации клеток представляет собой рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак, связанный с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, таким как мутантный ГОН1, обладающий 2-НО неоморфной активностью, или мутантный ГОН2, обладающий 2-НО неоморфной активностью. В другом варианте осуществления неоморфная активность представляет собой К-2-НО неоморфную активность. В другом варианте осуществления рак связан с мутантным ГОН1, обладающим 2-НО или К-2-НО неоморфной активностью, содержащим мутацию по остаткам 97, 100 или 132, такую как О97Э. К100Р, К132Н, К132С, К1328, К132О, К132Ь и К132У. В другом варианте осуществления рак связан с мутантным ГОН2, обладающим 2-НО или К-2-НО неоморфной активностью, содержащим мутацию по остаткам 140 или 172, например К140Р, К140О, К172К, К172М, К1728, К172О и К172ХУ. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак мозга, лейкемию, рак кожи, рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркому. В другом варианте осуществления рак представляет собой глиому, глиобластому, параганглиому, супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, меланому, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких, центральную хондросаркому, центральную и надкостничную хондромы, фибросаркомы и холангиокарциному.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) в получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающей К-2-НО неоморфной активностью, где заболевание или расстройство представляет собой Ό-2-гидроксиглутарацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи.

Композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить и упаковывать в объемной форме, где терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения можно извлекать, и затем давать субъекту, такой как порошки или сиропы. Альтернативно, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить и упаковывать в виде стандартной лекарственной

- 15 028122 формы, где каждая физически дискретная единица содержит терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. При получении в виде стандартной лекарственной формы фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно содержат от приблизительно 5 до 500 мг соединения формулы (I).

Как применяют в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент обозначает фармацевтически приемлемый материал, состав или среду, которую, например, включают в указанную форму или консистенцию фармацевтической композиции. Каждый эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешении так, чтобы избежать взаимодействий, которые будут, по существу, снижать эффективность соединения настоящего изобретения при введении субъекту, и взаимодействий, которые будут приводить в результате к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент должен, конечно, быть достаточно чистым, что делает его фармацевтически приемлемым.

Соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент (эксципиенты) будут обычно формулировать в виде лекарственной формы, приспособленной для введения субъекту требуемым путем введения. Например, лекарственные формы включают лекарственные формы, приспособленные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, сашэ и крахмальные капсулы; и (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для растворения. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут изменяться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности облегчать доставку или транспортировку соединения или соединений настоящего изобретения после введения субъекту из одного органа или части тела в другой орган или другую часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности улучшать соблюдение пациентом режима терапии.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, смазывающие агенты, связующие, разрыхлители, наполнители, регуляторы сыпучести, гранулирующие агенты, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие запах агенты, красители, агенты, предотвращающие слипание, увлажнители, хелатирующий агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты.

Специалисты в данной области техники обладают знаниями и умениями, позволяющими им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты в подходящих количествах для применения в настоящем изобретении. Кроме того, существует ряд источников, доступных специалисту в данной области техники, которые описывают фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты и могут быть пригодны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов. Примеры включают Кеш1п§1оп'8 Ркаттасеикса1 8аспсс5 (Маек РиЬйзЫид Сотрапу), Тке НаибЬоок оГ Ркаттасеикса1 ЛбФкуе5 (Со\уег РиЬк5к1ид Птйеб) и Ткс НаибЬоок оГ Ркаттасеикса1 ΕχΟρίеп(5 (1ке Лтепсап Ркаттасеикса1 Л55ос1акои аиб 1ке Ркаттасеикса1 Рге55).

Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают, применяя подходы и способы, известные специалисту в данной области техники. Некоторые способы, обычно применяемые в данной области техники, описывают в Ретт§1ои'5 Ркагтасеикса1 8с1еисе5 (Маск РиЬк5кт§ Сотраиу).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннитол, сорбитол, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал) желатин, камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающий агент. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат маг- 16 028122 ния, стеарат кальция и тальк.

В случае необходимости дозируемые единичные составы для перорального введения можно инкапсулировать. Композицию можно также получить, продляя или замедляя высвобождение, например, нанесением покрытия или заливкой конкретного материала в полимеры, воск или подобные.

Соединения настоящего изобретения можно также конденсировать с растворимыми полимерами в качестве носителей лекарственных средств, осуществляющих направленную доставку. Данные полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирансополимер, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно конденсировать с классом биоразлагаемых полимеров, пригодных для получения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианакрилатами и сшитыми или амфипатическими блочными сополимерами гидрогелей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры, можно получить в виде стандартной лекарственной формы так, чтобы указанное количество содержало предварительно определенное количество соединения настоящего изобретения. Сиропы можно получить растворением соединения настоящего изобретения в подходящем образом ароматизированном водном растворе; тогда как эликсиры получают применением нетоксичной спиртовой среды. Суспензии можно формулировать диспергированием соединения настоящего изобретения в нетоксичной среде. Можно также добавлять агенты, улучшающие растворимость, и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбитола, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной или другие природные подслащивающие вещества или сахарин или другие искусственные подсластители и подобные.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к парентеральному введению. Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают состав изотоничным крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Композиции можно предоставлять в виде контейнеров с одной дозой или множеством доз, например запаянные ампулы и пробирки, и их можно хранить в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного применения растворы для инъекций и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Комбинации.

Соединение настоящего изобретения можно вводить или одновременно, или перед или после одного или более других терапевтических агентов. Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно одинаковым или отличным путем введения или вместе в одной фармацевтической композиции с другим агентом (агентами).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает продукт, содержащий соединение формулы (I) и по меньшей мере один другой терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН. Продукты, обеспечиваемые в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты), вместе в одной фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты) в отдельной форме, например, в виде набора.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор содержит средство раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенная бутыль или разделенная упаковка из фольги. Пример данного набора представляет собой блистерную упаковку, как обычно применяют для упаковки таблеток, капсул и подобных.

Набор настоящего изобретения можно применять для доставки лекарственных форм, например пероральных и парентеральных, для введения раздельных композиций через различные интервалы дозирования, или для титрования раздельных композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения режима набор настоящего изобретения обычно содержит показания для введения.

В комбинационных терапиях настоящего изобретения соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент может получить и/или формулировать один или различные производители.

- 17 028122

Более того, соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент можно смешивать вместе в комбинационной терапии: (ί) перед отпуском комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, содержащего соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент); (ίί) самим лечащим врачом (или под руководством лечащего врача) непосредственно перед введением; (ίίί) самим пациентом, например, при последующем введении соединения настоящего изобретения и другого терапевтического агента.

Соответственно настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в лечении заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где лекарственный препарат получают для введения с другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического агента в лечении заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где лекарственный препарат вводят с соединением формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где соединение формулы (1) получают для введения с другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где другой терапевтический агент получают для введения с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где другой терапевтический агент вводят с соединением формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в лечении заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где пациент ранее (например, в пределах 24 часов) подвергался лечению другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического агента в лечении заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, где пациент ранее (например, в пределах 24 ч) подвергался лечению соединением формулы (I).

В одном варианте осуществления другой терапевтический агент выбран из ингибиторов рецептора фактора роста эндотелия сосудов (УБОР), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов ктооШепеб, алкилирующих агентов, противоопухолевых антибиотиков, антиметаболитов, ретиноидов и других цитотоксических агентов.

Примеры ингибиторов рецептора фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР) включают, но не ограничиваются, бевацизумаб (продаваемый под торговым названием Ауакйп® ОепеШесй/Росйе), акситиниб, (Ы-метил-2-[[3-[ (Е)-2-пиридин-2-илэтинил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид, также известный как АО013736 и описанный в РСТ публикации № \УО 01/002369), аланинат бриваниба ((8)-((К)-1-(4-(4-фтор2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат, также известный как ВМБ-582664), мотезаниб (Ы-(2,3-дигидро-3,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-2[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид и описанный в РСТ публикации № \УО 02/066470), пазиреотид (также известный как 8ОМ230 и описанный в РСТ публикации № \УО 02/010192) и сорафениб (продаваемый под торговым названием Ыехауаг®).

Примеры ингибиторов топоизомеразы II включают, но не ограничиваются, этопозид (также известный как УР-16 и этопозидфосфат, продаваемый под торговыми названиями Торокаг®, УеРек1б® и Е1ороркок®), и тенипозид (также известный как УМ-26, продаваемый под торговым названием Уитоп®).

Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются, темозоломид (продаваемый под торговыми названиями Тетобаг® и Тетоба1® §скегшд-Р1оидЬ/Мегск), дактиномицин (также известный как актиномицин-Ό и продаваемый под торговым названием Соктедеп®), мелфалан (также известный как Ь-РАМ, Ь-сарколизин и фенилаланиновый иприт, продаваемый под торговым названием А1кегап®), альтретамин (также известный как гексаметилмеламин (НММ), продаваемый под торговым названием Неха1еп®), кармустин (продаваемый под торговым названием ΒίΤ'Νυ®), ендамустин (продаваемый под торговым названием Тгеапба®), бусульфан (продаваемый под торговыми названиями Вики1Гех® и Му1егап®), карбоплатину (продаваемую под торговым названием Рагар1абп®), ломустин (также известный как ССНи, продаваемый под торговым названием СееКи®), цисплатину (также известную как СОЭР, продаваемую под торговыми названиями Р1абпо1® и Р1а1йю1®-АО), хлорамбуцил (продаваемый под торговым названием Ьеикегап®), циклофосфамид (продаваемый под торговыми названиями СуЮхап® и Ыеокаг®), дакарбазин (также известный как ОТК.', ΌΚ.' и имидазолкарбоксамид, продаваемый под торговым названием ПТЮГОоте®), альтретамин (также известный как гексаметилмеламин (НММ), продаваемый под торговым названием Неха1еп®), ифосфамид (продаваемый под торговым названием Гех®), прокарбазин (продаваемый под торговым названием Майбапе®), меклоретамин (также известный как азотистый иприт, мустарген и гидрохлорид мехлоретамин, продаваемый под торговым названием Мик1агдеп®), стрептозоцин (продаваемый под торговым названием 2апокаг®), тиотепу (также известную как

- 18 028122 тиофсофамид, ΤΕδΡΆ и ΤδΡΆ и продаваемую под торговым названием ТЫор1ех®).

Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, но не ограничиваются, доксорубицин (продаваемый под торговыми названиями Лбпатусш® и КиЬех®), блеомицин (продаваемый под торговым названием 1епохапе®), даунорубицин (также известный как гидрохлорид даунорубицина, дауномицин и гидрохлорид рубидомицина, продаваемый под торговым названием СегиЫбше®), липосомальный даунорубицин (липосомальный цитрат даунорубицина, продаваемый под торговым названием ЛаипоХоте®), митоксантрон (также известный как ЛНАЛ, продаваемый под торговым названием ΝοуаШгопе®). эпирубицин (продаваемый под торговым названием Е11епсе™), идарубицин (продаваемый под торговыми названиями Иатусш®, Иатусш РР§®) и митомицин С (продаваемый под торговым названием Ми!атус1п®).

Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются, кларибин (2-хлордезоксиаденозин, продаваемый под торговым названием 1еи81аРп®), 5-фторурпацил (продаваемый под торговым названием Лбгисб®), 6-тиогуанин (продаваемый под торговым названием Риг1пе1йо1®), пеметрексед (продаваемый под торговым названием АПиНа®), цитарабин (также известный как арабинозилцитозин (Ага-С), продаваемый под торговым названием СуИкаг-И®), липосомальный цитарабин (также известный как липосомальный Ага-С, продаваемый под торговым названием ЛероСу!™), децитабин (продаваемый под торговым названием Ласодеп®), гидроксимочевину (продаваемую под торговыми названиями Нубгеа®, Лгох1а™ и Му1осе1™), флударабин (продаваемый под торговым названием Иибага®), флоксуридин (продаваемый под торговым названием РИЛК®), кладрибин (также известный как 2-хлордезоксиаденозин (2С6А), продаваемый под торговым названием ЬеикИГш™), метотрексат (также известный как аметоптерин, метотрексат натрия (МТХ), продаваемый под торговыми названиями КЬеитаНех® и Тгеха11™) и пентостатин (продаваемый под торговым названием №рей®).

Примеры ретиноидов включают, но не ограничиваются, алитретиноин (продаваемый под торговым названием РапгеРп®), третиноин (полностью-транс ретиноевая кислота, также известная как АТКА, продаваемая под торговым названием Vе8аηοИ®), изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота, продаваемая под торговыми названиями АссШапе®, АтпеЧеет®, С1агау18®, С1аги8®, ЛесИап®, Ройте®, 1/о1есй®, Ога1апе®, 18о1ге1® и 5о1ге1®) и бексаротен (продаваемый под торговым названием ТагдгеРп®).

Примеры других цитотоксических агентов включают, но не ограничиваются, триоксид мышьяка (продаваемый под торговым названием Тпкепох®), аспарагиназу (также известная как Ь-аспарагиназа и Ь-аспарагиназа мокрой гнили, продаваемая под торговыми названиями ЕРраг® и КИго1а8е®).

Промежуточные соединения и примеры.

Следующие примеры предполагаются в качестве только иллюстративных и неограничивающих любым способом. Если не указано иначе, следующие промежуточные соединения и примеры очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя колонки КеИ8ер® КГ компании Те1е6упе 1ксо, 1пс. Применяемые сокращения представляют собой сокращения, общепринятые в данной области техники или являются следующими:

САN - ацетонитрил,

ΒδΆ - бычий сывороточный альбумин,

С - цельсия, д - дублет, дд - дублет дублетов,

ЛА8Т - трифторид диэтиламиносеры,

Л1РЕА - ΝΝ-диизопропилэтиламин,

ЛМР - Ν,Ν-диметилформамид,

ЛМ8О - диметилсульфоксид,

ЛТТ - дитиотрейтол,

Е(ОАс - этилацетат,

ЕЮН - этанол, г - грамм, ч - час (часов),

НАТИ - гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,

НЕРЕ8 - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтилсульфокислота,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

1РА - изопропиловый спирт, кг - килограмм, л - литр,

ЬАН - литийалюмогидрид,

ЬС - жидкостная хроматография,

ЬСМ§ - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия,

МеОН - метанол,

- 19 028122

Μδ - масс-спектрометрия, м - мультиплет, мин - минут, мл - миллилитр (миллилитры), мкМ - микромолярный, т/ζ - отношение массы к заряду, нм - нанометр, нМ - наномолярный,

N - нормальный,

ΝΑΌΡΗ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат, окисленная форма,

ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон,

ΝΜΚ - ядерный магнитный резонанс,

Р0С1₂(0ррГ) СН₂С1₂ - комплекс дихлорметана и 1,1'-бим(дифенилфосфино)ферроцен-хлорида палладия (II),

Кас- рацемическая,

КТ - время удерживания, с - синглет,

8аТ. - насыщенный,

8РС - суперкритическая жидкостная хроматография, т - триплет,

ТСЕР - трис(2-карбоксиэтил)фосфин,

ΤΕΑ - триэтиламин,

ΤΡΑ - трифторуксусная кислота,

ΤΗΡ - тетрагидрофуран.

Оборудование.

ЬСМ8.

Если не указано иначе, ЬСМ8 данные (также приводимые в настоящем изобретении просто как Μδ) регистрировали, применяя ^а1ег8 8у§Тет (АсшТу СВЭЖХ и Μ^с^οта88 Ζφ масс-спектрометр; колонка: АсшТу Ηδδ С18 1,8-мкм, 2,1x50 мм; градиент: 5-95% ацетонитрила в воде с 0,05% ΤΡΑ в течение периода 1,8 мин; скорость потока 1,2 мл/мин; диапазон молекулярных весов 200-1500; напряжение на конусе 20 В; температура колонки 50°С, или колонка: [пегТьП С8 колонка, 3,0 мкм, 3,0x30 мм, температура колонки 50°С, элюенты=А: вода (5 мМ формиат аммония, 2% ΑСN); В: АС, скорость потока=2 мл/мин, градиент=0 мин 5% В; 5-95% В в течение 1,70 мин; 0,3 мин 95% В; 2,1 мин 1% В, или колонка: ХВгЛде С18 3,5-мкм, 3x30 мм; элюент А: вода+3,75 мМ ацетат аммония+5% вода, элюент В: ацетонитрил; градиент: 5-95% В в течение 1,8 мин; поток 2 мл/мин). Все приводимые массы представляют собой массы протонированного исходного иона, если не указано иначе.

Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΗΚΜδ).

ΗΚΜδ способ Α: ΕδΕΜδ данные регистрировали, применяя 8уиар1 02 ΗΌΜδ (ΤΟΡ массспектрометр, \Уа1ег5) с источником ионизации электроспреем. Разрешение Μδ системы составляло приблизительно 15000. Лейцин-энкефалин применяли в качестве фиксированной массы (внутренние стандарты), вводимый из зонда 1оскврагу. Соединение вводили в масс-спектрометр СВЭЖХ (ΑαμιΠν, ^а1ег8) из зонда для отбора проб. Разделение осуществляли на колонке Α«.]ΐιίΐγ СВЭЖХ ВЕН С18 1x50 мМ при скорости потока 0,2 мл/мин с градиентом 5-95% в течение 3 мин. Растворитель А представлял собой воду с 0,1%-ной муравьиной кислотой, и растворитель В представлял собой ацетонитрил с 0,1%-ной муравьиной кислотой. Было обнаружено, что точность массы системы является <5 м.д. с фиксированной массой.

ΗΚΜδ способ В: ЕС-Μδ/ΕδΕΜδ данные регистрировали на Α«.|ΐιίΙ\· 02 Хеуо ΟΤοΙ - Κδ(ΡνΗΜ) >20000 точность <5 м.д. Разделение проводили на колонке Αα.|ΐιίΙ\· СδΗ 1,7 мкм 2,1x50 мм -50°С. Элюент А: вода+3,75 мМ ацетат аммония+0,0001% муравьиная кислота. Элюент В: ацетонитрил, градиент: 298% В в течение 4,4 мин - поток 1,0 мл/мин.

ΗΚΜδ способ С: ΕΕ-Μδ/Εδ!-Μδ данные регистрировали на Αс^и^ίу Ь-СТр Το£ - Κδ(ΡνΗΜ) >12000 точность <5 м.д. Разделение проводили на колонке Αс^и^ίу ΒΕΗΟ8 1,7 мкм 2,1x50 мм - 50°С. Элюент А: вода+0,1% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония. Элюент В: ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония+5% вода. Градиент: 0,2-30% В в течение 5,0 мин - поток 1,0 мл/мин.

ΗΚΜδ способы А, В и С называют в настоящем изобретении ΗΚΜδ(Λ). ΗΚΜδ(Έ) и ΗΚΜδ(Ε’) соответственно.

Промежуточные соединения.

Промежуточное соединение Α. ^)-4-Циклопропилоксазолидин-2-он

- 20 028122

Стадия 1. Получение (§)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклопропилацетата.

К (§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклопропилуксусной кислоте (5,01 г, 23,28 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли порциями триметилсилилдиазометан (18,62 мл, 37,2 ммоль) до отсутствия пузырьков. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и гасили каплями НОАс (0,1 мл). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде светло-коричневого масла (5,35 г), т/ζ 230,2 (М+Н)+.

Стадия 2. Получение (§)-трет-бутил-1-циклопропил-2-гидроксиэтилкарбамата.

К раствору (§)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклопропилацетата (5,35 г, 23,33 ммоль) в Е1₂О (100 мл) добавляли ЫВН₄ (0,762 г, 35,0 ммоль) с последующим добавлением по каплям метанола (1,420 мл, 35,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 40°С в течение одного часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили НС1 (1М) до рН 2 для водного слоя. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ОСМ (3x100 мл). Затем органические экстракты сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт (4,16 г), т/ζ 224,1 (М+Ыа)+.

Стадия 3. Получение (§)-4-циклопропилоксазолидин-2-она.

К (§)-трет-бутил-1-циклопропил-2-гидроксиэтилкарбамату (4,01 г, 19,92 ммоль) в ТНЕ (100 мл) добавляли порциями 2-метилпропан-2-олат калия (2,91 г, 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение пяти часов и гасили НС1 (1 М, 27 мл) до рН 2. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме до приблизительно одной трети объема и разбавляли водой (50 мл). Затем водный слой экстрагировали ОСМ (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Ыа₂§0₄) и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде светло-коричневого масла (2,35 г), т/ζ 128,1 (М+Н)+.

Промежуточное соединение В. 4-Циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он

К охлажденному (0°С) раствору 2-амино-2-циклопропилпропан-1-ола (6,86 г, 59,6 ммоль) в ОСМ (140 мл) добавляли триэтиламин (24,11 г, 238 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифосгена (6,27 г, 21,1 ммоль) в ОСМ (25 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Ледяную баню удаляли, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ОСМ удаляли в вакууме, и остаток растворяли в Е1ОАс (100 мл), затем промывали насыщенным водным ΝΗ.·|0 (100 мл). Органический слой сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали, получая 4циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он (7,78 г, 55,1 ммоль, 93%).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 4,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,05 (тт, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 0,57-0,43 (м, 2Н), 0,43-0,30 (м, 2Н).

Промежуточное соединение С. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2он

К раствору 2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-2-циклопропилпропан-1-ола (55 мг, 0,242 ммоль) в 2 мл ТНЕ добавляли триэтиламин (109 мг, 1,0 8 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора трифосгена (35 мг, 0,121 ммоль) в 1 мл ТНЕ. После завершения добавления смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x30 мл). Органические слои промывали водой, соляным раствором, сушили над №-ь§О₄. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-50% ЕЮАс/гептан), получая заявленное в заголовке соединение (25 мг, 0,099 ммоль).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,52 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,12-3,94 (м, 2Н), 1,90-1,73 (м, 1Н), 1,69 (с, 3Н), (м, 2Н), 0,59-0,31 (м, 2Н). М§ 254,1 т/ζ (М+Н).

Промежуточное соединение Ό. 4-Циклопропил-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2он

Охлажденный (0°С) раствор 4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она (3,40 г, 24,1 ммоль) в ОМЕ (50 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,45 г, 36,1 ммоль, 60% в масле) и перемешивали в течение 10

- 21 028122 мин. Добавляли 2,4-дифторпиримидин (2,80 г, 24,1 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Ледяную баню удаляли, и желтый раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли Е1ОЛс (100 мл) и промывали 4%-ным водным раствором №С1 (2x150 и 2x50 мл). Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮ Ас (100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (КеФ 80 г, 040% ЕЮАс/гептан), получая 4-циклопропил-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он (3,50 г, 14,7 ммоль, 61,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ 8,54 (1=5,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=5,8, 3,9 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=0,8 Гц, 2Н), 1,86 (тт, 1=8,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,72 (с, 3Н) , 0,76-0,58 (м, 2Н), 0,58-0,37 (м, 2Н). М8 т/ζ 238,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Е. (8)-4-Циклопропил-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин2-он

Промежуточное соединение Ό (3,5 г) разделяли 8РС ЦС 20x250 мм, 5% ФА в СО₂, 85 г/мин, 263υν), получая (8)-4-циклопропил-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он (1,4 г) и (К)-4циклопропил-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он (1,3 г).

Первый элюируемый продукт: (8)-4-циклопропил-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин2-он.

'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8,47 (дд, 1=5,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=5,8, 3,8 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 1,85 (тт, 1=8,4, 5,6 Гц, 1Н), 1,76-1,67 (м, 3Н), 0,75-0,61 (м, 1Н), 0,61-0,46 (м, 2Н), 0,46-0,32 (м, 1Н). Стереохимию присваивали согласно имеющейся у нас информации, сравнивая ЯМР нескольких конечных соединений с ЯМР соединений с известной стереохимией.

Промежуточное соединение Р. (8)-4-Циклопропил-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он

Раствор (8)-4-циклопропилоксазолидин-2-она (0,200 г, 1,57 ммоль) и 2,4,6-трихлорпиримидина (0,317 г, 1,73 ммоль, 1,10 экв.) в ΌΜΡ (6 мл) обрабатывали ΝαΗ (60%, 0,075 г, 1,89 ммоль, 1,20 экв.), затем полученную в результате смесь (желтая) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали насыщенным водным ΝαΟ (2x20 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан 0-40%) давала (8)-4-циклопропил-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,267 г, белый твердый остаток) с выходом 62%.

'II ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,23 (с, 1Н), 4,50 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,39 (тд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 1,24-1,17 (м, 1Н), 0,91-0,84 (м, 1Н), 0,77-0,70 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н), 0,36-0,30 (м, 1Н); М8 т/ζ 274,0 (М+Н)+; К1=0,93 мин.

Промежуточное соединение С. (8)-3-(2-Хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-4-циклопропилоксазолидин2-он.

Стадия 1. Получение гидрохлорида (8)-2-амино-2-циклопропилэтанола η₂ν он

4'

Раствор хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане (4,0М, 11,2 мл, 44,7 ммоль, 3 экв.) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил(1-циклопропил-2-гидроксиэтил)карбамата (3,00 г, 14,9 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре. Образовывался белый осадок, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, получая гидрохлорид (8)-2-амино-2-циклопропилэтанола (2,7 г, белый твердый остаток). Очистка не требовалась для следующей стадии.

Ίί ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 3,84 (дд, 1=11,6, 3,7 Гц, 1Н), 3,72-3,60 (м, 1Н), 2,45 (ддд, 1=10,3, 7,0, 3,6 Гц, 1Н), 1,00 (дтт, 1=10,1, 8,1, 8,1, 4,9, 4,9 Гц, 1Н), 0,70 (м, 2Н), 0,52-0,37 (м, 2Н); М8 т/ζ 102,0 (М+Н)+; К1=0,15 мин.

Стадия 2. Получение (8)-2-((2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-циклопропилэтанола

- 22 028122

Раствор гидрохлорида (8)-2-амино-2-циклопропилэтанола (1,5 г, 10,9 ммоль), 2,4-дихлор-6метилпиримидина (2,1 г, 13,1 ммоль, 1,2 экв.) и Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амина (5,7 мл, 33 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (55 мл) нагревали при 75°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан) давала (8)-2-( (2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-циклопропилэтанол в виде светло-желтого твердого остатка с выходом 18%.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 6,14 (с, 1Н), 5,24 (уш. с, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,32 (уш. м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,00 (м, 1Н), 0,59 (м, 2Н), 0,40 (м, 2Н); М8 т/ζ 228,1 (М+Н)+; Κΐ=0,42 мин.

Стадия 3. Получение (8)-3-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-она М'С о

Трифосген (235 мг, 0,791 ммоль, 0,4 экв.) добавляли к раствору (8)-2-((2-хлор-6-метилпиримидин-4ил)амино)-2-циклопропилэтанола (450 мг, 1,98 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при -78°С с последующим добавлением по каплям 2,6-лутидина (0,92 мл, 7,9 ммоль, 4 экв.). Раствор нагревали до комнатной температуры и затем грели при 35°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭСМ (30 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (30 мл). Слои разделяли, и органический слой сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан) давала (8)-3-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-он (0,279 г, светло-желтое масло) с выходом 84%.

'II ЯМР (400 МГц, ОСТ) δ 8,01 (с, 1Н), 4,51-4,39 (м, 2Н), 4,28 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 1,21 (тдд, 1=8,2, 8,2, 4,9, 3,1 Гц, 1Н), 0,86 (м, 1Н), 0,70 (м, 1Н), 0,56 (м, 1Н), 0,32 (дкв, 1=10,7, 5,0 Гц, 1Н). М8 т/ζ 254,0 (М+Н)+; Κΐ=0,81 мин.

Промежуточное соединение Н. (8)-4-Циклопропил-3-(2-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)оксазолидин2-он

Фторид калия (1,26 г, 21,7 ммоль, 20 экв.) добавляли к раствору (8)-3-(2-хлор-6-метилпиримидин-4ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-она (275 мг, 1,08 ммоль) в ЭМ8О (11 мл). Суспензию нагревали при 110°С в течение 5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и разбавляли водным хлоридом натрия (100 мл) . Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (30 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали, получая (8)-4циклопропил-3-(2-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (230 мг, бесцветное масло) с выходом 89%.

'Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 7,99 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,24 (м, 1Н), 0,82 (м, 1Н), 0,59 (м, 1Н), 0,57 (м, 1Н), 0,33 (м, 1Н). М8 т/ζ 238,1 (М+Н)+; Κΐ=0,75 мин.

Промежуточное соединение 1. 4-Хлор-Ы'-гидроксибензимидамид

Раствор 4-хлорбензонитрила (1,00 г, 7,27 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (0,758 г, 10,9 ммоль, 1,5 экв.) и Х-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (2,0 мл, 11,6 ммоль, 1,6 экв.) в абсолютном этаноле (7,3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали последовательно водой (2x75 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили

- 23 028122 над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-хлор-№гидроксибензимидамид (1,2 г, белый твердый остаток) с выходом 97%. Материал применяли без дополнительной очистки. М8 т/ζ 171,0 (М+Н)'; К1=0,35 мин.

Промежуточное соединение 2. (8)-трет-бутил-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этилкарбамат

Раствор 4-хлор-№-гидроксибензимидамида (1,24 г, 7,27 ммоль), (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (1,38 г, 7,27 ммоль, 1,0 экв.) и ОСС (1,65 г, 8,00 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4-диоксане (73 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан, 0-35%) давала (8)-трет-бутил-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этилкарбамат (1,13 г, белый твердый остаток) с выходом 48%.

^!Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,18 (м, 1Н), 1,64 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,47 (с, 9Н).

Промежуточное соединение 3. (8)-1-(3-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин

2,2,2-Трифторуксусную кислоту (4 мл, 52 ммоль) добавляли к раствору (8)-трет-бутил-1-(3-(4хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил) этилкарбамата (0,613 г, 1,89 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе (100 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл) . Слои разделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом (3x30 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин (500 мг, желтое масло). Материал применяли без дополнительной очистки.

^!Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,37 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,62 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). М8 т/ζ 224,0 (М+Н)+; К=0,56 мин.

Промежуточное соединение 4. (8)-трет-бутил(1-гидразинил-1-оксопропан-2-ил)карбамат

Раствор (8)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (1,00 г, 4,92 ммоль) и гидразина (0,23 мл, 1,5 экв.) в ТНР (8 мл) нагревали в герметичной пробирке при 72°С в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество гидразина (0,23 мл, 1,5 экв.), и нагревание продолжали в течение следующих 21 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая неочищенный (8)-трет-бутил(1-гидразинил-1-оксопропан-2-ил)карбамат (1 г, белый твердый остаток), который применяли без очистки.

^!Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 4,20 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,36 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 5. (8)-трет-бутил(1-(2-(4-хлорбензоил)гидразинил)-1-оксопропан-2ил)карбамат

4-Хлорбензоилхлорид (0,63 мл, 4,92 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору (8)-трет-бутил(1гидразинил-1-оксопропан-2-ил) карбамата (1,0 г, 4,92 ммоль) в ЭСМ (25 мл) при 0°С. Образовывался белый осадок. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный (8)-трет-бутил(1-(2-(4-хлорбензоил)гидразинил)-1-оксопропан-2ил)карбамат (1,55 г), который применяли без очистки.

^!Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,21 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н),

- 24 028122

1,45 (с, 9Н), 1,41 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). М8 т/ζ 342,1 (М+Н)+; К!=0,69 мин.

Промежуточное соединение 6. (8)-трет-бутил(1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)карбамат

Раствор (8)-трет-бутил(1-(2-(4-хлорбензоил)гидразинил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (1,0 г, 2,93 ммоль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан 2,4-дисульфида (1,18 г, 2,93 ммоль, 1,0 экв. ) в ТНР (29 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, применяя ТНР для промывки. Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (Е!ОАс/гептан, 0-30%) давала (8)трет-бутил(1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)карбамат (0,600 г, светло-зеленый твердый остаток) с выходом 60%.

'Н ЯМР (400 МГц, СГОСЪ) δ 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,23 (м, 1Н), 1,72 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,48 (с, 9Н). М8 т/ζ 340,1 (М+Н)+; К!=0,99 мин.

Промежуточное соединение 7. (8)-1-(5-(4-Хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамин

Раствор хлористо-водородной кислоты (4,0М в 1,4-диоксан, 4 мл, 16 ммоль, 9 экв.) добавляли к раствору (8)-трет-бутил(1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)карбамата (600 мг, 1,77 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 3 ч, после чего образовывался белый осадок. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (8)1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамина (480 мг, белый твердый остаток) с выходом 97%. Материал применяли без очистки.

'II ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,10 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,82 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). М8 т/ζ 240,0 (М+Н)+; К!=0,54 мин.

Промежуточное соединение 8. (8)-трет-бутилбут-3-ин-2-илкарбамат

Раствор (8)-трет-бутил(1-оксопропан-2-ил)карбамата (500 мг, 2,89 ммоль), диметил (1-диазо-2оксопропил)фосфоната (610 мг, 3,18 ммоль, 1,1 экв.) и карбоната калия (63 8 мг, 4,62 ммоль, 1,6 экв.) в метаноле (14,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (40 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл), и объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (20% Е!ОАс в гептане) давала (8)-трет-бутилбут-3-ин-2-илкарбамат (0,258 г, белый твердый остаток) с выходом 53%.

'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 4,49 (м, 1Н), 2,26 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,41 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 9. (8)-трет-бутил(1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)карбамат

Раствор (8)-трет-бутилбут-3-ин-2-илкарбамата (250 мг, 1,48 ммоль), 1-азидо-4-хлорбензола (227 мг, 1,48 ммоль, 1,0 экв.) и ^этил^-изопропилпропан-2-амина (0,77 мл, 4,43 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ацетонитриле (14,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли порциями йодид меди (I) (563 мг, 2,95 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл) и разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), и объединенные органические экс- 25 028122 тракты промывали водой (30 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (30 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан) давала (8)трет-бутил(1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)карбамат (0,428 г, белый твердый остаток) с выходом 90%.

'Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) δ 7,86 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 1,63 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н). М8 т/ζ 323,1 (М+Н)+; К1=0,92 мин.

Промежуточное соединение 10. (8)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамин

Раствор хлористо-водородной кислоты (4,0М в 1,4-диоксане, 3,3 мл, 13,2 ммоль, 10 экв.) добавляли к раствору (8)-трет-бутил (1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)карбамата (425 мг, 1,32 ммоль) в 1, 4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 1 ч, в течение которого образовывался белый осадок. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамина (338 мг, белый твердый остаток) с выходом 99%. Материал применяли без очистки.

' Н ЯМР (400 МГц, ΠΜ)Ι)ί δ 8,68 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,77 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,78 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). М8 т/ζ 223,1 (М+Н)+; К1=0,50 мин.

Промежуточное соединение 11. 2-(6-Метилпиридин-3-ил)тиазол-5-карбальдегид

Смесь 2-бромтиазол-5-карбальдегида (400 мг, 2,08 ммоль), (6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (428 мг, 3,12 ммоль, 1,5 экв.), [1,1'-бис-(дифенилфосфино) ферроцен] дихлорпалладия (II), комплекс с дихлорметаном (170 мг, 0,21 ммоль, 0,1 экв.) и 2,0М водного карбоната натрия (5,2 мл, 10,4 ммоль, 5 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (6,9 мл) нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным хлоридом натрия (30 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (Е1ОЛс) давала 2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-5карбальдегид (0,176 г, коричневый твердый остаток) с выходом 41%.

¹1 ЯМР (400 МГц, СПСБ) δ 10,08 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,66 (с, 3Н). М8 т/ζ 205,0 (М+Н)+; К1=0,36 мин.

Промежуточные соединения в табл. 1 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения промежуточного соединения 11.

Таблица 1

Промежуточное	Пр омежуточ ное	Промежуточное
соединение 11	соединение	12	соединение 13
3-4	ААА]		οΎ< δ-	>
νΛ	о			о
	N=4	Л А	Ρ	Αν
	Р			г

- 26 028122

Таблица 2

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и ЬСМ§ сигнал для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 1

Промежуточное соединение: название	ХН ЯМ1	=> (400 МГц, СЦС1з)	ьсмз
δ м	-д.
11: 2- (б-метилпиридин-3-	10, 08	(с,	1Н),	9, 15	М5 т/ζ
ил)тиазол-5-карбальдегид	(д,	Л=2, 0	ГЦ,	1н) ,	205, 0 (М
	8, 47	(с,	1Н),	8, 19	+ Н) У·
	(дд,	Л=8,1	, 2, 4	Гц,	Кб-0,36
	1Н), 7,31 Гц, 1Н), 2,	(д, 66 (с,	0-8, 3 ЗН) .	МИН
12: 2-(б-	10, 13	(с,	1Н) ,	9, 37	М5 т/ζ
(трифторметил)пиридин-3-	(Д/	Л=1, 6	Гц,	1Н) ,	259, 0 (М
ил)тиазол-5-карбальдегид	8,55	(с,	1Н) ,	8, 50	+ Н)+;
	(ДД,	Л=8, 2	, 2, 0	ГЦ,	Кб-О,74
	1Н), 7,85 ГЦ, 1Н)	(Д/	σ=8,2	МИН
13: 2-(2-	10, 14	(с,	1Н),	8, 91	М5 т/ζ
(трифторметил)пиридин-4-	(Д/	0=5, 0	Гц,	1Н) ,	259, 0 (М
ил)тиазол-5-карбальдегид	8,57	(Д/	0-0, 6	Гц,	+ Н) /·
	1Н) ,	8,30	(с,	1Н) ,	Κί-0,76
	8,06	(д, σ=	5, 1 Гц,	1Н}	мин

Промежуточное соединение 14. 1-(4-Хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-имидазол

Раствор этан-1,2-диола (0,081 мл, 1,45 ммоль, 1,5 экв.), 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4карбальдегида (200 мг, 0,968 ммоль) и камфорсульфокислоты (45 мг, 0,19 ммоль, 0,2 экв.) в толуоле (10 мл) кипятили с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл), и органический слой сушили (Ν;·ι₂δΟ₂) , фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс с 7% метанола) давала 1-(4хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-имидазол (0,100 г, коричневый твердый остаток) с выходом 41%.

'Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ 7,80 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н). Μδ т/ζ 251,0 (М+Н)+; К=0,53 мин.

Промежуточное соединение 15. 1-(6-(Трифторметил)пиридин-3ил)-1Н-пиразол-3-карбальдегид

Смесь 1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,700 г, 7,29 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (2,31 г, 10,2 ммоль, 1,4 экв.), карбоната цезия (4,75 г, 14,6 ммоль, 2,0 экв.), йодида меди (I) (0,069 г, 0,36 ммоль, 0,05 экв.) и (1К,2К)-Ш,Ш-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,23 мл, 1,46 ммоль, 0,2 экв.) в ΌΜΡ (9,5 мл) нагревали в герметичном реакционном сосуде при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный хлорид аммония (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили (Ν;·ι₂δΟ.·ι). фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала 1-(6-(трифторметил)пиридин3ил)-1Н-пиразол-3-карбальдегид (0,470 г, коричневый твердый остаток) с выходом 27%.

'Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ 10,13 (с, 1Н), 9,18 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). Μδ т/ζ 241,9 (М+Н)+; К=0,78 мин.

- 27 028122

Промежуточное соединение 16. (К,Е)-^((5-(4-Хлорфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2-метилпропан2-сульфинамид

Суспензию 5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-карбальдегида (2,00 г, 9,63 ммоль), (К)-2-метилпропан-2сульфинамида (1,28 г, 10,6 ммоль, 1,1 экв.) и безводного сульфата меди (II) (2,31 г, 14,5 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (19 мл) нагревали при 55°С в течение 2-18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, применяя 1,2-дихлорэтан для промывки. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный (К,Е)-^((5-(4-хлорфенил)изоксазол-3ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде зеленого твердого остатка, который применяли без дополнительной очистки. М8 т/ζ 311,0 (М+Н)'; К!=1,11 мин.

Промежуточные соединения в табл. 3 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения промежуточного соединения 16.

Таблица 3

Промежуточное	Промежуточное	Промежуточное
соединение 16	соединение 17	соединение 18
о	О II	0
		1 й-9
0	ь	N—« о '-о
С1	С1
Промежуточное	Промежуточное	Промежуточное
соединение 19	соединение 20	соединение 21
о	О	О
		УХ
П	χχ	О
Μ
Xρ		Хр
Р		Р
Промежуточное	Промежуточное
соединение 22	соединение 23
О	О
! 3-0	1 м-/
о	А
УХ«	Ν V
	Хр
Ρ	Р

Таблица 4

Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 3

Промежуточное соединение: название	Аналитические данные
16: (К, Е)-Ν-((5-(4- хлорфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2- метилпропан-2-сульфинамид	М3 т/ζ 311,0 (М + Н)+; Р±-1,11 мин

- 28 028122

17 : (К, Е) -Ы- П1- (4-хлорфенил) -1Н- пиразол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2- сульфинамид	М3 Н)+,	т/ζ 310,1 КФ-1,00 мин	(М	+
18: (К,Е)-2-метил-Ы-((2-	М3	т/ζ 302,1	(М	+
морфолинотиазол-5-ил)метилен)пропан-2-	Н)+,	КФ-0,69 мин
сульфинамид
19: (Κ,Ε)-Ν-( (2-(4-	М5	т/ζ 342,9	(М	+
(дифторметил)фенил)тиазол-5-	Н)+,	КФ-0,86 мин
ил)метилен)-2-метилпропан-2-
сульфинамид
20: (Κ,Ε)-2-метил-Ы-((2-(6-	М5	т/ζ 308,1	(М	+
метилпиридин-3-ил)тиазол-5-	Н)+,	КФ-0,58 мин
ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
21: (К,Е)-2-метил-Ы-((2-(6-	М3	т/ζ 362,1	(М	+
(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-5-	Н)+,	КФ-0,9 6 мин
ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
22: (Κ,Ε)-2-метил-Ы-((2-(2-	М5	т/ζ 362,1	(М	+
(трифторметил)пиридин-4-ил)тиазол-5-	Н)+,	КФ-0,97 мин
ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
23: (К,Е)-2-метил-Ы-((1-(б-	М3	т/ζ 345,0	(М	+
(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-	Н)+,	КФ-0,95 мин
пиразол-З-ил)метилен)пропан-2-
сульфинамид

Промежуточное соединение 24. (К)-Ы-((§)-1-(5-(4-Хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)-2-метилпропан2-сульфинамид

Раствор метилмагнийбромида (3,0М в диэтиловом эфире, 12,8 мл, 38,4 ммоль, 4 экв.) добавляли к раствору (Κ,Ε)-Ν-( (5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,98 г, 9,6 ммоль) в БСМ (96 мл) при 0°С. Раствор становился оранжевым, затем становился желтым. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем аккуратно гасили насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали БСМ (40 мл) . Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили над №-ь8О₄. фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан) давала (К)-^((8)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,0 г, белый твердый остаток) с выходом 32%.

'Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н) , 1,70 (д, .1 6.8 Гц, 3Н) , 1,25 (с, 9Н). М8 т/ζ 327,0 (М + Н)+; Κΐ=0,94 мин.

Промежуточные соединения в табл. 5 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения промежуточного соединения 24.

- 29 028122

Таблица 5

Промежуточное соединение 24	Промежу точное соединение 25	Промежу точное соединение 26
+5¼ ч С1	О | +5¼ С1	О | ! Н з_^- о о
Пр омежут очно е соединение 27	Промежуточное соединение 28	Промежуточное соединение 29
-^5 Λ. ν 1 н з-Д 2 Е	о 1 1 н ζ гу N=4	Ь ΝΎε Р
Пр омежут очно е соединение 30	Промежуточное соединение 31

2 ι И Η Ζ ζ Р

О | н Ζ фл ν=/ε Х~Е Е

Таблица 6

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и ЬСМ8 сигнал для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 5

Промежуточное соединение: название	ХН ЯМР (400 МГц,	ЬСМЗ
С0С13)	δ м.д.
24: (К)-Ν-( (3)-1-(5-(4-	7,71	(Д,	σ=8,6	Гц,	М3 2Π/Ζ
хлорфенил)изоксазол-3-	2Н) ,	7, 45	<д,	П=8, 6	327, 0
ил)этил)-2-метилпропан-2-	Гц,	2Н) ,	6, 50	(с,	(М +
суль финамид	1Н),	4,75	(м,	1Н) ,	НГ;
	3, 47	(м,	1Н),	1,70	Κί-Ο, 94
	(Д/	σ=6, 8	Гц,	ЗН) ,	МИН
	1,25	(с, ЭН).
25: (Е)-Ν-( (5)-1-(1-(4-	7,84	(с,	1Н),	7, 63	М8 т/ζ
хлорфенил)-1Н-пиразол-4-	(с,	1Н) ,	7, 61	( Д Λ	326, 1
ил)этил)-2-метилпропан-2-	Э=8,	Ί Гц,	2Н) ,	7, 42	(М +
сульфинамид	(Д/	σ=8,7	Гц,	2Н) ,	Н)+;
	4,64	(м,	1Н),	3, 31	ЕГ-О, 89
	(м,	1Н) ,	1, 62	(д,	МИН
	7=6,	Ί Гц,	ЗН) ,	1,24
	(С,	9Н)

- 30 028122

26: (К)-2-метил-Н-((5)-1-(2- морфолинотиазол-5- ил)этил)пропан-2-сульфинамид	7,06 (с, 1Н) , (квин, Ц=6,1 Гц, 3,81 (м, 4Н) , (м, 4Н) , 3,32 Гц, 1Н) , (Д, 3=6,6 Гц, 1,22 (с, ЭН)	4, 69 1Н) , 3, 44 (Д/ 1, 60 ЗН) ,
27: (К)-И-((5)-1-(2-(4-	8,01 (д,	σ=θ, о	Гц,	М3 т/ζ
(дифторметил)фенил)тиазол-5-	2Н) , 7,74	ίο,	1Н) ,	359, 1
ил)этил)-2-метилпропан-2-	7,59 (д,	3=8,0	Гц,	(М +
сульфинамид	2Н) , 6,69	(Т,	0=56	Н)
	Гц, 1Н) ,	4, 91	(м,	Н5-0,89
	1Н) , 3,45	(д,	3=4,7	мин
	Гд, 1Н) ,	1, 72	(д,
	з=б,б гц,	ЗН) ,	1,25
	(с, 9Н)
28: (К)-г-метил-Ν-((3)-1-(2-	9,01 (д,	0=2,2	Гц,	М3 т/ζ
(6-метилпиридин-З-ил)тиазол-	1Н) , 8,10	(дд, о	= 8, 1,	324, 1
5-ил)этил)пропан-2-	2,3 Гц, 1Н	) , 7,7	3 (с,	(М +
сульфинамид	1Н), 7,24	(Дг	3=8,2	Н)+;
	Гц, 1Н) ,	4, 91	(м,	КД-0, 49
	1Н) , 3,46	(д,	3=4, 8	мин
	Гц, 1Н) ,	2, 62	(с,
	ЗН), 1,72	(д,	σ=6, 6
	Гц, ЗН), 1	25 (с,	9Н)
29: (К)-2-метил-Н-((3)-1-(2- (6-(трифторметил)пиридин-3- ил)тиазол-5-ил)этил)пропан-2- сульфинамид	9,23 [с, и, 3=8,3 7,82 [с, (Д/ 3=8,3 4,95 (м, (Д/ 3=4,1 1,74 (д, ЗН) , 1,26	1Н) , Гц, 1Н) , Гц, 1Н) , Гц, 0=6, 6 (с, 9Н)	8, 40 1Н), 7,78 1Н), 3, 49 1Н), Гц,	М3 т/ζ 378, 1 (М + Н)+; Е5-0,84 мин

30: (К)-2-метил-И-((3)-1-(2-	8,82	(д, 0=5,0 Гц,	М3 т/ζ
(2- (трифторметил)пиридин-4-	1Н) ,	8,19 (с, 1Н),	378,1
ил)тиазол-5-ил)этил)пропан-2-	7,97	(дд, 0=5,0, 1,6	(М +
сульфинамид	Гц,	1Н) , 7,85 (с.	Н)+;
	1Н) ,	4,95 (Μ, 1Н),	КЬ-О,85
	3,49	(д, 0=4,5 Гц,	МИН
	1Н) ,	1,74 (д, 0=6,6
	Гц,	ЗН), 1,26 (с, 9Н)
31: (К)-2-метил-Ν-((5)-1-(1-	9,06	(д, 0=2,3 Гц,	М3 т/ζ
(6- (трифторметил)пиридин-3-	1Н),	8,22 (дд, 0=8,6,	361,1
ил)-1Н-пиразол-3-	1,9	Гц, 1Н) , 7, 98	(М +
ил)этил)пропан-2-сульфинамид	(ДД,	3=2,6, 0,9 Гц,	Н)+,-
	1Н) ,	7,78 (д, 0=8, 6	К5-0,85
	Гц,	1Н) , 6,51 (дд,	мин
	3=2,	5, 0,9 Гц, 1Н) ,
	4,76	(м, 1Н) , 3, 48
	(д<	0=4,1 Гц, 1Н) ,
	1, 68	(д, 0=6,8 Гц,
	ЗН) ,	1,24 (с, 9Н)

Промежуточное соединение 32. (К)-Ы-((§)-1-(2-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид

- 31 028122

К двум СВЧ-пробиркам с магнитными мешалками добавляли (К)-№((8)-1-(4-бром-2фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,5 г, 4,65 ммоль), пинаколовый эфир 1-метил-4-1Нпиразолбороновой кислоты (2,91 г, 13,9 ммоль), ИМЕ (20 мл), карбонат натрия (11,6 мл, 23,3 ммоль, 2,0 М водн.) и РбС1₂ (брр!) СН₂С1₂ аддукт (190 мг, 0,23 ммоль), разделенные между двумя пробирками. Пробирки закрывали и нагревали под действием микроволнового излучения в течение 20 мин при 100°С соответственно. Реакционные смеси объединяли, разбавляли насыщенным раствором МН₄С1 и ЕЮАс. Фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан 40-100%) давала оранжевые кристаллы (К)-№((8)-1-(2-фтор-4(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,07 г, 3,31 ммоль, 71% выход).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,21 (с, 9Н) 1,60 (д, 1=6,80 Гц, 3Н) 3,36 (д, 1=4,25 Гц, 1Н) 3,96 (с, 3 Н) 4,79-4,91 (м, 1Н) 7,13 (дд, 1=11,69, 1,61 Гц, 1Н) 7,23 (дд, 1=8,00, 1,64 Гц, 1Н) 7,30-7,37 (м, 1Н) 7,60 (с, 1Н) 7,74 (с, 1Н). ЬСМ8 т/ζ 324,0 (М+Н)+, К1=0,74 мин.

Промежуточные соединения в табл. 7 получали способом, аналогичным способу, описанному для получения промежуточного соединения 32.

Таблица 7

Промежуточное 33	соединение	Промежуточное соединение 34
О ϋ 8		О ίί я
	1 Ν—

Таблица 8

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и ЬСМ8 сигнал для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 7

Промежуточное соединение: название	% ЯМР (400 МГц) δ м.д.	ьсмз
33: (К)-2-метил-Ц-((3)-1-		М5 ιώ/ζ
(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-		306, 0 (М
ил)фенил)этил)пропан-2-		+ нг,
сульфинамид		ЕР 0,71 мин,

34: (К)-Ν-((3)-1-(2-фтор-	ЮМЗО) 1,10	(с, 9	Н)	М3 ηι/ζ
4-(1Н-пиразол-4-	1,47 (д, 0=6	75 Гц,	3	310,0 (М
ил)фенил)этил)-2-	Н) 4,60-4,70	(Μ, 1	Н)	+ Н)+,
метилпропан-2-сульфинамид	5,41 (д, Л=5	,48 Гц,	1	РЛ 0, 67
	Н) 7,38-7,44	(м, 3	Н)	МИН .
	7,96 (уш. с,	1 Н) 8	23
	Суш. с, 1 Н)	12,97 (уш.
	с, 1 Н)

Промежуточное соединение 35. (К)-№((8)-1-(2,5-Дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамид

- 32 028122

Стадия 1.

В круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли 4-бром-2,5-дифторбензальдегид (5,3 г, 24,0 ммоль), (Р)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,2 г, 26,4 ммоль) и ОСЕ (80 мл) . Затем к данной смеси добавляли сульфат меди(11) (5,74 г, 36,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в предварительно нагретой масляной бане при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали твердый остаток ОСЕ. Фильтрат концентрировали, получая вязкое зеленое масло (Р,Е)-Ы-(4-бром2,5-дифторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,2 г, 22,2 ммоль, 93% выход). Материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 т/ζ 326,0 (М+Н)+, К4=1,04 мин.

Стадия 2.

К раствору (К,Е)-М-(4-бром-2,5-дифторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,2 г, 22,2 ммоль в СН₂С1₂ (200 мл), охлажденному до 0°С (баня с водой/льдом) в атмосфере азота, добавляли 3М метилмагнийбромид (29,6 мл, 89 ммоль) в ЕьО. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора МН₄С1. Водную смесь доводили до рН 8 НС1 (1Ν) и экстрагировали ЭСМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан 30-100%) давала (Р)^-((8)-1-(4-бром-2,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан2-сульфинамид (6,86 г, 20,2 ммоль, 91% выход) ЬСМ8 т/ζ 342,1 (М+Н)+, Р1=0.96 мин.

Стадия 3.

В две микроволновые пробирки с магнитными мешалками добавляли (Р)-^((8)-1-(4-бром-2,5дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (500 мг, 1,47 ммоль), пинаколовый эфир 1-метил-41Н-пиразолбороновой кислоты (917 мг, 4,41 ммоль), ЭМЕ (6 мл), №-ьСО₃, (3,67 мл, 7,35 ммоль) (2,0М водн.) и РбС1₂ (άρρί) СН₂С1₂ аддукт (60,0 мг, 0,07 ммоль), разделенные равномерно между двумя емкостями. Емкости закрывали и нагревали под действием микроволнового излучения в течение 20 мин при 100°С. Реакционные смеси объединяли, разбавляли насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и ЕЮЛс. Фазы распределяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮЛс, и органические фазы объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (№₂8О₄) , фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан 60 0 100%) давала (Р)-^((8)-1-(2,5-дифтор-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (370 мг, 1,08 ммоль, 73,7% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ₃) δ м.д. 1,23 (с, 9Н) 1,57-1,60 (м, 3Н) 3,33 (д, 1=4,06 Гц, 1Н) 3,97 (с, 3Н) 4,79-4,88 (м, 1Н) 7,10 (дд, 1=11,20, 6,06 Гц, 1Н) 7,20 (дд, 1=10,78, 6,19 Гц, 1Н) 7,76 (д, 1=2,20 Гц, 1Н) 7,82 (с, 1Н). ЬСМ8 т/ζ 342,1 (М+Н)+, Κΐ=0,77 мин.

Промежуточное соединение 36. (8)-^((8)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид

Стадия 1.

К смеси 1Н-имидазол-4-карбальдегида (3,71 г, 38,6 ммоль), 1-хлор-4-йодбензола (13,81 г, 57,9 ммоль), (1К,2Р)-№,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (1,10 г, 7,72 ммоль), йодида меди (I) (0,368 г, 1,93 ммоль) и карбоната цезия (25,2 г, 77 ммоль) добавляли ЭМР (50 мл). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным раствором МН₄С1. Образовывался коричневый осадок. Осадок собирали, промывали водой и сушили на воздухе. Затем твердый материал растворяли в 10% МеОН:90% ЭСМ растворе и сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали, получая темно-коричневый твердый остаток 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбальдегида (8,55 г, 41,4 ммоль, 107% выход). Материал применяли без дополнительной очистки. ЬСМ8 т/ζ 207,1 (М+Н)+, К4=0,58 мин.

Стадия 2.

К суспензии (8)-(-)трет-бутансульфинамида (2,35 г, 19,4 ммоль) и 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4карбальдегида (4 г, 19,4 ммоль) в ПСЕ (39 мл) добавляли Си8О₄ (4,63 г, 29,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч в масляной бане. Образовывалась темно-коричневая суспензия. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали ЭСМ. Затем раствор концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан 0-100%) давала (83)-Ν-( (1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид (1,69 г, 5,45 ммоль, 28,2% выход) в виде светло-коричневого твердого остатка. ЬСМ8 т/ζ 310,0 (М+Н)+, К4=0,75 мин.

Стадия 3.

К раствору (8,Е)-^((1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида

- 33 028122 (1,69 г, 5,45 ммоль) в ЭСМ (27 мл), охлажденному до -40°С (ацетон/сухой лед) в атмосфере Ν₂, добавляли 3М МеМдВг (7,27 мл, 21,8 ммоль) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°С. Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщенного раствора МН₄С1 и разбавляли ЕЮЛс. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали ЕЮЛс, и органические слои объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (№₂8О₄) , фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН:Е1ОЛс 0-5%) давала (§)-Ν-((§)-1-(1-(4хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,11 г, 3,41 ммоль, 62% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,25 (с, 9Н) 1,58 (д, 1=6,65 Гц, 3Н) 3,80 (д, 1=5,48 Гц, 1Н), 4,59 (квин, 1=6,36 Гц, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 7,33(д, 1=8,61 Гц, 2Н) 7,41-7,47 (м, 2Н) 7,76 (д, 1=1,17 Гц, 1Н). ЬСМ§ т/ζ 326,1 (М+Н)+, К1=0,59 мин.

Промежуточное соединение 37. (§)-1-(5-(4-Хлорфенил)изоксазол-3-ил)этанамин

Раствор хлористо-водородной кислоты (4,0М в 1,4-диоксан, 2,1 мл, 8,2 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору (Κ)-Ν-( (§)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,34 г, 4,1 ммоль) в 1,4-диоксане при комнатной температуре. Образовывался осадок. Суспензию перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (§)-1-(5-(4хлорфенил)изоксазол-3-ил)этанамина (1,1 г, светло-желтый твердый остаток), который применяли без очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 4,72 (кв, 1=6, 9 Гц, 1Н), 1,72 (д, 1=7,0 Гц, 3Н). М§ т/ζ 223,1 (М+Н)+; К1=0,59 мин.

Промежуточные соединения в табл. 9 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения промежуточного соединения 37.

Таблица 9

Промежуточное	Промежуточное	Промежуточное
соединение 37	соединение 38	соединение 39
	η2νΆ\	ΟΝ'
ч	ч
ь	ь	ь
ч С!	С1	ч 01
Промежуточное	Промежуточное	Промежуточное
соединение 40	соединение 41	соединение 42
η2νΆ\ к		η,νΑ=χν 5-4
о	О	Ч)
	V/	ч
	г	\
Промежуточное	Промежуточное	Промежуточное
соединение 43	соединение 44	соединение 45
I η	5-4	N
Ч	п
	г ’АХ	ч
V Р	Р	Οί
Промежуточное	Промежуточное
соединение 46	соединение 47

- 34 028122

Таблица 10

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и ЬСМ8 сигнал для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 9

Промежуточно© соединение: название	ХН ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ м.д.	ЬСМЗ
37; (£)-1-(5-(4-	7, 87	(д, 8=8,	8 Гц,	2Н), 7,56	МЗ т/ζ
хлорфенил)изоксазол-	(Д,	0=8,8 Гц	2Н) ,	6,98 (с,	223, 1 (М
3-ил)этанамин	1Н) ,	4,72	кв, 0=6,9 Гц,	+ Н) *; Кб-
	1Н) ,	1,72 (д,	0=7, 0	Гц, ЗН).	0,59 мин
33: (£)-1-(2-(4-	7, 97	(д, 8=8,	7 Гц,	2Н), 7,94	МЗ т/ζ
хлорфенил)тиазол-5-	(с,	1Н) , 7,52 (д,	0=8,7 Гц,	239, 9 (М
ил)этанамин	2Н) ,	4,95 (м	1Н) ,	1,78 (д,	+ Н)+; КЬ-
	0=6,	8 Гц, ЗН)			0,59 мин
39: (£)-1-(1-(4-	8, 43	(с, 1Н)	7,87	(с, 1Н) ,	МЗ т/ ζ
хлорфенил)— 1Н-	7,78	(Д, 8=9,	0 Гц,	2Н), 7,51	223, 1 (М
пиразол-4-	(д,	0=9,0 Гц,	2Н) ,	4,61 (кв,	+ Н)+; КЬ-
ил)этанамин	0=6,	9 Гц,	ГН)	1,72 (д,	0,54 мин
	0=6,	9 Гц, ЗН)
40: (5)-1-(2-	7,56	(с, 1Н), 4,	78 (квин,	МЗ т/ζ
морфолинотиазол-5-	0=6,	8 Гц, 1Н)	, 3,88 (м, 4Н) ,	197,0 (М
ил)этанамин	3, 68	(м, 4Н),	1, 71	(д, 8=6,9	- νη2)\·
	Гц,	ЗН)			КЬ-0,26
					мин
41: (£)-1-(2-(4-	8, 09	(Д, 8=7,	7 Гц,	2Н), 7,99	МЗ т/ ζ
(дифторметил)фенил)т	(с.	1Н) , 7,68 (Д,	0=7,7 Гц,	256, 0 (М
иазол-5-ил)этанамин	2Н) ,	6,84 (т	0=56	Гц, 1Н) ,	+ Н)+; КЬ-
	4, 96	(м, 1Н) ,	1, 78	(д, 8=6,9	0,56 мин
	Гц,	ЗН)

42: (3)-1-(2-(6-	9,30 (д, σ=2,0	Гц, 1Н) , 8, 98	МЗ т/ζ
ме тилпиридин-3-	(дд, 8=8,5,	2,0 Гц, 1Н) ,	220,1 (М
ил)тиазол-5-	8,14 (с, 1Н) ,	8,06 (д, 0=8,5	+ Н)+; КЬ-
ил)этанамин	Гц, 1Н), 5,03	(кв, 0=6,9 Гц,	0,27 мин
	1Н) , 2,87 (с,	ЗН), 1,82 (д,
	0=6,9 Гц, ЗН)
43: (3)-1-(2-(6-	9,31 (д, 0=2,1	Гц, 1Н) , 8, 59	МЗ т/ζ
(трифторметил)пириди	(дд, 8=8,2,	1,7 Гц, 1Н) ,	274,0 (М
н-3-ил)тиазол-5-	8,10 (с, 1Н),	7,98 (Д, 0=8,3	+ Н)+; КЬ-
ил)этанамин	Гц, 1Н), 5,01	(кв, 0=6,8 Гц,	0,51 мин
	1Н) , 1,81 (д,	0=6,8 Гц, ЗН)
44: (5)-1-(2-(2-	8,87 (д, 0=5, 1	Гц, 1Н) , 8, 34	МЗ т/ζ
(трифторметил)пириди	(дд, 8=1,5,	0,7 Гц, 1Н),	274,0 (М
н-4-ил)тиазол-5-	8,17 (м, 1Н	, 5,02 (кв,	+ Н)+; КЬ-
ил)этанамин	0=6,9 Гц, 1Н) , 1, 82 (д,	0,51 мин
	0=6,9 Гц, ЗН)
45: (3)-1-(1-(4-	№20) 1,74 (д	О=б,65 Гц, 3	МЗ т/ζ
хлорфенил)— 1Н—	Н) 4,76-4,85	(м, 1 Н) 7,61	222,1 (М
имидазол-4-	(кв, 0=9,00 Гц, 4 Н) 8,00	+ Н)+, КЬ
ил)этанамин	(с, 1 Н) 9,04	(с, 1 Н)	0,44 мин.
46: (3)-1- (2-фтор-4-			МЗ т/ζ
(1-метил-1Н—пиразол-			220,1 (М
4-ил)фенил)этанамин			+ Н)+, КЬ
			0,43 мин.
47: (3)-1-(2,5-	№20) 1,65 (д	0=6,94 ГЦ, 3	МЗ т/ζ
дифтор-4-(1-метил-	Н) 3,53 (кв, 0	=7,11 Гц, 1 Н)	239,1 (М
1Н-пиразол-4-	3,91 (с, 3	Н) 7,28 (дд,	+ Н)+, КЬ
ил)фенил)этанамин	0=11,10, 6,26	Гц, 1 Н) 7,44	0,45 мин.
	(дд, 8=11,18,	6,24 Гц, 1 Н)
	7,94 (С, 1	Н) 8,06 (д,
	0=1,86 Гц, 1 Н)

- 35 028122

Промежуточное соединение 48. ^)-1-(2-Фтор-4-(2-фторпропан-2-ил)фенил)этанамин

Стадия 1.

В круглодонную колбу, содержащую (Ю-№(^)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (1,02 г, 3,60 ммоль), добавляли диоксан (7 мл). Затем к данному гомогенному раствору добавляли ΗΟ в диоксане (1,80 мл, 7,20 ммоль, 4М). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли. Добавляли Εΐ₂Ο, и смесь недолго обрабатывали ультразвуком. Летучие компоненты снова удаляли. Добавляли Εΐ₂Ο, и твердый остаток собирали и промывали Εΐ₂Ο, получая белую ΗΟ соль (Я)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2ил)фенил)этанамина (742 мг, 3,44 ммоль, 96% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, Ό₂Ο) δ 1,65 (д, 1=6,94 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 5,23 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=13,06 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н). ΕΕ’Μδ т/ζ 163,2 (дезамино фрагмент) (М+Н)+, Κΐ=0,56 мин.

Стадия 2.

В круглодонную колбу, содержащую ^)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этанамин (742 мг, 3,44 ммоль), добавляли ΝΜΡ (7 мл). Затем к данному раствору добавляли ΤΕΑ (959 мкл, 6,88 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (976 мг, 4,47 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ΕιΟΑα Органические фазы объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (Ν;·ι₂δΟ.·ι), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ΕΐΟΑс/гептан 0-100%) давала ^)-трет-бутил(1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этил)карбамат (1,28 г, 4,58 ммоль, 133% выход) в виде белых кристаллов.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,40-1,48 (м, 12 Н), 2,12 (д, 1=0,44 Гц, 3Н), 4,98 (уш. с, 2Н), 5,10-5,12 (м, 1 Н), 5,37 (с, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н). ЬСЫЗ т/ζ 163,0 (дезамино фрагмент) (М+Н)+, Κΐ=1,13 мин.

Стадия 3.

В круглодонную колбу, содержащую ^)-трет-бутил(1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2ил)фенил)этил)карбамат (1,28 г, 4,58 ммоль), добавляли ΌΕΜ (23 мл). Гомогенный раствор охлаждали до -70°С в бане с ацетоном/сухим льдом. Затем озон (г) аккуратно барботировали через раствор в течение 25 мин, в процессе чего раствор становился бледно-голубым. Затем к охлажденному раствору добавляли диметилсульфид (1,02 мл, 13,8 ммоль), и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой. Фазы распределяли. Водную фазу экстрагировали ΌΕ'Μ. Органические фазы объединяли, промывали соляным раствором, сушили (Να₂δΟ₄), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ΕΐΟΑс/гептан 0-60%) давала ^)-трет-бутил(1-(4-ацетил-2-фторфенил)этил)карбамат (296 мг, 1,05 ммоль, 23% выход) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии.

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 1,38-1,49 (м, 12Н), 2,59 (с, 3Н), 5,01 (уш. с, 1Н), 7,40 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=11,20, 1,57 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,95, 1,54 Гц, 1Н). ΕΕ’Μδ т/ζ 267,1 (фрагмент карбоновой кислоты+СШСЦ) (М+Н)+, Κΐ=0,89 мин.

Стадия 4.

К раствору ^)-трет-бутил(1-(4-ацетил-2-фторфенил) этил) карбамата (296 мг, 1,05 ммоль) в ΌΕΜ (5,2 мл), охлажденному до 0°С (баня с водой/льдом) в атмосфере Ν₂, добавляли 3М ΜеΜ§Β^ (1,4 мл, 4,21 ммоль) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора ΝΗ01 и разбавляли ΌΕΜ. Фазы распределяли, водную фазу экстрагировали ΌΕΜ, и органические слои объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (Να₂δΟ₄) , фильтровали и концентрировали, получая ^)-трет-бутил(1-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этил)карбамат (288 мг, 0,97 ммоль, 92% выход) в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось при стоянии.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃), δ 1,39-1,48 (м, 12Н), 1,57 (с, 6Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н).

Стадия 5.

В круглодонную колбу, содержащую ^)-трет-бутил(1-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)этил)карбамат (288 мг, 0,97 ммоль), добавляли ΌΕ'Μ (5 мл), и полученный в результате бесцветный раствор охлаждали до -70°С в бане с сухим льдом/ацетоном. Затем к данному охлажденному раствору в атмосфере Ν₂ добавляли ΌΑδΤ (0,26 мл, 1,94 ммоль), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. К охлажденному раствору добавляли лед, и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ΌΕΜ, фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ΌΕ'Μ. Органические слои объединяли, промывали соляным раство- 36 028122 ром, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан 0-50%) давала (8)-трет-бутил(1-(2-фтор-4-(2-фторпропан-2ил)фенил)этил)карбамат (126 мг, 0,42 ммоль, 44% выход) в виде белого твердого остатка.

'II ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,39-1,49 (м, 12Н), 1,66 (д, 1=21,52 Гц, 6Н), 4,97 (уш. с, 1 Н), 7,04-7,12 (м, 2 Н), 7,22-7,26 (м, 1Н). ЬСМ8 т/ζ 285,1 (фрагмент карбоновой кислоты+СН₃Сы) (М+Н)+, Κΐ=1,06 мин.

Стадия 6.

В круглодонную колбу, содержащую (8)-трет-бутил(1-(2-фтор-4-(2-фторпропан-2ил)фенил)этил)карбамат (126 мг, 0,42 ммоль), добавляли НС1 в диоксане (2,1 мл, 8,42 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли. Затем добавляли ЕьО, и смесь недолго обрабатывали ультразвуком. Летучие компоненты снова удаляли, получая НС1 соль (8)-1-(2-фтор-4-(2-фторпропан-2-ил)фенил)этанамина (104 мг, 0,44 ммоль, 105% выход) в виде белого твердого остатка. 'Н ЯМР (400 МГц, Э₂О), δ 1,59-1,80 (м, 9Н), 7,24-7,37 (м, 2Н), 7,43-7,56 (м, 1Н). ЬСМ8 т/ζ 200,1 (М+Н)+, Κΐ=0,54 мин.

Промежуточное соединение 49. (К,Е)-Ы-((1-(4Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метилен)-2метилпропан-2-сульфинамид

К смеси 1Н-пиразол-3-карбальдегида (1,52 г, 15,82 ммоль), 1-хлор-4-йодбензола (5,66 г, 23,73 ммоль), (1К,2К)-Ы1,М2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,450 г, 3,16 ммоль), йодида меди (I) (0,151 г, 0,791 ммоль) и К₂СО₃ (4,37 г, 31,6 ммоль) добавляли толуол (20 мл). Реакционную смесь герметично закрывали и грели при 110°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали, получая неочищенный 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3карбальдегид (1,86 г, 9,0 ммоль), к которому добавляли (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,20 г, 9,90 ммоль), Си8О₄ (2,155 г, 13,50 ммоль) и ОСЕ (30 мл) . Реакционную смесь герметично закрывали, нагревали при 60°С в течение 18 ч. В результате получали темно-зеленую суспензию. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°С, фильтровали через слой целита, промывали ЭСМ. Затем раствор концентрировали, получая конечный неочищенный продукт в виде светло-зеленого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гептан). т/ζ 310,3 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 50. (К)-Ы-((К)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (К,Е)-Ы-((1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,12 г, 6,84 ммоль) в ЭСМ (40 мл) при -40°С добавляли метилмагнийбромид (9,12 мл, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫН₄С1 (20 мл). Водный слой доводили до рН 8 НС1 (1М) и экстрагировали ЭСМ (2x200 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали. Затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАС/гептан), получая (К)-Ы-((К)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамид (1,11 г), т/ζ 326,3 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 51. (К)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этанамин

- 37 028122

К раствору (К)-^((К)-1-( 1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3 -ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,98 г, 3,01 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли по каплям НС1 (1,504 мл, 6,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЬСМ§ показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь концентрировали и добавляли к остатку ЛСМ (20 мл) и насыщенный раствор NаΗСОз (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, и фазы разделяли. Затем водный слой экстрагировали ЛСМ (2x10 мл), и объединенные органические фазы сушили (№₂8О₄) и концентрировали, получая продукт (0,556 г), т/ζ 222,2 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 52. (К)-^((§)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (К,Е)-^((1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,12 г, 6,84 ммоль) в ЛСМ (40 мл) при -40°С добавляли метилмагнийбромид (9,12 мл, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором N^01 (20 мл). Водный слой доводили до рН 8 НС1 (1М) и экстрагировали ЛСМ (2x200 мл). Объединенные органические фазы сушили (№₂8О₄) и концентрировали. Затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАС/гептан), получая (К)^-((К)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамид (1,01 г), т/ζ 326,3 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 53. (§)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этанамин

К раствору (Ρ)-Ν-((δ)-1-( 1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,98 г, 3,01 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли по каплям НС1 (1,504 мл, 6,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЬСМ§ показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь концентрировали, и добавляли к остатку ЛСМ (20 мл) и насыщенный раствор NаΗСОз (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, и фазы разделяли. Затем водный слой экстрагировали ЛСМ (2x10 мл), и объединенные органические фазы сушили (№₂8О₄) и концентрировали, получая неочищенный продукт (0,501 г), т/ζ 222,2 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 54. Гидрохлорид (§)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-формил-1Н-имидазол-1-карбоксилата.

К ди-трет-бутилдикарбонату (23,25 г, 107 ммоль) и 1Н-имидазол-4-карбальдегиду (9,75 г, 101 ммоль) в ТНР (200 мл) добавляли ЛМАР (100 мг, 0,819 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NаΗСОз/ΕΐОΆс (100 мл/100 мл). Затем водную фазу экстрагировали Е(ОАс (2x100 мл) , и объединенные органические фазы сушили (№₂8О₄) и концентрировали, получая неочищенный продукт (19,9 г), т/ζ 197,2 (М+Н)+.

Стадия 2. Получение (8,Е)-трет-бутил-4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)-1Н-имидазол-1карбоксилата.

К Си8О₄ (24,28 г, 152 ммоль) и трет-бутил-4-формил-1Н-имидазол-1-карбоксилату (19,9 г, 101 ммоль) в ЛСЕ (100 мл) добавляли (§)-2-метилпропан-2-сульфинамид (13,52 г, 112 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Слой промывали ЛСМ (200 мл), и фильтрат концентрировали. Затем остаток пропускали через слой силикагеля с гептаном/ЕЮАс (3:1) в качестве элюента. Фильтрат концентрировали, получая неочищенный (§,Е)-трет-бутил-4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)-1Н- 38 028122 имидазол-1-карбоксилат (22 г), т/ζ 300,2 (М+Н)+.

Стадия 3. Получение (§,Е)-Ы-((1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

К (§,Е)-трет-бутил-4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)-1Н-имидазол-1-карбоксилату (18,61 г, 62,2 ммоль) в ЭСМ (250 мл) при -70°С добавляли по каплям метилмагнийбромид (83 мл, 249 ммоль) в ЕьО. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь нагревали до -40°С и перемешивали в течение одного часа. Затем реакционную смесь гасили осторожным добавлением НС1 (1Ν) . Охлаждающую баню удаляли, и при перемешивании водный слой доводили до рН 8. Водный слой отделяли и экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде смеси трет-бутил-4-((§)-1-((§)-1,1диметилэтилсульфинамидо)этил)-1Н-имидазол-1-карбоксилата и (§,Е)-Ы-((1Н-имидазол-4-ил)метилен)2-метилпропан-2-сульфинамида, к которой добавляли ЭСМ (300 мл) при 0°С и муравьиную кислоту (100 мл, 2651 ммоль) . Затем охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя ЭСМ и муравьиную кислоту. Остаток разбавляли ЭСМ (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором Ыа₂СОз (2x200 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали ЭСМ (2x200 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали, получая (§,Е)-Ы-((1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2метилпропан-2-сульфинамид (12,5 г), т/ζ 216,1 (М+Н)+.

Стадия 4. Получение гидрохлорида (8)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина.

В 200 мл круглодонную колбу добавляли толуол/диоксан (80 мл/20 мл). Колбу охлаждали до 0°С, и смесь растворителей вакуумировали при высоком вакууме в течение 2 мин, и затем колбу заполняли аргоном. Процесс повторяли еще три раза. Затем данный растворитель применяли для реакционной смеси. Пробирку, содержащую ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил[1,1'-бифенил]-2ил)фосфин (55,8 мг, 0,116 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (42 мг, 0,046 ммоль) вакуумировали при высоком вакууме в течение 1 мин и затем заполняли аргоном. Процесс повторяли еще три раза и добавляли толуол/диоксан (10 мл), полученные выше, с последующим добавлением комплекса палладий/лиганд, полученного выше, к реакционной пробирке, содержащей другие исходные соединения. Реакционную смесь герметично закрывали, нагревали при 120°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры.

В отдельную реакционную пробирку помещали (§,Е)-Ы-((1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2метилпропан-2-сульфинамид (500 мг, 2,322 ммоль), 1-бром-4-фторбензол (447 мг, 2,55 ммоль) и К₃РО₄ (986 мг, 4,64 ммоль). Пробирку вакуумировали при высоком вакууме в течение 1 мин, и затем заполняли аргоном. Процесс повторяли еще три раза, и затем добавляли комплекс палладий/лиганд, полученный выше, к реакционной пробирке, содержащей другие исходные соединения. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 18 ч. ЬСМБ показала полное превращение. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Твердый остаток промывали Е(ОАс (30 мл). Затем фильтрат промывали водой (2x20 мл). Затем водный слой экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Затем объединенные органические фазы концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гептан 70-100% с 5% МеОН), получая (δ)-Ν-((δ)-1-(1-(4фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, т/ζ 310,2 (М+Н)+.

К полученному выше промежуточному продукту добавляли МеОН (5 мл) и НС1 (4М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, и ЬСМБ показала полное превращение. Затем смесь концентрировали, получая гидрохлорид (§)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4ил)этанамина (300 мг), т/ζ 206,0 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 55. 5-Хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотинальдегид сно

Стадия 1. Получение этил-5,6-дихлорникотината.

К раствору 5,6-дихлорникотиновой кислоты (20,01 г, 104 ммоль) в ЕЮН (500 мл) при 20°С добавляли хлортриметилсилан (132 мл, 1042 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли ЕЮАс (500 мл), и промывали насыщенным ЫаНСО₃ (2x100 мл) и соляным раствором (100 мл). Затем органическую фазу сушили (Яа₂8О₄) и концентрировали при пониженном давлении, получая конечный неочищенный продукт (21,25 г). ЬСМБ т/ζ 220,1 (М+Н)+, К1=0,94 мин.

Стадия 2. Получение этил-6-ацетил-5-хлорникотината.

К суспензии этил-5,6-дихлорникотината (5,26 г, 23,90 ммоль) и хлорида тетраэтиламмония (11,88 г, 71,7 ммоль) в МеСЫ (50 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (9,50 г, 26,3 ммоль) и РбС1₂(РРЬ₃)₂ (0,671 г, 0,956 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали, нагревали при 80°С в

- 39 028122 течение 5 ч. Получали в результате прозрачный раствор темного цвета. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°С, концентрировали и разбавляли Е(ОЛс (200 мл), и промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Затем органическую фазу сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая неочищенный этил-5-хлор-6-(1-этоксивинил)никотинат. Затем остаток растворяли в ТНР (100 мл) и добавляли НС1 (20 мл, 3М в Н2О). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч, и добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз до рН 8. Затем смесь разбавляли ЕЮЛс (200 мл) и водой (50 мл). Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая требуемый продукт (3,56 г). ЬСМ8 т/ζ 228,5 (М+Н)+, К1=0,83 мин.

Стадия 3. Получение этил-5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотината.

К раствору этил-6-ацетил-5-хлорникотината (3,01 г, 13,22 ммоль) в СНС1₃ (7 мл) добавляли ΌΆ8Τ (5,20 мл, 39,7 ммоль) и этанол (0,061 г, 1,32 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали, нагревали при 60°С в течение 24 ч. Получали в результате темный прозрачный раствор. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°С, и аккуратно добавляли охлажденный концентрированный водный раствор ЫаНСО₃ (50 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (2x100 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮЛс-гексан), получая требуемый продукт в виде желтого масла (2,88 г). ЬСМ8 т/ζ 250,1 (М+Н)+, К1=0,99 мин.

Стадия 4. Получение (5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3ил)метанола.

К раствору этил-5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотината (2,68 г, 10,74 ммоль) в ЕьО (40 мл) добавляли ЫВН₄ (0,351 г, 16,10 ммоль) с последующим добавление по каплям метанола (0,653 мл, 16,10 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 40°С в течение одного часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили НС1 (1М) до рН 2 для водного слоя. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ОСМ (3x50 мл). Затем органический слой сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали при пониженном давлении, получая конечный неочищенный продукт (2,12 г). ЬСМ8 т/ζ 208,0 (М+Н)+, К1=0,63 мин.

Стадия 5. Получение 5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотинальдегида.

К раствору (5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил)метанола (2,12 г, 10,21 ммоль) в ОСМ (100 мл) добавляли РСС (3,30 г, 15,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Получали в результате темную суспензию. ЬСМ8 показала чистое превращение в продукт. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали ОСМ (200 мл). Затем фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (1,78 г). ЬСМ8 т/ζ 224,0 (М+Н₂О+Н)+, Κΐ=0,72 мин.

Промежуточное соединение 56. 5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинальдегид

Стадия 1. Получение этил-5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината.

К раствору этил-5,6-дихлорникотината (6,28 г, 28,5 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (2,71 мл, 37,1 ммоль) в ТНР (90 мл) при -73°С добавляли ЫаНМП8 (37,1 мл, 37,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -73°С в течение 30 мин, затем при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили 30 мл насыщенного раствора ИН₄С1. Затем реакционную смесь выливали в 50 мл соляного раствора, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ОСМ (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушили (Яа₂8О₄) и концентрировали. Хроматография на силикагеле с 100% гептан -30% ЕЮЛс в гептане давала конечный продукт (7,51 г). ЬСМ8 т/ζ 284,1 (М+Н)+, Κΐ=1,07 мин.

Стадия 2. Получение (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола.

К раствору этил-5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (7,51 г, 26,5 ммоль) в ЕьО (200 мл) добавляли ЫВН₄ (0,865 г, 39,7 ммоль) с последующим добавлением по каплям метанола (1,611 мл, 39,7 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 40°С в течение одного часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили НС1 (1М) до рН 2 для водного слоя. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ОСМ (3x200 мл). Затем органический слой сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали при пониженном давлении, получая конечный неочищенный продукт (6,31 г). ЬСМ8 т/ζ 242,1 (М+Н)+, Κί=0,77 мин.

Стадия 3. Получение 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинальдегида.

К раствору (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (4,00 г, 16,56 ммоль) в ЕЮЛс (15 мл) добавляли оксид марганца (IV) (16,93 г, 166 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 120°С в течение 30 мин. Затем, смесь фильтровали через слой целита и промывали ЕЮЛс. Фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (3,38 г).

Промежуточные соединения в табл. 17 получали способами, аналогичными способам, применяе- 40 028122 мым для получения промежуточного соединения 52.

Таблица 17

Промежуточное соединение: название	Структура	ЬСМЗ
57: (К)-Ν-((3)-1-(5-хлор-6- (1,1-дифторэтил)пиридин-З- ил) этил)-2-метилпропан-2- суль финамид	О 1 н 1 I ρ N рГ	М3 т/ζ 325, 2 (М + Н)+, КГ 0,85 мин.
58 : (Е)-Ν-((3)-1-(5-хлор-б- ¢2,2,2- трифторэтокси)пиридин-З- ил) этил)-2-метилпропан-2- сульфинамид	О ! н 1 А 8 N О	М3 т/ζ 359, 1 (М + Н)+, ЕЁ 0,95 мин.

Промежуточные соединения в табл. 18 получали способами, аналогичными способам, применяемым для получения промежуточного соединения 53.

Таблица 18

Промежуточное соединение: название	Структура	ЬСМ8
59: (3)-1-(5-хлор-б-(1,1-				М3 т/7. 221, 1
дифторэтил)пиридин-3-	Η2νΆ>	ΑΑ	ХС1	(Μ + Н) +, ЕЁ
ил)этанамин		N	г	0,50 мин.
60: (3)-1-(5-хлор-б-				М3 ηι/ζ 255, 1
(2,2,2-		·ζ>γ	'С' №	(Μ + Н) +, ЕЁ
трифторэтокси)пиридин-3-		ч. Ах N		0,62 мин.
ил)этанамин

Промежуточное соединение 61. ^)-трет-бутил(1-(5-бромпиридин-2-ил)этил)карбамат

К раствору ^)-1-(5-бромпиридин-2-ил)этанамина (300 мг, 1,49 ммоль) в ЭСМ (7,5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (358 мг, 1,64 ммоль) и триэтиламин (0,31 мл, 2,24 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Να₂δΟ₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан 0-80%) давала белый твердый остаток (308 мг, 68,5% выход).

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8,59 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,57-5,42 (м, 1Н), 4,86-4,73 (м, 1Н), 1,43 (т, 1=3,4 Гц, 12Н); Μδ т/ζ 303,4 (М+Н).

Промежуточные соединения в табл. 27 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения промежуточного соединения 61.

Таблица 27

Промежуточное	Промежуточное	Промежуточное
соединение 62	соединение 63	соединение 64
нАсА	О ι нАсА	0 1 ΗΐΑοΑ
Ν^Αχ	Лук	у Мук
Промежуточное	Промежуточное
соединение 65	соединение 66
нАо^	О I н^Ас/к
^ук	ιτΆ
	А-л

- 41 028122

Таблица 28

Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 27

Промежуточное соединение:		Аналитические данные
название
62: (3)-трет-бутил(1-(6-	2Н ЯМР (400 МГц,	С0С13)	δ 8,33	(Д/
бромпиридин-3-	7=2, 6	Гц, 1Н),	7, 49	(дд,	δ, 2,
ил)этил)карбамат	2,5 Гц, 1Н) , 7,	44 (д,	7=8, 3	гц,
	1Н),	4, 88-4,69	м, 2Н)	, 1, 45	(д,
	7=7, 1	Гц, ЗН),	1, 41	с, 9Н),	мз
	т/ζ 303, 4 (М+Н)
63: (8)-трет-бутил(1-(5-	ьсмз	РК=1,31 мин; М5	т/ζ 317,0
бром-4-метилпиридин-2-	(М+Н)
ил)этил)карбамат
64: (3)-трет-бутил(1-(5-	ьсмз	РК=1,35 мин; М3	т/ζ 317,1
бром-б-метилпиридин-2-	(М+Н)
ил)этил)карбамат

65: (3)-трет-бутил (1-(5-	ЬСМЗ	6Е=1,31 мин;	МЗ	т/ζ	319, 0
бром-3-ф т орпиридин-2-	(М+Н)
ил)этил)карбамат
66: (5)-трет-бутил(1-(5-	ЬСМЗ	ΐΚ=1,37 мин;	мз	т/ζ	317,0
бром-З-метилпиридин-2-	(М+Н)
ил)этил)карбамат

Промежуточное соединение 67. (§)-трет-бутил(1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2ил)этил)карбамат

В 5 мл микроволновой пробирке раствор (8)-трет-бутил(1-(5-бромпиридин-2-ил)этил)карбамата (60 мг, 0,2 ммоль), (4-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты (37 мг, 0,24 ммоль), бикарбоната натрия (0,2 мл, 0,4 ммоль, 2М водный раствор) в диоксане (2 мл) барботировали Ν² в течение 3 мин, затем добавляли С1₂Рй (йрр£) СН₂С1₂ (16 мг, 0,02 ммоль). Пробирку, закрытую крышкой, нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс (10 мл) и промывали водой (10 мл). После разделения водную фазу экстрагировали ЕЮЛс (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ν;·ι₂δΟ₄. фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс в гептане 12-100%), получая белый твердый остаток (66 мг, 80% выход). ЬСМЗ ®=1,43 мин; М8 т/ζ 331,1 (М+Н).

Промежуточные соединения в табл. 29 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения промежуточного соединения 67.

- 42 028122

Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 29

Таблица 30

Промежуточное соединение: название	Аналитические данные
68: (3)-трет-бутил(1-(2’-	ЯМР (400 МГц	, С0С1з) δ	8, 83
(трифторметил)-[3,4’-	(т, 7=3, 9 Гц,	2Н) , 7,92	(дд,
бипиридин]-6-ил)этил)карбамат	7=8,3, 2,5 Гц,	1Н) , 7,87	(д.
	7=1,7 Гц, 1Н),	7,73-7,66	(м,
	1Н), 7,42 (д,	7=8,1 Гц,	1Н),
	5,59 (д, 7=7, 6	Гц, 1Н),	4,93
	(п, 7=6,9 Гц,	1Н) , 1,50	ί д,
	7=7,0 Гц, ЗН),	1,45 (с,	9Н) ;
	М3 т/ζ 368,2 (М	+ Н) .

69: (3)-трет-бутил(1-(4-	ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 8,83
метил-2’-(трифторметил)-	(Д,	7=4,9 Гц,	1Н)	8,36 (с,
[3,4*-Оипиридин]- б-	1Н) ,	7,66 (с,	1Н) ,	7,51-7,42
ил)этил)карбамат	(м,	1Н) , 7,21	(с,	1Н), 5,60
	(Д,	σ=7,7 Гц,	1Н)	4,87 (п,
	<7-6,	9 Гц, 1Н) ,	2,30 (с, ЗН) ,
	1,48	(Д, 0=6,9	Гц,	ЗН) , 1,45
	(с,	9Н); М3 т/ζ	326	4 (М + Н -
	56) .
70: (3)-трет-бутил(1-(2-	2Н ЯМР (400 МГц	ССС13) δ 8,81
метил-2’-ί трифторметил)-	(д.	7=5,0 Гц,	1Н)	7,66 (с,
[3,4’-бипиридин]- б-	1Н),	7,50 (д,	7=7,	9 Гц, 1Н) ,
ил)этил)карбамат	7,47	(дд, ^4,9	, 1,	6 Гц, 1Н) ,
	7,20	(Д, Г=7,8	Гц,	1Н) , 5,75
	(д,	σ=Ί, 5 Гц,	1Н)	4,86 (п,
	<7=6,	9 Гц, 1Н) ,	2,51 (с, ЗН) ,
	1,48	(д, σ=6,9	Гц,	ЗН) , 1,46
	(с.	9Н); М3 т/ζ	326	4 (М + Н -
	56) ,
71: (3)-трет-бутил(1-(5-фтор-	2Н ЯМР (400 МГц	СЭС13) δ 8,85
2'-(трифторметил)-[3,4'-	(д.	7=5,1 Гц,	1Н)	8,66 (с,
бипиридин]-б-ил)этил)карбамат	1Н) ,	7,87-7,84	(м,	1Н), 7,70-
	7, 67	(м, 1Н) , 7	65	(дд, σ=9,8,
	1,9	Гц, 1Н),	ί, 76	(Д, 7=7,7
	Гц,	1Н), 5,31-	5, 23	(м, 1Н) ,
	1,47	(д, σ=6,8	Гц,	ЗН) , 1,45
	(с,	9Н); М3 т/ζ	386	1 (Μ + Н) .

72: (3)-трет-бутил(1-(5-	ХН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ	8,81
метил-2'-(трифторметил)-	(д,	7=5, 1	Гц	1Н), 8,68	(Д/
[3,4'-бипиридин]-6-	7=2,	2 Гц,	1Н)	, 7,88-7,85	(м,
ил)этил)карбамат	1Н),	7,71	(д,	7=1,7 Гц,	1Н),
	7, 68	(дд,	7=5	0, 1,7 Гц,	1Н),
	5, 99	<Д/	7=8,	2 Гц, 1Н) ,	5, 13
	(п,	7=6, 7	Гц	1Н), 2,48	(с,
	ЗН) ,	1, 45	(с	9Н), 1,42	(Д/
	7=6, + Н)	6 Гц,	ЗН) ;	М3 т/ζ 382,	2 (М

Промежуточное соединение 73. (8)-4-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-2-фторбензойная кислота

- 43 028122

К раствору (3)-4-(1-аминоэтил)-2-фторбензойной кислоты (5 г, 22,76 ммоль) в воде (66 мл) и ТНР (66 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,95 г, 31,9 ммоль) и карбонат натрия (5,74 г, 68,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем ТНР удаляли при пониженном давлении. Водный раствор подкисляли 1Ν НС1 до рН 3-4 и экстрагировали ЕЮЛс (3x60 мл). Объединенные органические фазы сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали, получая белый твердый остаток (1,94 г, 30,1% выход). Неочищенный продукт применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

'Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ 7,89 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,47-1,35 (м, 12Н); М3 т/ζ 282,0 (М-Н).

Промежуточное соединение 74. (3)-трет-бутил-1-(3-фтор-4-(метокси(метил)карбамоил)фенил)этилкарбамат

Раствор (3)-4-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-2-фторбензойной кислоты (1,416 г, 5 ммоль), гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина (7 32 мг, 7,5 ммоль), НАТи (2,85 г, 7,5 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (3,49 мл, 20 ммоль) в БМР (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. После разделения водную фазу промывали ЕЮАс (2x75 мл). Объединенные органические фазы сушили над Να₂3Ο₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан 12-100%) давала (3)-трет-бутил-1-(3-фтор-4(метокси(метил)карбамоил)фенил)этилкарбамат в виде белого твердого остатка (1,5 г, 92% выход).

'Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,40 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=10,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,80 (уш. с, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 1,50-1,29 (м, 12Н); М3 т/ζ 327, 1 (М+Н).

Промежуточное соединение 75. (3)-трет-бутил-1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамат

К охлажденному (0°С) раствору (3)-трет-бутил-1-(3-фтор-4-(метокси(метил)карбамоил)фенил)этилкарбамата (1,175 г, 3,6 ммоль) в ТНР (36 мл) добавляли раствор ЬАН в ТНР (1,0 М, 18 мл, 18 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора Ν₂3Ο₄ до прекращения выделения газа. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2х 100 мл). Объединенные органические фазы сушили над Να₂3Ο₄, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан 12-100%) давала (3)-третбутил-1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамат в виде белого твердого остатка (760 мг, 79% выход).

'II ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 10,31 (с, 1Н), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=11,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,80 (уш. с, 1Н), 1,45 (уш. с, 12Н); М3 т/ζ 212,1 (М-56+Н).

Промежуточное соединение 76. (3)-трет-бутил-1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпиперазин-1ил)метил)фенил)этилкарбамат , нгАо-Ч

Оду⁴

Раствор (3)-трет-бутил-1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамата (267 мг, 1 ммоль) и дигидрохлорида 1,2,2-триметилпиперазина (402 мг, 2 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (848 мг, 4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором №НС.'О₃, (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические фазы сушили над №-ьЗО₄. фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (МеОН/СН₂С1₂ 0-10%) давала (3)-трет-бутил-1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпиперазин-1ил)метил)фенил)этилкарбамат в виде белого твердого остатка (186 мг, 49% выход).

Ίΐ ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,35 (т, 1=7,7 Гц, 1Н) , 7,03 (дд, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н) , 6,95 (дд, 1=11,1, 1,8 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 2,56 (уш. с, 4Н), 2,24 (уш. с, 5Н), 1,42 (уш. с, 12Н), 1,04 (с, 6Н); М3 т/ζ 380,4 (М+Н).

Промежуточное соединение 77. (3)-трет-бутил-1-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-3фторфенил)этилкарбамат

- 44 028122

Следуя способу, описанному для промежуточного соединения 230, заявленное в заголовке соединение получали из (8)-трет-бутил-1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамата и гидрохлорида 4,4дифторпиперидина в виде белого твердого остатка. ЬСМ8 ®=1,63 мин; М8 т/ζ 371,5 (М-Н).

Промежуточное соединение 78. (8)-1-(5-(4-Фтор-3-метилфенил)пиридин-2-ил)этанамин

К раствору (8)-трет-бутил(1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (66 мг, 0,47 ммоль) в ИСМ (2 мл) медленно добавляли ТРА (2 мл, 26 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и разбавляли ИСМ (10 мл) . Раствор перемешивали с 3 экв. МР-карбонатной смолы (3,28 ммоль/г, В|о1аде) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу удаляли фильтрованием и промывали (2x5 мл) ИСМ. Фильтрат концентрировали, и неочищенный остаток применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

ЬСМ8 1К=0,97 мин; М8 т/ζ 231,1 (М+Н).

Промежуточные соединения в табл. 37 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения промежуточного соединения 78.

Таблица 37

Пр омежуточное	Промежуточное	Промежуточное
соединение 79	соединение 80	соединение 81
		ΝΗ,
	ίί Ί
,,4-р		.....(За.	,-4-р
Пр омежуточно е	Промежуточное	Промежуточное
соединение 82	соединение 83	соединение 84
		: νη2
	ί 1
	44,
Р

Таблица 38

Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 37

Промежуточное соединение: название	Аналитические данные
79: (3)-1-(2(трифторметил)- [3,4’-бипиридин]-6-ил)этанамин	ЪСМЗ ЬК=0,79 268,1 (М+Н)	мин;	М3	т/ ζ
80: (3)-1-(4-метил-2'-	ЪСМЗ 4П=0,85	мин;	М3	т/ ζ
(трифторметил)-[3,4’-бипиридин]-б-	282, 1 (М+Н)
ил)этанамин
81: (5)-1-(2-метил-2'-	ЬСМЗ бР=0,8б	мин;	мз	т/ ζ
(трифторметил)-[3,4’-бипиридин]-б-	282, 1 (М+Н)
ил)этанамин
82: (5)-1-(5-фтор-2’-	ЪСМЗ ЬК=0,88	мин;	М3	т/ ζ
(трифторметил)-[3,4’-бипиридин]-6-	286,1 (М+Н)
ил)этанамин
83: (3)-1-(З-фтор-4- ((3,3,4- триметилпиперазин-1- ил) метил)фенил)этанамин	ЬСМЗ ФК=0,29 280,2 (М+Н)	мин;	М3	т/ ζ

- 45 028122

84: (5)-1-(4-((4,4-	ЬСМ5 £К=С,29 мин; М5 т/ζ
дифторпиперидин-1-ил}метил)-3-	273,2 (Μ + Н) .
фторфенил)этанамин

Примеры

Пример 1. (8)-4-Циклопропил-3- (6-фтор-2-((8)-1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2он

Раствор (8)-4-циклопропилоксазолидин-2-она (0,054 г, 0,425 ммоль) и (3)-4,6-дифтор^-(1фенилэтил)пиримидин-2-амина (0,100 г, 0,42 5 ммоль, 1,0 экв.) в ЛМР (2 мл) обрабатывали №-)Н (60%, 0,034 г, 0,850 ммоль, 2,0 экв.), затем полученную в результате смесь (желтую) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали насыщенным водным ΝηΟ (2x20 мл), сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Очистка обращеннофазовой ВЭЖХ давала трифторацетатную соль (3)-4-циклопропил-3-(6-фтор-2-((3)-1фенилэтиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (0,017 г, белый твердый остаток) с выходом 8%.

^!Н ЯМР (400 МГц, СЛС1₃) δ 7,33-7,31 (м, 4Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,03 (уш. м, 1Н), 4,59 (уш. м, 1Н), 4,30 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,97 (уш. м, 1Н), 1,55 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,85 (уш. м, 1Н), 0,30-0,09 (уш. м, 4Н); НКМЗ т/ζ 343,1566 (М+Н)+; К=2,41 мин.

Пример 2. (3)-3-(6-Хлор-2-((3)-1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропилоксазолидин-2он

Раствор (3)-4-циклопропил-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (70,0 мг, 0,255 ммоль), (3)-(-)-1-фенилэтанамина (0,033 мл, 0,255 ммоль, 1,0 экв.) и ^этил-^изопропилпропан-2-амина (0,067 мл, 0,383 ммоль, 1,5 экв.) в ЛМЗО (1,5 мл) нагревали при 85°С в течение 3 ч. Очистка обращеннофазовой ВЭЖХ давала трифторацетатную соль (3)-3-(6-хлор-2-((3)-1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил)4-циклопропилоксазолидин-2-она (24,0 мг, белый твердый остаток) с выходом 20%.

^!Н ЯМР (400 МГц, СЛС1₃) δ 7,56 (с, 1Н), 7,31-7,30 (м, 4Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 4,99 (уш. м, 1Н), 4,66 (уш. м, 1Н), 4,30 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,94-3,92 (м, 1Н), 1,56 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,77 (уш. м, 1Н), 0,20 (уш. м, 2Н), 0,08 (уш. м, 2Н); ЬСМЗ т/ζ 359,3 (М+Н)+; К=1,07 мин.

Соединения в табл. 39 получали, применяя способы, аналогичные способам, описанным для получения примера 2.

Таблица 39

2	3	4
С1 Ν 1 н ηΑιΑΑο	С1 мА О нААА А	С1 Г/Ч О ΑλΆ ΥΛ/Υ υ ογ,ι <л
5	6	7
С1 А о л 1 Ϊ НмААА	С1 ύΐ А г- N О	мА О π ΰ 1 ыАу Υ7 V <1 0 С1

- 46 028122

8	9	10
Д 0 ΗιΑΑΑ'Ο .0-4 /.....‘ νί < 0 Οί	0 ηΑΑΑο А 7.....' 4-3 4 у4 Οί'	Ν π 2 ι ζΐ 1 ηΑνΑο ч 0 9 С!
11	12	13
гД 2 ΗίΑ'Ν^Ν -О Ч 0 б с/	(Д ο ην-^Α,Αο Α Μ κ ί ' <ΐ Ν-1 \ί 0 С1	κί ο ηνΛαΛ <Α χ-' ν$ <4 Ο 4-Ν
14	15	16
Ν>4] 2 ΗγΑν^νΑ %-δ <4 4? Ρ	Ί^Ί ? ηνΆνλο чЛ η Αέ < 4 Ρ	νΑ ϋ ηΑΑΑο ί”’ 4' Μ •0
17	18	19
Ν-Ч Ο А Λ Α ΗΝ Νχ4 0 Α α ίί/1 ρ-4-г V	/ ρ ίΤΝ- Η ΑΑ αννΝΑ/ Αϊμ сДуА О—‘	Д α ДА^'^<т °ύΑ 0-4

- 47 028122

Таблица 40

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и М8 сигнал для каждого соединения, перечисленного в табл. 39

Пример: название	2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м. д.	М3
2: (3)-3-(б-хлор-2-((3)-	7, 56	(с, 1Н) , 7,31-	7, 30	ЪСМ5
1-	(м,	4Н) , 7,25-7,19	(м,	та/ζ
фенилэтиламино)пиримидин-	1Н) ,	4,99 (уш. м,	1Н),	359, 3
4-ил)-4-	4, бб	(уш. м, 1Н),	4, 30	(М +
циклопропилоксазолидин-2-	(т,	σ=8,6 гц, ιη) , з	, 94-	Н)+;
он	3, 92 Д=7, м, 2Н) ,	(м, 1Н) , 1,56 0 Гц, ЗН) , 0, 77 1Н), 0,20 (уш. 0,08 (уш. м, 2Н)	(д, (УШ. м,	Р.Р-1,07 мин
3: (5)-3-(б-хлор-2-((5)-	7, 99	(д, Л=8,б Гц,	2Н) ,	НРМ5
1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-	7, 65	(с, 1Н) , 7,46	(Д/	(Α) τη/ζ
оксадиазол-5-	σ=8,	б Гц, 2Н) , 5, 39	(уш.	461,089
ил)этиламино)пиримидин-4-	м,	1Н), 4,70 (уш.	м,	9 (М +
ил)-4-	1Н),	4,33 (т, Д=8,4	Гц,	Н)+;
циклопропилоксазолидин-2-	1Н),	4,02-4,00 (м,	1Н),	В.р-2,71
он	1,77 1, 02 0, 18	(д, σ=7,ι гц, (уш. м, 1Н) , 0 (м, 4Н)	ЗН) , , 31-	мин
4: (5)-3-(б-хлор-2-(((5)-	7, 84	(д, Л=8,б Гц,	2Н) ,	НРМ5
1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-	7, 65	(с, 1Н) , 7,46	(Д/	(Α) τη/ζ
тиадиазол-2-	σ=8,	7 Гц, 2Н) , 5,54	(м,	477,067
ил)этил)амино)пиримидин-	1Н),	4,71 (м, 1Н) ,	4, 34	7 (М +
4-ил)-4-	(т,	Л=8,3 Гц, 1Н) ,	4, 03	Н)+;
циклопропилоксазолидин-2-	(м,	1Н) , 1,80 (д, 0	= 6, 9	В.Р-2,55
он	Гц, 1Н) ,	ЗН), 1,00-0,77 (м, 0,51-0,03 (м, 4Н)	мин

- 48 028122

5: (3)-3-(б-хлор-2- ( ( (3)-	7,85 (с, 1Н) ,	7,71 (с,	НКМ5
1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-	1Н) , 7,62 (с,	1Н) , 7,57	(А) та/ζ
пиразол-4-	(д, Ь=8,9 Гц,	2Н) , 7,43	459,110
ил)этил)амино)пиримидин-	(д, Л=8,9 Гц,	2Н) , 5,20	2 (М +
4-ил)-4-	(м, 1Н) , 4,62	(м, 1Н),	Н)+;
циклопропилоксазолидин-2-	4,38 (дд, Д=8,	9, 8,0 Гц,	ЕР-2,67
он	1Н) , 4,10 (дд, σ=8,9,	мин
	2,1 Гц, 1Н) ,	1,62 (д,
	σ=6,9 гц, зн),	1,18 (м,
	1Н) , 0,44-0,21	(м, 4Н)
6: (3)-3-(б-хлор-2- ( ( (3)-	7,63 (с, 1Н) ,	7,31 (с,	НКМ5
1-(2-морфолинотиазол-5-	1Н) , 5,21 (м,	1Н) , 4,55	(А) τα/ζ
ил)этил)амино)пиримидин-	(м, 1Н), 4,41	-4,36 (м,	451,132
4-ил)-4-	1Н), 4,15-4,12	(м, 1Н),	6 (М +
циклопропилоксазолидин-2-	3, 86-3, 84 (м,	4Н) , 3,59	Н)+;
он	(м, 4Н) , 1,65	(д, σ=6,7	ЕР-1,92
	Гц, ЗН), 1	,24 (дд,	мин
	σ=12,7, 7,0	Гц, 1Н),
	0, 60 - 0, 28 (м,	4Н)
7: ¢3)-3-(2-(((3)-1-(1-	10,99 (д, Д=7,	6 Гц, 1Н) ,	НЕМ5
(4-хлорфенил)-1Н-	8, 46 (с, 1Н),	7,65 (с,	(А) та/ζ
имидазол-4-	1Н) , 7,60 (с,	1Н) , 7,56	439,164
ил)этил)амино)-б-	(д, Л=8,7 Гц,	2Н) , 7,42	9 (М +
метилпиримидин-4-ил)-4-	(д, σ=8,7 Гц,	2Н) , 5,69-	Н)+;
циклопропилоксазолидин-2-	5,57 (м, 1Н) ,	4,79 (т,	1,59
он	σ=6, 9 Гц, 1Н) ,	4,46 (т,	ЕР- мин
	л=8,з гц, ίη) ,	4,22 (дд,
	σ=9, о, 1,3 гц,	1Н) , 2,55
	(с, ЗН), 1,71	(д, Д=6,8
	Гц, ЗН), 1	,17 (дт,
	σ=7,7, 5,1 Гц,	1Н) , 0,42
	(м, 2Н), 0,31	(м, 1Н),
	0,24 (м, 1Н)

8: (5)-3-(2-(((5)-1-(3-	11,33 (д,	σ=5,7 Гц, 1Н),	НЕМ5
(4-хлорфенил)-1,2,4-	7, 98	(д,	σ=8,8 Гц, 2Н) ,	(Α) τα/ζ
оксадиазол-5-	7, 65	(с,	1Н) , 7,46 (д,	441,144
ил)этил)амино)-6-	σ=8,	8 Гц,	2Н) , 5,37-5,28	0 (М +
метилпиримидин-4-ил)-4-	(м,	1Н),	4,78 (ддд,	Н)+;
циклопропилоксазолидин-2-	σ=7,	6, 5, 6	, 1,9 Гц, 1Н),	ЕР-2,34
он	4, 31	(ДД,	0=9,2, 7,8 Гц,	мин
	1Н),	3,9	(дд, σ=9,2,
	1, 9	ГЦ,	1Н) , 2,58 (с,
	ЗН) ,	1, 88	(д, Ь=7,2 Гц,
	ЗН) ,	0, 93	(м, 1Н), 0,26
	(м,	2Н) , 0	,11 (м, 2Н)
9: ¢5)-3-(2-(((5)-1-(2-	10,94 (д,	0=6,9 Гц, 1Н) ,	НЕМ5
(4-хлорфенил)тиазол-5-	7, 81	-7,76	(м, ЗН), 7,63	(Α) τα/ζ
ил)этил)амино)-6-	(с,	1Н) ,	7,43 (д, 0=8,6	456,126
метилпиримидин-4-ил)-4-	Гц,	2Н) ,	5,42 (м, 1Н),	6 (М +
циклопропилоксазолидин-2-	4, 89	-4, 83	(м, 1Н), 4,42-	Н)+;
он	4,35	(м,	1Н), 4,05 (дд,	ЕР-2,24
	Ь=9,	2, 1,7	Гц, 1Н) , 2,55	мин
	(с,	ЗН),	1,79 (д, 0=7,0
	Гц,	ЗН) ,	1,13-1,09 (м,
	1Н) ,	0, 47	(м, 1Н), 0,39
	(м,	1Н) , 0	,23 (м, 2Н)

- 49 028122

10: (5)-3-(2-(((5)-1-(5- (4-хлорфенил)изоксазол-3- ил)этил)амино)-б- метилпиримидин-4-ил)-4- циклопропилоксазолидин-2- он	10,92 (д, 7=6,9 Гц, 1Н) , 7,69 (д, 7=8,7 Гц, 2Н) , 7,60 (с, 1Н) , 7,44 (д, 7=8,7 Гц, 2Н) , 6,67 (с, 1Н), 5,33 (квин, 7=7,0 Гц, 1Н) , 4,92-4, 85 (м, 1Н) , 4,39 (дд, 7=9,1, 7,7 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 7=9,1, 2,0 Гц, 1Н) , 2,53 (с, ЗН), 1,72 (д, 7=7,1 Гц, ЗН), 1,18 (ткв., 7=8,3, 5,6 Гц, 1Н) , 0,50 (м, 1Н) , 0,36 (м, 1Н) , 0,28 (м, 2Н)	НРМ5 (А) т/ζ 440,148 7 (М + Н)+; КР-2,12 мин
11: (5)-3-(2-(((5)-1-(1- (4-хлорфенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил)этил)амино)- б-метилпиримидин-4-ил)-4- циклопропилоксазолидин-2- он	10,90 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,69 (д, 7=9,0 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н) , 7,51 (д, 7=9,0 Гц, 2Н) , 5,54 (квин, 7=7,0 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,43 (дд, 7=9,0, 7,8 Гц, 1Н) , 4,14 (дд, 7=9,1, 2,1 Гц, 1Н) , 2,54 (с, ЗН), 1,73 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,23 (м, 1Н) , 0,53 (м, 1Н) , 0,44 (м, 1Н) , 0,32 (кв.т, 7=9,2, 4,8 Гц, 2Н)	НРМ5 (А) т/ζ 440,160 1 (М + Н)+; Ер-1,80 мин

12: (5)-3- (2- ( ( (Е)-1- (1- (4-хлорфенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил)этил)амино)- б-метилпиримидин-4-ил)-4- циклопропилоксазолидин-2- он	8,20 (с, 1Н) , 7,70 (д, 7=9,0 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н) , 7,51 (д, 7=8,9 Гц, 2Н) , 5,54 (м, 1Н) , 4,75 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,23 (дд, 7=9,0, 2,0 Гц, 1Н) , 2,52 (с, ЗН), 1,74 (7,0 Гц, ЗН), 1,37 (м, 1Н) , 0,79 (м, 2Н) , 0,66 (м, 1Н) , 0,48 (м, 1Н)	НЕМ5 (А) т/ζ 440,160 6 (М + Н)+; Ер-1,82 мин
13: (5)-4-циклопропил-3- (б-метил-2-(((5)-1-(2-(6- метилпиридин-3-ил)тиазол- б- ил) этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он	11,20 (д, 7=6,9 Гц, 1Н) , 9,23 (д, 7=1,7 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н) , 7,83 (с, 1Н) , 7,65 (с, 1Н), 7,59 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 5,48 (квин, 7=6,9 Гц, 1Н) , 4,80 (м, 1Н) , 4,41 (дд, 7=8,9, 7.9 Гц, 1Н), 4,10 (дд, 7=9,1, 1,8 Гц, 1Н) , 2,83 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 1,81 (д, 7=6,9 Гц, ЗН), 1,11 (дтд, 7=8,3, 5,4, 2.9 Гц, 1Н), 0,44 (м, 2Н) , 0,24 (м, 2Н)	НЕМ5 (А) т/ζ 437,176 3 (М + Н)+; Ер-1,46 мин

- 50 028122

14: (5)-4-циклопропил-3-	ιι,οβ (д,	σ=6,4	Гц, ΙΗ) ,	ΗΡΜ5
(2-(( (5)-1-(2-(6-	9,20	(д,	σ=2, о	Гц, ΙΗ) ,	(А) т/ζ
(трифторметил)пиридин-3-	8,35	(дд,	σ=δ, 2	, 1,6 Гц,	477,132
ил)тиазол-5-	1Н) ,	8,01	(д,	σ=7,ι гц,	7 (Μ +
ил)этил)амино)пиримидин-	1Н) ,	7,	-7, 82	(Μ, 2Η) ,	Η)+;
4-ил)оксазолидин-2-он	7,78	(ДД,	Д=8,2	, 0,7 Гц,	ΚΕ-2,11
	1Н) ,	5, 50	(м,	ΙΗ) , 4,86	мин
	(м,	1Н)	, 4,	41 (ДД,
	г=9,	2, 7,	7 Гц,	ΙΗ) , 4,09
	(дд,	σ=9,	2, 1,9	Гц, ΙΗ),
	1, 83	(д,	Л=7, 0	Гц, ЗН),
	1, 13	(ткв. , Э=	= 8,3, 5,4
	Гц,	1Н),	0,50	(м, ΙΗ),
	0, 43	(м,	ΙΗ),	0,27 (μ,
	2Н)
15: (5)-4-циклопропил-З-	11,11 (д,	σ=5,8	Гц, ΙΗ),	ΗΡΜ5
¢2-(((5)-1-(2-(2-	8, 82	(д,	σ=5, ι	Гц, ΙΗ),	(Α) т/ζ
(трифторметил)пиридин-4-	8, 15	(С,	ΙΗ),	8,00 (д,	477,132
ил)тиазол-5-	σ=7,	1 Гц,	ΙΗ),	7,92 (дд,	1 (Μ +
ил)этил)амино)пиримидин-	σ=5,	0, 1,	5 Гц,	ΙΗ), 7,87	Η)+;
4-ил)оксазолидин-2-он	(с,	1Н),	7,84	(Д/ Η=7,1	Ρ±-2,08
	Гц,	1Н),	5,51 (квин,	мин
	σ=6,	9 Гц,	ΙΗ) ,	4,85 (Μ,
	1Н),	4,41 (дд	, σ=9,2,
	7,7	Гц,	ΙΗ) ,	4,09 (дд,
	σ=9,	2, 1,	9 Гц,	ΙΗ), 1,83
	(д,	σ=7, о	Гц,	3Η), 1,10
	(м,	1Н),	0,53-	-0,39 (μ,
	2Н) ,	0, 27	(м, 2Η)

16: (5)-4-циклопропил-З-	11,0	0 (уш. с, 1Н) , 8,01-	НКМ5
(2-(((5)-1-(2-(4-	7,92	(м, ЗН), 7,82	(Д/	(А) т/ζ
(дифторметил)фенил)тиазол	σ=7,	0 Гц, 1Н) , 7,76	(с,	458,146
-5-	1Н),	7,59 (д, Г=8,1	Гц,	8 (М +
ил)этил)амино)пиримидин-	2Н) ,	6,68 (т, Э=56	ГЦ,	н)+;
4-ил)оксазолидин-2-он	1Н) ,	5,46 (м, 1Н) ,	4,88	Н1-2,12
	(м,	1Н) , 4,39 (м,	1Н),	мин
	4,05	(м, 1Н) , 1,81	(Д/
	σ=6,	9 Гц, ЗН) , 1,10	(м,
	1Н),	0,49 (м, 1Н) ,	0,40
	(м,	1Н), 0,25 (м, 2Н)
17: (5)-4-циклопропил-З-	10,65 (д, σ=7,8 Гц,	1Н),	ΗΡΝ5
(2-(((5)-1-(1-(6-	9, 06	(д, 3=2,2 Гц,	1Н),	(А) т/ζ
(трифторметил)пиридин-3-	8,20	(дд, Л=8,5, 2,4	Гц,	460,171
ил)-1Н-пиразол-3-	1Н),	7, 94-8, 00 (м,	2Н) ,	4 (М +
ил)зтил)амино)пиримидин-	7,79	(д, Г=7,2 Гц,	2Н) ,	Н)+;
4-ил)оксазолидин-2-он	6, 65	(д, σ=2,6 Гц,	1Н) ,	КС-1,85
	5, 41	(квин, 3=1,2	ГЦ,	мин
	1Н) ,	4,72 (тд, Г=	7,4,
	1/9	Гц, 1Н), 4,44	(дд,
	σ=9,	0, 7,7 Гц, 1Н) ,	4,17
	(дд,	σ=9,0, 1,9 Гц,	1Н),
	1,71	(д, Г=7,0 Гц,	ЗН) ,
	1/ 17	-1,29 (м, 1Н), 0	/ 35-
	0,44	(м, ЗН), 0,21-	0,31
	(м,	1Н)

- 51 028122

18: (5)-3-(б-хлор-2-	0, Об	-0, 25	(м, 4Н)	0, 84	НКМ5
( ( (5)-1- (2,5-дифтор-4-(1-	(уш.	с,	1Н) 1,57	(д,	(А)	та/ζ
метил-1Н-пиразол-4-	σ=6,	94 Гц,	ЗН) 3,98	(Д,	475,	145
ил)фенил)этил)амино)	7=8,	85 Гц,	1Н) 4,01	(с,	4 (М +
пиримидин-4-ил)-4-	3 Н)	4,34	(т, 7= 8,4 4	Гц,	Н)+;
циклопропил оксазолидин-	1Н)	4,72	(уш. с,	1Н)	В. р-2	, 35
2-он	5, 27	(Д,	7=5,48 Гц,	1Н)	мин
	7, 12	(ДД,	7=10, 88,	6, 28
	Гц,	1Н)	7, 19	(ДД,
	7=10	, 56,	6,02 Гц,	1Н)
	7, 60	(с,	1Н) 7,78	(д,
	7=2,	25 Гц,	1Н) 7,88	(с,
	1Н)
19: (5)-3-(б-хлор-2-	0, 02	-0, 25	(м, 4Н) 0	,73-	НВМ5
( ( (5)-1-(2-фтор-4-(1-	0, 92	(м,	1Н) 1,57	(Д,	(А)	τα/ζ
метил-1Н-пиразол-4-	7=6,	94 Гц,	ЗН) 3,97	(д,	457,	156
ил)фенил)этил)амино)пирим	7=11	, 88 Гц	, 1Н) 4,00	(с,	0 (М +
идин-4-ил)-4-	ЗН)	4, 33	(т, 7=8,44	Гц,	Н)+;
циклопропилоксазолидин-2-	1Н)	4,74	(уш. с,	1Н)	В.р-2	,29
он	5, 32	(уш.	с, 1Н)	7, 11	мин
	(дд,	7=11	,37, 1,54	Гц,
	1Н)	7, 19	(ДД, 7=8	, 02,
	1, 61	ГЦ,	1Н) 7,34	(т,
	7=7,	95 Гц,	1Н) 7,58	(с,
	1 н	7, 60	(с, 1Н)	7, 80
	(с,	1Н)

20: (5)-3-(б-хлор-2-	0,04-0,26 (м, 3 Н)	0,74-	ΗΒΜ5
(((5)-1-(2-фтор-4-(2-	0,94	(м, 1 Н) 1,50-1,55	(А) τα/ζ
фторпропан-2-	(м, 3	Н) 1,61 (д,	7=5, 72	437,155
ил)фенил)этил)амино)пирим	Гц, 3	Н) 1,66 (д,	7=5,72	5 (Μ +
идин-4-ил)-4-	Гц, 3	Н) 4,00 (уш	с, 1	Η)+;
циклопропилоксазолидин-2-	Н) 4,32 (т, 7=8,39	Гц, 1	ΚΡ-2,70
он	Н) 4,	62 (уш. с,	1 Н)	мин
	5,28	(уш. с, 1 Н	5, 53
	(уш.	с, 1 Н) 7,03-7,12
	(м, 2	Н) 7,28-7,34	(м, 1
	Н) 7,50 (с, 1 Н)
21: ¢5)-3-(2-((5)-1-(5-	(ΟΏ3ΟΏ) 8,25 (д,	σ=2, о	ΗΚΜ5
хлор-6-(2,2,2-	Гц, 1	Н), 8,09 (д,	σ=2, о	(Α) ιη/ζ
трифторэтокси)пиридин-3-	Гц, 1	Н), 7,84 (д,	σ=2, о	476,111
ил)этиламино) -5-	Гц, 1	Н) , 4,85-4,	34 (м,	8 (Μ +
фторпиримидин-4-ил)-4-	3 Н) ,	4,63 (т,Ц=8	8 Гц,	Η) +
циклопропилоксазолидин-2-	1 Н),	4,23 (т, σ=8	, 0 Гц,	ΒΤ=2,43
он	1 Н),	4,02 (уш. д,	Ц=7, 8	мин.
	Гц, 1	Н), 1,50 (д,	σ=7, ο
	Гц, 3	Н) , 0,80 (уш	. С, 1
	Н) , 0,	31 (уш. с, 1	Η), -
	0,08-0	,22 (м, ЗН)
22: (5)-3-(2-((5)-1-(5-	(ΟΏ3ΟΏ) 8,56 (д,	σ=ι, 2	ΗΚΜ5
хлор-6-(1,1-	Гц, 1	Н) , 8,31 (уш	. С, 1	(А) ш/ζ
дифторэтил)пиридин-3-	Н) , 7,	99 (д, σ=ι,6	Гц, 1	442,125
ил)этиламино)-5-	Н) , 5	,01 (уш. д,	σ=6, ί	8 (Μ +
фторпиримидин-4-ил)-4-	Гц, 1	Н) , 4,67 (т,	σ=8, 6	Η) + .
циклопропилоксазолидин-2-	Ηζ, 1	Н) , 4,27 (т,	σ=7,8	ΒΤ=2,21
он	Гц, 1	Н) , 4, 04 (уш	. с, 1	мин.
	Н) , 2	об (т, σ=ΐ8	8 Гц,
	3 Н) ,	1,58 (д, σ=7	, 0 Гц,
	з Н) ,	0,82 (уш. с,	1 Η) ,
	0,25-0	,43 (м, 2	Η) , -
	0,12-0	,22 (м, 2 Н)

- 52 028122

23: (5)-4-циклопропил-З-	(СОЗСГО) 7,95 (д, 7=	5, 1	НРМ5
(2-((5)-1-	Гц, 1 Н) , 7, 49 (д, 7=	7,0	(А) ш/ Ζ
фенилэтиламино)пиримидин-	Гц, 1 Н) , 7,10-7,27	(м,	325,165
4-ил)оксазолидин-2-он	4 Н), 7,01-7,09 (м,	1	7 (М +
	Н) , 4,97 (уш. с, 1 Н) ,		Н) +
	4,59-4,74 (м, 1 Н) , 4	,21	КТ=1,72
	(т, 7=8,4 Гц, 1 Н), 3	, 89	мин.
	(уш. с, 1 Н), 1,41	(д,
	7=6,7 Гц, 3 Н) , 0	, 67
	(уш. с, 1 Н) , —0,12
	0,25 (м, 4 Н)
24: (5)-4-циклопропил-З-	(СЭзОЭ) 8,27 (д, 1=	2,3	НКМ5
(5-фтор-2-( (5)-1-	Гц, 1 Н) , 7,37-7,42	(м,	(А) ш/ζ
фенилэтиламино)пиримидин-	2 Н), 7,28-7,36 (м,	2	343,156
4-ил)оксазолидин-2-он	Н) , 7,19-7,26 (м, 1	Н) ,	1 (М +
	4,86-5, 00 (м, 19	Н) ,	Н) + .
	4,65 (т, 7=8,8 Гц, 1	Н) ,	Р.Т=2, 15
	4,24 (т, 7=8,0 Гц, 1	Н) ,	МИН.
	4,05 (д, 7=8,2 Гц, 1	Н) ,
	1,53 (д, 7=7,0 Гц, 3	Н) ,
	0,79 (уш. с, 1 Н) , 0	,31
	(уш. с, 1 Н) , 0,00 (	уш.
	с, 1Н)
25: (5)-3-(2-((5)-1-(5-	(СОЗСГО) 7,88-8,13 (м	2	НРМ5
хлор-6-(2,2,2-	Н) , 7,72 (д, 7=2,0 Гц	, 1	(А) ш/ζ
трифторэтокси)пиридин-3-	Н) , 7, 33 (д, 7=6,3 Гц	, 1	458,121
ил)этиламино)пиримидин-4-	Н) , 4, 94 (д, 7=7,0 Гц	, 1	2,
ил)-4-	Н) , 4,74 (кв, 7=8, 6Ηζ	, 2	(М+Н)+,
циклопропилоксазолидин-2-	Н), 4,63 (уш. с, 1	Н),	КТ=2,18
он	4,23 (т, 7=8,4 Гц, 1	Н),	мин.
	3,93 (д, 7=8,2 Гц, 1	Н),
	1,40 (д, 7=7,0 Гц, 3	Н),
	0,78 (уш. с, 1 Н),	-
	0,13-0,33 (м, 4 Н)

26: (5)-3-(6-хлор-2-	(СОЗСГО) 8,90 (уш. с, 1	НРМ5
( ( (5)-1-(1-(4-хлорфенил)-	Н) , 7,63 (с, 1 Н) , 7,38-	(А) ш/ζ
1Н-имидазол-4-	7,46 (м, 2 Н) , 7,31-7,38	459,110
ил)этил)амино)пиримидин-	(м, 2 Н) , 6,95 (с, 1 Н) ,	7,
4-ил)-4-	4,52-4, 66 (м, 1 Н),4,1б-	(М+Н)+,
циклопропилоксазолидин-2-	4,25 (м, 1 Н) , 4,12 (дд,	КТ=2,02
он	7=8,2, 2, 3 Гц, 1 Н) , 3,96 (дд, 7=8,6, 2,7 Гц, 1 Н) , 1,38 (д, 7=6,7 Гц, 3 Н) , 0,89 (дт, 7=8,2, 4,9 Гц, 1 Н) , 0,51 (ДД,7=9,6, 5,3 Гц, 1 Н) , 0,15-0,38 (м, 2 Н) , 0,03 (ДД, 7=9,8, 5,1 Гц, 1 Н)	мин.
27: (5)-3-(6-хлор-2-	(СОзСГО) 9,08 (уш. с, 1	НРМ5
( ( (5)-1-(1-(4-фторфенил)-	Н) , 7,77 (с, 1 Н) , 7,56-	(А) ш/ζ
1Н-имидазол-4-	7,66 (м, 2 Н) , 7,33 (с,	443,139
ил)этил)амино)пиримидин-	1 Н) , 7,27 (т, 7=8, 6 Гц,	2,
4-ил)-4-	2 Н) , 5,23 (уш. с, 1	(М+Н)+,
циклопропилоксазолидин-2-	Н),4,66-4,90 (м, 1 Н),	НТ=1,74
он	4,51 (уш. с, 1 Н) , 4,32 (т, 7=8,4 Гц, 1 Н) , 4,08 (уш. с, 1 Н), 1,57 (д, 7=7,0 Гц, 3 Н) , 0,871,40 (м, 1 Н) , -0,11- 0,82 (м, 4 Н)	мин.

- 53 028122

28: (5)-3-(2-((5)-1-(3-	(СРзОП) 8,05 (уш.	с,	1	НЕМ5
( 4-хлорфенил)-1,2,4-	Н) ,	7, 81	(д, σ=θ,6	Гц,	2	(А) т/ζ
оксадиазол-5-	Н),	7, 45	(уш. с,	1 н		427,129
ил)этиламино)пиримидин-4-	7,33	(Д,	1=8,2 Гц,	2 Н		1,
ил)-4-	5,34	(кв	1=7,0	Гц,	1	(М+Н)+,
циклопропилоксазолидин-2-	Η) , 4	, 61	(УШ. С,	2 Н		КТ=1,32
он	4,19	(т,	1=8,2 Гц,	1 Н		мин.
	3,90	(Д,	1=8,2 Гц,	1 Н
	1,59	(д,	1=7,0 Гц,	3 н
	0,85	(уш	. с, 1	Н) ,	-
	0,13	-0, 32	(м, 4 Н)
29: (5)-3-(2-((5)-1-(3-	(Οϋ3Οϋ) 8	,28 (уш.	С,	1	НКМ5
(4-хлорфенил)-1,2,4-	Н) ,	7, 95	(Д, л=8,б	Гц,	2	(А) т/ ζ
оксадиазол-5-	Н),	7, 48	(д, σ=θ,6	Гц,	2	445,119
ил)этиламино)-5-	Н),	5, 30	(д, 3=1,0	Гц,	1	3,
фторпиримидин-4-ил)-4-	Н),	4,81 (с,	н		(М+Н)+,
циклопропилоксазолидин-2-	4,58(т, 1	=8,6 Гц,	1 н		Р.Т=2, 4 0
он	4,19	(т,	1=8,0 Гц,	1 н		МИН.
	4,08	кв	1=8,0	Гц,	1
	Н) ,	1, 68	(Д, 1=7,0	Гц,	3
	Н),	0, 86	(УШ. с,	1 н
	0,26	(уш.	с, 2 Н)	, о,	30
	(уш.	с, 2	Н)

Пример 30. (8)-4-Циклопропил-3-(2-(((8)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он.

Стадия 1. Получение (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она

К раствору (8)-4-циклопропил-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она (280 мг, 1,18 ммоль) и (8)-(4-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)метанола (220 мг, 1,30 ммоль) в ЦМ8О (6 мл) добавляли ШРЕА (1480 мг, 11,45 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл) и промывали водой (100 мл). После разделения водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл) . Объединенные органические фазы сушили над Ма₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (Кеб1 80 г, 40-100% ЕЮАс/гептан), получая (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он (350 мг, 0,91 ммоль, 77%).

'Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,18 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 2Н), 7,10 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=11,0, 1,7 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,06-4,90 (м, 1Н), 4,69 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,56-1,46 (м, 3Н), 3,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,54 (д, 1=9, 0 Гц, 1Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,71 (с, 3Н), 1,59 (с, 1Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 0,20 (с, 2Н). М8 т/ζ 387,2 (М+Н).

Стадия 2. Получение 4-((8)-1-( (4-((8)-4-циклопропил-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-

К раствору (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она (140 мг, 0,360 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли оксид марганца (IV) (1260 мг, 14,49 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали через нейлоновую мембрану (АУНайпап 0,45 мкм) и промывали ЭСМ и МеОН. Фильтрат концентрировали, получая 4-((8)-1-((4-((8)-4-циклопропил-4-метил-2-оксооксазолидин3-ил)пиримидин-2-ил)амино)этил)-2-фторбензальдегид с количественным выходом, который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)3-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она

- 54 028122

К раствору 4-((§)-1-((4-((§)-4-циклопропил-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2ил)амино)этил)-2-фторбензальдегида (160 мг, 0,42 ммоль) и Ы,М-диметилпиперидин-4-амина (99 мг, 0,77 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли уксусную кислоту (37,5 мг, 0,62 ммоль) и 5-этил-2-метилпиридинборановый комплекс (79 мг, 0,58 ммоль, 81§та аПпсН). Раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч с последующими 16 ч при комнатной температуре. Добавляли 5 капель воды, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли концентрированием, и неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1п1егС1йт 12 г, 0-20% 2Ν ΝΉ₃ в МеОН/ЕЮАс), получая (§)-4-циклопропил-3-(2-(((§)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он в виде белого твердого остатка (126 мг, 0,25 ммоль, 60,3% выход).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,16 (д, 1=5, 9 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=11,0, 1,7 Гц, 1Н), 5,04 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,68 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,52 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 2,95 (дт, 1=11,3, 3,3 Гц, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,19 (тт, 1=11,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,06 (т, 1=11,9 Гц, 2Н), 1,84 (дд, 1=9,2, 6,3 Гц, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,61-1,43 (м, 5Н), 1,33 (с, 1Н), 0,23 (с, 3Н), 0,11-0,23 (м, 1Н). НКМ8(В) т/ζ 497,3018 (М+Н)+.

Примеры в табл. 41 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения примера 30.

Таблица 41

31	32	33
о ηΣΣνΣ ΧνχΥ' А	нА о А Σ' ХЖ X	μΧ 9 Ϊ г «ΛτΆ „-Αχ Αχ Σ Αχ XX
34	35	36
νΣ о АХ Л Р ΗΝ Ν Ν' \ „„Ух Σα А	ΐ 1 ιί Ρ ΗΝ 'Ν сХч ΑΑ -'X Ηθ*η ι Π η ч-ί ' ΜΑ υ	ο ί ηιΣΑίΣ ΆΑΑ А
37	38	39
* .А, ЮХг	«X ο XI ι ___λ ΗΝ Ν ν Ц''Х	ΐΣ ? „ »Λ-γ·ο ,__“χΧ кхА\ ν -’ ν ΣαΧ у
67	68	69
'ΧΥΣΕ X	ΣΙ λ % ΚΝ Ν 4% ΑΧ X	νΑ ? , Г ρ нчХЖЦр Σ',Χ Ρχ/А/Ч „-· ΣΧΣα

- 55 028122

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и М3 сигнал для каждого соединения, перечисленного в табл. 41

Таблица 42

Пример: название	(400 МГц)	δ м.д.	НРМ5 способ
31: (5)-4-циклопропил-	(МеОБ) 8,15 (д,	7=5,9 Гц,	(В)
3-(2-(((5)-1-(З-фтор-4-	1Н) ,	7,33 (т, 7=7,	7 Гц, 1Н) ,	т/ζ
((4-гидрокси-4-	7,21	(д, 7=5,8 Гц,	1Н), 7,15	484,	27
метилпиперидин-1-	(дд,	7=7,8, 1,7 Гц,	1Н), 7,07	08	(М
ил)метил)фенил)этил)ами	(дд,	7=11,0, 1,7	Гц, 1Н) ,	+ Н)	+
но)пиримидин-4-ил)-4-	5, 04	(КВ, 7=7, 0 Гц,	1Н), 3,78
метилоксазолидин-2-он	(Д,	7=9,0 Гц, 1Н)	3,68 (д,
	σ=9,	4 Гц, 1Н), 3,55 (с, 2Н) ,
	2,54	(уш. с, 4Н) ,	1,77 (с,
	ЗН) ,	1,70-1,56 (м,	4Н) , 1,54
	(д,	7=7,0 Гц, ЗН),	1, 32 (уш.
	с,	ίΗ) , 1,19 (с,	ЗН), 0,22
	(уш.	с, ЗН), 0,06	— 0,24 (м,
	1Н) .
32: (5)-4-циклопропил-	(МеОБ) 8,15 (д,	7=5,8 Гц,	(В)
3- (2-(((5)-1-(З-фтор-4-	1Н),	7,33 (т, 7=7,	7 Гц, 1Н) ,	т/ζ
( (4-гидрокси-4-	7,21	(д, 7=5,8 Гц,	1Н), 7,15	520,	25
(трифторметил)пиперидин	(ДД,	7=7,8, 1,7 Гц,	1Н), 7,07	17	(М
-1-	(дд.	7=11,1, 1,8	ГЦ, 1Н),	+ Н)	+
ил)метил)фенил)этил)ами	5, 04	(кв, 7=7,0 Гц,	1Н), 3,78
но)пиримидин-4-ил)-4-	(д,	7=9,1 Гц, 1Н)	3,68 (д,
метилоксазолидин-2-он	7=9,	3 Гц, 1Н) , 3,56 (д, 7=1,4
	ГЦ,	2Н), 2, 83-2, 69 (м, 2Н) ,
	2,39	(тд, 7=12,1,	2,6 Гц,
	2Н) ,	1,84 (ддт, 7=13,6, 11,9,
	2,5	Гц, 2Н), 1,7	(с, ЗН),
	1,70	(д, 7=13, 3 Гц,	2Н), 1,54
	(Д,	7=7,0 Гц, ЗН),	1, 32 (уш.
	с, 1Н) , 0,22 (с,	ЗН), 0,03-
	0,27	(м, 1Н) .

33: (3)-4-циклопропил-	(МеСТО)	8,17 (д, 7=5,8 Гц,	(В)
3-(2-(((3)-1-(4-((4-	1Н),	7,	33 (т, 7=8,0 Гц, 1Н),	т/ζ
(диметиламино)пиперидин	7,23	(д	7=5,8 Гц, 1Н), 7,11-	497,	30
-1-ил)метил)-2-	7, 01	(м	2Н) , 5,31 (КВ, 7=7,0	26	(М
фторфенил)этил)амино)пи	Гц,	1Н)	, 3,80 (д, 7=9,1 Гц,	+ Н)	+
римидин-4-ил)-4-	1Н),	з,	68 (д, 7=9,2 Гц, 1Н),
метилоксазолидин-2-он	3, 46	(с	2Н) , 2,94 (д, 7=11,0
	ГЦ,	2Н)	, 2,33 (с, 6Н) , 2,27
	(д,	7=	12,3 Гц, 1Н) , 2,03
	(ддд		7=12,0, 9,9, 2,5 Гц,
	2Н) ,	1,	38 (д, 7=12,6 Гц, 2Н),
	1,79	(с	, ЗН), 1,56 (м, 5Н) ,
	1,31	(с	1Н), 0,22 (с, ЗН), -
	0, 18	(с	1Н)
34: (3)-4-циклопропил-	(МеСТО)	8,15 (д, 7=5,8 Гц,	(В)
3-(2-(((5)-1-(2-фтор-4-	1Н) ,	7,	32 (т, 7=8, 0 Гц, 1Н) ,	т/ζ
((4-гидрокси-4-	7,21	(д	7=5,8 Гц, 1Н) , 7,13-	484,	27
метилпиперидин-1-	7,00	(м	2Н), 5,30 (кв, 7=6,9	10	(М
ил)метил)фенил)этил)ами	ГЦ,	1Н)	, 3,78 (д, 7=9,1 Гц,	+ Н)	+
но)пиримидин-4-ил)-4-	1Н),	3,	66 (д, 7=8,9 Гц, 1Н) ,
метилоксазолидин-2-он	3,48	(С	, 2Н), 2,57-2,35 (м,
	4Н) ,	1,	77 (с, ЗН), 1,61 (кв,
	7=4,	7 Гц, 4Н) , 1, 53 (д, 7=7,0
	Гц,	ЗН)	, 1, 32 (уш. с, 1Н) ,
	1,21	(с	ЗН), 0,20 (с, ЗН) , -
	0,20	(с	1Н)

- 56 028122

35: (5)-4-циклопропил-	(МеСТО) 8,15 (д, 7=5,8 Гц,	(В)
3-(2-(((3)-1-(2-фтор-4-	1Н),	7,32 (т, 7=8,0 Гц, 1Н),	т/ζ
( (4-гидрокси-4-	7,21	(д, 7=5,8 Гц, 1Н), 7,14-	538,	24
(трифторметил)пиперидин	7, 00	(м, 2Н) , 5,30 (кв, 7=6,9	37	(М
-1-	Гц,	1Н) , 3,78 (д, 7=9,1 Гц,	+ Н)	+
ил)метил)фенил)этил)ами	1Н),	3,66 (д, 7=9,2 Гц, 1Н) ,
но)пиримидин-4-ил)-4-	3, 49	(с, 2Н) , 2, 80-2, 65 (м,
метилоксазолидин-2-он	2Н) ,	2,41-2,26 (м, 2Н) , 1,84
	(тдд	, 7=12,7, 4,6, 2,5 Гц,
	2Н) ,	1,78 (с, ЗН) , 1,75-1,65
	(м,	2Н) , 1,53 (д, 7=6,9 Гц,
	ЗН) ,	1,29 (уш. с, 1Н) , 0,20
	(с,	ЗН), -0,20 (с, 1Н)
36: 4-циклопропил-З-(2-	(МеСТО) 8,25 (дд, 7=4,5, 2,8	(С)
(((3)-1-(4-((4-	Гц,	1Н), 7,33 (тд, 7=7,7, 3,1	ш/Ζ
(диметиламино)пиперидин	Гц,	1Н) , 7,15 (дт, 7=7,8, 1,7	515,	29
-1-ил)метил)-3-	Гц,	1Н) , 7,07 (дд, 7=11,1,	56	и
фторфенил)этил)амино)-	1,7	Гц, 1Н) , 4,94 (кв, 7=7,7	515,	29
5-фторпиримидин-4-ил)-	Гц,	1Н) , 4,03-3,90 (м, 2Н) ,	52	(М
4-метилоксазолидин-2-он	3, 62	-3,52 (м, 2Н), 2,96 (т,	+	нГ
	7=9,	1 Гц, 2Н) , 2,29 (с, 6Н) ,	пихбиг
	2, 19	(с, 1Н) , 2,06 (т, 7=11, 9	е	о£
	Гц,	2Н), 1,85 (д, 7=12,3 Гц,	диасте
	2Н) ,	1,52 (т, 7=5,0 Гц, 5Н),	реомер
	1, 45	(с, 1,5Н), 1,25 (уш. с,	ы
	1,5Н) 0, 59-0, 42 м, 2Н) , 0,36
	(УШ.	с, 0,5Н), 0,23 (с, 1Н) ,
	0, 19	— 0,03 (м, 0,5Н)

37: (5)-4-циклопропил-	(МеСТО) δ 8,15 (д, 7=5,8	Гц,	(В)
3-(2-(((3)-1-(4-((4-	1Н) , 7,33 (т, 7=7,7 Гц,	1Н) ,	т/ζ
(диметиламино)-4-	7,21 (Д, 7=5,8 Гц, 1Н) ,	7, 14	511,32
метилпиперидин-1-	(дд, 7=7,8, 1,7 Гц, 1Н),	7, 06	01 (М
ил)метил)-3-	(дд, 7=11,1, 1,8 Гц,	1Н) ,	+ Н) +
фторфенил)этил)амино)пи	5, 03 (кв, 7=7,0 Гц, 1Н),	3, 78
римидин-4-ил)-4-	(д, 7=9,0 Гц, 1Н) , 3,68	(Д,
метилоксазолидин-2-он	7=9, 3 Гц, 1Н), 3,53 (д, ν	г=1, 6
	Гц, 2Н) , 2,74 (тт, 7=9,2,	4,2
	Гц, 2Н) , 2,25 (м, 8Н) ,	1,77
	(с, ЗН) , 1,71 (дд, 7=10,5,
	3,9 Гц, 2Н) , 1,61	(ДТ,
	7=12,3, 3,0 Гц, 2Н), 1,54	(Д,
	7=7,0 Гц, ЗН) , 1,40-1,15	(уш.
	с, 1Н), 0,98 (с, ЗН),	0, 23
	(уш. с, ЗН), 0,04 — 0,28	(УШ.
	с, 1Н)
38: ¢3)-3-(2-(((3)-1-	(МеСТО) δ 8,16 (д, 7=5,8	Гц,	(В)
(4- ( (4-(азетидин-1-	1Н) , 7,31 (т, 7=7,7 Гц,	1Н),	τα/ζ
ил)пиперидин-1-	7,21 (д, 7=5,8 Гц, 1Н) ,	7, 14	509,30
ил)метил)-3-	(дд, 7=8,0, 1,7 Гц, 1Н) ,	7, 06	29 (М
фторфенил)этил)амино)пи	(д, 7=11,0 Гц, 1Н), 5,03	(кв,	+ Н) +
римидин-4-ил)-4-	7=7,0 Гц, 1Н) , 3,78 (д, о	г=9, 1
циклопропил-4-	Гц, 1Н) , 3, 69 (с, 1Н) ,	3, 52
метилоксазолидин-2-он	(д, 7=1,5 Гц, 2Н) , 3,27	(т,
	7=7,2 Гц, 4Н) , 2,87	(д,
	7=10,7 Гц, 2Н), 2,08 (КВД,
	7=13,4, 4,6 Гц, 5Н), 1,77	(с,
	ЗН) , 1,73 (д, 7=12,4 Гц,	2Н) ,
	1,54 (д, 7=7,0 Гц, ЗН) , 1	, 36-
	1,18 (м, 2Н + уш. с 1Н) ,	0,22
	(с, ЗН), 0, 05 — 0, 24 (м, 1Н)

- 57 028122

39: (5)-4-циклопропил-	(МеОЭ) δ 8,16 (д,	7=5,8 Гц,	(В)
3-(2-(((5)-1-(4-((4-	1Н) , 7,32 (т, 7=7,	7 Гц, 1Н) ,	т/ζ
(циклопропиламино)пипер	7,21 (д, 7=5,8 Гц,	1Н), 7,15	509,	30
идин—1—ил)метил)-3-	(дд, 7=7,8, 1,7 Гц,	1Н), 7,07	22	(М
фторфенил)этил)амино)пи	(д, 7=11, 1 Гц, 1Н) ,	5, 04 (кв,	+ Н)	+
римидин-4-ил)-4-	7=6, 9 Гц, 1Н) , 3, 79	(Д, 7=9,0
метилоксазолидин-2-он	Гц, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,56 -
	3,50 (м, 2Н) , 2,89	(д, 7=11,4
	Гц, 2Н) , 2,58 (ддт, 7=10,9,
	7,1, 4,2 Гц, 1Н) ,	2,21-2,05
	(м, ЗН) , 1,94 (д,	7=12,3 Гц,
	2Н) , 1,77 (с, ЗН) ,	1,54 (д,
	7=7,0 Гц, ЗН) , 1,52-1,35 (м,
	2Н + уш. с, 1Н) ,	0,49 (тд,
	7=6, 6, 4, 6 Гц, 2Н) ,	0,39-0,32
	(м, 2Н) , 0,23 (уш	. с, ЗН),
	0,Об—0,24 (уш. с,	1Н)
67: (5)-4-циклопропил-	(МеОЭ) δ 8,16 (д,	7=5,8 Гц,	(В)
3-(2-(((5)-1-(З-фтор-4-	1Н) , 7,32 (т, 7=7,	7 Гц, 1Н) ,	т/ζ
((4-морфюлинопиперидин-	7,21 (д, 7=5,8 Гц,	1Н), 7,15	539,	31
1-	(ДД, 7=7,8, 1,7 Гц,	1Н), 7,07	80	(М
ил)метил)фенил)этил)ами	(д, 7=10,9 Гц, 1Н)	5, 03 (т,	+ Н)	+
но)пиримидин-4-ил)-4-	7=7,1 Гц, 1Н), 3,79	(Д, 7=9,0
метилоксазолидин-2-он	Гц, 1Н) , 3,70 (м,	7=4,7 Гц,
	5Н) , 3,53 (с, 2Н) ,	2,96 (д,
	7=11,4 Гц, 2Н) ,	2,57 (т,
	7=4,7 Гц, 4Н) , 2,24-2,11 (м,
	1Н), 2,07 (т, 7=11,	7 Гц, 2Н),
	1,89 (д, 7=12, 1 Гц,	2Н), 1,77
	(с, ЗН), 1,60-1,45	(м, 5Н) ,
	1,31 (уш. с, 1Н),	0,23 (уш.
	с, ЗН) , 0,04 — 0,27	уш. с, 1Н)
68: (5)-4-циклопропил-	(ΜβΟΏ) 8,14 (д,	7=5,8 Гц,	(В)
4-метил-З-(2-(((5)-1-	1Н) , 7, 30 (д, 7=8,	3 Гц, 2Н),	т/ζ
(4- ( (4-	7,25 (д, 7=8,1 Гц,	2Н) , 7,19	521,	32
морфолинопиперидин-1-	(д, 7=5,8 Гц, 1Н) ,	5,04 (кв,	36	(М
ил)метил)фенил)этил)ами	7=7, 0 Гц, 1Н) , 3,77	(Д, 7=9,1	+ Н)	+
но)пиримидин-4-	Гц, 1Н) , 3,69 (кв,	7=7,8, 6,2
ил)оксазолидин-2-он	Гц, 5Н) , 3,47 (с,	2Н) , 2,95
	(д, 7=11,5 Гц, 2Н),	2,65-2,50
	(Μ, 4Н) , 2,19 (ДДТ, 7=11,5,
	8,0, 3,9 Гц, 1Н) ,	2,03 (т,
	7=11,5 Гц, 2Н) ,	1,89 (д,
	7=12,4 Гц, 2Н), 1,77 (с, ЗН) ,
	1,62-1, 44 (м, 5Н),	1,44-1,17
	(уш. с, 1Н) , 0,19 (уш. с,
	ЗН) , -0,06—0,34 (уш. с, 1Н)
69: (45)-4-циклопропил-	(МеСЮ) 8,15 (д,	7=5,8 Гц,	(В)
3-(2-(((15)-1-(4-((4-	1Н), 7,42-7,30 (м,	2Н) , 7,20	т/ζ
(диметиламино)-3, 3-	(дд, 7=7,9, 1,7 Гц,	1Н), 7,12	519,	26
дифторпиперидин-1-	(дд, 7=11,1, 1,6	Гц, 1Н),	73	(М
ил) метил)-3-	5,15-5,00 (м, 1Н),	4,72 (т,	+ Н)	+
фторфенил)этил)амино)пи	7=7,2 Гц, 1Н), 4, 39	(т, 7=8,4
римидин-4-	Гц, 1Н) , 4, 09 (с,	1Н), 3,63
ил)оксазолидин-2-он	(т, 7=6, 3 Гц, 2Н) ,	3,00 (дкв,
	7=12,2, 7,1, 5,1	Гц, 2Н),
	2,78-2, 60 (м, 1Н),	2,42 (с,
	6Н), 2,36-2,13 (м,	2Н) , 1,86
	(кв, 7=8,5, 6, 1 Гц,	2Н), 1,52
	(д, 7=7,0 Гц, ЗН) ,	0,96 (уш.
	с, 1Н) , 0,18 (уш. м	, 4Н)

Пример 40. (8)-4-Циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-((4-(метиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он.

Стадия 1. Получение трет-бутил(1-(4-((8)-1-((4-((8)-4-циклопропил-4-метил-2-оксооксазолидин-3ил)пиримидин-2-ил)амино)этил)-2-фторбензил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата

- 58 028122

Заявленное в заголовке соединение получали из 4-((8)-1-((4-((8)-4-циклопропил-4-метил-2оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)этил)-2-фторбензальдегида и трет-бутилметил(пиперидин-4-ил)карбамата в виде белого твердого остатка (52 мг, 57% выход), следуя способу примера 32.

'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,19 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 5,76 (уш. с, 1Н), 5,05-4,93 (м, 1Н), 3,99 (уш. с, 1Н), 3,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,56 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 2,92 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 2,12-2,06 (м, 2Н), 1,77-1,67 (м, 5Н), 1,63-1,52 (м, 5Н), 1,47 (с, 9Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 0,20 (уш. с, 2Н), 0,10 (уш. с, 1Н), -0,05 (уш. с, 1Н); М8 т/ζ 583,3 (М+Н).

Стадия 2. Получение (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-((4-(метиламино)пиперидин-1ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она

К раствору трет-бутил(1-(4-((8)-1-((4-((8)-4-циклопропил-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)этил)-2-фторбензил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата (52 мг, 0,09 ммоль) в ЭСМ (1 мл) медленно добавляли ТРА (1 мл, 12 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и разбавляли ЭСМ (10 мл). Раствор перемешивали с 3 экв. МР-карбонатной смолы (3,28 ммоль/г, Вю1аде) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу удаляли фильтрованием и промывали (2x5 мл) ЭСМ. Фильтрат концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-((4-(метиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он в виде белого твердого остатка (31 мг, 72% выход).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,14 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=11,2, 1,8 Гц, 1Н), 5,02 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,73-3,61 (м, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,88 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,40-2,34 (м, 4Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 1,89 (дд, 1=11,0, 2,2 Гц, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 1,52 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,38 (квд, 1=11,9, 3,4 Гц, 2Н), 1,26 (уш. с, 1Н), 0,20 (уш. с, 3Н), -0,16 (уш. с, 1Н); НКМ8 (В) т/ζ 483,2881 (М+Н)+.

Примеры в табл. 43 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения примера 40.

Таблица 43

- 59 028122

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и Μδ сигнал для каждого соединения, перечисленного в табл. 43

Таблица 44

Пример: название	(400 МГц) δ м.д.	НКМ5 способ
41: (3)-3-(2-(((3)-1-	(МеОЭ) 8,14 (д	, 7=5,9	Гц,	(В) т/ζ
(4 - ( (4-аминопиперидин-	1Н) , 7,30	(т,	7=7,7	Гц,	469,271
1-ил)метил)-3-	1Н) , 7,20	(Д,	7=5, 8	Гц,	9 (М +
фторфенил)этил)амино)пи	1Н) , 7,13	(дд,	7=8,0,	1, 7	Н)\
римидин-4-ил)-4-	ГЦ, 1Н) , 7	, 05	(ДД, 7=11,2,
циклопропил-4-	1,8 ГЦ,	1Н) ,	5, 02	(кв,
метилоксаэолидин-2-он	7=7,0 Гц,	1Н)	, 3,77	(д,
	7=9,0 Гц,	1Н)	, 3,71-	3, 61
	(Μ, 1Н) ,	3,51	(с,	2Н) ,
	2,94-2,79	(м,	2Н) ,	2, 63
	(ТТ, 7=10,	9, 4	, 1 Гц,	1Н) ,
	2,09 (тт,	7=11	,9, 2,3	Гц,
	2Н) , 1,80	(Д,	7=12,7	Гц,
	2Н) , 1,76	(с, ЗН) , 1,52	(Д,
	7=7,0 Гц,	ЗН)	, 1,43-	1,35
	(м, 2Н), 1	, 27	уш. с,	1Н),
	0,20 (уш.	с.	ЗН) , -	0,17
	(уш. с, 1Н

42: (3)-3-(2-(((3)-1-	(МеСЮ) 8,14 (д, 7=5,9	Гц,	(В) т/ζ
(4- ( (4-амино-4-	1Н) , 7,32	(т, 7=7,7	Гц,	499,283
(гидроксиметил)пипериди	1Н) , 7,19	(Д, 7=5,8	Гц,	5 (М +
н-1-ил)метил)-3-	1Н) , 7,13	(ДД, 7=7,9,	1,8	нГ
фторфенил)этил)амино)пи	ГЦ, 1Н) 7	,05 (дд, 7=11,1,
римидин-4-ил)-4-	1,8 Гц,	1Н) , 5, 02	(кв,
циклопропил-4-	7=7,0 Гц,	1Н), 3,77	(Д,
метилоксазолидин-2-он	7=9,0 Гц,	1Н), 3,72-	3, 61
	(м, 1Н), 3,	53 (с, 2Н),	3, 35
	(с, 2Н) , 2	,57-2,44 (м,	4Н,
	1,75 (С, ЗН), 1,70-1,59	(м,
	2Н), 1,52	(д, 7=7, о	Гц,
	ЗН), 1,46	(дт, 7=13,4,	4,3
	Гц, 4Н) , 1	25 (уш. с,	1Н> ,
	0,20 (уш.	с, 4Н), -	0, 17
	(уш. с, 1Н)
43: (3)-3-(2-(((3)-1-	(МеОГ) 8,16 (д, 7=5,8	Гц,	(В) т/ζ
(4-((4-амино-4-	1Н), 7,33	(т, 7=7, 8	Гц,	483,285
метилпиперидин-1-	1Н), 7,21	(д, 7=5, 8	Гц,	2 (М +
ил)метил) -3-	1Н), 7,15	(дд, 7=7,8,	1/7	Н)+.
фторфенил)этил)амино)пи	Гц, 1Н) , 7	,07 (дд, 7=11,1,
римидин-4-ил)-4-	1,8 Гц,	1Н), 5,04	(КВ,
циклопропил-4-	7=7,0 Гц,	1Н) , 3,79	(д,
метилоксазолидин-2-он	7=9,0 Гц,	1Н) , 3,69	(с,
	1Н), 3,55	(д, 7=1,2	Гц,
	2Н), 2,55	(Д, 7=8,0	Гц,
	2Н), 2,46	(Д, 7=10,2	Гц,
	2Н), 1,77	(С, ЗН), 1	, 66-
	1,57 (м,	4Н), 1,54	(д,
	7=7,0 Гц,	ЗН) , 1,14	(с,
	ЗН), 0,23	(с, ЗН), 0,	04--
	0,31 (м, 1Н)

- 60 028122

44: (5)-3-(2-(((5)-1-	(МеСЮ) б, 16 (д,	<7=5, 8	Гц,	(6) ίΐϊ/ζ
(4- ( (4-амино-4-	1Н) ,	7,32 (т,	7=8, 0	Гц,	483,288
метилпиперидин-1-	1Н),	7,21 (д,	7=5, 8	Гц,	5 (М +
ил)метил)-2-	1Н) ,	7,12-7,02	(м,	2Н) ,	Н) +
фторфенил)этил)амино)пи	5, 30	(кв, 7=7, 0	Гц,	1Н),
римидин-4-ил)-4-	3, 78	(Д, 7=9, 1	Гц,	1Н) ,
циклопропил-4-	3, 66	(Д, <7=9,0	ГЦ,	1Н) ,
метилоксазолидин-2-он	3, 48	(с, 2Н),	2, 45	(Д/
	7=27	3 Гц, 4Н),	1,78	(с.
	ЗН) ,	1, 67-1,56	(м,	4Н) ,
	1, 53	(Д, <7=6,9	ГЦ,	ЗН),
	1, 41	-1,21 (уш. о,	1Н),	1, 15
	(с,	ЗН) , 0,20 (с, ЗН	, -
	0, 21	(С, 1Н)

Примеры 45 и 46

Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она (25 мг, 0,10 ммоль) и (8)-1-(4-фторфенил)этанамина (69 мг, 0,49 ммоль) в ЦМ8О нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x8 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ма₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (ШегСЫт 4 г, 10%-50% ЕЮАс/гептан), получая (8)-4-циклопропил-3-(2-((8)-1-(4фторфенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он и (К)-4-циклопропил-3-(2-((8)-1-(4фторфенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он.

Пример 45. Первый элюируемый продукт (7 мг).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,17-8,08 (м, 1Н), 7,38-7,25 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 7,02-6,89 (м, 2Н), 5,09-4,94 (м, 1Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 1,72 (с, 3Н), 1,51 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,27 (уш. с, 1Н), 0,29-0,16 (уш. с, 3Н), 0 (уш. с 1Н). НКМ8 (В) т/ζ 357,1731 (М+Н)+.

Пример 46. Второй элюируемый продукт (9 мг).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,19-8,07 (м, 1Н), 7,41-7,28 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 7,07-6,94 (м, 2Н), 5,12-4,99 (м, 1Н), 3,88-3,71 (м, 2Н), 2,01-1,87 (м, 1Н), 1,52 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 0,68-0,55 (м, 1Н), 0,55-0,37 (м, 3Н). НКМ8(В) т/ζ 357,1736 (М+Н)+.

Примеры в табл. 45 получали, применяя способ, аналогичный способу, описанному для получения примеров 45 и 46.

Таблица 45

47 и 48	49 и 50	51 и 52
П Я ΗΝ ν	Н ° рТА ,р νΐ г1 Р С!	N<4 О нРРД0 Р С!
53 и 54	55 и 56	57 и 58
РРр хкД·- ..-V’ АР	С1 ° Ά <% Л°	Аг ί> ''ОдР4 А
59 и 60	61 и 62	63 и 64
	о μ ην'ΡΑν'Ρ -ΡυάΡ А	о „ААД Ρ С! С'СРз

- 61 028122

Таблица 46

Химическое название, ЯМР химические сдвиги и М8 сигнал для каждого соединения, перечисленного в табл. 45

Пример: название

Условия разделения, идентификация пиков и аналитические данные

47 & 48: (5)-4- циклопропил-4-метил- 3-(2-( ( (5)-1-(4-((4- метилпиперазин-1- ил)метил)фенил)этил)а мино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он

Разделение осуществляли колонкой (ОСГ, 20х 250 мм), применяя 10% МеОН в СО2, 75г/мин, получая (3)-4-циклопропил-4-метил-3- (2- (((3)-1-(4-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4 - ил)оксазолидин-2-он и (Е)-4-циклопропил-4- метил-3-(2—(((3)-1-(4-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4 - ил)оксазолидин-2-он. Пример 47: 1ии пик: 1Н ЯМР (400 МГц, МеСО) δ 8,15 (с, 1Н), 7,30 (д, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,25 (д, <7=8,3 Гц, 2Н), 7,19 (д, 7=5,7 Гц, 1Н), 5,04 (кв, 7=7,0 Гц, 1Н) , 3,77 (д, 7=9,1 Гц, 1Н) , 3,66 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 2,49 (с, 8Н), 2,28 (с, ЗН) , 1,77 (с, ЗН), 1,53 (д, 7=7,0 Гц, ЗН) , 0,19 (с, ЗН), - 0,08 — 0,34 (м, 1Н) . НЕМЗ(В) т/ζ 451,2797 (М + Н) + . Пример 48: 2оЯ пик: ХН ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,14 (с, 1Н), 7,33 (д, 7=8,2 Гц, 2Н>, 7,28 (д, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,15 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 5,02 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 3,78 (д, 7=4,6 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,50 (с, 8Н), 2,29 (с, ЗН), 2,03 (тт, 7=8,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,31 (уш. с, ЗН), 0,63 (ддд, 7=8,8, 6,6, 3,2 Гц, 1Н), 0,52 (т, 7=8,9 Гц, 1Н) , 0,43 (д, 7=5,3 Гц, 2Н) . НКМЗ(В) т/ζ 451,2799 (М + Н)+.

49 & 50: (48)-3-(2- ( (1-(3-(4-хлорфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримид ин-4-ил)-4- циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он

Разделение осуществляли колонкой (Αϋ-Η 20 х 250 мм), применяя 25% МеОН в СО2, 70г/мин), получая (5)-3-(2-(((Е)-1-(3-(4-хлорфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он и (3)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)- 4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он. Пример 49: 1ь1й пик: ХН ЯМР (400 МГц, МеОР) δ 8.20 (д, 7=5,9 Гц, 1Н), 8,09-7,93 (м, 2Н), 7,64-7, 45 (м, 2Н), 7,28 (д, 7=5,8 Гц, 1Н) , 5,42 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н) , 1,97 (с, 1Н), 1,76 (д, 7=7,2 Гц, ЗН) , 1,40 (уш. с, ЗН), 0,74-0,58 (м, 1Н), 0,58-0,35 (м, ЗН) . НЕМЗ(В) т/ζ 441,1423 (М + Н)+ Пример 50: 2ой пик: ХН ЯМР (400 МГц, МеСГО) δ 8.21 (д, 7=5,9 Гц, 1Н), 8,09-7,96 (м, 2Н), 7,62-7, 49 (м, 2Н), 7,31 (д, 7=5,8 Гц, 1Н) , 5,41 (кв, 7=7,1 Гц, 1Н), 3,83 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 1,78 (с, ЗН), 1,77 (д, 7=7,5 Гц, ЗН), 0,29 (с, ЗН), 0,20—0,05 (м, 1Н) . НЕМ5(В) т/ζ 441,1420 (Μ + Н)1

- 62 028122

51 & 52: (48.)-3-(2- ((1-(3-(4-хлорфенил)- 1, 2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримид ин-4-ил)-4- циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он

Разделение осуществляли колонкой (ΑΌ-Η 20x250 мм), применяя 25% МеОН в СО2, 70г/мин), получая (К) -3-(2-(((К)-1-(3-( 4- хлорфенил)-1,2,4-окоадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил) -4- циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он и (В.) — 3- (2-(((3)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)- 4- циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он. Пример 51: 1ый пик: 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ 8,21 (д, >6,0 Гц, 1Н), 8,06-7,96 (м, 2Н), 7.60- 7,49 (м, 2Н) , 7,31 (д, <7=5,8 Гц, 1Н) , 5,41 (кв, <7=7,2 Гц, 1Н) , 3,83 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 1,78 (с, ЗН) , 1,76 (д, <7=7,4 Гц, ЗН), 0,30 (с, ЗН) , 0,19-0,02 (м, 1Н) . НЕМЗ(В) лг/ζ 441,1426 (М + Н) + Пример 52: 2ой пик: гН ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ 8,20 (д, >5,8 Гц, 1Н), 8,08-7,97 (м, 2Н), 7.61- 7,47 (м, 2Н) , 7,28 (д, <7=5,8 Гц, 1Н), 5,43 (кв, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,85 (с, 2Н) , 1,98 (с, 1Н), 1,76 (д, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,40 (уш. с, ЗН), 0,71-0,57 (м, 1Н), 0,57-0,36 (м, ЗН) . НВМЗ(В) т/ζ 441,1424 (М + Н)+

53 £ 54: (45)-4- циклопропил-3-(2 - ((1- (5- (4-фтор-З- метилфенил)пиримидин- 2- ил)этил)амино)пиримид ин-4-ил)-4- метилоксазолидин-2-он

Разделение осуществляли колонкой (ΙΑ-Η 20x250 мм) , применяя ЗО1^ ΙΡΑ в СО2, получая (3)-4-циклопропил-З-(2 — (( (5)-1-(5-(4-фтор- 3-метилфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- метилокоазолидин-2-он и (5)-4-циклопропил-З-(2-((<В)—1—(5—(4— фтор-3-метилфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- метилоксазолидин-2-он. Пример 53: 1ьга пик: 1Н ЯМР (400 МГц, МеСГО) δ 8,97 (о, 2Н), 8,16 (д, 7=5,9 Гц, 1Н) , 7,59 (дд, 7=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (ддд, 7=7,6, 4,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,31-7,11 (м, 2Н) , 5,25 (кв, 7=7,1 Гц, 1Н), 3,82 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 2,36 (д, 7=2,0 Гц, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 1,66 (д, 7=7,1 Гц, ЗН), 1,31 (о, 1Н), 0,30 (с, ЗН) , 0,16—0,13 (м, 1Н) . НЕМЗ(В) т/ζ 449,2081 Пример 54: 2ой пик: ЯМР (400 МГц, МеОЩ δ 8,99 (с, 2Н), 8,16 (д, <>5,9 Гц, 1Н), 7,667,56 (Μ, 1Н), 7,53 (ДДД, 7=7,5, 4,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,29-7,06 (м, 2Н), 5,25 (кв, >7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 2,37 (д, >2,0 Гц, ЗН), 2,03 (п, 7=7,2 Гц, 1Н), 1,65 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,31 (уш. с, ЗН), 0,71-0,62 (м, 1Н>, 0,59-0,49 (м, 2Н), 0,48-0,39 (м, 1Н). Н8М5(В) т/ζ 449,2087

- 63 028122

55 £ 56: 4- циклопропил-4-метил- 3-(2-(((3)-1-(4- ((3,3,4- триметилпиперазин-1- ил)метил)фенил)этил)а мино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он

Разделение осуществляли с колонкой (07 20x250 мм), применяя 10% МеОН + 5 мМ МН4ОН в СС2, получая (В.)-4-циклопропил-4-метил-3- (2- (((5)-1-(4-((3,3,4-триметилпиперазин-1- ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4- ил) окса золи дин-2-он и (В.) -4-циклопропил-4- метил-3-(2-(((К)-1-(4-((3,3,4- триметил пиперазин-1 - ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. Пример 55: 1ьги пик: ХН ЯМР (400 МГц, МеС®) δ 8,14 (д, 0=5,8 Гц, 1Н) , 7,26 (кв, 0=8,3 Гц, 4Н), 7,19 (д, 0=5,8 Гц, 1Н), 5,04 (кв, 0=7,0 Гц, 1Н) , 3,77 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 3,65 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 3,39 (с, 2Н), 2,59 (т, 0=5,0 Гц, 2Н), 2,46 (с, 2Н), 2,23 (м, 5Н) , 1,77 (с, ЗН), 1,53 (д, 0=7,0 Гц, ЗН) , 1,35 (уш. с, 1Н), 1,06 (с, 6Н), 0,18 (с, ЗН) , - 0,19 (с, 1Н). НВМЗ(В) т/ζ 511,3376 Пример 56: 2*й пик: ГН ЯМР (400 МГц, МеС®) δ 8.13 (д, 0=5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (м, 4Н), 7.14 (д, 0=5,8 Гц, 1Н), 5,00 (п, 0=6,4, 5,8 Гц, 1Н), 3,7§ (кв, 0=9,4 Гц, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,67-2,55 (м, 2Н), 2,48 (с, 2Н), 2,22 (м, 5Н), 2,03 (тт, 0=8,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, 0=7,0 Гц, ЗН), 1,41-1,10 (Фг 3, ЗН) , 1,05 (д, 0=2,3 Гц, 6Н), 0,69-0,56 (м, 1Н), 0,52 (т, 0=8,9 Гц, 1Н) , 0,42 (дд, 0=6,6, 4,0 Гц, 2Н) . НКМЗ(В) т/ζ 511,3374

57 & 58: 4- циклопропил-3-(2- ( ( (3)-1-(4-((4- (диметиламино)пиперид ин—1—ил)метил)-2- фторфенил)этил)амино) -5-фторпиримидин-4- ил)-4- метилоксазолидин-2-он

Разделение осуществляли колонкой (ΑΌ-Η 21x250 мм), применяя 30% МеОН + 10 мМ ЫЩОН в СО2, получая (3)-4-циклопропил-З-(2-(((3)- 1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1- ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он и (К)-4-циклопропил-З-(2-(((5)-1-(4-((4- (диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-2- фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4- ил)-4-метилоксазолидин-2-он. Пример 57: 1ый пик: ХН ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) 5 8,25 (д, 0^3,0 Гц, 1Н), 7,32 (т, 0=7,9 Гц, 1Н), 7,13-6,99 (м, 2Н), 5,22 (кв, 0=6,9 Гц, 1Н), 4,04-3,86 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,94 (д, 0=11,4 Гц, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 2,22 (дд, 0=13,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,01 (тд, 0=12,1, 2,3 Гц, 2Н), 1,86 (д, 0=12,4 Гц, 2Н), 1,61-1,50 (м, 5Н), 1,47 (с, ЗН), 1,06-0,81 (м, 1Н) , 0,21 (с, 2Н), 0,11 (с, 2Н). НЕМ5(С) т/ζ 515,2936 (М + Н)+ Пример 58: 2ой пик: 1Н ЯМР (400 МГц, МеС®) δ 8,25 (д, 0=3,0 Гц, 1Н), 7,32 (т, 0=7,9 Гц, 1Н) , 7,14-7,02 (м, 2Н), 5,18 (д, 0=7,4 Гц, 1Н) , 3,95 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н) , 2,93 (д, 0=11,1 Гц, 2Н), 2,31 (с, 6Н) , 2,22 (т, 0=12,2 Гц, 1Н), 2,01 (ддд, 0=12,5, 9,5, 3,0 Гц, 2Н), 1,86 (д, 0=12,4 Гц, 2Н), 1,64-1,45 (Μ, 6Н), 1,12 (с, ЗН), 0,58-0,42 (м, ЗН) , 0,37 (с, 1Н). НВМ2(С) т/ζ 515,2954 (М + Н)+

- 64 028122

59 & 60: 3-(2-(((3)- 1-(4-( (4-амино-4- метилпиперидин-1- ил)метил)-3- фторфенил)этил)амино) -5-фторпиримидин-4- ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он	Разделение осуществляли колонкой (Αϋ-Η 21x250 мм), применяя 45¾ МеОН + 10 мМ ΝΗ^ΟΗ в СО2/ получая (5)-3-(2-(((5)-1-(4-((4- амино-4-метилпиперидин-1-ил)метил) -3- фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4- ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он и (К)-3-(2-(((5)-1-(4-((4-амино-4- метилпиперидин-1-ил)метил)-3- фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4- ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он. Пример 59: 1ын пик: ГН ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 8,25 (д, 7=2,9 Гц, 1Н) , 7,34 (т, 7=7,7 Гц, 1Н) , 7,15 (дд, 7=7,9, 1,7 Гц, 1Н) , 7,07 (дд, 7=11,3, 1,7 Гц, 1Н), 4,94 (кв, 7^6,7 Гц, 1Н), 3,97 (кв, 7=9,0 Гц, 2Н), 3,63-3,52 (м, 2Н) , 2,55 (с, 2Н), 2,48 (с, 2Н), 1,58 (тд, 7=7,3, 4,6 Гц, 4Н) , 1,52 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 1,2- 0,8)уш. с, 1Н), 0,24 (м, 4Н). НВМ5(С) т/ζ 501,2777 (М + Н)+. Пример 60: 2ой пик: ХН ЯМР (400 МГц, МеОО) 5 8,24 (д, 7=2,9 Гц, 1Н), 7,35 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (ДД, 7=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 7=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,58 (д, <-7=1,5 Гц, 2Н), 2,65-2,37 (м, 4Н), 1,55 (м, 8Н), 1,13 (м, 6Н), 0,58-0, 40 (м, ЗН), 0,36 (с, 1Н). НКМ5(С) т/ζ 501,2775 (М + Н)+.
61 & 62: 3-(2-(((5)- 1-(4-((4-амино-4- метилпиперидин-1- ил)метил)-2- фторфенил)этил)амино) -5-фторпиримидин-4- ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он	Разделение осуществляли колонкой (Αϋ-Η 21x250 мм), применяя 45% МеОН + 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, получая (5)-3-(2-(((5)-1-(4-((4- амино-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-2- фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4- ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он и (К)-3-(2-(((5)-1-(4-((4-амино-4- метилпиперидин-1-ил)метил)-2- фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4- ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он. Пример 61: 1ый пик: 2Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 8,25 (д, 7=2,9 Гц, 1Н), 7,32 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,00 (м, 2Н) , 5,22 (кв, 7=6,9 Гц, 1Н), 4,06-3,86 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 2,47 (д, 7=23,2 Гц, 4Н), 1,60 (дт, 7=20,9, 6,7 Гц, 4Н) , 1,52 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 0,97 (уш. с, 1Н), 0,20 (с, 2Н) , 0, 15—0, 04 (м, 2Н) . НВМЗ(С) т/ζ 501,2792 (М + Н)+. Пример 62: 2ой пик: ХН ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 8,24 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, 7=7,9 Гц, 1Н) , 7,15-7,01 (м, 2Н), 5,18 (д, 7=7,8 Гц, 1Н) , 3,94 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,60-2,32 (м, 4Н), 1,57 (дтд, 7=10,7, 5,6, 2,7 Гц, 5Н) , 1,52 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,14 (с, ЗН + уш. с, ЗН), 0,58-0,41 (м, ЗН), 0,36 (с, 1Н) . НРМЗ(С) т/ζ 501,2784 (М + Н)+.

- 65 028122

63 5 64: (43)-3-(2- ((1-(3-(4-хлор-З- (трифторметокси)фенил )-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримид ин-4-ил)-4- циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он

Разделение осуществляли АЭ-Н колонкой (75 г/мин, 120 бар, 21 х 250 мм) , элюируя 30% 1РА/СО2 (ν/ν), получая (3)-3-(2-(((К)-1-(3- (4-хлор-3-(трифторметокси)фенил )-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)- 4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он и (5)-3-(2-(( (5)-1-(3-(4-хлор-З- (трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он Пример 63: 1ый пик: 2Н ЯМР (400 МГц, 6Ό613) δ 8,25 (д, .7=5,8 Гц, 5Н) , 8,10-7,91 (м, 9Н) , 7,61 (д, 7=8,4 Гц, 4Н), 7,42 (д, 7=5,8 Гц, 4Н) , 5,54 (д, 7=39,6 Гц, 9Н), 4,05 (дт, 7=12,3, 6,2 Гц, 1Н) , 3,80 (с, ЮН), 3,52 (с, 6Н), 1,91 (тт, 7=8,6, 5,6 Гц, 5Н) , 1,78 (д, 7=7,0 Гц, 15Н), 1,71-1,43 (м, 4Н) , 1,23 (д, 7=6,2 Гц, 7Н), 1,03 (с, 2Н) , 0,70 (ДДТ, 7=8,9, 5,2, 3,6 Гц, 5Н), 0,61-0,50 (ω, 5Н), 0,50-0,35 (м, ЮН). НРМЗ (В) т/ζ 524,1187 . хиральное КТ=1,95 мин Пример 64: 2ой пик: ХН ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8,25 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,11-8,02 (м, 1Н), 7,97 (дд, 7=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 5,57 (д, 7=71,0 Гц, 2Н), 4,05 (п, 7=6,1 Гц, 1Н), 1,87-1,71 (м, 7Н), 3,79 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) , 3,70 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н) , 1,681,55 (м, 2Н), 1,32 (с, 2Н), 1,23 (д, 7^6,1 Гц, 6Н), 0,39 (д, 7=65,0 Гц, 4Н). НВПЗ (В) т/ζ 524,1187. Хиральное КТ=3,15 мин

65 & 66: (4К)-3-(2- ( (1- (3-(4-хлор-З- (трифторметокси)фенил )-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримид ин-4-ил)-4- циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он

Разделение осуществляли АО-Н колонкой (75 г/мин, 120 бар, 21 х 250 мм) , элюируя 25% 1РА/СО2 (ν/ν) , получая (К)-3-(2-({(К)-1-(3- (4-хлор-З-(трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)- 4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он и (К)-3-(2-(((8)-1— (3-(4-хлор-З — (трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил) этил) амино) пиримидин-4-ил) -4- циклопропил-4-метилоксазолидин-2-он Пример 65: 1ый пик: ГН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,96 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 7=5,8 Гц, 1Н) , 5,80-5,39 (м, 2Н), 4,05 (п, 7=6,1 Гц, 1Н), 3,79 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 3,75-3,64 (м, 1Н), 1,76 (с, 1Н), 1,71-1,57 [Μ, 2Н), 1,23 (д, 7=6,1 Гц, 2Н), 0,46 (кв, 7=10,0, 7,2 Гц, 1Н), 0,40-0, 04 (м, ЗН) . НКМЗ (В) т/ζ 524,1187. хиральное КТ=2,15 мин Пример 66: 2ФИ пик: гН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,25 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (п, 7=1,4 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 7=8,4, 1,9 Гц, 1Н) , 7,61 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 7,41 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,60-5,39 (м, 1Н), 4,05 (п, 7=6,1 Гц, ОН), 3,79 (с, 2Н) , 1,91 (тт, 7=8,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,78 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,68 (с, ОН), 1,23 (д, 7=6,1 Гц, 1Н), 0,70 (ддт, 7=8,8, 5,1, 3,5 Гц, 1Н), 0,64-0,52 (Μ, 1Н), 0,51-0,39 (м, 2Н) . НКМЗ (В) т/ζ 524,1187. Хиральное КТ=3,60 мин

Соединения, перечисленные в табл. 47, получали, применяя способы, аналогичные способам, описанным в примерах 1-69, и как показано общими способами получения.

- 66 028122

	Таблица 47
Пример	Название
N0 0 ЛАЛ ι ΗΝ N N0 70 У	(45)-3-(2-(((15)-1-(4-((4- амино-3,3,4-триметилпиперидин- 1- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4- циклопропилоксазолидин-2-он
N0 0 X 1 л , ΗΝ N N0 70 У	(45)-3-(2-(((15)-1-(4-((4- амино-3,3,4-триметилпиперидин- 1- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он
N0 0 АЛА , ΗΝ N N0 70 У	(45)-3-(2-(((15)-1-(4-((4- амино-3,3,4-триметилпиперидин- 1- ил)ме тил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропилоксазолидин- 2- он
N<0 О ί 1 л , ΗΝ N N0 70 А	(45)-3-(2-(( (15)-1-(4-((4- амино-3,3,4-триметилпиперидин- 1-ил)ме тил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он
N0 0 А а л ΗΝ N N03 χχυ 7 N0	(5)-4-циклопропил-З-(2-(((5)-1- (2'-(трифторметил) — [3,4* — бипиридин]-6- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он

N0 0 Х-/ ρ η Ύ N0	(5)-4-циклопропил-4-метил-3- (2- (((5)-1-(2'-(трифторметил)- [3,4'-бипиридин]-6- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он
N0 0 0«	(5)-4-циклопропил-З-(2-( ( (5)-1- (4-метил-2'-(трифторметил)- [3,4'-бипиридин]-6- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он
N^0 О X X Л ΗΝ N 0 А N0 ‘	(5)-4-циклопропил-4-метил-3-(2- (((5)-1-(4-метил-2'- (трифторметил)—[3,4'— бипиридин]-6- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он
N0 0 А А и ΗΝ N N0 00А 7 N0	(5)-4-циклопропил-З-(2-( ( (5)-1- (5-фтор-2’-(трифторметил)- [3,4'-Оипиридин]-б- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он
N0 0 А А Я ΗΝ Ν Ν 0 .!ТО А X/ N0	(5)-4-циклопропил-З-(2-(((5)-1- (5-фтор-2’-(трифторметил)- [3,4'-бипиридин]-6- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)- 4-метилоксазолидин-2-он
N0 О X X л 0 н? Ν Го “й# А	ы- (1- ¢4- ( ¢5)-1- ( ¢4- ( ¢5)-4- циклопропил-2-оксооксазолидин- 3-ил)пиримидин-2- ил)амино)этил)бензил)-3,3- дифторпиперидин-4-ил)ацетамид

- 67 028122

Ν^Υ 0 ΑΑΑ Ρ Γ ΗνΆ Гро “Υχπ +	Ν—(1—(4—( (5)-1-( (4— ( (5)-4- циклопропил-2-оксооксазолидин- 3-ил)пиримидин-2- ил)амино)этил)-2-фторбензил)- 3,З-дифторпиперидин-4- ил)ацетамид
Ν'Υι 0 ί 1 // Γ ρ ΗΝ Ν ΝΆ Υ υ	Ν-(1-(4-( (5)-1-((4-((5)-4- циклопропил-4-метил-2- оксооксазолидин-3-ил)пиримидин- 2-ил)амино)этил)бензил)-3, 3- дифторпиперидин-4-ил)ацетамид
νΥ, ο А А Я ρ ρ ηνΎ^νΆ -Υ.κΥ Υ	Ν-(1-(4-((5)-1-((4-((5)-4- циклопропил-4-метил-2- оксооксазолидин-3-ил)пиримидин- 2-ил)амино)этил)-2-фторбензил)- 3,З-дифторпиперидин-4- ил)ацетамид
Ν^Υ 0 ί А л . Ρ ΗΝ Ν ΝΑ) Ύ ' Υ	(45)-4-циклопропил-З-(2-(((15)- 1-(4-((4-(диметиламино )-3,3- дифторпиперидин-1- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)оксазолидин-2-он
νΑ ο Ιίί | ς Ρ ΗΝ Ν Ν^ο ΎαΥ υ	(45)-4-циклопропил-З-(2-(((15)- 1- (4-((4-(диметиламино)-3,3- дифторпиперидин-1- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-метилоксазолидин- 2- он
Ν^Υ Ο | Ρ ρ НмАЛгД Υχτ γ	(45)-4-циклопропил-З-(2-(((15)- 1-(4-((4-(диметиламино )-3,3- дифторпиперидин-1-ил)метил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он
ηνΑΛν А хчХ Λ-7	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-((6- амино-3- азабицикло[3,1,0]гексан-3- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4- циклопропилоксазолидин-2-он
Ν^Υ 0 ηνΧΧνΑ-, Η2Νν/γ ΆυΑ Λ7 α^ν^Χα	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-((6- амино-3- азабицикло[3,1,0]гексан-3- ил)метил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропилоксазолидин- 2-он
ΧΑλ ΗΝ Ν Ν А Όου χ'	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-((6- амино-3- азабицикло[3,1,0]гексан-3- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он
Ν<5Α ρ ΗΙ4 Ν νΑ ηξν^. %,.Μ Όυυ	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-((6- амино-3- азабицикло[3,1,0]гексан-3- ил)метил)— 3— фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он
Α1 Λ ΗΝ Ν Ναο ΑονΆι ΑΑ^* АшХУ	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-((8- ацетил-3,8- диазабицикло[3,2,1]октан-3- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4- циклопропилоксазолидин-2-он

- 68 028122

νΆ| о ΗνΑΑνΆ АсмТ/ ΆΆ* А''	(45)-3-(2-(((15)-1-(4-((8- ацетил-3,8- диазабицикло[3,2, 1]октан-3- ил)метил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропилоксазолидин- 2-он
о X I л ηνννο Φ# л	(45)-3-(2-(((15)-1-(4-((8- ацетил-3,8- диазабицикло[3,2, 1]октан-3- ил)метил)фенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он
νΆ 0 ί 1 л ΗΝ Ν Ν'> Ас0 ХУ	(45)-3-(2-(((15)-1-(4-((8- ацетил-3,8- диазабицикло[3,2, 1]октан-3- ил)метил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он
X 0 I |ί Ιι 'Χ?Χ л	(45)-4-циклопропил-З-(2-(((15)- 1-(4-(1-(4- (диметиламино)пиперидин-1- ил)этил)— 3— фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он
, нмАА|До 'Ό А л	(45)-4-циклопропил-З-(2-(((15)- 1-(4-(1-(4- (диметиламино)пиперидин-1- ил)этил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-метилоксазолидин-2-он
>Α ο X к ίί ι ΗΝ Ν νΆ, Αχ Α	(45)-4-циклопропил-З-(2-(((15)- 1- ¢4-(1- ¢4- (диметиламино)пиперидин-Тил) этил)фенил)этил)амино)пирими дин-4-ил)оксазолидин-2-он
X 0 I II II 1 ηΧΑΧ0 υΧ Α	(45)-4-циклопропил-З-(2-(((15) - 1- (4- (1- (4- (диметиламино)пиперидин-1- ил)этил)фенил)этил)амино)пирими дин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2- он
ΑΑ ο .... ΗΝ^Ν^Ν^ Η?Ν _ ! 1 / ι?Χ ζ	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-(1-(4- амино-4-метилпиперидин-1- ил)этил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропилоксазолидин- 2-он
нУА^'А'У Αχ Α	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-(1-(4- амино-4-метилпиперидин-1- ил)этил)-3- фторфенил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он
ν'Α 0 НМ'Щ'Щ'У η2ν ι ν ρ Ό>Χ Α	¢45)-3-(2-(((15)-1-(4-(1-(4- амино-4-метилпиперидин-1- ил)этил)фенил)этил)амино)пирими дин-4-ил)-4- циклопропилоксазолидин-2-он
0 НГгАг4Ν^η Αχ Α	(45)-3-(2-(( (15)-1-(4-(1-54- амино-4-метилпиперидин-1- ил)этил)фенил)этил)амино)пирими дин-4-ил)-4-циклопропил-4- метилоксазолидин-2-он

- 69 028122

Биологические данные.

Биохимический анализ мутантного ГОН1: ЬС-М§ детекция 2-НС.

Каталитическую активность мутантного ГОН1 К132Н отслеживали, применяя количественную детекцию жидкостной хроматографией/масс-спектрометрией (ЬС-М§) 2-НС, продукта NА^РН-зависимой альфа-КС реакции восстановления.

Более конкретно, биохимические реакции проводили при комнатной температуре в 384-луночных Стешет плоскодонных планшетах (Со81ат, Са1. Νο. 781201), применяя конечный объем реакции 30 мкл и следующие буферные условия для анализа: 50 мМ НЕРЕ§ рН 7,4, 10 мМ М§С1₂, 50 мМ КС1, 1 мМ ЭТТ, 0,02% В§А, 5 мкМ ХАОРН и 100 мкМ альфа-КС.

Конечная реакционная смесь содержала 3,3% ЭМ§О и ингибиторы с концентрациями в диапазоне 0,02-50 мкМ. Фермент ГОН1 применяли при конечной концентрации 0,25 нМ. После 45-минутного инкубирования реакционные смеси гасили добавлением 10 мкл 16%-ной муравьиной кислоты, содержащей 800 нМ 5-углерод меченый ¹³С-2-НС). Затем белок осаждали добавлением 2,5 объемов ацетонитрила с последующим центрифугированием (3000хд, 20 мин). Концентрацию 2-НС в полученных в результате надосадочных жидкостях измеряли посредством ЬС-М§ (см. ниже).

Способ ЬС-М§.

Надосадочные жидкости реакционных смесей подвергали хроматографическому разделению на ΒίоЬаккАХ колонке (2,1 мМх20 мм, 5 мкм частицы, Ткегто §шепййс 1пс.). Хроматографические подвижные фазы представляли собой А) 25 мМ бикарбонат аммония и В) ацетонитрил (0,1% гидроксид аммония). Никотинамид элюировали при 1 мл/мин, применяя градиент 85-5% В в течение 0,9 мин (АдПеШ 1200§Ь ЬС система, ТЬеттойккет ЬХ-4 автосэмплер) и ализировали контролированием нескольких реакций (МКМ) на масс-спектрометре АР14000 ОТгар (АВ§с1ех, ЕтатшдЬат, МА) в положительном режиме ионизации электроспреем (Е§1+). Изменение массы для 2-НС и ¹³С-2-НС составляли 147^129 и 152^134 соответственно. Относительные отклики (2-НС/¹³С-2-НС) измеряли при различных концентрациях ингибиторов и применяли для расчета ингибирующих величин 1С₅₀ (нормализованные 1С₅₀ кривые регрессии).

Экспрессия и очистка К132 белка.

ГОН1 К132Н клонировали в векторе рЕТ47Ь, применяя сайты рестрикции Хта1/ХЬо1, которые обеспечивали Ν-концевой Н18₆ сайт в рамке, расщепляемый Ртекшккюп протеазой. Данную плазмиду трансформировали в клетки Кокейа™ 2(ИЕ3) (Шуадеп). В встряхиваемых колбах 8 л клеток выращивали в среде ТВ (Текпоуа) (плюс канамицин 50 мкг/мл и хлорамфеникол 34 мкг/мл) при 37°С до ОИ₆₀₀ 0,8, и экспрессию белка вызывали добавлением 1РТС до концентрации 0,20 мМ. Затем клетки выращивали в течение 18 ч при 18°С.

Н186-ГОН1 (К132Н) неразрезанный белок.

МАННННННЗААЪЕУЪЕ0(ЗР(ЗМЗКК13е133УУЕМ0еРЕМТР11ИЕЫКЕКЫГРУУЕЬР

ЪНЗΥΌΣΟI ΕΝΡΡΑΤΝΡΟνΤΚϋΑΑΕΑΙ ККНИУСУКСАТIТ РРЕКВУЕЕЕКЕКОМИКЗ ΡΝ5ΤIРЫ ΙΙ,Ο<3ΤνΕΚΕΑΙΙί3ΚΝΙΡΚΙ,ν3<3ΜνΚΡΙΙΙ<3ΗΗΑΥ<3υ(2ΥΚΑΤυΕ’ννΡ<3Ρ<3ΚνΕΙΤΥΤΡ3ϋΟΤ(2Κ УТУТУННЕЕЕСеетАМСМУЫОРКЗТЕРЕАНЗЗЕОМАЬЗКеИРЬУЬЗТКЫТТТККУРСРЕКРТЕ 2ΕΙΥϋΚ2ΥΚ52ΓΕΑ2ΚΙΐίΥΕΗΚΙ,ΙϋυΜνΑ<2ΑΜΚ8Ε<3<3ΕΊΗΑ<3ΚΝΥυ<3υν(23υ3νΑ(2<3Υ<33Ι,ΟΜ МТ ЗУЪУСРТСКТУЕАЕААНСТУТРНУРМУОКСОЕ Т 3 ΤΝΡ ТАЗ IЕАИТРСЬАНРАКЪРЫЫКЕЬА ЕГАЫАЪЕЕУ51ЕТ1ЕАС™ТКТЕААС1КСЬРЫУ<2К8РУ1,ЫТЕЕ™БКЬ<ЗЕЫЬК1КЬАСАК1, (стоп) (ЗЕО ΙΡ ΝΟ: 1)

ГОН1 (К132Н) Ртекшккюп разрезанный белок (Ν-концевой дрд представляет собой дефект клонирования).

СРеМЗККХЗЗЗЗУУЕМОЗОЕМТКЫИЕЫКЕКЫЕРУУЕЬОЬНЗУОЬеТЕЖОАТЫОО νΤΚΏΑΑΕΑΙΚΚΗΝνΟνΚΟΑΤΙΤΡΏΕΚΗνΕΕΕΚΤΚΟΜΜΚεΡΝΰΤΙΚΝΙΤΟΟΤνΕΕΕΑΙΙΟΚΝΙΡ ΕΕν331ί№ΚΡΙΙΙ(3ΗΗΑΥ5η0ΥΚΑΤηΕννΡ(3Ρ[3ΚνΕΙΤΥΤΡΞηΞΤ0ΚνΤΥΕνΗΝΕΕΕΞ[3(3νΑΜΞ ΜΥΝ0ηΚ5ΙΕηΕΑΗ55Ε0ΜΑΤ5Κι3ΜΡΕΥΤ5ΤΚΝΤΙΕΚΚΥηαΚΕΚΟΙΕ0ΕΙΥηΚ0ΥΚ50ΡΕΑ0ΚΙ »ΥΕΗΚΕΙϋΏΜνΑ0ΑΜΚ3Ε33ΡΙΜΑ3ΚΝΥΏΕϋν03Ώ3νΑ03Υ33Ε3ΜΜΤ3νΕν3ΡΏΕΚΤ™ΑΕΑ ΑΗ3ΤνΤΡΗΥΡΜΥ0Κ30ΕΤ3ΤΝΡΙΑ3ΙΕΑΜΤΕ3ΤΑΗΕΑΚΤΡΝΝΚΕΤΑΕΕΑΝΑΕΕΕν3ΙΕΤΙΕΑ3 ЕМТКПЬААС1КЗЪРНУ2К5ПУЪЫТЕЕЕМПКЪЗЕЫЬК1КЪА(2АКЬ (СТОП) (5Е<2 ΙΌ ΝΟ:

2)

Очистка.

Клетки гомогенизировали в лизирующем буфере с ингибиторами протеаз (таблетки полных ингибиторов протеаз без ЕЭТА (Коске), 1 таблетка на 50 мл буфера) , ДНКаза и до 200 мкМ РМ§Е и лизировали в микрофлюидизаторе. После лизиса Ттйоп Х-100 добавляли до 0,1% и перемешивали при 4°С в течение 30 мин.

Очищенный лизат загружали на 2x5 мл ШкТтар ЕЕ сгибе колонки (СЕ), тщательно промывали лизирующим буфером до стабилизации А₂₈₀ и элюировали Νί буфером для элюирования. Элюирующиеся пиком фракции концентрировали до 30 мл, добавляли ЕЭТА до 1 мМ и протеазу СЗТ-Ртекаккюп добав- 70 028122 ляли до 3ед./100 мкг белка. Образец подвергали диализу относительно 2л буфера для диализа I (МУСО 50 кДа) в течение 6 ч при 4°С, затем диализировали относительно 2 л буфера для диализа II в течение по меньшей мере еще 6 ч. Расщепленные С8Т-Ргезс1зз1оп образцы качали с глутатион-агарозными шариками, центрифугировали, и затем надосадочную жидкость загружали на 5 мл ШзТгар НР колонку, и собирали прошедший через нее поток.

Затем прошедший через колонку поток разбавляли охлажденным на льду 20 мМ Тпз рН 7,4 и 1 мМ ТСЕР до того, как проводимость падала до меньше чем 5 мс/см (приблизительно трехкратное разбавление). Затем данный образец пропускали через I ПТгар р колонку, и поток с колонки концентрировали до 10 мл и загружали на уравновешанную 26/60 8иреМех 200 колонку, применяя 8ЕС буфер в качестве подвижной фазы. Фракции пика собирали, концентрировали и разделяли на аликвоты.

Лизирующий буфер: 50 мМ Тпз рН 7,4, 500 мМ №С1, 20 мМ имидазол и 1 мМ ТСЕР.

Νί буфер для элюирования: 50 мМ Тпз рН 7,4, 150 мМ №С1, 200 мМ имидазол и 1 мМ ТСЕР.

Буфер для диализа I: 20 мМ Тпз рН 7,4, 150 мМ №С1, 1 мМ ТСЕР и 50 мМ имидазол.

Буфер для диализа II: 20 мМ Тпз рН 7,4, 150 мМ №С1 и 1 мМ ТСЕР.

8ЕС буфер: 20 мМ Тпз рН 7,4, 150 мМ №С1 и 1 мМ ТСЕР.

Результаты биохимического анализа мутантного ГОН1 Ь (тГОН К132Н) показаны в табл. 48. Некоторые из примеров применяли в анализе несколько раз, и, следовательно, ГС50 величины выражены в виде диапазона активности.

Флуоресцентный биохимический анализ.

Мутант ГОН1 (К132Н) катализирует восстановленную форму NΑ^Ρ+(NΑ^ΡН) и α-кетоглутарат (αКС) , образуя никотинамидадениндинуклеотидфосфат (ΝΑΏΡ+) и К (-)-2-гидроксиглутарат (2НС). Реакционную смесь можно отслеживать кинетически, наблюдая окисление ΝΑΙ )Р11 до ΝΑΏΡ+, которое измеряют, применяя флуоресценцию, возбуждение при 355 нм и испускание при 530 нм. Реакции отслеживали, применяя Регкт-Е1тег Епу1зюп, Мо0е1 2101. Более конкретно, биохимические реакции проводили при комнатной температуре в 384-луночных Сгетег плоскодонных планшетах (Са1. Νο. 781076), применяя конечный объем реакции 20 мкл и следующие буферные условия для анализа: 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 10 мМ М§С1₂, 1 мМ БТТ, 0,02% Β8Α, 0,02% Тжееп-20. 10 мкМ тБРН и 100 мкМ α-КС. Конечная реакционная смесь содержала 2,5% БМ8О и испытуемые соединения с концентрациями в диапазоне 0,0000008-25 мкМ. Фермент ГБН1 (К132Н) применяли при конечной концентрации 10 нМ. Проведение кривой для определения зависящей от дозы ГС50 осуществляли в модуле НеНоз пакета программ БАУГБ. Применяли логистическую модель с 4 параметрами: у=мин+((макс-мин)/1+(хЛС₅0)^{угол наклона}).

Результаты флуоресцентного биохимического анализа (тГОН К132Н) показаны в табл. 48. Некоторые из примеров применяли в анализе несколько раз, и, следовательно, ГС50 величины выражены в виде диапазона активности.

Таблица 48

Результаты БС-М8 и флуоресцентных биохимических анализов

Номер примера	ЬС-М8 биохимический анализ 1С50 (мкМ)	Флуоресцентный биохимический анализ 1С50 (мкМ)
1	—	0,365
2	—	0,316
3	<0,0229	0, 0269
4	—	0,0248
5	—	0,0332
6	—	0,934
7	0,00845	0,0174

- 71 028122

8	0,0471	0,0713
9	0,0437	0, 105
10	0,0228	0,0716
11	0,0767	0,0359
12	—	0,323
13	—	0, 191
14	—	0,0491
15	—	0, 108
16	—	0,0292
17	—	0, 169
18	0,0158	0,0238
19	0,0572	0,0443
20	0,0839	0,218
21	—	1,2
22	—	1/ 14
23	—	1, 37
24	—	1/ 19
25	—	0,372
26	—	0,349
27	0, 0200	0,00727
28	—	0,0627
29	—	0,124
30	0,211-0,271	0,122-0,172
31	0,267	—
32	0,0133	—
33	0,175	0,109-0,115
34	0, 192	0,0418-0,0531
35	0,0109	<0,0159
36	0,963	—
37	0,0286	—
38	—	—
39	—	—
40	0, 117	0,105-0,111
41	0,376	0,194-0,473

42	0, 217	___
43	0, 151	—
45	0, 189	0, 235-0, 253
46	0,791	0,793-1,21
47	0,703	—
48	2, 66	—
49	2, 52	—
50	0,0202-0,0260	0, 0629
51	3, 16-3,26	—
52	0,0326-0,0540	—
53	0,0227-0,0354	0,0362
54	>5	—
55	0, 0779	—
56	0,527	—
57	0, 868	0, 29
58	2,72	0, 971
59	0, 922	0, 183
60	1,52	0, 584
61	0, 696	0, 236
62	1, 62	0, 748
63	2,26	1,89-2,12
64	0,0252	0,0103-0,0424
65	>5	>25
66	0,0850	0,0343-0,0725
67	—	0, 033
68	—	0, 096
69	—	0,025

Пронумерованные варианты осуществления.

- 72 028122

Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) к⁶

С) где К¹ представляет собой водород, метил или этил;

К^2а и К^2Ъ соединены вместе, образуя циклопропильное кольцо;

каждый К³ и К⁴ независимо представляет собой водород, метил или этил или К³ и К⁴ соединены вместе, образуя циклопропил, циклобутил или оксетанил;

каждый К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -С(О)ОСН₃, С_1-3 алкил или С_1-3 галогеналкил;

К⁷ представляет собой

кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один-три атома азота; кольцо В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О и 8;

X представляет собой N или СН;

каждый К⁸ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-3 алкил, С_1-3 галогеналкил, С_1-3 алкокси или С_1-3 галогеналкокси;

п равен 1 или 2;

К⁹ представляет собой водород, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-б алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 5- или 6-членное гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -ОК^9а, -8О2К^9а, -С(О)NΗК^9а, СН2К^9Ъ или СНСН3К^9Ъ, при условии, что когда X представляет собой Ν, К⁹ представляет собой водород, С_1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С_1-6 алкил, необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -8О₂К^9а или -С(О)NΗК^9а, где указанный С_1-6 алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из: ОН и фенокси, и каждый указанный С_3-6 циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, -N1/14 С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-3 алкокси и С_1-3 галогеналкокси;

К^9а представляет собой необязательно замещенный С_1-6 алкил, С_1-6 галогеналкил, необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероциклил, где указанный С_1-6 алкил необязательно замещен одним С_3-6 циклоалкилом, указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -NКК, циано, С_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила и С_1-3 алкокси, и указанный фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, -NКК, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;

К^9Ъ представляет собой необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероциклил, где указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -NКК, -NКС(О)СΗ₃, 4-6-членного гетероциклила, циано, галогена, С_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила и С_1-3 алкокси, и указанный фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, циано, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-3 алкокси и С_1-3 галогеналкокси; и каждый К независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-3 алкила и С_3-6 циклоалкила; или его

- 73 028122 фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, где оба Р³ и Р⁴ представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 3. Соединение по вариантам осуществления 1 или 2, где Р¹ представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 4. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3 формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 5. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-4 формулы (III)

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5, где Р⁵ представляет собой водород, и Р⁶ представляет собой водород, фтор, хлор или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6, где Р⁶ представляет собой водород, и Р⁵ представляет собой водород или фтор.

Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-7, где оба Р⁵ и Р⁶ представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, где Р⁷ представляет собой

или или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9, где Р⁷ представляет собой

- 74 028122

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-10, где Κ⁹ представляет собой водород, -ΟΟ,, галоген, С+з галогеналкил, необязательно замещенный 5-или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, ΟΗ2Κ⁹¹³ или ΟΗΟΗ3Κ⁹¹³, где указанный арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11, где Κ⁹ представляет собой водород, галоген, -ΟΟ, _или С_!-3 галогеналкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11, где Κ⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, ΟСΡ₃ и С1.4 галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11, где Κ⁹ представляет собой пиразолил или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из С(_-6 алкила и С(_-6 галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11, где Κ⁹ представляет собой ΟΗ2Κ⁹¹³ или ΟΗ^3Κ⁹¹³ , где Κ^9Ι:ι представляет собой необязательно замещенный гетероциклил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 16. Соединение по варианту осуществления 15, где Κ⁹¹’ представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3,8-диазабицикло[3,2,1]октанил или 3азабицикло[3.1.0]гексанил, каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ΝΚΚ, -ΝΚΕ(Ο)ΟΗ₃, 46-членного гетероциклила, циано, галогена, 7_-3 алкила, 7_-3 галогеналкила и Си алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 17. Соединение по варианту осуществления 1, имеющее следующую формулу

где Κ⁹¹’ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 18. Соединение по варианту осуществления 17, где Κ⁹¹’ представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил или 3азабицикло[3.1.0]гексанил, каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ΝΚΚ, -ΝΚΕ(Ο)ΟΗ₃, 46-членного гетероциклила, циано, галогена, С_!-3 алкила, С_!-3 галогеналкила и С_!-3 алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 19. Соединение по варианту осуществления 1, имеющее следующую формулу

- 75 028122

где Р¹ представляет собой водород или метил;

каждый Р⁵ и Р⁶ независимо представляет собой водород, галоген или метил; Р⁷ представляет собой

Р⁹ представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, ОСР₃, СР₂Н и СР₃; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 20. Соединение по варианту осуществления 1, выбранное из группы, состоящей из (8)-3-(2-(((8)-1(8)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин4-ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-она;

(8)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4циклопропилоксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(2-(4-(дифторметил)фенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-((4-гидрокси-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(2-фтор-4-((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(2-фтор-4-((4-гидрокси-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-3-(2-(((8)-1-(4-((4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфенил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(4-((4-(циклопропиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-3 -(2-(((8)-1 -(4-((4-амино-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-3 -(2-(((8)-1 -(4-((4-амино-4-метилпиперидин-1 -ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она;

(Р)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она;

(8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

(Р)-4-циклопропил-4-метил-3-(2-(((8)-1-(4-((3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она; и (8)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она или их фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Вариант осуществления 22. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффектив- 76 028122 ного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-20 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту.

Вариант осуществления 23. Способ лечения заболевания или расстройства. Связанного с мутантным белком ГОН, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-20 или его фармацевтически приемлемой соли и другого терапевтического агента нуждающемуся в лечении субъекту.

Claims (23)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) где К¹ представляет собой водород, метил или этил;

   К^2а и К^2Ь соединены вместе, образуя циклопропильное кольцо;

   каждый К³ и К⁴ независимо представляет собой водород;

   каждый К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген или С 1.3 алкил; К⁷ представляет собой кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом азота; кольцо В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее два-три гетероатома, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О и 8;

   каждый К⁸ независимо представляет собой водород, галоген или Срэ алкил; п равен 1 или 2;

   К⁹ представляет собой водород, галоген, Срэ галогеналкил, необязательно замещенный С^ алкил, необязательно замещенный 5-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома, выбранных из Ν, или 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из Ν и О, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, содержащий один атом азота, -ОК^9а, СН₂К^9Ь или СНСНэК^9Ь, и где указанный С1_₆ алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из ОН, и каждый указанный 5- или 6-членный гетероциклил, фенил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΗΗ, С1_₆ алкила, С1_₆ галогеналкила и Срэ галогеналкокси;

   К^9а представляет собой С1_₆ галогеналкил;

   К^9Ь представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноциклический или 7- или 8членный бициклический гетероциклил, содержащий один-два гетероатома, выбранных из Ν и О, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ИКК, -ИКС(О)СНэ, 4-членного гетероциклила, содержащего один атом азота, галогена, Срэ алкила и Срэ галогеналкила; и каждый К независимо выбран из группы, состоящей из Н, Срэ алкила и Сэ_₆ циклоалкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, где оба К³ и К⁴ представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К¹ представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 формулы (II)

   - 77 028122 или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 формулы (III)

   К³ (Ш);

   или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К⁵ представляет собой водород и К⁶ представляет собой водород, фтор, хлор или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К⁶ представляет собой водород и К⁵ представляет собой водород или фтор.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где оба К⁵ и К⁶ представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль .
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К⁷ представляет собой или или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К⁷ представляет собой

    - 78 028122 или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К⁹ представляет собой водород, -ОСР3, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный 5-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома, выбранных из Ν, или 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из Ν и О, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, содержащий один атом азота, СН2К^9Ь или СНСН3К^9Ь, где указанный фенил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С₁.₆ алкила и С₁.₆ галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где К⁹ представляет собой водород, галоген, -ОСР₃ или С_1-3 галогеналкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, где К⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, ОСР₃ и С_1-4 галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Соединение по любому из пп.1-11, где К⁹ представляет собой пиразолил или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 15. Соединение по любому из пп.1-11, где К⁹ представляет собой СН2К^9Ь или СНСН3К^9Ь, где К^9Ь представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноциклический или 7- или 8-членный бициклический гетероциклил, содержащий один-два гетероатома, выбранных из О и Ν; или его фармацевтически приемлемая соль.
16. 16. Соединение по п.15, где К^9Ь представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3,8диазабицикло[3.2.1]октанил или 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ΝΡΡ. АКС(О)СН₃, 4-членного гетероциклила, содержащего один атом азота, галогена, С_1-3 алкила и С_1-3 галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. 17. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу

    Δ (IV) где К^9Ь представляет собой необязательно замещенный гетероциклил; или его фармацевтически приемлемая соль.
18. 18. Соединение по п.17, где К^9Ь представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3,8диазабицикло[3.2.1]октанил или 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН₂ОН, -ΝΡΡ, АКС(О)СН₃, 4-членного гетероциклила, содержащего один атом азота, галогена, С_1-3 алкила и С_1-3 галогеналкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
19. 19. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу

    - 79 028122 где

    К¹ представляет собой водород или метил;

    каждый К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген или метил; К⁷ представляет собой

    К⁹ представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, ОСР₃, СР₂Н и СР₃; или его фармацевтически приемлемая соль.
20. 20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (8)-3-(2-(8)-1(8)-3-(2-((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-она;

    (8)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-циклопропилоксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(2-(4-(дифторметил)фенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(3-фтор-4-((4-гидрокси-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(2-фтор-4-((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3-(2-(((8)-1-(2-фтор-4-((4-гидрокси-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-3-(2-(((8)-1-(4-((4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфенил)этил)амино)пиримидин4 -ил) -4 -циклопропил-4 -метилоксазолидин-2 -о на;

    (8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(4-((4-(циклопропиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-3 -(2-(((8)-1 -(4-((4-амино-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-3 -(2-(((8)-1 -(4-((4-амино-4-метилпиперидин-1 -ил)метил)-3 -фторфенил)этил)амино)пиримидин4 -ил) -4 -циклопропил-4 -метилоксазолидин-2 -о на;

    (К)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она;

    (8)-4-циклопропил-3 -(2-(((8)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-метилоксазолидин-2-она;

    (К)-4-циклопропил-4-метил-3-(2-(((8)-1-(4-((3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она и (8)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-циклопропил-4-метилоксазолидин-2-она;

    или их фармацевтически приемлемой соли.
21. 21. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантный белок ГОН, обладающий неоморфной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соедине- 80 028122 ния по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
22. 22. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком ΓΌΗ, обладающим неоморфной активностью, и выбранного из миелодиспластических синдромов/расстройств, рака мозга (глиома, мультиформная глиобластома и т.д.), острого миелоидного лейкоза и других миелоидных злокачественных опухолей, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении субъекту.
23. 23. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком ΣΟΗ, обладающим неоморфной активностью, и выбранного из миелодиспластических синдромов, рака мозга (глиома, мультиформная глиобластома и т.д.), острого миелоидного лейкоза и других миелоидных злокачественных опухолей, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли и другого терапевтического агента, выбранного из ингибиторов рецептора фактора роста эндотелия сосудов (νΕΟΡ), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов чпооФепей противоопухолевых антибиотиков, антиметаболитов, ретиноидов и цитотоксических агентов, нуждающемуся в лечении субъекту.