WO2023116779A1 - 一种联炔类化合物及其应用 - Google Patents

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WO2023116779A1
WO2023116779A1 PCT/CN2022/140759 CN2022140759W WO2023116779A1 WO 2023116779 A1 WO2023116779 A1 WO 2023116779A1 CN 2022140759 W CN2022140759 W CN 2022140759W WO 2023116779 A1 WO2023116779 A1 WO 2023116779A1
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罗会兵
王家坡
周华勇
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上海艾力斯医药科技股份有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a diacetylenic compound and its application.
  • Tumor is one of the most important problems that endanger human health, and lung cancer is one of the malignant tumors that threaten people's health and life the most.
  • Lung cancer is mainly divided into small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC), of which about 80%-85% are NSCLC.
  • SCLC small cell lung cancer
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR inhibitors—EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) targeted drugs is one of the biggest research hotspots in the treatment of lung cancer.
  • EGFR Epidermal growth factor
  • EGFR Epidermal growth factor
  • the first-generation EGFR TKI drugs include gefitinib, erlotinib, and icotinib, which are reversible targeted drugs.
  • the second-generation EGFR TKI drugs include afatinib and dacomitinib, which are irreversible targeted drugs.
  • the first-generation and second-generation EGFR TKI drugs have good inhibitory effects on EGFR sensitive mutations (such as exon 19 deletion and exon 21 L858R point mutation), they are significantly better than conventional chemotherapy in the treatment of NSCLC , but most patients will develop drug resistance after 1-2 years of drug use, and about 50%-60% of drug resistance cases are caused by T790M gene mutations.
  • Osimertinib the third-generation EGFR TKI drug, has very good inhibitory activity against T790M mutation, thus bringing better therapeutic effect and survival benefits to patients.
  • EGFR re-mutation is a common secondary mutation of drug resistance, including C797S, G796S/R, L792F/Y /H, L718Q/V and other mutations, among which the C797S mutation is the most common, with an occurrence rate of about 21%.
  • the C797 site is the key site for the binding of EGFR TKI drugs to EGFR, and the C797S mutation will greatly reduce the binding of the third-generation EGFR TKI drugs to the EGFR target, resulting in drug resistance.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a diacetylenic compound and its application in view of the defects of existing EGFR inhibitors such as single structure and poor inhibitory effect on C797S mutation.
  • the compound of the present invention has a novel structure, and is effective against EGFR sensitive mutations (such as exon 19 deletion and exon 21 L858R point mutation), EGFR T790M mutation, and third-generation EGFR inhibitor resistance re-mutation (such as EGFR C797S mutation). With good inhibitory effect, it is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by EGFR.
  • the present invention solves the above-mentioned technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides a diacetylene compound as shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Each R 5 is independently H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , halogen, cyano, hydroxyl, -OC 1-6 alkyl, substituted by -OC 1-6 alkyl or -N(R 6 ) 2 substituted by one or more R 5b ;
  • two R 5 and the connected carbon atoms together form a C 3-7 cycloalkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group substituted by one or more R 5c , a 3-10 membered heterocyclic group, or a C 3-7 cycloalkyl group substituted by one or more R 5d substituted 3-10 membered heterocyclic group;
  • Each R 5a , R 5b , R 5c and R 5d is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -N(R 6 ) 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl;
  • R 1 is H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1a , halogen, cyano, hydroxyl, -OC 1-6 alkyl, one or more -OC 1-6 alkyl or -N(R 6 ) 2 substituted by R 1b ;
  • Each R 1a and R 1b is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -N(R 6 ) 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl;
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group, a 5-10 membered heteroaryl group, a C 3-12 cycloalkyl group or a C 6-10 aryl group;
  • Each of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h is independently deuterium, C 1-4 alkyl, halogen, cyano, hydroxyl, -OC 1-4 Alkyl, -N(R 6 ) 2 , C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 2-a , 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 2-b , phenyl, phenyl substituted by one or more R 2-c , 5-6 membered heteroaryl A group or a 5-6 membered heteroaryl group substituted by one or more R 2-d ;
  • Each R 2-a , R 2-b , R 2-c and R 2-d is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , cyano , hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Ring B is a C 6-10 aryl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 3-12 cycloalkyl group or a 5-10 membered heteroaryl group;
  • Each R 3 is independently deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 3a , oxo, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, substituted by One or more R 3b substituted -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 3c , one or more C 2-6 alkynyl substituted by R 3d , hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 3e , 3-10 membered hetero Cyclic group, 3-10 membered heterocyclic group substituted by one or more R 3f , C 6-10 aryl group, C 6-10 aryl group substituted by one or more R 3g , 5-10 membered heteroaryl group or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , R 3g and R 3h is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -N (R 6 ) 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Ring C is a 5-10 membered heteroaryl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C6-10 aryl group or a C3-12 cycloalkyl group;
  • Each R 4 is independently deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a , oxo, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, substituted by -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 4b, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 4c , one or more C 2-6 alkynyl substituted by R 4d , hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , -CON(R 6 ) 2 , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 substituted by one or more R 4e Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic group substituted by one or more R 4f , C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 4g , 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroary
  • R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f , R 4g and R 4h is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -N (R 6 ) 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 4-a , 3-8 membered heterocyclic group or 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 4-b ;
  • Each R 4-a and R 4-b is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each R 6 is independently H, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a ;
  • two R 6 form a 3-8 membered heterocyclic group together with the connected nitrogen atom;
  • Each R 6a is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , -NH-C 1-4 alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2. Cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl;
  • At least one of the rings A, B, and C is a 5-10 membered heteroaryl group or a 3-12 membered heterocyclic group;
  • the cyclic hydrocarbon group is saturated or partially unsaturated, and the heterocyclic group is saturated or partially unsaturated;
  • heteroatoms in the heterocyclic group and heteroaryl group are selected from N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Each R 5 is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl in C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 1- in -OC 1-6 alkyl 6 alkyl, C 1-6 alkyl in -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5b
  • R 1 is C 1-6 alkyl, C substituted by one or more R 1a 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl in -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl in -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1b
  • each R 2 is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl in C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2a , C 1-6 alkane in -OC 1-6 alkyl
  • each R 3 is independently deuterium, C 1-6 alkyl, and one or more R C 1-6 alkyl
  • each of R 5a , R 5b , R 5c and R 5d is independently C 1-4 alkyl, in C 1-4 alkyl in -OC 1-4 alkyl
  • each R 1a and R 1b are each independently C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl in -OC 1-4 alkyl
  • each of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h are each independently C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl
  • each R 2-a , R 2-b , R 2- c and R 2-d are each independently C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl in -OC 1-4 alkyl
  • each R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , R 3g and R 3h are each independently a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkyl group
  • each R 5 , R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 1 , R 1a , R 1b , R 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2-a , R 2-b , R 2-c , R 2-d , R 3 , R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , R 3g , R 3h , R 4 , R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f , R 4g , R 4h , R 4-a and R 4-b are each independently halogen, so The aforementioned halogens are independently fluorine, chlorine, bromine or iodine; preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • each R 5 and the connected carbon atoms together form a C 3-7 cycloalkyl, a C 3-7 ring in a C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 5c
  • ring A is a C 3-12 cycloalkyl group
  • each R 2 is independently a C 3-7 cycloalkyl group
  • each of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h is independently a C 3-7 cycloalkyl group, substituted by one or more R 2-a
  • ring B is in the C 3-12 cycloalkyl group
  • each R 3 is independently a C 3-7 cycloalkyl group
  • each R 2 is independently a C 3-7 cycloalkyl group, and in the C 3-7 cycloalkyl group in the C 3-7 cycloalkyl group substituted by one or more R 2e , each R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h are each independently a C 3-7 cycloalkyl group, C 3- in a C 3-7 cycloalkyl group substituted by one or more R 2-a
  • each R 3 is independently a C 3-7 cycloalkyl group, and in the C 3-7 cycloalkyl group in the C 3-7 cycloalkyl group substituted by one
  • the ring A is a C 3-12 cycloalkyl group
  • the ring B is a C 3-12 cycloalkyl group
  • the ring C is a C 3-12 cycloalkyl group
  • the hydrocarbon group can be a C 3-7 cycloalkyl group
  • the C 3-7 cycloalkyl group is independently a C 3-7 cycloalkyl group or a C 3-7 cycloalkenyl group
  • the C 3-7 cycloalkyl group can be Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, such as cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • the C 3-7 cycloalkenyl can be cyclopropenyl, cyclobutyl Alkenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cyclohep
  • each R 2 is independently a 3-10 membered heterocyclic group, and among the 3-10 membered heterocyclic groups in the 3-10 membered heterocyclic group substituted by one or more R 2f , each R 3 is independently a 3-10 membered heterocyclic group, and in the 3-10 membered heterocyclic group in the 3-10 membered heterocyclic group substituted by one or more R 3f , each R 4 is independently 3-10 In the 3-10 membered heterocyclic group in the 3-10 membered heterocyclic group substituted by one or more R 4f , the 3-10 membered heterocyclic group is a 3-10 membered heterocycloalkane or 3-10 membered heterocycloalkenyl groups; the 3-10 membered heterocycloalky
  • each of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h is independently a 3-8 membered heterocyclyl, surrounded by one or more R 2
  • each R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f , R 4g and R 4h are each independently In the 3-8 membered heterocyclic group which is a 3-8 membered heterocyclic group, which is substituted by one or more R 4-b, in the 3-8 membered heterocyclic group, two R 6 form together with the connected nitrogen atom
  • the 3-8 membered heterocyclyl is 3-8 membered heterocycloalkyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl; the 3-8 membered heterocyclo
  • ring A is a 3-12 membered heterocyclic group
  • ring B is a 3-12 membered heterocyclic group
  • ring C is a 3-12 membered heterocyclic group, the 3-12 membered heterocyclic group
  • the ring group is a 3-12 membered heterocycloalkyl or a 3-12 membered heterocycloalkenyl
  • the 3-12 membered heterocycloalkyl can be a 3 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyl, a 4 to 8 membered A ring-linked heterocycloalkyl group, a 4- to 8-membered bridging ring-linked heterocycloalkyl group or a 5- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl group
  • piperidinyl, piperazinyl or pyrrolidinyl and for example for
  • the 3-12 membered heterocycloalkenyl can be a 4 to 7 membered monocyclic heterocycloal
  • each R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2-a , R 2-b , R 2-c , R 2-d , R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , R 3g , R 3h , R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f , R 4g , R 4h , R 4-a , R 4-b and R 6a are each independently a C 2-4 alkenyl group, the C 2 -4 alkenyl is vinyl, propenyl or allyl, eg vinyl.
  • each R 2 is independently a C 2-6 alkenyl, and among the C 2-6 alkenyl in the C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2c , each R 3 is independently C 2-6 alkenyl, and among the C 2-6 alkenyl in C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 3c , each R 4 is independently C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkenyl in C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 4c , said C 2-6 alkenyl is vinyl, propenyl or allyl, such as vinyl.
  • each R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2-a , R 2-b , R 2-c , R 2-d , R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , R 3g , R 3h , R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f , R 4g , R 4h , R 4-a , R 4-b and R 6a are each independently a C 2-4 alkynyl group, the C 2 -4Alkynyl is ethynyl, propynyl or propargyl, eg ethynyl.
  • each R 2 is independently a C 2-6 alkynyl group, and among the C 2-6 alkynyl groups in the C 2-6 alkynyl group substituted by one or more R 2d , each R 3 is independently C 2-6 alkynyl, in the C 2-6 alkynyl in C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 3d , each R 4 is independently C 2-6 alkynyl , C 2-6 alkynyl in C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 4d , said C 2-6 alkynyl is ethynyl, propynyl or propargyl, such as ethynyl .
  • ring A is a 5-10 membered heteroaryl group
  • each R 2 is independently a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R 2h
  • the ring B is a 5-10 membered heteroaryl group
  • each R 3 is independently a 5-10 membered heteroaryl group, 5 substituted by one or more R 3h -In the 5-10 membered heteroaryl group in the 10 membered heteroaryl group, in the 5-10 membered heteroaryl group
  • each R4 is independently a 5-10 membered heteroaryl group, surrounded by one or more R
  • the 5-10 membered heteroaryl group is and for
  • another example
  • each of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h is independently a 5-6 membered heteroaryl group or replaced by one or more In the 5-6 membered heteroaryl group in the 5-6 membered heteroaryl group substituted by R 2-d , the 5-6 membered heteroaryl group is For example
  • ring A is a C 6-10 aryl group
  • each R 2 is independently a C 6-10 aryl group, and in a C 6-10 aryl group substituted by one or more R 2g
  • ring B is in the C 6-10 aryl group
  • each R 3 is independently a C 6-10 aryl group, and in the C 6-10 aryl group substituted by one or more R 3g
  • the ring C is in the C 6-10 aryl group
  • each R 4 is independently a C 6-10 aryl group, and in the C 6-10 aryl group substituted by one or more R 4g
  • the C 6-10 aryl group is phenyl or naphthyl.
  • X is -C(R 5 ) 2 -.
  • each R 5 is independently H or C 1-6 alkyl; or two R 5 and the carbon atoms connected together form a C 3-7 cyclohydrocarbon group or are replaced by one or more C 3-7 cycloalkyl substituted by R 5c .
  • each R 5c is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -N(R 6 ) 2 , cyano or hydroxyl.
  • R 1 is H, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxyl or -N(R 6 ) 2 .
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group.
  • each R 2 is independently oxo, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2a , C 2 -6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2d , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 2e , 3-10 membered heterocycle group, 3-10 membered heterocyclic group substituted by one or more R 2f , C 6-10 aryl group, C 6-10 aryl group substituted by one or more R 2g , 5-10 membered heteroaryl group or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 2h .
  • each of R 2a , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h is independently halogen, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, One or more R 2-a substituted C 3-7 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 2-b , 5-6 membered heterocyclic group Aryl or 5-6 membered heteroaryl substituted by one or more R 2-d .
  • each of R 2-a , R 2-b and R 2-d is independently C 1-4 alkyl or -NH 2 .
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • Ring B is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  • each R 3 is independently deuterium, C 1-6 alkyl, cyano, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 6 ) 2 , halogen or hydroxy.
  • m is 0, 1, 2 or 3.
  • ring C is a 5-10 membered heteroaryl group or a C 6-10 aryl group.
  • each R 4 is independently oxo, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , -CON(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a , -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 4b , C 2-6 alkynyl, by one or C 2-6 alkynyl substituted by R 4d , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 4e , 3-10 membered heterocyclyl, one or more R 4f substituted 3-10 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl group or 5-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R 4h , and oxo, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , -CON(R 6 ) 2 , C
  • each of R 4a , R 4b , R 4d , R 4e and R 4f is independently C 1-4 alkyl, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered heterocyclic group or 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 4-b .
  • each of R 4a , R 4b , R 4d , R 4e , R 4f and R 4h is independently C 1-4 alkyl, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered heterocyclic group or 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 4-b .
  • each R 4-b is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 Alkenyl or C 2-4 alkynyl.
  • p is 0, 1, 2 or 3.
  • each R 6 is independently H, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a ; or, two R 6 are connected to The nitrogen atoms together form a 3-8 membered heterocyclic group.
  • each R 6a is independently C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , -NH-C 1-4 alkyl, -N( C 1-4 alkyl) 2 or hydroxyl.
  • X is -(CH 2 )-, -C(CH 3 ) 2 - or
  • R 1 is -OH, H or -NH 2 .
  • Ring A is
  • each R 2 is independently methyl, ethyl, oxo, F, Cl, Br, -CN, ethynyl, -CF 3 ,
  • ring B is
  • each R 3 is independently F, Cl or hydroxyl.
  • ring C is
  • X is -C(R 5 ) 2 -;
  • Each R 5 is independently H or C 1-6 alkyl; or two R 5 and the carbon atoms connected together form a C 3-7 cycloalkyl or a C 3-7 ring substituted by one or more R 5c hydrocarbon group;
  • Each R 5c is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -N(R 6 ) 2 , cyano or hydroxyl;
  • R 1 is H, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxyl or -N(R 6 ) 2 ;
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group
  • Each R 2 is independently oxo, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl, one or more C 2-6 alkynyl substituted by R 2d , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 2e , 3-10 membered heterocyclyl, one or more R 2f Substituted 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 2g , 5-10 membered heteroaryl or substituted by one or more R 2h 5-10 membered heteroaryl;
  • Each of R 2a , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h is independently halogen, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, substituted by one or more R 2-a C 3-7 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 2-b , 5-6 membered heteroaryl group or one or more R 2-d substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • Each R 2-a , R 2-b and R 2-d is independently C 1-4 alkyl or -NH 2 ;
  • Ring B is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • Each R 3 is independently deuterium, C 1-6 alkyl, cyano, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 6 ) 2 , halogen or hydroxyl;
  • Ring C is 5-10 membered heteroaryl or C6-10 aryl
  • Each R 4 is independently oxo, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxyl, -CON(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, substituted by one or more R 4a C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 4b , C 2-6 alkynyl, C 2 substituted by one or more R 4d -6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 4e , 3-10 membered heterocyclyl or 3-10 membered heterocyclyl substituted by one or more R 4f ring group;
  • R 4a , R 4b , R 4d , R 4e and R 4f is independently C 1-4 alkyl, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered heterocyclic group or A 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 4-b ;
  • Each R 4-b is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl ;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • Each R 6 is independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a ; or, two R 6 form a 3-8 member together with the attached nitrogen atom Heterocyclyl;
  • Each R 6a is independently C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , -NH-C 1-4 alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 or hydroxyl.
  • X is -C(R 5 ) 2 -;
  • Each R 5 is independently H or C 1-6 alkyl; or two R 5 and the carbon atoms connected together form a C 3-7 cycloalkyl or a C 3-7 ring substituted by one or more R 5c hydrocarbon group;
  • Each R 5c is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -N(R 6 ) 2 , cyano or hydroxyl;
  • R 1 is H, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxyl or -N(R 6 ) 2 ;
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group
  • Each R 2 is independently oxo, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl, one or more C 2-6 alkynyl substituted by R 2d , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 2e , 3-10 membered heterocyclyl, one or more R 2f Substituted 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 2g , 5-10 membered heteroaryl or substituted by one or more R 2h 5-10 membered heteroaryl;
  • Each of R 2a , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g and R 2h is independently halogen, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, substituted by one or more R 2-a C 3-7 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 2-b , 5-6 membered heteroaryl group or one or more R 2-d substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • Each R 2-a , R 2-b and R 2-d is independently C 1-4 alkyl or -NH 2 ;
  • Ring B is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • Each R 3 is independently deuterium, C 1-6 alkyl, cyano, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 6 ) 2 , halogen or hydroxyl;
  • Ring C is 5-10 membered heteroaryl or C6-10 aryl
  • Each R 4 is independently oxo, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxyl, -CON(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, substituted by one or more R 4a C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 4b , C 2-6 alkynyl, C 2 substituted by one or more R 4d -6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or more R 4e , 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl substituted by one or more R 4f Cyclic group, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 4h ;
  • R 4a , R 4b , R 4d , R 4e , R 4f and R 4h is independently C 1-4 alkyl, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered hetero Cyclic group or 3-8 membered heterocyclic group substituted by one or more R 4-b ;
  • Each R 4-b is independently deuterium, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , cyano, hydroxyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl ;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • Each R 6 is independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a ; or, two R 6 form a 3-8 member together with the attached nitrogen atom Heterocyclyl;
  • Each R 6a is independently C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, halogen, -NH 2 , -NH-C 1-4 alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 or hydroxyl.
  • diacetylenic compound shown in formula I is any of the following structures:
  • the diacetylenic compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be synthesized by a method similar to a well-known method in the field of chemistry, and its steps and conditions can refer to the steps of similar reactions in the art and conditions, in particular, were synthesized according to the instructions herein.
  • Starting materials are generally from commercial sources or can be readily prepared using methods well known to those skilled in the art (available through SciFinder, Reaxys online database).
  • the diacetylenic compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be obtained by the prepared diacetylenic compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • other diacetylenic compounds represented by formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof can be obtained through peripheral modification using conventional methods in the art.
  • the necessary raw materials or reagents for the preparation of the diacetylenic compounds represented by formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof are commercially available or prepared by synthetic methods known in the art.
  • the compounds of the present invention can be prepared as free bases or as salts with addition of acids, as described in the experimental section below.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a pharmaceutically acceptable salt as defined herein and possesses all the effects of the parent compound.
  • the present invention provides a kind of pharmaceutical composition, and described pharmaceutical composition comprises:
  • substance A which is a diacetylenic compound represented by formula I as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • said EGFR inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly as experimental purposes, for example: as a standard sample or control sample to provide comparison, or to prepare according to conventional methods in the art Into a kit to provide rapid detection of the effect of EGFR inhibition.
  • the present invention also provides the application of a substance A or the pharmaceutical composition as described above in the preparation of medicines, and the medicines can be used for the treatment and/or prevention of EGFR (sensitivity or drug-resistant mutants) Drugs for mediating diseases;
  • the substance A is the above-mentioned diacetylenic compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof; the substance A is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides the application of a substance A or the pharmaceutical composition as described above in the preparation of medicines, and the medicines can be used for the treatment and/or prevention of cancer;
  • the substance A is the above-mentioned
  • the substance A is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides a method for inhibiting EGFR (sensitivity or drug-resistant mutant), which includes administering a therapeutically effective amount of substance A or the aforementioned pharmaceutical composition to the patient; the substance A is the above-mentioned Diyne compounds as shown in formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR (sensitivity or drug-resistant mutants), which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of substance A or a pharmaceutical combination as described above
  • the substance; the substance A is the above-mentioned diacetylenic compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing cancer, which includes administering a therapeutically effective amount of substance A or the aforementioned pharmaceutical composition to the patient; Diacetylenic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the diseases mediated by EGFR as mentioned above can be diseases resistant to the first, second and third generation EGFR inhibitors, and the first, second and third generation EGFR inhibitors can be selected from gefitinib, erlotinib , icotinib, afatinib, dacomitinib, osimertinib, amitinib, or furumetinib.
  • the diseases mediated by EGFR as mentioned above can be caused by EGFR sensitive mutations (such as deletion of exon 19 and L858R point mutation of exon 21), EGFR T790M mutation, and re-mutation of resistance to third-generation EGFR inhibitors (such as EGFR C797S mutation)-mediated disease, such as EGFR Del19/T790M/C797S mutation, EGFR L858R/T790M/C797S mutation-mediated disease.
  • EGFR sensitive mutations such as deletion of exon 19 and L858R point mutation of exon 21
  • EGFR T790M mutation re-mutation of resistance to third-generation EGFR inhibitors (such as EGFR C797S mutation)-mediated disease, such as EGFR Del19/T790M/C797S mutation, EGFR L858R/T790M/C797S mutation-mediated disease.
  • a disease mediated by EGFR as described above may be cancer.
  • Cancer as mentioned above may be selected from colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer Carcinoma, liver cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, esophageal cancer, gastric cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, glioma, glioblastoma, gastric cancer One or more of intestinal stromal tumor, cholangiocarcinoma, endometrial cancer, multiple myeloma, leukemia and melanoma.
  • the diyne compounds represented by formula I of the present invention may contain one or more chiral centers and exist in different optically active forms.
  • the compound contains enantiomers.
  • the present invention includes both these isomers and mixtures of isomers, such as racemic mixtures. Enantiomers may be resolved by methods known in the art, such as crystallization and chiral chromatography.
  • diastereoisomers may exist.
  • the present invention includes resolved optically pure specific isomers as well as mixtures of diastereomers. Diastereoisomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and preparative chromatography.
  • stereoisomer includes conformational isomers and configurational isomers, wherein configurational isomers mainly include cis-trans isomers and optical isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of stereoisomers, and thus encompass all possible stereoisomeric forms, including but not limited to cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, Atropisomers, etc., the compound of the present invention can also be in the form of any combination or any mixture of the aforementioned stereoisomers, such as mesoform, racemate, atropisomer equivalent mixture, etc.
  • tautomer refers to isomers of functional groups resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • Diyne compounds as shown in Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to encompass any isotopically labeled (or "radiolabeled”" Diyne compounds as shown in Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof )Variants.
  • This variant can be that one or more atoms in the diacetylenic compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof are different from the atomic mass or mass number usually found in nature. obtained by atomic replacement.
  • the radionuclide used will depend on the particular application of the radiolabeled variant. For example, for in vitro receptor labeling and competition assays, 3H or14C are often useful. For radiographic applications, 11C or18F are often useful.
  • isotopic variants of the compounds of the invention may be useful, for example, to investigate the mechanism of action or the distribution of the active ingredient in vivo; due to the relative ease of preparation and Detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may confer particular therapeutic benefit due to better metabolic stability of the compound, e.g. increasing half-life in vivo or lowering the effective dose required; case constitutes a preferred embodiment of the invention.
  • Isotopic variants of the compounds of the present invention can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example by the methods described below and in the working examples, by using corresponding isotopically modified specific reagents and/or starting compounds .
  • pharmaceutical composition refers to a formulation comprising a compound of the present invention and a vehicle generally accepted in the art for the delivery of a biologically active compound to a mammal (eg, a human).
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert its biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to substances (such as pharmaceutical excipients) that do not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and are relatively non-toxic, that is, the substances can be administered to individuals without causing adverse effects Biologically react or interact in an undesirable manner with any component contained in the composition.
  • pharmaceutical excipient or “pharmaceutically acceptable carrier” refers to the excipients and additives used in the production of drugs and formulation of prescriptions, and refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except active ingredients.
  • Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition, and can also provide a method for the subject to dissolve the active ingredient at a desired rate after administration, or to promote the activity of the subject after administration of the composition. The ingredients are effectively absorbed.
  • the pharmaceutical excipients can be inert fillers, or provide certain functions, such as stabilizing the overall pH value of the composition or preventing the degradation of the active ingredients of the composition.
  • Described pharmaceutical adjuvant can comprise one or more in the following adjuvant: binding agent, suspending agent, emulsifying agent, diluent, filler, granulating agent, adhesive, disintegrating agent, lubricant, antiadhesive Glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, coloring agents, flavoring agents, and sweeteners.
  • compositions of the present invention may be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, milling, encapsulating, entrapping or freeze-drying processes.
  • the diacetylenic compound shown in formula I, its tautomer, its stereoisomer, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate or its pharmaceutically acceptable may be administered in any form of pharmaceutical composition.
  • These compositions may be prepared according to methods well known in the art of pharmacy and may be administered by various routes depending upon the need for local or systemic treatment and the area to be treated.
  • Administration can be topical (including epidermal and transdermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal, and rectal delivery), pulmonary (eg, by powder or aerosol inhalation or insufflation, including by nebulizer; intratracheal or intranasal) , oral (solid and liquid preparations) or parenteral administration forms.
  • solid oral formulations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, gelcaps, and tablets.
  • liquid formulations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • topical formulations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum formulations.
  • formulations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry preparations that can be dissolved or suspended in pharmaceutically acceptable carriers, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • Pharmaceutical compositions and formulations for topical administration may include transdermal patches, salves, emulsions, ointments, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders.
  • Oral administration may include dosage forms formulated for once-daily or twice-daily (BID) administration.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal intramuscular or injection or infusion; or intracranial, eg, intrathecal or intraventricular, administration.
  • Parenteral administration can be in the form of a single bolus dose, or it can be by a continuous infusion pump.
  • Conventional pharmaceutical carriers, water, powder or oil bases, thickeners and the like may be necessary or desired.
  • Pharmaceutical compositions comprising the present invention may also be in controlled or delayed release dosage forms (eg liposomes or microspheres).
  • prevention refers to a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound sufficient to effectively treat a disease or condition described herein when administered to a patient.
  • a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted as necessary by those skilled in the art.
  • patient refers to any animal that is about to or has received the administration of the compound or composition according to the embodiments of the present invention, preferably a mammal, and most preferably a human.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being most preferred.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients) acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, and the like.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids and organic acids.
  • groups and substituents thereof can be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left.
  • C 1 -C 4 alkyl or C 1-4 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the abbreviated notation does not include carbons that may be present in substituents of the stated group.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure have been replaced by a particular substituent.
  • the substituents are independent of each other, that is, the one or more substituents may be different from each other or the same of.
  • a substituent may substitute at each substitutable position of the substituent. When more than one position in a given formula can be substituted by one or more substituents selected from a particular group, then the substituents can be substituted at each position the same or differently.
  • C 1 -C 6 alkyl or "C 1-6 alkyl” specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkane
  • C 1-4 alkyl specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl (ie propyl, including n-propyl and isopropyl), C 4 alkyl (ie butyl, including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl).
  • moiety As used herein, the terms “moiety”, “structural moiety”, “chemical moiety”, “group”, “chemical group” refer to a specific segment or functional group in a molecule. Chemical moieties are generally considered to be chemical entities embedded or attached to molecules.
  • any variable (such as R 1-a ) appears multiple times in the definition of a compound, the definition at each position of the variable has nothing to do with the definitions at other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted by 1, 2 or 3 R 1-a groups, that is to say, the group may be substituted by up to 3 R 1-a groups, in which a certain position R 1-a The definition of is independent of the definition of the remaining positions R 1-a . Also, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables recited for that group are to be understood as linking groups.
  • the Markush group definition for that variable recites “alkyl,” it is understood that “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • alkyl group when an alkyl group is clearly indicated as a linking group, then the alkyl group represents a linked alkylene group, for example, the group "halo-C 1-4 alkyl "C 1-4 alkyl in " should be understood as C 1-4 alkylene.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially F, Cl or Br.
  • alkyl as a group or part of another group (such as used in haloalkyl, deuterated alkyl, etc. groups), is meant to include branched and straight chains with the specified number of carbon atoms.
  • Chain saturated aliphatic hydrocarbon group consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 1 to 12 (preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, most preferably 1 to 4) carbon atoms, and through a single bond
  • the propyl group is a C3 alkyl group (including isomers, such as n-propyl or isopropyl);
  • the butyl group is a C4 alkyl group (including isomers, such as n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl);
  • pentyl is C 5 alkyl (including isomers, such as n-pentyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl
  • Examples include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, n-octyl, nonyl, decyl and similar alkyl groups.
  • alkylene means a saturated divalent hydrocarbon group obtained by removing two hydrogen atoms from a saturated linear or branched chain hydrocarbon group; i.e. One hydrogen in the alkyl group is substituted, the definition of alkyl group is as above.
  • alkylene groups include methylene (-CH 2 -), ethylene ⁇ including -CH 2 CH 2 - or -CH(CH 3 )- ⁇ , isopropylidene ⁇ including -CH(CH 3 )CH 2 -or -C(CH 3 ) 2 - ⁇ and so on.
  • alkoxy as a group or part of another group, means -O-alkyl, the definition of alkyl is as above.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain having at least one double bond, consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example 2 to 12 (preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, most preferably 2 to 4) carbon atoms and is linked to the rest of the molecule by a single bond, for example including but not limited to vinyl, 1-propene group, n-allyl, but-1-enyl, but-2-enyl, pent-1-enyl or pent-1,4-dienyl, etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical having at least one triple bond, consisting only of carbon and hydrogen atoms, having, for example 2 to 12 (preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, most preferably 2 to 4) carbon atoms and are linked to the rest of the molecule by a single bond, for example including but not limited to ethynyl, 1-propane Alkynyl, n-propargyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, pent-1-ynyl or pent-1,4-diynyl and the like.
  • cyclohydrocarbyl means a group having a specified number of carbon atoms (such as having 3 to 15 carbon atoms, preferably having 3 to 12 carbon atoms, more preferably Having 3 to 7 carbon atoms), saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic (e.g. bicyclic, tricyclic or multicyclic bridged rings, and ring (fused ring) or spiro ring systems) non-aromatic carbon Ring substituents, and which may be single bonded to the rest of the molecule via any suitable carbon atom; include, for example, "cycloalkyl", “cycloalkenyl”.
  • cycloalkyl as a group or part of another group, means a saturated monocyclic or polycyclic (such as bicyclic, tricyclic or more ) or spiro ring system) and it may be attached to the rest of the molecule by a single bond via any suitable carbon atom; such as a C 3-15 cycloalkyl having 3 to 15 carbon atoms, preferably having C 3-12 cycloalkyl with 3 to 12 carbon atoms, more preferably C 3-7 cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, most preferably C 3-6 membered cycloalkane with 3 to 6 carbon atoms base.
  • cycloalkyl examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl, and the like.
  • cycloalkenyl as a group or part of another group, means a partially unsaturated monocyclic or polycyclic (eg bicyclic, Non-aromatic carbocyclic substituents of tricyclic or higher ring bridged rings, fused rings (fused rings) or spiro ring systems) and which may be attached to the rest of the molecule by a single bond via any suitable carbon atom; such as C 3-15 cycloalkenyl having 3 to 15 carbon atoms, preferably C 3-12 cycloalkenyl having 3 to 12 carbon atoms, more preferably C 3-7 cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms , most preferably a C 3-6 membered cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl (e.g. ), cyclopentadienyl (for example ), cyclohexenyl (for example ), cycloheptenyl, cyclohexadienyl, etc.
  • the C 3-7 cycloalkyl is C 3-7 cycloalkyl or C 3-7 cycloalkenyl
  • the C 3-7 cycloalkyl can be cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, such as cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • the C 3-7 cycloalkenyl can be cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl , cyclohexenyl or cycloheptenyl, for example cyclopentenyl or cyclohexenyl.
  • heterocyclyl refers to a group consisting of carbon atoms and 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms selected from N, O and S
  • ring-joint (fused ring) heterocyclic group When it is a bicyclic, tricyclic or more ring-joint (fused ring) heterocyclic group, it may also include a ring-joint (fused ring) group formed with a cycloalkyl, aryl, heteroaryl as defined herein. ), provided that the heterocyclyl is attached to the remainder of the molecule via a single bond from any suitable atom in the saturated or partially unsaturated heterocyclic ring.
  • heterocyclyl includes "heterocycloalkyl” and “heterocycloalkenyl”.
  • Heterocycloalkyl refers to carbon atoms and 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Stable saturated monocyclic or polycyclic (e.g.
  • Heterocycloalkenyl refers to a stable partially unsaturated monocyclic ring or Non-aromatic cyclic groups that are polycyclic (eg, bicyclic, tricyclic or multicyclic bridged rings, fused rings (fused rings) or spiro ring systems).
  • the 3-10 membered heterocyclyl is 3-10 membered heterocycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkenyl.
  • heterocycloalkyl is 3 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyl, 4 to 8 membered ring-linked heterocycloalkyl, 4 to 8 membered bridged ring linked heterocycloalkyl Or a 5- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl.
  • Exemplary 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl, and thiiridine, or stereoisomers thereof;
  • exemplary 4-membered heterocycloalkyl groups Groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxirane, thietanyl, or isomers and stereoisomers thereof;
  • exemplary 5-membered heterocycloalkyl groups Including but not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl (For example ), thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxolanyl, oxathiofuranyl, dithiofuranyl, or other Isomers and Stereoisomers.
  • Exemplary 6-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, piperidinyl (For example ), tetrahydropyranyl, cyclopentylsulfide, morpholinyl (for example (For example )), thiomorpholinyl, dithianyl, dioxanyl, piperazinyl (For example ), triazinyl group, (For example ), or its isomers and stereoisomers.
  • Exemplary 7-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, (For example ), (For example ), (For example )or (For example ), or its isomers and stereoisomers.
  • Exemplary 8-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, (For example ), (For example ), (For example another example ), (For example )or (For example ), or its isomers and stereoisomers.
  • Exemplary 9-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, (For example )or (For example ), or its isomers and stereoisomers.
  • Exemplary 10-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, (For example )or (For example ), or its isomers and stereoisomers.
  • heterocycloalkenyl is 4 to 7 membered monocyclic heterocycloalkenyl, 5 to 9 membered ring-linked heterocycloalkenyl, 5 to 9 membered bridged ring linked heterocycloalkenyl Or a 6- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkenyl.
  • heterocyclenyl include, but are not limited to, pyranyl, 2,3-dihydropyrrolyl, 2,3-dihydrofuryl, 1,2,3,4-tetrahydropyridyl, 1,2,3 ,6-tetrahydropyridyl, 3,4-dihydro-2H-pyran, For example
  • aryl refers to an aromatic group composed of carbon atoms satisfying the 4n+2 rule of conjugated hydrocarbon ring system, each ring has an aromatic sex.
  • aryl refers to an aromatic group having 6 to 18 (preferably 6 to 10) carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl or naphthyl, and the like.
  • heteroaryl as a group or part of another group, means a conjugated ring system group having carbon atoms and 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in the ring .
  • the heteroaryl group can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system, and when it is a bicyclic, tricyclic or multicyclic ring (fused ring), its Fusions with cycloalkyl or heterocyclyl as defined herein may also be included, provided that the heteroaryl is attached to the rest of the molecule via a single bond via an atom on the aromatic ring.
  • a 5-10 membered heteroaryl group preferably comprising 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S, more preferably comprising 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, 5-6 membered heteroaryl with O and S heteroatoms.
  • heteroaryl include, but are not limited to Thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, diazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyridyl pyrimidinyl Pyrazinyl, pyridazinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, indolyl Furyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, indazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, isoindolyl, indazolyl, isoindazolyl, purinyl, quinoline Base, iso
  • a "-" at the end of a group means that the group is attached to other fragments in the molecule through this site.
  • the present invention adopts traditional methods of mass spectrometry and elemental analysis, and the steps and conditions can refer to the conventional operating steps and conditions in the art.
  • the present invention employs standard nomenclature and standard laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, synthetic organic chemistry and optics. In some cases, standard techniques were used for chemical synthesis, chemical analysis.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is: the diacetylenic compound provided by the present invention is novel in structure, sensitive to EGFR mutation (such as exon 19 deletion and L858R point mutation of exon 21), EGFR T790M mutation and the third generation EGFR Inhibitor-resistant re-mutation (such as EGFR C797S mutation) has a good inhibitory effect and is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by EGFR.
  • EGFR mutation such as exon 19 deletion and L858R point mutation of exon 21
  • EGFR T790M mutation EGFR T790M mutation
  • the third generation EGFR Inhibitor-resistant re-mutation such as EGFR C797S mutation
  • PMB p-methoxybenzyl
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • TIPS triisopropylsilyl
  • Bn benzyl
  • TMS trimethylsilyl
  • SEM (trimethylsilyl)ethoxymethyl DMSO: dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • Tos p-toluenesulfonyl
  • THP tetrahydropyranyl.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the determination of nuclear magnetic resonance is carried out with a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) or deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard is tetramethylsilane.
  • the determination of mass spectrometry was performed with an Agilent (Agilent) 1260-6125B single quadrupole liquid mass spectrometer, and an electrospray ionization source (ESI) was used.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the specification used is 0.15mm-0.20mm, and the specification used for preparative thin-layer chromatography is 0.4mm-0.5mm.
  • Preparative high-performance liquid chromatography used an AutoPurification LC preparative system equipped with an ACQUITY QDa mass spectrometer detector produced by Waters (Waters).
  • the preparative chromatographic column used was SunFire C18 5 ⁇ m 19x250mm OBD preparative column.
  • the mobile phase used different gradients of water (with 0.1% formic acid)-acetonitrile to elute the compounds.
  • 3-Bromo-1-methylpyridin-2(1H)-one (3.3g, 17.6mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100mL), and 1.3M tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride (13mL , 16.8mmol), after stirring at room temperature for 1 hour, 2,5-difluoro-N-methoxy-N-methylbenzamide (0.84g, 4.2mmol) was added, and the reaction was continued at room temperature for 16 hours.
  • Step 2 3-(1-(2,5-Difluorophenyl)-1-hydroxy-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridine-2 (1H)-Kone
  • Step 3 3-(1-(2,5-Difluorophenyl)-1-hydroxybut-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 4 3-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxybut-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 2 3-(1-(3,5-Difluorophenyl)-1-hydroxy-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-1,6-dimethyl Pyridin-2(1H)-one
  • Zinc powder (1.2 g, 15.2 mmol), 3-bromo-1-trimethylsilyl-1-propyne (1.75 g, 7.6 mmol) were added to 25 mL of tetrahydrofuran. Under nitrogen protection, the reaction was stirred at 55°C for 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, and 3-(3,5-difluorobenzoyl)-1,6-dimethylpyridin-2(1H)-one (1.0g, 3.8mmol) was added to the reaction system, and The reaction was stirred for 30 minutes.
  • Step 3 3-(1-(3,5-Difluorophenyl)-1-hydroxybut-3-yn-1-yl)-1,6-lutidine-2(1H)-one
  • Step 4 3-(4-Bromo-1-(3,5-difluorophenyl)-1-hydroxybut-3-yn-1-yl)-1,6-lutidine-2(1H) -ketone
  • Step 1 N-((2,5-difluorophenyl)(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methylene)-2-methylpropane- 2-sulfinamide
  • Step 2 N-(1-(2,5-difluorophenyl)-1-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-4-(trimethyl Silyl)but-3-yn-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Zinc powder (1.3g, 20mmol) was added into 5mL of tetrahydrofuran, and after nitrogen replacement, 3-bromo-1-trimethylsilyl-1-propyne (1.9g, 10mmol) was added, heated to 55°C and stirred for 30 minutes , cooled to about 25°C, N-((2,5-difluorophenyl)(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methylene)-2 -Methylpropane-2-sulfinamide (1.05 g, 3 mmol) was added to the reaction system, and the reaction was continued for 30 minutes after the addition was completed.
  • Step 3 N-(1-(2,5-difluorophenyl)-1-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)but-3-yne- 1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • N-(1-(2,5-difluorophenyl)-1-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-4-(trimethylsilyl yl)but-3-yn-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (1300 mg, 2.8 mmol) was dissolved in 20 mL THF.
  • a 1.0M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (3 mL) was added and reacted at 20° C. for 30 minutes.
  • Step 4 3-(1-Amino-4-bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 3 3-(1-(2,5-Difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridine-2(1H)- ketone
  • Step 4 3-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed three times with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product (1.45 g, 99%), ESI-MS m/z: 274[M+1] + .
  • Step 5 3-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • 2-Bromo-6-methoxypyridine (25.3g, 134.4mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (200mL), cooled to -70°C under nitrogen protection, and a 2.5M hexane solution of n-butyllithium (53.8mL, 134.4mmol), stirred at -70°C for 30 minutes, added dropwise 2-(3-bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran (20g, 89.6mmol), stirred at -70°C for 1 hour, and then naturally Return to room temperature and stir for 2 hours.
  • Step 4 6-((2,5-Difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-2,3-indolinazin-5(1H)-one
  • 6-((2,5-Difluorophenyl)(hydroxy)methyl)-2,3-dihydroindorazin-5(1H)-one (2.0 g, 7.2 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid ( 40 mL), triethylsilane (1.67 mg, 14.4 mmol) was added, and the reaction was stirred at 50° C. for 2.0 hours.
  • Step 6 6-(1-(2,5-Difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-2,3-dihydroindorazine-5 (1H)-Kone
  • Step 7 6-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-2,3-indolinazin-5(1H)-one
  • Step 8 6-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-2,3-indolinazin-5(1H)-one
  • intermediate A10 was prepared according to the experimental procedure for the synthesis of intermediate A8.
  • Step 1 3-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(hydroxy)methyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 4 3-(1-(5-Fluoro-2-(methoxymethoxy)phenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-1-methan ylpyridin-2(1H)-one
  • Step 5 3-(1-(5-Fluoro-2-(methoxymethoxy)phenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 6 3-(4-Bromo-1-(5-fluoro-2-(methoxymethoxy)phenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridine-2(1H )-ketone
  • intermediate A12 was prepared according to the experimental procedure for the synthesis of intermediate A8.
  • intermediate A13 was prepared according to the experimental procedure for the synthesis of intermediate A8.
  • intermediate A14 was prepared according to the experimental procedure for the synthesis of intermediate A8.
  • Step 6 1-Cyclopropyl-3-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)pyridine-2(1H) -ketone
  • Step 7 1-Cyclopropyl-3-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)pyridin-2(1H)-one
  • Step 8 3-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-cyclopropylpyridin-2(1H)-one
  • magnesium chips (982 mg, 40.93 mmol) were suspended in tetrahydrofuran (150 mL), 2-bromo-1,4-difluorobenzene (6.7 g, 35.08 mmol) was added dropwise at room temperature, and the reaction was stirred for 1 hour.
  • the reactant was cooled to 0°C, a solution of 6-chloro-2-methoxynicotinaldehyde (5.0 g, 29.23 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise, and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour.
  • 6-Chloro-3-(2,5-difluorobenzyl)-2-methoxypyridine (1.0g, 3.71mmol)
  • cyclopropylboronic acid (1.27g, 14.86mmol)
  • [1,1'-bis (Diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (543 mg, 0.74 mmol)
  • cesium fluoride 1.4 g, 9.27 mmol
  • Step 4 6-Cyclopropyl-3-(2,5-difluorobenzyl)pyridin-2-ol
  • 6-cyclopropyl-3-(2,5-difluorobenzyl)-2-methoxypyridine (1.0g, 3.63mmol) was dissolved in 48% hydrobromic acid aqueous solution (10mL), stirred at 100°C for 1.5 hours .
  • 6-cyclopropyl-3-(2,5-difluorobenzyl)pyridin-2-ol 910mg, 3.48mmol
  • iodomethane 742mg, 5.22mmol
  • potassium carbonate 962mg, 6.96mmol
  • Step 6 6-Cyclopropyl-3-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridine -2(1H)-one
  • 6-cyclopropyl-3-(2,5-difluorobenzyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one 139 mg, 0.50 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), dry ice - Cool to -70°C in an acetone bath, slowly add n-butyllithium (0.7 mL, 1.11 mmol, 1.6M n-heptane solution) dropwise, and stir for 0.5 hours.
  • 3-Bromo-1-trimethylsilyl-1-propyne 212 mg, 1.11 mmol
  • was slowly added at -70°C and the reaction was stirred for 0.5 hours.
  • Step 7 6-Cyclopropyl-3-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 8 3-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-6-cyclopropyl-1-methylpyridine-2(1H)- ketone
  • 6-cyclopropyl-3-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one (50mg, 0.16mmol) , N-bromosuccinimide (30mg, 0.16mmol), silver nitrate (3mg, 0.01mmol) were dissolved in acetone (5mL), and stirred at 0°C for 1 hour.
  • 6-Chloro-3-(2,5-difluorobenzyl)-2-methoxypyridine (5.3g, 19.7mmol) was dissolved in 48% hydrobromic acid aqueous solution (50mL), and stirred at 100°C for 1.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the pH was adjusted to 3-4 with 2N sodium hydroxide solution.
  • Step 3 6-Chloro-3-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridine-2 (1H)-Kone
  • Step 4 6-Chloro-3-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 5 3-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-6-chloro-1-methylpyridin-2(1H)-one
  • Step 1 3-(2,5-Difluorobenzyl)-1-methyl-6-((triisopropylsilyl)ethynyl)pyridin-2(1H)-one
  • 6-Chloro-3-(2,5-difluorobenzyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one 700 mg, 2.6 mmol
  • triisopropylsilylacetylene 1.89 g, 10.4 mmol
  • Tetrakistriphenylphosphine palladium 600mg, 0.52mmol
  • cuprous iodide 197mg, 1.04mmol
  • triethylamine (2mL) were dissolved in dioxane (20mL), under the protection of argon, the reaction was stirred at 110°C for 16 hours .
  • Step 2 3-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-1-methyl-6-((triiso Propylsilyl)ethynyl)pyridin-2(1H)-one
  • Step 3 3-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methyl-6-((triisopropylsilyl)ethynyl)pyridine- 2(1H)-keto
  • Step 4 3-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-1-methyl-6-((triisopropylsilyl)acetylene Base) pyridin-2(1H)-one
  • Step 1 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindolin-1-one
  • Step 2 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindolin-1-one
  • Step 1 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)isoindolin-1-one
  • Step 2 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)isoindolin-1-one
  • Step 3 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)isoindolin-1-one
  • Methyl 3-pyrrolidine acrylate (5.0 g, 32.2 mmol) and diazonium p-nitrobenzenetetrafluoroborate (7.6 g, 32.2 mmol) were dissolved in acetonitrile (640 mL), and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Triethylamine (8.95 mL, 64.4 mmol) was added to the reaction system, and the reaction was stirred at 80° C. for 2 hours.
  • Step 6 N-(1-(6,7-Dihydro-5H-pyrrole[1,2-a]imidazol-3-yl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yne-1- base)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Zinc powder (2.05 g, 31.6 mmol) and 3-(trimethylsilyl)propargyl bromide (3 g, 15.8 mmol) were dispersed in tetrahydrofuran solution (20 mL).
  • the reaction was stirred at 55° C. for 30 minutes under nitrogen protection.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and N-((6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-a]imidazol-3-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinic acid was added dropwise
  • a solution of amide (3 g, 12.5 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was stirred for 30 minutes.
  • Step 7 1-(6,7-Dihydro-5H-pyrrole[1,2-a]imidazol-3-yl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-amine
  • Step 8 2-(1-(6,7-Dihydro-5H-pyrrole[1,2-a]imidazol-3-yl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yne-1- Base) -4-fluoroisoindolin-1-one
  • Step 9 2-(1-(6,7-Dihydro-5H-pyrrole[1,2-a]imidazol-3-yl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindoline -1-one
  • Step 1 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-7-fluoroisoindolin-1-one
  • Step 2 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindolin-1-one
  • Step 1 4-Chloro-6-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-1-yl)-5,6-dihydro -7H-Pyrrole[3,4-b]pyridin-7-one
  • Step 2 4-Chloro-6-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrole[3,4-b] Pyridin-7-one
  • Step 3 6-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-chloro-5,6-dihydro-7H-pyrrole[3, 4-b]pyridin-7-one
  • Step 1 6-Bromo-2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)butyl-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindole Lin-1-one
  • Step 2 2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)butyl-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-((triiso Propylsilyl)ethynyl)isoindolin-1-one
  • 6-bromo-2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)butyl-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindoline- 1-ketone 600 mg, 1.29 mmol was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL), triisopropylsilylacetylene (703.9 mg, 3.86 mmol), triethylamine (390.5 mg, 3.86 mmol) were added, Add cuprous iodide (122.5 mg, 0.64 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (148.7 mg, 0.13 mmol) under argon atmosphere, and stir at 80°C for 1 hour.
  • Step 3 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)butyl-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-((triisopropylsilyl)ethynyl)isoindyl Indolin-1-one
  • Step 4 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)butyl-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-((triisopropylsilyl)acetylene base) isoindolin-1-one
  • Intermediate A27 was prepared according to the method of intermediate A26. Simply replacing the starting material 5-bromo-2-(bromomethyl)-3-fluorobenzoic acid methyl ester in step 1 with 4-bromo-2-(bromomethyl)-6-fluorobenzoic acid methyl ester. ESI-MS m/z: 574 [M+1] + .
  • 2-Amino-5-chloro-3-fluorobenzoic acid (6.5 g, 34.39 mmol) was dissolved in 130 mL of hydrobromic acid and 15 mL of dioxane. The temperature was lowered to 0°C, sodium nitrite (2.73g, 39.55mmol) was dissolved in 5mL of water, added dropwise to the reaction system, and stirred at 0°C for 2 hours. The prepared diazonium salt reactant was slowly added dropwise to cuprous bromide (7.4 g, 51.5 mmol) dissolved in 150 mL of hydrobromic acid solution, and reacted at 0° C. for 10 minutes. The reaction was then heated to 50°C and stirred for 1.5 hours.
  • Methyl 2-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoate (2g, 7.52mmol), methylboronic acid (676mg, 11.28mmol), potassium carbonate (2.07g, 15mmol), 1,1'-bis(di Phenylphosphino)ferrocenepalladium chloride (550 mg, 0.07 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (35 mL) and water (5 mL). Under nitrogen protection, react at 110°C for 10 hours.
  • Step 6 6-Chloro-2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindoline -1-one
  • Methyl 2-(bromomethyl)-5-chloro-3-fluorobenzoate (1.3g, 4.64mmol), 1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl) But-3-yn-1-amine (1.17g, 4.64mmol) and triethylamine (1.41g, 13.93mmol) were dissolved in 10mL of n-butanol, and stirred at 140°C for 1 hour.
  • Step 6 6-Chloro-2-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindolin-1-one
  • White solid (232 mg, 66%), ESI-MS m/z: 350 [M+1] + .
  • Step 7 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-6-chloro-4-fluoroisoindolin-1-one
  • Step 1 2-(2,5-Difluorobenzyl)-2H-indazole and 1-(2,5-difluorobenzyl)-1H-indazole
  • Step 4 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-2H-indazole
  • Intermediate A30 was prepared referring to step 2 to step 4 of intermediate A29, except that the raw material 2-(2,5-difluorobenzyl)-2H-indazole in step 2 was replaced by 1-(2,5-difluoro Benzyl)-1H-indazole.
  • Intermediate A31 was prepared according to the method of intermediate A29, except that the raw material indazole was replaced by 7-bromoindazole.
  • Step 2 4-Chloro-2-(2,5-difluorobenzyl)-6-((triisopropylsilyl)ethynyl)-2H-indazole
  • Step 3 4-Chloro-2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-6-(triisopropyl Silyl)ethynyl)-2H-indazole
  • Step 4 4-Chloro-2-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-6-((triisopropylsilyl)ethynyl)-2H- Indazole
  • Step 5 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-chloro-6-((triisopropylsilyl)ethynyl )-2H-indazole
  • Intermediate A33 was prepared according to the method of intermediate A29, except that the raw material indazole was replaced by 7-trifluoromethyl indazole.
  • Step 3 6-Bromo-2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoroisoindole Lin-1-one
  • Step 4 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)-4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-(4-( 1-Methylpiperidin-4-yl)phenyl)isoindolin-1-one
  • Step 5 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-(4-(1-methylpiperidin-4-yl) Phenyl)isoindolin-1-one
  • Step 6 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-(4-(1-methylpiperidine- 4-yl)phenyl)isoindolin-1-one
  • Step 1 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)-4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-(4-( 4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl)isoindolin-1-one
  • Step 2 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl) Phenyl)isoindolin-1-one
  • Step 3 2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-4-fluoro-6-(4-(4-methylpiperazine- 1-yl)phenyl)isoindolin-1-one
  • Step 1 4-(4-(2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-1-yl)-7-fluoro- tert-butyl 3-oxoisoindolin-5-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
  • Step 2 4-(4-(2-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-7-fluoro-3-oxoisoindoline-5- Base) phenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Step 3 4-(4-(2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-7-fluoro-3-oxoisoindole (Phenyl-5-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Step 1 4-(4-(2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-1-yl)-7-fluoro- tert-butyl 3-oxoisoindolin-5-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 4-(4-(2-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-7-fluoro-3-oxoisoindoline-5- Base) phenyl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Step 3 4-(4-(2-(4-Bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-7-fluoro-3-oxoisoindole (Phenyl-5-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Step 1 N-((2,5-difluorophenyl)(1-((trimethylsilyl)ethynyl)cyclopropyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step 2 (2,5-Difluorophenyl)(1-((trimethylsilyl)ethynyl)cyclopropyl)methanamine
  • Step 3 N-((2,5-difluorophenyl)(1-((trimethylsilyl)ethynyl)cyclopropyl)methyl)-1-(2-nitrophenyl)methyl imine
  • Step 4 2-((2,5-Difluorophenyl)(1-((trimethylsilyl)ethynyl)cyclopropyl)methyl)-2H-indazole
  • Step 5 2-((2,5-Difluorophenyl)(1-ethynylcyclopropyl)methyl)-2H-indazole
  • Step 1 N-(((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-c]imidazol-1-yl)methylene)-2-methylpropane-2 -sulfenamide
  • Step 2 N-(1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-c]imidazol-1-yl)-4-(trimethylsilyl )but-3-yn-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step 4 N-(1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-c]imidazol-1-yl)-4-(trimethylsilyl )but-3-yn-1-yl)-1-(2-nitrophenyl)methanimine
  • Step 5 2-(1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-c]imidazol-1-yl)-4-(trimethylsilyl )but-3-yn-1-yl)-2H-indazole
  • Step 5 2-(1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-c]imidazol-1-yl)but-3-yn-1-yl) -2H-indazole
  • Step 1 1-(2-Chloro-6-nitrophenyl)-N-(1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-c]imidazole -1-yl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)methimine
  • Step 2 4-Chloro-2-(1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-c]imidazol-1-yl)-4-(trimethyl ylsilyl)but-3-yn-1-yl)-2H-indazole
  • Step 3 4-Chloro-2-(1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-1-yl)but-3-yne- 1-yl)-2H-indazole
  • Step 4 2-(4-Bromo-1-((R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-1-yl)but-3-yne- 1-yl)-4-chloro-2H-indazole
  • Step 1 N-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,2-dimethylpropylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step 2 N-(1-(2,5-difluorophenyl)-3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-2-methyl Propane-2-sulfinamide
  • Step 4 1-(2,5-Difluorophenyl)-3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,2-dimethyl-N-(2-nitrobenzylidene ) propane-1-amine
  • Step 5 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)-3-(4-methoxybenzyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-2H-indazole
  • Step 7 3-(2,5-Difluorophenyl)-3-(2H-indazol-2-yl)-2,2-dimethylpropanal
  • Step 8 2-(1-(2,5-Difluorophenyl)-2,2-Dimethyl-3-yn-1-yl)-2H-indazole
  • tert-butyl 3-formyl-3-methylpiperidine-1-carboxylate 870mg, 3.8mmol
  • dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonate 1.1g, 5.7 mmol
  • potassium carbonate 1.58 g, 11.5 mmol
  • Step 4 tert-butyl 3-((2-(1-(2,5-difluorophenyl)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-1-yl)-2H-indazole -6-yl)ethynyl)-3-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 5 tert-butyl 3-((2-(1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-2H-indazol-6-yl)ethynyl)-3 -Methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 6 tert-butyl 3-((2-(4-bromo-1-(2,5-difluorophenyl)but-3-yn-1-yl)-2H-indazol-6-yl)ethyne base)-3-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 4 Methyl 4-((triisopropylsilyl)ethynyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate
  • Methyl 4-bromopyrazol[1,5-a]pyridine-5-carboxylate 500mg, 1.9mmol
  • triisopropylsilylacetylene 1.0g, 5.9mmol
  • tetrakistriphenylphosphine palladium 226mg, 0.19mmol
  • cuprous iodide 74mg, 0.39mmol
  • triethylamine 1mL
  • Step 5 4-((Triisopropylsilyl)ethynyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxamide
  • Step 1 Methyl 3-iodo-4-((triisopropylsilyl)ethynyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate
  • Step 1 4-((Triisopropylsilyl)ethynyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide
  • Step 2 3-Ethyl 6-methyl 4-bromopyrazol[1,5-a]pyridine-3,6-dicarboxylate and 3-ethyl 4-methyl 6-bromopyrazol[1, 5-a]pyridine-3,4-dicarboxylate
  • N,N-Diisopropylethylamine (1.97g, 15.3mmol) and ethyl acrylate (2.1g, 21mmol) were added to N-dimethylformamide (17mL) solution, and stirred at -30°C for 2 hours.
  • the above reaction liquid was added dropwise to 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (3.2 g, 14.1 mmol) in N,N-dimethylformamide ( 15 mL) solution, the reaction was stirred at 0°C for 1 hour, water (50 mL) and saturated sodium carbonate (20 mL) were added, stirred for 15 minutes, filtered, and the solid was collected to obtain a crude product.
  • Step 3 Methyl 4-bromopyrazol[1,5-a]pyridine-6-carboxylate and methyl 6-bromopyrazol[1,5-a]pyridine-4-carboxylate

Abstract

涉及一种联炔类化合物及其应用。提供式Ⅰ所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，其对EGFR 敏感突变(如19外显子缺失和21外显子的L858R点突变)、EGFR T790M 突变以及第三代 EGFR 抑制剂耐药再突变(如EGFR C797S突变)具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病。

Description

一种联炔类化合物及其应用
本申请要求申请日为2021/12/21的中国专利申请2021115749215的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种联炔类化合物及其应用。
背景技术
肿瘤是危害人类健康的最重要问题之一，而肺癌是对人们健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80％-85％为NSCLC。而非小细胞肺癌中最常见且有针对性靶向药物的突变就是表皮生长因子受体(EGFR)突变。因此，EGFR抑制剂—EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向药的使用，是肺癌治疗的一个最大研究热点。EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。
目前，上市的EGFR抑制剂有一、二、三代。第一代EGFR TKI药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，为可逆的靶向药物。第二代EGFR TKI药物包括阿法替尼、达克替尼，为不可逆的靶向药物。尽管第一代、第二代EGFR TKI药物对EGFR敏感突变(如19外显子缺失和21外显子的L858R点突变)具有良好的抑制作用，在治疗NSCLC中有明显优于常规化疗的疗效，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性，其中大约50％-60％的耐药性病例是由T790M基因突变导致。第三代EGFR TKI药物奥希替尼对T790M突变具有非常好的抑制活性，从而给患者带来更好的治疗效果和生存获益。
然而，临床研究发现，第三代EGFR TKI(奥希替尼)的治疗中也会出现耐药反应，EGFR再突变是常见的耐药性继发突变，包括C797S、G796S/R、L792F/Y/H、L718Q/V等突变，其中C797S突变最为常见，出现比例约为21％。C797位点是EGFR TKI药物与EGFR结合的关键位点，C797S突变会极大降低第三代EGFR TKI药物与EGFR靶点的结合，从而导致耐药性。2018年全球C797S突变的非小细胞肺癌新发人数约为3.3万人，预计到2030年增长为4.5万人；中国C797S突变的非小细胞肺癌新发人数为1.5万人，预计到2030年该人数将为2.2万人。而目前尚未有靶向药物被批准用于治疗第三代EGFR TKI耐药后的非小细胞肺癌患者。
所以，研究能够同时抑制EGFR敏感突变、EGFR T790M突变以及第三代EGFR抑制剂耐药再突变且安全性好的EGFR抑制剂具有非常重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于针对现有的EGFR抑制剂结构单一、对C797S突变等抑制效果差的缺陷，而提供了一种联炔类化合物及其应用。本发明的化合物结构新颖，对EGFR敏感突变(如19外显子缺失和21外显子的L858R点突变)、EGFR T790M突变以及第三代EGFR抑制剂耐药再突变(如EGFR C797S突变)具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022140759-appb-000001
其中，X为-C(R 5) 2-或-C(＝O)-；
每个R 5独立地为H、氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 5a取代的C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 5b取代的-O-C 1-6烷基或-N(R 6) 2；
或者，两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基、被一个或多个R 5c取代的C 3- 7环烃基、3-10元杂环基或被一个或多个R 5d取代的3-10元杂环基；
每个R 5a、R 5b、R 5c和R 5d各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
R 1为H、氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 1b取代的-O-C 1-6烷基或-N(R 6) 2；
每个R 1a和R 1b各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
环A为3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C 3-12环烃基或C 6-10芳基；
每个R 2独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基、氧代基(O＝)、卤素、氰基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 2b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、被一个或多个R 2c取代的C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基、羟基、-N(R 6) 2、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基；
每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为氘、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-O-C 1-4烷基、-N(R 6) 2、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烃基、3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基、苯基、被一个或多个R 2-c取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基；
每个R 2-a、R 2-b、R 2-c和R 2-d各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
n为0、1、2、3、4或5；
环B为C 6-10芳基、3-12元杂环基、C 3-12环烃基或5-10元杂芳基；
每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 3a取代的C 1-6烷基、氧代基、卤素、氰基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 3b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、被一个或多个R 3c取代的C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个R 3d取代的C 2-6炔基、羟基、-N(R 6) 2、C 3-7环烃基、被一个或多个R 3e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 3f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 3g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 3h取代的5-10元杂芳基；
每个R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g和R 3h各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
m为0、1、2、3、4或5；
环C为5-10元杂芳基、3-12元杂环基、C 6-10芳基或C 3-12环烃基；
每个R 4独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、氧代基、卤素、氰基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、被一个或多个R 4c取代的C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、羟基、-N(R 6) 2、-CON(R 6) 2、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 4g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基；
每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷 基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4-a取代的C 3-7环烃基、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基；
每个R 4-a和R 4-b各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
p为0、1、2、3、4或5；
每个R 6独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基；
或者，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基；
每个R 6a独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、-NH-C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
其中，环A、B、C中至少有一个是5-10元杂芳基或3-12元杂环基；
所述的环烃基为饱和或部分不饱和的，杂环基为饱和或部分不饱和的；
所述的杂环基、杂芳基中的杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1、2、3或4个。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的联炔类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，
每个R 5独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 5a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1- 6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 5b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，R 1为C 1-6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 1b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 2独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 2b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 3a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 3b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 6独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，所述的C 1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，每个R 5a、R 5b、R 5c和R 5d各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 1a和R 1b各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 2-a、R 2-b、R 2-c和R 2-d各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g和R 3h各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的 C 1-4烷基中，每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 4-a和R 4-b各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1- 4烷基中，每个R 6a独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基、-NH-C 1-4烷基里的C 1- 4烷基、-N(C 1-4烷基) 2里的C 1-4烷基中，所述的C 1-4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，每个R 5、R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、R 1、R 1a、R 1b、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R 2h、R 2-a、R 2-b、R 2-c、R 2-d、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g、R 3h、R 4、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g、R 4h、R 4-a和R 4-b各自独立地为卤素中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基、被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，环A为C 3-12环烃基中，每个R 2独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，环B为C 3-12环烃基中，每个R 3独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 3e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，环C为C 3-12环烃基中，每个R 4独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 4-a取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，所述的C 3-7环烃基独立地为C 3-7环烷基或C 3-7环烯基，所述的C 3- 7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如为环丙基、环戊基或环己基；所述的C 3-7环烯基可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如为环戊烯基或环己烯基。
在某一方案中，所述的两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基、被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 2独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 3独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 3e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 4独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 4-a取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，所述的C 3-7环烃基独立地为C 3-7环烷基或C 3-7环烯基，所述的C 3-7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如为环丙基、环戊基或环己基；所述的C 3-7环烯基可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基 或环庚烯基，例如为环戊烯基或环己烯基。
在某一方案中，所述的环A为C 3-12环烃基中，环B为C 3-12环烃基中，环C为C 3-12环烃基中，所述的C 3-12环烃基可为C 3-7环烃基，所述的C 3-7环烃基独立地为C 3-7环烷基或C 3-7环烯基，所述的C 3-7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如为环丙基、环戊基或环己基；所述的C 3-7环烯基可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如为环戊烯基或环己烯基。
在某一方案中，所述的两个R 5与所相连的碳原子一起形成3-10元杂环基、被一个或多个R 5d取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，每个R 2独立地为3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，每个R 3独立地为3-10元杂环基、被一个或多个R 3f取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，每个R 4独立地为3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，所述的3-10元杂环基为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；所述的3-10元杂环烷基可为3至7元单环的杂环烷基、4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至10元螺环连接的杂环烷基；例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基，又例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，进一步例如为
Figure PCTCN2022140759-appb-000002
Figure PCTCN2022140759-appb-000003
Figure PCTCN2022140759-appb-000004
还例如为
Figure PCTCN2022140759-appb-000005
Figure PCTCN2022140759-appb-000006
所述的3-10元杂环烯基可为4至7元单环的杂环烯基、5至9元并环连接的杂环烯基、5至9元桥环连接的杂环烯基或6至10元螺环连接的杂环烯基；例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000007
又例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000008
Figure PCTCN2022140759-appb-000009
还例如被取代的3-10元杂环烯基可为
Figure PCTCN2022140759-appb-000010
Figure PCTCN2022140759-appb-000011
在某一方案中，每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基里的3-8元杂环基中，每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为3-8元杂环基、被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基里的3-8元杂环基中，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基中，所述的3-8元杂环基为3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基；所述的3-8元杂环烷基可为3至7元单环的杂环烷基、4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至8元螺环连接的杂环烷基；例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，又例如为
Figure PCTCN2022140759-appb-000012
Figure PCTCN2022140759-appb-000013
在某一方案中，环A为3-12元杂环基中，环B为3-12元杂环基中，环C为3-12元杂环基中，所述的3-12元杂环基为3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；所述的3-12元杂环烷基可为3至7元单环的杂环烷基、4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至10元螺环连接的杂环烷基；例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，又例如为
Figure PCTCN2022140759-appb-000014
Figure PCTCN2022140759-appb-000015
所述的3-12元杂环烯基可为4至7元单环的杂环烯基、5至9元并环连接的杂环烯基、5至9元桥环连接的杂环烯基或6至10元螺环连接的杂环 烯基；例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000016
又例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000017
还例如被取代的3-12元杂环烯基可为
Figure PCTCN2022140759-appb-000018
在本发明的某一方案中，每个R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R 2h、R 2-a、R 2-b、R 2-c、R 2-d、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g、R 3h、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g、R 4h、R 4-a、R 4-b和R 6a各自独立地为C 2-4烯基中，所述的C 2-4烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基，例如乙烯基。
在本发明的某一方案中，每个R 2独立地为C 2-6烯基、被一个或多个R 2c取代的C 2-6烯基里的C 2-6烯基中，每个R 3独立地为C 2-6烯基、被一个或多个R 3c取代的C 2-6烯基里的C 2-6烯基中，每个R 4独立地为C 2-6烯基、被一个或多个R 4c取代的C 2-6烯基里的C 2-6烯基中，所述的C 2-6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基，例如乙烯基。
在本发明的某一方案中，每个R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R 2h、R 2-a、R 2-b、R 2-c、R 2-d、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g、R 3h、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g、R 4h、R 4-a、R 4-b和R 6a各自独立地为C 2-4炔基中，所述的C 2-4炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基，例如乙炔基。
在本发明的某一方案中，每个R 2独立地为C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基里的C 2-6炔基中，每个R 3独立地为C 2-6炔基、被一个或多个R 3d取代的C 2-6炔基里的C 2-6炔基中，每个R 4独立地为C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基里的C 2-6炔基中，所述的C 2-6炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基，例如乙炔基。
在本发明的某一方案中，环A为5-10元杂芳基中，每个R 2独立地为5-10元杂芳基、被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，环B为5-10元杂芳基中，每个R 3独立地为5-10元杂芳基、被一个或多个R 3h取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，环C为5-10元杂芳基中，每个R 4独立地为5-10元杂芳基、被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，所述的5-10元杂芳基为
Figure PCTCN2022140759-appb-000019
Figure PCTCN2022140759-appb-000020
Figure PCTCN2022140759-appb-000021
又为
Figure PCTCN2022140759-appb-000022
Figure PCTCN2022140759-appb-000023
Figure PCTCN2022140759-appb-000024
例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000025
Figure PCTCN2022140759-appb-000026
Figure PCTCN2022140759-appb-000027
又例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000028
Figure PCTCN2022140759-appb-000029
在本发明的某一方案中，每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，所述的5- 6元杂芳基为
Figure PCTCN2022140759-appb-000030
例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000031
在本发明的某一方案中，环A为C 6-10芳基中，每个R 2独立地为C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基里的C 6-10芳基中，环B为C 6-10芳基中，每个R 3独立地为C 6- 10芳基、被一个或多个R 3g取代的C 6-10芳基里的C 6-10芳基中，环C为C 6-10芳基中，每个R 4独立地为C 6-10芳基、被一个或多个R 4g取代的C 6-10芳基里的C 6-10芳基中，所述的C 6- 10芳基为苯基或萘基。
在本发明的某一方案中，X为-C(R 5) 2-。
在本发明的某一方案中，每个R 5独立地为H或C 1-6烷基；或者两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基或被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基。
在本发明的某一方案中，每个R 5c独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基或羟基。
在本发明的某一方案中，R 1为H、氘、C 1-6烷基、卤素、羟基或-N(R 6) 2。
在本发明的某一方案中，环A为3-12元杂环基或5-10元杂芳基。
在本发明的某一方案中，每个R 2独立地为氧代基、卤素、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基。
在本发明的某一方案中，每个R 2a、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为卤素、C 1- 4烷基、C 3-7环烷基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烷基、3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基、5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基。
在本发明的某一方案中，每个R 2-a、R 2-b和R 2-d各自独立地为C 1-4烷基或-NH 2。
在本发明的某一方案中，n为0、1、2或3。
在本发明的某一方案中，环B为C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
在本发明的某一方案中，每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、氰基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-N(R 6) 2、卤素或羟基。
在本发明的某一方案中，m为0、1、2或3。
在本发明的某一方案中，环C为5-10元杂芳基或C 6-10芳基。
在本发明的某一方案中，每个R 4独立地为氧代基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、- CON(R 6) 2、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基，又为氧代基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、-CON(R 6) 2、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、C 3- 7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基或被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基。
在本发明的某一方案中，每个R 4a、R 4b、R 4d、R 4e和R 4f各自独立地为C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基。
在本发明的某一方案中，每个R 4a、R 4b、R 4d、R 4e、R 4f和R 4h各自独立地为C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基。
在本发明的某一方案中，每个R 4-b独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基。
在本发明的某一方案中，p为0、1、2或3。
在本发明的某一方案中，每个R 6独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基；或者，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基。
在本发明的某一方案中，每个R 6a独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、-NH-C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2或羟基。
在本发明的某一方案中，R 4独立地为-C(＝O)NH 2。
在本发明的某一方案中，X为-(CH 2)-、-C(CH 3) 2-或
Figure PCTCN2022140759-appb-000032
在本发明的某一方案中，R 1为-OH、H或-NH 2。
在本发明的某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022140759-appb-000033
Figure PCTCN2022140759-appb-000034
在本发明的某一方案中，每个R 2独立地为甲基、乙基、氧代基、F、Cl、Br、-CN、乙炔基、-CF 3、
Figure PCTCN2022140759-appb-000035
Figure PCTCN2022140759-appb-000036
在本发明的某一方案中，
Figure PCTCN2022140759-appb-000037
为
Figure PCTCN2022140759-appb-000038
Figure PCTCN2022140759-appb-000039
Figure PCTCN2022140759-appb-000040
在本发明的某一方案中，环B为
Figure PCTCN2022140759-appb-000041
在本发明的某一方案中，每个R 3独立地为F、Cl或羟基。
在本发明的某一方案中，
Figure PCTCN2022140759-appb-000042
为
Figure PCTCN2022140759-appb-000043
Figure PCTCN2022140759-appb-000044
在本发明的某一方案中，环C为
Figure PCTCN2022140759-appb-000045
Figure PCTCN2022140759-appb-000046
在本发明的某一方案中，每个R 4独立地为Cl、-CN、-C(＝O)NH 2、甲基、
Figure PCTCN2022140759-appb-000047
Figure PCTCN2022140759-appb-000048
Figure PCTCN2022140759-appb-000049
-(CH 2)-OH、-NH 2、
Figure PCTCN2022140759-appb-000050
-(CH 2)-NH 2、
Figure PCTCN2022140759-appb-000051
-O-(CH 2) 2-NH 2、
Figure PCTCN2022140759-appb-000052
乙炔基、氧代基、
Figure PCTCN2022140759-appb-000053
Figure PCTCN2022140759-appb-000054
又为Cl、-CN、-C(＝O)NH 2、甲基、
Figure PCTCN2022140759-appb-000055
Figure PCTCN2022140759-appb-000056
Figure PCTCN2022140759-appb-000057
-(CH 2)-OH、-NH 2、
Figure PCTCN2022140759-appb-000058
-(CH 2)-NH 2、
Figure PCTCN2022140759-appb-000059
-O-(CH 2) 2-NH 2、
Figure PCTCN2022140759-appb-000060
乙炔基或氧代基。
在本发明的某一方案中，
Figure PCTCN2022140759-appb-000061
为
Figure PCTCN2022140759-appb-000062
Figure PCTCN2022140759-appb-000063
Figure PCTCN2022140759-appb-000064
Figure PCTCN2022140759-appb-000065
Figure PCTCN2022140759-appb-000066
又为
Figure PCTCN2022140759-appb-000067
Figure PCTCN2022140759-appb-000068
Figure PCTCN2022140759-appb-000069
在本发明的某一方案中，
其中，X为-C(R 5) 2-；
每个R 5独立地为H或C 1-6烷基；或者两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基或被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基；
每个R 5c独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基或羟基；
R 1为H、氘、C 1-6烷基、卤素、羟基或-N(R 6) 2；
环A为3-12元杂环基或5-10元杂芳基；
每个R 2独立地为氧代基、卤素、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基；
每个R 2a、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为卤素、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烷基、3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基、5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基；
每个R 2-a、R 2-b和R 2-d各自独立地为C 1-4烷基或-NH 2；
环B为C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、氰基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-N(R 6) 2、卤素或羟基；
环C为5-10元杂芳基或C 6-10芳基；
每个R 4独立地为氧代基、卤素、氰基、-N(R 6) 2、羟基、-CON(R 6) 2、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基或被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基；
每个R 4a、R 4b、R 4d、R 4e和R 4f各自独立地为C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基；
每个R 4-b独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
每个R 6独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基；或者，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基；
每个R 6a独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、-NH-C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2或羟基。
在本发明的某一方案中，
其中，X为-C(R 5) 2-；
每个R 5独立地为H或C 1-6烷基；或者两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基或被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基；
每个R 5c独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基或羟基；
R 1为H、氘、C 1-6烷基、卤素、羟基或-N(R 6) 2；
环A为3-12元杂环基或5-10元杂芳基；
每个R 2独立地为氧代基、卤素、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基；
每个R 2a、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为卤素、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烷基、3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基、5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基；
每个R 2-a、R 2-b和R 2-d各自独立地为C 1-4烷基或-NH 2；
环B为C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、氰基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-N(R 6) 2、卤素或羟基；
环C为5-10元杂芳基或C 6-10芳基；
每个R 4独立地为氧代基、卤素、氰基、-N(R 6) 2、羟基、-CON(R 6) 2、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基；
每个R 4a、R 4b、R 4d、R 4e、R 4f和R 4h各自独立地为C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基；
每个R 4-b独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
每个R 6独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基；或者，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基；
每个R 6a独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、-NH-C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2或羟基。
在某一方案中，所述的如式I所示的联炔类化合物为如下任一结构：
Figure PCTCN2022140759-appb-000070
Figure PCTCN2022140759-appb-000071
Figure PCTCN2022140759-appb-000072
Figure PCTCN2022140759-appb-000073
Figure PCTCN2022140759-appb-000074
Figure PCTCN2022140759-appb-000075
Figure PCTCN2022140759-appb-000076
Figure PCTCN2022140759-appb-000077
Figure PCTCN2022140759-appb-000078
Figure PCTCN2022140759-appb-000079
Figure PCTCN2022140759-appb-000080
Figure PCTCN2022140759-appb-000081
Figure PCTCN2022140759-appb-000082
Figure PCTCN2022140759-appb-000083
本发明中，所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐。
用于制备如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)治疗有效量的物质A，所述物质A为如前所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，及
(2)药用辅料(或药学上可接受的载体)。
本发明提供了一种物质A或如前所述的药物组合物在制备EGFR抑制剂中的应用，所述物质A为如前所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐。所述的EGFR包括EGFR敏感突变(如19外显子缺失和21外显子的L858R点突变)、EGFR T790M突变以及第三代EGFR抑制剂耐药再突变(如EGFR C797S突变)；例如EGFR Del19/T790M/C797S突变、EGFR L858R/T790M/C797S突变。在所述的应用中，所述的EGFR抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如： 作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制EGFR的效果提供快速检测。
本发明还提供了一种物质A或如前所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物可为用于治疗和/或预防由EGFR(敏感型或耐药型突变体)介导的疾病的药物；所述的物质A为上述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A或如前所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物可为用于治疗和/或预防癌症的药物；所述的物质A为上述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种抑制EGFR(敏感型或耐药型突变体)的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述的药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由EGFR(敏感型或耐药型突变体)介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述的药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述的药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述的由EGFR介导的疾病可为对第一、二、三代EGFR抑制剂耐药的疾病，所述第一、二、三代EGFR抑制剂可选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。
如上所述的由EGFR介导的疾病可为由EGFR敏感突变(如19外显子缺失和21外显子的L858R点突变)、EGFR T790M突变以及第三代EGFR抑制剂耐药再突变(如EGFR C797S突变)介导的疾病，例如EGFR Del19/T790M/C797S突变、EGFR L858R/T790M/C797S突变介导的疾病。
如上所述的由EGFR介导的疾病可为癌症。
如上所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子***、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
如本文中所使用的，本发明式I所示的联炔类化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式I所示的联炔类化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在；例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)、互变异构体和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合、顺反异构体和互变异构体的混合物、阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。
如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐意图涵盖如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)变体。这种变体可以是如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子置换而得到。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的变体的具体应用。举例来说，对于体外受体标记和 竞争测定， 3H或 14C常常是有用的。对于放射成像应用， 11C或 18F常常是有用的。
本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组份分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有 3H或 14C同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
当用作药物时，所述的如式I所示的联炔类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可根据药学领域熟知的方法制备，可以各种途径施用，视需要局部或***性治疗和要治疗的区域而定。给予可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和 粘膜，包括鼻内，***和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(BID)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999, 和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C 1-C 4烷基或C 1-4烷基是指具有总共1、2、3或4个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“C x-C y 烷基"或“C x-y烷基"是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“C 1-C 6烷基”或“C 1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基；“C 1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C 4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当任意变量(例如R 1-a)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R 1-a基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 1-a取代，其中某一位置R 1-a的定义与其余位置R 1-a的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C 1-4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C 1-4烷基”本身或“未取代的C 1-4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C 1-4烷基”中的C 1-4烷基应当理解为C 1-4亚烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指F、Cl或Br。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，最优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为C 3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C 4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C 5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C 6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH 2-)，亚乙基{包括-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2-}等等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”是指-O-烷基，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、正烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基或戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、正炔丙基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基或戊-1,4-二炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指具有指定碳原子数的(如具有3至15个碳原子，优选具有3至12个碳原子，更优选具有3至7个碳原子)、饱和或部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；例如包括“环烷基”、“环烯基”。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至15个碳原子的C 3-15环烷基，优选具有3至12个碳原子的C 3-12环烷基，更优选具有3至7个碳原子的C 3-7环烷基，最优选具有3至6个碳原子的C 3-6元环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烯基”意指具有至少一个双键(如碳碳双键)的部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至15个碳原子的C 3-15环烯基，优选具有3至12个碳原子的C 3-12环烯基，更优选具有3至7个碳原子的C 3-7环烯基，最优选具有3至6个碳原子的C 3-6元环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000084
)、环戊二烯基(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000085
)、环己烯基(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000086
)、环庚烯基、环己二烯基等。
本发明的某一方案中，C 3-7环烃基为C 3-7环烷基或C 3-7环烯基，所述的C 3-7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如为环丙基、环戊基或环己基；所述的C 3-7环烯基可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如为环戊烯基或环己烯基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性环状基团；优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的3-12元杂环基，更优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基，最优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环基。当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)的杂环基时，其还可包括与如本文中所定义的环烃基、芳基、杂芳基形成并环(稠环)，条件是杂环基经由饱和或部分不饱和的杂环中任何适宜的原子通过单键与分子的其余部分连接。当其为双环、三环或更多环的螺环的杂环基时，其还可包括与如本文中所定义的环烃基形成螺环，条件是杂环基经由饱和或部分不饱和的杂环中任何适宜的原子通过单键与分子的其余部分连接。在本发明的某一方案中，杂环基包括“杂环烷基”、“杂环烯基”，杂环烷基是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的环状基团，杂环烯基是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的具有至少一个双键的部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性环状基团。例如所述的3-10元杂环基为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基。在一些实施例中，“杂环烷基”是3至7元单环的杂环烷基、 4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至10元螺环连接的杂环烷基。示例性3-元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环烷基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基
Figure PCTCN2022140759-appb-000087
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000088
Figure PCTCN2022140759-appb-000089
)，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环烷基基团包括但不限于，哌啶基
Figure PCTCN2022140759-appb-000090
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000091
Figure PCTCN2022140759-appb-000092
)，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000093
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000094
))，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基
Figure PCTCN2022140759-appb-000095
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000096
)，三嗪烷基，
Figure PCTCN2022140759-appb-000097
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000098
)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性7-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022140759-appb-000099
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000100
)、
Figure PCTCN2022140759-appb-000101
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000102
)、
Figure PCTCN2022140759-appb-000103
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000104
)或
Figure PCTCN2022140759-appb-000105
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000106
)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性8-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022140759-appb-000107
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000108
)、
Figure PCTCN2022140759-appb-000109
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000110
)、
Figure PCTCN2022140759-appb-000111
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000112
又 例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000113
)、
Figure PCTCN2022140759-appb-000114
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000115
)或
Figure PCTCN2022140759-appb-000116
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000117
)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性9-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022140759-appb-000118
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000119
)或
Figure PCTCN2022140759-appb-000120
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000121
)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性10-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022140759-appb-000122
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000123
)或
Figure PCTCN2022140759-appb-000124
(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000125
)，或者其同分异构体和立体异构体。在一些实施例中，“杂环烯基”是4至7元单环的杂环烯基、5至9元并环连接的杂环烯基、5至9元桥环连接的杂环烯基或6至10元螺环连接的杂环烯基。杂环烯基的实例包括但不限于吡喃基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢呋喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃、
Figure PCTCN2022140759-appb-000126
例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000127
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指由碳原子组成的满足4n+2规则的共轭烃环体系的芳香基团，每个环均具有芳香性。在某一方案中，“芳基”是指具有6至18个(优选6至10个)碳原子的芳香基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)时，其还可以包括与如本文中所定义的环烃基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香 环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，更优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022140759-appb-000128
Figure PCTCN2022140759-appb-000129
噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基
Figure PCTCN2022140759-appb-000130
嘧啶基
Figure PCTCN2022140759-appb-000131
吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基
Figure PCTCN2022140759-appb-000132
呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异唑基、噻二唑基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、苯并恶唑基或苯并异唑基；又例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000133
Figure PCTCN2022140759-appb-000134
Figure PCTCN2022140759-appb-000135
以
Figure PCTCN2022140759-appb-000136
为例，其中的
Figure PCTCN2022140759-appb-000137
表示取代位点可在
Figure PCTCN2022140759-appb-000138
两个环上任意可取代 的位置(例如
Figure PCTCN2022140759-appb-000139
)，
Figure PCTCN2022140759-appb-000140
通过其任意可取代位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2022140759-appb-000141
是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的该联炔类化合物结构新颖，对EGFR敏感突变(如19外显子缺失和21外显子的L858R点突变)、EGFR T790M突变以及第三代EGFR抑制剂耐药再突变(如EGFR C797S突变)具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本申请中英文缩写如下所示，
PMB：对甲氧基苄基；Boc：叔丁氧羰基；TIPS：三异丙基硅基；Bn：苄基；TMS：三甲基硅基；SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基；DMSO：二甲基亚砜；CDCl 3：氘代氯仿；Tos：对甲苯磺酰基；THP：四氢吡喃基。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。核磁共振化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振的测定是用布鲁克(Bruker)AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)或氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷。质谱的测定是用安捷伦(Agilent)1260-6125B单四极杆液质联用仪，采用的是电喷雾离子源(ESI)。
对于硅胶柱层析，使用的是拜泰齐(Biotage)Selekt快速制备色谱仪以及适当规格的拜泰齐生产的BK-SIL硅胶预填充柱或艾杰尔(Agela)生产的Claricep Flash硅胶预填充柱。
薄层层析色谱硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备薄层层析色谱采用的规格是0.4mm～0.5mm。
制备高效液相色谱(制备HPLC)使用的是沃特世(Waters)公司生产的配备ACQUITY QDa质谱检测器的AutoPurification LC制备***。制备色谱柱用的是SunFire C18 5μm 19x250mm OBD制备柱。流动相使用不同梯度的水(含0.1％甲酸)-乙腈来洗脱化合物。
中间体制备
中间体A1：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000142
步骤1：3-(2,5-二氟苯甲酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000143
将3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.3g，17.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，室温下加入1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(13mL，16.8mmol)，室温搅拌反应1小时后，加入2,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.84g，4.2mmol)，室温下继续反应16小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(0.4g，38％)。ESI-MS m/z：250[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.57(dd,J＝6.5,1.7Hz,1H),7.35(m,1H),7.15(m,1H),7.02(m,1H),6.32(t,J＝6.8Hz,1H),3.56(s,3H).
步骤2：3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000144
将锌粉(0.78g，12mmol)加入15mL四氢呋喃中，氮气置保护下加入3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(0.76g，4mmol)，加热到55℃搅拌反应30分钟，降温至25℃左右，将3-(2,5-二氟苯甲酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.5g，2mmol)滴加至反应体系中，加完继续反应30分钟。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)得到产物，白色产物(0.42g，58％)。ESI-MS m/z：362[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.63–7.52(m,2H),7.30(m,1H),6.94–6.81(m,2H),6.30(t,J＝6.9Hz,1H),3.53(s,3H),3.16(m,2H),0.04(s,9H).
步骤3：3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000145
将3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.3g，0.9mmol)溶于8mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mL)，20℃下反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，再用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(0.26g，99％)。ESI-MS m/z：290[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.67–7.54(m,2H),7.31(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),6.96–6.82(m,2H),6.33(t,J＝6.9Hz,1H),3.52(s,3H),3.28(m,1H),3.06(m,1H),1.99(t,J＝2.6Hz,1H).
步骤4：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000146
将3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(46mg，0.16mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(28mg，0.16mmol)、硝酸银(2.7mg，0.016mmol)，溶于丙酮(5mL)中，20℃下搅拌反应1小时。滤除固体，滤液减压浓缩，通过制备薄层色谱纯化得到产物，黄色固体(37mg，63％)。ESI-MS m/z：368[M+1] +。
中间体A2：3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000147
步骤1：3-(3,5-二氟苯甲酰基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000148
将3-溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(6.0g，29.7mmol)溶于40mL四氢呋喃，加入2.0M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(28mL，56.4mmol)，室温搅拌反应1小时。将3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.8g，29.7mmol)加至反应体系中。室温下搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品，通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到产物(1.96g，54％)。ESI-MS m/z：264[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.35-7.47(m,1H),7.28(dd,J＝3.9,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.21(d,J＝7.3Hz,1H),3.56(s,3H),2.46(s,3H)。
步骤2：3-(1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000149
将锌粉(1.2g，15.2mmol)、3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(1.75g，7.6mmol)加入到25mL四氢呋喃中。氮气保护，55℃搅拌反应30分钟。反应液降至室温，将3-(3,5-二氟苯甲酰基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，3.8mmol)加至反应体系中，室温下搅拌反应30分钟。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。黄色油状物(1.5g，69％)。ESI-MS m/z：376[M+1] +。
步骤3：3-(1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000150
将3-(1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.5g，4mmol)溶于8mL四氢呋喃，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯和水稀释，有机相用水洗三 次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。黄色油状物(1.05g，88％)。ESI-MS m/z：304[M+1] +。
步骤4：3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000151
将3-(1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.3mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(59mg，0.3mmol)、硝酸银(6mg，0.03mmol)溶于5mL丙酮，20℃下搅拌反应1小时。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到产物。黄色油状物(100mg，50％)。ESI-MS m/z：382[M+1] +。
中间体A3：3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000152
以3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A1的实验过程，制备中间体A3。ESI-MS m/z：368[M+1] +。
中间体A4：3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000153
以3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和3-溴-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A2的实验过程，制备中间体A4。ESI-MS m/z：382[M+1] +。
中间体A5：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000154
以2,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和3-溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A2的实验过程，制备中间体A5。ESI-MS m/z：382[M+1] +。
中间体A6：6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000155
以2,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和6-溴-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A2的实验过程，制备中间体A6。ESI-MS m/z：395[M+1] +。
中间体A7：3-(1-氨基-4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000156
步骤1：N-((2,5-二氟苯基)(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000157
将3-(2,5-二氟苯甲酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，4mmol)溶于甲苯(20mL)，加入钛酸四异丙酯(2.3g，8mmol)和叔丁基亚磺酰胺(727mg，6mmol)，100℃搅拌反应4小时。反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，搅拌5分钟后过滤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，白色固体(1.25g，收率90％)。ESI-MS m/z：353[M+1] +。
步骤2：N-(1-(2,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000158
将锌粉(1.3g，20mmol)加入5mL四氢呋喃中，氮气置换后，加入3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(1.9g，10mmol)，加热到55℃搅拌反应30分钟，降温至25℃左右，将N-((2,5-二氟苯基)(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.05g，3mmol)加至反应体系中，加完继续反应30分钟。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)得到产物，黄色油状物(1.3g，93％)，ESI-MS m/z：465[M+1] +。
步骤3：N-(1-(2,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000159
将N-(1-(2,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1300mg，2.8mmol)溶于20mL四氢呋喃中。加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3mL)，20℃下反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，再用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(0.78g，71％)。ESI-MS m/z：393[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(m,1H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.01–6.80(m,3H),6.22(t,J＝6.9Hz,1H),3.58(dd,J＝16.8,2.5Hz,1H),3.53–3.49(m,3H),3.49–3.41(m,1H),1.91(t,J＝2.5Hz,1H),1.32–1.22(m,9H).
步骤4：3-(1-氨基-4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000160
将N-(1-(2,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(392mg，1mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(186mg，1.05mmol)、硝酸银(17mg，0.1mmol)，溶于丙酮中，20℃下搅拌反应1小时。滤除固体，滤液减压浓缩得产物粗品，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：367[M+1] +。
中间体A8：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000161
步骤1：3-((2,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000162
将3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.87g，10mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，氮气保护，冷却至0℃，滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(8.5mL，11mmol)， 0℃下搅拌反应0.5小时后，滴加2,5-二氟苯甲醛(1.42g，10mmol)，加完继续搅拌反应2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(60mL)萃取，水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到产物，淡黄色固体(2.0g，收率80％)。ESI-MS m/z：252[M+1] +。
步骤2：3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000163
将3-((2,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.51g，10mmol)溶于三氟乙酸(15mL)，加入三乙基硅烷(2.32g，20mmol)，60℃下搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷，以饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，分出有机相。有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，白色固体(1.5g，收率64％)。ESI-MS m/z：236[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29–7.24(m,3H),7.20(d,J＝6.6Hz,1H),7.11(d,J＝6.5Hz,1H),7.06–6.92(m,2H),6.92–6.80(m,1H),6.11(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.62–3.51(m,3H).
步骤3：3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000164
将3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(470mg，2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，氮气保护，冷却至-70℃，滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(2.75mL，4.4mmol)，-70℃下搅拌反应30分钟后，自然恢复至室温，搅拌0.5小时，再降温至-70℃，加入3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(570mg，3mmol)，搅拌0.5小时，自然恢复至室温，搅拌0.5小时。用饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取分层，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，黄色油状物(340mg，收率50％)。ESI-MS m/z：346[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(t,J＝6.7Hz,1H),7.23(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),7.13(m,1H),7.00–6.91(m,1H),6.86(m,1H),6.15(t,J＝6.8Hz,1H),4.66(t,J＝6.9Hz,1H),3.52(s,3H),2.90(m,2H),0.05(s,9H).
步骤4：3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000165
将3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.85g，5.35mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(8mL)，20℃下反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，再用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(1.45g，99％)，ESI-MS m/z：274[M+1] +。
步骤5：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000166
将3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.45g，5.35mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(946mg，5.35mmol)、硝酸银(90mg，0.54mmol)，溶于丙酮中，20℃下搅拌反应1小时。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(1.6g，85％)，ESI-MS m/z：352[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.69–7.57(m,1H),7.32(d,J＝5.8Hz,1H),7.25–7.03(m,3H),6.22(m,1H),4.53(t,J＝7.6Hz,1H),3.40(s,3H),3.00–2.79(m,2H).
中间体A9：6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000167
步骤1：2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000168
将2-溴-6-甲氧基吡啶(25.3g，134.4mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，氮气保护下降温至-70℃，滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(53.8mL，134.4mmol)，-70℃下搅拌反应30分钟后，滴加2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(20g，89.6mmol)，-70℃下搅拌反应1小时后自然恢复至室温，搅拌2小时。反应液倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(12.1g，收率54％)。
步骤2：2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000169
将2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)吡啶(12.1g，48.3mmol)溶于氢溴酸溶液(275mL，2415mmol，48％)，加热回流搅拌3小时，冷却至室温，过滤，滤液中用10％氢氧化钠溶液调节至中性，二氯甲烷(200mL)萃取两次，合并有机相，依次用水(400mL)、饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物，褐色油状物(6.3g，收率96％)。ESI-MS m/z：136[M+1] +。
步骤3：6-溴-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000170
将2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(6.3g，46.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(63mL)，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(6.6g，37.28mmol)，搅拌反应0.5小时。加入水(200mL)和二氯甲烷(200mL)，分出有机相，有机相再依次用水200mL，饱和食盐水200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝20：1，体积比)，得到产物，黄色固体(2.5g，收率25％)。ESI-MS m/z：214.0[M+1] +。
步骤4：6-((2,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000171
将6-溴-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(2.3g，10.74mmol)溶于四氢呋喃(46mL)，氮气保护，冷却至0℃，滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(16.6mL，21.46mmol)，0℃下搅拌反应0.5小时后，滴加2,5-二氟苯甲醛(1.8g，12.88mmol)，继续搅拌反应0.5小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，加入水(200mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(2.1g，收率66％)。ESI-MS m/z：278.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.20–7.03(m,3H),6.20(d,J＝7.0Hz,1H),5.91(s,1H),3.94(dd,J＝7.9,6.6Hz,2H),3.03(t,J＝7.7Hz,2H),2.08(m,2H).
步骤5：6-(2,5-二氟苄基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000172
将6-((2,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(2.0g，7.2mmol)溶于三氟乙酸(40mL)，加入三乙基硅烷(1.67mg，14.4mmol)，50℃搅拌反应2.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷(200mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调至中性，分液，有机相依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，淡黄色固体(1.45g，收率75.1％)。ESI-MS m/z：262.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25–7.01(m,4H),6.13(dt,J＝7.0,1.3Hz,1H),4.06–3.90(m,2H),3.71(s,2H),3.02(t,J＝7.7Hz,2H),2.08(p,J＝7.6Hz,2H).
步骤6：6-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000173
将6-(2,5-二氟苄基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(1.47g，5.63mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护，冷却至-70℃，滴加正丁基锂的己烷溶液(7.7mL，12.38mmol，1.6M)，-70℃下搅拌反应15分钟后，自然恢复至室温，搅拌1.5小时，再降温至-70℃，滴加3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(1.6g，8.44mmol)，搅拌0.5小时后自然恢复至室温，再搅拌0.5小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(910mg，收率40.8％)。ESI-MS m/z：372.2[M+1] +。
步骤7：6-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000174
将6-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(810mg，2.18mmol)溶于四氢呋喃(24mL)，冷却至0℃，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.27mL，3.27mmol，1.0M)，0℃下搅拌反应0.5小时后，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次用水100mL、饱和食盐水100mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色油状物(620mg，收率95％)。ESI-MS m/z：300.1[M+1] +。
步骤8：6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000175
将6-(1-(2,5-二氟苯基)丁基-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(539mg，1.80mmol)溶于丙酮(13mL)，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(288mg，1.62mmol)，硝酸银(30.6mg，0.18mmol)，0℃下搅拌反应1小时后，加入水(100mL)，和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次用水100mL、饱和食盐水100mL洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色油状物(290mg，收率42.6％)。ESI-MS m/z：378.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.27–7.14(m,2H),7.10(ddd,J＝8.9,7.5,3.6Hz,1H),4.50(t,J＝7.7Hz,1H),4.05(dd,J＝8.1,6.7Hz,2H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.95–2.74(m,3H),2.19–2.04(m,2H).
中间体A10：3-(4-溴-1-(2,3,5-三氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000176
以2,3,5-三氟苯甲醛和3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A8的实验过程，制备中间体A10。ESI-MS m/z：370[M+1] +。
中间体A11：3-(4-溴-1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000177
步骤1：3-((5-氟-2-羟基苯基)(羟基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000178
将3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.34g，7.14mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在氩气保护、0℃下滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(7.1mL，9.23mmol)，搅拌1小时后将5-氟-2-羟基苯甲醛(1g，7.14mmol)溶于10mL四氢呋喃的溶液滴加到反应液中，在0℃下搅拌1小时后升至室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗 涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到白色固体(560mg，收率：31.5％)。ESI-MS m/z：250.1[M+1] +。
步骤2：3-(5-氟-2-羟基苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000179
将3-((5-氟-2-羟基苯基)(羟基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(560mg，2.247mmol)溶于三氟乙酸(11mL)，在0℃下加入三乙基硅烷(522mg，4.494mmol)，然后在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至7～8，分出有机层，水相再用乙酸乙酯(40)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离，得到白色固体(388mg，收率：74％)。ESI-MS m/z：234.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.90–6.75(m,3H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.59(s,3H).
步骤3：3-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000180
将氢化钠(98mg，2.46mmol，60％Wt)溶于四氢呋喃(10mL)，氩气保护、0℃下加入3-(5-氟-2-羟基苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(288mg，1.23mmol)，搅拌30分钟，加入溴甲基甲基醚(231mg，1.85mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离，得到透明油状物(296mg，收率：86.8％)。ESI-MS m/z：278.1[M+1] +。
步骤4：3-(1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000181
将3-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1g，3.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，氩气保护、-70℃下滴加正丁基锂(4.95mL，7.92mmol，1.6M)，搅拌1小时，保持在-70℃下滴加3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(1.5g，7.92mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液，搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离，得到淡黄色油状物(650mg，收率：46.4％)。ESI-MS m/z：388.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.08–7.00(m,2H),6.84(ddd,J＝8.9,7.8,3.1Hz,1H),6.13(t,J＝6.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.81(t,J＝6.7Hz,1H),3.53(s,3H),3.42(s,3H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H),0.04(s,9H).
步骤5：3-(1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000182
将3-(1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(600mg，1.55mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，在0℃下加入1M四丁基氟化铵(2.33mL，2.33mmol)，搅拌5分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到淡黄色油状物(400mg，收率：81.8％)。ESI-MS m/z：316.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.28–7.27(m,1H),7.21(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.06–7.01(m,2H),6.89–6.82(m,1H),6.14(t,J＝6.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.83(t,J＝7.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.42(s,3H),2.95–2.79(m,3H).
步骤6：3-(4-溴-1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000183
将3-(1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.316mmol)溶于丙酮(10mL)，在-20℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(56mg，0.316mmol)和硝酸银(5mg，0.03mg)，搅拌1.5小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到透明油状物(65mg，收率：52％)。ESI-MS m/z： 394.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25–7.20(m,2H),7.04(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),6.97(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.15(t,J＝6.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.81(t,J＝7.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.43(s,3H),2.91(dd,J＝16.9,7.4Hz,1H),2.83(dd,J＝16.9,6.9Hz,1H).
中间体A12：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000184
以2,5-二氟苯甲醛和3-溴-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A8的实验过程，制备中间体A12。ESI-MS m/z：386[M+1] +。
中间体A13：(3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000185
以2,5-二氟苯甲醛和3-溴-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A8的实验过程，制备中间体A13。ESI-MS m/z：366[M+1] +。
中间体A14：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000186
以2,5-二氟苯甲醛和3-溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A8的实验过程，制备中间体A14。ESI-MS m/z：366[M+1] +。
中间体A15：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000187
以2,5-二氟苯甲醛和3-溴-1乙基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，参照合成中间体A8的实验过程，制备中间体A15。ESI-MS m/z：366[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.07(m,1H),6.96(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),6.88(m,1H),6.18(t,J＝6.8Hz,1H),4.66(t,J＝7.2Hz,1H),4.09–3.89(m,2H),3.03–2.82(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
中间体A16：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000188
步骤1：2-甲氧基烟醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000189
将2-氯烟醛(5.0g，35.3mmol)、甲醇钠(5.72g，105.9mmol)溶于甲醇(20mL)， 90℃搅拌反应过夜。减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到产物。黄色油状物(1.7g，35％)。ESI-MS m/z：138[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.35–10.21(m,1H),8.48(dd,J＝4.9,2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),4.02(s,3H)。
步骤2：(2,5-二氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000190
将镁(357mg，14.9mmol)、2-溴-1,4-二氟苯(2.39g，12.4mmol)加入到20mL四氢呋喃中。氮气保护，室温下搅拌反应1小时。将2-甲氧基烟醛(1.7g，12.4mmol)加至反应液中，室温下反应15分钟。加入乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(1.7g，55％)。ESI-MS m/z：252[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.09(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.19–7.07(m,3H),7.01(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),6.06(q,J＝5.0Hz,2H),3.81(s,3H)。
步骤3：3-(2,5-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000191
将(2,5-二氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(1.7g，6.77mmol)、三乙基硅烷(6.8g，54mmol)溶于10mL三氟乙酸。80℃搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液，过滤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到产物。无色油状物(1.7g，100％)。ESI-MS m/z：236[M+1] +。
步骤4：3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2-醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000192
将3-(2,5-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶(1.7g，6.77mmol)溶于10mL氢溴酸溶液中， 加热到90℃反应过夜。反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到产物。无色油状物(900mg，80％)。ESI-MS m/z：222[M+1] +。
步骤5：1-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000193
将3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2-醇(717mg，3.2mmol)、环丙基硼酸(554mg，3.2mmol)、醋酸铜(717mg，3.5mmol)、2,2'-联吡啶(560mg，3.5mmol)，碳酸钾(782mg，7.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中。氮气保护，40℃下搅拌反应过夜。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到产物。黄色固体(770mg，91％)。ESI-MS m/z：262[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.21(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),7.0-6.95(m,1H),6.9-6.87(m,1H),6.07(d,J＝6.9Hz,1H),3.86(s,2H),3.34(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),1.17–1.06(m,2H),0.91–0.80(m,2H)。
步骤6：1-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000194
将1-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(480mg，1.8mmol)和3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(1.05g，5.5mmol)溶于10mL四氢呋喃中。室温下加入双(三甲硅基)氨基锂(921mg，5.5mmol)。氮气保护下搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到产物。黄色油状物(240mg，35％)。ESI-MS m/z：372[M+1] +。
步骤7：1-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000195
将1-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)吡啶-2(1H)-酮(240mg，0.64mmol)溶于8mL四氢呋喃中。加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.8mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(200mg，83％)。ESI-MS m/z：300[M+1] +。
步骤8：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000196
将1-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基1-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.33mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(62mg，0.35mmol)、硝酸银(6mg，0.03mmol)，溶于5mL丙酮中。室温下搅拌反应1小时。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。无色油状物(125mg，36％)。ESI-MS m/z：378[M+1] +。
中间体A17：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-环丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000197
步骤1：(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(2,5-二氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000198
氩气保护下，将镁屑(982mg，40.93mmol)悬浮于四氢呋喃(150mL)中，室温下滴加2-溴-1,4-二氟苯(6.7g，35.08mmol)，搅拌反应1小时。反应物冷却至0℃，滴加6-氯-2-甲氧基烟醛(5.0g，29.23mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，室温搅拌反应1小时。滤除固体，滤液加入乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)，得到产物，淡黄色油状物(7.1g，收率85％)。ESI-MS m/z：286.0[M+1] +。
步骤2：6-氯-3-(2,5-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000199
(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(2,5-二氟苯基)甲醇(7.1g，24.91mmol)、三乙基硅烷(11.5g，99.65mmol)溶于三氟乙酸(70mL)，50℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去三氟乙酸，残留物加入乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15：1)，得到产物，淡黄色油状物(5.3g，收率79％)。ESI-MS m/z：270.0[M+1] +。
步骤3：6-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000200
6-氯-3-(2,5-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶(1.0g，3.71mmol)、环丙基硼酸(1.27g，14.86mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(543mg，0.74mmol)、氟化铯(1.4g，9.27mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)混合溶剂。反应物在110℃搅拌反应17小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7：1)，得到产物，黄色油状物(859mg，收率84％)。ESI-MS m/z： 276.1[M+1] +。
步骤4：6-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2-醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000201
6-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶(1.0g，3.63mmol)溶于48％氢溴酸水溶液(10mL)，100℃搅拌反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到产物，白色固体(910mg，收率96％)。ESI-MS m/z：262.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.19(s,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),6.97–6.91(m,1H),6.86–6.81(m,1H),5.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.80(s,2H),1.84–1.81(m,1H),1.05–1.00(m,2H),0.89–0.85(m,2H).
步骤5：6-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000202
6-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2-醇(910mg，3.48mmol)、碘甲烷(742mg，5.22mmol)、碳酸钾(960mg，6.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温反应2小时。反应物加入乙酸乙酯(120mL)稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到产物，白色固体(422mg，收率44％)。ESI-MS m/z：276.1[M+1] +。
步骤6：6-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000203
氩气保护下，6-环丙基-3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(139mg，0.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，干冰-丙酮浴冷却到-70℃，缓慢滴加正丁基锂(0.7mL，1.11mmol，1.6M正庚烷溶液)，搅拌反应0.5小时。-70℃缓慢加入3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(212mg，1.11mmol)，搅拌反应0.5小时。反应物加入水和乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色油状物(65mg，收率33％)。ESI-MS m/z：386.1[M+1] +。
步骤7：6-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000204
6-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(65mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.16mL，0.16mmol)，0℃搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，黄色固体(49mg，收率94％)。ESI-MS m/z：314.1[M+1] +。
步骤8：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-环丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000205
6-环丙基-3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(50mg，0.16mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(30mg，0.16mmol)、硝酸银(3mg，0.01mmol)溶于丙酮(5mL)中，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，黄色固体(59mg，收率96％)。ESI-MS m/z：392.0[M+1] +。
中间体A18：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)- 酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000206
步骤1：6-氯-3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2-醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000207
6-氯-3-(2,5-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶(5.3g，19.7mmol)溶于48％氢溴酸水溶液(50mL)，100℃搅拌反应1.5小时。反应液冷却至室温，用2N氢氧化钠溶液调pH到3-4。加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到产物，白色固体(4.7g，收率93％)。ESI-MS m/z：256.0[M+1] +。
步骤2：6-氯-3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000208
6-氯-3-(2,5-二氟苄基)吡啶-2-醇(4.7g，18.43mmol)、碘甲烷(3.92g，27.64mmol)、碳酸钾(5.08g，36.86mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，室温搅拌反应2小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)，得到产物，白色固体(2.2g，收率65％)。ESI-MS m/z：270.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.05–6.95(m,3H),6.92–6.84(m,1H),6.26(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(s,2H),3.70(s,3H).
步骤3：6-氯-3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000209
6-氯-3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.74mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氩气保护，-70℃下滴加正丁基锂(1.0mL，1.63mmol，1.6M正庚烷溶液)，反应0.5小时。-70℃滴加3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(310mg，1.63mmol)，搅拌反应0.5小时。反应物加入水和加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9：1)，得到产物，黄色油状物(194mg，收率69％)。ESI-MS m/z：380.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(ddd,J＝9.0,5.8,3.1Hz,1H),6.90(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),6.82(tt,J＝8.9,3.4Hz,1H),6.25(d,J＝7.5Hz,1H),4.54(t,J＝6.9Hz,1H),3.61(s,3H),2.92–2.75(m,2H),0.00(s,9H).
步骤4：6-氯-3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000210
6-氯-3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.52mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.52mL，0.52mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)，得到产物，黄色固体(131mg，收率80％)。ESI-MS m/z：308.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.09-7.04(m,1H),6.93(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),6.87-6.84(m,1H),6.28(d,J＝7.5Hz,1H),4.61(t,J＝6.9Hz,1H),3.63(s,3H),2.95–2.79(m,2H),1.93(t,J＝2.7Hz,1H).
步骤5：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000211
6-氯-3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(58mg，0.19mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(35mg，0.19mmol)、硝酸银(3mg，0.01mmol)溶于丙酮(5mL)中，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得到产物，黄色固体(56mg，收率76％)。ESI-MS m/z：385.9[M+1] +。
中间体A19：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000212
步骤1：3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000213
6-氯-3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(700mg，2.6mmol)，三异丙基硅乙炔(1.89g，10.4mmol)，四三苯基膦钯(600mg，0.52mmol)，碘化亚铜(197mg，1.04mmol)，三乙胺(2mL)溶于二氧六环(20mL)，氩气保护，110℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/ 乙酸乙酯＝10:1)，得到产物，黄色油状物(332mg，收率31％)。ESI-MS m/z：416.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.05–6.94(m,3H),6.90–6.83(m,1H),6.44(d,J＝7.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.71(s,3H),1.18–1.10(m,21H).
步骤2：3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000214
3-(2,5-二氟苄基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮(315mg，0.76mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氩气保护，-70℃下滴加正丁基锂(1.0mL，1.66mmol，1.6M正庚烷溶液)，搅拌反应0.5小时。-70℃下滴加3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(318mg，1.66mmol)，搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到产物，黄色油状物(309mg，收率77％)。ESI-MS m/z：526.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),6.89(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),6.85–6.77(m,1H),6.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.60(t,J＝6.9Hz,1H),3.62(s,3H),2.92–2.71(m,2H),1.12–1.06(m,21H),0.00(s,9H).
步骤3：3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000215
3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.38mmol)，碳酸钾(104mg，0.76mmol)溶于无水甲醇(5mL)，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)，黄色油状物(156mg，收率90％)。ESI-MS m/z：454.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.19(d,J＝7.2 Hz,1H),7.07–7.03(m,1H),6.91(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),6.87–6.79(m,1H),6.46(d,J＝7.1Hz,1H),4.62(t,J＝7.0Hz,1H),3.61(s,3H),2.93–2.72(m,2H),1.93(t,J＝2.5Hz,1H),1.11–1.04(m,21H).
步骤4：3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000216
3-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.33mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(58mg，0.33mmol)、硝酸银(5mg，0.03mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9：1)，黄色固体(146mg，收率83％)。ESI-MS m/z：532.1[M+1] +。
中间体A20：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000217
步骤1：2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000218
2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(310mg，0.66mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.66mL，0.66mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，无色油状物(199mg)。ESI-MS m/z：316.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(td,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.22(t,J＝8.5Hz,1H),7.07–6.99(m,2H),5.78–5.74(m,1H),4.65(d,J＝16.9Hz,1H),4.33(d,J＝16.9Hz,1H),3.16(ddd,J＝17.0,8.2,2.6Hz,1H),3.03(ddd,J＝17.1,6.8,2.7Hz,1H),2.01(t,J＝2.6Hz,1H).
步骤2：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000219
2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(180mg，0.57mmol)、硝酸银(8mg，0.05mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(101mg，0.57mmol)溶于丙酮(5mL)中，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得到产物，淡黄色固体(221mg，收率85％)。ESI-MS m/z：394.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.06–6.99(m,2H),5.72(t,J＝7.4Hz,1H),4.60(d,J＝16.9Hz,1H),4.31(d,J＝17.0Hz,1H),3.20–3.14(m,1H),3.09–3.03(m,1H).
中间体A21：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000220
步骤1：2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000221
将1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-胺(800mg，3.16mmol)、2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(801mg，3.50mmol)、三乙胺(351mg，3.47mmol)和正丁醇(12mL)加到75mL耐压反应管内，于140℃下搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，黄色固体(0.9g，收率77％)。ESI-MS m/z：370[M+1] +。
步骤2：2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000222
将2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮(1.2g，3.25mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，在0℃下加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.5mL，3.5mmol)，搅拌5分钟。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得产物粗品，淡黄色固体(660mg)。ESI-MS m/z：298.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.41(m,3H),7.10–6.89(m,3H),5.78(t,J＝7.5Hz,1H),4.61(d,J＝16.7Hz,1H),4.30(d,J＝16.6Hz,1H),3.15(ddd,J＝17.0,8.2,2.7Hz,1H),3.03(ddd,J＝17.0,6.9,2.7Hz,1H),1.99(t,J＝2.7Hz,1H).
步骤3：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000223
将2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮(660mg，2.22mmol)溶于丙酮(30mL)，在0℃下加入硝酸银(38mg，0.22mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(400mg，2.22mmol)，继续搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离，得到淡黄色固体(100mg)。ESI-MS m/z：376[M+1] +。
中间体A22：2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000224
步骤1：3-吡咯烷丙烯酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000225
四氢吡咯(5.0g，70.3mmol)溶于四氢呋喃(280mL)中，加入丙烯酸甲酯(5.9g，70.3mmol)，室温搅拌1小时。反应物减压浓缩得到产物，淡黄色固体(10.9g，收率100％)。ESI-MS m/z：156.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.63(d,J＝12.9Hz,1H),4.45(d,J＝12.9Hz,1H),3.64(s,3H),3.23(m,4H),1.91(m,4H).
步骤2：6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000226
3-吡咯烷丙烯酸甲酯(5.0g，32.2mmol)和对硝基苯四氟硼酸重氮盐(7.6g，32.2mmol)溶于乙腈(640mL)，室温搅拌反应1小时。向反应体系加入三乙胺(8.95mL，64.4mmol)，80℃下搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，棕色油状物(3.2g，收率60％)。ESI-MS m/z：167.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.78(s,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H), 3.71(s,3H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.55–2.49(m,2H).
步骤3：(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000227
6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-羧酸甲酯(3.0g，18mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，冷却到0℃，滴加1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(27mL，27.0mmol)，搅拌反应0.5小时。反应物加入水淬灭，通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到粗产物，棕色油状物(2.2g)。ESI-MS m/z：139.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.81(s,1H),4.55(s,2H),3.94(t,J＝7.1Hz,2H),2.84(dd,J＝8.3,6.8Hz,2H),2.61–2.54(m,2H).
步骤4：6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-甲醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000228
(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇(4.3g，31.1mmol)、活性二氧化锰(13.5g，155.6mmol)分散于氯仿(86mL)中，室温搅拌反应2.5小时。反应物通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(2.1g，收率49％)。ESI-MS m/z：137.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.80(s,1H),7.58(s,1H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.97–2.87(m,2H),2.72–2.60(m,2H).
步骤5：N-((6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000229
6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-甲醛(1.0g，7.3mmol)、叔丁基亚磺酰胺(1.33g，11mmol)和钛酸四乙酯(3.33g，14.6mmol)溶于甲苯(20mL)，120℃下搅拌反应0.5小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色油状物(1.5g，收率88％)。ESI-MS m/z：240.1[M+1] +。
步骤6：N-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000230
锌粉(2.05g，31.6mmol)和3-(三甲基硅基)炔丙基溴(3g，15.8mmol)分散于四氢呋喃溶液(20mL)。氮气保护下在55℃搅拌反应30分钟。反应液冷却至室温，滴加N-((6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3g，12.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，搅拌反应30分钟。向反应物加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到黄色固体(2.0g，收率69％)。ESI-MS m/z：352.2[M+1] +。
步骤7：1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000231
N-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，5.6mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入浓盐酸(2mL)，搅拌反应0.5小时。反应物加水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值到8，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(1.3g，收率92％)。ESI-MS m/z：248.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.86(s,1H),4.33(t,J＝6.4Hz,1H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.44(s,2H),3.00–2.88(m,2H),2.79(dd,J＝6.5,2.2Hz,2H),2.69–2.62(m,2H),0.15(s,9H).
步骤8：2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000232
1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-胺(300mg，1.21mmol)、2-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯(358mg，1.45mmol)、三乙胺(147mg，1.45mmol)和正丁醇(10mL)加到耐压反应管中，140℃下搅拌反应1小时。反应物冷却至室温， 减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(300mg，收率65％)。ESI-MS m/z：382.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.21(t,J＝8.5Hz,1H),7.16(s,1H),5.61–5.54(m,1H),4.94(d,J＝17.7Hz,1H),4.82(d,J＝17.5Hz,1H),4.14–4.06(m,2H),3.39–3.30(m,1H),3.21–3.16(m,1H),3.16–3.10(m,2H),2.78–2.67(m,2H),1.98(t,J＝2.6Hz,1H).
步骤9：2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000233
2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-3-基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(314mg,0.82mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.82mL，0.82mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色固体(191mg，收率75％)。ESI-MS m/z：310.1[M+1] +。
中间体A23：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000234
中间体A23参照中间体A21的方法制备。只是将步骤1中的原料2-(溴甲基)苯甲酸甲酯替换为2-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯。ESI-MS m/z：410[M+1] +。
中间体A24：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000235
步骤1：2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000236
2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-7-氟异吲哚啉-1-酮(200mg，0.42mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.42mL，0.42mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，淡黄色固体(112mg，收率84％)。ESI-MS m/z：316.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52–7.49(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.10–6.98(m,3H),5.75–5.66(m,1H),4.62(d,J＝17.0Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),3.19–3.12(m,1H),3.05–2.99(m,1H),2.00(t,J＝2.7Hz,1H).
步骤2：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000237
2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟异吲哚啉-1-酮(79mg，0.25mmol)、硝酸银(4mg，0.02mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(45mg，0.25mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃下搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残 留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得到产物，淡黄色固体(86mg，收率86％)。ESI-MS m/z：394.1,396.1[M+1] +。
中间体A25：6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000238
步骤1：4-氯-6-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000239
向1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-胺(300mg，0.89mmol)和3-(溴甲基)-4-氯吡啶甲酸甲酯(234.64mg，0.89mmol)的正丁醇(10mL)溶液中，加入TEA(179.877mg，1.78mmol)，反应体系在140℃搅拌1小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％，体积比)得到黄色油状产物(300mg，收率69％)。ESI-MS m/z：489.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,J＝5.3Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.03(m,2H),5.84(t,J＝7.1Hz,1H),4.73(d,J＝17.6Hz,1H),4.31(d,J＝17.5Hz,1H),3.25–3.11(m,2H),0.92(m,21H).
步骤2：4-氯-6-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000240
在-20℃下，向4-氯-6-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(300mg，0.61mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.92mL)，搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化钠(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用饱和氯化钠(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％，体积比)得到无色油状产物(65mg，收率32％)。ESI-MS m/z：333.1[M+1] +。
步骤3：6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000241
在-20℃下，向4-氯-6-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(40mg，0.12mmol)的乙腈(4mL)溶液中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(21mg，0.12mmol)和硝酸银(20mg，0.12mmol)，反应液温度升至室温搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～33％，体积比)得到白色油状产物(36mg，收率73％)。ESI-MS m/z：411.0[M+1] +。
中间体A26：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000242
步骤1：6-溴-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁基-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000243
将1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁基-3-炔-1-胺(800mg，3.16mmol)，5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.13mg，3.47mmol)，三乙胺(350.8mg，3.47mmol)溶于正丁醇(10mL)，140℃下搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，黄色固体(1.09g，收率74％)。ESI-MS m/z：466.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.7,5.6,2.8Hz,1H),7.09–6.97(m,2H),5.77–5.61(m,1H),4.65(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.23–2.90(m,2H),0.02(s,9H).
步骤2：2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁基-3-炔-1-基)-4-氟-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000244
将6-溴-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁基-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(600mg，1.29mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入三异丙基硅基乙炔(703.9 mg，3.86mmol)，三乙胺(390.5mg，3.86mmol)，氩气氛围下加入碘化亚铜(122.5mg，0.64mmol)，四三苯基膦钯(148.7mg，0.13mmol)，80℃搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(610mg，收率83％)。ESI-MS m/z：568[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.31(ddd,J＝9.2,5.5,2.1Hz,2H),7.08–6.97(m,2H),5.77–5.64(m,1H),4.69(d,J＝17.3Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H),3.19–2.94(m,2H),1.13(q,J＝2.2Hz,21H),0.02(s,9H).
步骤3：2-(1-(2,5-二氟苯基)丁基-3-炔-1-基)-4-氟-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000245
将2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁基-3-炔-1-基)-4-氟-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮(610mg，1.07mmol)溶于甲醇(10mL)，加入碳酸钾(296.5mg，2.15mmol)，室温搅拌反应1.5小时，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分出有机相，再依次以水50mL、饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(440mg，收率82.7％)。ESI-MS m/z：496[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.25–7.23(m,1H),7.10–6.96(m,2H),5.74(dd,J＝8.3,6.6Hz,1H),4.64(d,J＝17.3Hz,1H),4.31(d,J＝17.3Hz,1H),3.21–2.94(m,2H),2.01(t,J＝2.6Hz,1H),1.12(s,21H).
步骤4：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁基-3-炔-1-基)-4-氟-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000246
将2-(1-(2,5-二氟苯基)丁基-3-炔-1-基)-4-氟-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮(440mg，0.88mmol)溶于丙酮(10mL)，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(158mg，0.88mmol)和硝酸银(15mg，0.088mmol)，搅拌反应2小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(220mg，收率43％)。ESI-MS m/z：574[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.6,5.6,2.9Hz,1H),7.10–6.97(m,2H),5.71(t,J＝7.4Hz,1H),4.58(d,J＝17.3Hz,1H),4.29(d,J＝17.3Hz,1H),3.23–2.98(m,2H),1.12(s,21H).
中间体A27：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-5-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000247
中间体A27参照中间体A26的方法制备。只是将步骤1中的原料5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯替换为4-溴-2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯。ESI-MS m/z：574[M+1] +。
中间体A28：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-氯-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000248
步骤1：2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000249
将2-氨基-3-氟苯甲酸(10.0g，64.5mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(11.2g，83.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。室温下搅拌反应2小时。向反应液中加水(500mL)，过滤，收集固体，减压干燥得到产物。黄色固体(10g，收率83％)。ESI-MS m/z：190[M+1] +。
步骤2：2-溴-5-氯-3-氟苯甲酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000250
将2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸(6.5g，34.39mmol)溶于130mL氢溴酸和15mL二氧六环中。降温至0℃，将亚硝酸钠(2.73g，39.55mmol)溶于5mL的水中，滴加至反应体系中，0℃下搅拌反应2小时。将制得的重氮盐反应物缓慢滴加至溴化亚铜(7.4g，51.5mmol)溶于150mL的氢溴酸溶液中，0℃下反应10分钟。再加热到50℃搅拌反应1.5小时。反应液降至室温后，加入乙酸乙酯和水稀释，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物(6.5g，89％)，ESI-MS m/z：253[M+1] +。
步骤3：2-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000251
将2-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(6.5g，15.2mmol)、碳酸钾(7g，51mmol)、碘甲烷(5.5g，38.5mmol)溶于50mL的N,N-二甲基甲酰胺中。室温下搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，再依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到产物(6.5g，81％)，ESI-MS m/z：267[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),3.95(s,3H).
步骤4：5-氯-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000252
将2-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯(2g，7.52mmol)、甲基硼酸(676mg，11.28mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁合氯化钯(550mg，0.07mmol)溶于1,4-二氧六环(35mL)和水(5mL)混合溶剂中。氮气保护，110℃下反应10小时。反应液降至室温后，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到产物(1.15g，73％)，ESI-MS m/z：203[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70–7.65(m,1H),7.19(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.45(d,J＝2.5Hz,3H).
步骤5：2-(溴甲基)-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000253
将5-氯-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1g，4.95mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(881mg，5.94mmol)、过氧化二苯甲酰(60mg，0.25mmol)，溶于10mL四氯化碳中。氮气保护，80℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到产物(1.3g，94％)，ESI-MS m/z：281[M+1] +。
步骤6：6-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000254
将2-(溴甲基)-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯(1.3g，4.64mmol)、1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-胺(1.17g，4.64mmol)、三乙胺(1.41g，13.93mmol)溶于10mL正丁醇中，140℃下搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到产物(830mg，43％)，ESI-MS m/z：422[M+1] +。
步骤6：6-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000255
将6-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(421mg，1mmol)溶于4mL四氢呋喃。加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.5mL)，0℃下反应10分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。白色固体(232mg，66％)，ESI-MS m/z：350[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.24(t,J＝1.9Hz,1H),7.11–6.96(m,2H),5.73(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),4.63(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.1Hz,1H),3.24–2.95(m,2H),2.02(t,J＝2.6Hz,1H).
步骤7：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-氯-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000256
将6-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(50mg，0.14mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(27mg，0.15mmol)、硝酸银(2.5mg，0.001mmol)溶于4mL丙酮中。0℃下避光搅拌反应1.5小时。通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物(50mg，82％)。ESI-MS m/z：428[M+1] +。
中间体A29：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000257
步骤1：2-(2,5-二氟苄基)-2H-吲唑和1-(2,5-二氟苄基)-1H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000258
向吲唑(2g，16.93mmol)和2,5-二氟溴苄(4.2g，20.29mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入碳酸铯(9.9g，30.38mmol)，室温搅拌反应17小时后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％体积比)得到产物2-(2,5-二氟苄基)-2H-吲唑和1-(2,5-二氟苄基)-1H-吲唑。
2-(2,5-二氟苄基)-2H-吲唑(无色油状物，2.3g)：ESI-MS m/z：245.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(s,1H),7.77–7.69(m,1H),7.64(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.34-6.27(m,1H),7.14–7.08(m,1H),7.08–7.02(m,1H),6.98(m,1H),6.92-6.85(m,1H),5.63(d,J＝1.3Hz,2H).
1-(2,5-二氟苄基)-1H-吲唑(白色固体，1.7g)：ESI-MS m/z：245.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.81–7.69(m,1H),7.47–7.34(m,2H),7.17(m,1H),7.03(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.72-6.64(m,1H),5.66–5.58(m,2H).
步骤2：2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000259
在-60℃和氩气保护下，向2-(2,5-二氟苄基)-2H-吲唑(257mg，1.05mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中滴加正丁基锂(0.46mL，2.5M正庚烷溶液)。在-60℃下搅拌1小时后，加入3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(300.7mg，1.58mmol)，在-60℃下搅拌1小时后，加饱和氯化铵(15mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩得到粗品产物，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-8％体积比)得到无色油状产物(280mg，收率75％)。ESI-MS m/z：355.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.07-6.97(m,2H),6.16(t,J＝7.1Hz,1H),3.47–3.30(m,2H),0(s,9H).
步骤3：2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000260
向2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(260mg，0.73mmol)的甲醇(21mL)溶液中加入碳酸钾(202mg，1.46mmol)。室温下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯(60mL)，用水洗两遍(30mL×2)，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-13％体积比)得到无色油状产物(200mg，收率96％)。ESI-MS m/z：283.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.13-7.07(m,J＝8.7,6.7,1.0Hz,1H),7.07–6.95(m,2H),6.14-6.07(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.31-3.22(m,1H),1.96(t,J＝2.6Hz,1H).
步骤4：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000261
在0℃和氩气保护下，向2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(84.2mg，0.298mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(53mg，0.298mmol)和硝酸银(5mg，0.03mmol)，在0℃下搅拌1.5小时后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-7％体积比)得到无色油状产物(45mg，收率41.7％)。ESI-MS m/z：361[M+1] +。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.11(m,H),7.09–6.96(m,2H),6.16(t,J＝7.2Hz,1H),3.54(dd,J＝17.1,8.0Hz,1H),3.33(dd,J＝17.1,6.4Hz,1H).
中间体A30：1-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000262
中间体A30参照中间体A29的步骤2～步骤4制备，只是将步骤2中的原料2-(2,5-二氟苄基)-2H-吲唑替换为1-(2,5-二氟苄基)-1H-吲唑。ESI-MS m/z：361[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.46—7.39(m,H),7.35–7.19(m,3H),7.19–7.13(m,1H),6.33(t,J＝7.6Hz,1H),3.46(dd,J＝16.8,8.5Hz,1H),3.36(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H).
中间体A31：7-溴-2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000263
中间体A31参照中间体A29的方法制备，只是将原料吲唑替换为7-溴吲唑。ESI-MS m/z：441[M+1] +。
中间体A32：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000264
步骤1：6-溴-4-氯-2-(2,5-二氟苄基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000265
向化合物6-溴-4-氯吲唑(3g，12.96mmol)和2,5-二氟溴苄(4.02g，19.4mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液中加入碳酸铯(10.5g，32.4mmol)，在室温搅拌3小时后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-5％体积比)得到淡黄色固体产物(1.91g)。ESI-MS m/z：357.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.06(s,1H),7.82(t,J＝1.2Hz,1H),7.23(d,J＝1.3Hz,1H),7.16–7.02(m,2H),6.99-6.94(m,1H),5.62(d,J＝1.3Hz,2H).
步骤2：4-氯-2-(2,5-二氟苄基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000266
向化合物6-溴-4-氯-2-(2,5-二氟苄基)-2H-吲唑(1.755g，4.9mmol)和三异丙基硅基乙炔(1.4g，7.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入四三苯基膦钯(283mg，0.245mmol)，碘化亚铜(93mg，0.489mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.16g，24.5mmol)，氩气置换3次后，100℃下搅拌反应18小时。反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-5％体积比)得到白色固体产物(2.15g)。ESI-MS m/z：459[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.1Hz,1H),7.12–6.99(m,2H),6.98-6.93(m,1H),5.65–5.60(m,2H),1.17-1.11(m,21H).
步骤3：4-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-6-(三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000267
在室温和氩气保护下，向4-氯-2-(2,5-二氟苄基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑(1100mg，2.4mmol)和3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔(915.7mg，4.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.8mL)。室温下搅拌2小时，加入饱和氯化铵(40mL)淬灭，再用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-2％体积比)得到无色油状产物(1.3g，收率95％)。ESI-MS m/z：569[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.11(s,1H),7.09–6.93(m,3H),6.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.37(dd,J＝17.0,7.9Hz,1H),3.21(dd,J＝17.0,6.5Hz,1H),1.17-1.11(m,21H)，0(s,9H).
步骤4：4-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000268
向4-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-6-(三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑(922mg，1.62mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入碳酸钾(2900mg，18.4mmol)。室温下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(100mL×2)两次，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-13％体积比)得到无色油状产物(727mg，收率90％)。ESI-MS m/z：497[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.14(d,J＝1.0Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),6.05(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),3.47(ddd,J＝16.9,8.5,2.6Hz,1H),3.21(ddd,J＝16.9,6.3,2.7Hz,1H),1.96(t,J＝2.6Hz,1H),1.17-1.11(m,21H).
步骤5：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000269
在0℃和氩气保护下，向4-氯-2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑(347mg，0.698mmol)的丙酮(6mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(133mg，0.749mmol)和硝酸银(38mg，0.22mmol)。在0℃下搅拌1小时后，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-5％体积比)得到无色油状产物(55mg)。ESI-MS m/z：575[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.19-7.15(m,1H),7.14(d,J＝1.0Hz,1H),7.10–6.98(m,2H),6.04(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),3.49(dd,J＝16.9,8.5Hz,1H),3.22(dd,J＝16.9,6.3Hz,1H),1.17-1.11(m,21H).
中间体A33：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-3-炔-1-基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000270
中间体A33参照中间体A29的方法制备，只是将原料吲唑替换为7-三氟甲基吲唑。ESI-MS m/z：429[M +1] +。
中间体A34：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000271
步骤1：5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000272
5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸(5.0g，21.5mmol)、无水碳酸钾(4.4g，32.3mmol)、碘甲烷(3.9g，28.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，室温搅拌反应2小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，无色油状物(5.0g，收率94％)。ESI-MS m/z：246.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.39–7.06(m,1H),3.85(s,3H),2.35(d,J＝2.5Hz,3H).
步骤2：5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000273
5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，20.32mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(3.6g，20.32mmol)、过氧化苯甲酰(984mg，4.06mmol)溶于四氯化碳(50mL)，氮气保护，80℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)，得到产物，无色油状物(6.57g，收率99％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96–7.91(m,1H),7.44(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.93(d,J＝2.0Hz,2H),3.96(s,3H).
步骤3：6-溴-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000274
5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.0g，6.17mmol)、1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-胺(1.9g，5.61mmol)、三乙胺(623mg，6.17mmol)溶于正丁醇(20mL)，140℃下搅拌反应1.5小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)，得到产物，黄色固体(2.33g，收率75％)。ESI-MS m/z：550.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.06–6.98(m,2H),5.73(t,J＝7.4Hz,1H),4.68(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.19–3.06(m,2H),0.93–0.90(m,21H).
步骤4：2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000275
6-溴-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(300mg，0.54mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)哌啶(197mg，0.65mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(39mg，0.05mmol)、碳酸钠(115mg，1.06mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气保护，100℃搅拌反应5小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色油状物(304mg，收率86％)。ESI-MS m/z： 645.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92–7.90(m,1H),7.59–7.56(m,2H),7.47–7.44(m,1H),7.39–7.36(m,2H),7.31–7.29(m,1H),7.10–7.03(m,2H),5.84–5.77(m,1H),4.75–4.65(m,1H),4.42–4.32(m,1H),3.22–3.04(m,2H),2.62(s,3H),2.57–2.50(m,2H),2.27–2.24(m,3H),2.08–1.99(m,4H),1.31–1.04(m,21H).
步骤5：2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000276
2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(304mg，0.47mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.47mL，0.47mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色油状物(192mg，收率83％)。ESI-MS m/z：489.2[M+1] +。
步骤6：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000277
2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(100mg，0.20mmol)、硝酸银(12mg，0.06mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(48mg，0.24mmol)溶于丙酮(8mL)，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(81mg)。ESI-MS m/z：567[M+1] +。
中间体A35：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000278
步骤1：2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000279
6-溴-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(350mg，0.63mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)哌 嗪(231mg，0.76mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(43mg，0.06mmol)、碳酸钠(133mg，1.26mmol)、溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气保护，100℃搅拌反应15小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物。黄色固体(312mg，收率76％)。ESI-MS m/z：646.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.42–7.38(m,2H),7.34–7.30(m,1H),7.08–6.96(m,3H),5.79(t,J＝7.4Hz,1H),4.72(d,J＝17.0Hz,1H),4.36(d,J＝16.9Hz,1H),3.33–3.30(m,4H),3.20–3.09(m,2H),2.65–2.63(m,4H),2.39(s,3H),0.96–0.88(m,21H).
步骤2：2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000280
2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(300mg，0.46mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.46mL，0.46mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色油状物(175mg，收率77％)。ESI-MS m/z：490.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88–7.82(m,1H),7.54–7.51(m,2H),7.43–7.38(m,2H),7.31–7.27(m,1H),7.01–6.97(m,3H),5.78(t,J＝7.4Hz,1H),4.66(d,J＝17.0Hz,1H),4.34(d,J＝16.9Hz,1H),3.36–3.33(m,4H),3.19–3.12(m,1H),3.07–3.01(m,1H),2.71–2.69(m,4H),2.44(s,3H),2.02(t,J＝2.7Hz,1H).
步骤3：2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000281
2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(60mg，0.12mmol)、硝酸银(6mg，0.03mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(24mg，0.12mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(61mg，收率88％)。ESI-MS m/z：568.1[M+1] +。
中间体A36：4-(4-(2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000282
步骤1：4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚 啉-5-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000283
向6-溴-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异二氢吲哚-1-酮(300mg，0.54mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(317mg，0.82mmol)、碳酸钾(226mg，1.63mmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯-二氯甲烷复合物(44.61mg，0.054mmol)，反应体系氩气置换，在90℃搅拌5小时。反应完毕，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％，梯度洗脱)得到无色油状产物(340mg，收率85％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(d,J＝1.4Hz,1H),7.54(dd,J＝13.7,8.2Hz,3H),7.43(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.08–6.95(m,2H),5.79(t,J＝7.4Hz,1H),4.75(d,J＝17.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.1Hz,1H),4.27(d,J＝13.1Hz,2H),3.24–3.05(m,2H),2.83(td,J＝12.9,2.6Hz,2H),2.70(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.69(m,2H),1.49(s,9H),0.92(m,21H).
步骤2：4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000284
在-20℃条件下，于4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(340mg，0.46mmol)和冰乙酸(28mg，0.47mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，缓慢加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液 (0.70mL)，反应体系搅拌30分钟。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化钠(30mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％，体积比)得到无色油状产物(280mg)。ESI-MS m/z：519.2[M-56+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(d,J＝1.4Hz,1H),7.58–7.50(m,2H),7.44(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),7.30(m,3H),7.11–6.95(m,2H),5.78(t,J＝7.4Hz,1H),4.68(d,J＝17.0Hz,1H),4.36(d,J＝17.0Hz,1H),4.27(d,J＝13.1Hz,2H),3.23–2.98(m,2H),2.88–2.77(m,2H),2.70(m,1H),2.03(t,J＝2.6Hz,1H),1.90–1.82(m,2H),1.66(m,2H),1.49(s,9H).
步骤3：4-(4-(2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000285
在0℃条件下，向4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.30mmol)的乙腈(10mL)溶液中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(57mg，0.30mmol)和硝酸银(50.25mg，0.30mmol)，反应液温度升至室温搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％，体积比)得到白色油状产物(94mg，收率48％)。ESI-MS m/z：653[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(d,J＝1.4Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.44(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.25–7.22(m,1H),7.10–6.93(m,2H),5.75(t,J＝7.4Hz,1H),4.63(d,J＝17.0Hz,1H),4.34(d,J＝16.9Hz,1H),4.27(d,J＝13.1Hz,2H),3.24–3.02(m,2H),2.89–2.78(m,2H),2.70(m,1H),1.86(m,2H),1.66(m,2H),1.49(s,9H).
中间体A37：4-(4-(2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基) 苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000286
步骤1：4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000287
向6-溴-2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异二氢吲哚-1-酮(300mg，0.54mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(317mg，0.81mmol)、碳酸钾(226mg，1.63mmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯*二氯甲烷(45mg，0.054mmol)，反应体系氩气置换，在90℃搅拌5小时。反应完毕，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％，梯度洗脱)得到无色油状产物(346mg，收率86％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.40(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),7.33(m,1H),7.09–6.95(m,4H),5.79(t,J＝7.4Hz,1H),4.73(d,J＝17.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.0Hz,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),3.22(t,J＝5.2Hz,4H),3.19–3.09(m,2H),1.49(s,9H),0.92(m,21H).
步骤2：4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000288
在-20℃条件下，向4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三异丙基硅基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(343mg，0.47mmol)和冰乙酸(28mg，0.47mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，缓慢加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.7mL)，反应体系搅拌30分钟。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化钠(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％，体积比)得到无色油状产物(220mg)。ESI-MS m/z：576.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(d,J＝1.4Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.41(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.03(m,4H),5.79(t,J＝7.4Hz,1H),4.67(d,J＝16.9Hz,1H),4.35(d,J＝16.9Hz,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),3.22(t,J＝5.1Hz,4H),3.21–2.98(m,2H),2.02(t,J＝2.6Hz,1H),1.49(s,9H).
步骤3：4-(4-(2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000289
在0℃条件下，向4-(4-(2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基) 苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)的丙酮(10mL)溶液中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(31mg，0.17mmol)和硝酸银(29mg，0.17mmol)，反应液继续搅拌30分钟。反应完毕后，向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～15％，体积比)得到黄色油状产物(50mg，收率44％)。ESI-MS m/z：598.1[M-56+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(d,J＝1.4Hz,1H),7.56–7.52(m,2H),7.41(dd,J＝10.1,1.5Hz,1H),7.23(m,1H),7.05(m,4H),5.74(t,J＝7.4Hz,1H),4.61(d,J＝16.9Hz,1H),4.32(d,J＝16.8Hz,1H),3.63(t,J＝5.1Hz,4H),3.23(t,J＝5.2Hz,4H),3.20–3.02(m,2H),1.49(s,9H).
中间体A38：2-((2,5-二氟苯基)(1-乙炔基环丙基)甲基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000290
步骤1：N-((2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000291
在氩气保护和-70℃下，于(环丙基乙炔基)三甲基硅烷(1.0g，7.23mmol)和四甲基乙二胺(1.0g，8.68mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，缓慢加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(6.4mL)，加完后将反应液升温至0℃搅拌1小时，然后将反应液再次降温至-70℃，加入N-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.95g，7.95mmol)，继续搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％，体积比)得到产物，淡黄色油状物(2g，收率72％)。ESI-MS m/z：384.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(m,1H),6.92–6.79(m,2H),3.97(d,J＝6.4Hz,1H),3.68(d,J＝5.0Hz,1H),1.14(s,9H),1.11–1.03(m,2H),0.88–0.70(m,2H),0.00(s,9H).
步骤2：(2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000292
在0℃下，向N-((2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g，5.2mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，缓慢滴加浓盐酸(2mL)，继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％，体积比)，得到产物，黄色油状物(730mg，收率50％)。ESI-MS m/z：280.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.40(m,1H),7.17–7.02(m,2H),3.65(d,J＝1.4Hz,1H),2.00(s,2H),0.99(m,1H),0.92–0.86(m,1H),0.80(m,1H),0.69(m,1H),0.00(s,9H).
步骤3：N-((2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲基)-1-(2-硝基苯基)甲亚胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000293
在氩气保护下，于(2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲胺(730mg，2.61mmol)和2-硝基苯甲醛(395mg，2.61mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入冰乙酸(172mg，2.87mmol)，将反应物升温至80℃搅拌5小时。反应完毕，将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％，体积比)，得到产物，黄色油状物(950mg)。ESI-MS m/z：413.2[M+1] +。
步骤4：2-((2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000294
在氩气保护下，N-((2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲基)-1-(2-硝基苯基)甲亚胺(500mg，1.21mmol)的亚磷酸三乙酯(10mL)溶液在110℃搅拌12小时。反应完毕，反应体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％，体积比)，得到产物，无色油状物(313mg，收率67.8％)。ESI-MS m/z：381.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(s,1H),7.62(m,2H),7.22(m,1H),7.07–6.94(m,2H),6.93–6.85(m,1H),6.78(m,1H),5.38(s,1H),1.28–1.17(m,3H),1.11–1.04(m,1H),0.00(s,9H).
步骤5：2-((2,5-二氟苯基)(1-乙炔基环丙基)甲基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000295
在室温条件下，于2-((2,5-二氟苯基)(1-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环丙基)甲基)-2H-吲唑(300mg，0.79mmol)的甲醇溶液(10mL)中，加入碳酸钾(218mg，1.58mmol),搅拌1小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％，体积比)，得到白色固体产物(240mg，收率98.8％)。ESI-MS m/z：309.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(s,1H),7.71(m,2H),7.30(m,1H),7.15–7.03(m,2H),6.99(m,1H),6.85(m,1H),5.52(s,1H),2.05(s,1H),1.30(m,3H),1.14(m,1H).
中间体A39：2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000296
步骤1：N-(((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000297
在氩气保护下，向(R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-甲醛(1.5g，9.73mmol)和叔丁基亚磺酰胺(1.77g，14.6mmol)的甲苯(30mL)溶液中，加入钛酸四乙酯(4.44g，19.46mmol)，反应液在100℃下搅拌5小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)，混合液有固体析出，过滤，滤液用二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝0～5％，体积比)得到产物，黄色固体产物(2.8g)。ESI-MS m/z：258.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(d,J＝4.1Hz,1H),7.60(s,1H),5.95–5.77(m,1H),4.38–4.23(m,2H),3.52–3.25(m,2H),1.24(d,J＝1.4Hz,9H).
步骤2：N-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000298
在氩气保护条件下，于锌粉(6.5g，100mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，缓慢加入(3-溴丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(9.557g，50mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应体系在55℃搅拌0.5小时，得到(3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)溴化锌(II)。在0℃和氩气保护下，于N-(((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.8g，10.88mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入制得的(3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)溴化锌(II)(43mL)，反应液继续搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵(50mL)溶液，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝0～8％梯度洗脱)得到红色油状产物(4g)。ESI-MS m/z：370.2[M+1] +。
步骤3：1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000299
在0℃下，于N-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g，10.82mmol)的二氧六环(40mL)溶液中，加入浓盐酸(4mL)，继续搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液中和，混合液用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝0～5％，梯度洗脱)得到红色油状产物(1.36g，收率47％)。ESI-MS m/z：266.1[M+1] +。
步骤4：N-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-1-(2-硝基苯基)甲亚胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000300
在氩气保护下，向1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-胺(500mg，1.88mmol)和2-硝基苯甲醛(285mg，1.88mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入乙酸(124mg，2.07mmol)，反应液在80℃搅拌4小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0～7％，体积比)得黄色油状产物(210mg，收率28％)。ESI-MS m/z：437.1[M+K] +。
步骤5：2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000301
在氩气保护下，N-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-1-(2-硝基苯基)甲亚胺(200mg，0.5457mmol)和亚磷酸三乙酯(6mL)溶液在110℃搅拌12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0～5％，体积比)得到黄色油状产物(140mg，收率76％)。ESI-MS m/z：367.1[M+1] +。
步骤5：2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000302
在室温条件下，于2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(140mg，0.38mmol)的甲醇溶液中，加入碳酸钾(105mg，0.76mmol)，反应液继续搅拌3小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0～5％，体积比)得到黄色油状产物。(100mg，收率89％)。ESI-MS m/z：295.1[M+H] +。
中间体A40：2-(4-溴-1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000303
步骤1：1-(2-氯-6-硝基苯基)-N-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)甲亚胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000304
在氩气保护下，于1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-胺(210mg，0.79mmol)和2-硝基-6氯苯甲醛(147mg，0.79mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入乙酸(52mg，0.87mmol)，反应液在100℃搅拌4小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得黄色油状产物(270mg，收率79％)。ESI-MS m/z：433.1[M+1] +。
步骤2：4-氯-2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000305
在氩气保护下，1-(2-氯-6-硝基苯基)-N-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1- 基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)甲亚胺(270mg，0.62mmol)和亚磷酸三乙酯(6mL)在110℃搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到红色油状产物(260mg)。ESI-MS m/z：401.1[M+1] +。
步骤3：4-氯-2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000306
在室温条件下，向4-氯-2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(260mg，0.65mmol)的甲醇溶液中，加入碳酸钾(179mg，1.29mmol)，室温下搅拌2小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到红色油状产物。(140mg，收率65％)。ESI-MS m/z：329.1[M+1] +。
步骤4：2-(4-溴-1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000307
在0℃条件下，向4-氯-2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(110mg，0.33mmol)的丙酮(10mL)溶液中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(59mg，0.33mmol)、硝酸银(56.8mg，0.33mmol)。反应液在避光条件下继续搅拌1小时。反应完毕，向反应液中加入饱和亚硫酸钠(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～3％，体积比)得到黄色油状产物(40mg，收率32％)。ESI-MS m/z：407.0[M+1] +。
中间体A41：2-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000308
步骤1：N-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000309
将3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基丙醛(2.7g，12.16mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入钛酸四乙酯(5.54g，24.32mmol)和叔丁基亚磺酰胺(2.2g，18.24mmol)，60℃搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液，过滤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，无色油状物(3.13g，收率79％)。ESI-MS m/z：326[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.85(s,1H),7.23–7.16(m,2H),6.93–6.86(m,2H),4.39(s,2H),3.74(s,3H),3.44–3.38(m,2H),1.11–1.08(m,6H),1.08(s,9H).
步骤2：N-(1-(2,5-二氟苯基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000310
将2,5-二氟溴苯(1795mg，9.35mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，氮气保护，冷却至-70℃，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(4.08mL，10.2mmol)，-70℃下搅拌反应30分钟后，滴加N-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2760mg，8.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，加完继续搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯，有分出有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，黄色油状物(2500mg，收率67％)。ESI-MS m/z：440[M+1] +。
步骤3：1-(2,5-二氟苯基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基丙烷-1-胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000311
将N-(1-(2,5-二氟苯基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g，5.7mmol)溶于30mL甲醇中，氮气保护，冷却至-10℃，加入4.0M氯化氢的二氧六环溶液(3.12mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液直接减压浓缩得产物粗品(1.8g)。ESI-MS m/z：336[M+1] +。
步骤4：1-(2,5-二氟苯基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-N-(2-硝基亚苄基)丙烷-1-胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000312
将1-(2,5-二氟苯基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基丙烷-1-胺(1100mg，3.28mmol)、2-硝基苯甲醛(496mg，3.28mmol)、吡啶(256mg，3.28mmol)溶于甲苯中，115℃下搅拌反应8小时。反应液直接减压浓缩得产物粗品(1.53g)。ESI-MS m/z：469[M+1] +。
步骤5：2-(1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000313
1-(2,5-二氟苯基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-N-(2-硝基亚苄基)丙烷-1-胺(1530mg，3.28mmol)和亚磷酸三甲酯(10mL)氮气保护下在130℃搅拌反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，白色固体(0.4g，收率28％)。ESI-MS m/z：437[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.51(s,1H),8.06–7.97(m,1H),7.63–7.65(m,2H),7.38–7.28(m,1H),7.28–7.21(m,2H),7.21–7.13(m,2H),7.08–7.01(m,1H),6.89–6.79(m,2H),6.15(s,1H),4.35–4.20(m,2H),3.73(s,3H),3.06–2.88(m,2H),1.07(s,6H).
步骤6：3-(2,5-二氟苯基)-3-(2H-吲唑-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000314
将2-(1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2H-吲唑(400mg，0.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得产物粗品(290mg)。ESI-MS m/z：317[M+1] +。
步骤7：3-(2,5-二氟苯基)-3-(2H-吲唑-2-基)-2,2-二甲基丙醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000315
将3-(2,5-二氟苯基)-3-(2H-吲唑-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(290mg，0.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入戴斯马丁试剂(780mg，1.84mmol)，搅拌反应2小时。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，白色固体(200mg，收率69％)。ESI-MS m/z：316[M+1] +。
步骤8：2-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-炔-1-基)-2H-吲唑
Figure PCTCN2022140759-appb-000316
将3-(2,5-二氟苯基)-3-(2H-吲唑-2-基)-2,2-二甲基丙醛(54mg，0.17mmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(50mg，0.25mmol)溶于甲醇(5mL)，氮气保护，冷却至0℃，加入碳酸钾(72mg，0.52mmol)，20℃下搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色油状物(24mg，收率45％)。ESI-MS m/z：311[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),8.23–8.13(m,1H),7.76–7.63(m,2H),7.40–7.20(m,3H),7.09–7.02(m,1H),6.04(s,1H),3.30(s,1H),1.31–1.20(m,6H).
中间体A42：叔丁基3-((2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000317
步骤1：3-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000318
1-叔丁基3-甲基3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(2.0g，7.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氩气保护，0℃下滴加1.0M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(8.5mL)，搅拌反应1小时。反应物中加入水和15％的氢氧化钠溶液淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩得到产物，无色油状物(1.69g，收率94％)。ESI-MS m/z：230[M+1] +。
步骤2：3-甲酰基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000319
3-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.3mmol)和戴斯马丁氧化剂(2.6g，6.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氩气保护，室温搅拌反应1小时。反应物中加入水，加入二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)，得到产物，无色油状物(827mg，收率88％)。ESI-MS m/z：228[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.54(s,1H),4.15–3.94(m,1H),3.69–3.63(m,1H),3.01(s,2H),2.08–2.03(m,1H),1.61–1.54(m,2H),1.45–1.37(m,10H),1.01(s,3H).
步骤3：3-乙炔基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000320
3-甲酰基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(870mg，3.8mmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.1g，5.7mmol)和碳酸钾(1.58g，11.5mmol)溶于甲醇(10mL)中，氩气保护，室温搅拌反应2小时。反应物中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)，得到产物，无色油状物(812mg，收率95％)。ESI-MS m/z：224.2[M+1] +。
步骤4：叔丁基3-((2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000321
2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-6-碘代-2H-吲唑(300mg，0.62mmol)、3-乙炔基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(278mg，1.25mmol)、四三苯基膦钯(71mg，0.06mmol)、碘化亚铜(23mg，0.12mmol)、三乙胺(1mL)溶于二氧六环(5mL)，氩气保护，室温搅拌反应2小时。反应物通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得到产物，无色油状物(322mg，收率89％)。ESI-MS m/z：576.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.80–7.76(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.09–6.96(m,3H),6.07(t,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,2H),3.41(dd,J＝17.1,7.6Hz,1H),3.28(dd,J＝17.1,6.8Hz,1H),2.99–2.88(m,2H),1.97–1.83(m,2H),1.43(s,9H),1.29(s,3H),0.00(s,9H).
步骤5：叔丁基3-((2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基) -3-甲基哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000322
叔丁基3-((2-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(三甲基硅基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(320mg，0.55mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.55mL，0.55mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，无色油状物(208mg，收率74％)。ESI-MS m/z：504.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.77(d,J＝1.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),7.09–6.96(m,3H),6.06(t,J＝7.3Hz,1H),3.98–3.82(m,2H),3.49–3.42(m,1H),3.27–3.20(m,1H),3.00–2.88(m,2H),1.95(t,J＝2.6Hz,1H),1.93–1.81(m,2H),1.62–1.50(m,2H),1.43(s,9H),1.29(s,3H).
步骤6：叔丁基3-((2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000323
叔丁基3-((2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(150mg，0.29mmol)、硝酸银(10mg，0.6mmol)和N-溴代丁二酰亚胺 (53mg，0.29mmol)溶于丙酮中，0℃搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9：1)，黄色固体(97mg，收率56％)。ESI-MS m/z：582.1[M+1] +。
中间体B1：3-氰基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000324
步骤1：1-氨基-3-溴-4-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐
Figure PCTCN2022140759-appb-000325
向O-2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺甲磺酸盐(7.2g，23.1mmol)的二氯甲烷(72mL)溶液中加入碳酸氢钠(4.1g，48.8mmol)和水(25mL)，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入3-溴异烟酸甲酯(5.1g，23.6mmol)，室温搅拌13小时，向反应液中加入正庚烷(200mL)，搅拌半小时，过滤，收集滤饼，减压干燥得到产物，白色固体7g。ESI-MS m/z：230.9[M] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.21(d,J＝1.7Hz,1H),9.04(s,2H),8.84(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),8.26(d,J＝6.6Hz,1H),6.75(s,2H),3.95(s,3H),2.51(s,6H),2.17(s,3H).
步骤2：4-溴-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000326
向1-氨基-3-溴-4-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(6.499g，15.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(43mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.94g，23mmol)和丙烯腈(1.1g，20mmol)，在室温搅拌1小时后。把上述反应液体滴加到0℃的2,3-二氯 -5,6-二氰基-1,4-苯醌(5.17g，23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，室温搅拌3小时，加入水(350mL)，搅拌15分钟后过滤，滤饼用水洗(200mL)，收集固体，固体经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-35％体积比)和再次硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚＝30-90％体积比)得到白色固体产物(1.85g，收率43.7％)。ESI-MS m/z：280.3[M+1] +。
步骤3：4-溴-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000327
将4-溴-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(1.85g，6.6mmol)和7M氨的甲醇溶液(40mL)混合，室温搅拌40小时，减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(15mL)，搅拌30分钟后过滤，得到白色固体产物(1.6g，收率91.5％)。ESI-MS m/z：265[M+1] +。
步骤4：3-氰基-4-((三甲基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000328
向4-溴-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(1.56g，5.9mmol)的1,4-二氧六环(35mL)溶液中加入碘化亚铜(0.15g,0.8mmol)，四三苯基膦钯(0.53g，0.45mmol)，三乙胺(7.5mL)和三甲基硅乙炔(2.5mL)，氩气置换3次后，升温80℃搅拌2小时后补加三甲基硅乙炔(2.5mL)，继续搅拌2小时。反应液降到室温，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝15-45％体积比)得到淡黄色固体产物(1.4g，收率84％)。ESI-MS m/z：283.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(d,J＝7.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.99(d,J＝36.9Hz,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),0.28(s,9H).
步骤5：3-氰基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000329
向3-氰基-4-((三甲基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(0.92g，3.3mmol) 的二氯甲烷(20mL)和甲醇(15mL)混合溶剂中加入碳酸钾(2.1g，15.2mmol)，室温下搅拌2小时，向反应液中加水(40mL)，用二氯甲烷150mL(50mL×3)萃取，再用乙酸乙酯/四氢呋喃混合溶剂(体积比＝5/1，50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(四氢呋喃/石油醚＝50-100％体积比)得到黄色固体产物(0.68g，收率99％)。ESI-MS m/z：211.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(d,J＝7.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),5.08(s,1H).
中间体B2：4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000330
步骤1：3-乙基5-甲基4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3,5-二羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000331
1-氨基-3-溴-4-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(30.0g，69.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(180mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(17.2mL，104.6mmol)、丙烯酸乙酯(7.6g，76.7mmol)，室温搅拌反应1小时后将反应物滴加到2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(23.7g，104.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)的溶液，加完在室温下搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到产物，黄色固体(10.2g，收率44％)。ESI-MS m/z：326.9,328.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,J＝7.1Hz,1H),8.41(s,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000332
3-乙基5-甲基4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3,5-二羧酸酯(3.0g，9.2mmol)分散于40％硫酸溶液(50mL)。100℃搅拌反应17小时。反应物冷却至0℃，用2N氢氧化钠溶液调pH为2，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，白色固体(2.18g，收率99％)。ESI-MS m/z：240.9,242.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.76(s,1H),8.79(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),6.90(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H).
步骤3：4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000333
4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸(2.2g，9.1mmol)、碳酸钾(2.5g，18.2mmol)、碘甲烷(1.9g，13.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌反应18小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，黄色固体(2.25g，收率97％)。ESI-MS m/z：254.9,246.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.1Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),3.91(s,3H).
步骤4：4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000334
4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(500mg，1.9mmol)、三异丙基硅乙炔(1.0g，5.9mmol)、四三苯基膦钯(226mg，0.19mmol)、碘化亚铜(74mg，0.39mmol)、三乙胺 (1mL)溶于二氧六环(10mL)，氩气保护，90℃搅拌反应4小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得到产物，黄色固体(612mg，收率85％)。ESI-MS m/z：357.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42(d,J＝7.3Hz,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝2.3Hz,1H),3.95(s,3H),1.22–1.18(m,21H).
步骤5：4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000335
4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(612mg，1.7mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(10mL)，30℃搅拌反应24小时。反应物减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到产物，黄色固体(331mg，收率56％)。ESI-MS m/z：342.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.04(s,1H),1.24–1.21(m,3H),1.19–1.18(m,18H).
步骤6：4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000336
4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(326mg，0.9mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，冷却到-40℃，加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.9mL，0.9mmol)，搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色固体(151mg，收率86％)。ESI-MS m/z：186.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(d,J＝71.3Hz,2H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),4.88(s,1H).
中间体B3：4-乙炔基-3-碘吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000337
步骤1：3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000338
4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(500mg，1.40mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(378mg，1.68mmol)溶于丙酮(10mL)，室温搅拌反应1.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得到产物，黄色固体(669mg，收率99％)。ESI-MS m/z：483.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),1.29–1.23(m,3H),1.21–1.17(m,18H).
步骤2：3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000339
3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(669mg，1.38mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(15mL)，30℃搅拌反应24小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，黄色固体(627mg，收率97％)。ESI-MS m/z：468.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(s,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),6.05(s,1H),1.31–1.25(m,3H),1.20–1.18(m,18H).
步骤3：4-乙炔基-3-碘吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000340
3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(230mg，0.49mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，-40℃下滴加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5mL，0.49mmol)，搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：3)，得到产物，黄色固体(117mg，收率76％)。ESI-MS m/z：311.9[M+1] +。
中间体B4：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000341
步骤1：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000342
将4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(1280mg，6.56mmol)、三异丙基硅基乙炔(3.58g，19.7mmol)、三乙胺(1989mg，19.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氩气氛围下加入碘化亚铜(124mg，0.65mmol)，四三苯基膦钯(762mg，0.65mmol)，100℃搅拌反应18小时。反应物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物黄色固体(690mg，收率31％)。ESI-MS m/z：342[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.06(s,1H),8.49(s,1H),7.71(s,1H),6.49(m,1H),1.24–1.04(m,21H).
步骤2：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000343
将4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.3g，0.9mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.9mL)，20℃下反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，再用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(0.16g，96％)，ESI-MS m/z：186[M+1] +。
中间体B5：7-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000344
步骤1：7-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000345
将7-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(230mg，0.902mmol)溶于甲醇(10mL)，加入氢氧化锂一水合物(75.7mg，1.804mmol)的水溶液(2mL)，在50℃搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用2M稀盐酸将pH调节至3，有固体析出，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体(250mg)。ESI-MS m/z：240.9[M+1] +。
步骤2：7-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000346
将7-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸(200mg，0.828mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)，加入N,N'-羰基二咪唑(174.5mg，1.07mmol)，之后加入浓氨水(2mL，14.8mmol)，在室温下搅拌1小时。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体(225mg)。ESI-MS m/z：240[M+1] +。
步骤3：7-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000347
将7-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(170mg，0.708mmol)和三异丙基硅基乙炔(155mg，0.850mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在氩气氛围下加入四三苯基膦钯(40.5mg，0.035mmol)、碘化亚铜(6.7mg，0.035mmol)和三乙胺(295uL，2.124mmol)，反应在100℃搅拌4小时。反应液经硅藻土过滤，滤液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到淡黄色油状物(360mg)。ESI-MS m/z：342.2[M+1] +。
步骤4：7-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000348
将7-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(310mg，0.908mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在0℃下加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.585mL，0.585mmol)，搅拌5分钟。向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到黄色固体(310mg)。ESI-MS m/z：186[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(s,1H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),5.08(s,1H).
中间体B6：4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000349
步骤1：1-氨基-3-溴-5-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐
Figure PCTCN2022140759-appb-000350
向O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺甲磺酸铵盐(4.9g，15mmol)二氯甲烷(50mL)溶液中加入碳酸氢钠(1.9g，22mmol)和水(15mL)，搅拌后分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，向滤液中加入5-溴异烟酸甲酯(2.5g，11.5mmol)，在40℃搅拌反应9小时，反应降到室温加石油醚(50mL)，搅拌半小时后过滤，滤饼抽干后收集固体得到产物，白色固体4.5g。
步骤2：3-乙基6-甲基4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3,6-二羧酸酯和3-乙基4-甲基6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3,4-二羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000351
在-30℃下，向1-氨基-3-溴-5-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(3.9g，9.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(17mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.97g，15.3mmol)和丙烯酸乙酯(2.1g,21mmol)，在-30℃搅拌2小时。把上述反应液体滴加到-30℃的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(3.2g,14.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液，反应在0℃搅拌1小时，加水(50mL)和饱和的碳酸钠(20mL)，搅拌15分钟后过滤，收集固体，得粗品。粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝15-40％体积比)得到白色固体，为两个未分离的异构体的混合物(2g，收率67.4％)。ESI-MS m/z：327.0[M+1] +。
步骤3：4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯和6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000352
向上一步得到的3-乙基6-甲基4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3,6-二羧酸酯和3-乙基4-甲基6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3,4-二羧酸酯混合物(2g，6.1mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入40％硫酸(20mL)，在100℃搅拌12小时，降到室温，向反应中加水(40mL)，用二氯甲烷120mL(40mL×3)，有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得白色固体，为两个异构体混合物(1.15g)。ESI-MS m/z：255[M+1] +。
步骤4：4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-羧酸和6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-4-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000353
向上一步得到的4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯和6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-4-羧酸甲酯混合物(1.15g，4.5mmol)的甲醇(20mL)和水(15mL)溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.46g，11mmol)，在55℃搅拌1小时，降到室温，用浓盐酸调节pH值到2左右，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体，为两个异构体混合物(1.06g)。取混合物0.58g经制备液相纯化得到4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-羧酸(0.24g)和6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-4-羧酸(0.24g)。
4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-羧酸：ESI-MS m/z：240.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.51(s,1H),9.18(s,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(s,1H),6.79(d,J＝2.3Hz,1H).
6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-4-羧酸：ESI-MS m/z：240.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.69(s,1H),9.35(s,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤5：4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰氯
Figure PCTCN2022140759-appb-000354
在0℃下，向4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-羧酸(0.24g，0.1mmol)的二氯甲烷(15mL)中加入草酰氯(0.5mL)后加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌0.5小时后，减压浓缩，得到的黄色油状粗品直接用于下一步反应。
步骤6：4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000355
在0℃下，向步骤5制备的4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰氯粗品的二氯甲烷(17mL)溶液中加入7M氨的甲醇溶液(2.5mL)，在0℃下搅拌1小时，反应液浓缩得到粗品，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(体积比1：3，10mL)，搅拌0.5小时，过滤，收集固体，得到白色固体产物(0.23g)。ESI-MS m/z：239.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.30(d,J＝1.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.19(s,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H).
步骤7：4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000356
向4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(460mg，1.9mmol)和三异丙基硅基乙炔(5mL)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中依次加入四三苯基膦钯(190mg，0.16mmol)、碘化亚铜(60mg，0.3mmol)和三乙胺(3mL)，氩气置换3次后，在90℃搅拌9小时，补加三异丙基硅基乙炔(2mL)，继续在90℃搅拌13小时，补加三异丙基硅基乙炔(2mL)搅拌3小时，反应液降到室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-50％体积比)得到产物，白色固体(0.4g，收率61.3％)。ESI-MS m/z：342.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),7.60(s,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),1.31-0.95(m,21H).
步骤8：4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000357
在-50℃下，向4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(340mg，1mmol)的四氢呋喃(20mL)中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.1mL)，反应在-50℃下搅拌0.5小时后，加水(40mL)淬灭，二氯甲烷120mL萃取，萃取时有固体产物析出，过滤收集固体，溶液分层，后收集有机相，干燥、过滤后浓缩得到粗品，把粗品和第一次收集的固体收集在一起后，加乙酸乙酯和石油醚混合溶剂(体积比1：2，15mL)搅拌，过滤，收集得到黄色固体产物(170mg，收率92％)。ESI-MS m/z：186.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.11(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),4.33(s,1H).
中间体B7：6-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000358
中间体B7参照中间体B6步骤5～步骤8的方法制备，只是将步骤5中的原料4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-6-羧酸替换为6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-4-羧酸。ESI-MS m/z：186.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.28(s,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(s,1H),6.80–6.67(d,J＝1.68Hz,1H),4.70(s,1H).
中间体B8：叔丁基(R)-2-(((4-乙炔基-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000359
步骤1：2,4-二氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000360
将氢化钠(1.12g，28.08mmol，60％)溶于四氢呋喃(100mL)，在0℃下滴加2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(4.8g，25.53mmol)溶于四氢呋喃(20mL)的溶液，搅拌30分钟，在0℃下滴加碘甲烷(1.75mL，28.08mmol)，反应液在室温下搅拌14小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品黄色固体(5.67g)。
步骤2：2-氯-7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000361
将2,4-二氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(5.2g，25.74mmol)，三异丙基硅基乙炔(5.63g，30.89mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，加入四三苯基膦钯(0.743g，0.644mmol)，碘化亚铜(0.245g，1.287mmol)和三乙胺(10.74mL，77.22mmol)，置换氮气三次，在90℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离，得到黄色固体(7.75g，收率86.5％)。ESI-MS m/z：348.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.17(d,J＝3.6Hz,1H),6.60(d,J＝3.5Hz,1H),3.84(s,3H),1.27–1.13(m,21H).
步骤3：叔丁基(R)-2-(((7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000362
将氢化钠(0.505g，12.65mmol，60％)溶于四氢呋喃(20mL)，在氮气氛围、0℃下加入(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.31g，11.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)的溶液，保温搅拌30分钟，加入2-氯-7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(2g，5.75mmol)溶于四氢呋喃(20mL)的溶液，在60℃下搅拌15小时。向反 应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离，得到黄色油状物(0.2g，收率6.8％)。ESI-MS m/z：514.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(d,J＝3.6Hz,1H),4.57(s,1H),4.40–4.12(m,2H),3.76(s,3H),3.54–3.17(m,2H),2.16–1.78(m,4H),1.46(s,9H),1.29–1.12(m,21H).
步骤4：叔丁基(R)-2-(((4-乙炔基-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000363
将叔丁基(R)-2-(((7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(200.0mg，0.39mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在氮气氛围下加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.585mL，0.585mmol)，在20℃下搅拌10分钟。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离，得到黄色油状物(0.15g)。ESI-MS m/z：357.2[M+1] +。
中间体B9：(R)-4-乙炔基-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000364
步骤1：(R)-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000365
将氢化钠(136mg，3.4mmol，60％)溶于四氢呋喃(30mL)，在氮气氛围、0℃下加入(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(495.3mg，4.3mmol)，在20℃下搅拌30分钟，加入2-氯-7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1g，2.87mmol)，在20℃下搅拌11小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，得到黄色油状物(0.5g，收率41％)。ESI-MS m/z：427.3[M+1] +。
步骤2：(R)-4-乙炔基-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000366
将(R)-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(500.0mg，1.172mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在氮气氛围下加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.76mL，1.76mmol)，在20℃搅拌10分钟。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，得到产物，黄色油状物(316mg)。ESI-MS m/z：271.1[M+1] +。
中间体B10：叔丁基(S)-2-(((乙炔基-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000367
步骤1：叔丁基(S)-2-(((7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000368
将2-氯-7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1g，2.87mmol)和(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.15g，5.74mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入醋酸钯(64.4mg，0.287mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(357.4mg，0.574mmol)和碳酸铯(2.8g，8.61mmol)，氮气置换三次，在110℃下搅拌3小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离，得到黄色油状物(1.5g)。ESI-MS m/z：513.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.05(s,1H),6.56(s,1H),4.58(s,1H),4.33–4.17(m,2H),3.79(s,3H),3.66–3.55(m,1H),3.48–3.43(m,1H),2.18–2.11(m,2H),1.88–1.82(m,2H),1.46(s,9H),1.22–1.15(m,21H).
步骤2：叔丁基(S)-2-(((乙炔基-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000369
将叔丁基(S)-2-(((7-甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(500.0mg，0.975mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在氮气氛围下加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.46mL，1.46mmol)，室温搅拌10分钟。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离，得到黄色油状物(400mg)。ESI-MS m/z：357.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.55(s,1H),4.33–4.20(m,2H),3.77(s,3H),3.66–3.57(m,1H),3.46(s,1H),3.44–3.40(m,1H),2.03–1.98(m,2H),1.84–1.75(m,2H),1.46(s,9H).
中间体B11：叔丁基(S)-2-((4-乙炔基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000370
步骤1：2,4-二氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000371
将2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(5.0g，26.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。氮气置换后，0℃下将氢化钠(1.38g，34.6mmol)加至反应体系中，室温下搅拌反应30分钟。将(三甲基硅)乙氧基甲基氯(4.56g，1.38mmol)，加至反应体系中，室温下反应1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到产物。黄色油状物(8.4g，90％)。ESI-MS m/z：318[M+1] +。
步骤2：2-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000372
将2,4-二氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(500mg，1.58mmol)、三异丙基硅基乙炔(280mg，1.5mmol)、碘化亚铜(30mg，0.16mmol)、四三苯基膦钯(91mg，0.08mmol)、三乙胺(460mg，4.6mmol)溶于二氧六环(15mL)。氮气保护，90℃搅拌反应2小时。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到产物。黄色油状物(1g，60％)。ESI-MS m/z：464[M+1] +。
步骤3：叔丁基(S)-2-((4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000373
将2-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.2g，2.6mmol)、(S)-2-(羟甲基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.04g，5.2mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(324mg，0.52mmol)、醋酸钯(86mg，0.26mmol)、碳酸铯(2.5g，7.8mmol)溶于二氧六环(30mL)。氮气置换后，110℃下搅拌反应3小时。反应液冷却到室温，滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。黄色油状物(725mg，45％)。ESI-MS m/z：629[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23(d,J＝3.7Hz,1H),6.62(d,J＝3.7Hz,1H),5.60(s,2H),4.39–4.22(m,2H),4.17(d,J＝7.1Hz,2H),3.58(t,J＝8.2Hz,4H),2.09(s,6H),1.91(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),1.52(s,9H),1.23(d,J＝4.2Hz,18H),0.00(s,9H)。
步骤4：叔丁基(S)-2-((4-乙炔基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000374
将叔丁基(S)-2-((4-((三异丙基硅基)乙炔基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.12g，1.8mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3mL)，20℃下反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(830mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：473[M+1] +。
中间体B12：叔丁基(R)-2-((4-乙炔基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000375
中间体B12参照中间体B11步骤3～步骤4的方法制备，只是将步骤3中的原料(S)-2-(羟甲基)吡咯-1-羧酸叔丁酯替换为(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。ESI-MS m/z：473[M+1] +。
中间体B13：(R)-4-乙炔基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000376
中间体B13参照中间体B11步骤3～步骤4的方法制备，只是将步骤3中的原料(S)-2-(羟甲基)吡咯-1-羧酸叔丁酯替换为(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。ESI-MS m/z：387[M+1] +。
中间体B14：3-(2-氰基环丙基)-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000377
步骤1：4-溴-3-甲酰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000378
将4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(4g，15.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，在氩气氛围、0℃下滴加三氯氧磷(4.4mL，47.25mmol)，然后在室温下搅拌2小时，再在70℃下搅拌15小时。反应液冷却至室温，倒入到400mL冰水中，搅拌，有固体析出，过滤，用水(100mL)淋洗滤饼，滤饼干燥得产物粗品，淡黄色固体(4g)。ESI-MS m/z：283.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.91(s,1H),8.66(s,1H),8.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),4.03(s,3H).
步骤2：4-溴-3-乙烯基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000379
将4-溴-3-甲酰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(1.5g，5.32mmol)和甲基三苯基溴化膦(2.28g，6.38mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入碳酸钾(2.2g，15.96mmol),在氩气氛围、70℃下搅拌12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离。得到黄色固体(1.36g，收率91％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.60(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),5.60(dd,J＝17.5,1.4Hz,1H),5.26(dd,J＝11.0,1.4Hz,1H),3.97(s,3H).
步骤3：4-溴-3-(2-氰基环丙基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000380
将4-溴-3-乙烯基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(2.36g，8.43mmol)和2-氨基乙腈盐酸盐(1.55g，16.86mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中，加入四苯基卟啉氯化铁(594mg，0.843mmol)，在氩气氛围下慢慢加入亚硝酸钠(1.75g，25.29mmol)溶于水(50mL)的溶液，加完后继续搅拌12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液分出有机层，水相用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离， 得到黄色固体(2.5g，收率92.6％)。ESI-MS m/z：320.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.14–3.08(m,1H),1.76–1.71(m,1H),1.58–1.55(m,2H).
步骤4：4-溴-3-(2-氰基环丙基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000381
将4-溴-3-(2-氰基环丙基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(500mg，1.56mmol)溶于甲醇(10mL)，加入氢氧化锂一水合物(98mg，2.34mmol)的水溶液(2mL)，在50℃搅拌30分钟。反应液减压浓缩，用2M稀盐酸将pH调节至3，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到产物粗品，黄色固体(460mg)。ESI-MS m/z：306[M+1] +。
步骤5：4-溴-3-(2-氰基环丙基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000382
将4-溴-3-(2-氰基环丙基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸(410mg，1.34mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入N,N'-羰基二咪唑(435mg，2.68mmol)和浓氨水(1mL，7.4mmol)，在室温下搅拌1小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物粗品，黄色固体(460mg)。ESI-MS m/z：305[M+1] +。
步骤6：3-(2-氰基环丙基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000383
将4-溴-3-(2-氰基环丙基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(410mg，1.34mmol)和三异丙基硅基乙炔(317mg，1.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在氩气氛围下加入四三苯基膦钯(78mg，0.067mmol)、碘化亚铜(13mg，0.067mmol)和三乙胺(0.55mL，4.02mmol)，反应物在100℃搅拌反应6小时。反应液冷至室温，经硅藻土过滤，滤液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物粗品，黑色固体(650mg)。ESI-MS m/z：407.2[M+1] +。
步骤7：3-(2-氰基环丙基)-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000384
将3-(2-氰基环丙基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(600mg，1.48mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在0℃下加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.2mL，2.2mmol)，搅拌5分钟。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到黄色固体(100mg)。ESI-MS m/z：251.1[M+1] +。
中间体B15：3-(二氟甲基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000385
步骤1：4-溴-3-(二氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000386
在0℃条件下，向4-溴-3-甲酰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(250mg，0.88mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，加入二乙胺基三氟化硫(466.7μL，3.53mmol)。反应液在40℃搅拌4小时。反应完毕后，将反应液滴加到50mL的饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～10％，体积比)得到产物，白色固体(177mg，收率65％)。ESI-MS m/z：305.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.59(t,J＝55.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H).
步骤3：3-(二氟甲基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000387
向4-溴-3-(二氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(150mg，0.49mmol)和三异丙基硅基乙炔(179mg，0.98mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入四三苯基膦钯(56.8mg，0.049mmol)、碘化亚铜(18.7mg，0.098mmol)和三乙胺(200mg，1.97mmol)。反应体系用氩气置换，在90℃搅拌2.5小时。反应完毕后，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％，体积比)，得到产物，白色固体(85mg，收率42.52％)。ESI-MS m/z：407.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝7.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.70(t,J＝55.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),3.95(s,3H),1.29–1.15(m,21H).
中间体B16：4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000388
将4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(400mg，1.57mmol)和三异丙基硅基乙炔(570mg，3.136mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入四三苯基膦钯(181mg，0.15mmol)、碘化亚铜(59.7mg，0.31mmol)和三乙胺(0.43mL，3.13mmol)。氩气保护下在90℃搅拌4小时。反应完毕后，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％，体积比)，得到产物，黄色油状产物(550mg，收率98％)。ESI-MS m/z：357.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),6.91–6.86(m,1H),3.96(s,3H),1.20(m,J＝3.7Hz,21H).
中间体B17：3-环丙基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000389
步骤1：4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000390
将4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸(1.0g，4.17mmol)、碳酸氢铵(1.6g，25.9mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.06g，5.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.61g，12.5mmol)和1-羟基苯并***(731mg，5.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中。室温下搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到产物。黄色固体(600mg，61％)，ESI-MS m/z：240[M+1] +。
步骤2：4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000391
将4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(590mg，2.46mmol)、三异丙基硅基乙炔(754mg，2.07mmol)、碘化亚铜(72mg，0.37mmol)、四三苯基膦钯(180mg，0.15mmol)和三乙胺(1.14g，11.29mmol)溶于10mL二氧六环中。氮气保护，90℃下搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到产物。黄色固体(600mg，86％)。ESI-MS m/z：342[M+1] +。
步骤3：3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000392
将4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(600mg，1.76mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(435mg，1.94mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到产物。黄色固体(627mg，76％)。ESI-MS m/z：468[M+1] +。
步骤4：3-环丙基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000393
将3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(620mg，1.33mmol)、环丙基硼酸(576mg，6.64mmol)、磷酸钾(845mg，3.98mmol)、三环己基膦(74mg，0.26mmol)溶于甲苯/水混合溶剂(15/1.5mL)中。氮气保护，100℃下搅拌反应10小时。 反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到产物。黄色固体(400mg，80％)。ESI-MS m/z：382[M+1] +。
步骤5：3-环丙基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000394
将3-环丙基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(100mg，0.26mmol)溶于4mL四氢呋喃中。加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.39mL)，室温下搅拌反应10分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(50mg，85％)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：226[M+1] +。
中间体B18：1-甲基-4-(((6-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000395
步骤1：4-(((6-溴代萘-2-基)氧基)甲基)-1-甲基哌啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000396
将6-溴-2-萘酚(2.07g，9.3mmol)，N-甲基-4-哌啶甲醇(1g，7.75mmol)和三苯基膦(3.05g，11.63mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在氩气氛围、0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(796mg，3.94mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌1小时。反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，得到白色固体(1.4g，收率54％)。ESI-MS m/z：334.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.6Hz,1H),3.93(d,J＝6.0Hz,2H),3.02(d,J＝11.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.12(t,J＝11.8Hz,2H),1.96–1.89(m,3H),1.61(t,J＝12.4Hz,2H).
步骤2：1-甲基-4-(((6-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000397
将4-(((6-溴代萘-2-基)氧基)甲基)-1-甲基哌啶(1.4g，4.19mmol)和三异丙基硅基乙炔(840mg，4.61mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，在氩气氛围下加入四三苯基膦钯(242mg，0.21mmol)，碘化亚铜(80mg，0.419mmol)和三乙胺(1.75mL，12.57mmol)，反应物在100℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，得到淡黄色固体(1.4g，收率76.5％)。ESI-MS m/z：436.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.91(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),4.00(d,J＝5.7Hz,2H),3.63(d,J＝12.1Hz,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,1H),2.81(s,3H),2.31–2.19(m,2H),2.16–2.09(m,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.15(s,18H).
中间体B19：4-乙炔基-1H-吲唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000398
步骤1：4-溴-1H-吲唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000399
将4-溴-1H-吲唑-5-羧酸(1290mg，5.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，分批加入N,N'-羰基二咪唑(930mg，5.3mmol)，室温搅拌反应1小时后，冷却到0℃，加入浓氨水(2mL)，室温继续搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，再用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，淡黄色固体(900mg，收率71％)。ESI-MS m/z：240，242[M+1] +。
步骤2：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000400
将4-溴-1H-吲唑-5-甲酰胺(900mg，3.75mmol)、三异丙基硅基乙炔(2.05g，11.25mmol)、三乙胺(1130mg，11.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，氩气氛围下加入碘化亚铜(71mg，0.375mmol)、四三苯基膦钯(433mg，0.375mmol)，在100℃搅拌反应6小时。反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(1100mg，收率86％)。ESI-MS m/z：342[M+1] +。
步骤3：4-乙炔基-1H-吲唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000401
将4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(1.2g，3.75mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(3.75mL)，20℃搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，再用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(0.16g，收率23％)。ESI-MS m/z：186[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.43(s,1H),8.14(s,1H),7.72(s,1H),7.59(m,2H),7.52(s,1H),4.73(s,1H).
中间体B20：4-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000402
步骤1：5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000403
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-醇(1.0g，3.92mmol)溶于无水乙醇(40mL)，0℃下分批加入碘(1.9g，4.31mmol)，搅拌反应3小时。反应物中加入5％的碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，用2N盐酸调pH为4，过滤，滤饼干燥得到产物，黄色固体(1.23g)。ESI-MS m/z：382.0[M+1] +。
步骤2：5-碘-4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000404
5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-醇(427mg，1.12mmol)、碘甲烷(190mg，1.34mmol)、碳酸钾(231mg，1.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌反应2小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(257mg，收率58％)。ESI-MS m/z：396.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(s,1H),8.12(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(s,2H),5.59(s,2H),4.41(s,3H),3.75(s,3H).
步骤3：4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈
Figure PCTCN2022140759-appb-000405
5-碘-4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(1.5g，3.79mmol)、氰化锌(886mg，7.58mmol)、四三苯基膦钯(437mg，0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氩气保护，80℃搅拌反应4小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝1：4)，得到产物，白色固体(474mg，收率42％)。ESI-MS m/z：295.1[M+1] +。
步骤4：4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈
Figure PCTCN2022140759-appb-000406
4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈(474mg，1.61mmol)、十二硫醇(651mg，3.22mmol)、氢氧化钠(128mg，3.22mmol)、水(0.5mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，50℃搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，加入水稀释，用2N盐酸调pH为3，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用石油醚打浆，过滤，得到产物，白色固体(391mg，收率86％)。ESI-MS m/z：281.1[M+1] +。
步骤5：4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈
Figure PCTCN2022140759-appb-000407
4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈(710mg，2.53mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1mL)溶于三氯氧磷(5mL)，110℃搅拌反应6小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯稀释，加入水，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(670mg，收率88％)。ESI-MS m/z：299.0[M+1] +。
步骤6：1-(4-甲氧基苄基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈
Figure PCTCN2022140759-appb-000408
4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈(620mg，2.08mmol)、乙炔基三异丙基硅烷(1.51g，8.32mmol)、四三苯基膦钯(146mg，0.20mmol)、碘化亚铜(79mg，0.41mmol)、三乙胺(1mL)溶于二氧六环(10mL)，氩气保护，110℃搅拌反应17小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9：1)，得到产物，白色固体(821mg，收率88％)。ESI-MS m/z：445.2[M+1] +。
步骤7：1-(4-甲氧基苄基)-4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000409
1-(4-甲氧基苄基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲腈(402mg，0.90mmol)、碳酸钾(125mg，0.90mmol)溶于二甲亚砜(10mL)，室温下滴加30％过氧化氢溶液(4mL)，搅拌反应2小时。反应物冷却至零度，滴加饱和亚硫酸钠溶液，加入乙酸乙酯，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，白色固体(83mg，收率19％)。ESI-MS m/z：463.2[M+1] +。
步骤8：4-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000410
1-(4-甲氧基苄基)-4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(103mg，0.22mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.22mL，0.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，白色固体(63mg，收率92％)。ESI-MS m/z：307.1[M+1] +。
中间体B21：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000411
步骤1：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000412
4-碘-1H吡咯[2,3-b]吡啶(1.0g，4.09mmol)、三异丙基硅基乙炔(2.23g，12.27mmol)、四三苯基膦钯(472mg，0.409mmol)、碘化亚铜(155mg，0.818mmol)和三乙胺(2mL)溶于二氧六环(20mL)，氩气保护，90℃搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到产物，黄色固体(1.09g，收率90％)。ESI-MS m/z：299.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.42(s,1H),8.25(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(d,J＝3.5Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),1.22–1.15(m,21H).
步骤2：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000413
4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶(200mg，0.67mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.67mL，0.67mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，黄色固体(79mg，收率83％)。ESI-MS m/z：143.0[M+1] +。
中间体B22：4-乙炔基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000414
步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000415
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-醇(1.0g，3.92mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.0g，7.84mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲烷磺酰胺(1.6g，4.7mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，氩气保护，室温搅拌反应1小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到产物，黄色固体(1.48g，收率98％)。ESI-MS m/z：388.1[M+1] +。
步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000416
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.48g，3.82mmol)、乙炔基三异丙基硅烷(2.08g，11.47mmol)、四三苯基膦钯(441mg，0.38mmol)、碘化亚铜(145mg，0.76mmol)和三乙胺(2mL)溶于二氧六环(20mL)，氩气保护，90℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，反应物通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(1.63g，收率99％)。ESI-MS m/z：420.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝4.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),5.65(s,2H),3.75(s,3H),1.21–1.15(m,21H).
步骤3：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000417
1-(4-甲氧基苄基)-4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(800mg，1.90mmol)溶于三氟乙酸(10mL)，80℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色油状物(542mg，收率95％)。ESI-MS m/z：300.1[M+1] +。
步骤4：4-乙炔基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000418
4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(542mg，1.81mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.8mL，1.81mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(163mg，收率63％)。ESI-MS m/z：144.1[M+1] +。
中间体B23：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000419
步骤1：4-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000420
向4-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-羧酸(420mg,1.74mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中加入N,N-二异丙基乙基胺(1000mg，7.75mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1030mg，2.7mmol)，在室温下搅拌0.5小时后，加入浓氨水(12mL)，在继续搅拌0.5小时后，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×4)，有机相合并后依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品产物，向粗品加入乙酸乙酯和石油醚体积比1：2(15mL)的混合溶剂打浆处理，过滤，收集滤饼，得到黄色固体产物(270mg)。ESI-MS m/z：240.0，242.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.25(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.80(t,J＝3.0Hz,1H),7.65(s,1H),6.53(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H).
步骤2：4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000421
向4-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(230mg，0.95mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入碘化亚铜(19mg，0.22mmol)，四三苯基膦钯(120mg，0.1mmol)，三乙胺(1.5mL)和三甲基硅炔(7.5mL)。氩气置换3次，然后在95℃下搅拌10小时，反应物冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-60％体积比)得到淡黄色固体(0.26g，收率95.2％)。ESI-MS m/z：258.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3-d)δ8.89(s,1H),8.12(s,1H),7.70(dd,J＝3.8,2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝3.0Hz,1H),7.49(s,1H),6.71(dd,J＝3.6,2.1Hz,1H),0.31(s,9H).
步骤3：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000422
向4-((三甲基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(235mg，0.91mmol)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(15mL)混合溶剂中加入碳酸钾(235mg，2.2mmol)，在室温下搅拌1小时后，减压浓缩，残留物加入水(10mL)，在室温下搅拌1小时后，过滤，滤饼抽干，得到粗品产物，向粗品中加入乙酸乙酯和石油醚体积比1：3(15mL)的混合溶剂，搅拌0.5小时，过滤，收集滤饼，得到黄色固体(190mg)。ESI-MS m/z：186.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.81(d,J＝4.7Hz,1H),7.77(d,J＝3.4Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),6.59(d,J＝3.4Hz,1H),4.73(s,1H).
中间体B24：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000423
步骤1：3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000424
4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶(1.27g，4.26mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(1.45g，6.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)得到产物，棕色固体(1.42g，收率78％)。ESI-MS m/z：424.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.51(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.33(d,J＝4.9Hz,1H),1.28–1.17(m,21H).
步骤2：3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000425
3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(942mg，2.22mmol)、4-二甲氨基吡啶(54mg，0.44mmol)、二碳酸二叔丁酯(719mg，3.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(572mg，4.44mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入二氯甲烷稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)，得到产物，棕色油状物(1.01g，收率87％)。ESI-MS m/z：524.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),1.66(s,9H),1.26–1.16(m,21H).
步骤3：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-3-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000426
3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(439mg，0.83mmol)、甲酸锂(351mg，5.02mmol)、醋酸钯(18mg，0.08mmol)、氯化锂(215mg，5.02mmol)、乙酸酐(1.02g，10.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，氩气保护下在80℃搅拌反应4小时。反应物冷却至室温，加水稀释，用2N盐酸溶液调pH为3，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到产物，黄色油状物(112mg，收率30％)。ESI-MS m/z：343.1[M+1] +。
步骤4：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000427
4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-3-羧酸(112mg，0.25mmol)、碳酸氢铵(74mg，1.01mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(144mg，0.37mmol)、1-羟基苯并***(51mg，0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，黄色油状物(75mg，收率67％)。ESI-MS m/z：342.1[M+1] +。
步骤5：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000428
4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.58mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.58mL，0.58mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，黄色固体(79mg，收率73％)。ESI-MS m/z：186.0[M+1] +。
中间体B25：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000429
步骤1：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000430
向化合物4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛(720mg，3.99mmol)和三异丙基硅基乙炔(1300mg，7.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中依次加入四三苯基膦钯(437mg，0.38mmol)，碘化亚铜(275mg，1.45mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(4.3mL)，氩气置换3次后，在80℃搅拌16小时。反应物过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-40％体积比)纯化，得到白色固体产物(1.2g，收率92.1％)。ESI-MS m/z：327.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.45(s,1H),10.44(s,1H),8.72(s,1H),7.83–7.68(m,1H),6.60(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),1.24–1.18(m,3H),1.17(s,18H).
步骤2：4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000431
在-50℃下，向4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛(800mg，2.45mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.5mL)在-50℃下搅拌10分钟后，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(70mL×3)萃取，有机相干燥、过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-40％体积比)纯化，得到白色固体产物(410mg)。ESI-MS m/z：171.1[M+1] +。
中间体B26：5-((二叔丁氧羰基)氨基)甲基-4-乙炔基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000432
步骤1：4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000433
将4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛(160mg，0.45mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。0℃下加入氢化钠(30mg，0.6mmol)，搅拌反应30分钟。加入(三甲基硅)乙氧基甲基氯(123mg，0.5mmol)，继续搅拌反应1小时。加入水和乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。无色油状物(140mg，63％)。ESI-MS m/z：457[M+1] +。
步骤2：(4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
Figure PCTCN2022140759-appb-000434
将4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-碳醛(140mg，0.3mmol)溶于2mL乙醇中，0℃下加入硼氢化钠(10mg，0.4mmol)，搅拌反应5分钟。加入水和乙酸乙酯，分出有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。无色油状物(124mg，88％)。ESI-MS m/z：459[M+1] +。
步骤3：5-(氯甲基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000435
将(4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(77mg，0.17mmol)溶于3mL二氯甲烷中，缓慢滴加二氯亚砜(60mg，0.51mmol)至反应体系中，室温下反应30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。无色油状物(73mg，91％)。ESI-MS m/z：477[M+1] +。
步骤4：5-((二叔丁氧羰基)氨基)甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000436
将5-(氯甲基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(40mg，0.01mmol)、双(叔丁氧羰基)酰胺钾(32mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合溶剂中。氮气保护，60℃搅拌反应1小时。减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到产物。无色油状物(40mg，71％)。ESI-MS m/z：658[M+1] +。
步骤5：5-((二叔丁氧羰基)氨基)甲基-4-乙炔基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000437
将5-((二叔丁氧羰基)氨基)甲基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1-((2-(三甲基 硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(45mg，0.008mmol)溶于5mL四氢呋喃，加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.2mL)，20℃搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(40mg，99％)。ESI-MS m/z：502[M+1] +。
中间体B27：(S)-2-((6-(苄基氧基)-4-乙炔基吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000438
步骤1：2,6-二氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶[3,4-d]嘧啶
Figure PCTCN2022140759-appb-000439
将2,4,6-三氯吡啶[3,4-d]嘧啶(280mg，0.12mmol)、三异丙基硅基乙炔(200mg，0.13mmol)、碘化亚铜(20mg，0.01mmol)、双三苯基磷二氯化钯(70mg，0.01mmol)和三乙胺(300mg，0.3mmol)溶于二氧六环(5mL)。氮气保护，室温下搅拌过夜。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物。黄色油状物(400mg，90％)。ESI-MS m/z：380[M+1] +。
步骤2：(S)-2-((6-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000440
将2,6-二氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶[3,4-d]嘧啶(450mg，1.1mmol)、(S) -2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(270mg，2.2mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(150mg,0.22mmol)、醋酸钯(30mg，0.13mmol)、碳酸铯(1.2g，3.9mmol)溶于二氧六环(5mL)。氮气保护，100℃搅拌反应2小时。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到产物。黄色油状物(350mg，70％)。ESI-MS m/z：459[M+1] +。
步骤3：(S)-2-((6-(苄氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000441
将(S)-2-((6-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(680mg，0.1mmol)、苄醇(150mg，0.14mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(50mg，0.05mmol)、碳酸铯(530mg，1.6mmol)溶于15mL甲苯中。氮气保护，110℃搅拌反应2小时。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到产物，黄色油状物(140mg，18％)。ESI-MS m/z：617[M+1] +。
步骤4：(S)-2-((6-(苄基氧基)-4-乙炔基吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000442
将(S)-2-((6-(苄氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(135mg，0.22mmol)、醋酸(53mg，0.88mmol)溶于5mL四氢呋喃。加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(3mL)，20℃搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(40mg，18％)。ESI-MS m/z：461[M+1] +。
中间体B28：6-氨基-4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000443
步骤1：5-氨甲酰-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶7-氧化物
Figure PCTCN2022140759-appb-000444
向4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(1030mg，3mmol)的二氯甲烷(100mL)中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(2950mg，14.5mmol)，升温40℃下搅拌55小时。减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％体积比)得到黄色固体产物(490mg，收率45％)。ESI-MS m/z：358.2[M+1] +。
步骤2：6-氨基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000445
氩气保护下，向5-氨甲酰-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶7-氧化物(200mg，0.56mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(280mg，2.17mmol)和氨的甲醇(2mL，7M)溶液后加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(377.4mg，0.81mmol)，反应液在室温下搅拌96小时，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％体积比)得到淡黄色油状产物(110mg)。ESI-MS m/z：357.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.18(s,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,2H),7.15-7.09(m,1H),6.24-6.20(m,1H),6.07(s,2H),1.24-1.20(m,3H),1.15-1.11(m,18H).
步骤3：6-氨基-4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000446
向6-氨基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(110mg，0.31mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.45mL)，在室温下搅拌3小时后，加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×6)萃取，干燥、过滤后，滤液浓缩得到粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％体积比)得到淡黄色固体产物(107mg)。ESI-MS m/z：201.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.17(s,1H)，7.68-7.59(m,2H)，7.11-7.08(m,1H),6.27-6.24(m,1H),5.88(s,2H),4.70(s,1H).
中间体B29：6-氯-4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000447
步骤1：4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000448
4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(900mg，4.28mmol)、乙酰氯(1.0g，12.85mmol)、碘化钠(3.2g，21.4mmol)溶于乙腈(10mL)，氩气保护，80℃搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，白色固体(981mg，收率75％)。ESI-MS m/z：302.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.36(s,1H),8.56(s,1H),7.70(dd,J＝3.5,2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),3.88(s,3H).
步骤2：4-碘-5-(甲氧羰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶7-氧化物
Figure PCTCN2022140759-appb-000449
4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(980mg，3.24mmol)、间氯过氧苯甲酸(1.67g，9.73mmol)分散于乙酸乙酯(10mL)，室温搅拌反应12小时。反应物中加入石油醚(50mL)，室温下搅拌10分钟，悬浊液通过滤纸过滤，滤饼干燥得到产物，白色固体(996mg)。ESI-MS m/z：318.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.15(s,1H),8.47(s,1H),7.64(d,J＝3.4Hz,1H),6.56(d,J＝3.4Hz,1H),3.89(s,3H).
步骤3：6-氯-4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000450
4-碘-5-(甲氧羰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶7-氧化物(900mg，2.83mmol)、三氯氧磷(4.39g，28.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，氩气保护，0℃搅拌反应1小时。反应物滴入水中，室温下搅拌10分钟，加入乙酸乙酯分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，白色固体(669mg，收率70％)。ESI-MS m/z：336.9[M+1] +。
步骤4：6-氯-4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000451
6-氯-4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(200mg，0.59mmol)、1N氢氧化钠水溶液(5mL)溶于乙醇(5mL)，80℃搅拌反应12小时。反应物冷却至室温，加水稀释，用1N盐酸调pH＝3，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)得到产物，黄色固体(132mg，收率69％)。ESI-MS m/z：322.9[M+1] +。
步骤5：6-氯-4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000452
6-氯-4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸(189mg，0.59mmol)、碳酸氢铵(186mg，2.36mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(336mg，0.88mmol)、1-羟基苯并***(118mg，0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)得到产物，黄色固体(95mg，收率50％)。ESI-MS m/z：321.9[M+1] +。
步骤6：6-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000453
6-氯-4-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(95mg，0.29mmol)、乙炔基三异丙基硅烷(161mg，0.88mmol)、四三苯基膦钯(33mg，0.03mmol)、碘化亚铜(11mg，0.06mmol)和三乙胺(1mL)溶于二氧六环(5mL)，氩气保护，90℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30：1)，得到产物，黄色固体(63mg，收率58％)。ESI-MS m/z：376.1[M+1] +。
步骤7：6-氯-4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000454
6-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(63mg，0.16mmol)和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，50℃搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，黄色固体(34mg，)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：220[M+1] +。
中间体B30：1-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000455
步骤1：4-氯-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000456
将4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(500mg，2.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护，冷却至0℃，加入氢化钠(237.4mg，5.93mmol)搅拌反应0.5小时后，加入2-二甲基氨乙基氯盐酸盐(410.4mg，2.85mmol)，室温下搅拌15小时，升温至50℃，搅拌3小时。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后得到产物粗品(669mg)，黄色油状物。ESI-MS m/z：282.1[M+1] +。
步骤2：4-氯-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000457
将4-氯-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(669mg，2.37mmol)溶于乙醇(5.3mL)，加入1M氢氧化钠溶液(8mL)60℃搅拌反应1.5小时。冷却到室温后，1N盐酸调节至中性，减压浓缩，残留物用二氯甲烷/甲醇混合溶剂(体积比10:1，5mL)溶解，滤除固体，滤液减压浓缩后得到产物粗品，黄色固体(460mg)。ESI-MS m/z：268.1[M+1] +。
步骤3：4-氯-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000458
将4-氯-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧酸(460mg，1.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入N,N'-羰基二咪唑(845mg，5.21mmol)，25℃搅拌反应1小时后，冷却到0℃，加入浓氨水(2mL)，25℃搅拌反应1小时。反应物减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)纯化，得到产物，淡黄色固体(400.0mg，收率87％)。ESI-MS m/z：267.1[M+1] +。
步骤4：1-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000459
将4-氯-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(400mg，1.5mmol)，三异丙基硅基乙炔(1.37g，7.5mmol)，三乙胺(456mg，4.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，氩气氛围下加入碘化亚铜(143mg，0.75mmol)，四三苯基膦钯(869mg，0.75mmol)，100℃搅拌反应18小时。冷却至室温，加入水100mL和乙酸乙酯100mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(100mg，收率16％)。ESI-MS m/z：413.3[M+1] +。
中间体B31：(2-((5-氨甲酰基-4-乙炔基-1H-吲哚-7-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000460
步骤1：1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯
Figure PCTCN2022140759-appb-000461
将4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚(10.0g，53.3mmol)、碳酸钾(14.7g，106.6mmol)和碘甲烷(8.32g，58.6mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。25℃搅拌反应6小时。加水固体析出，过滤得到产物，白色固体(10.5g)。ESI-MS m/z：202[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.00(s,1H),7.43(s,1H),3.92(s,3H),2.41(s,3H).
步骤2：2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000462
将1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(15.0g，74.5mmol)、水(250mL)、叔丁醇(250mL)和高锰酸钾(47.1g，298mmol)混合物在110℃搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩至一半体积，然后用6N盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物，淡黄色固体(12g)。ESI-MS m/z：232[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.97(s,1H),8.13(s,1H),7.66(s,1H),3.97(s,3H).
步骤3：2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000463
将2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(2.3g，10.0mmol)、碳酸钾(2.1g，15mmol)、碘甲烷(1.6g，11.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，25℃搅拌反应2小时。加水固体析出，过滤得到产物，白色固体(2.4g)。ESI-MS m/z：246[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(s,1H),7.72(s,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H).
步骤4：4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000464
将2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.4g，10.0mmol)、甲醇(30mL)、水(5mL)、铁粉(2.8g，50.0mmol)、氯化铵(4.3g，80.0mmol)混合物在80℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，黄色固体(1.74g)。ESI-MS m/z：216[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.26(s,1H),6.68(s,1H),5.84(s,2H),3.79(d,J＝8.2Hz,3H),3.76(s,3H).
步骤5：4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000465
将4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.5g，7.0mmol)、乙醇(50mL)、硝酸银(1.4g，8.4mmol)、碘(2.1g，8.4mmol)加入反应瓶中，25℃避光搅拌反应8小时。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩，加二氯甲烷，饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)得到产物，黄色固体(1.74g，收率73％)。ESI-MS m/z：342[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.29(s,1H),5.72(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H).
步骤6：4-氨基-2-氯-5-羟基-3-碘苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000466
将4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.4g，10.0mmol)、二氯甲烷(20mL)加入反应瓶中，冷却至-40℃，缓慢滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液，加完缓慢升温至室温，继续搅拌反应8小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)得到产物，淡黄色固体(2.2g，收率67％)。ESI-MS m/z：328[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.21(s,1H),7.25(d,J＝10.4Hz,1H),5.51(s, 2H),3.86–3.62(m,3H).
步骤7：4-氨基-5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000467
将4-氨基-2-氯-5-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(1.96g，6.0mmol)、丙酮(30mL)、碳酸钾(1.24g，9.0mmol)、叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯(1.48g，6.6mmol)混合物在60℃搅拌反应8小时。反应物冷却到室温，滤除固体，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，白色固体(2.0g，收率71％)。ESI-MS m/z：471[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.23(d,J＝5.8Hz,2H),5.91(s,2H),3.94(t,J＝4.8Hz,2H),3.79–3.71(m,3H),3.40–3.31(m,2H),1.39(s,9H).
步骤8：4-氨基-5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000468
将4-氨基-5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯(2.0g，4.25mmol)、三甲基硅乙炔(625mg，6.38mmol)、碘化亚铜(81mg，0.43mmol)、四三苯基膦钯(491mg，0.43mmol)、三乙胺(30mL)溶于甲苯(30mL)中。氮气保护，70℃下搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得到产物，黄色油状物(1.5g，收率80％)。ESI-MS m/z：441[M+1] +。
步骤9：7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000469
将4-氨基-5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(1.32g，3.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，冷却至0℃，加入叔 丁醇钾(0.67g，6.0mmol)，氮气保护，0℃下搅拌反应1小时。反应物加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(0.14g，收率13％)。ESI-MS m/z：369[M+1] +。
步骤10：7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000470
将7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(140mg，0.3mmol)、三异丙基硅基乙炔(162mg，0.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg，0.03mmol)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(28mg，0.06mmol)、碳酸钾(126mg，0.9mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中。氮气保护，110℃下搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(80mg，收率52％)。ESI-MS m/z：515[M+1] +。
步骤11：7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000471
将7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(80mg，0.15mmol)溶于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)、水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水化合物(76mg，0.45mmol)，60℃搅拌反应2小时。减压浓缩，用1M盐酸调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，白色固体(74mg)。ESI-MS m/z：501[M+1] +。
步骤12：(2-((5-氨甲酰基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-7-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000472
将7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸(74mg，0.15mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(85mg，0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃搅拌反应0.5小时，加入氯化铵(40mg，0.75mmol)，继续25℃搅拌反应1小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15：1)，得到产物，黄色固体(73mg，收率99％)。ESI-MS m/z：500[M+1] +。
步骤13：(2-((5-氨甲酰基-4-乙炔基-1H-吲哚-7-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000473
将(2-((5-氨甲酰-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-7-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.15mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.3mL)，20℃下反应30分钟。反应液减压浓缩，残留物直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：344[M+1] +。
中间体B32：(R)-2-((5-氨甲酰基-4-乙炔基-1H-吲哚-7-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000474
步骤1：(R)-2-((2-氨基-4-氯-3-碘-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000475
将4-氨基-2-氯-5-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(327mg，1.0mmol)、(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(281mg，1.4mmol)、三苯基膦(526mg，2.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。冷却至0℃，缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(404mg，2.0mmol)，加完升至室温搅拌反应6小时。反应物减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色油状物(260mg，收率51％)。ESI-MS m/z：511[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),5.77–5.60(m,2H),4.22–3.86(m,3H),3.77(s,3H),2.05–1.63(m,6H),1.40(s,9H).
步骤2：(R)-2-((2-氨基-4-氯-5-(甲氧羰基)-3-((三异丙基硅基)乙炔基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000476
将(R)-2-((2-氨基-4-氯-3-碘-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.1g，6.0mmol)、三异丙基硅基乙炔(3.3g，18.0mmol)、碘化亚铜(114mg，0.6mmol)、四三苯基膦钯(693mg，0.6mmol)、三乙胺(15mL)溶于甲苯(15mL)中。氮气保护，90℃下搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色油状物(1.2g，收率35％)。ESI-MS m/z：566[M+1] +。
步骤3：(R)-2-((2-氨基-4-氯-3-乙炔基-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000477
将(R)-2-((2-氨基-4-氯-5-(甲氧羰基)-3-((三异丙基硅基)乙炔基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(525mg，0.93mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.8mL)，20℃下反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，再用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物粗品(0.38g)。ESI-MS m/z：186[M+1] +。
步骤4：(R)-7-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000478
将(R)-2-((2-氨基-4-氯-3-乙炔基-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(280mg，0.7mmol)、(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(35mg，0.07mmol)、三(4-氟苯基)膦(133mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。氮气保护，85℃下搅拌反应1.5小时。反应物冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再依次用水、饱和食盐水水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(160mg，收率57％)。ESI-MS m/z：409[M+1] +。
步骤5：(R)-7-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000479
将(R)-7-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(150mg，0.36mmol)、三异丙基硅基乙炔(262mg，1.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg，0.04mmol)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(34mg，0.07mmol)、碳酸钾(150mg，1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。氮气保护，110℃下搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(200mg，收率99％)。ESI-MS m/z：555[M+1] +。
步骤6：(R)-7-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((三异丙基硅基) 乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000480
将(R)-7-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(200mg，0.36mmol)溶于甲醇(4mL)、四氢呋喃(4mL)、水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水化合物(131mg，3.2mmol)，60℃搅拌反应2小时。减压浓缩，1M盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，白色固体(180mg，收率92％)。ESI-MS m/z：541[M+1] +。
步骤7：(R)-2-((5-氨甲酰基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-7-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000481
将(R)-7-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸(180mg，0.3mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(171mg，0.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(193mg，1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃搅拌反应0.5小时，加入氯化铵(80mg，1.5mmol)，继续25℃搅拌反应1小时。加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15：1)，得到产物，黄色固体(160mg，收率89％)。ESI-MS m/z：540[M+1] +。
步骤8：(R)-2-((5-氨甲酰基-4-乙炔基-1H-吲哚-7-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000482
将(R)-2-((5-氨甲酰基-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-7-基)氧基)甲 基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.25mL)，20℃下反应30分钟。反应液减压浓缩，残留物直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：384[M+1] +。
中间体B33：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙炔基嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000483
步骤1：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000484
将4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(6.42g，30mmol)、N,N,N′-三甲基乙二胺(7.65g，75mmol)溶于95％乙醇(50mL)，90℃搅拌反应18小时。减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色油状物(8.0g，收率98％)。ESI-MS m/z：269[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(d,J＝7.5Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(s,3H),2.64–2.55(m,2H),2.54–2.49(m,2H),2.40–2.28(m,6H),1.41–1.31(m,3H).
步骤2：4-氯-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000485
将2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯(3.19g，11.9mmol)、三氯氧磷(30mL)加入反应瓶中，90℃搅拌反应6小时。减压浓缩，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，白色固体(2.5g，收率74％)。ESI-MS m/z：287[M+1] +。
步骤3：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000486
将4-氯-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(286mg，1mmol)、三异丙基硅基乙炔(540mg，3mmol)、三乙胺(10mL)、碘化亚铜(80mg，0.4mmol)、双三苯基膦氯化钯(160mg，0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，90℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(280mg，收率65％)。ESI-MS m/z：433[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),4.25(q,J＝6.9Hz,2H),3.74(s,2H),3.37(s,3H),3.20–3.09(m,3H),2.56–2.47(m,2H),2.36–2.08(m,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(s,21H).
步骤4：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000487
将2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-5-羧酸乙酯(220mg，0.5mmol)溶于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)、水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(100mg，2.5mmol)，60℃搅拌反应1小时。减压浓缩，1M盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，白色固体(200mg，收率99％)。ESI-MS m/z：404[M+1] +。
步骤5：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000488
将2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-5-羧酸(290mg，0.71mmol)溶于DMF(5mL)中，加入1-羟基苯并***(96mg，0.71mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(272mg，1.42mmol)，25℃搅拌反应1小时。冷却至0℃，加入氨水(2mL)，加完25℃继续搅拌反应1小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，白色固体(200mg，收率69％)。ESI-MS m/z：404[M+1] +。
步骤6：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙炔基嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000489
将2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-5-甲酰胺(120mg，0.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.3mL)，20℃下反应30分钟。反应液减压浓缩，残留物直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：248[M+1] +。
中间体B34：6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙炔基烟酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000490
步骤1：4-氯-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)烟酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000491
将4,6-二氯烟酰胺(382mg，2mmol)、N,N,N′-三甲基乙二胺(306mg，3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(780mg，6mmol)溶于二氧六环(5mL)，氩气氛围下，90℃搅拌反应2小时。减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色油状物(450mg，收率80％)。ESI-MS m/z：257[M+1] +。
步骤2：6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)烟酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000492
将4-氯-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)烟酰胺(256mg，1mmol)、三异丙基硅基乙炔(540mg，3mmol)、三乙胺(303mg，3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氩气氛围下加入碘化亚铜(19mg，0.1mmol)、四三苯基膦钯(116mg，0.1mmol)，100℃搅拌反应12小时。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(250mg，收率62％)。ESI-MS m/z：403[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.52(s,1H),6.86(s,1H),3.44(s,2H),2.90(s,3H),2.67(m,2H),2.29(s,6H),1.09(d,J＝3.0Hz,21H).
步骤3：6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙炔基烟酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000493
将6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)烟酰胺(120mg，0.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液 (0.3mL)，20℃下反应30分钟。反应液减压浓缩，残留物直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：247[M+1] +。
中间体B35：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙炔基嘧啶-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000494
步骤1：2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000495
将2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.0g，9.67mmol)溶于THF(20mL)，向其中加入乙炔基三异丙基硅烷(1.94g，10.63mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(339.07mg，0.483mmol)、碘化亚铜(184mg，0.996mmol)和三乙胺(4.03mL)，氩气保护、室温下搅拌反应1.5小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0～7％乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物，黄色油状(3.37g，收率89.8％)。ESI-MS m/z：353.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),3.93(s,3H),1.20–1.15(m,3H),1.11(d,J＝6.2Hz,18H).
步骤2：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000496
将2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-4-羧酸甲酯(2g，5.67mmol)、N,N,N′-三甲基乙二胺(868.56mg，8.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.96mL，17mmol)溶于1,4-二 氧六环(20mL)，氮气保护，室温下搅拌反应3小时。向反应物中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物粗品，黄色油状(3.385g)。ESI-MS m/z：419.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(s,1H),3.86(s,3H),3.70(d,J＝6.8Hz,2H),3.11(s,3H),2.43(t,J＝6.7Hz,2H),2.18(s,6H),1.18–1.13(m,3H),1.10(d,J＝5.5Hz,18H).
步骤3：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000497
将2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-4-羧酸甲酯(600mg，1.43mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(6mL)，50℃下搅拌反应45分钟。减压浓缩得到产物粗品，黄色固体(578.49mg)。ESI-MS m/z：404.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.86(m,1H),7.11(s,1H),3.81(s,2H),3.23(s,3H),2.50(t,J＝6.6Hz,2H),2.25(s,6H),1.22–1.20(m,3H),1.18(d,J＝5.3Hz,18H).
步骤4：2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙炔基嘧啶-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000498
将2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-4-甲酰胺(220mg，0.545mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，降温至0～5℃，向其中滴加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.1mL)，反应在0℃下搅拌反应5分钟。反应结束后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL*2)萃取，饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到红色油状物(200mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：248.2[M+1] +。
中间体B36：3-(4-乙炔基-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000499
步骤1：2,2-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)乙烷-1-胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000500
2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(25g，238mmol)、4-甲氧基苯甲醛(32.4g，238mmol)溶于乙醇(300mL)中，室温搅拌反应8小时。冷却到0℃后向反应液中分批加入硼氢化钠(13.4g，357mmol)，然后在室温下搅拌反应4小时。反应物加入饱和氯化铵水溶液稀释，加入二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到产物，黄色油状物(42.0g，收率76％)。ESI-MS m/z：226.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34–7.14(m,2H),7.01–6.77(m,2H),4.47(t,J＝5.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.74(s,2H),3.36(s,6H),2.73(d,J＝5.5Hz,2H).
步骤2：2-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-3-甲腈
Figure PCTCN2022140759-appb-000501
2,2-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)乙烷-1-胺(4.5g，20mmol)、对甲苯磺酸(7.4g，40.0mmol)、丙二腈(1.3g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，室温搅拌反应15小时。向反应物中加入饱和碳酸钾水溶液，室温搅拌30分钟，加入二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到产物，棕色固体(1.5g，收率33％)。ESI-MS m/z：228.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.93–6.81(m,2H),6.18(dd,J＝21.0,3.3Hz,2H),4.86(s,2H),3.80(s,3H).
步骤3：2-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000502
将2-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-3-甲腈(1.4g，6.1mmol)、碳酸钾(1.1g，9.2 mmol)溶于二甲亚砜(90mL)中，室温下滴加30％过氧化氢溶液(15mL)，然后在45℃下搅拌反应4小时。反应物冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液，再加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色固体(900mg，收率60％)。ESI-MS m/z：246.1[M+1] +。
步骤4：3-(7-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000503
2-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(250mg，1mmol)、1-(叔丁基)3-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(460mg，2mmol)、1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(5mL，5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，80℃下搅拌反应4小时。反应物冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，黄色油状物(230mg，收率53％)。ESI-MS m/z：425.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),7.42-7.22(m,2H),7.16(d,J＝3.3Hz,1H),6.95-6.77(m,2H),6.41(d,J＝3.5Hz,1H),5.20(d,J＝2.9Hz,2H),3.72(s,3H),3.62(s,2H),3.43(s,2H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),2.19(dt,J＝15.0,7.6Hz,2H),1.41(s,9H).
步骤5：3-(7-(4-甲氧基苄基)-4-((三氟甲基)磺酰基)氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000504
3-(7-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(305mg，1.05mmol)，继续搅拌反应1小时。向反应物加入水稀释，加入二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再依次用 水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40：1)，得到产物，黄色油状物(200mg，收率65％)。ESI-MS m/z：501.1[M+1] +。
步骤6：3-(7-(4-甲氧基苄基)-4-(三甲基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000505
3-(7-(4-甲氧基苄基)-4-((三氟甲基)磺酰基)氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.25mmol)、三甲基硅乙炔(123mg，1.22mmol)、三乙胺(0.5mL，1.26mmol)、碘化亚铜(20.3mg，0.01mmol)、四三苯基膦钯(25mg，0.02mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气保护，80℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，棕色油状物(100mg，收率78％)。ESI-MS m/z：505.3[M+1] +。
步骤7：3-(4-乙炔基-7-(4-甲氧基苄基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000506
3-(7-(4-甲氧基苄基)-4-(三甲基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)、1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物(850mg)。ESI-MS m/z：433.2[M+1] +。
中间体B37：4-(4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000507
步骤1：4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000508
向5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(607mg，2.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(509mg，2.5mmol)和三苯基膦(1010mg，4.2mmol)氩气置换3次后，反应液冷却到0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(633mg，3.1mmol)。然后在室温下搅拌反应16小时。向反应物中加水(30mL)，再用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝25-75％体积比)得到淡黄色固体(307mg，收率30％)。ESI-MS m/z：444.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.09(s,1H),7.61(s,1H),6.60(s,2H),4.78–4.63(m,1H),4.16-4.02(m,2H),2.90(s,2H),1.92-1.80(m,4H),1.43(s,9H).
步骤2：4-(4-氨基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000509
向4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.68mmol)和三异丙基硅基乙炔(431mg，2.35mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中依次加入四三苯 基膦钯(82mg，0.071mmol)、碘化亚铜(77mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1mL)，氩气置换3次后，在60℃下搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝15-50％体积比)得到淡黄色固体(340mg)。ESI-MS m/z：498.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.26(s,1H),7.28(s,1H),6.31(s,2H),4.82-4.76(m,1H),4.31(s,2H),2.91(t,J＝12.6Hz,2H),2.03(d,J＝12.3Hz,2H),1.85(dd,J＝12.3,4.4Hz,2H),1.49(s,9H),1.13(d,J＝3.0Hz,18H).
步骤3：4-(4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000510
向4-(4-氨基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5mL)。室温下搅拌1小时后，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％体积比)得到淡黄色固体产物(40mg)。ESI-MS m/z：342.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(s,1H),7.27(s,1H),6.10(s,2H),4.82-4.76(m,1H),4.31(s,2H),3.28(s,1H),2.98–2.88(m,2H),2.08–2.00(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.49(s,9H).
中间体B38：4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000511
步骤1：4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000512
将5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(780mg，3mmol)、碳酸钾(828mg，6mmol)和二碳酸二叔丁酯(713mg，3.3mmol)加入乙腈(20mL)中，60℃下搅拌反应2小时。滤除固体，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，白色固体(890mg，收率82％)。ESI-MS m/z：361[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.23(s,1H),7.69(s,1H),6.82(brs,2H),1.60(s,9H).
步骤2：4-氨基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000513
将4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(880mg，2.44mmol)、三异丙基硅基乙炔(1330mg，7.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1574mg，12.2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，氩气保护下加入碘化亚铜(46mg，0.24mmol)和四三苯基膦钯(282mg，0.24mmol)，60℃下搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到产物，黄色固体(860mg，收率85％)。ESI-MS m/z：415[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.27(s,1H),7.82(s,1H),1.59(s,9H),1.15–1.08(m,21H).
步骤3：4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000514
将4-氨基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)溶于6mL四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，产物粗品直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：259[M+1] +。
实施例1
3-氰基-4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-羟基己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000515
将3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A2，200mg，0.5mmol)、3-氰基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B1，132mg，0.6mmol)、碘化亚铜(10mg，0.05mmol)、四三苯基膦钯(60mg，0.05mmol)和三乙胺(159mg，1.5mmol)溶于四氢呋喃(7mL)。氮气置换后，室温下搅拌反应1小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物通过制备液相色谱纯化得到产物。淡黄色固体(10mg，收率10％)。ESI-MS m/z：512[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(d,J＝7.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.14–7.03(m,3H),6.96(s,1H),6.34(d,J＝7.4Hz,1H),3.71(s,1H),3.41(d,J＝10.6Hz,4H),2.37(s,3H).
实施例2
3-氰基-4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000516
由3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间 体A3)和3-氰基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B1)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(25mg，收率52.1％)。ESI-MS m/z：498.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(d,J＝7.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.85(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.06(m,1H),6.89(s,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),3.74(d,J＝17.3Hz,1H),3.47(d,J＝17.3Hz,1H),3.41(s,3H)
实施例3
4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-羟基己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000517
由3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A4)和4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B2)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(16mg，收率33.8％)。ESI-MS m/z：487.1[M+1] +。
实施例4
3-氰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-羟基己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000518
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A5)和3-氰基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B1)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(18mg，10％)。ESI-MS m/z：512[M+1] +。
实施例5
3-氰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000519
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和3-氰基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B1)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(29mg，收率58％)。ESI-MS m/z：498.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(d,J＝7.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.75(t,J＝6.6Hz,2H),7.39(m,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(m,2H),6.91(s,1H),6.39(t,J＝6.9Hz,1H),3.74(d,J＝17.3Hz,1H),3.47(d,J＝17.3Hz,1H),3.41(s,3H).
实施例6
4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000520
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B2)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(51mg，收率31％)。ESI-MS m/z：473.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.77(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.15–7.09(m,3H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(t,J＝6.9Hz,1H),3.77(d,J＝17.3Hz,1H),3.47(d,J＝17.5Hz,1H),3.43(s,3H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ167.36,163.48,161.31,161.05,150.68,143.74,140.36,140.02,137.42,136.93,111.36,109.86,109.36,105.72,102.83,98.93,86.77,83.31,76.15,69.39,67.04,37.50,31.03,22.51.
实施例7
4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000521
步骤1：3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000522
将4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(中间体B16，500mg，1.40mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(378mg，1.68mmol)溶于丙酮(10mL)，氩气保护，室温搅拌反应1.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得到产物。黄色固体(669mg，收率99％)。ESI-MS m/z：483.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),1.29–1.23(m,3H),1.21–1.17(m,18H).
步骤2：3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000523
将3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(669mg，1.38mmol)溶于7M氨甲醇溶液(15mL)，30℃搅拌反应24小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物。黄色固体(627mg，收率97％)。ESI-MS m/z：468.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(s,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),6.05(s,1H),1.31–1.25(m,3H),1.20–1.18 (m,18H).
步骤3：4-乙炔基-3-碘吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000524
将3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(230mg，0.49mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冷却到-40℃，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5mL，0.49mmol，1N)，搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：3)，得到产物。黄色固体(117mg，收率76％)。ESI-MS m/z：311.9[M+1] +。
步骤4：4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡唑基[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000525
将4-乙炔基-3-碘吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(117mg，0.37mmol)、3-(4-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A3，138mg，0.37mmol)、四三苯基膦钯(43mg，0.03mmol)、碘化亚铜(36mg，0.18mmol)和三乙胺(1mL)溶于二氧己环(10mL)，氩气保护，室温搅拌反应1小时。再向反应物中加入三甲基硅乙炔(1mL)，继续在室温下搅拌反应5小时。反应物通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物。黄色固体(201mg，收率98％)。ESI-MS m/z：569.1[M+1] +。
步骤5：4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3- 二炔-1-基)-3-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000526
将4-(6-(3,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡唑基[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(201mg，0.38mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，再加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.4mL，0.38mmol，1N)，室温搅拌反应10分钟。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备液相色谱纯化得到产物。黄色固体(20mg，收率10％)。ESI-MS m/z：467.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(s,1H),8.85(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(s,1H),7.89(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.19–7.14(m,2H),7.10–7.05(m,1H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.40(t,J＝6.9Hz,1H),4.61(s,1H),3.59(dd,J＝5.4,2.5Hz,2H),3.42(s,3H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ166.43,163.55,161.27,161.11,150.73,148.34,142.16,139.89,136.87,135.02,133.20,132.38,128.05,127.44,110.06,106.85,105.64,100.80,94.65,93.39,86.63,79.22,77.44,76.13,37.48,31.69.
实施例8
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000527
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(10mg，收率14％)。ESI-MS m/z：473[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.43(s,1H),7.79(m,3H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.52–7.34(m,2H),7.12(d,J＝14.9Hz,2H),6.91(d,J＝20.8Hz,1H),6.51(d,J＝2.5Hz,1H),6.42(t,J＝6.7Hz,1H),3.72(d,J＝17.1Hz,1H),3.48(d,J＝6.9Hz,2H),3.42(s,3H).
实施例9
7-(6-(2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000528
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和7-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B5)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(16mg，收率41.3％)。ESI-MS m/z：473.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,2H),7.81–7.73(m,2H),7.69(d,J＝1.8Hz, 1H),7.63(s,1H),7.45–7.37(m,1H),7.18–7.07(m,2H),6.97–6.93(m,2H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),3.77(d,J＝17.3Hz,1H),3.51(d,J＝17.3Hz,1H),3.41(s,3H).
实施例10
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000529
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(中间体B6)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(28mg，收率43.8％)。ESI-MS m/z：473.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.61(s,1H),7.46-7.38(m,,1H),7.21–7.04(m,2H),6.91(s,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),3.71(d,J＝17.3Hz,1H),3.47(d,J＝17.2Hz,1H),3.42(s,3H).
实施例11
6-(6-(2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000530
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和6-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-4-甲酰胺(中间体B7)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(17mg，收率26.6％)。ESI-MS m/z：473.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.21(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.59(s,1H),7.46-7.35(m,1H),7.22–7.08(m,2H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),3.67(d,J＝17.2Hz,1H),3.45(d,J＝17.2Hz,1H),3.41(s,3H).
实施例12
3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(7-甲基-2-(((R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000531
步骤1：叔丁基(2R)-2-(((4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000532
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和叔丁基(R)-2-(((4-乙炔基-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体B8)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(100mg)。ESI-MS m/z：644.3[M+1] +。
步骤2：3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(7-甲基-2-(((R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000533
将步骤1得到的叔丁基(2R)-2-(((4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.156mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调至7～8，分出有机层，水相再用二氯甲烷(40mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化得到产物。淡黄色固体(30mg，收率35.7％)。ESI-MS m/z：544.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ7.76(d,J＝6.8Hz,2H),7.51(d,J＝3.7Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.19–7.07(m,2H),6.94(s,1H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),4.57(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H),4.45(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),3.97–3.88(m,2H),3.75(s,1H),3.72(s,3H),3.41(s,3H),3.24–3.18(m,3H),2.19–2.09(m,1H),2.02–1.89(m,2H),1.82–1.71(m,1H).
实施例13
3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(7-甲基-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000534
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和(R)-4-乙炔基-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体B9)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(17mg，收率22.4％)。ESI-MS m/z：558.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.75(td,J＝6.9,2.0Hz,2H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.18–7.06(m,2H),6.91(s,1H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),4.31(dd,J＝10.7,5.1Hz,1H),4.17(dd,J＝10.7,6.0Hz,1H),3.71(s,1H),3.70(s,3H),3.47(d,J＝17.4Hz,2H),3.41(s,3H),2.99–2.92(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.37(s,3H),2.20(q,J＝8.6Hz,1H),2.03–1.89(m,1H),1.72–1.56(m,3H).
实施例14
3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(7-甲基-2-(((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000535
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和叔丁基(S)-2-(((乙炔基-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体B10)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：544.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(s,1H),7.66–7.60(m,1H),7.57–7.51(m,1H),7.42–7.34(m,1H),7.04–6.84(m,3H),6.45–6.32(m,2H),5.47–5.28(m,1H),4.71–4.54(m,2H),4.16(s,1H),3.66(s,3H),3.55(s,3H),3.45–3.38(m,2H),3.29(dd,J＝17.5,2.1Hz,2H),2.24–2.18(m,1H),2.13–2.01(m,2H),1.96–1.89(m,1H).
实施例15
3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(2-(((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000536
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和叔丁基(S)-2-((4-乙炔基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体B11)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：530[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.18(s,1H),9.41-9.27(m,1H),8.93-8.79(m,1H)7.76(d,J＝6.9Hz,2H),7.52–7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.49(d,J＝4.8Hz,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),4.54(dd,J＝11.7,3.6Hz,2H),4.39(dd,J＝11.7,8.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.80–3.69(m,1H),3.41(s,3H),2.13-2.06(m,1H),2.05-1.85(m,3H),1.81-1.69(m,1H).
实施例16
3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(2-(((R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000537
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和叔丁基(R)-2-((4-乙炔基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体B12)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：530[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(s,1H),9.40-9.29(m,1H),8.92-8.80(m,1H)7.76(d,J＝6.9Hz,2H),7.52–7.46(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.49(d,J＝4.8Hz,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),4.54(dd,J＝11.7,3.6Hz,2H),4.39(dd,J＝11.7,8.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.80–3.69(m,1H),3.41(s,3H),2.15-2.06(m,2H),2.05-1.85(m,3H),1.80-1.68(m,1H).
实施例17
3-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000538
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和(R)-4-乙炔基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体B13)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：544[M+1] +。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.00(s,1H),8.17(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.46–7.36(m,2H),7.19–7.07(m,2H),6.90(s,1H),6.44(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),4.30–4.23(m,1H),4.17(d,J＝5.8Hz,1H),3.74(d,J＝17.3Hz,1H),3.50(d,J＝4.4Hz,1H),3.41(s,3H),2.97(d,J＝4.4Hz,1H),2.60(q,J＝6.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.21(d,J＝8.6Hz,1H),2.0-1.9(m,2H),1.70-1.67(m,2H)
实施例18
6-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(7-甲基-2-(((R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000539
由6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(中 间体A6)和叔丁基(R)-2-(((4-乙炔基-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体B8)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：570[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.69(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝3.6Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),7.16–7.09(m,2H),7.07(s,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.4Hz,1H),4.57(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),4.44(dd,J＝11.8,8.6Hz,1H),3.99–3.91(m,3H),3.72(s,3H),3.69(s,1H),3.50–3.46(m,2H),3.24–3.18(m,2H),3.08(t,J＝7.7Hz,2H),2.11–2.06(m,2H),2.04–1.85(m,3H),1.81–1.72(m,1H).
实施例19
6-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(2-((R)-吡咯烷-2-基甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000540
由6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(中间体A6)和叔丁基(R)-2-((4-乙炔基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体B12)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：556[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.07(s,1H)δ8.28(s,1H),7.71(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),7.19–7.04(m,3H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.28–4.19(m,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,1H),3.08(t,J＝7.8Hz,3H),2.95(q,J＝8.3,7.7Hz,2H),2.14–2.03(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.85-1.66(m,2H),1.63–1.41(m,2H).
实施例20
6-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(2-(((R)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-7H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000541
由6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(中间体A6)和(R)-4-乙炔基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体B13)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：570[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.01(s,1H),7.71(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.20–7.08(m,2H),7.06(s,1H),6.47–6.33(m,2H),4.25(dd,J＝10.6,5.4Hz,1H),4.14(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),4.00–3.92(m,2H),3.71(d,J＝17.3Hz,1H),3.45(d,J＝17.3Hz,1H),3.08(t,J＝7.7Hz,2H),2.99-2.95(m,1H),2.36(s,3H),2.22–2.16(m,1H),2.13–2.05(m,2H),2.02–1.89(m,2H),1.72–1.56(m,3H).
实施例21
6-(1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-6-(7-甲基-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000542
由6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(中间体A6)和(R)-4-乙炔基-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体B9)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(32mg，收率42.2％)。ESI-MS m/z：584.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.24(s,1H),7.71(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.17–7.08(m,2H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.20(dd,J＝10.8,5.9Hz,1H),3.95(t,J＝7.3Hz,3H),3.73(s,1H),3.69(s,3H),3.45(d,J＝17.4Hz,1H),3.08(t,J＝7.7Hz,2H),3.03–2.96(m,1H),2.71–2.62(m,1H),2.40(s,3H),2.29–2.21(m,1H),2.08(p,J＝7.6Hz,2H),2.01–1.90(m,1H),1.73–1.66(m,2H).
实施例22
4-(6-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000543
由3-(1-氨基-4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A7)和4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B2)参照实施例1的实验过程制备。ESI-MS m/z：472[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(s,2H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.07(m,2H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),6.32(t,J＝6.9Hz,1H),3.57(d,J＝6.7Hz,2H),3.43(s,3H).
实施例23
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000544
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B2)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(10mg，收率15％)。ESI-MS m/z：457[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(d,J＝7.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝5.3Hz,1H),7.32(d,J＝6.3Hz,1H),7.17(m,2H),7.11–7.01(m,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝1.4Hz,1H),6.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.57(t,J＝7.6Hz,1H),3.35(d,J＝10.1Hz,3H),3.16(m,2H).
实施例24
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-6-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000545
由6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(中间体A9)和4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B2)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(10mg，收率14％)。ESI-MS m/z：483[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.73(s,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),7.32–7.18(m,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝7.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.23(d,J＝6.9Hz,1H),4.61(t,J＝7.4Hz,1H),3.97(t,J＝6.9Hz,2H),3.29–3.11(m,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(m,2H).
实施例25
3-氰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000546
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和3-氰基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B1)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(40mg，收率49％)。ESI-MS m/z：482[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(d,J＝7.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.30(d, J＝2.0Hz,1H),7.24–7.13(m,2H),7.02(m,1H),6.94(m,1H),6.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.78(t,J＝7.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.33(dd,J＝17.7,7.3Hz,1H),3.19(dd,J＝17.7,7.0Hz,1H).
实施例26
3-(2-氰基环丙基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000547
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和3-(2-氰基环丙基)-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B14)参照实施例1的实验过程制备。经制备液相色谱纯化分离得到两个峰。第1个峰(化合物26-a)：淡黄色固体(5mg)。ESI-MS m/z：522.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.75(d,J＝7.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.66(dd,J＝6.7,1.9Hz,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.26–7.13(m,3H),6.96(d,J＝7.1Hz,1H),6.24(t,J＝6.8Hz,1H),4.63(t,J＝7.8Hz,1H),3.43(d,J＝1.9Hz,3H),3.20–3.17(m,1H),3.16–3.12(m,1H),2.72–2.66(m,1H),2.03–1.98(m,1H),1.51–1.42(m,2H)。第2个峰(化合物26-b)：淡黄色固体(24mg)。ESI-MS m/z：522.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(d,J＝7.1Hz,1H),7.99(d,J＝3.3Hz,2H),7.71(s,1H),7.64(d,J＝6.7Hz,1H),7.36(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),7.15–7.08(m,1H),6.91(d,J＝7.1Hz,1H),6.23(t,J＝6.8Hz,1H),4.59(t,J＝6.7Hz,1H),3.42(s,3H),3.20(dd,J＝7.1,3.5Hz,1H),3.15(d,J＝8.2Hz,1H),2.87–2.79(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.54–1.44(m,2H).
实施例27
3-环丙基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基) 吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000548
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和3-环丙基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B17)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体产物(2mg，收率5.57％)。ESI-MS m/z：497.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.73–7.63(m,2H),7.36(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.22(m,2H),7.15(td,J＝8.7,8.2,4.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.25(t,J＝6.9Hz,1H),4.63(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.07(td,J＝8.6,4.3Hz,1H),0.79(dt,J＝8.4,3.0Hz,2H),0.64(dt,J＝5.2,2.8Hz,2H).
实施例28
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-甲基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000549
步骤1：3-溴-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000550
向4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(中间体B16)(1g，2.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(549mg，3.08mmol)，然后于室温下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL)，再用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～6％，体积比)得到产物。黄色固体产物(1.2g，收率98％)。ESI-MS m/z：435.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),3.93(s,3H),1.22–1.16(m,21H).
步骤2：3-溴-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000551
在0℃下，向3-溴-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(500mg，1.148mmol)的四氢呋喃(30mL)的溶液中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(9mL，1M)，搅拌15分钟后再依次加入3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，444mg，1.26mmol)、碘化亚铜(306mg，1.61mmol)、三乙胺(1.07.g，10.6mmol)和四三苯基膦钯(451mg，0.39mmol)，然后在室温下搅拌反应1小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％梯度洗脱)得到黄色油状产物(530mg，收率84％)。ESI-MS m/z：550.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.30(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(m,1H),6.98(m,1H),6.95–6.87(m,1H),6.17(t,J＝6.8Hz,1H),4.74(t,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.55(s,3H),3.32–3.04(m,2H).
步骤3：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-甲基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000552
向3-溴-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(280mg，0.51mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.44mL，3.5M四氢呋喃溶液)、磷酸钾(324mg，1.53mmol)的1,4-二氧己环(5mL)和水(0.5mL)的溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯-二氯甲烷复合物(41.6mg，0.05mmol)，反应体系用氩气置换，然后在110℃下搅拌反应5小时。反应物冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％，梯度洗脱)，得到黄色油状产物(150mg，收率60.7％)。ESI-MS m/z：486.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.29(d,J＝6.7Hz,2H),7.21–7.09(m,2H),6.99(m,1H),6.91(m,1H),6.17(t,J＝6.7Hz,1H),4.74(t,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.55(s,3H),3.30–3.03(m,2H),2.50(s,3H).
步骤4：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-甲基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000553
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-甲基吡 唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(100mg，0.21mmol)和一水合氢氧化锂(17.28mg，0.412mmol)的甲醇(4mL)和水(4mL)溶液在50℃搅拌反应30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)，然后用二氯甲烷萃取(20mL*3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(110mg，粗品)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：472.2[M+1] +。
步骤5：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-甲基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000554
在室温条件下，将步骤4得到的4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-甲基吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸产物粗品(110mg)溶于四氢呋喃(5mL)溶液中，加入N,N'-羰基二咪唑(38mg，2.33mmol)，搅拌反应30分钟，再向反应液中加入浓氨水(0.5mL，25％～28％)，继续搅拌30分钟。反应完毕后，反应液浓缩，残留物经制备高效液相色谱分离得到黄色固体产物(11mg，收率10.％)。ESI-MS m/z：471.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.95(d,J＝3.4Hz,2H),7.66(dd,J＝6.7,1.9Hz,2H),7.38(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.23(m,2H),7.14(m,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.25(t,J＝6.8Hz,1H),4.63(t,J＝7.7Hz,1H),3.43(s,3H),3.30–3.12(m,2H),2.38(s,3H).
实施例29
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000555
步骤1：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000556
由4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(中间体B16)和3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)参照实施例28步骤2的实验过程制备。ESI-MS m/z：472.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42(d,J＝7.4Hz,1H),8.05–7.99(m,1H),7.32–7.27(m,2H),7.25(d,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),6.95–6.86(m,2H),6.19(t,J＝6.9Hz,1H),4.74(t,J＝7.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.55(s,3H),3.32–3.08(m,2H).
步骤2：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-碘吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000557
向4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(250mg，0.53mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入N-碘代丁二酰亚胺(202.8mg，0.90mmol)，反应物在80℃搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，再用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*5)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～53％，梯度洗脱)得到黄色油状产物(100mg，收率31.57％)。ESI-MS m/z：598.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(d,J＝7.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,2H),7.19(m,1H),6.99(m,1H),6.91(m,1H),6.17(t,J＝6.8Hz,1H),4.75(t,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.55(s,3H),3.31–3.12(m,2H).
步骤3：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000558
在氩气保护下，向4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-碘吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(50mg，0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入三氟甲基(1,10-二氮杂菲)铜(I)(31.4mg，0.10mmol)，反应物在50℃搅拌1小时。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。 有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％，体积比)得到黄色油状产物(18mg，收率40％)。ESI-MS m/z：540.2[M+1] +。
步骤4：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000559
由4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯参照实施例28步骤4的实验过程制备。ESI-MS m/z：526[M+1] +。
步骤5：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000560
由4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸参照实施例28步骤5的实验过程制备。ESI-MS m/z：525.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(d,J＝7.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.66(d,J＝6.7Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.22(m,3H),7.14(dt,J＝7.8,3.6Hz,1H),6.24(t,J＝6.8Hz,1H),4.63(t,J＝7.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.28–3.10(m,2H).
实施例30
3-(二氟甲基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000561
步骤1：3-(二氟甲基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000562
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和3-(二氟甲基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(中间体B15)参照实施例28步骤2的实验过程制备。ESI-MS m/z：544.2[M+Na] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝7.3Hz,1H),8.27(s,1H),7.67(t,J＝55.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.21–7.15(m,1H),7.00(m,1H),6.92(m,1H),6.20(t,J＝6.9Hz,1H),4.75(t,J＝7.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.56(s,3H),3.34–3.10(m,2H).
步骤2：3-(二氟甲基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022140759-appb-000563
由3-(二氟甲基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯参照实施例28步骤4的实验过程制备。ESI-MS m/z：508[M+1] +。
步骤3：3-(二氟甲基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000564
由3-(二氟甲基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-羧酸参照实施例28步骤5的实验过程制备。ESI-MS m/z：529.2[M+Na] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.91(d,J＝7.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.07(s,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.50–7.30(m,2H),7.28–7.17(m,2H),7.17–7.07(m,2H),6.25(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.43(s,3H),3.28–3.10(m,2H).
实施例31
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000565
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(10mg，收率15％)。ESI-MS m/z：457[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),8.43(s,1H),7.85(s,1H),7.71–7.60(m,2H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(m,2H),7.14(m,1H),6.55–6.47(m,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.42(s,3H),3.29–3.12(m,2H).
实施例32
4-(6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000566
由3-(4-溴-1-(2,3,5-三氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A10)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(3mg，收率6％)。ESI-MS m/z：475.2[M+1] +。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.85(s,1H),7.74–7.59(m,1H),7.52–7.34(m,2H),7.30–7.15(m,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.50(d,J＝3.4Hz,1H),6.28(t,J＝6.8Hz,1H), 4.67(t,J＝7.8Hz,1H),3.43(s,3H),3.20(dd,J＝17.6,8.4Hz,2H).
实施例33
4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000567
步骤1：4-(6-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000568
由3-(4-溴-1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A11)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(35mg，收率43％)ESI-MS m/z：499.2[M+1] +。
步骤2：4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000569
将4-(6-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(35mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，反应在室温下搅拌30分钟。反应液减压浓缩，残留物用二氯甲烷(20mL)溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，分出有机层，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，再经制备液相色谱纯化，得到白色固体(2mg，收率6％)。ESI-MS m/z：455.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.09(s,1H),9.64(s,1H),8.42(s,1H),7.83(s,1H),7.68–7.61(m,2H),7.44(s,1H),7.34(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),6.93–6.85(m,1H),6.79(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),6.51(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),4.65(t,J＝7.7Hz,1H),3.46(s,3H),3.28–3.21(m,1H),3.13(dd,J＝17.6,7.7Hz,1H).
实施例34
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000570
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基-1H-吲唑-5-甲酰胺(中间体B19)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(2mg，收率3％)。ESI-MS m/z：457[M+1] +。
实施例35
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000571
步骤1：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000572
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B20)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(96mg，收率75％)。ESI-MS m/z：578.1[M+1] +。
步骤2：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000573
将4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(96mg，0.16mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，80℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠水溶液中和，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备液相色谱纯化得到产物。棕色固体(4.5mg，收率6％)。ESI-MS m/z：458.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.05(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.70(dd,J＝7.7,6.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.05–7.01(m,1H),5.02(t,J＝5.6Hz,1H),4.20(s,3H),3.56(dd,J＝15.3,5.3Hz,1H),3.42(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例36
3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000574
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8) 和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(中间体B21)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(21mg，收率12％)。ESI-MS m/z：414.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.00(s,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.61(t,J＝3.0Hz,1H),7.39(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.15(td,J＝8.7,8.2,4.5Hz,1H),6.49(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.29–3.15(m,2H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ160.95,159.21,156.82,147.94,141.91,138.59,136.50,130.51,130.10,127.97,121.02,119.60,118.54,116.64,115.71,114.93,104.50,98.90,85.87,79.01,72.16,65.50,37.26,37.03,22.41.
实施例37
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000575
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(中间体B22)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(3.8mg，收率2％)。ESI-MS m/z：415.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.52(d,J＝4.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.67(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝4.7Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.17–7.12(m,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.26–3.18(m,2H).
实施例38
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000576
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(中间体B23)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(11mg，收率14％)。ESI-MS m/z：457.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),7.83(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.67(d,J＝6.7Hz,1H),7.58(d,J＝11.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.18-7.11(m,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.27-3.16(m,2H).
实施例39
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000577
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体B24)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(18mg，收率18％)。ESI-MS m/z：457.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.30(s,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(dd,J＝6.8,2.0Hz, 1H),7.42(s,1H),7.37(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.28–7.19(m,3H),7.13(ddd,J＝9.0,7.5,3.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.62(t,J＝7.7Hz,1H),3.43(s,3H),3.25–3.13(m,2H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ164.76,160.97,157.59,156.81,148.89,142.78,138.57,136.49,130.14,130.04,121.77,120.96,116.82,115.89,115.68,115.15,114.83,111.36,104.51,85.48,80.57,73.20,66.26,37.33,37.03,22.43.
实施例40
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000578
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(中间体B6)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(18mg，20％)。ESI-MS m/z：457[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),7.14(s,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(t,J＝8.0Hz,1H),4.64(t,J＝8.0Hz,1H),3.43(s,3H),3.28–3.14(m,2H).
实施例41
6-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000579
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和6-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-4-甲酰胺(中间体B7)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(36mg，收率36％)。ESI-MS m/z：457.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(s,1H),8.17(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.67(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.36(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.31–7.19(m,2H),7.19-7.10(m,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.62(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.23-3.14(m,2H).
实施例42
3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(5-(羟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000580
步骤1：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure PCTCN2022140759-appb-000581
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，240mg，0.68mmol)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛(中间体B25，260mg，1.5mmol)参照实施例1的实验过程制备。白色固体产物(237mg)。ESI-MS m/z：442.2[M+1] +。
步骤2：3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(5-(羟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000582
向4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲醛(180mg，0.42mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入硼氢化钠(15.4mg，0.39mmol)，反应在室温搅拌0.5小时后，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并后用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化得到白色固体产物(11mg，收率14.1％)。ESI-MS m/z：444.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),8.28(s,1H),7.67(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.56(t,J＝2.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.249-7.19(m,2H),7.18-7.10(m,1H),6.43(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),5.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.68-4.58(m,3H),3.44(s,3H),3.22(dd,J＝19.1,7.8Hz,2H).
实施例43
3-(6-(5-(氨基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000583
步骤1：3-(6-(5-((二叔丁氧羰基)氨基甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000584
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，28mg，0.08mmol)和5-((二叔丁氧羰基)氨基)甲基-4-乙炔基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(中间体B26，40mg，0.08mmol)参照实施例1的实验过程制备。无色油状物(55mg，收率70％)。ESI-MS m/z：773[M+1] +。
步骤2：3-(6-(5-(氨基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000585
由步骤1制备的3-(6-(5-((二叔丁氧羰基)氨基甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(55mg，0.07mmol)参照实施例12步骤2的实验过程得到。淡黄色固体(38mg，13％)。ESI-MS m/z：443[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.08(s,1H),8.36(s,1H),8.12(s,2H),7.69-7.63(m,2H),7.39–7.35(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.17(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),6.54-6.50(m,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),5.33(s,1H),4.66(s,1H),4.21(s,1H),3.44(s,3H),2.00(q,J＝7.2Hz,2H).
实施例44
3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(7-甲基-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000586
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和(R)-4-乙炔基-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体B9) 参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(26mg，收率33.8％)。ESI-MS m/z：584.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.66(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.17–7.10(m,1H),6.52(d,J＝3.6Hz,1H),6.26(t,J＝6.9Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),4.61–4.51(m,2H),3.71(s,3H),3.67–3.62(m,1H),3.43(s,3H),3.27–3.21(m,3H),3.05–2.97(m,1H),2.84(s,3H),2.26–2.16(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.95–1.78(m,2H).
实施例45
3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000587
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和(R)-4-乙炔基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体B13)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：529[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.20(s,1H),8.58(s,1H),7.31(s,1H),7.20-7.12(m,2H),7.04-6.96(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.44(d,J＝3.4Hz,1H),6.21(t,J＝6.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.74(t,J＝7.2Hz,1H),4.66(t,J＝8.5Hz,1H),4.59–4.48(m,1H),3.57(s,3H),3.39(s,1H),3.26(dd,J＝17.6,7.2Hz,1H),3.12(dd,J＝17.6,7.3Hz,1H),2.83(d,J＝15.4Hz,3H),2.22(q,J＝8.9,8.2Hz,1H),2.14–1.86(m,3H).
实施例46
3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(2-(((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000588
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和叔丁基(S)-2-((4-乙炔基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体B11)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：514[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.07(s,1H),8.26(s,1H),7.67(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),7.18–7.09(m,1H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),4.33–4.21(m,2H),3.66–3.61(m,1H),3.43(s,3H),3.24(dd,J＝16.0,7.7Hz,2H),3.03–2.92(m,2H),2.03–1.92(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.63–1.53(m,1H).
实施例47
6-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(7-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000589
由6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(中间体 A9)和(R)-4-乙炔基-7-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体B9)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(13mg，收率17％)。ESI-MS m/z：568.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.1Hz,1H),7.31–7.17(m,2H),7.13(ddd,J＝8.7,6.5,3.7Hz,1H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),6.21(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),4.61(t,J＝7.7Hz,1H),4.32(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),4.19(dd,J＝10.8,5.9Hz,1H),3.97(dd,J＝8.1,6.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.21(dd,J＝23.3,15.1Hz,1H),3.10–2.93(m,4H),2.70–2.57(m,1H),2.39(s,3H),2.24(q,J＝8.6Hz,1H),2.09(p,J＝7.6Hz,2H),1.96(dq,J＝12.0,8.9,8.2Hz,1H),1.80–1.55(m,3H).
实施例48
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-2-(((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000590
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和(S)-2-((6-(苄基氧基)-4-乙炔基吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体B27)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：542[M+1] +。
实施例49
4-(6-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000591
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A12)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(6mg，收率12％)。ESI-MS m/z：491.1[M+1] +。
实施例50
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000592
由(3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A13)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(5mg，收率10％)。ESI-MS m/z：471.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.44(s,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,2H),7.28(d,J＝7.4Hz,2H),6.65(s,2H),4.67(s,1H),3.41(s,3H),3.27–3.20(m,2H),2.05(d,J＝1.0Hz,3H).
实施例51
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000593
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A14)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(5mg，收率2％)。ESI-MS m/z：471.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),8.43(s,1H),7.84(s,1H),7.65(t,J＝3.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(td,J＝9.4,4.5Hz,2H),7.12(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.51(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),4.60(t,J＝7.7Hz,1H),3.43(s,3H),3.25–3.23(m,1H),3.19–3.16(m,1H),2.34(s,3H).
实施例52
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1氢-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000594
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(中间体A15)和4-乙 炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。类白色固体(3mg，收率6％)。ESI-MS m/z：471.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),8.43(s,1H),7.85(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.46(s,1H),7.39–7.33(m,1H),7.31–7.07(m,2H),6.50(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),6.28(t,J＝6.9Hz,1H),5.33(t,J＝4.7Hz,1H),4.65(t,J＝7.6Hz,1H),3.91(tq,J＝12.9,6.8Hz,2H),3.18(dt,J＝17.6,8.6Hz,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例53
4-(6-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000595
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(中间体A16)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(3mg，5％)。ESI-MS m/z：483[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.09(s,1H),8.43(s,1H),7.83(s,1H),7.65(t,J＝2.9Hz,1H),7.49(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.17–7.10(m,1H),6.50(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),6.22(t,J＝6.9Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.34–3.40(m,1H),3.17(dd,J＝17.6,8.4Hz,2H),1.00–0.93(m,2H),0.82(dd,J＝4.3,2.5Hz,2H).
实施例54
4-(6-(6-环丙基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000596
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-环丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A17)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(1.3mg，收率1％)。ESI-MS m/z：497.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),8.43(s,1H),7.85(s,1H),7.65(t,J＝2.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(ddd,J＝9.4,6.2,3.6Hz,2H),7.16–7.10(m,1H),6.50(dd,J＝3.6,1.5Hz,1H),6.10(d,J＝7.4Hz,1H),4.60(t,J＝7.7Hz,1H),3.59(s,3H),3.24–3.14(m,2H),1.96(d,J＝5.6Hz,1H),0.99–0.94(m,2H),0.74(d,J＝4.1Hz,2H).
实施例55
4-(6-(6-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000597
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A18)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程 制备。ESI-MS m/z：491.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),8.44(s,1H),7.84(s,1H),7.65(t,J＝2.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),7.15–7.09(m,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.61(t,J＝7.7Hz,1H),3.57(s,3H),3.25–3.16(m,2H).
实施例56
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(6-乙炔基-1-甲基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000598
步骤1：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二氢吡啶-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000599
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮(中间体A19，100mg，0.19mmol)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4，35mg，0.19mmol)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(56mg，收率46％)。ESI-MS m/z：637.2[M+1] +。
步骤2：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(6-乙炔基-1-甲基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000600
由4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二氢吡啶-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(56mg，0.08mmol)参照实施例7步骤5的实验过程制备。白色固体(1.5mg，收率3％)。ESI-MS m/z：481.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),8.43(s,1H),7.84(s,1H),7.66(t,J＝2.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.16–7.09(m,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),6.12(s,1H),5.02(s,1H),4.62(t,J＝7.7Hz,1H),3.57(s,3H),3.26–3.17(m,2H).
实施例57
6-氨基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000601
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和6-氨基-4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B28)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(3.7mg)。ESI-MS m/z：472.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.24(s,1H),8.44(s,1H),7.79(s,1H),7.66(d,J＝6.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.19(m,2H),7.13(s,1H),6.26(t,J＝6.9Hz,1H),6.21(s,1H),5.88(s,2H),4.62(t,J＝7.8Hz,1H),3.43(s,3H).3.25–3.15(m,2H).
实施例58
6-氯-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000602
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和6-氯-4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B29)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(2.9mg，收率3％)。ESI-MS m/z：491.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.44(s,1H),8.06(d,J＝14.2Hz,2H),7.92(s,1H),7.66(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.36(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.16–7.11(m,1H),6.25(t,J＝6.9 Hz,1H),4.60(t,J＝7.7Hz,1H),3.43(s,3H),3.18–3.08(m,2H).
实施例59
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000603
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和1-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B30)参照实施例28步骤2的实验过程制备。黄色固体(20mg，收率19％)。ESI-MS m/z：528.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝3.5Hz,1H),7.66(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.31–7.18(m,2H),7.14(td,J＝8.7,8.2,3.7Hz,1H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.63(t,J＝7.7Hz,1H),4.38(t,J＝6.2Hz,2H),3.34–3.09(m,5H),2.80–2.59(m, 2H),2.20(s,6H).
实施例60
7-(2-氨基乙氧基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000604
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和(2-((5-氨甲酰基-4-乙炔基-1H-吲哚-7-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体B31)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：515[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.26(s,1H),7.65(d,J＝6.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.43–7.29(m,2H),7.29–7.18(m,2H),7.18–7.08(m,1H),6.89(s,1H),6.46(d,J＝2.9Hz,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.62(t,J＝7.6Hz,1H),4.26(s,2H),3.34(s,3H),3.31–3.08(m,6H),2.06–1.91(m,2H).
实施例61
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-7-((R)-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000605
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和(R)-2-((5-氨甲酰基-4-乙炔基-1H-吲哚-7-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体B32)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：555[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.49(s,1H),7.69–7.56(m,2H),7.53(s,1H),7.45–7.34(m,1H),7.28–7.10(m,3H),6.93(s,1H),6.65(s,1H),6.57–6.42(m,1H),6.31–6.19(m,1H),5.39–5.28(m,1H),4.68–4.55(m,1H),4.57–4.42(m,1H),4.32–4.22(m,1H),4.10–3.95(m,1H),3.45–3.34(m,1H),3.33(s,3H),3.21–3.10(m,4H),2.06–1.90(m,3H).
实施例62
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000606
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙炔基嘧啶-5-甲酰胺(中间体B33)参 照实施例1的实验过程制备。黄色固体(10mg，收率13％)。ESI-MS m/z：519[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.58(s,1H),8.69(s,1H),8.28(s,1H),7.70–7.62(m,1H),7.38(d,J＝6.8Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),6.25(t,J＝6.8Hz,1H),4.73(t,J＝7.5Hz,1H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.23–3.01(m,5H),2.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.18(s,6H).
实施例63
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-6-(2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)烟酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000607
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙炔基烟酰胺(中间体B34)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(30mg，收率38％)。ESI-MS m/z：518[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.66(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝5.7Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.14(m,1H),6.97(s,1H),6.25(t,J＝6.8Hz,1H),4.61(t,J＝7.7Hz,1H),3.42(s,3H),3.39(t,J＝6.7Hz,2H),3.17(m,2H),2.90(s,3H),2.41(t,J＝6.6Hz,2H),2.13(s,6H).
实施例64
6-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000608
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙炔基嘧啶-4-甲酰胺(中间体B35)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(21mg，收率10％)。ESI-MS m/z：519.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.84–7.76(m,1H),7.66(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),7.13(ddd,J＝8.9,7.5,3.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.25(t,J＝6.8Hz,1H),4.62(t,J＝7.7Hz,1H),3.26(dd,J＝17.6,7.2Hz,2H),3.21–3.14(m,2H),2.45(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(s,6H).
实施例65
3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(2-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000609
步骤1：3-(4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000610
由3-(4-乙炔基-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体B36，75mg，0.17mmol)和3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，61mg，0.17mmol)参照实施例1的实验过程制备3-(4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，棕色油状物(110mg，收率90％)。ESI-MS m/z：704[M+1] +。
步骤2：3-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(2-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000611
将3-(4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.1mmol)和三氟甲磺酸(2mL)溶于三氟乙酸(4mL)中，70℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物加入水稀释，加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠溶液中和，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，残留物通过制备液相色谱纯化得到产物。ESI-MS m/z：484.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.32(s,1H),8.76(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),6.57(d,J＝3.5Hz,1H),6.26(t,J＝6.9Hz,1H),4.65(t,J＝7.8Hz,1H),3.69-3.49(m,7H),3.43(s,3H),2.36(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),2.22(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H).
实施例66
3-(6-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(2,5-二氟苯基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000612
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-(4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B37)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：513.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.65(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.26-7.18(m,3H),7.14-7.08(m,1H),6.54(s,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.60(t,J＝7.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.25–3.02(m,6H),1.99(s,4H).
实施例67
3-(6-(4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(2,5-二氟苯基)己-3,5-二炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000613
由3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8)和4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(中间体B38)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：430[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.09(s,1H),7.74–7.61(m,2H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(m,2H),7.13(m,1H),6.49(s,2H),6.25(t,J＝6.8Hz,1H),4.60(t,J＝7.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.14(m,2H).
实施例68
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000614
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(中间体A20)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(5.9mg，收率4％)。ESI-MS m/z：499.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.14(s,1H),8.45(s,1H),7.85(s,1H),7.64(d,J＝20.0Hz,4H),7.52–7.42(m,2H),7.32(s,2H),6.47(s,1H),5.89(s,1H),4.78(d,J＝17.6Hz,1H),4.33(d,J＝17.5Hz,1H),3.51(s,3H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ167.58,165.85,159.35,158.36,155.87,148.37,142.05,130.76,129.02,126.44,121.56,119.51,118.60,118.40,118.11,117.45,116.71,115.79,115.56,103.42,99.62,84.56,82.62,71.20,66.68,47.32,43.62,22.14.
实施例69
3-环丙基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-1-氧异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000615
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(中间体A20)和3-环丙基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B17)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(23mg，收率25％)。ESI-MS m/z：539.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.58(dd,J＝5.6,3.5Hz,3H),7.52–7.44(m,1H),7.30(dt,J＝7.5,4.8Hz,2H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),5.86(t,J＝7.8Hz,1H),4.74(d,J＝17.5Hz,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),3.46(dd,J＝7.9,5.2Hz,2H),2.03–1.94(m,1H),0.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),0.58(dd,J＝5.4,2.0Hz,2H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ167.16,165.81,159.35,158.32,157.35,156.96,155.85,154.92,141.49,137.46,136.45,134.57,130.68,129.88,127.47,126.50,119.45,118.36,117.20,115.71,110.51,108.55,84.48,82.85,70.01,66.57,47.26,43.56,22.12,7.40,5.35.
实施例70
4-(6-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-基)-6-(4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000616
由2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-a]咪唑-2-基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(中间体A22)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(5.1mg，收率4％)。ESI-MS m/z：493.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.65(t,J＝2.9Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.49–7.42(m,2H),7.22(s,1H),6.46(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),5.53–5.38(m,2H),4.68(d,J＝17.6Hz,1H),4.61–4.26(m,2H),3.93(t,J＝7.1Hz,3H),2.72–2.67(m,3H).
实施例71
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000617
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮(中间体A21)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(6mg，收率15.8％)ESI-MS m/z：481.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10 (s,1H),8.43(s,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝3.6Hz,1H),7.62–7.58(m,2H),7.54–7.48(m,1H),7.42(s,1H),7.36–7.18(m,3H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),5.87(t,J＝7.8Hz,1H),4.64(d,J＝17.5Hz,1H),4.20(d,J＝17.5Hz,2H),3.47(d,J＝7.7Hz,2H).
实施例72
4-(6-(4-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000618
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯异吲哚啉-1-酮(中间体A23)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(5mg，14％)。ESI-MS m/z：515[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.43(s,1H),7.85(s,1H),7.72(t,J＝7.2Hz,2H),7.61-7.07(m,2H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.31(dd,J＝8.5,4.7Hz,2H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),5.88(t,J＝7.8Hz,1H),4.68(d,J＝17.7Hz,1H),4.20(d,J＝17.7Hz,1H),3.50(d,J＝7.8Hz,2H).
实施例73
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000619
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(中间体A24)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(10.1mg，收率18％)。ESI-MS m/z：499.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.43(s,1H),7.85(s,1H),7.69–7.38(m,5H),7.38–7.17(m,3H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),5.82(t,J＝7.8Hz,1H),4.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.23(d,J＝17.9Hz,1H),3.46(d,J＝7.8Hz,2H).
实施例74
4-(6-(4-氯-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000620
由6-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-5,6-二氢-7-氢-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(中间体A25)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(15mg，收率33％)。ESI-MS m/z：516.2[M+1] +。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),8.72(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝5.3Hz,1H),7.64(m,2H),7.42(s,1H),7.31(m,2H),6.46(dd,J＝3.5,1.4Hz,1H),5.92(t,J＝7.8Hz,1H),4.73(d,J＝17.8Hz,1H),4.29(d,J＝17.7Hz,1H),3.52(d,J＝7.8Hz,2H).
实施例75
4-(6-(6-氯-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-6-(2,5-二氟苯基)己基-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000621
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-氯-4-氟异吲哚啉-1-酮(中间体A28)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(10mg，17％)。ESI-MS m/z：533[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.14(s,1H),8.45(s,1H),7.86(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.67-7.66(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.45(s,1H),7.36-7.25(m,2H),6.46(d,J＝3.7Hz,1H),5.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.77(d,J＝17.7Hz,1H),4.34(d,J＝17.6Hz,1H),3.49(dd,J＝7.9,3.9Hz,2H).
实施例76
4-(6-氯-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-3-环丙基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000622
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-6-氯-4-氟异吲哚啉-1-酮(中间体A28)和3-环丙基-4-乙炔基吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(中间体B17)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(10mg，13％)。ESI-MS m/z：512[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.97(d,J＝2.3Hz,1H),4.84(d,J＝17.8Hz,1H),4.33(d,J＝17.8Hz,1H),2.11–1.93(m,2H),0.95–0.78(m,4H),0.77-0.72(m,1H).
实施例77
2-(1-(2,5-二氟苯基)-6-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)萘-2-基)己-3,5-二炔-1-基)异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022140759-appb-000623
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)异吲哚啉-1-酮(中间体A21)和1-甲基-4-(((6-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶(中间体B18)参照实施例28步骤2的实验过程制备。白色固体(8mg，收率10％)ESI-MS m/z：575.4[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.07(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.77–7.71(m,2H),7.62–7.60(m,1H),7.59–7.55(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.20(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.84(t,J＝7.8Hz,1H),4.63(d,J＝17.5Hz,1H),4.20(d,J＝17.5Hz,1H),3.97(d,J＝6.0Hz,2H),3.41(d,J＝7.8Hz,2H),2.96(d,J＝11.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.22–2.13(m,2H),1.86–1.79(m,3H),1.42–1.36(m,2H).
实施例78
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(5-炔基-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000624
步骤1：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(7-氟-1-氧代-5-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000625
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-5-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮(中间体A27)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。ESI-MS m/z：679[M+1] +。
步骤2：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(5-乙炔基-7-氟-1-氧异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000626
由4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(7-氟-1-氧代-5-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺参照实施例7步骤5的实验过程制备。ESI-MS m/z：523.2[M+1] +。
实施例79
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(6-乙炔基-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000627
步骤1：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-1-氧代-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000628
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮(中间体A26，220mg，0.38mmol)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4，141.8mg，0.77mmol)，参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(230mg，收率88.5％)。ESI-MS m/z：679[M+1] +。
步骤2：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(6-乙炔基-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000629
由4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-1-氧代-6-((三异丙基硅基)乙炔基)异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(50mg，0.074mmol)参照实施例7步骤5的实验过程制备。淡黄色固体(7mg，收率18％)。ESI-MS m/z：523.2[M+1] +。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.16(s,1H),8.94(s,1H),7.86–7.75(m,1H),7.45(q,J＝5.5,3.5Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.15–7.02(m,1H),6.97(d,J＝13.6Hz,1H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),5.81(t,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,1H),4.62(d,J＝17.3Hz,1H),4.35(d,J＝17.3Hz,1H),3.53–3.22(m,2H).
实施例80
4-(6-(6-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000630
由4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(6-乙炔基-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(实施例79化合物)和2-氨基-5-碘嘧啶参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(3mg，收率6.6％)。ESI-MS m/z：616.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.45(d,J＝12.1Hz,3H),7.99–7.05(m,7H),6.89(s,1H),6.45(d,J＝3.3Hz,2H),5.87(t,J＝7.8Hz,1H),5.33(d,J＝4.5Hz,1H),4.79(d,J＝17.8Hz,1H),4.36(d,J＝17.9Hz,1H),3.48(s,2H).
实施例81
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-1-氧代-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000631
由4-(4-(2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体A36)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：658.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.14(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.84(m,2H),7.79(d,J＝10.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.63(m,1H),7.58(d,J＝3.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(m,4H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),5.90(t,J＝7.8Hz,1H),4.79(d,J＝17.5Hz,1H),4.35(d,J＝17.5Hz,1H),3.49(m,2H),3.25(m,2H),2.89–2.76(m,3H),1.86(m,2H),1.73(m,2H).
实施例82
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000632
由2-(1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(中间体A34)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。白色固体(3.5mg，收率4％)。ESI-MS m/z：672.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(s,1H),8.41(s,1H),7.86–7.83(m,2H),7.79(d,J＝10.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.66–7.61(m,1H),7.58(t,J＝2.9Hz,1H),7.47–7.44(m,1H),7.37–7.30(m,4H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),5.91(t,J＝7.8Hz,1H),4.79(d,J＝17.5Hz,1H),4.34(d,J＝17.5Hz,1H),3.64–3.58(m,2H),2.93–2.87(m,2H),2.22(s,3H),2.03–1.97(m,3H),1.78–1.67(m,4H).
实施例83
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-1-氧代-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000633
由4-(4-(2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A37)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：659.4[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),7.85(s,1H),7.78–7.54(m,5H),7.44(s,1H),7.32(m,2H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),5.90(t,J＝7.8Hz,1H),4.76(d,J＝17.4Hz,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),3.56–3.47(m,2H),3.15(t,J＝5.0Hz,4H),2.87(t,J＝4.9Hz,4H).
实施例84
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000634
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(中间体A35)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(2.1mg，收率3％)。ESI-MS m/z：673.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.15(s,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J＝10.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,3H),7.59(d,J＝3.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),5.91(t,J＝7.8Hz,1H),4.77(d,J＝17.4Hz,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),3.52–3.47(m,2H),3.22(t,J＝5.0Hz,4H),2.46(t,J＝5.0Hz,4H),2.23(s,3H).
实施例85
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(2H-吲唑-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000635
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(中间体A29)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。白色固体产物(7mg)。ESI-MS m/z：466.2[M+1] +。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.26(s,1H),8.65(s,1H),8.03(s,1H),7.54(dd,J＝17.8,8.7Hz,2H),7.27–7.22(m,1H),7.14(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.06–6.83(m,5H),6.42–6.38(m,1H),6.33(s,1H),6.04(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),3.62(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H),3.34(dd,J＝17.5,6.1Hz,1H).
实施例86
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1H-吲唑-1-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000636
由1-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1H-吲唑(中间体A30)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。白色固体产物(20mg)。ESI-MS m/z：466.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.82(s,1H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.68–7.62(m,1H),7.48– 7.40(m,2H),7.36(m,1H),7.33–7.21(m,2H),7.21–7.15(m,1H),6.48(t,J＝7.5Hz,1H),6.42(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.81–3.62(m,2H).
实施例87
4-(6-(7-溴-2H-吲唑-2-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000637
由7-溴-2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(中间体A31)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(6mg，3％)。ESI-MS m/z：544[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.14(s,1H),8.87(s,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝3.5Hz,1H),7.57(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H),7.45(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.51–6.38(m,2H),3.86(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H),3.72(dd,J＝17.5,6.6Hz,1H).
实施例88
4-(6-(4-氯-6-乙炔基-2H-吲唑-2-基)-6-(2,5-二氟苯基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000638
向4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4，55mg，0.297mmol)和2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)-2H-吲唑(中间体A32，50mg，0.087mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中依次加入四三苯基膦钯(20mg，0.02mmol)、碘化亚铜(60mg，0.316mmol)和N,N-二异丙基乙胺(187mg，1.25mmol)。氩气保护下在室温搅拌反应16小时。再加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.1mL，1M)，继续搅拌0.5小时后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化得到产物。白色固体(3mg)。ESI-MS m/z：524.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.64(s,1H),8.92(s,1H),8.58(s,1H),8.43(s,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝3.5Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.39–7.29(m,2H),7.17(s,1H),6.95(d,J＝3.6Hz,1H),6.51(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),5.99(t,J＝2.2Hz,1H),4.28(s,1H),3.85-3.77(m,1H),3.66–3.58(m,1H).
实施例89
4-((1-((2,5-二氟苯基)(2H-吲唑-2-基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000639
由2-((2,5-二氟苯基)(1-乙炔基环丙基)甲基)-2H-吲唑(中间体A38)和4-乙炔基-1-氢-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。类白色固体产物(5mg)。ESI-MS m/z：492.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.66(s,1H),8.44(s,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.44(s,1H),7.37(m,3H),7.27(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.48(d,J＝3.4Hz,1H),5.88(s,1H),1.49–1.32(m,4H).
实施例90
4-(6-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)-6-(2H-吲唑-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000640
由2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑(中间体A39)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备，经制备液相色谱纯化分离得到两个化合物峰。第1个峰(化合物90-a)：类白色固体(5mg)。ESI-MS m/z：478.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(s,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),7.83(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.57(m,3H),7.43(s,1H),7.28–7.18(m,1H),7.04(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),5.99(t,J＝7.5Hz,1H),5.87–5.67(m,1H),4.33–4.15(m,2H),3.72–3.57(m,2H),3.05(m,1H),2.73(m,1H)。第2个峰(化合物90-b)：(8mg)。ESI-MS m/z：478.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.58(m,3H),7.43(s,1H),7.24(m,1H),7.04(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),6.01(dd,J＝8.6,6.3Hz,1H),5.75(m,1H),4.28–4.15(m,2H),3.74–3.55(m,2H),2.99–2.65(m,2H).
实施例91
4-(6-(4-氯-2H-吲唑-2-基)-6-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000641
由2-(4-溴-1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-c]咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)-4-氯-2H-吲唑(中间体A40)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。褐色固体(2mg，收率4％)。ESI-MS m/z：512.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(s,1H),8.76(s,2H),8.44(d,J＝1.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.66(m,2H),7.44(s,1H),7.30(s,1H),7.21–7.16(m,1H),6.45(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),6.33(s,1H),5.88(d,J＝51.2Hz,1H),4.47(m,2H),3.74(m,2H),3.00(m,2H).
实施例92
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(2H-吲唑-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000642
2-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-炔-1-基)-2H-吲唑(中间体A41)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。黄色固体(5mg，收率13％)。ESI-MS m/z：494[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),8.74(s,1H),8.48(s,1H),8.31–8.22(m,1H),7.90(s,1H),7.80–7.68(m,3H),7.50(s,1H),7.45–7.22(m,3H),7.12–7.03(m,1H),6.56–6.54(m,1H),6.21(s,1H),1.45–1.25(m,6H).
实施例93
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(7-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000643
由2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑(中间体A33)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例1的实验过程制备。淡黄色固体(8mg，收率10％)。ESI-MS m/z:534[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(s,1H),8.91(s,1H),8.43(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(t,J＝2.8Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.44(s,1H),7.39–7.27(m,2H),7.21(s,1H),6.44-6.51(m,1H),3.84(dd,J＝17.6,8.5Hz,1H),3.73(d,J＝6.7Hz,1H).
实施例94
4-(6-(2,5-二氟苯基l)-6-(6-((3-甲基哌啶-3-基)乙炔基)-2H-吲唑-2-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000644
由叔丁基3-((2-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(中间体A42)和4-乙炔基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(中间体B4)参照实施例12的实验过程制备。ESI-MS m/z：587.2[M+1] +。
实施例95
3-氯-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000645
步骤1：3-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000646
4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(341mg，1.0mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(133.5mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氩气保护，室温搅拌反应14小时。反应物中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到产物，棕色固体(123mg，收率32％)。ESI-MS m/z：375.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.36(s,1H),8.38(s,1H),7.81–7.80(m,2H),7.66(s,1H),1.17–1.13(m,21H).
步骤2：3-氯-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000647
3-氯-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(120mg，0.33mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，0℃下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.4 mL，0.40mmol，1N溶于四氢呋喃)，室温搅拌反应0.5小时；再向反应物中加入四三苯基膦钯(38mg，0.03mmol)、碘化亚铜(12mg，0.06mmol)、三乙胺(1mL)和3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，117mg，0.33mmol)，氩气保护，60℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，白色固体(11.2mg，收率6.8％)。ESI-MS m/z：490.8[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.42(s,1H),8.40(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.68(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.17–7.11(m,1H),6.27(d,J＝6.9Hz,1H),4.63(t,J＝7.7Hz,1H),3.43(s,3H),3.28–3.16(m,2H).
实施列96
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-2-((R)-吗啉-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000648
步骤1：6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-氯烟酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000649
4,6-二氯烟酸甲酯(10.0g，48.78mmol)、氨基甲酸叔丁酯(7.99g，68.29mmol)、醋酸钯(1.09g，4.87mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(5.63g，9.75mmol)和碳酸铯(31.80g，97.56mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)中，氩气保护，60℃搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，黄色固体，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.59(s,1H),8.73(s,1H),8.01(s,1H),3.85(s,3H),1.49(s,9H).
步骤2：6-氨基-4-氯烟酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000650
6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-氯烟酸甲酯(粗品)溶于三氟乙酸(100mL)中，室温搅拌反应3小时。反应物浓缩除去三氟乙酸，剩余物加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)，得到产物，黄色固体(6.45g，两步收率71％)。ESI-MS m/z：187.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.21(s,2H),6.58(t,J＝2.9Hz,1H),3.77(s,3H).
步骤3：6-氨基-4-氯-5-碘烟酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000651
6-氨基-4-氯烟酸甲酯(1.0g，5.37mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(2.41g，10.75mmol)溶于乙酸(10mL)中，80℃搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，浓缩除去乙酸，剩余物加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)，得到产物，棕色固体(1.26g，收率75％)。ESI-MS m/z：312.9[M+1] +。
步骤4：6-氨基-4-氯-5-碘烟酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000652
6-氨基-4-氯-5-碘烟酸甲酯(1.0g，3.2mmol)溶于甲醇(5mL)和浓氨水(10mL)的混合物中，密封体系，60℃搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，棕色固体(741mg，收率78％)。ESI-MS m/z：297.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98(s,1H),7.77(s,1H),7.45(s,1H),6.70(s,2H).
步骤5：(S)-2-((2-氨基-5-氨基甲酰基-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000653
6-氨基-4-氯-5-碘烟酰胺(190mg，0.64mmol)、(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(216mg，1.02mmol)、四三苯基膦钯(73mg，0.06mml)、碘化亚铜(24mg，0.12mml)和三乙胺(2mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，氩气保护，80℃搅拌反应5小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(211mg，收率87％)。ESI-MS m/z：380.9[M+1] +。
步骤6：(R)-2-(5-氨基甲酰基-4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000654
(S)-2-((2-氨基-5-氨基甲酰基-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(211mg，0.55mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，氩气保护，0℃下加入叔丁醇钾(497mg，4.44mmol)，室温搅拌反应2小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，黄色固体(173mg，收率82％)。ESI-MS m/z：380.9[M+1] +。
步骤7：叔丁基(R)-2-(5-氨基甲酰-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000655
(R)-2-(5-氨基甲酰基-4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(173mg，0.45mmol)、三异丙基硅基乙炔(334mg，1.82mmol)、四三苯基膦钯(51mg，0.04mml)、双三苯基膦二氯化钯(31mg，0.04mml)、碘化亚铜(34mg，0.18mml)和三乙胺(3mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中，氩气保护，80℃搅拌反应5小时。反应物冷却至室 温，通过硅藻土过滤，滤液中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30：1)，黄色固体(112mg，收率46％)。ESI-MS m/z：526.2[M+1] +。
步骤8：(2R)-2-(5-氨基甲酰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000656
叔丁基(R)-2-(5-氨基甲酰-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯(112mg，0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，0℃下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.25mL，0.25mmol，1N溶于四氢呋喃)，室温搅拌反应0.5小时；再向反应物中加入四三苯基膦钯(24mg，0.02mmol)、碘化亚铜(8mg，0.04mmol)、三乙胺(1mL)和3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，75mg，0.21mmol)，氩气保护，60℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，棕色固体(91mg，收率66％)。ESI-MS m/z：642.1[M+1] +。
步骤9：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-2-((R)-吗啉-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000657
(2R)-2-(5-氨基甲酰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(91mg，0.14mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物浓缩除去三氟乙酸，加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，黄色固体(9.2mg，收率12％)。ESI-MS m/z：541.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.19(s,1H),8.40(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.67(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.17–7.11(m,1H),6.41(s,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.5Hz,1H),4.61–4.25(m,1H),4.14(s,1H)3.51–3.12(m,6H),2.52–2.28(m,1H),2.03–1.65(m,3H).
实施列97
2-(1-氨基环丙基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)六-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000658
步骤1：4,6-二溴烟酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000659
4,6-二氯烟酸甲酯(15.0g，73.17mmol)溶于溴化氢乙酸溶液(33wt.％溶于乙酸)，60℃搅拌反应8h。反应物冷却至室温，浓缩除去乙酸，剩余物加入乙酸乙酯，加入饱和碳酸钠溶液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到产物，白色固体(18.5g，收率86％)。ESI-MS m/z：293.8[M+1] +。
步骤2：6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-溴烟酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000660
4,6-二溴烟酸甲酯(18.5g，63.14mmol)、氨基甲酸叔丁酯(11.08g，94.70mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(5.78g，6.31mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(7.30g，12.62mmol)和碳酸铯(41.16g，126.28mmol)溶于1,4-二氧六环(400mL)中，氩气保护，60℃搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，黄色固体，直接用于下一步。
步骤3：6-氨基-4-溴烟酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000661
6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-溴烟酸甲酯(粗品)溶于三氟乙酸(100mL)中，室温搅拌反应3小时。反应物浓缩除去三氟乙酸，剩余物加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10：1)，得到产物，白色固体(8.61g，两步收率59％)。ESI-MS m/z：230.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),7.03(s,2H),6.75(s,1H),3.76(s,3H).
步骤4：6-氨基-4-溴-5-碘烟酸甲酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000662
6-氨基-4-溴烟酸甲酯(8.61g，37.43mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(16.76g，74.86mmol)溶于乙酸(100mL)中，80℃搅拌反应2小时。反应物冷却至室温，浓缩除去乙酸，剩余物加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10：1)，得到产物，白色固体(8.42g，收率63％)。ESI-MS m/z：356.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),7.18(s,2H),3.78(s,3H).
步骤5：6-氨基-4-溴-5-碘烟酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000663
6-氨基-4-溴-5-碘烟酸甲酯(2.6g，7.3mmol)溶于1,4-二氧六环(26mL)和浓氨水(52mL)的混合物中，密封体系，60℃搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/四氢呋喃那＝3：1)，得到产物，白色固体(1.79g，收率72％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.43(s,1H),6.68(s,2H).
步骤6：二叔丁基(1-((2-氨基-4-溴-5-氨基甲酰吡啶-3-基)乙炔)环丙基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000664
6-氨基-4-溴-5-碘烟酰胺(200mg，0.58mmol)、二叔丁基(1-((2-氨基-4-溴-5-氨基甲酰吡啶-3-基)乙炔)环丙基)氨基甲酸酯(247mg，0.88mmol)、双三苯基膦二氯化钯(40mg，0.058mml)、碘化亚铜(22mg，0.11mml)和三乙胺(2mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，氩气保护，40℃搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)，得到产物，黄色固体(201mg，收率57％)。ESI-MS m/z：494.9[M+1] +。
步骤7：二叔丁基(1-(4-溴-5-氨基甲酰-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000665
二叔丁基(1-((2-氨基-4-溴-5-氨基甲酰吡啶-3-基)乙炔)环丙基)氨基甲酸酯
(180mg，0.36mmol)和硝酸银(24mg，0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氩气保护，110℃搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30：1)，黄色固体(46mg，收率25％)。ESI-MS m/z：494.9[M+1] +。
步骤8：叔丁基(1-(4-溴-5-氨基甲酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧 酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000666
二叔丁基(1-(4-溴-5-氨基甲酰-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸酯
(46mg，0.09mmol)和叔丁醇钾(0.46mL，0.46mmol，1N溶于四氢呋喃)溶于四氢呋喃(2mL)中，氩气保护，室温搅拌反应1小时。反应物中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，黄色固体(35mg，收率96％)。ESI-MS m/z：394.9[M+1] +。
步骤9：叔丁基(1-(5-氨基甲酰基-4-((三异丙基甲硅基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000667
叔丁基(1-(4-溴-5-氨基甲酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧酸酯(35mg，0.09mmol)、三异丙基硅基乙炔(81mg，0.45mmol)、四三苯基膦钯(10mg，0.009mml)、双三苯基膦二氯化钯(6mg，0.009mml)、碘化亚铜(6.7mg，0.036mml)和三乙胺(2mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，氩气保护，80℃搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，白色固体(41mg，收率93％)。ESI-MS m/z：497.2[M+1] +。
步骤10：叔丁基(1-(5-氨基甲酰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000668
叔丁基(1-(5-氨基甲酰基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧酸酯(41mg，0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，0℃下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.12mL，0.12mmol，1N溶于四氢呋喃)，室温搅拌反应0.5小时；再向反应物中加入四三苯基膦钯(9.4mg，0.008mmol)、碘化亚铜(3mg，0.016mmol)、三乙胺(2mL)和3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，43mg，0.12mmol)，氩气保护，60℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，棕色固体(42mg，收率84％)。ESI-MS m/z：612.1[M+1] +。
步骤11：2-(1-氨基环丙基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000669
叔丁基(1-(5-氨基甲酰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧酸酯(41mg，0.06mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物浓缩除去三氟乙酸，加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，黄色固体(3.1mg，收率9％)。ESI-MS m/z：511.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.36(s,1H),7.86(s,1H),7.68(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),7.18–7.13(m,1H),6.51(s,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.6Hz,1H),3.44(s,3H),3.27–3.15(m,2H),1.20–1.15(m,2H),0.87–0.84(m,2H).
实施列98
2-(1-(氨甲基)环丙基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000670
步骤1：二叔丁基((2-氨基-4-溴5-氨基甲酰吡啶-3-基)乙炔基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000671
6-氨基-4-溴-5-碘烟酰胺(600mg，1.76mmol)、二叔丁基((1-乙炔环丙基)甲基)氨基羧酸酯(830mg，2.81mmol)、双三苯基膦二氯化钯(123mg，0.17mml)、碘化亚铜(67mg，0.35mml)和三乙胺(5mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，氩气保护，40℃搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30：1)，得到产物，黄色固体(601mg，收率67％)。ESI-MS m/z：508.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.39(s,1H),6.65(s,2H),3.71(d,J＝2.0Hz,2H),1.45(s,18H),1.06–1.03(m,4H).
步骤2：二叔丁基((4-溴5-氨基甲酰-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000672
二叔丁基((2-氨基-4-溴5-氨基甲酰吡啶-3-基)乙炔基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯
(600mg，1.18mmol)和硝酸银(80mg，0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氩气保护，110℃搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，黄色固体(180mg，收率30％)。ESI-MS m/z：508.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.06(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.55(s,1H),6.24(d,J＝2.2Hz,1H),3.91(s,2H),1.30(s,18H),1.05–1.02(m,2H),1.00–0.97(m,2H).
步骤3：叔丁基(1-(4-溴-5-氨基甲酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000673
二叔丁基((4-溴5-氨基甲酰-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯(180mg，0.35mmol)和叔丁醇钾(1.8mL，1.77mmol，1N溶于四氢呋喃)溶于四氢呋喃(5mL)中，氩气保护，室温搅拌反应1小时。反应物中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，黄色固体(143mg，收率99％)。ESI-MS m/z：408.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),7.05(t,J＝6.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),3.38(d,J＝6.1Hz,2H),1.36(s,9H),1.06–1.01(m,4H).
步骤4：叔丁基((1-(5-氨基甲酰基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000674
叔丁基(1-(4-溴-5-氨基甲酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)氨基羧酸酯(110mg，0.27mmol)、三异丙基甲硅烷基乙炔(245mg，1.34mmol)、四三苯基膦钯(31mg，0.027mml)、双三苯基膦二氯化钯(19mg，0.027mml)、碘化亚铜(20mg，0.108mml)和三乙胺(3mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中，氩气保护，80℃搅拌反应1小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，黄色固体(102mg，收率74％)。ESI-MS m/z：511.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.39(s,1H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),6.95(t,J＝5.9Hz,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H),3.36–3.33(m,2H),1.33(s,9H),1.16–1.14(d,J＝3.4Hz,21H),1.11–1.09(m,2H),1.01–0.98(m,2H).
步骤5：叔丁基((1-(5-氨基甲酰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000675
叔丁基((1-(5-氨基甲酰基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯(100mg，0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(9mL)中，0℃下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.3mL，0.30mmol，1N溶于四氢呋喃)，室温搅拌反应0.5小时；再向反应物中加入四三苯基膦钯(22mg，0.019mmol)、碘化亚铜(7.4mg，0.039mmol)、三乙胺(3mL)和3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A8，103mg，0.30mmol)，氩气保护，60℃搅拌反应3小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，棕色固体(96mg，收率78％)。ESI-MS m/z：626.1[M+1] +。
步骤6：2-(1-(氨甲基)环丙基)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000676
叔丁基((1-(5-氨基甲酰基-4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)环丙基)甲基)氨基羧酸酯(96mg，0.15mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物浓缩除去三氟乙酸，加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，黄色固体(11.3mg，收率14％)。ESI-MS m/z：525.8[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),8.29(s,1H),7.82(s,1H),7.68(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),7.19–7.11(m,1H),6.40(s,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.31–3.15(m,2H),3.08(s,2H),1.11–1.10(m,2H),1.06–1.04(m,2H).
实施列99
4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000677
步骤1：1-甲苯磺酰-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000678
将4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(1.7g，4.978mmol)和氢化钠(223mg，5.575mmol,纯度60％)的四氢呋喃(20mL)溶液，在0℃条件下搅拌1小时，然后再分批加入对甲苯磺酰氯(996mg，5.227mmol)，混合液在室温下搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)淬灭，混合液用二氯甲烷(200mL)萃取。有机相水洗(100mL*4)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)得到产物，黄色固体(1.44g，收率58.3％)。ESI-MS m/z：496.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.17(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.30(s,2H),6.76(d,J＝4.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.17(d,J＝5.9Hz,21H).
步骤2：2-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000679
在氩气保护和-70～-60℃条件下，于1-甲苯磺酰基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(1.44g，2.909mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，缓慢滴加二异丙基氨基锂(5.091mL，10.182mmol)，反应搅拌1小时，然后再缓慢加入碘(1.11g，4.364mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应液继续搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入到30mL饱和氯化铵溶液中淬灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，黄色固体(1g，粗品)。ESI-MS m/z：467.8[M+1] +。
步骤3：叔丁基5-(双(叔丁氧羰基)氨甲酰)-2-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000680
于2-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(720mg，1.54mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.176g，5.39mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(56.45mg，0.462mmol)，将反应体系在室温下搅拌0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(四氢呋喃/石油醚＝0～5％，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(130mg，收率11％)。ESI-MS m/z：712.0[M-56+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44(s,1H),6.97(s,1H),1.66(s,9H),1.35(s,18H),1.13(d,J＝5.8Hz,21H).。
步骤4：叔丁基5-(双(叔丁氧羰基)氨甲酰基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022140759-appb-000681
在氮气保护下，叔丁基5-(双(叔丁氧羰基)氨甲酰)-2-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(130mg，0.169mmol)、碳酸钠(35.9mg，0.339mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(13.73mg，0.0169mmol)和1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(53.75mg，0.190mmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)的溶液在70℃搅拌2小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％，体积比)，得到产物，黄色油状物(120mg，收率89.48％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60(t,J＝0.8Hz,1H),7.68(t,J＝1.5Hz,1H),6.81(t,J＝0.8Hz,1H),6.64(dt,J＝1.8,0.8Hz,1H),5.28–5.21(m,1H),3.84(d,J＝11.3Hz,1H),3.39–3.46(m,1H),1.98–2.01(m,2H),1.78–1.91(m,2H),1.42–1.48(m,2H),1.37(s,18H),1.30(s,9H),1.11(d,J＝5.4Hz,21H).
步骤5：4-(6-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)己-1,3-二炔-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022140759-appb-000682
在-20℃～0℃和氮气保护下，于叔丁基5-(双(叔丁氧羰基)氨甲酰基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(60mg，0.0758mmol)的醋酸(18.196mg,0.303mmol)和四氢呋喃(6mL)的溶液中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(303μL，0.303mmol，1M)，然后依次加入3-(4-溴-1-(2,5-二氟苯基)丁基-3-炔-1-基)-1-甲基吡啶-2(1-氢)-酮(中间体A8，26.68mg，0.0758mmol)、碘化亚铜(1.44mg，0.00758mmol)、三乙胺(30.6mg，0.303mmol)、四三苯基膦钯(26.26mg，0.0227mmol)，反应液温度升到室温搅拌1小时。反应完毕后，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0～25％梯度洗脱)得到黄色油状产物。于黄色油状产物的二氯甲烷(6mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，经制备高效液相色谱分离得到黄色固体产物(3mg，收率7.58％)。ESI-MS m/z：522.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.39(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.67(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),7.12–7.17(m,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.29–3.13(m,2H).
活性测试实施例
活性测试实施例1：化合物对EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3细胞、EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞、EGFR Del19-T790M-C797S PC-9细胞、EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞的增殖抑制活性
化合物对EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3细胞和EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞的增殖抑制活性测试方法如下：
通过PrestoBlue法测定化合物在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达EGFR蛋白存在Del19/T790M/C797S三突变的EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3细胞、Ba/F3稳定表达EGFR蛋白存在L858R/T790M/C797S三突变的EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3、EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞购自南京科佰生物科技有限公司。
EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3、EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中。取处于对数生长期的EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3、EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞，按5000细胞/135μl完全培养基/孔的细胞密度，接种在96孔板中，置于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养24小时。将各化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mM的储存液，再依次用DMSO、完全培养基稀释化合物。取出接种细胞的96孔板，每孔加入15μl的不同浓度化合物，使其终浓度为10000、2500、625、156.25、39.06、9.77、2.44、0.61、0.15、0.04nM，每个化合物浓度设置三个复孔，并设阴性对照组(含细胞培养基对照组)、空白对照组(无细胞培养基对照组)，每个孔中DMSO的浓度均为0.5％。继续于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养72小时。
从CO 2恒温培养箱中取出96孔细胞培养板，每孔加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂(货号：P50201)15μl，继续于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中孵育3小时。取出96孔细胞培养板，在酶标仪560nm激发波长、590nm发射波长处测相对荧光强度(RFU)。按以下公式计算各浓度化合物的细胞抑制率。
Figure PCTCN2022140759-appb-000683
使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值。
化合物对EGFR Del19-T790M-C797S PC-9细胞和EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞的增殖抑制活性测试方法如下：
通过PrestoBlue法测定化合物在体外对人非小细胞肺癌PC-9外源稳定过表达EGFR蛋白存在Del19/T790M/C797S三突变的EGFR Del19-T790M-C797S PC-9细胞、人非小细胞肺癌NCI-H1975外源稳定过表达EGFR蛋白存在T790M/C797S/L858R三突变的EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：EGFR Del19-T790M-C797S PC-9细胞购自南京科佰生物科技有限公司；EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞购自康源博创生物科技(北京)有限公司。
EGFR Del19-T790M-C797S PC-9、EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中。取处于对数生长期的EGFR Del19-T790M-C797S PC-9、EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞，按2000细胞/135μl完全培养基/孔的细胞密度，接种在96孔板中，置于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养24小时。将各化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mM的储存液，再依次用DMSO、完全培养基稀释化合物。取出接种细胞的96孔板，取其中一块单独作为无生长对照组(0小时细胞无生长的培养基对照组)；其他96孔板则每孔加入15μl的不同浓度化合物，使其终浓度为10000、2500、625、156.3、39.1、9.8、2.4、0.6、0.15、0.04nM，每个化合物浓度设置三个复孔，并设阴性对照组(含细胞、未加化合物的培养基对照组)，每个孔中DMSO的浓度均为0.5％。留出的无生长对照组即刻加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂并进行后续检测，其他的96孔板继续于37℃含有5％CO2的恒温培养箱中培养72小时再加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂并进行后续检测。
加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂及后续检测步骤如下：从CO 2恒温培养箱中取出96孔细胞培养板，每孔加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂(货号：P50201)15μl，继续于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中孵育3小时。取出96孔细胞培养板，在酶标仪560nm激发波长、590nm发射波长处测相对荧光强度(RFU)。按以下公式计算各浓度化合物的细胞抑制率。
Figure PCTCN2022140759-appb-000684
使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值。
本发明化合物对EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3细胞、EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞、EGFR Del19-T790M-C797S PC-9细胞、EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞的增殖抑制活性结果见表1。
表1
Figure PCTCN2022140759-appb-000685
Figure PCTCN2022140759-appb-000686
Figure PCTCN2022140759-appb-000687
Figure PCTCN2022140759-appb-000688
A≤0.5μM；0.5μM<B≤5μM；5μM<C≤10μM。空白表示未做。
测试结果表明本发明化合物对EGFR Del19-T790M-C797S/BaF3细胞、EGFR L858R-T790M-C797S/BaF3细胞、EGFR Del19-T790M-C797S PC-9细胞、EGFR T790M/C797S/L858R Overexpressed NCI-H1975细胞具有良好的增殖抑制活性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (12)

  1. 一种如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022140759-appb-100001
    其中，X为-C(R 5) 2-或-C(＝O)-；
    每个R 5独立地为H、氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 5a取代的C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 5b取代的-O-C 1-6烷基或-N(R 6) 2；
    或者，两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基、被一个或多个R 5c取代的C 3- 7环烃基、3-10元杂环基或被一个或多个R 5d取代的3-10元杂环基；
    每个R 5a、R 5b、R 5c和R 5d各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
    R 1为H、氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 1b取代的-O-C 1-6烷基或-N(R 6) 2；
    每个R 1a和R 1b各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
    环A为3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C 3-12环烃基或C 6-10芳基；
    每个R 2独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基、氧代基(O＝)、卤素、氰基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 2b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、被一个或多个R 2c取代的C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基、羟基、-N(R 6) 2、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基；
    每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为氘、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-O-C 1-4烷基、-N(R 6) 2、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烃基、3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基、苯基、被一 个或多个R 2-c取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基；
    每个R 2-a、R 2-b、R 2-c和R 2-d各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
    n为0、1、2、3、4或5；
    环B为C 6-10芳基、3-12元杂环基、C 3-12环烃基或5-10元杂芳基；
    每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 3a取代的C 1-6烷基、氧代基、卤素、氰基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 3b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、被一个或多个R 3c取代的C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个R 3d取代的C 2-6炔基、羟基、-N(R 6) 2、C 3-7环烃基、被一个或多个R 3e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 3f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 3g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 3h取代的5-10元杂芳基；
    每个R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g和R 3h各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
    m为0、1、2、3、4或5；
    环C为5-10元杂芳基、3-12元杂环基、C 6-10芳基或C 3-12环烃基；
    每个R 4独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、氧代基、卤素、氰基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、被一个或多个R 4c取代的C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、羟基、-N(R 6) 2、-CON(R 6) 2、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 4g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基；
    每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4-a取代的C 3-7环烃基、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基；
    每个R 4-a和R 4-b各自独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
    p为0、1、2、3、4或5；
    每个R 6独立地为H、C 1-6烷基或被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基；
    或者，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基；
    每个R 6a独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、-NH-C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
    其中，环A、B、C中至少有一个是5-10元杂芳基或3-12元杂环基；
    所述的环烃基为饱和或部分不饱和的，杂环基为饱和或部分不饱和的；
    所述的杂环基、杂芳基中的杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1、2、3或4个。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一种或多种：
    (1)每个R 5独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 5a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 5b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，R 1为C 1-6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 1b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 2独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 2b取代的-O-C 1- 6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、被一个或多个R 3a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 3b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 4独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，每个R 6独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基里的C 1-6烷基中，所述的C 1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，例如甲基或乙基；
    (2)每个R 5a、R 5b、R 5c和R 5d各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 1a和R 1b各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 2-a、R 2-b、R 2-c和R 2-d各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g和R 3h各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 4-a和R 4-b各自独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基中，每个R 6a独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基里的C 1-4烷基、-NH-C 1-4烷基里的C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2里的C 1-4烷基中，所述的C 1-4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    (3)每个R 5、R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、R 1、R 1a、R 1b、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R 2h、R 2-a、R 2-b、R 2-c、R 2-d、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g、R 3h、R 4、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g、R 4h、R 4-a和R 4-b各自独立地为卤素中，所述的卤素 独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟、氯或溴；
    (4)所述的两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基、被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 2独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 3独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 3e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 4独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为C 3-7环烃基、被一个或多个R 4-a取代的C 3-7环烃基里的C 3-7环烃基中，所述的C 3-7环烃基独立地为C 3-7环烷基或C 3-7环烯基，所述的C 3-7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如为环丙基、环戊基或环己基；所述的C 3-7环烯基可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如为环戊烯基或环己烯基；
    (5)所述的环A为C 3-12环烃基中，环B为C 3-12环烃基中，环C为C 3-12环烃基中，所述的C 3-12环烃基为C 3-7环烃基，所述的C 3-7环烃基独立地为C 3-7环烷基或C 3-7环烯基，所述的C 3-7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如为环丙基、环戊基或环己基；所述的C 3-7环烯基可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如为环戊烯基或环己烯基；
    (6)所述的两个R 5与所相连的碳原子一起形成3-10元杂环基、被一个或多个R 5d取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，每个R 2独立地为3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，每个R 3独立地为3-10元杂环基、被一个或多个R 3f取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，每个R 4独立地为3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基里的3-10元杂环基中，所述的3-10元杂环基为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；所述的3-10元杂环烷基可为3至7元单环的杂环烷基、4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至10元螺环连接的杂环烷基；例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基；又例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，进一步例如为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100002
    Figure PCTCN2022140759-appb-100003
    还例如为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100004
    Figure PCTCN2022140759-appb-100005
    所述的3-10元杂环烯基可为4至7元单环的杂环烯基、5至9元并环连接的杂环烯基、5至9元桥环连接的杂环烯基或6至10元螺环连接的杂环烯基；例如
    Figure PCTCN2022140759-appb-100006
    又例如
    Figure PCTCN2022140759-appb-100007
    (7)每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基里的3-8元杂环基中，每个R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和R 4h各自独立地为3-8元杂环基、被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基里的3-8元杂环基中，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基中，所述的3-8元杂环基为3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基；所述的3-8元杂环烷基可为3至7元单环的杂环烷基、4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至8元螺环连接的杂环烷基；例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，又例如为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100008
    Figure PCTCN2022140759-appb-100009
    (8)环A为3-12元杂环基中，环B为3-12元杂环基中，环C为3-12元杂环基中，所述的3-12元杂环基为3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；所述的3-12元杂环烷基可为3至7元单环的杂环烷基、4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至10元螺环连接的杂环烷基；例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，又例如为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100010
    Figure PCTCN2022140759-appb-100011
    所述的3-12元杂环烯基可为4至7元单环的杂环烯基、5至9元并环连接的杂环烯基、5至9元桥环连接的杂环烯基或6至10元螺环连接的杂环烯基；例 如
    Figure PCTCN2022140759-appb-100012
    又例如
    Figure PCTCN2022140759-appb-100013
    (9)每个R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R 2h、R 2-a、R 2-b、R 2-c、R 2-d、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g、R 3h、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g、R 4h、R 4-a、R 4-b和R 6a各自独立地为C 2-4烯基中，所述的C 2-4烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基，例如乙烯基；
    (10)每个R 2独立地为C 2-6烯基、被一个或多个R 2c取代的C 2-6烯基里的C 2-6烯基中，每个R 3独立地为C 2-6烯基、被一个或多个R 3c取代的C 2-6烯基里的C 2-6烯基中，每个R 4独立地为C 2-6烯基、被一个或多个R 4c取代的C 2-6烯基里的C 2-6烯基中，所述的C 2- 6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基，例如乙烯基；
    (11)每个R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R 2h、R 2-a、R 2-b、R 2-c、R 2-d、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 3f、R 3g、R 3h、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g、R 4h、R 4-a、R 4-b和R 6a各自独立地为C 2-4炔基中，所述的C 2-4炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基，例如乙炔基；
    (12)每个R 2独立地为C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基里的C 2-6炔基中，每个R 3独立地为C 2-6炔基、被一个或多个R 3d取代的C 2-6炔基里的C 2-6炔基中，每个R 4独立地为C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基里的C 2-6炔基中，所述的C 2- 6炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基，例如乙炔基；
    (13)环A为5-10元杂芳基中，每个R 2独立地为5-10元杂芳基、被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，环B为5-10元杂芳基中，每个R 3独立地为5-10元杂芳基、被一个或多个R 3h取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，环C为5-10元杂芳基中，每个R 4独立地为5-10元杂芳基、被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，所述的5-10元杂芳基为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100014
    Figure PCTCN2022140759-appb-100015
    Figure PCTCN2022140759-appb-100016
    又为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100017
    Figure PCTCN2022140759-appb-100018
    Figure PCTCN2022140759-appb-100019
    例如
    Figure PCTCN2022140759-appb-100020
    Figure PCTCN2022140759-appb-100021
    Figure PCTCN2022140759-appb-100022
    又例如
    Figure PCTCN2022140759-appb-100023
    Figure PCTCN2022140759-appb-100024
    (14)每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，所述的5-6元杂芳基为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100025
    例如
    Figure PCTCN2022140759-appb-100026
    (15)环A为C 6-10芳基中，每个R 2独立地为C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基里的C 6-10芳基中，环B为C 6-10芳基中，每个R 3独立地为C 6-10芳基、被一个或多个R 3g取代的C 6-10芳基里的C 6-10芳基中，环C为C 6-10芳基中，每个R 4独立地为C 6-10芳基、被一个或多个R 4g取代的C 6-10芳基里的C 6-10芳基中，所述的C 6-10芳基为苯基或萘基。
  3. 如权利要求1或2所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，所述 的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一种或多种：
    (1)X为-C(R 5) 2-；
    (2)每个R 5独立地为H或C 1-6烷基；或者两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基或被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基；
    (3)每个R 5c独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基或羟基；
    (4)R 1为H、氘、C 1-6烷基、卤素、羟基或-N(R 6) 2；
    (5)环A为3-12元杂环基或5-10元杂芳基；
    (6)每个R 2独立地为氧代基、卤素、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1- 6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基；
    (7)每个R 2a、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为卤素、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烷基、3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基、5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基；
    (8)每个R 2-a、R 2-b和R 2-d各自独立地为C 1-4烷基或-NH 2；
    (9)环B为C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    (10)每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、氰基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-N(R 6) 2、卤素或羟基；
    (11)环C为5-10元杂芳基或C 6-10芳基；
    (12)每个R 4独立地为氧代基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、-CON(R 6) 2、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3- 7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基；又为氧代基、卤素、氰基、-N(R 6) 2、羟基、-CON(R 6) 2、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基或被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基；
    (13)每个R 4a、R 4b、R 4d、R 4e、R 4f和R 4h各自独立地为C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基；
    (14)每个R 4-b独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2- 4烯基或C 2-4炔基；
    (15)n为0、1、2或3；
    (16)m为0、1、2或3；
    (17)p为0、1、2或3；
    (18)每个R 6独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基；或者，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基；
    (19)每个R 6a独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、-NH-C 1-4烷基、-N(C 1- 4烷基) 2或羟基。
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一种或多种：
    (1)X为-(CH 2)-、-C(CH 3) 2-或
    Figure PCTCN2022140759-appb-100027
    (2)R 1为-OH、H或-NH 2；
    (3)环A为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100028
    (4)每个R 2独立地为甲基、乙基、氧代基、F、Cl、Br、-CN、乙炔基、-CF 3、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100029
    Figure PCTCN2022140759-appb-100030
    (5)环B为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100031
    (6)每个R 3独立地为F、Cl或羟基；
    (7)环C为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100032
    Figure PCTCN2022140759-appb-100033
    (8)每个R 4独立地为Cl、-CN、-C(＝O)NH 2、甲基、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100034
    Figure PCTCN2022140759-appb-100035
    Figure PCTCN2022140759-appb-100036
    -(CH 2)-OH、-NH 2、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100037
    -(CH 2)-NH 2、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100038
    Figure PCTCN2022140759-appb-100039
    -O-(CH 2) 2-NH 2、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100040
    乙炔基、氧代基、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100041
    Figure PCTCN2022140759-appb-100042
    又为Cl、-CN、-C(＝O)NH 2、甲基、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100043
    Figure PCTCN2022140759-appb-100044
    Figure PCTCN2022140759-appb-100045
    -(CH 2)-OH、-NH 2、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100046
    -(CH 2)-NH 2、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100047
    -O-(CH 2) 2-NH 2、
    Figure PCTCN2022140759-appb-100048
    乙炔基或氧代基。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一种或多种：
    (1)
    Figure PCTCN2022140759-appb-100049
    为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100050
    Figure PCTCN2022140759-appb-100051
    Figure PCTCN2022140759-appb-100052
    (2)
    Figure PCTCN2022140759-appb-100053
    为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100054
    Figure PCTCN2022140759-appb-100055
    (3)
    Figure PCTCN2022140759-appb-100056
    为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100057
    Figure PCTCN2022140759-appb-100058
    Figure PCTCN2022140759-appb-100059
    Figure PCTCN2022140759-appb-100060
    又为
    Figure PCTCN2022140759-appb-100061
    Figure PCTCN2022140759-appb-100062
    Figure PCTCN2022140759-appb-100063
  6. 如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐满足以下条件：
    其中，X为-C(R 5) 2-；
    每个R 5独立地为H或C 1-6烷基；或者两个R 5与所相连的碳原子一起形成C 3-7环烃基或被一个或多个R 5c取代的C 3-7环烃基；
    每个R 5c独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-N(R 6) 2、氰基或羟基；
    R 1为H、氘、C 1-6烷基、卤素、羟基或-N(R 6) 2；
    环A为3-12元杂环基或5-10元杂芳基；
    每个R 2独立地为氧代基、卤素、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R 2a取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 2d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 2e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 2f取代的3-10元杂环基、C 6-10芳基、被一个或多个R 2g取代的C 6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 2h取代的5-10元杂芳基；
    每个R 2a、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g和R 2h各自独立地为卤素、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、被一个或多个R 2-a取代的C 3-7环烷基、3-8元杂环基、被一个或多个R 2-b取代的3-8元杂环基、5-6元杂芳基或被一个或多个R 2-d取代的5-6元杂芳基；
    每个R 2-a、R 2-b和R 2-d各自独立地为C 1-4烷基或-NH 2；
    环B为C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R 3独立地为氘、C 1-6烷基、氰基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-N(R 6) 2、卤素或羟基；
    环C为5-10元杂芳基或C 6-10芳基；
    每个R 4独立地为氧代基、卤素、氰基、-N(R 6) 2、羟基、-CON(R 6) 2、C 1-6烷基、被一个或多个R 4a取代的C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、被一个或多个R 4b取代的-O-C 1-6烷基、C 2-6炔基、被一个或多个R 4d取代的C 2-6炔基、C 3-7环烃基、被一个或多个R 4e取代的C 3-7环烃基、3-10元杂环基、被一个或多个R 4f取代的3-10元杂环基、5-10元杂芳基或被一个或多个R 4h取代的5-10元杂芳基；
    每个R 4a、R 4b、R 4d、R 4e、R 4f和R 4h各自独立地为C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R 6) 2、3-8元杂环基或被一个或多个R 4-b取代的3-8元杂环基；
    每个R 4-b独立地为氘、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、氰基、羟基、C 2-4烯基或C 2-4炔基；
    n为0、1、2或3；
    m为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3；
    每个R 6独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个R 6a取代的C 1-6烷基；或者，两个R 6与所相连的氮原子一起形成3-8元杂环基；
    每个R 6a独立地为C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、卤素、-NH 2、-NH-C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2或羟基。
  7. 如权利要求1所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022140759-appb-100064
    Figure PCTCN2022140759-appb-100065
    Figure PCTCN2022140759-appb-100066
    Figure PCTCN2022140759-appb-100067
    Figure PCTCN2022140759-appb-100068
    Figure PCTCN2022140759-appb-100069
    Figure PCTCN2022140759-appb-100070
    Figure PCTCN2022140759-appb-100071
    Figure PCTCN2022140759-appb-100072
    Figure PCTCN2022140759-appb-100073
    Figure PCTCN2022140759-appb-100074
    Figure PCTCN2022140759-appb-100075
    Figure PCTCN2022140759-appb-100076
    Figure PCTCN2022140759-appb-100077
    Figure PCTCN2022140759-appb-100078
  8. 一种药物组合物，所述药物组合物包含：
    (1)治疗有效量的物质A，所述物质A为如前所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐，及
    (2)药用辅料。
  9. 一种物质A或如权利要求8所述的药物组合物在制备EGFR抑制剂中的应用，所述物质A为如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐；
    所述的EGFR可包括EGFR敏感突变、EGFR T790M突变以及第三代EGFR抑制剂耐药再突变；所述的EGFR敏感突变例如19外显子缺失和21外显子的L858R点突变，所述的第三代EGFR抑制剂耐药再突变例如EGFR C797S突变；
    又例如EGFR Del19/T790M/C797S突变、EGFR L858R/T790M/C797S突变。
  10. 一种物质A或如权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物可为用于治疗和/或预防由EGFR介导的疾病的药物；所述的物质A为如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的；所述的EGFR可为敏感型或耐药型突变体。
  11. 如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的应用满足以下条件中的一种或多种：
    (1)所述的由EGFR介导的疾病为对第一、二、三代EGFR抑制剂耐药的疾病，所述第一、二、三代EGFR抑制剂可选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼；
    (2)所述的由EGFR介导的疾病可为由EGFR敏感突变、EGFR T790M突变以及第三代EGFR抑制剂耐药再突变介导的疾病；所述的EGFR敏感突变例如19外显子缺失和 21外显子的L858R点突变，所述的第三代EGFR抑制剂耐药再突变例如EGFR C797S突变；
    (3)由EGFR介导的疾病为癌症；所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子***、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
  12. 一种物质A或如权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为用于治疗和/或预防癌症的药物；所述的物质A为如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的联炔类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的；
    所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子***、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
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