JP2022552496A - ビアリールジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

ビアリールジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 Download PDF

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シザー，ジャスティン
クドゥク，スコット
デラット，リンジー
レネ フェルディナンド シモネット，イヴァン
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ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

ＤＨＯＤＨの調節によって影響を受ける疾患、障害、又は病状を治療するための化合物、組成物、及び方法が開示される。このような化合物は、以下の式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＱは、本明細書で定義される］で表される。【化１】TIFF2022552496000520.tif20128

Description

本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（dihydroorotate dehydrogenase、ＤＨＯＤＨ）阻害剤である新規化合物に関する。これらの化合物は、ＤＨＯＤＨを阻害することに利点がある、疾患、障害、又は病状の治療に有用であり得る。本発明はまた、このような化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物と、このような化合物及び組成物を調製するプロセスと、癌、並びに自己免疫及び炎症性疾患、症候群、及び障害を治療する方法のためのこのような化合物又は医薬組成物の使用とに関する。
急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia、ＡＭＬ）は、正常造血幹細胞において生じる変異に起因する血液及び骨髄のクローン性疾患である。ＡＭＬは、多様な細胞遺伝学的、形態学的、及び免疫表現型の特徴を呈するという点で異種疾患であり、骨髄芽球として知られているクローン性異常骨髄前駆細胞の蓄積を特徴とする。これらの細胞は、正常な骨髄分化の崩壊、及び過剰な増殖を示し、その結果、造血細胞の形成が減少する。疾患の寛解は、標準的な導入化学療法を用いて達成することができるが、難治性及び再発性疾患は、白血病性幹細胞の残存に起因して課題が残っている。したがって、ＡＭＬは、５年全生存率が３０％未満である、米国において１年あたり２０，０００件超の新規症例を伴うアンメットメディカルニーズを代表する（Ｓｔｅｉｎ ＥＴ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ １６：１９３，２０１８）。
分化療法は、正常細胞における分化及び幹細胞自己再生の喪失が関連しているという知見に基づく、ＡＭＬ治療に対する魅力的なアプローチであると考えられる。全ＡＭＬのうちの１０～１５％となる急性前骨髄球性白血病の全トランス型レチノイン酸による治療は、分化療法のパラダイムである。レチノイン酸は、ｔ（１５，１７）染色体転座によってコードされている前骨髄球性白血病タンパク質（promyelocytic leukemia protein、ＰＭＬ）－レチノイン酸受容体－α（retinoic acid receptor-α、ＲＡＲ－α）融合タンパク質を標的とする。ＰＭＬ－ＲＡＲを標的とすると、融合タンパク質によって誘導される転写的に媒介される分化の遮断が特異的に解除され、単剤ＡＴＲＡによる早期臨床試験は、全ての治療を受けた患者において完全な血液学的寛解を示した（ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ ２０１７；１０：１５８５－１６０１；Ｎｏｗａｋ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１３：３６５５，２００９）。
分化療法は成功しているが、ＡＭＬ患者の小集団にのみ適用可能である。追加の分化誘導剤を同定することを目的とする研究が行われているが、成功は限定的である。近年、ホメオボックスタンパク質ＨｏｘＡ９を発現している初代マウス骨髄細胞の成熟の遮断を克服する低分子を同定することを目的とした表現型スクリーニングにおいて、潜在的により広範に適用可能な分化標的としてジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（dihydroorotate dehydrogenase、ＤＨＯＤＨ）が浮上してきた。このタンパク質は、幹細胞の維持／分化のバランスをとることに関与する重要な転写因子であり、通常は造血前駆細胞において発現し、分化の誘導時にダウンレギュレーションされ、ＡＭＬで広く過剰発現することが見出されている（Ｓｙｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６７：１７１，２０１６）。
ＤＨＯＤＨは、デノボピリミジン生合成経路における第４のステップであるジヒドロオロト酸のオロト酸への酸化を触媒する、ミトコンドリア内膜に位置するフラビンモノヌクレオチド（flavin mononucleotide、ＦＭＮ）フラボタンパク質である。ＤＨＯＤＨの阻害は、ヌクレオチド合成のための重要な前駆体であるピリミジン合成だけでなく、糖タンパク質及びリン脂質の生合成も減少させる（Ｒｅｉｓ ＲＡＧ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ６３２：１７５，２０１７；Ｖｙａｓ ＶＫ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １１：１０３９，２０１１）。ＤＨＯＤＨは、それぞれ関節リウマチ及び多発性硬化症についてＦＤＡに承認されている低分子ＤＨＯＤＨ阻害剤レフルノミド及びテリフルノミドによる自己免疫疾患の治療について検証されている標的である（Ｌｏｌｌｉ ＭＬ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３：８６，２０１８）。
分化マーカーＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーションによって証明されるように、ＤＨＯＤＨ阻害がインビトロにおいてＡＭＬ分化を駆動し、その結果、用量依存性抗白血病効果が得られ、白血病幹細胞が減少し、インビボにおける生存時間が延長されることを示すＳｙｋｅｓらによる最初の所見以来、低分子ＤＨＯＤＨ阻害剤が、付随する細胞周期停止、ＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーション、及びアポトーシスの誘導を伴うＡＭＬ細胞に対する抗増殖活性を媒介することを示す追加の証拠が得られている（Ｗｕ Ｄ ｅｔ ａｌ．．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０３：１４７２，２０１８；Ｓａｉｎａｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６１：６０３４，２０１８；Ｃａｏ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２３ｒｄ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。更に、インビトロ及びインビボモデルにおける前臨床固形腫瘍は、ＤＨＯＤＨ阻害の有効性を示し、ＤＨＯＤＨは、ＰＴＥＮ及びＫＲＡＳ変異体固形腫瘍における合成致死性として同定された（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｅｐｕｂ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９ｔｈ，２０１８；Ｍａｔｈｕｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７：１，２０１７；Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５：１，２０１８）。
したがって、癌並びに／又は炎症及び免疫疾患に罹患している患者に治療効果を提供するＤＨＯＤＨ阻害剤に対する必要性が依然として存在する。
本発明の実施形態は、化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、当該化合物を作製及び精製する方法、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害剤として当該化合物を使用する方法、並びに自己免疫若しくは炎症性障害などの疾患、障害、若しくは病状、又は癌などの疾患に罹患しているか又はこうした疾患であると診断された対象の治療において当該化合物を使用する方法に関する。
本発明の実施形態は、式Ｉ：
Figure 2022552496000002
 ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000003
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニル；
Ｒａで任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
Ｒａで任意に置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
Ｒａで任意に置換された１，２，４－チアジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；又は
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルであり、
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を使用して、癌及び／又は炎症若しくは免疫疾患を含むがこれらに限定されない、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって疾患、症候群、病状、又は障害が影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象における疾患、症候群、病状、又は障害を治療するか又は改善する方法を提供する。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
特に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、逆の定めのない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために指定される意味を有する。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に示されていない限り、複数形の参照を包含する。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖中に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。
Ｃｎ～ｍアルキルという用語は、直鎖でも分枝でも、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍを満たし、ｍ＞ｎである脂肪族鎖を指す。例えば、限定するものではないが、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、鎖中に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃ１～４アルキル」とは、鎖中に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、炭素環当たり３～６個の環原子を有する炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2022552496000004
「イミダゾリル」という用語は、イミダゾールから水素原子を除去して形成されるラジカルを意味する。より明確にするために、「イミダゾール」という用語は、
Figure 2022552496000005
 を指す。
「ピラジノニル」という用語は、ピラジノンから水素原子を除去して形成されるラジカルを意味する。より明確にするために、「ピラジン」という用語は、
Figure 2022552496000006
 を指す。
「トリアゾリル」という用語は、トリアゾールから水素原子を除去して形成されるラジカルを意味する。より明確にするために、「トリアゾール」という用語は、
Figure 2022552496000007
 を指す。
「ピラジニル」という用語は、ピラジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「ピラジン」という用語は、
Figure 2022552496000008
 を指す。
「チアゾリル」という用語は、チアゾールから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「チアゾール」という用語は、
Figure 2022552496000009
 を指す。
「５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル」という用語は、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンという用語は、
Figure 2022552496000010
 を指す。
「ピリジニル」という用語は、ピリジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「ピリジン」という用語は、
Figure 2022552496000011
 を指す。
「ピリダジニル」という用語は、ピリダジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「ピリダジン」という用語は、
Figure 2022552496000012
 を指す。
「４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル」という用語は、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン」という用語は、
Figure 2022552496000013
 を指す。
ピラゾリル」という用語は、ピラゾールから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「ピラゾール」という用語は、
Figure 2022552496000014
 を指す。
「オキサゾリル」という用語は、オキサゾールから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「オキサゾール」という用語は、
Figure 2022552496000015
 を指す。
「１，３，４－オキサジアゾリル」という用語は、１，３，４－オキサジアゾールから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「１，３，４－オキサジアゾール」という用語は、
Figure 2022552496000016
 を指す。
「５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル」という用語は、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン」という用語は、
Figure 2022552496000017
 を意味する。
「１，２，４－チアジアゾリル」という用語は、１，２，４－チアジアゾールから水素原子を除去して形成されるラジカルを指す。より明確にするために、「１，２，４－チアジアゾール」という用語は、
Figure 2022552496000018
 を指す。
「５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル」という用語は、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを意味する。より明確にするために、「５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン」という用語は、
Figure 2022552496000019
 を指す。
「５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル」という用語は、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから水素原子を除去して形成されるラジカルを意味する。より明確にするために、「５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン」という用語は、
Figure 2022552496000020
 を指す。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が考えられる場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
「可変の結合点」という用語は、基が構造内の２つ以上の代替位置で結合可能であることを意味する。この結合は、常に、環原子の１つにおいて水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2022552496000021
当業者であれば、所与の環に対して２つ以上のそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合が他の全てとは独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「又は」は「及び／又は」を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
本明細書で使用するとき、任意の疾患、病状、症候群、又は障害を「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、又は「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、当該疾患、病状、症候群、又は障害を改善すること（すなわち、当該疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を減速又は阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者が認識できない場合があるものを含む、疾患、病状、症候群、又は障害に関連する又は原因となる少なくとも１つの生理学的又は生化学的パラメータを軽減又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか若しくはその両方において、疾患、病状、症候群、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、病状、症候群、又は障害の発現又は発症又は進行を防止する又は遅延させることを指す。
用語「対象」及び「患者」は、本明細書において互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指し得る。
本明細書で使用するとき、活性化合物、医薬品、及び活性成分という用語は、医薬的に活性のある化合物を指すために互換的に使用される。担体、希釈剤、又は賦形剤などの、薬物組成物中の他の成分は、実質的に又は完全に医薬的に不活性であってもよい。医薬組成物（本明細書では組成物又は製剤とも称される）は、１つ以上の担体及び／又は１つ以上の賦形剤及び／又は１つ以上の希釈剤と組み合わせて活性成分を含んでいてもよい。
用語「治療有効量」（本明細書では「有効量」と互換的に使用される）は、酵素若しくはタンパク質の活性の低減若しくは阻害、又は症状の改善、病状の軽減、疾患進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防を含む、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求めている生物学的又は医薬的応答を組織系、動物、又はヒトにおいて惹起する（例えば、本発明の化合物などの活性化合物又は医薬品の）量を指す。別の言い方をすれば、治有効量という用語は、特定の対象に投与されたとき、対象における疾患、病状、症候群、若しくは障害を阻害、軽減、若しくは治癒させることによって、あるいは疾患、病状、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症を予防的に阻害、防止、又は遅延させることによって治療効果を達成する量を指し得る。治療有効量は、対象における疾患、病状、症候群、若しくは障害の１つ以上の症状をある程度緩和する；並びに／又は疾患、病状、症候群、若しくは障害に関連する若しくは原因となる１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻す；並びに／又は疾患、病状、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症の可能性を低下させる量であり得る。
「医薬的に許容される」は、全般的に安全、非毒性、かつ生物学的にも若しくは他の点でも望ましくない点がないものである医薬組成物の調製において有用であることを意味し、動物及びヒトの医薬用途に許容されるものを含む。
「医薬的に許容される塩」は、非毒性である、生物学的に許容できる、又は他の点で対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物（並びに式（ＩＩ）及び本明細書に記載の他の化合物）の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。
医薬的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩（propiolate）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン１－スルホン酸塩、ナフタレン２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸））、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本明細書で使用される各化合物は、その化学式、化学名、略称などに関して互換的に議論することができる。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、その鏡像異性体型のうちの１つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、また本明細書で与えられるいかなる式も、たとえかかる形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ－配置であることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、その立体中心が純粋にＳ配置であることを意味する。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つの鏡像異性体の混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。未標識の立体化学的な結合表記なく図示されている立体中心は、Ｒ－及びＳ－型配置の混合物である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）このような化合物の列挙された形態、及び（ｂ）命名時に当該化合物が存在すると考えられる媒体中のこのような化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のうちのいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨがこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されたことを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。天然存在比を超える形で本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉをそれぞれ挙げることができる。そのような同位体標識化合物は代謝試験（好ましくは１４Ｃを用いた）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いた）、検出若しくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤又は基質組織分布アッセイを包含）又は患者の放射線治療で用いるのに有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に好適であり得る。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば生体内半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなるという、特定の治療的利点を得ることができる。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基のそれぞれがＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基のそれぞれが独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基のそれぞれはＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈されることになる。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合であっても、双極性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン及びその同義語である双極性イオン性化合物などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。概ね周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では双極性イオンの形態、＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかしながら、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる可変部に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語に関する第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、本発明の実施形態を指し、選択肢Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；及びこれらの選択肢のうちのそれぞれに相当するものを所与とする。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」を簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語に関する第２の例として、本明細書において、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであることが記載されている場合、このリストは、本発明の実施形態を指し、これに対して、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３であり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つであり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つであり；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、Ｓ３のうちの１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅがこれらの各選択肢に相当するものである。したがって、本明細書では、より短い用語「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである」を簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
本発明の実施形態は、式Ｉ：
Figure 2022552496000022
 ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000023
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニル；
Ｒａで任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
Ｒａで任意に置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
Ｒａで任意に置換された１，２，４－チアジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；又は
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルであり、
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2022552496000024
 ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000025
 であり、
Ｒｄは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、又は、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、又は、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈであり；
ｎは１である）であり；
Ｒ２は、
－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；又は
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000026
 であり；
Ｒ２は、
－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
Ｒａで任意に置換されたピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
Ｒａから独立して選択される２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；又は
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000027
 であり；
Ｒ２は、
－Ｃ（１～３）アルキル、又は－ＣＮを含む群から独立して選択される２つ又は３つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、イミダゾリル；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、又は－Ｃ（１～３）アルキルを含む群から独立して選択される２つの基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、トリアゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキル、－ＯＨ、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－ＣＦ３を含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラジニル；
１つ又は２つの－Ｃ（１～３）アルキル基で任意に置換されたピラジノニル；
－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換された、チアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
－ＣＯＮＨ２、－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピリジニル；
－Ｃ（１～３）アルキルで置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
－Ｃ（１～３）アルキルを含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキルから独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、オキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキルで置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；又は
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルである］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000028
 であり；
Ｒ２は、
－Ｃ（１～２）アルキル、又は－ＣＮを含む群から独立して選択される２つ又は３つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～２）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、イミダゾリル；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＨを含む群から独立して選択される２つの基で置換されたトリアゾリル；
－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－ＣＦ３を含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換された、ピラジニル；
－ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されたピラジノニル；
－Ｃ（１～２）アルキル、シクロプロピル、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～２）アルキルは、－ＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換された、チアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、シクロプロピル、－Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニル；
－ＣＨ３で置換されたピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
－Ｃ（１～２）アルキルを含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～２）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラゾリル；
－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
－ＣＨ２ＯＨで置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；又は
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルである］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000029
 であり；
Ｒ２は、
Figure 2022552496000030
Figure 2022552496000031
Figure 2022552496000032
 である］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の別の実施形態は、
Figure 2022552496000033
Figure 2022552496000034
Figure 2022552496000035
Figure 2022552496000036
Figure 2022552496000037
Figure 2022552496000038
Figure 2022552496000039
 からなる群から選択される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000040
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000041
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000042
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000043
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000044
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000045
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000046
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000047
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000048
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000049
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000050
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000051
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された１，３，４－オキサジアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000052
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000053
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された１，２，４－チアジアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000054
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニルであり；又は
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000055
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルであり、
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000056
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000057
Figure 2022552496000058
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000059
Figure 2022552496000060
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000061
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000062
Figure 2022552496000063
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000064
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000065
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000066
 である、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000067
Figure 2022552496000068
Figure 2022552496000069
Figure 2022552496000070
Figure 2022552496000071
Figure 2022552496000072
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000073
Figure 2022552496000074
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000075
Figure 2022552496000076
Figure 2022552496000077
Figure 2022552496000078
Figure 2022552496000079
Figure 2022552496000080
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000081
Figure 2022552496000082
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000083
 である、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000084
Figure 2022552496000085
Figure 2022552496000086
Figure 2022552496000087
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000088
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000089
 からなる群から選択される、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000090
 である、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000091
 である、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本明細書で開示されるのは、（Ａ）本明細書に記載の実施形態のいずれかによる化合物、例えば、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を含む実施形態である。
本明細書で開示されるのは、
Figure 2022552496000092
Figure 2022552496000093
Figure 2022552496000094
Figure 2022552496000095
Figure 2022552496000096
Figure 2022552496000097
Figure 2022552496000098
 からなる群から選択される有効量の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を含む実施形態である。
本発明の別の実施形態は、
Figure 2022552496000099
Figure 2022552496000100
Figure 2022552496000101
Figure 2022552496000102
Figure 2022552496000103
Figure 2022552496000104
Figure 2022552496000105
Figure 2022552496000106
Figure 2022552496000107
Figure 2022552496000108
Figure 2022552496000109
Figure 2022552496000110
Figure 2022552496000111
Figure 2022552496000112
Figure 2022552496000113
Figure 2022552496000114
Figure 2022552496000115
Figure 2022552496000116
Figure 2022552496000117
Figure 2022552496000118
Figure 2022552496000119
Figure 2022552496000120
Figure 2022552496000121
Figure 2022552496000122
Figure 2022552496000123
Figure 2022552496000124
 からなる群から選択される有効量の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000125
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニル；
Ｒａで任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
Ｒａで任意に置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
Ｒａで任意に置換された１，２，４－チアジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
Ｒａで任意に置換された１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
Ｒａで任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
Ｒａで任意に置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
－ＮＨ２又はＲａで任意に置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
Ｒａで任意に置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
フッ素又はＲａで任意に置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
Ｒａ及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式ＩＩ［式中、：
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000126
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、又は、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＤ３、Ｃ（１～３）アルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、又は、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
Ｒａで任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
－ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
Ｒａで任意に置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
Ｒａ及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、：
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000127
 であり；
Ｒ２は、
３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
Ｒａで任意に置換されたピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
Ｒａから独立して選択される２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
－ＣＨ３で任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
－ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
－ＣＨ３で置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
－ＣＨ３及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、：
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000128
 であり；
Ｒ２は、
－Ｃ（１～３）アルキル、３－ヒドロキシオキセタニル、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、又は－ＣＮを含む群から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換された、イミダゾリル；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルを含む群から独立して選択される最大２つの基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、トリアゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキル、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又は－ＣＦ３を含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラジニル；
１つ又は２つの－Ｃ（１～３）アルキル基で任意に置換されたピラジノニル；
－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、又は最大３つのフッ素原子で任意に置換された、チアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
－ＣＯＮＨ２、－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に任意に最大３つのフッ素原子で置換された、ピリジニル；
－Ｃ（１～３）アルキルで置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
－Ｃ（１～３）アルキル及びシクロプロピルを含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキルから独立して選択される２つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、オキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキルで置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
－ＣＨ３で任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
－ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
－ＣＨ３で置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
－ＣＨ３及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルである］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、：
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000129
 であり；
Ｒ２は、
－Ｃ（１～３）アルキル、３－ヒドロキシオキセタニル、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、又は－ＣＮを含む群から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換された、イミダゾリル；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルを含む群から独立して選択される最大２つの基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、トリアゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキル、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又は－ＣＦ３を含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラジニル；
－ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されたピラジノニル；
－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、又は最大３つのフッ素原子で任意に置換された、チアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
－ＣＯＮＨ２、－ＣＦ３、－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換された、ピリジニル；
－ＣＨ３で置換されたピリダジニル；
４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
－Ｃ（１～３）アルキル及びシクロプロピルを含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～２）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラゾリル；
－Ｃ（１～３）アルキルから独立して選択される２つの置換基で置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、オキサゾリル；
シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
－ＣＨ２ＯＨで置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
－ＣＨ３で任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
－ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
－ＣＨ３で置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
－ＣＨ３及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルである］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、
Figure 2022552496000130
Figure 2022552496000131
Figure 2022552496000132
Figure 2022552496000133
Figure 2022552496000134
Figure 2022552496000135
Figure 2022552496000136
Figure 2022552496000137
Figure 2022552496000138
Figure 2022552496000139
Figure 2022552496000140
Figure 2022552496000141
Figure 2022552496000142
Figure 2022552496000143
Figure 2022552496000144
Figure 2022552496000145
Figure 2022552496000146
Figure 2022552496000147
Figure 2022552496000148
Figure 2022552496000149
Figure 2022552496000150
Figure 2022552496000151
Figure 2022552496000152
Figure 2022552496000153
Figure 2022552496000154
Figure 2022552496000155
 からなる群から選択される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000156
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000157
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000158
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000159
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000160
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000161
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000162
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000163
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000164
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000165
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000166
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000167
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された１，３，４－オキサジアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000168
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000169
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された１，２，４－チアジアゾリルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000170
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニルであり；又は
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本発明の実施形態は、式Ｉ［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、
Figure 2022552496000171
 であり、
Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、
Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルであり；
Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、当該－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は当該－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、当該シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、当該－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、当該－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む。
本明細書に開示されるのは、疾患、障害、若しくは病状に罹患しているか、又は疾患、障害、若しくは病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物、例えば式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含む、方法を含む、実施形態である。
本明細書に開示されるのは、障害、疾患、若しくは病状に罹患しているか、又は疾患、障害、若しくは病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含み、障害、疾患、又は病状が、炎症性障害及び自己免疫障害からなる群から選択される、方法を含む実施形態である。
本明細書に開示されるのは、障害、疾患、若しくは病状に罹患しているか、又は障害、疾患、若しくは病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含み、障害、疾患、又は病状が癌である、方法を含む実施形態である。
本明細書に開示されるのは、障害、疾患、若しくは病状に罹患しているか、又は障害、疾患、若しくは病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含み、障害、疾患、又は病状が、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、方法を含む実施形態である。
本明細書に開示されるのは、障害、疾患、若しくは病状に罹患しているか、又は障害、疾患、若しくは病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含み、障害、疾患、又は病状が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia）、慢性骨髄単球性白血病、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び更に急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群からなる群から選択される、方法を含む実施形態である。
本明細書に開示されるのは、障害、疾患、若しくは病状に罹患しているか、又は障害、疾患、若しくは病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することによって、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含み、障害、疾患、又は病状が、急性骨髄性白血病である、方法を含む実施形態である。
また、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物も本発明の範囲内である。
例えば重水素化された式（Ｉ）の化合物などの式Ｉの化合物の同位体変種も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の同位体変異体の医薬的に活性な代謝物も本発明の範囲内である。
本発明の実施形態の化合物（これらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和物を含む）は、単独で投与することができる場合であっても、全般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選択される、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物として投与される。
したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物及び獣医学的組成物を目的とする。一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物を、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせと混合してもよい。
本発明の一実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による、有効量の、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、並びにこれらの立体異性体から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの化合物（例えば、実施例１～２１１から選択される化合物）、又は式Ｉ又は式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、又は式Ｉ又は式ＩＩの化合物の医薬的に活性な代謝物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の１つ以上の化合物を含有する固体経口剤形、例えば、錠剤又はカプセルは、必要に応じて、少なくとも１つの剤形で一度に投与してよい。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、各々任意に香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、１つ以上の式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、吸入（気管内又は鼻腔内）により、若しくは坐剤若しくはペッサリーの形態で投与してもよく、又は、ローション、液剤、クリーム、軟膏、若しくは散布剤の形態で局所的に適用してもよい。例えば、当該化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になるクリームに添加することができる。当該化合物は、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（並びに本発明の化合物単独）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張にするうえで充分な塩及び単糖といった他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与してもよく、これは従来法で製剤化することができる。
更なる例として、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のうちの少なくとも１つを活性成分として含む医薬組成物は、化合物を従来の医薬配合技術に従って、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態をとることができる。それゆえに、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。主要部位の吸収及び崩壊を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意にコーティングすること、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を加えてもよい。注射用懸濁液又は溶液は、水性担体を可溶化剤及び保存剤などの適切な添加剤とともに利用して調製することもできる。
特定の実施形態によれば、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその医薬組成物の治療有効量は、平均的な（７０ｋｇの）ヒトについて、１日当たり約１～約（４回）のレジメンで、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、具体的には、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲を含み得るが、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群、病状及び障害によって変動することが当業者には明らかである。
本発明の一実施形態は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含む、経口投与用医薬組成物を目的とする。
有利なことに、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、１日用量を単回で投与してもよく、１日の総投与量を１日に２回、３回、及び（４回）での分割用量で投与してもよい。
投与される式Ｉ又は式ＩＩの化合物の最適な投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与モード、製剤の強度、及び疾患、症候群、病状、又は障害の進行状態によって変動する。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与時間により、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、これより高いか低い投与量範囲が有効である個々の例が存在する場合があり、これらも本発明の範囲内である。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を使用してこれを必要とする対象に投与する場合にはいつでも、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されている組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
特定の実施形態によれば、１つ以上の式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病状、又は障害を治療、改善、及び／又は予防する方法において有用である。
本発明の更なる実施形態は、炎症性障害、自己免疫疾患、又は癌のような障害の治療における、例えば、ジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害することによる、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の使用に関する。
更なる態様では、本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性を阻害又は改変する方法であって、ＤＨＯＤＨを、式Ｉ又はＩＩ式のいずれかの化合物、すなわち本明細書に開示されている態様又は実施形態と接触させ、それにより、ＤＨＯＤＨ酵素活性を阻害するか又は他の点で改変することを含む、方法を提供する。
本発明の更なる実施形態は、それを必要としている対象に式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性によって媒介されるか又は他の点で影響を受ける、疾患、障害、又は病状を治療する方法を提供する。
本明細書で使用するとき、「ＤＨＯＤＨ阻害剤」という用語は、ＤＨＯＤＨ活性を阻害又は低下させる剤を指し得る。
一実施形態では、「治療有効量」（又は「有効量」）という用語は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介される、若しくは（ｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性に関連する、若しくは（ｉｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素の活性（正常又は異常）を特徴とする、病状、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、及び／若しくは改善する；又は（２）ＤＨＯＤＨ酵素の活性を低減若しくは阻害する；又は（３）ＤＨＯＤＨの発現を低減若しくは阻害する；又は（４）ＤＨＯＤＨのタンパク質レベルを修正する、のに有効である、本発明の化合物の量を指す。特定の理論に束縛されるものではないが、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、前駆腫瘍細胞内の骨髄分化の制御に関与するタンパク質の核酸合成を阻害する、細胞周期を停止させる、又は翻訳後グリコシル化を改変することによって作用すると考えられる。
本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介される又はその他の方法で影響を受ける疾患、障害、若しくは病状に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは病状であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の同位体変異体、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法、である。別の言い方をすれば、一実施形態によれば、癌などの疾患、障害、又は病状に罹患しているか又は疾患、障害、又は病状であると診断された対象を治療する方法は、有効量の、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、及び上記のもの全ての医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を当該対象に投与することを含む（例えば、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害するか又は他の点で改変することによる）。
別の実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤は、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の治療に使用することができる。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害又は改変によって影響を受ける疾患、障害、又は病状に言及する場合）、当該疾患、症候群、病状、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の頻度及び／又は重症度を低下させることを含み、並びに／又は当該疾患、症候群、病状、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の発症、又は上記疾患、病状、症候群、若しくは障害の発症を予防することを含む。
本発明の更なる実施形態は、癌の治療方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩ式の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、を提供する。
一実施形態によれば、癌は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の更なる実施形態は、１つ以上の癌の種類を治療するための、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載される使用及び治療方法は、癌の治療を目的とし、当該癌は、以下から選択されるが、これらに限定されるものではない：
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、（急性）Ｔ細胞白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、二表現型（bisphenotypic）Ｂ骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び更に急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含むが、これらに限定されない白血病；
ＡＩＤ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｔ－非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、二重適合リンパ腫、及び二重発現リンパ腫などのＮＨＬのサブタイプ；未分化大細胞リンパ腫、周辺Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬ；
軟組織の肉腫、神経肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない肉腫；
並びに
乳癌、結腸直腸癌腫、胃癌、神経膠肉腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、肺癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、及び肉腫を含むが、これらに限定されない固形腫瘍などの他の癌。
一実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤による治療から利益を享受し得る癌としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、周辺帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より具体的には、１つ以上の抗癌剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤、若しくは免疫調節剤と組み合わせて、又は癌療法における補助剤、例えば免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る抗癌剤の更なる非限定的な例としては、生体化合物、例えば、モノクローナル抗体（例えば、癌細胞関連抗原への結合時にエフェクター機能を媒介する、又は癌細胞で発現している受容体と可溶性若しくは細胞結合リガンドとの相互作用を遮断する）、免疫細胞のリダイレクションを媒介する二重特異性抗体などが挙げられる。一実施形態によれば、癌を治療する方法は、有効量の本発明の化合物（例えば、実施例１～２１１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される）と、有効量の１つ以上の追加の抗癌剤と、を投与することを含み、当該方法は、本発明の化合物及び追加の抗癌剤を同時に（例えば、同じ医薬組成物の一部として）又は逐次投与することを含む。一実施形態によれば、医薬組成物は、有効量の本発明の化合物（例えば、実施例１～２１１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及びこれらの立体異性体から選択される）、有効量の１つ以上の追加の抗癌剤と、任意に１つ以上の賦形剤と、を含む。
本発明の更なる実施形態は、単独で又は当業者に周知の通常の抗腫瘍化合物と組み合わせた、癌、リンパ腫、及び白血病の治療のための化学療法レジメンの一部としての、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
定義
本明細書で使用するとき、以下の用語は、以下の意味を持つことを意図している（明細書全体で必要に応じて追加の定義が記載されている）。
用語「Ｃａ～ｂ」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はラジカルのアルキル部分を指し、アルキルがａ～ｂ個の炭素原子を有する接頭語根として示される。例えば、Ｃ１～４は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表す。
「アルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されるかに関わらず、飽和、分枝鎖、又は直鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、ラジカルは、単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される。特に示さない限り（例えば、「末端炭素原子」などの限定表現の使用により示さない限り）、可変置換基は任意の炭素鎖原子上に位置してもよい。典型的なアルキルラジカルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例としては、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～６アルキル基、及びＣ１～４アルキル基が挙げられる。
用語「置換された」は、１個以上の水素原子が１個以上の官能基部分で置換された芯分子を指す。置換は芯分子に限定されず置換基でも生じることができ、それにより置換基は連結基になる。
「独立して選択される」という用語は、置換基の群から選択される１つ以上の置換基を指し、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
原子の標識「Ｄ」は重水素を指す。重水素は水素の同位体であり、１つの陽子と１つの中性子を有する。
本発明の開示に用いられる置換基の命名法は、実質的に以下のように、まず、結合点を有する原子を示し、次いで、末端鎖原子に向かって連結基原子を左から右に示すことによって、
（Ｃ１～６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６）アルキル（Ｐｈ）
又は実質的に以下のように、まず末端鎖原子を示し、次いで連結基原子を、結合点を有する原子に向かって示すことによって、導き出されたものであり、
Ｐｈ（Ｃ１～６）アルキルアミド（Ｃ１～６）アルキル
そのいずれも、次式のラジカルを指す。
Figure 2022552496000172
置換基から環系に引かれた線は、結合が適切な環原子のいずれかに結合していることを示す。
式Ｉ又は式ＩＩのいずれか実施形態において、任意の可変部（例えば、Ｒｄ）が２回以上出現する場合、各定義は独立していることが意図される。
用語「含む（comprising）」、「含む（including）」、及び「含有する（containing）」は本明細書においては、それらの開放された非限定的な意味で用いられる。
全般的な合成方法
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの全般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望の置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを介して保持され、所望の置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合がある。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
Figure 2022552496000173
Figure 2022552496000174
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその全般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2022552496000175
式Ｉ［式中、ＱはＣＨである］の化合物は、スキーム１に概略を示す手順に従って作製することができる。出発物質４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾニトリルを、式Ｒ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３［式中、Ｒ３は式Ｉで定義したとおりである］のアルコール、及びＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＡＨ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳ、好ましくはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基と、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＡＣＮ、好ましくはＤＭＦなどの適切な溶媒中で処理して、アリールエーテルを得る。その後、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨなどの塩基の存在下で、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、若しくはＡＣＮなどの溶媒中、又はこれらの混合物中、好ましくはＥｔＯＨ中で、シアノ基を加水分解すると、式（ＩＩＩ）のアリール酸が得られる。更にＭｅＯＨなどの溶媒中で、塩化チオニル、塩化オキサリルなどと反応させると、式（ＩＶ）のメチルエステルが得られる。
アミド（Ｖ）は、アミンＮＨ２Ｒ１［式中、Ｒ１は式Ｉで定義されるとおりである］を、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基と、０℃で３０分間反応させ、その後、４－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミドと室温で５～２４時間処理することにより調製される。式（Ｖ）のアミドを、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）などのボロン供与体及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒と、ＫＯＡｃなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、８０℃で３～２４時間反応させ、式（ＶＩ）の化合物が得られる。更に、Ｒ２－Ｘ［式中、Ｒ２は式Ｉで定義されるとおりであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの脱離基である］と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ａｄ２ｎＢｕＰ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３などの触媒の存在下、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物などの溶媒中、５０～９０℃で２時間～２４時間かけて反応させると、式Ｉ［式中、ＱはＣＨである］の化合物が得られる。
Figure 2022552496000176
式（Ｉ）［式中、ＱはＣＨである］の化合物は、代替的に、スキーム２に従って調製することができる。式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ２－Ｘ［式中、Ｒ２は式Ｉで定義したとおりであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆなどの脱離基である］と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ａｄ２ｎＢｕＰ－ＰＤ－Ｇ３、Ｘｐｈｏｓ－ＰＤ－Ｇ３などの触媒の存在下、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物などの溶媒中、５０～９０℃で２時間～２４時間反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）［式中、ＱはＣＨである］の化合物に変換することができる。アプローチの１つは、エステル鹸化、次いでＴ３Ｐ、ＨＯＢｔ、ＴＣＦＨ、ＨＡＴＵ、ＰＯＣｌ３などによる活性化、次いでＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾールなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＡＣＮなどの溶媒中でＮＨ２－Ｒ１との反応を伴う。あるいは、アミン化合物ＮＨ２－Ｒ１を、トリメチルアルミニウムと、トルエン、ジクロロメタンなどの溶媒中、１５分～４時間、好ましくは３０分組み合わせ、その後、（ＶＩＩ）の化合物で処理して、式（Ｉ）［式中、ＱはＣＨである］の化合物を得る。
Figure 2022552496000177
式（Ｉ）［式中、ＱはＮ又はＣＨである］の化合物は、代替的に、スキーム３に従って調製することができる。イソプロピル２－クロロ－５－フルオロ－６－（メチルチオ）ニコチネートは、Ｒ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３と、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、及びメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄなどの触媒の存在下で、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、９０℃で１８～２４時間かけて反応させ、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ヘテロアリールボロン酸エステル又はボロン酸、例えば式
Figure 2022552496000178
 ［式中、Ｒ２は式（Ｉ）で定義されるとおりである］の化合物と、銅（Ｉ）３－メチルサリチル酸塩などの銅源の存在下、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒のパラジウム触媒存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＡＣＮなどの溶媒中、１００℃にて１時間反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。式（ＩＸ）のエステルを、スキーム２に記載されるように、アミンＮＨ－Ｒ１と直接反応させるか、又はスキーム２に記載されるように、カルボン酸に変換した後、アミンＮＨ－Ｒ１と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム１～３で使用したカスタムＲａ置換Ｒ２構成単位は、購入、又はスキーム４～９に示すように調製することができる。
Figure 2022552496000179
スキーム４によれば、式（ＩＸ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３である］の化合物を、市販の又は合成により得ることができる式（Ｘ）の化合物から、式Ｒａ－ＨＡＬ［式中、ＨＡＬはＩ又はＢｒであり、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３などを含む特許請求の範囲で定義されているものである］のハロゲン化アルキル；Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いることで；ＤＭＦ、アセトン、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、周囲温度にて調製する。
Figure 2022552496000180
スキーム５によれば、市販の又は合成により得ることができるエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートを、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基；式Ｒａ－ＨＡＬ［式中、ＨＡＬはＩ又はＢｒであり、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル又はＣＤ３を含む特許請求の範囲で定義されているものである］などのアルキル化剤を用いて；ＤＭＦ、アセトン、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で；アルキル化して、式Ｘｂの化合物が得られる。式Ｘｂの化合物を、当業者に公知の臭素化条件を用いて、例えば、ＮＢＳなどの適切な臭素化剤を用いて；ＤＭＦなどの適切な溶媒中で臭素化し、式（ＸＩ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル又はＣＤ３を含む特許請求の範囲で定義されているものである］の化合物が得られる。
Figure 2022552496000181
スキーム６によれば、式（ＸＩ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル又はＣＤ３であるか、又は特許請求の範囲で定義されているものである］の市販の又は合成により得ることができるエステルを、ＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬と；ＴＨＦ、エーテル、１，４－ジオキサンなどの適切な溶媒中、低温、好ましくは０℃で反応させ、式（ＸＩＩ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３である］の化合物が得られる。同様にして、式（Ｘ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３である］の化合物を、ＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬と反応させ、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。特定の制御された条件下では、単一の付加のみが起こり、式（ＸＩＶ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキルである］の化合物が得られることに留意されたい。
Figure 2022552496000182
スキーム７によれば、式（ＸＶ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキルであり、ＷはＣＨ又はＮである］の市販の又は合成により得ることができるエステル化合物を、当業者に周知の条件を用いて、還元する。例えば、式（ＸＶ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキルであり、ＷはＣＨ又はＮである］の化合物を、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤、ＣａＣｌ２などの添加剤を用いて、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、周囲温度で処理すると、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。式（ＸＶ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３であり、ＷはＣＨ又はＮである］の市販の又は合成により得ることができるエステル化合物を、当業者に周知の条件を用いて、式（ＸＶＩＩ）のアルデヒド化合物に還元する。例えば、式（ＸＶ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３であり、ＷはＣＨ又はＮである］の化合物を、ＤＩＢＡＬＨなどの還元剤と、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切な溶媒中、－７８℃～室温などの低温で反応させ、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬と、前述の条件を用いて反応させ、化合物のラセミ混合物として式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。化合物のラセミ混合物をＳＦＣで分離し、式（ＸＩＸａ）及び（ＸＩＸｂ）の第二級アルコールをエナンチオピュアな形で得る。
Figure 2022552496000183
式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＷはＣＨ又はＮである］の化合物は、スキーム８に従って調製することができる。式（ＸＸ）の化合物を、式ＸＸＩ又は式ＸＸＩＩ［式中、Ｒａは特許請求の範囲で定義されているものである］の化合物と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ａｄ２ｎＢｕＰ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３などの触媒の存在下、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022552496000184
スキーム９によれば、式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキルであり、ＷはＣＨ又はＮである］の市販の又は合成により得ることができるエステル化合物を、当業者に周知の条件を用いて、還元する。例えば、式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキルであり、ＷはＣＨ又はＮである］の化合物を、ＮａＢＨ４、ＬＡＨなどの適切な還元剤、ＣａＣｌ２などの添加剤を用いて、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、周囲温度で処理すると、式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３であり、ＷはＣＨ又はＮである］の市販の又は合成により得ることができるエステル化合物を、当業者に周知の条件を用いて、式（ＸＸＶ）のアルデヒド化合物に還元する。例えば、式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＲａはＣ１～６アルキル又はＣＤ３であり、ＷはＣＨ又はＮである］の化合物を、ＤＩＢＡＬＨなどの還元剤と、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切な溶媒中、－７８℃～室温などの低温で反応させ、式（ＸＸＶ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶ）の化合物を、前述の条件を用いてＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬と反応させ、化合物のラセミ混合物として式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。化合物のラセミ混合物をＳＦＣで分離し、式（ＸＸＶＩＩａ）及び式（ＸＸＶＩＩｂ）の第二級アルコールをエナンチオピュアな形で得る。
当業者に既知の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態が得られる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（複数の極性溶媒の混合物及び複数の極性溶媒の水性混合物を含む）から又は非極性溶媒（複数の非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、更にそれらはジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解されたい。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換を使用して、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適宜、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化を使用して単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（room temperature、ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、それらを概して、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には、減圧下ロータリーエバポレータで濃縮した。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（normal-phase silica gel chromatography、ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）で行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．２２５％ＦＡを含む）中５～９９％ ＡＣＮの移動相を備える、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１半分取ＨＰＬＣで、２５ｍＬ／分の流量で１０分間にわたり、次いで１００％ ＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｂ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．１％ＴＦＡ）中５～９９％ ＡＣＮの移動相を備える、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１半分取ＨＰＬＣで、２５ｍＬ／分の流量で１０分間にわたり、次いで１００％ ＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｃ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．０５％ＨＣｌ）中５～９９％ ＡＣＮの移動相を備える、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１半分取ＨＰＬＣで、２５ｍＬ／分の流量で１０分間にわたり、次いで１００％ ＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｄ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖを含む）中０～９９％ＡＣＮの移動相を備える、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１半分取ＨＰＬＣで、２５ｍＬ／分の流量で１０分間にわたり、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｅ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５～９９％ ＡＣＮの移動相を備える、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１半分取ＨＰＬＣで、２５ｍＬ／分の流量で１０分間にわたり、次いで１００％ ＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｆ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）中１０～１００％ ＡＣＮの移動相を備える、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０半分取ＨＰＬＣで、３０ｍＬ／分の流量で１０分間にわたり、次いで、１００％ ＡＣＮで２分間保持する。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ ８０ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステム、又はＷａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ ８０Ｑ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステムのいずれかで行った。ＡＢＰＲを１００バールに設定して、ＣＯ２をＳＦ条件に維持し、流量は、５０ｇ／分～７０ｇ／分の範囲の流量で、化合物特性に従って検証することができる。カラム温度は周囲温度であった。
別途記載のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤで質量スペクトル（ＭＳ）を得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００型スペクトル計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されてもよく、又はされていなくてもよいことが理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオピュアな化合物である。
中間体１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000185
工程Ａ：（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（１１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、次に（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（６．３３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸
ＥｔＯＨ（５２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｈ２Ｏ（７８ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．２３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。０℃で氷ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ４Ｏ３，３３０．０／３３２．０；ｍ／ｚ実測値、３３１．０／３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－メチル４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（１１．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（８．２７ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）を－１０℃で１５分かけて滴下した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）で精製し、標題化合物を白色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦ４Ｏ３，３４４．０／３４６．０；ｍ／ｚ実測値、３４５．４／３４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－６－フルオロアニリン（８．４４ｇ、５７．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４３．４７ｍＬ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（５ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２５℃に温め、５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３０／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＣｌＦ５ＮＯ２，４５７．０／４５９．０；ｍ／ｚ実測値、４５８．０／４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド
ジオキサン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（３，３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２６ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）で精製し、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２ＢＣｌＦ５ＮＯ４，５０５．１；ｍ／ｚ実測値、５０６．１／４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２：（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。
Figure 2022552496000186
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．２１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２４．０７ｍｇ、５７９．５７μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。０℃で１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３０／１）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
実施例１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シアノ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000187
工程Ａ．４，５－ジブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール。
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢｒ２（４．８７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）の溶液を、周囲温度でＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＫＨＣＯ３（３．０５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ４Ｈ４Ｂｒ２Ｎ２，２３７．９／２３９．９；ｍ／ｚ実測値、２３８．９／２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．８５（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．４，５－ジブロモ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール。
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＥｔＩ（１．０２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、５２５．１１μＬ）の溶液を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４，５－ジブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。撹拌混合物を７０℃で２時間加熱した。０℃で水（１００ｍＬ×２）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ８Ｂｒ２Ｎ２，２６５．９／２６７．９；ｍ／ｚ実測値、２６７．０／２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９８－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ．４－ブロモ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．３９ｍＬ）の溶液を、３０分かけて滴下した。次に混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．３１ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）を、３０分かけて滴下した。反応混合物を－７８℃で６０分間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．６８（ｓ，１ Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２ Ｈ），２．４５（ｓ，３ Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，３ Ｈ）。
工程Ｄ．４－ブロモ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．６１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ、純度５０％）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１７６．０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６９９．２７ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、９６１．８５μＬ）の混合物を脱気して、３回Ｎ２でパージした。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。Ｔ３Ｐ（７３２．９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６８４．９７μＬ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１６０．０７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。０℃で水（１００ｍＬ×２）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～８／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ３，２１３．０／２１５．０；ｍ／ｚ実測値、２１３．９／２１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．０８－４．０２（ｍ，２ Ｈ），２．４５（ｓ，３ Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，３ Ｈ）。
工程Ｅ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シアノ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２５ｍｇ、１１６．７９μｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、１１５ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、２５７μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１２μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２，５１２．１；ｍ／ｚ実測値、５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000188
工程Ａ．３，５－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール。ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．８４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、９．２ｍＬ）の溶液に、ＥｔＩ（６．１９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、出発物質が完全に消費され、主要な１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を真空で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ４Ｈ５Ｂｒ２Ｎ３，２５２．９；ｍ／ｚ実測値、２５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．３－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７８４μＬ）をＮ２下で－７８℃にて滴下した。混合反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物にＤＭＦ（４３０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、４５３μＬ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（３－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド（０．２００ｇ、５４１μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３０．７ｍｇ、８１２μｍｏｌ）を滴下した。混合物を１６℃で０．２５時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ，２０５．０／２０７．０；ｍ／ｚ実測値、／２０６．５／２０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（３－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－メチル－３－オキソ－４－プロピル－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000189
工程Ａ．２－（アリルアミノ）アセトニトリル。ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のプロパ－２－エン－１－アミン（５０ｇ、８７６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３．１ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４２ｇ、１．７５ｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５４ｇ、３．５０ｍｏｌ）の混合物に、２－ブロモアセトニトリル（８４．０４ｇ、７００．６ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物をＮ２雰囲気下で２５℃にて、１６時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を水（１Ｌ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を褐色の油状物として得た。
工程Ｂ．１－アリル－３，５－ジブロモピラジン－２（１Ｈ）－オン。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－（アリルアミノ）アセトニトリル（２１ｇ、粗製）の溶液に、０℃でオキサリルジブロミド（４２．４３ｇ、１９６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～５／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ，２９１．８／２９３．８；ｍ／ｚ実測値、２９２．８／２９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．１－アリル－５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２（１Ｈ）－オン。ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の１－アリル－３，５－ジブロモピラジン－２（１Ｈ）－オン（６．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＮａ（３．７５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージした。混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、１５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～３／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。
工程Ｄ．５－ブロモ－３－メトキシ－１－プロピルピラジン－２（１Ｈ）－オン。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１－アリル－５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２（１Ｈ）－オン（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。
工程Ｅ．３－メトキシ－５－メチル－１－プロピルピラジン－２（１Ｈ）－オン。ＤＭＥ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシ－１－プロピルピラジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＥｔＯＡｃ中３Ｍ、８０９．４３μＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４７．４７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１８．４５ｍｇ、１６１．８９μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２，１８２．１；ｍ／ｚ実測値、１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｆ．３－ブロモ－５－メチル－１－プロピルピラジン－２（１Ｈ）－オン。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－メトキシ－５－メチル－１－プロピルピラジン－２（１Ｈ）－オン（０．１ｇ、４００．６２μｍｏｌ）及びＰＯＢｒ３（１７２．２８ｍｇ、６００．９３μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ，２３０．０／２３２．０；ｍ／ｚ実測値、２３１．０，２３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｇ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－メチル－３－オキソ－４－プロピル－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－１－プロピルピラジン－２（１Ｈ）－オン（６０ｍｇ、２２３．２９μｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、１８０ｍｇ）の溶液に、Ａｄ２ｎＢｕＰ－Ｐｄ－Ｇ３（１６．２６ｍｇ、２２．３３μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１４２．１９ｍｇ、６６９．８７μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を別のバッチ（２０ｍｇ、スケール）と合わせ、次に真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製し、黄色の油状物を得た。黄色の油状物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５２９．１；ｍ／ｚ実測値、５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８０（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000190
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして５－クロロ－２，３－ジメチルピラジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４８５．１；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000191
工程Ａ．（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６℃で１時間撹拌した。混合物に１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ，１９０．０；ｍ／ｚ実測値、１９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２８－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４８９．１；ｍ／ｚ実測値、４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000192
工程Ａ．（２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－イル）メタノール。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－カルボキシレート（０．２ｇ、７９９．６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（２１ｍｇ、９６０μｍｏｌ）を加えた。混合物を１６℃で４０時間撹拌した。混合物に１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ８ＢｒＮＯＳ ２２１．０；ｍ／ｚ実測値、２４４．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３Ｓ，５２０．１；ｍ／ｚ実測値、５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000193
工程Ａ．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート。トルエン（３．６ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１．２００ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１０９ｍｇ、３５９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、７１８μＬ）の混合物に、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下６０℃で１６時間撹拌した。別のバッチ（２００ｍｇ、スケール）とともに反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ４，６０１．２；ｍ／ｚ実測値、６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２，５０１．１；ｍ／ｚ実測値、５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（ピラジン－２－イル）－２－｛（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ｝ベンズアミド。
Figure 2022552496000194
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモピラジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４５７．１；ｍ／ｚ実測値、４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000195
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして５－ブロモ－２－メチルピリジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ２，４７０．１；ｍ／ｚ実測値、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000196
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－５－メチルピリジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ２，４７０．１；ｍ／ｚ実測値、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－メチルピリダジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000197
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして３－ブロモ－６－メチルピリダジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000198
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－６－メチルピラジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000199
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－５－メチルピラジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000200
工程Ａ．エチル１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２．１４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、純度６０％）の溶液に、ＥｔＩ（８．３５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。２５℃でブライン（１０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。
工程Ｂ．エチル４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート及びエチル５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの混合物。ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（２．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．４０ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で３６時間撹拌した。２０℃で水（１０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。
工程Ｃ．（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール及び（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート及びエチル５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．６８ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物にＬｉＢＨ４（２２２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製し、（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノールを白色の固体として得た。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、０．２ｇ）、（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（１１６ｍｇ、５６７μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２ｍｇ、３８μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000201
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－ブロモピラジン－２－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000202
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして－ブロモ－３－メチルピラジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000203
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして５－ブロモピラジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４７３．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000204
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４９７．１；ｍ／ｚ実測値、４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000205
標題化合物を、実施例１４、工程Ｄと同様の方法で調製したが、標題化合物は単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000206
工程Ａ．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６，７－ジヒドロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４Ｓ，６１７．１；ｍ／ｚ実測値、６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（７０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２Ｓ，５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000207
工程Ａ．メチル５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート。ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル３－オキソペンタノエート（２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２３．８ｍＬ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１９．８８ｇ、２８８．２ｍｍｏｌ）を０～１５℃で滴下した。反応混合物を０～１５℃で４時間撹拌した。混合物に０℃でＨＣＨＯ（２０．１９ｇ、６７２．３ｍｍｏｌ、１８．５２ｍＬ）を加えた。次に、ＨＣｌ（１１１ｇ、１．１５ｍｏｌ、１０８ｍＬ、純度３８％）をゆっくりと加え、発熱反応温度を０～１５℃に維持した。添加後、反応混合物を０～１５℃で１２時間撹拌した。その後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１１３．５ｇ、９０７．２ｍｍｏｌ、１２４．８ｍＬ、純度２８％）を反応混合物に加え、反応混合物をｐＨ５で７０℃まで昇温させた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次にＮＨ３・Ｈ２Ｏを混合物が中性になるまで加えた。反応混合物を０～１０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（６０ｍｌ×３）で洗浄した。その後、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×８）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２，１５４．１；ｍ／ｚ実測値、１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．メチル２－ブロモ－５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のメチル５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．０４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２，２３１．９；ｍ／ｚ実測値、２３３．０，２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（２－ブロモ－５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＬｉＡｌＨ４（１７１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ２雰囲気下、０℃で３時間混合物を撹拌した。水（２ｍＬ）を混合物に加えた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０３．９；ｍ／ｚ実測値、２０５．０，２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１４、工程Ｄと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（２－ブロモ－５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（５８ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、及びボロネートとしてボロン酸表題名（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ ３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ３Ｈ）。
実施例２２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000208
工程Ａ．エチル２－アミノ－４－エチルチアゾール－５－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のチオ尿素（６．３９ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）及びエチル２－クロロ－３－オキソペンタノエート（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（飽和８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ，２００．１；ｍ／ｚ実測値、２０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル２－ブロモ－４－エチルチアゾール－５－カルボキシレート。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル２－アミノ－４－エチルチアゾール－５－カルボキシレート（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（３．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）を、Ｎ２下で０℃にて滴下した。その後、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｓ，２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（２－ブロモ－４－エチルチアゾール－５－イル）メタノール。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－４－エチルチアゾール－５－カルボキシレート（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（２９．７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。そして、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物に１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ８ＢｒＮＯＳ，２２１．０／２２１．０；ｍ／ｚ実測値、２２２．５／２２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（２－ブロモ－４－エチルチアゾール－５－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３Ｓ，５２０．１；ｍ／ｚ実測値、５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000209
工程Ａ．メチル２－エチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のエチルヒドラジン（３．３８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１１．３９ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ、１５．６７ｍＬ）の溶液に対し、１５℃で０．５時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のジメチルブタ－２－インジオエート（８．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次に酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）（方法Ａ）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．メチル１－エチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。ＤＣＭ（９ｍＬ）中のメチル２－エチル－５－オキソ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６７６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３９６μＬ）をＮ２下で０℃にて滴下した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次にＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ９Ｆ５Ｎ２Ｏ５Ｓ，３０２．０；ｍ／ｚ実測値、３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．７０－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、３２０ｍｇ）、メチル１－エチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２９６．９ｍｇ、９８２．２μｍｏｌ）及びＣｓＦ（２３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１５℃にてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５．３ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１５／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５３１．１；ｍ／ｚ実測値、５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（８０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、６０２μＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000210
工程Ａ．メチル２－ブロモ－４－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート及びメチル２－ブロモ－５－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にてＮａＨ（１０３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、純度６０％）を一度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、０℃でＭｅＩ（２７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１２０μＬ）を加え、２０℃で４時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～２／１）で精製し、２つの位置異性体：メチル２－ブロモ－４－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２，２４６．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．１，２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１６（ｍ，３Ｈ）。メチル２－ブロモ－５－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２，２４６．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．１，２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－４－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル２－ブロモ－４－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５４５．１，ｍ／ｚ実測値、５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－４－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（８２．１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ＬＡＨ（８．６ｍｇ、２２５μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空で除去し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５１７．１２，ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ３Ｈ）。
実施例２５：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000211
工程Ａ．メチル２－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチルヒドラジン（８１０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、９２６μＬ、水中４０％）及びＴＥＡ（７１２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、９７９μＬ）の溶液に、ジメチルブタ－２－インジオエート（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次にＨＣｌ（０．５Ｎ）でｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ３，１５６．１；ｍ／ｚ実測値、１５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．１６（ｓ，１ Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．メチル１－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル２－メチル－５－オキソ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＰｙ（２．９４ｇ、３７．１５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．２６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、７３５μＬ）を、Ｎ２下で０℃にて加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。追加のＴｆ２Ｏ（１．０５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、６１２．８９μＬ）を０℃で混合物に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１ Ｎ）でｐＨを３に調整し、次に酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～１００／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ，２８８．０；ｍ／ｚ実測値、２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６７（ｓ，１ Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－メチル３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、１５０ｍｇ）、メチル１－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１３２．６９ｍｇ、４６０．４２μｍｏｌ）、ＣｓＦ（１０７．６０ｍｇ、７０８．３４μｍｏｌ、２６．１２μＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．９１ｍｇ、３５．４２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ５Ｏ３Ｏ４，５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（１２０ｍｇ、２０５μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、４１１μＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。追加のＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、４１１μＬ）を、０℃で混合物に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷したＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４８９．１；ｍ／ｚ実測値、４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５－１１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）オキサゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000212
工程Ａ．エチル２－クロロ－３－オキソペンタノエート。エチル３－オキソペンタノエート（３０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の撹拌物に、塩化スルフリル（２８．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ、２０．８ｍＬ）を、Ｎ２下で０℃にて滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。
工程Ｂ．エチル２－アミノ－４－エチルオキサゾール－５－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の尿素（５．０４ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）及びエチル２－クロロ－３－オキソペンタノエート（１０．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）は、出発物質の７０％が残存し、極性のより大きい新しいスポットが１つ検出されたことが示した。混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．エチル２－ブロモ－４－エチルオキサゾール－５－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のエチル２－アミノ－４－エチルオキサゾール－５－カルボキシレート（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（２．１８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、４５８μＬ）の溶液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～５０／１）で精製した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）による追加精製により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１０ＮＯ３Ｂｒ，２４７．０／２４９．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．９／２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－エチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－４－エチルオキサゾール－５－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてエチル２－ブロモ－４－エチルオキサゾール－５－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ Ｆ５Ｎ２Ｏ５，５４６．１；ｍ／ｚ実測値、５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）オキサゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－４－エチルオキサゾール－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、４３９μＬ）を加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を更に６時間撹拌した。別のバッチ（３０ｍｇ）と合わせた反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ Ｆ５Ｎ２Ｏ４，５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ １Ｈ），４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）オキサゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000213
工程Ａ．エチル３－ブロモ－２－オキソペンタノエート。ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のエチル２－オキソペンタノエート（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｒ２（１１．１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次にＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－エチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチルオキサゾール－４－カルボキシレート。エチル２－クロロ－３－オキソペンタノエートの代わりにエチル３－ブロモ－２－オキソペンタノエートを用いたことを除いて、実施例２６、工程Ａ～Ｅの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５，５４６．１；ｍ／ｚ実測値、５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２０－６．１３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｓ，２Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（１－（ヒドロキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000214
工程Ａ．エチル５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のエチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２バブリングにより１０分間脱気した後、ＨＣｌ（３０．６ｇ、３１８．９２ｍｍｏｌ、３０．０ｍＬ、純度３８％）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で６０℃にて４時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２，１９４．１；ｍ／ｚ実測値、１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５０４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２，２７２．０；ｍ／ｚ実測値、２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－エチル３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート。ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、１５０ｍｇ）、エチル３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート（１３６．３ｍｇ、４９９．１μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２．５ｍｇ、３８．４μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８９．５ｍｇ、８４４μｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１００μＬ）の溶液をＮ２で脱気し、６０℃まで１６時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５７１．１；ｍ／ｚ実測値、５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（１－（ヒドロキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、７７μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１５４μＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５２９．１；ｍ／ｚ実測値、５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000215
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（５－ブロモピラジン－２－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000216
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモピラジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４７３．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000217
工程Ａ．（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２、０．４０ｇ、８５７μｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチルピリジン（２２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２．７ｍｇ、８５．７μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４ＮＯ３，３５７．１；ｍ／ｚ実測値、３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン（１６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、４２０μＬ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を１６℃で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、２８０μｍｏｌ）で処理して、６０℃にて１２時間撹拌した。撹拌した反応物に０．５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、２分間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２，４６７．１；ｍ／ｚ実測値、４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000218
標題化合物を、実施例３１、工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製したが、工程Ａにおいて２－ブロモ－５－メチルピリジンの代わりに２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンを用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２，４９４．１；ｍ／ｚ実測値、４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000219
工程Ａ．３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３．９７ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）及び次にＦｅ（３．４６ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１２．０６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４９．７１ｍｇ、３７７．８３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、１４６．９４μＬ）を、Ｎ２下で加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応物に（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（実施例３１、工程Ａ、３０ｍｇ、８４μｍｏｌ）を加え、６０℃で１９．５時間撹拌した。混合物に、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、１０５μＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。撹拌した反応物に０．５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、２分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に注ぎ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２，４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．３７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000220
工程Ａ．（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート。ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、５０ｍｇ）及びメチル２－ブロモ－５－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（実施例２４、工程Ａ、２９．１７ｍｇ、１１８．０６μｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２５．０ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．６ｍｇ、１１．８μｍｏｌ）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５４５．１，ｍ／ｚ実測値、５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３５ｍｇ、５０μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて一度にＬｉＡｌＨ４（３．６ｍｇ、９６μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（８ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５１７．１２，ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，３Ｈ）１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000221
工程Ａ．（２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－イル）メタノール。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。０℃でＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチした。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６３（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－メチル４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２、３００ｍｇ、６４２μｍｏｌ）、（２－ブロモ－５－エチル－チアゾール－４－イル）メタノール（１７１ｍｇ、７７１μｍｏｌ）及びＣｓＦ（１９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４７μＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．０ｍｇ、６４．３μｍｏｌ）を、Ｎ２下で１５℃にて加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。別の２つのバッチ（５０ｍｇ、５０ｍｇスケール）ととともに反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３０／１）で精製し、標題化合物（２４０ｍｇ、４７１．３１μｍｏｌ、純度８０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７４（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチル－ピリジン－３－アミン（８９．６ｍｇ、６２８μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で１５℃にてＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、２３６μＬ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。（Ｓ）－メチル４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（８０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次にＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓ，５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000222
工程Ａ．（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、９８６μＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。０℃でＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。
工程Ｂ．（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２、５０ｍｇ、１０７．１０μｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）メタノール（２８．６ｍｇ、１５０μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．０７ｍｇ、１０．７１μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１５℃にてＮａ２ＣＯ３（２２．７０ｍｇ、２１４．２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物の別のバッチ（５０ｍｇ、スケール）を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ４，３７６．１；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン（７５．８ｍｇ、５３１μｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、１９９μＬ）を、Ｎ２下で１５℃にて加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（５０ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、次にＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３，４８６．１；ｍ／ｚ実測値、４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000223
２－ブロモ－５－メチルピリジンの代わりに２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン、及び２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミンの代わりに３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用いたことを除いて、実施例３１、工程Ａ～Ｂの代表的手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２，４８３．１；ｍ／ｚ実測値、４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：（Ｓ）－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチルチアゾール－４－カルボキサミド。
Figure 2022552496000224
工程Ａ．（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチルチアゾール－４－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ４Ｓ，５４８．１；ｍ／ｚ実測値、５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｓ）－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチルチアゾール－４－カルボン酸。ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチルチアゾール－４－カルボキシレート（０．１ｇ、１６０μｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＮａＯＨ（１９．２ｍｇ、４８１μｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ４Ｓ，５３４．０；ｍ／ｚ実測値、５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチルチアゾール－４－カルボキサミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－エチルチアゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５３．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（２０．４ｍｇ、１５μｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（７８．４ｍｇ、１５０．８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２６３μＬ）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３Ｓ，５３３．１；ｍ／ｚ実測値、５３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，３Ｈ），５．５８－５．５２（Ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000225
２－ブロモ－５－メチルピリジンの代わりに（２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－イル）メタノール（実施例３５、工程Ａ）、及び２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミンの代わりに３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用いたことを除いて、実施例３１、工程Ａ～Ｂの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３Ｓ，５０６．１；ｍ／ｚ実測値、５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000226
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして５－ブロモ－３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２Ｓ，５０３．０；ｍ／ｚ実測値、５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４１：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000227
工程Ａ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。
標題化合物を、実施例１４、工程Ｄと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例３６、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４，３７６．１；ｍ／ｚ実測値、３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＮａＯＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）でｐＨ５～６に調整した。沈殿物を濾別し、乾燥させた。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４，３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（７５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物に、３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（３９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に１６時間加熱した。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５０～８０％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９４－１２．７２（ｍ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２：（Ｓ）－３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド。
Figure 2022552496000228
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の、中間体１（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（４５．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（２６．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。混合物をアルゴンでスパージし、次に８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。この有機物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000229
１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中の、中間体１（９５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール（５３．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１８．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。混合物をアルゴンでスパージし、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。この有機物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。化合物を逆相ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、水中１０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により再精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－５．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．３４（ｍ，４Ｈ）。
実施例４４．（Ｓ）－５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2022552496000230
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして５－ブロモピラジン－２－カルボキサミド、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１１（ｓ，１ Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１ Ｈ），９．１５（ｓ，１ Ｈ），８．３７（ｓ，１ Ｈ），７．８７－８．０２（ｍ，２ Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４－７．４９（ｍ，３ Ｈ），５．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，１ Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－７７．１３（ｂｒ ｓ，３ Ｆ），－１１５．３３（ｂｒ ｓ，１ Ｆ），－１２３．０４－－１２２．９８（ｍ，１ Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：（Ｓ）－３－クロロ－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボン酸。
Figure 2022552496000231
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロ－ピラジン－２－カルボン酸、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ４，５３５．０；ｍ／ｚ実測値、５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１３（ｓ，１ Ｈ）８．６６（ｓ，１ Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．５２－７．５８（ｍ，１ Ｈ）７．４５（ｓ，２ Ｈ）７．３４－７．４０（ｍ，１ Ｈ）６．６２（ｓ，１ Ｈ）５．３３－５．４６（ｍ，１ Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例４６：（Ｓ）－４－（５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000232
工程Ａメチル（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）イソニコチネート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル２－ブロモ－５－クロロイソニコチン酸、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ４，５４８．０；ｍ／ｚ実測値、５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－（５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。水素化ホウ素リチウム（２１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）イソニコチネート（１３０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、水を加えることでクエンチし、次にＤＣＭを加えた。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ；３０ｍＬ／分；緩衝液Ａ：２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ／水緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１０％Ｂで２分間、次に１００％Ｂまで直線グラジエント、１１分間、１００％Ｂで２分間保持）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ３，５２０．０；ｍ／ｚ実測値、５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１５（ｓ，１ Ｈ）８．６２（ｓ，１ Ｈ）８．１８（ｓ，１ Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．２８－７．３３（ｍ，１ Ｈ）７．２０－７．２６（ｍ，１ Ｈ）７．０４－７．１８（ｍ，１ Ｈ）５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２３，６．１１Ｈｚ，１ Ｈ）４．８７（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２ Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例４７：（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）イソニコチン酸。
Figure 2022552496000233
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－５－クロロイソニコチン酸、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ４，５３４．０；ｍ／ｚ実測値、５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０８（ｓ，１ Ｈ）８．７２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２ Ｈ）７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，２ Ｈ）７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１ Ｈ）５．３７－５．５２（ｍ，１ Ｈ）１．４６（ｓ，２ Ｈ）。
実施例４８．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シクロプロピル－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000234
工程Ａ．メチル６－クロロ－３－シクロプロピルピコリネート。トルエン（４ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（１７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、メチル３－ブロモ－６－クロロピコリネート（２５０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、無水リン酸三カリウム（４２３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２でパージした後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を再度Ｎ２でパージし、９０℃で４時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で希釈した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗生成物を褐色の油状物として得た。この粗生成物にＤＣＭを加え、不溶物を濾過し、濾液を蒸発させた。濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～ヘプタン／酢酸エチル＝４０／６０）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２，２１１．０；ｍ／ｚ実測値、２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．メチル（Ｓ）－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピルピコリネート。メチル６－クロロ－３－シクロプロピルピコリネート（１３５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及び中間体１（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．９ｍｌ）及び水（１．４ｍＬ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ４，５５４．１；ｍ／ｚ実測値、５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シクロプロピル－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。（Ｓ）－４－（５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミドの代わりにメチル（Ｓ）－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピルピコリネートを用いたことを除いて、実施例４６、工程Ｂの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３，５２６．１；ｍ／ｚ実測値、５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ，１ Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．６０－７．９１（ｍ，２ Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．２４（ｓ，１ Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ）５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２ Ｈ）４．７３－４．７７（ｍ，１ Ｈ）１．７５－１．８６（ｍ，１ Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例４９：（Ｓ）－３－クロロ－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピコリン酸
Figure 2022552496000235
工程Ａ．６－ブロモ－３－クロロピコリン酸。ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３－クロロピコリネート（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（１．３０ｍＬ、３Ｍ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温で冷却し、１２時間室温で撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液をｐＨ＝２になるまで加えた。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮＯ２，２３４．９；ｍ／ｚ実測値、２３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－３－クロロ－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピコリン酸。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロピコリン酸、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ４，５３４．０；ｍ／ｚ実測値、５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０９（ｓ，１ Ｈ）８．０６－８．２６（ｍ，１ Ｈ）７．８１－７．９５（ｍ，１ Ｈ）７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１ Ｈ）７．３３－７．５９（ｍ，６ Ｈ）５．２２－５．５７（ｍ，１ Ｈ）１．３５－１．５９（ｍ，３ Ｈ）。
実施例５０：（Ｓ）－３－クロロ－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド。
Figure 2022552496000236
標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロピコリンアミド、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ３，５３３．０；ｍ／ｚ実測値、５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ，１ Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ）７．９８（ｓ，２ Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．４０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．３０（ｓ，２ Ｈ）７．１５（ｓ，１ Ｈ）５．６５－５．７６（ｍ，１ Ｈ）５．０２（ｓ，１ Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例５１：（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000237
工程Ａ．メチル（Ｓ）－３－クロロ－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピコリネート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル６－ブロモ－３－クロロピコリネート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ４，５４８．０；ｍ／ｚ実測値、５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１ Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．２２Ｈｚ，１ Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．２９（ｓ，２ Ｈ）７．１４（ｓ，１ Ｈ）５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．３５，６．３０Ｈｚ，１ Ｈ）４．０７（ｓ，３ Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。メチル（Ｓ）－３－クロロ－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピコリネートを代わりに用いたことを除いて、実施例４６、工程Ｂの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ３，５２０．０；ｍ／ｚ実測値、５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１ Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．８１－７．９１（ｍ，２ Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２ Ｈ）７．２２－７．２５（ｍ，１ Ｈ）７．１１－７．１９（ｍ，１ Ｈ）５．００－５．１１（ｍ，１ Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２ Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１ Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例５２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シクロプロピル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000238
工程Ａ．エチル５－シクロプロピルチアゾール－４－カルボキシレート。トルエン（２０ｍＬ）中のエチル５－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．４６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２０ｍｇ、８４７μｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１、５／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２Ｓ，１９７．０；ｍ／ｚ実測値、１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．エチル２－ブロモ－５－シクロプロピルチアゾール－４－カルボキシレート。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル５－シクロプロピルチアゾール－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）の混合物に、ＣＢｒ４（９２．５ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、続いてｔ－ＢｕＯＮａ（９７．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｓ，２７４．９；ｍ／ｚ実測値、２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－エチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－シクロプロピルチアゾール－４－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてエチル２－ブロモ－５－シクロプロピルチアゾール－４－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ４Ｓ，５７４．０；ｍ／ｚ実測値、５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－シクロプロピル－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－シクロプロピルチアゾール－４－カルボキシレート（８０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にてＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、４１７μＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３Ｓ，５３２．０；ｍ／ｚ実測値、５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000239
工程Ａ．メチル６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５９９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、６６７μＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、９９μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）、次に分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．６）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２，１８６．０；ｍ／ｚ実測値、１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｓ）－メチル６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５２９．０；ｍ／ｚ実測値、５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、１１０μｍｏｌ）の溶液に、－６０℃でＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加えた。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。追加のＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を－６０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ、飽和）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０１．１；ｍ／ｚ実測値、５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000240
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして３－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２．４－トリアゾール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミドを（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ８Ｎ４Ｏ２，５２８．１；ｍ／ｚ実測値、５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000241
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１５（ｓ，１ Ｈ），９．４１（ｓ，１ Ｈ），９．３３（ｓ，１ Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３－７．５０（ｍ，３ Ｈ），５．４５（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，１ Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－６６．１８（ｓ，１ Ｆ），－７７．１４（ｂｒ ｓ，１ Ｆ），－１１５．３５（ｂｒ ｓ，１ Ｆ），－１２３．０７（ｓ，１ Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000242
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（１，８ｍＬ）及び水（１，０ｍＬ）中の、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１、９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－Ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１１１．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。混合物をアルゴンでスパージし、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。この有機物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ４，６０１．２；ｍ／ｚ実測値、６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１１２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、３０×１００ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム及び水中１０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨのグラジエントを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２，５０１．１；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000243
工程Ａ．（Ｓ）－メチル３－クロロ－５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル３，５－ジクロロピラジン－２－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ４，５４９．０；ｍ／ｚ実測値、５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｓ）－メチル５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－クロロ－５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（５８０ｍｇ、６０１μｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（３９４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．６ｍｇ、５２．７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）で精製し、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５２９．０；ｍ／ｚ実測値、５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、２２７μＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。他のバッチと合わせた反応混合物を、０℃で１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えることでクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０１．０；ｍ／ｚ実測値、５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000244
工程Ａ．エチル３－クロロ－２，４－ジオキソペンタノエート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化スルフリル（５．５５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ）の溶液を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のエチル２，４－ジオキソペンタノエート（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ×６）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＣｌＯ４，１９２．０；ｍ／ｚ実測値、１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．エチル５－アセチル－２－アミノチアゾール－４－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（２９ｍＬ）中のチオ尿素（１．７２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でエチル３－クロロ－２，４－ジオキソペンタノエート（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和 ＮａＨＣＯ３で７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓ，２１４．０；ｍ／ｚ実測値、２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．エチル５－アセチル－２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のエチル５－アセチル－２－アミノ－チアゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（３７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２５０μＬ）をＮ２下で０℃にて滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ３Ｓ，２７６．９；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．エチル２－ブロモ－５－（１，１－ジフルオロエチル）チアゾール－４－カルボキシレート。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル５－アセチル－２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５３９μｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（２．４８ｍｇ、５３．９μｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（８６９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、７１３μＬ）を、Ｎ２下で０℃にて滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ２ＮＯ２Ｓ，２９８．９；ｍ／ｚ実測値、３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（Ｓ）－エチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－（１，１－ジフルオロエチル）チアゾール－４－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてエチル２－ブロモ－５－（１，１－ジフルオロエチル）チアゾール－４－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ７Ｎ２Ｏ４Ｓ，５９８．０；ｍ／ｚ実測値、５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）－４（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－（１，１－ジフルオロエチル）チアゾール－４－カルボキシレート（７０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にてＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、３５１μＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０．５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ７Ｎ２Ｏ３Ｓ，５５６．０；ｍ／ｚ実測値、５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５９：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000245
工程Ａ．（Ｓ）－エチル５－アセチル－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてエチル５－アセチル－２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（実施例５８、工程Ｃ）、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ，５７６．０；ｍ／ｚ実測値、５７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル５－アセチル－２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にてＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、９３６μＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ４Ｓ，５３６．０；ｍ／ｚ実測値、５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，６Ｈ）。
実施例６０．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000246
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－Ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例５６、工程Ａ～Ｂの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，５１１．１；ｍ／ｚ実測値、５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000247
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－Ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例５６、工程Ａ～Ｂの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，５１１．１；ｍ／ｚ実測値、５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．７１（ｍ，４Ｈ），０．０３－０．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000248
工程Ａ．５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン。亜鉛粉末（９７２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の５－クロロ－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、標題化合物を赤色の固体として得た（１４０ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．０８（ｓ，３ Ｈ）。
工程Ｂ．メチル（Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。標題化合物を、実施例１４、工程Ｄと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン、及びボロネートとして（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４ＮＯ３，３８３．１；ｍ／ｚ実測値、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．７４－７．８１（ｍ，２ Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１ Ｈ），４．７９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，３ Ｈ），１．９０－２．０２（ｍ，１ Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３ Ｈ），１．０６－１．１４（ｍ，２ Ｈ），０．７６－０．８４（ｍ，２ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－７８．４３（ｓ，１ Ｆ），－１２３．２９（ｓ，１ Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（５９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した後、２ＭのＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを２～３に調整した。固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１５Ｆ４ＮＯ３，３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．８０－７．８９（ｍ，２ Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１ Ｈ），４．９９－５．１１（ｍ，１ Ｈ），１．９３－２．０５（ｍ，１ Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３ Ｈ），１．０７－１．１７（ｍ，２ Ｈ），０．７５－０．８６（ｍ，２ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－７８．４５（ｓ，１ Ｆ），－１２１．５７（ｓ，１ Ｆ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５５～８５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２，４８２．１；ｍ／ｚ実測値、４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １０．９９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．８４（ｓ，１ Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１ Ｈ），５．１１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１ Ｈ），２．３０（ｓ，３ Ｈ），１．９４－２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３ Ｈ），１．０５－１．１８（ｍ，２ Ｈ），０．７８－０．８４（ｍ，２ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－７８．３１（ｓ，１ Ｆ），－１２２．４７（ｓ，１ Ｆ）。
実施例６３．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000249
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（実施例６２、工程Ｃ、１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－クロロ－４－メチルピリジン（６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中６５～９５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２，４９３．１；ｍ／ｚ実測値、４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．２５（ｓ，１ Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１ Ｈ），５．１０－５．２２（ｍ，１ Ｈ），２．３６（ｓ，３ Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，１ Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３ Ｈ），１．０９－１．１５（ｍ，２ Ｈ），０．７９－０．８４（ｍ，２ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－７８．１７（ｓ，１ Ｆ），－１２２．４４（ｓ，１ Ｆ）。
実施例６４．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000250
工程Ａ．エチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）アセテート。マロン酸ジエチル（７．４５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３８２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５．２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロピラジン（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で加えた。次に、ＣｕＩ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１０５℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２，２００．０；ｍ／ｚ実測値、２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５３（ｓ，１ Ｈ），８．３６（ｓ，１ Ｈ），４．１５－４．２０（ｍ，２ Ｈ），３．８４（ｓ，２ Ｈ），１．２４－１．２８（ｍ，３ Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１－（５－クロロピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート。ＮａＨ（純度６０％、５５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）アセテート（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。混合反応物を、室温で半時間撹拌した。次に、１，２－ジブロモエタン（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２，２２６．１；ｍ／ｚ実測値、２２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ Ｈ），４．１３－４．１９（ｍ，２ Ｈ），１．６８－１．７６（ｍ，２ Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，２ Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）。
工程Ｃ．エチル（Ｓ）－１－（５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてエチル１－（５－クロロピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５５９．１；ｍ／ｚ実測値、５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２ｍＬのＴＨＦ中のエチル（Ｓ）－１－（５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（０．０１２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．００８ｍＬ）及び水（０．０３６ｍＬ）を、０℃でゆっくりと順に混合物に加えた。その後、Ｎａ２ＳＯ４を混合物に加え、室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５０～８０％Ｂ、８分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５２７．０；ｍ／ｚ実測値、５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９９（ｓ，１ Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１ Ｈ），３．９５（ｓ，２ Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３ Ｈ），１．３２－１．３９（ｍ，２ Ｈ），１．０５－１．１２（ｍ，２ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ－７９．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｆ），－１２０．２２－－１１３．００（ｍ，１ Ｆ），－１２７．４５－－１２１．６７（ｍ，１ Ｆ）。
実施例６５：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４－（フルオロメチル）－５－（１－ヒドロキシエチル）チアゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000251
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例５９、工程Ｂ、５０ｍｇ、９３）及び４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）の溶液に、ＴｏｓＦ（１３．０５ｍｇ、１８６．２５μｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２７９．３８μＬ）を、Ｎ２下で０℃にて加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ４Ｓ，５３８．１；ｍ／ｚ実測値、５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６６．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000252
工程Ａ．メチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート。アセトン（２ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６７１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間、Ｎ２下で撹拌した。アセトン（１ｍＬ）中のＭｅＩ（５１６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで、反応物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２，２１９．０；ｍ／ｚ実測値、２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．２４（ｓ，３ Ｈ），４．０２（ｓ，３ Ｈ）。
工程Ｂ．（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール。０℃のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＮａＢＨ４（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、室温で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥させた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ４Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ，１９１．０；ｍ／ｚ実測値、１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２ Ｈ），３．９３（ｓ，３ Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０５（ｓ，１ Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３１－７．５３（ｍ，４ Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．３１－５．４５（ｍ，１ Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．９７（ｓ，３ Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－７７．０１（ｓ，３ Ｆ），－１１５．４１（ｂｒ ｓ，１ Ｆ），－１１９．４５（ｓ，１ Ｆ）。
実施例６７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６’－シクロプロピル－３－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－カルボキサミド。
Figure 2022552496000253
工程Ａ．イソプロピル２－クロロ－５－フルオロ－６－（メチルチオ）ニコチネート。ＴＨＦ４０ｍＬ中のイソプロピル２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（国際公開第２０１６／９７８６２（２０１６年Ａ２）号に記載されているように調製；５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ１０ｍＬ中のナトリウムチオメトキシド（１．３９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～ヘプタン／酢酸エチル＝４０／６０）で精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させ、標題化合物（５．５６ｇ、定量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２Ｓ，２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．イソプロピル（Ｓ）－５－フルオロ－６－（メチルチオ）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチネート。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した密閉管に、トルエン（２５．６ｍＬ、２４０．９ｍｍｏｌ）中の、イソプロピル２－クロロ－５－フルオロ－６－（メチルチオ）ニコチネート（１．２８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－プロパノール（１．００ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．７４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を入れ、次にメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８２．２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１００～ヘプタン／酢酸エチル＝６０～４０）で精製した。画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させ、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１５Ｆ４ＮＯ３Ｓ，３４１．１；ｍ／ｚ実測値、３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．イソプロピル（Ｓ）－６’－シクロプロピル－３－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－カルボキシレート。撹拌棒を備えたマイクロ波バイアル内で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、イソプロピル（Ｓ）－５－フルオロ－６－（メチルチオ）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチネート（２１３．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、６－シクロプロピル－３－ピリジニルボロン酸ピナコールエステル（２３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（４０２．９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、アルゴンで１０分間フラッシュした。次に、反応混合物を脱気し、更に５分間、再びアルゴンでバブリングした。次に、混合物をマイクロウェーブで１００℃にて、１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１００～ヘプタン／酢酸エチル＝６０～４０）で精製した。画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させ、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３，４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６’－シクロプロピル－３－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－カルボキサミド。０．２ｍＬの（ＤＣＭ）中の２－クロロ－６－フルオロアニリン（４６．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の２Ｎトリメチルアルミニウム（１６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した。０．４ｍＬの（ＤＣＭ）中のイソプロピル（Ｓ）－６’－シクロプロピル－３－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを数滴ゆっくりと加え（エマルジョン形成）、１ＮのＨＣｌをゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５ｕｍ；３０ｍＬ／分；緩衝液Ａ：２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ／水緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０％Ｂで２分間、次に８０％Ｂまで直線グラジエント、１０分間、８０％Ｂで保持）で精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させ、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４９７．１；ｍ／ｚ実測値、４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２ Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．３０（ｓ，２ Ｈ）７．１０－７．２１（ｍ，１ Ｈ）５．９７－６．２１（ｍ，１ Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４ Ｈ）１．０２－１．１６（ｍ，４ Ｈ）。
実施例６８．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－６’－メチル－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－カルボキサミド。
Figure 2022552496000254
６－シクロプロピル－３－ピリジニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに６－メチルピリジン－３－ボロン酸を用いたことを除いて、実施例６７、工程Ｃ～Ｄの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１９（ｓ，２ Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）８．１５－８．３０（ｍ，１ Ｈ）７．２８－７．３５（ｍ，２ Ｈ）７．１５（ｓ，１ Ｈ）６．０９（ｓ，１ Ｈ）２．６６（ｓ，３ Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例６９．（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000255
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４８５．１；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０９（ｓｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２－２．２（ｍ，３Ｈ），１．６－１．７（ｍ，３Ｈ）。
実施例７０．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000256
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５２７．１；ｍ／ｚ実測値、５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．０５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２－７．４（ｍ，４Ｈ），７．１－７．２（ｍ，１Ｈ），５．１－５．２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例７１．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000257
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－ピラジンに対して６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４９７．１；ｍ／ｚ実測値、４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３－７．３（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１２．３Ｈｚ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．６５（ｂｒ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例７２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－クロロピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000258
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－５－クロロピリジン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ２，４９０．３；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１４（ｓ，１ Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１ Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．４５Ｈｚ，１ Ｈ）７．２８－７．３２（ｍ，１ Ｈ）７．２４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２ Ｈ）５．０７－５．１８（ｍ，１ Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例７３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000259
工程Ａ．（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール。水素化ホウ素リチウム（３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３－クロロピコリネート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。水、次いで３ＭのＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物をクエンチした。ＤＣＭを加え、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯ，２２０．９；ｍ／ｚ実測値、２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２ Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１ Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。２－ブロモ－５－メチルピリジンの代わりに（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノールを用いたことを除いて、実施例３１、工程Ａ～Ｂの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ４Ｎ３Ｏ３，５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２１（ｓ，１ Ｈ）８．２２－８．２４（ｍ，１ Ｈ）８．１１－８．１７（ｍ，１ Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２ Ｈ）７．７３－７．７８（ｍ，１ Ｈ）７．２０（ｓ，１ Ｈ）５．０７（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１ Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２ Ｈ）４．１４－４．１９（ｍ，１ Ｈ）２．３６（ｓ，３ Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，４ Ｈ）。
実施例７４：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000260
２－ブロモ－５－メチルピリジンの代わりに（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール（実施例７３、工程Ａ）、及び２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミンの代わりに３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用いたことを除いて、実施例３１、工程Ａ～Ｂの代表的な手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，５０６．１；ｍ／ｚ実測値、５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１ Ｈ）８．８０（ｓ，１ Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．７８－７．９２（ｍ，２ Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）４．９６－５．１４（ｍ，１ Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２ Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１ Ｈ）２．３３（ｓ，３ Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，４ Ｈ）。
実施例７５：（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000261
２－ブロモ－５－メチルピリジンの代わりに（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール（実施例７３、工程Ａ）、及び２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミンの代わりに３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用いたことを除いて、実施例３１、工程Ａ～Ｂの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３，４９８．１；ｍ／ｚ実測値、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３１（ｓ，１ Ｈ）８．２６（ｓ，１ Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２ Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）４．９４－５．０４（ｍ，１ Ｈ）４．９１（ｓ，２ Ｈ）４．１０－４．２８（ｍ，１ Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，５ Ｈ）０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２ Ｈ）０．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２ Ｈ）。
実施例７６：（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000262
工程Ａ．（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（２４０ｍｌ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（２０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６．８ｇ、２６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－プロパノール（９．１ｍｌ、１００．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ６ＢｒＦ４ＮＯ，２１６．９；ｍ／ｚ実測値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３４－７．４１（ｍ，１ Ｈ）７．２４－７．３０（ｍ，１ Ｈ）４．６０－４．７２（ｍ，１ Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２０．１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水（１５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（９．４５ｇ、２３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。０℃で２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ×２）の溶液を加えることで、反応混合物をクエンチし、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ４ＮＯ３，２３０．０；ｍ／ｚ実測値、２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８１－７．８８（ｍ，１ Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１ Ｈ）４．６９－４．８１（ｍ，１ Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。固体Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９９．３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（２．４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７６ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１３ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより混合物を脱気し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。水及びＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～ヘプタン／酢酸エチル＝４０／６０）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１９ＢＦ４Ｏ５，３７８．１３；ｍ／ｚ実測値、２９７．１［Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋－ピナコール］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ）７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１ Ｈ）４．７４－５．０１（ｍ，１ Ｈ）１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）１．３８（ｓ，１３ Ｈ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾイルクロリド。ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（６１０ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、８０℃で６時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。無色の油状物としての残渣を、精製することなくそのまま次の工程に使用した。
工程Ｅ．（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾイルクロリド（６３９ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－３，５－ジメチル－ピリジン－４－アミン（２９４ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３３６μＬ、２．４１７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間３０分加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。水及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～ヘプタン／酢酸エチル＝０／１００）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１９ＢＦ４Ｎ２Ｏ５，４３０．１；ｍ／ｚ実測値、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８４－７．９４（ｍ，１ Ｈ）７．５７（ｓ，１ Ｈ）４．８６－５．１１（ｍ，１ Ｈ）４．１１（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）３．９６（ｓ，２ Ｈ）３．９１（ｓ，３ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）２．１１（ｓ，２ Ｈ）２．０５（ｓ，３ Ｈ）２．０１（ｓ，３ Ｈ）１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．９０，１２．４７Ｈｚ，３ Ｈ）１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２ Ｈ）。
工程Ｆ．（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール（実施例７３、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４，５２７．１；ｍ／ｚ実測値、５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９５（ｓ，１ Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．９２（ｓ，１ Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２ Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１ Ｈ）４．９８－５．１３（ｍ，１ Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２ Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１ Ｈ）３．９７（ｓ，３ Ｈ）２．１７（ｓ，３ Ｈ）２．１０－２．１５（ｍ，３ Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例７７：（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000263
工程Ａ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（実施例７６、工程Ｃ、１．０６ｇ、２．８０３ｍｍｏｌ）、ｏ－トルイジン（３５８μＬ、３．３６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、３．０８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取（ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０～ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２６ＢＦ４ＮＯ４，４６７．２；ｍ／ｚ実測値、３８６．０［Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋－ピナコール］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９２－９．２０（ｍ，１ Ｈ）７．９２（ｓ，２ Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１ Ｈ）７．２２－７．２６（ｍ，２ Ｈ）７．１３（ｓ，１ Ｈ）４．８１－５．０６（ｍ，１ Ｈ）２．３１（ｓ，３ Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）１．３９（ｓ，１２ Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール（実施例７３、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミドを用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３，４８２．１；ｍ／ｚ実測値、４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１ Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２ Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．２７－７．３１（ｍ，１ Ｈ）７．２５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．１３－７．１９（ｍ，１ Ｈ）４．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４７，５．９９Ｈｚ，１ Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２ Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１ Ｈ）２．３３（ｓ，３ Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例７８：（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000264
工程Ａ：２－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－オール。Ｅ２ｔＯ中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム（６６５μＬ、２ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３－クロロピコリネート（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物を、水及び氷中のＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深く希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた有機層を一度ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０～ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ，２４８．９；ｍ／ｚ実測値、２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）１．６８（ｓ，５ Ｈ）１．６０（ｓ，２ Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３，５１０．１；ｍ／ｚ実測値、５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１ Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）７．８７（ｓ，２ Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．２８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．２５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１ Ｈ）４．９１－５．０６（ｍ，１ Ｈ）２．３３（ｓ，３ Ｈ）１．７７（ｓ，６ Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例７９：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000265
工程Ａ．（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸。０℃に冷却したＤＭＦ（３．６５ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（実施例７６、工程Ｃ，１．４６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０５μＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール（実施例６２、工程Ａ、５５９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１４Ｈ１３ＢＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４，４０９．０；ｍ／ｚ実測値、４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３６（ｓ，１ Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１ Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ）５．１０－５．３４（ｍ，１ Ｈ）２．１４（ｓ，４ Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，４ Ｈ）１．３３（ｓ，２ Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリドリン－１－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４，５９７．１；ｍ／ｚ実測値、５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＦＡ（８００μＬ）を、ＤＣＭ（８００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２，４９７．１；ｍ／ｚ実測値、４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８０－１３．１４（ｍ，１ Ｈ）９．４８（ｓ，１ Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１ Ｈ）６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）５．２７－５．３７（ｍ，１ Ｈ）２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．８１－１．８８（ｍ，２ Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８０：４－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000266
工程Ａ：１－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール。ＮａＢＨ４（７７．４ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２４０ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、残渣をＤＣＭに取り込み、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮＯ，２３４．９；ｍ／ｚ実測値、２３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）５．０５－５．１９（ｍ，１ Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４ Ｈ）。
工程Ｂ：４－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３，４９６．１；ｍ／ｚ実測値、４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）７．８３（ｓ，２ Ｈ）７．７５（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１ Ｈ）７．２７－７．３１（ｍ，１ Ｈ）７．１２－７．２０（ｍ，１ Ｈ）５．１５－５．３２（ｍ，１ Ｈ）４．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，２．９３Ｈｚ，１ Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，３．９１Ｈｚ，１ Ｈ）２．３３（ｓ，３ Ｈ）１．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，３．９１Ｈｚ，３ Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８１：（Ｓ）－４－（６－アセトアミド－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000267
工程Ａ：Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド。ＨＯＡｃ（９００μＬ）中の６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｃ２Ｏ（６４μＬ）を加えた。溶液を室温まで温め、４５℃で７時間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～ヘプタン／酢酸エチル＝４０／６０）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２２８．０；ｍ／ｚ実測値、２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｓ）－４－（６－アセトアミド－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてＮ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５１３．１；ｍ／ｚ実測値、５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１ Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１ Ｈ）７．６５－７．６９（ｍ，１ Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）４．９８－５．０８（ｍ，１ Ｈ）２．４０（ｓ，３ Ｈ）２．３５（ｓ，３ Ｈ）．２．３３（ｓ，３ Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝６．３６ Ｈｚ，４ Ｈ）。
実施例８２：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000268
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－６－ヒドロキシピリジン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３，４５８．１；ｍ／ｚ実測値、４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８６（ｓ，１ Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１ Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，７．０９Ｈｚ，１ Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１．４７Ｈｚ，１ Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１ Ｈ）５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）２．３４（ｓ，３ Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８３：（Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000269
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－４－メチルピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）６．９５（ｓ，１ Ｈ）６．４５－６．４９（ｍ，１ Ｈ）５．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）２．２９（ｓ，３ Ｈ）２．２５（ｓ，３ Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８４：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（１－ヒドロキシエチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000270
工程Ａ．６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルバルデヒド。ＭｎＯ２（２．３ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）メタノール（実施例１０１、工程Ｂ、４２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（４３０ｍｇ、粗製、２．７５ｍｍｏｌ）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタノール。ＴＨＦ（２１．５ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルバルデヒド（４３０ｍｇ、粗製、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、０．９２ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを真空下で蒸発させた。水層をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：０～５０％石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ，１７２．０；ｍ／ｚ実測値、１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（１－ヒドロキシエチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５０１．１；ｍ／ｚ実測値、５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．６３－９．９６（ｍ，１ Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１ Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１ Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，２．２０Ｈｚ，１ Ｈ）５．１０－５．２８（ｍ，１ Ｈ）４．８２－５．０３（ｍ，１ Ｈ）２．６７（ｓ，３ Ｈ）２．３４（ｓ，３ Ｈ）１．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，２．９３Ｈｚ，３ Ｈ）１．５５（ｓ，２ Ｈ）。
実施例８５．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－メチル－６－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000271
工程Ａ．Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド。ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の塩化メシル（２５μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＣＭ（２．４ｍＬ）及びピリジン（２．４ｍＬ）中の６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、４０℃で３時間加熱し、塩化メシル（１２μＬ）を加えた。反応混合物を、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０～ヘプタン／酢酸エチル＝４０／６０）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ，２６３．９；ｍ／ｚ実測値、２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－メチル－６－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてＮ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４Ｓ，５４９．１；ｍ／ｚ実測値、５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８６（ｓ，１ Ｈ）１０．０９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．４８（ｓ，１ Ｈ）７．７９－７．８５（ｍ，１ Ｈ）７．６７－７．７５（ｍ，１ Ｈ）７．５１－７．５４（ｍ，１ Ｈ）７．５０（ｓ，１ Ｈ）５．１７－５．２６（ｍ，１ Ｈ）３．４１（ｓ，５ Ｈ）２．２７（ｓ，３ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８６：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000272
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２，４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．５３（ｓ，１ Ｈ）８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１ Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１ Ｈ）５．２８－５．４２（ｍ，１ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８７：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000273
工程Ａ．メチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。アセトン（４５ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間、Ｎ２下で撹拌した。アセトン（２．７ｍＬ）中のＭｅＩ（２．７ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中０～２％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を無色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２，２１８．０；ｍ／ｚ実測値、２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（１１１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（１６２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５３４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で０℃にて加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。真空下でＥｔＯＨを除去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２０～５０％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ，１９０．０；ｍ／ｚ実測値、１９１．０，１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．１１－９．５３（ｍ，１ Ｈ）７．６６－７．７８（ｍ，１ Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１ Ｈ）５．３０－５．４７（ｍ，２ Ｈ）４．５６（ｓ，２ Ｈ）３．８９（ｓ，３ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８８：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000274
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び蒸留水（６９０μＬ）中の、６－ブロモ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（８９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ，１７３．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７９．５２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２でパージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を再びＮ２でパージし、８０℃で１時間３０分撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８５－１５～ヘプタン／酢酸エチル＝４０～６０）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４，５１３．１；ｍ／ｚ実測値、５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．６９－１３．０６（ｍ，１ Ｈ）１１．１０－１１．６２（ｍ，１ Ｈ）９．３８－９．５６（ｍ，１ Ｈ）７．６４－７．８１（ｍ，１ Ｈ）７．４８（ｓ，３ Ｈ）５．７６（ｓ，２ Ｈ）４．７３（ｓ，２ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例８９：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000275
工程Ａ．２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ溶液、１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を、Ｎ２下で０℃にて混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２５～５５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ，２１８．０；ｍ／ｚ実測値、２１９．０，２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．１９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．３９（ｓ，１ Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１ Ｈ）５．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）４．０７（ｓ，３ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．５５（ｓ，６ Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例９０：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000276
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，４７６．１；ｍ／ｚ実測値、４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．４８（ｓ，１ Ｈ）７．５５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．５０（ｓ，１ Ｈ）７．４８（ｓ，１ Ｈ）６．３８－６．５６（ｍ，１ Ｈ）５．３６－５．４７（ｍ，１ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例９１：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000277
工程Ａ．１－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール。ＴＨＦ（５００μＬ）中の６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化セシウム（４３．３１２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を０℃及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５５．５８７μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）で冷却した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌの溶液を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ４ＣｌＦ４ＮＯ，２２９．０；ｍ／ｚ実測値、２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ８Ｎ４Ｏ３，５５８．１；ｍ／ｚ実測値、５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．７４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．７９（ｓ，１ Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）８．００－８．０７（ｍ，１ Ｈ）７．５９－７．７１（ｍ，２ Ｈ）５．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，６．１１Ｈｚ，１ Ｈ）４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ）２．３２（ｓ，３ Ｈ）１．６９－１．７４（ｍ，３ Ｈ）。
実施例９２：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000278
工程Ａ．６－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン。ＭｅＩ（４１μＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、密閉管内のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６－ブロモ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃のＮ２下で滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２，２４２．０；ｍ／ｚ実測値、２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２６（ｓ，１ Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２ Ｈ）４．６８（ｓ，２ Ｈ）３．４５（ｓ，３ Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４，５２７．１；ｍ／ｚ実測値、５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４８－９．９６（ｍ，１ Ｈ）８．８１（ｓ，１ Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）４．９０－５．０３（ｍ，１ Ｈ）４．７８（ｓ，２ Ｈ）３．５７（ｓ，３ Ｈ）２．３３（ｓ，３ Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例９３：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000279
工程Ａ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ジオキサン（９０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（９ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．２ｇ、３６．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．１ｇ、７２．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にＮ２を注入し、Ｎ２下で８０℃にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物をシリカゲルで２回濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１２．７ｇ、粗製）を褐色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１９ＢＦ４Ｏ５，３７８．１；ｍ／ｚ実測値、２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（１２．７ｇ、粗製）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３．６８ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（１０．７ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３．５２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。混合物に水（１２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：水（０．２２５％ＦＡ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中１０～５０％Ｂ、１８分間、流量：１００ｍＬ／分）で精製し、標題化合物をベージュ色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ１３ＢＦ７Ｎ３Ｏ４，４４３．１；ｍ／ｚ実測値、４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝－５９．８３－－６１．０３（ｍ，１Ｆ），－７６．８９－－７８．０９（ｍ，１Ｆ），－１１１．３７－－１１３．６０（ｍ，１Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、６－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（実施例９２、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１８Ｆ７Ｎ５Ｏ４，５６１．１；ｍ／ｚ実測値、５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．５５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．９４（ｓ，１ Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）４．９４－５．０５（ｍ，１ Ｈ）４．７８（ｓ，２ Ｈ）３．５７（ｓ，４ Ｈ）２．２９（ｓ，４ Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４ Ｈ）。
実施例９４：（Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000280
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１６Ｆ７Ｎ５Ｏ４，５４７．１；ｍ／ｚ実測値、５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１１．３２－１１．５２（ｍ，１ Ｈ）９．５５（ｓ，１ Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．３８－７．５７（ｍ，３ Ｈ）５．２４－５．３５（ｍ，１ Ｈ）４．７３（ｓ，２ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例９５：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000281
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ４Ｎ５Ｏ２，４９１．１；ｍ／ｚ実測値、４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１ Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．７１Ｈｚ，１ Ｈ）５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３ Ｈ）２．３１（ｓ，３ Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３ Ｈ）１．６０（ｂｒ ｓ，４ Ｈ）。
実施例９６：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－フルオロピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000282
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１５Ｆ８Ｎ５Ｏ２，５０９．１；ｍ／ｚ実測値、５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１ Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７１Ｈｚ，１ Ｈ）６．４２（ｓ，２ Ｈ）５．３１－５．４８（ｍ，１ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例９７：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000283
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ７Ｎ５Ｏ２，５２５．１；ｍ／ｚ実測値、５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．３８－１３．５１（ｍ，１ Ｈ）９．５６（ｓ，１ Ｈ）７．７５－７．７８（ｍ，１ Ｈ）７．７０－７．７３（ｍ，１ Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）７．００－７．０４（ｍ，１ Ｈ）６．５０（ｓ，２ Ｈ）５．２６－５．３７（ｍ，１ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，４ Ｈ）。
実施例９８：４－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000284
標題化合物を実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（実施例８０、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ７Ｎ４Ｏ３，５５４．１；ｍ／ｚ実測値、５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．５９（ｓ，１ Ｈ）８．０３－８．０９（ｍ，１ Ｈ）７．９４（ｓ，１ Ｈ）７．８０－７．８５（ｍ，１ Ｈ）７．４４－７．５０（ｍ，１ Ｈ）５．３８－５．５７（ｍ，１ Ｈ）５．１３－５．２８（ｍ，２ Ｈ）２．１９（ｓ，３ Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６ Ｈ）。
実施例９９：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000285
工程Ａ．（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（９４９ｍｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）水溶液に溶解し、次にＥｔＯＨを真空下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ５ＣｌＦＮＯ，１６１．０；ｍ／ｚ実測値、１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１２９．３２（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１６Ｆ８Ｎ４Ｏ３，５２４．１；ｍ／ｚ実測値、５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．９８－１３．６５（ｍ，１ Ｈ）９．５８（ｓ，１ Ｈ）７．８０－８．１０（ｍ，３ Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）５．１９－５．６２（ｍ，２ Ｈ）４．３４－４．８５（ｍ，２ Ｈ）２．１９（ｓ，３ Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，４ Ｈ）。
実施例１００：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000286
標題化合物を実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（実施例９９、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．７０－１３．１５（ｍ，１ Ｈ）９．４６（ｓ，１ Ｈ）７．７８－７．９７（ｍ，３ Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）５．３２－５．５２（ｍ，２ Ｈ）４．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，１．４７Ｈｚ，２ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１０１：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000287
工程Ａ．メチル６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。メチル３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２５ｍＬ）に溶解し、次にＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（ＴＨＦ中３．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３２４ｍｇ、３９７．６７μｍｏｌ）を、Ｎ２下で上記混合物に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。トリメチルボロキシン（ＴＨＦ中３．５Ｍ、０．２３ｍＬ、７９５．３３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２，１８６．０；ｍ／ｚ実測値、１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（９７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（１４３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で０℃にて加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。真空下でＥｔＯＨを除去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ，１５８．０；ｍ／ｚ実測値、１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ７Ｎ５Ｏ３，５２１．１；ｍ／ｚ実測値、５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．４１－９．６９（ｍ，１ Ｈ）８．７７－８．８５（ｍ，１ Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１ Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１ Ｈ）５．４０－５．５１（ｍ，１ Ｈ）５．３６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．７５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２ Ｈ）２．６２（ｓ，３ Ｈ）２．１９（ｓ，３ Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１０２：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000288
工程Ａ．３－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メチルピラジン。ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＢｎＯＨ（１．９９ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＮａＨ（６０％、６７５ｍｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－２－メチルピラジン（２．５ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）で精製し、分離不可能な不所望の異性体：３－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メチルピラジンを含む標題化合物（３．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ，２３４．１；ｍ／ｚ実測値、２３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，５Ｈ），５．４７－５．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６－クロロ－３－メチルピラジン－２－オール。３－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メチルピラジン及び５－（ベンジルオキシ）－３－クロロ－２－メチルピラジン（１．５５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、上記溶液を、Ｎ２下で－７８℃にてＢＣｌ３（１Ｍ溶液、トルエン中、５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴下して混合物をクエンチし、同じ温度で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）で精製し、位置異性体を得た。異性体を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．２％ＦＡ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中１５～４５％Ｂ、７分間、流量：３５ｍＬ／分）で分離し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ，１４４．０；ｍ／ｚ実測値、１４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－３－メチルピラジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４７３．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．５０（ｓ，１ Ｈ）７．６０－７．６８（ｍ，１ Ｈ）７．４６－７．５４（ｍ，１ Ｈ）５．２３－５．５９（ｍ，１ Ｈ）２．３６（ｓ，３ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．４２－１．５５（ｍ，３ Ｈ）。
実施例１０３：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000289
工程Ａ．（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）メタノール。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－６－クロロピラジン－２－カルボキシレート（３ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で－４０℃にてＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中の１Ｍ溶液、６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－１０℃に温め、１時間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液（１５０ｍＬ）を０℃以下で混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），５．１７－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ．（６－クロロ－３－フルオロピラジン－２－イル）メタノール。ピリジンフッ化水素塩（２０ｍＬ）を、（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）メタノール（１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）にＮ２下で０℃にてゆっくりと加えた。次に、ＮａＮＯ２（５１９ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ混合物に加えた。混合物を撹拌し、３時間かけて室温まで温めた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ４ＣｌＦＮ２Ｏ，１６２．０；ｍ／ｚ実測値、１６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝－８４．２４（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－クロロ－３－フルオロピラジン－２－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ３，４９１．１；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．５４（ｓ，１ Ｈ）８．７０（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１ Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）５．６４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．２８－５．４７（ｍ，１ Ｈ）４．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１０４：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000290
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１７－１０．５０（ｍ，１ Ｈ）８．８４（ｓ，１ Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．４７Ｈｚ，１ Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）４．９５－５．１８（ｍ，１ Ｈ）４．８４（ｓ，２ Ｈ）３．９２（ｓ，３ Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６ Ｈ）。
実施例１０５：（Ｓ）－４－（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000291
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２，４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８５－１０．２６（ｍ，１ Ｈ）８．７８（ｓ，１ Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１ Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１ Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．９３Ｈｚ，１ Ｈ）４．８５－５．１６（ｍ，１ Ｈ）４．５１（ｓ，２ Ｈ）２．３１（ｓ，４ Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４ Ｈ）。
実施例１０６：（Ｓ）－４－（６－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000292
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８６（ｓ，１ Ｈ）９．４４（ｓ，１ Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１ Ｈ）６．５６（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１ Ｈ）６．０９（ｓ，２ Ｈ）６．０５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１ Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）３．７８（ｓ，３ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１０７：（Ｓ）－４－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000293
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ２，４９７．１；ｍ／ｚ実測値、４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８０－１２．９２（ｍ，１ Ｈ）９．４５（ｓ，１ Ｈ）８．４０（ｓ，１ Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ）７．１６（ｓ，２ Ｈ）５．２６（ｓ，１ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１０８：（Ｓ）－４－（６－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000294
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ７Ｎ５Ｏ２，５２５．１；ｍ／ｚ実測値、５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８６（ｓ，１ Ｈ）９．４９（ｓ，１ Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）７．１２（ｓ，１ Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３ Ｈ）５．２４－５．４２（ｍ，１ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１０９：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000295
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ７Ｎ５Ｏ２，５２５．１；ｍ／ｚ実測値、５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８６（ｓ，１ Ｈ）９．４９（ｓ，１ Ｈ）７．８７－７．９４（ｍ，１ Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１ Ｈ）７．０７－７．１５（ｍ，１ Ｈ）６．６７（ｓ，２ Ｈ）５．２３－５．３９（ｍ，１ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１１０：（Ｓ）－４－（６－アミノ－４－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000296
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－４－クロロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ４Ｎ５Ｏ２，４９１．１；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．７８－１２．９２（ｍ，１ Ｈ）９．４７（ｓ，１ Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１ Ｈ）６．５６－６．６１（ｍ，１ Ｈ）６．５１（ｓ，２ Ｈ）５．２８－５．４３（ｍ，１ Ｈ）２．１５（ｓ，３ Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１１１：（Ｓ）－４－（６－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000297
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジンアミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ４Ｎ５Ｏ２，４９１．１；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．５８－１３．０８（ｍ，１ Ｈ）９．４５（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１ Ｈ）７．５２－７．６０（ｍ，１ Ｈ）７．３６－７．４７（ｍ，２ Ｈ）６．５１－６．５９（ｍ，１ Ｈ）６．３０－６．４１（ｍ，２ Ｈ）５．２９－５．４３（ｍ，１ Ｈ）２．０７－２．２１（ｍ，３ Ｈ）１．３６－１．５０（ｍ，３ Ｈ）。
実施例１１２：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000298
工程Ａ．１－（６－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オール。－７８℃のＴＨＦ（７００μＬ）中の６－ブロモ－３－メトキシピコリンアルデヒド（３０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１３９μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムを加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２，２３１．０；ｍ／ｚ実測値、２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１ Ｈ）４．９１－５．０９（ｍ，１ Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）３．８５（ｓ，３ Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
工程Ｂ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（６－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４，５１６．１；ｍ／ｚ実測値、５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．３９（ｓ，１ Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１．９６Ｈｚ，１ Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．７１Ｈｚ，１ Ｈ）７．３７－７．６３（ｍ，２ Ｈ）５．３６－５．５７（ｍ，１ Ｈ）５．０８（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１ Ｈ）４．８３－４．９８（ｍ，１ Ｈ）３．９１（ｓ，３ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，３．９１Ｈｚ，３ Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１１３：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000299
工程Ａ：（６－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）メタノール。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－メトキシ－ピラジン－カルボン酸メチルエステル（９００ｍｇ、３．６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（６．５５７ｍＬ、６．５５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間半撹拌した。反応混合物を、メタノールで－７８℃にてクエンチした。その後、飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に加えた。室温で３０分間撹拌後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２，２１８．０；ｍ／ｚ実測値、２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｓ，１ Ｈ）４．７３（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２ Ｈ）３．９９（ｓ，３ Ｈ）３．１４－３．３０（ｍ，１ Ｈ）。
工程Ｂ：６－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒド。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（６－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）メタノール（４６２．８５７ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９８６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２，２１６．０；ｍ／ｚ実測値、２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１５（ｓ，１ Ｈ）８．４５（ｓ，１ Ｈ）４．１２（ｓ，４ Ｈ）。これを次の工程では精製せずに使用した。
工程Ｃ（６－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）メタノール。６－ブロモ－３－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドを用いたことを除いて、実施例１１２、工程Ａの代表的な手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２，２３２．０；ｍ／ｚ実測値、２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（６－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４，５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８５（ｓ，１ Ｈ）９．４４（ｓ，１ Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１ Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１ Ｈ）５．３７－５．４９（ｍ，１ Ｈ）５．１７－５．２３（ｍ，１ Ｈ）５．０４（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１ Ｈ）４．０２（ｓ，３ Ｈ）２．１６（ｓ，３ Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例１１４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000300
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（実施例９９、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ３，５０４．８；ｍ／ｚ実測値、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．３Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０６（ｑｕｉｎｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ），４．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．７－１．７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000301
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ８Ｎ４Ｏ３，５１０．１；ｍ／ｚ実測値、５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．５－７．６（ｍ，２Ｈ），７．４－７．５（ｍ，１Ｈ），６．４－６．７（ｍ，１Ｈ），５．４－５．５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例１１６：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（５－クロロ－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000302
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ３，５０６．２；ｍ／ｚ実測値、５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １２．４－１２．７（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６－７．７（ｍ，１Ｈ），７．３－７．５（ｍ，４Ｈ），６．５－６．６（ｍ，１Ｈ），５．４－５．５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例１１７：（Ｓ）－４－（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000303
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ５Ｎ４Ｏ２，５０６．３；ｍ／ｚ実測値、５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９－５．１（ｍ，３Ｈ），１．６－１．７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000304
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，６１１．２；ｍ／ｚ実測値、６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。バイアルにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（１×４ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）による精製で、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２ ５１１．１；ｍ／ｚ実測値、５１２ Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３－７．３（ｍ，１Ｈ），７．０－７．２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１２．３Ｈｚ），５．０－５．２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．６－１．７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１９：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000305
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを用いたことを除いて、実施例１１８の代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２ ５１１．１；ｍ／ｚ実測値、５１２ Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１－７．３（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１２．６Ｈｚ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．９－２．１（ｍ，２Ｈ），１．６－１．７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２０：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000306
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．４－７．７（ｍ，２Ｈ），６．９－７．１（ｍ，１Ｈ），５．２－５．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，６Ｈ），１．４－１．７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２１：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－クロロ－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000307
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，４９２．０；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １２．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４－５．５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例１２２：（Ｓ）－４－（４－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000308
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－アミン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．０－８．１（ｍ，１Ｈ），７．８－８．０（ｍ，１Ｈ），７．５－７．７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３－５．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，６Ｈ），１．５－１．６（ｍ，３Ｈ）（４つの交換可能なプロトン、未観察）。
実施例１２３：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000309
工程Ａ．１－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）エタノール。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、６．２６ｍｌ、１８．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。その後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１３０．４２（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ジオキサン（２４ｍＬ）中の、（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ、１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（４２８．７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（８４３．６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を、Ｎ２下９０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～９０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の粘着性物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｆ），－１２２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２６．２１－－１２６．８０（ｍ，１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド、及びＮ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（７８８．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ））；移動相：ＣＯ２（Ａ）－エタノール（０．０５％ＤＥＡ）（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２０％Ｂ、６０ｍＬ／分）で分離し、第１の溶出化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．０，［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，３．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．０９（ｓ，１Ｆ），－１２２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２６．５６（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２４：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000310
実施例１２３、工程Ｃと同様にして、標題化合物を記載した。但し、１番目のピークを単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｆ），－１２２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２６．２１－－１２６．８０（ｍ，１Ｆ）ｐｐｍ。
ＳＦＣ：純度１００％。
実施例１２５：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000311
工程Ａ．２－（メトキシカルボニル）－３－メチルピラジン１－オキシド及び３－（メトキシカルボニル）－２－メチルピラジン１－オキシドの混合物。ＣＨＣｌ３（１４０ｍＬ）中のメチル３－メチルピラジン－２－カルボキシレート（７ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、１２．６ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物に１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（７０ｍＬ）を０℃で滴下し、同じ温度で０．５時間撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ｐＨ＞７に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７．５ｇ、粗製）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３，１６８．１；ｍ／ｚ実測値、１６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．メチル５－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（メトキシカルボニル）－３－メチルピラジン１－オキシド及び３－（メトキシカルボニル）－２－メチルピラジン１－オキシド（混合物として７．５ｇ、粗製）の溶液に、氷浴でＰＯＣｌ３（３５．７ｇ、２３２．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をゆっくりと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に氷水浴で加え、Ｎａ２ＣＯ３粉末でｐＨを６～８に調整する。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～１００％ＤＣＭ）で精製し、位置異性体の混合物を淡黄色の固体として得た。混合物をＳＦＣ：（カラム。ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）；定組成：Ａ中２５％Ｂ；流量：１８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ）で分離し、以下のものを得た。第１の溶出化合物は、淡黄色の固体としてのメチル６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート（２．８ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、純度９８％）であると決定された。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２，１８６．０；ｍ／ｚ実測値、１８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。第２の溶出化合物は、淡黄色の固体としての標題化合物（１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、９３％純度）であると決定された。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２，１８６．０；ｍ／ｚ実測値、１８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．２－（５－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、純度９３％）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、６．６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で０℃にてクエンチした。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ，１８６．１；ｍ／ｚ実測値、１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｄ：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（５－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして中間体１を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５２９．１；ｍ／ｚ実測値、５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．７－８．８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．３－７．５（ｍ，３Ｈ），５．４－５．５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例１２６：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（１－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000312
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－クロロ－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１６Ｆ７Ｎ５Ｏ４，５２３．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．９－６．０（ｍ，１Ｈ），５．４－５．５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４－１．５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２７：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000313
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ３，４７７．１；ｍ／ｚ実測値、４７８．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １２．８－１２．９（ｍ，１Ｈ），９．５－９．６（ｍ，１Ｈ），８．１－８．２（ｍ，１Ｈ），７．６－７．７（ｍ，１Ｈ），７．４－７．５（ｍ，１Ｈ），５．２－５．５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４－１．５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２８：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－フルオロピラジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000314
工程Ａ．３，５－ジクロロ－２－フルオロピラジン。ＨＦピリジン（２０ｍＬ）中の３，５－ジクロロピラジン－２－アミン（１．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＮＯ２（５０４．８６ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ２下で０℃にて少量ずつ加えた。混合物を撹拌し、３時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応物をｐＨ約３に、１ＭのＨＣｌ水溶液で調整した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７９．３６（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－フルオロピラジン－２－イル）カルバメート。ジオキサン（１７ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－２－フルオロピラジン（８３０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＢｏｃＮＨ２（６９９ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５７５．２６ｍｇ、９９４．２０μｍｏｌ、０．２当量）及びＫ３ＰＯ４（１．５８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、４９７μｍｏｌ、０．１当量）を少量ずつ加えた。混合物を６０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～７％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２，２４７．１；ｍ／ｚ実測値、１９１．８［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －８８．２９（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロピラジン－２－イル）カルバメート。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、３ｍＬ）中の、（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ，１５０ｍｇ、３６６．２８μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－フルオロピラジン－２－イル）カルバメート（１０３．９ｍｇ、４１９．５４μｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（２３３．３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ－１１８（４７．７ｍｇ、７３．２５μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ １０ｍＬで洗浄した後、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、グラジエント溶出：酢酸エチル中の０～５０％石油エーテル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ５Ｎ６Ｏ４，５７６．１３；ｍ／ｚ実測値、５９９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．８３（ｓ，１ Ｈ），８．５３（ｓ，１ Ｈ），８．０４－８．１５（ｍ，２ Ｈ），７．１４（ｓ，１ Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２２，６．０５Ｈｚ，１ Ｈ），２．３４（ｓ，３ Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３ Ｈ），１．５７（ｓ，９ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．３０（３ Ｆ），－８５．５３（１ Ｆ），－１１９．６２（１ Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－フルオロピラジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロピラジン－２－イル）カルバメート（９０ｍｇ、１３３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その後、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を得た。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ、ｐＨ約７）でアルカリ化し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ：（２５％）及びＢ（７５％）、グラジエント時間（分）７；１００％Ｂ保持時間（分）１；流量（ｍｌ／分）２５］で精製し、標題化合物を白色の粉末状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ５Ｎ６Ｏ２，４７６．０８；ｍ／ｚ実測値、４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．８０（ｓ，１ Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９２Ｈｚ，１ Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１ Ｈ），５．０１－５．０９（ｍ，１ Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．３３（ｓ，３ Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７８．１７（３ Ｆ），－８８．４６（１ Ｆ），－１１９．３１（１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１２９：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000315
ＨＣｌ（酢酸エチル中の４Ｍ溶液、１０ｍＬ）を、０℃で（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロピラジン－２－イル）カルバメート（実施例１２８、工程Ｃ、９０ｍｇ、１３６．５μｍｏｌ、１当量）に加えた。その後、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を得た。その後、ＤＣＭ １０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ、ｐＨ約７）でアルカリ化し、ＤＣＭ ４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー［カラムＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）；終了時：Ａ：（２５％）及びＢ（７５％）、グラジエント時間（分）７；１００％Ｂ保持時間（分）０；流量（ｍｌ／分）２５］で精製し、標題化合物を淡黄色の粉末状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ４Ｎ６Ｏ２，４９２．０５；ｍ／ｚ実測値、４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．８０（ｓ，１ Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１ Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１ Ｈ），５．１７（ｓ，２ Ｈ），４．９９－５．０９（ｍ，１ Ｈ），２．３３（ｓ，３ Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．１５（３ Ｆ），－１１８．７９（１ Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１３０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000316
工程Ａ．２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム（１．８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、窒素下－７８℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－－イミダゾール－カルボキシレート（３４３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ、及び水と氷中のＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深く希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層を一度ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１００％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ，２１８．０；ｍ／ｚ実測値、２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３１：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000317
工程Ａ．４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下－７８℃でＤＩＢＡＬＨ（トルエン中１Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物にゆっくりと飽和ロッシェル塩水溶液（１００ｍＬ）を－７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ，１８８．０；ｍ／ｚ実測値、１８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１３．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、６０．８ｍＬ、１８２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ゆっくりと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注意深く加え、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１００％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０４．０；ｍ／ｚ実測値、２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）シフト：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．７３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３２：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000318
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（実施例１３０、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）シフト：１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３３：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000319
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（実施例１３０、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３，４７９．２；ｍ／ｚ実測値、４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）シフト：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000320
工程Ａ：２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール及び１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オンの混合物。Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム（５．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、窒素下－７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－－イミダゾール－カルボキシレート（３４３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ、及び水と氷中のＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深く希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層を一度ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物の混合物（２５３ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－（５－アセチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オンと２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オールとの混合物（工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５０２．１；ｍ／ｚ実測値、５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。－７８℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－アセチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（９９μＬ、エーテル中３Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製で、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５１８．１；ｍ／ｚ実測値、５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）シフト：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３５：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000321
０℃でＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－アセチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例１３４、工程Ｂ、６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ及び水に再溶解し、有機物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製で、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３６：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000322
工程Ａ．（Ｓ）－４－（５－アセチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オールと１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オンとの混合物（実施例１３４、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ３，４８８．１；ｍ／ｚ実測値、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。実施例１３５の代表的な手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ３，４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３７：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000323
工程Ａ．メチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート。アセトン（３５０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（２０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６．８ｇ、１９３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭｅＩ（２９．０ｇ、２０４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～２０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２，２１９．０；ｍ／ｚ実測値、２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．２４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、７７．６ｍＬ、２３２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次に、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ，２１９．０；ｍ／ｚ実測値、２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．０５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オールを代わりに用いたことを除いて、実施例８８の代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ３，５０４．１；ｍ／ｚ実測値、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000324
工程Ａ．メチル２－アミノ－５－ヨードチアゾール－４－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（６．６ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－ヨードチアゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ（５２３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、続いて亜硝酸ｔ－ブチル（８３７μＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ３ＣｌＩＮＯ２Ｓ，３０２．９；ｍ／ｚ実測値、３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．メチル２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキシレート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－ヨードチアゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９０１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１．２０ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ３ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ，２４５．０；ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．０２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－５３．３８ｐｐｍ。
工程Ｃ．２－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のメチル２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にて臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ溶液、２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を真空下で除去した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯＳ，２４５．０；ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．５２（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－４７．３１ｐｐｍ。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ８Ｎ２Ｏ３Ｓ，５８８．１；ｍ／ｚ実測値、５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３９：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000325
工程Ａ．（Ｓ）－４－（５－アセチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オールと１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オンとの混合物（実施例１３４、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。（Ｓ）－４－（５－アセチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミドを代わりに用いたことを除いて、実施例１３４、工程Ｃの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３，４８０．２；ｍ／ｚ実測値、４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４０：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000326
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－オール（実施例１３８、工程Ｃ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ７Ｎ４Ｏ３Ｓ，５７４．１；ｍ／ｚ実測値、５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４１：（Ｓ）－４－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド。
Figure 2022552496000327
工程Ａ．４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸。ジオキサン中のメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２４６ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（３８３ｍｇ、９１％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２，２０３．９；ｍ／ｚ実測値、２０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド。ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（２２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、続いてＮＨ４Ｃｌ（５９２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製で、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ，２０３．０；ｍ／ｚ実測値、２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－４－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５０２．１；ｍ／ｚ実測値、５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．１８－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４２：（Ｓ）－４－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド。
Figure 2022552496000328
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（実施例１４１、工程Ｂ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ３，４８８．１；ｍ／ｚ実測値、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４３：５－フルオロ－４－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000329
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（実施例１３１）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３，４６５．２；ｍ／ｚ実測値、４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４４：５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000330
工程Ａ．３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド。窒素雰囲気下、－７０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ溶液、９５．３ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（１０．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液（１００ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチし、混合物を１時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９２－９．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール。ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド（７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、３６．８４ｍＬ、１１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ，２０５．０；ｍ／ｚ実測値、２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．５－フルオロ－４－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，４６６．２；ｍ／ｚ実測値、４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４５：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000331
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール（実施例１３１、工程Ｂ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４８９．１；ｍ／ｚ実測値、４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４６：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000332
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３，４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４７：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000333
実施例８８と同様の方法で標題化合物を調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（実施例１３０、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ７Ｎ５Ｏ３，５３７．２；ｍ／ｚ実測値、５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．６４－１．５９（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４８：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000334
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール（実施例１３７、工程Ｂ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ７Ｎ６Ｏ３，５３８．２；ｍ／ｚ実測値、５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４９：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（１－シクロプロピル－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000335
工程Ａ．エチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。７０℃のＤＣＥ（１２５ｍＬ）中の、エチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７．８４ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９．７ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の２，２’－ビピリジン（５．７０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（６．６３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の加熱懸濁液を加えた。その後、反応混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下、７０℃で一晩激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２，２５８．０；ｍ／ｚ実測値、２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．２－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（４４ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、８．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で０℃にてクエンチした。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で室温にて濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中３０～６０％Ｂ、９分間、流量：６０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ，２４４．０；ｍ／ｚ実測値、２４５．０，２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．１１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（１－シクロプロピル－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５２９．２；ｍ／ｚ実測値、５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５０：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（１－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000336
工程Ａ．１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（実施例１３１、工程Ａ）（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９４μＬ、０．９６２ｇ／ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水及び１ＮのＨＣｌを加えた後、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく使用した（１３６ｍｇ）。
工程Ｂ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（１－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ハロゲン化アリールとして１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールを代わりに用いたことを除いて、実施例８８の代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ７Ｎ５Ｏ３，５４３．１；ｍ／ｚ実測値、５４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５１：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000337
工程Ａ．メチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。アセトン（４５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間、Ｎ２下で撹拌した。アセトン（２．７ｍＬ）中のＭｅＩ（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物を無色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２，２１８．０；ｍ／ｚ実測値、２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（１１１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（１６２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にてＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５３４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２０～５０％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ，１９０．０；ｍ／ｚ実測値、１９１．０，１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（５１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｎＯ２（３．５ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ，１８８．０；ｍ／ｚ実測値、１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノール。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（４８１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、３．３９ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ２下で０℃にて混合物に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０４．０；ｍ／ｚ実測値、２０５．１，２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．２０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｅ．（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノール及び（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノール。１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノール（６００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中１５％Ｂ、６０ｍＬ／分）で分離し、以下のものを得た。
黄色の油状物として第１の溶出化合物（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０４．０；ｍ／ｚ実測値、２０５．０，２０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度９９．７１％、保持時間２．７６９分；メソッド：ＡＤ－３＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２，５ＭＬ＿７ＭＩＮ。
黄色の油状物として第２の溶出化合物（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０４．０；ｍ／ｚ実測値、２０５．０，２０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度９９．３７％、保持時間２．９４３分；メソッド：ＡＤ－３＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２，５ＭＬ＿７ＭＩＮ。
工程Ｆ．Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オール及び（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１７－５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５２：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000338
Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オール（実施例１５１、工程Ｅ）、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５０３．１；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５３：５－フルオロ－４－（２－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000339
工程Ａ．（＊Ｓ）－１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール及び（＊Ｒ）－１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール。１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（実施例１３１、工程Ｂ）（８ｇ、３９．０１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中１５％Ｂ、６０ｍＬ／分）で分離し、以下のものを得た。
白色の粉末として第１の溶出化合物（＊Ｓ）－１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０４．０；ｍ／ｚ実測値、２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度９９．８５％、保持時間２．５１２分。
白色の粉末として第２の溶出化合物（＊Ｒ）－１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０４．０；ｍ／ｚ実測値、２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度９９．８２％、保持時間２．７２分。
工程Ｂ．５－フルオロ－４－（２－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（＊Ｓ）－１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ７Ｎ５Ｏ３，５２３．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５４：（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド。
Figure 2022552496000340
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（実施例１４１、工程Ｂ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１７Ｆ７Ｎ６Ｏ３，５２２．１；ｍ／ｚ実測値、５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５５：５－フルオロ－４－（２－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000341
５－フルオロ－４－（２－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（＊Ｒ）－１－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（実施例１５３、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例９３、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ７Ｎ５Ｏ３，５２３．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５６：５－フルオロ－４－（５－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000342
工程Ａ．（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール及び（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール。１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール（実施例１４４、工程Ｂ）（６．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、１０μｍ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中３０％Ｂ、２００ｍＬ／分）で分離し、以下のものを得た。
白色の固体として第１の溶出化合物（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ，２０５．０；ｍ／ｚ実測値、２０６．０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度９９．８９％、保持時間２．２２６分。
白色の固体として第２の溶出化合物（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ，２０５．０；ｍ／ｚ実測値、２０６．０，［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度９７．６８％、保持時間２．６７３分。
工程Ｂ．５－フルオロ－４－（５－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，４６６．２；ｍ／ｚ実測値、４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５７：５－フルオロ－４－（５－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000343
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール（実施例１５６工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，４６６．２；ｍ／ｚ実測値、４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５８：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000344
工程Ａ．３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキセタン－３－オール。ＬＤＡ（ＴＨＦ及びｎ－ヘプタン中の２Ｍ溶液、２２．１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．８ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（９ｍＬ）中のオキセタン－３－オン（１．５ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５～３５％Ｂ、９分間、流量：６０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２，２３２．０；ｍ／ｚ実測値、２３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキセタン－３－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４，５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５９：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000345
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（実施例８０、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，５２０．０７；ｍ／ｚ実測値、５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．７９－１２．９３（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．５３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６０：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000346
標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（実施例７４、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，５３４．０８；ｍ／ｚ実測値、５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．９５－５．０９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．７１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000347
工程Ａ．（Ｓ）－４－（５－アセチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして１－（５－クロロピラジン－２－イル）エタノン、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４９９．０７；ｍ／ｚ実測値、５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３４－９．２４（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｆ），－１１３．６６（ｓ，１Ｆ），－１１９．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．７Ｈｚ，１Ｆ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－アセチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（１２５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。次に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中の３Ｍ溶液、０．１５ｍＬ、４５０μｍｏｌ）を、Ｎ２下で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、一晩室温に温めた。更に０．１ｍＬのＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、３００μｍｏｌ）を０℃で混合物に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、一晩室温に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）で精製し、次に更に分取高速液体クロマトグラフィー（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５５～８５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製することにより、標題化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５１５．１０；ｍ／ｚ実測値、５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｆ），－１１３．４１－１１３．８１（ｍ，１Ｆ），－１２０．２５－１２０．６６（ｍ，１Ｆ）。
実施例１６２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000348
工程Ａ．ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－シクロプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（７．５ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（７８９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４；ｍ／ｚ実測値、２７２．２；ｍ／ｚ実測値、２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．４７－５．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，１８Ｈ），０．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
工程Ｂ．シクロプロピルヒドラジン。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－シクロプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ溶液、２４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗標題化合物を淡黄色の固体として得た。これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。
工程Ｃ．メチル１－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、３／１、８ｍＬ）中のシクロプロピルヒドラジン（４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアセチレンジカルボキシレート（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（６．１ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合反応物を６０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合反応物を濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中１５～４５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３，１８２．１；ｍ／ｚ実測値、１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），０．９４－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ．メチル１－シクロプロピル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９２３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル１－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ，３１４．０；ｍ／ｚ実測値、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ．（Ｓ）－メチル５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル１－シクロプロピル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５４３．１；ｍ／ｚ実測値、５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８２－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３－１．０３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｆ），－１１４．４５－１１１．２０（ｍ，１Ｆ），－１１８．４２－１１６．２５（ｍ，１Ｆ）。
工程Ｆ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。２ｍＬのＴＨＦ中の中間体（Ｓ）－メチル５－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、１４７．１μｍｏｌ）の溶液を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１１．２ｍｇ、２９４．２μｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（１１．２μＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（７．５μＬ）、及び水（３３．６μＬ）を０℃で順にゆっくりと混合物に加えた。その後、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）を混合物に加え、室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５５～７５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５１５．１；ｍ／ｚ実測値、５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．９７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－７８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｆ），－１１３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｆ），－１１７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｆ）。
実施例１６３：（Ｓ）－エチル４－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。
Figure 2022552496000349
工程Ａ．エチル１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２，２’－ビピリジン（２．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の予熱した懸濁液を、７０℃にてＤＣＥ（１５ｍＬ）中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、空気下で７０℃にて一晩激しく撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２，１８０．１；ｍ／ｚ実測値、１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．エチル４－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。ＮＢＳ（４２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のエチル１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃で５ＮのＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２，２５８．０；ｍ／ｚ実測値、２６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８９－１．００（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－エチル４－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてエチル４－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５５７．１１；ｍ／ｚ実測値、５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。２ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）－エチル４－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、１０６．３μｍｏｌ）の溶液を、０℃で３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（８．０７ｍｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（８．０７μＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（８．０７μＬ）、及び水（２４．２１μＬ）を、０℃で順にゆっくりと混合物に加えた。その後、Ｎａ２ＳＯ４を混合物に加え、室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中４５～７５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５１５．１；ｍ／ｚ実測値、５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．１８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－７８．３４（ｓ，１Ｆ），－１１３．６４（ｓ，１Ｆ），－１２０．６９（ｓ，１Ｆ）。
実施例１６４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000350
工程Ａ．メチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。７０℃のＤＣＥ（２５ｍＬ）中メチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．５７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２，２’－ビピリジン（１．１４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１．３３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の加熱懸濁液を加えた。その後、反応混合物を、空気下で７０℃にて一晩激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。溶媒を除去し、粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２，２４４．０；ｍ／ｚ実測値、２４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－メチル３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４，５４３．１；ｍ／ｚ実測値、５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２２（ｓ，１Ｆ），－１１３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２１．７６（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１１．９ｍｇ、３１３．５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でゆっくりとＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８５ｍｇ、１５６．３μｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（１２μＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（８μＬ）、及び水（３６μＬ）を順に、０℃でゆっくりと混合物に加えた。その後、Ｎａ２ＳＯ４を混合物に加え、室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５５～８５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５１５．１；ｍ／ｚ実測値、５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２７（ｓ，１Ｆ），－１１３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２２．１２（ｓ，１Ｆ）。
実施例１６５：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000351
工程Ａ．メチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート。ＤＣＥ（２５ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。シクロプロピルボロン酸（４．２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５．１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で撹拌した。ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（４．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジン（３．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を７０℃で加熱し、上記の混合物に高温の混合物を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製した。得られた黄色の固体を分取ＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中１５％Ｂ、６０ｍＬ／分）で分離した。純粋な画分を収集し、濃縮して乾燥させ、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２，２４５．０；ｍ／ｚ実測値、２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（６７．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ）に溶解した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ，２１７．０；ｍ／ｚ実測値、２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．８４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５１６．１；ｍ／ｚ実測値、５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．５３（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄｑ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－１．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－７７．００（ｓ，３Ｆ），－１１５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１９．３３（ｓ，１Ｆ）。
実施例１６６：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000352
工程Ａ．（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール、及びボロネートとして（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ４，３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．３４（ｓ，２Ｆ），－１１９．４４（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、２３７．８μｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した後、２ＭのＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを２～３に調整した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１４Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ４，３６３．１；ｍ／ｚ実測値、３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－７７．０２（ｓ，３Ｆ），－１１９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（６５ｍｇ、１５１．３μｍｏｌ）及び３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１９．９ｍｇ、１５１．３μｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４５．９ｍｇ、４５３．７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中の５０％溶液、１４４ｍｇ、２２６．９μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で加熱し、１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２５～５５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ３，４７６．１；ｍ／ｚ実測値、４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－７７．０６（ｓ，３Ｆ），－１１９．６４（ｓ，１Ｆ）。
実施例１６７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000353
工程Ａ．メチル２－アミノ－５－ヨードチアゾール－４－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（６．６ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－ヨードチアゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ（５２３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、続いて亜硝酸ｔ－ブチル（８３７μＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ３ＣｌＩＮＯ２Ｓ，３０２．９；ｍ／ｚ実測値、３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．メチル２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキシレート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－ヨードチアゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９０１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１．２０ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ３ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ，２４５．０；ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．０２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－５３．３８（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキシレート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとしてメチル２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキシレート、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ８Ｎ２Ｏ４Ｓ，５８８．０；ｍ／ｚ実測値、５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－５２．９９（ｓ，１Ｆ），－７７．５０－－７８．３１（ｍ，１Ｆ），－１１３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１６．５８（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＮａＢＨ４（５．４ｍｇ、１４２．７μｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（７．９ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（４－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキシレート（６０ｍｇ、１０１．９μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中６５～９５％Ｂ、７分間、流量：３０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ８Ｎ２Ｏ３Ｓ，５６０．０；ｍ／ｚ実測値、５６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－５２．３３（ｓ，１Ｆ），－７８．０８（ｓ，１Ｆ），－１１３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例１６８：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000354
工程Ａ．（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール、及びボロネートとして（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（テトラメチル－１，３，２－ジキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１４Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３；３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．３８（ｓ，１Ｆ），－１１９．２４（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１／１／１、２．４ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（６５ｍｇ、１８７．２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水相に２ＭのＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを３～５に調整し、次に混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ３；３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｆ），－１１７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＰＯＣｌ３（８９．５ｍｇ、５８３．７μｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（５０ｍｇ、１４５．５μｍｏｌ）、５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３１ｍｇ、１８７．７μｍｏｌ）及びピリジン（１１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＡＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中３５～６５％Ｂ、２分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１５Ｆ７Ｎ６Ｏ２；４８０．１；ｍ／ｚ実測値、４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６２．０２（ｓ，１Ｆ），－７８．５２（ｓ，１Ｆ），－１１８．５５（ｓ，１Ｆ）。
実施例１６９：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000355
工程Ａ．メチル（Ｓ）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。標題化合物を、実施例４８、工程Ｂと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）メタノール（実施例１０１、工程Ｂ）、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ４，３８８．１；ｍ／ｚ実測値、３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．６７－７．７３（ｍ，２ Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２ Ｈ），４．６７－４．７７（ｍ，１ Ｈ），３．９４（ｓ，３ Ｈ），２．５８（ｓ，３ Ｈ），１．６０－１．６０（ｍ，３ Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ－７８．０４（ｓ，１ Ｆ），－１２１．１３（ｓ，１ Ｆ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例６２、工程Ｃ～Ｄと同様の方法で調製したが、メチル（Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエートの代わりに、メチル（Ｓ）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエートを用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ＝１０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ＝－７８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．５７（ｄｔ，Ｊ＝４．０，７．９Ｈｚ，１Ｆ）。
実施例１７０：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000356
工程Ａ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（実施例６６、工程Ｂ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例７７、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３，４５２．１；ｍ／ｚ実測値、４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｆ），－１１８．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈｚ，１Ｆ）。
実施例１７１：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000357
工程Ａ．（Ｓ）－メチル－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２、３００ｍｇ、６５０．３μｍｏｌ）の溶液に、（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１３７ｍｇ、７１５．３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５５ｍｇ、６５．０μｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応混合物を、Ｎ２下で６０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を混合物に加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）で精製し、黄色の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ４，３７６．１；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．３７（ｓ，３Ｆ），－１２２．７４（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（２１５ｍｇ、５７１．４μｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１．４３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、２ＭのＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを２～３に調整した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ４，３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．４５（ｓ，３Ｆ），－１２０．９７（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（１８０ｍｇ、４９６．９μｍｏｌ）、ｏ－トルイジン（５８．６ｍｇ、５４６．５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中の５０％溶液、４７４．３ｍｇ、７４５．３μｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５１％の所望の質量が検出されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）で精製し、粗製物を得た。粗製物を更に分取高速液体クロマトグラフィー（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５５～８５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３，４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７７．０９（ｂｒ ｓ，３Ｆ），－１２３．２４（ｓ，１Ｆ）。
実施例１７２：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000358
工程Ａ．（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（実施例７６、工程Ｂ、５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミン（２０４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５２８ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＰＯＣｌ３（４１０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温で混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で７時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）を混合物に加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濾過した。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）ですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦ４Ｎ２Ｏ３，４６４．０；ｍ／ｚ実測値、４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２４（ｓ，１Ｆ），－１１３．２８（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ジオキサン（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、２０３．２μｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２ｍｇ、２４３．８μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８０ｍｇ、８１２．７μｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、２０．５μｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。得られた混合物にＮ２を注入し、１００℃に加熱して１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１９０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２９ＢＦ４Ｎ２Ｏ５，５１２．２；ｍ／ｚ実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミドを用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ４，４９６．２；ｍ／ｚ実測値、４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．４０（ｓ，１Ｆ），－１２０．７９（ｓ，１Ｆ）。
実施例１７３：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000359
標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）メタノール（実施例１０１、工程Ｂ）、及びボロネートとして（Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（実施例１７２、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ４，５０８．２；ｍ／ｚ実測値、５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ＝－７８．１４（ｓ，１Ｆ），－１２０．６２（ｓ，１Ｆ）。
実施例１７４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000360
工程Ａ．（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。標題化合物を、実施例１７１、工程Ａと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（実施例１３０、工程Ａ）、及びボロネートとして（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体２）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４，４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＥ（２．４ｍＬ）中の２－クロロアニリン（９４．７ｍｇ、７４１．９μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｌＭｅ３（トルエン中の２Ｍ溶液、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、２４２．１μｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を加えることで、反応物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３，４９９．１；ｍ／ｚ実測値、５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１６．４２－－１２５．５６（ｍ，１Ｆ）。
実施例１７５：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（ｏ－Ｄ３－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000361
標題化合物を、実施例１７４、工程Ｂと同様の方法で調製したが、アミンとしてｏ－Ｄ３－トルイジン、及びエステルとして（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（実施例１７４、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｄ３Ｆ４Ｎ３Ｏ３，４８２．２；ｍ／ｚ実測値、４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．１５（ｓ，１Ｆ），－１２０．６５（ｓ，１Ｆ）。
実施例１７６：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000362
標題化合物を、実施例１７４、工程Ｂと同様の方法で調製したが、アミンとして２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン、及びエステルとして（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（実施例１７４、工程Ｂ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３，５１４．１；ｍ／ｚ実測値、５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例１７７：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000363
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミン（８３．６ｍｇ、４８３．７μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（実施例１７４、工程Ｂ、１００ｍｇ、２４２．１μｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を加えることで、反応物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４，５４４．２；ｍ／ｚ実測値、５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．１７（ｓ，１Ｆ），－１２０．９１（ｓ，１Ｆ）。
実施例１７８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000364
工程Ａ．エチル１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。７０℃のＤＣＥ（５００ｍＬ）中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（５０ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７６．６ｇ、８９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９４．５ｇ、８９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（６４．８ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジン（５５．７ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）の加熱懸濁液を加えた。その後、反応混合物を、空気下で７０℃にて１６時間激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～８０％酢酸エチル）で２回精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２，１８０．１；ｍ／ｚ実測値、１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．エチル４－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。ＮＢＳ（７．３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（９．６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５ＮのＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）を０℃で残渣に加え、その後ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２，２５８．０；ｍ／ｚ実測値、２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ．２－（４－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、３．７９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の０～１００％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ，２４４．０；ｍ／ｚ実測値、２４５．０，２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８１－６．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１７１、工程Ａと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（４－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，５４３．１；ｍ／ｚ実測値、５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝５．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２４－７８．３０（ｍ，１Ｆ），－１１３．６４－１１３．６８（ｍ，１Ｆ），－１２０．７２－１２０．７５（ｍ，１Ｆ）。
実施例１７９：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000365
工程Ａ．エチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート。ＤＣＥ（４００ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（４０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。シクロプロピルボロン酸（３１．２ｇ、３６３．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３８．５ｇ、３６３．６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で撹拌した。ＤＣＥ（４００ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（３３．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジン（２８．４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）を７０℃で０．５時間加熱し、上記の混合物に高温の混合物を加えた。反応混合物を空気雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ×２）、及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中の０～５％酢酸エチル）で精製した。混合物をＳＦＣ：（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；定組成：Ａ中１５％Ｂ；流量：２００ｍＬ／分カラム温度：４０℃；ＡＢＰＲ：１００ ｂａｒ．）で分離し、標題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５４－４．４３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．２－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ溶液、５．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ２下で０℃にて混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２０～５０％Ｂ、９分間、流量：６０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ，２４５．０；ｍ／ｚ実測値、２４６．０，２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．８２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ，２４５．０；ｍ／ｚ実測値、２４６．０，２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３１（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝３．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－７６．９９（ｓ，１Ｆ），－１１５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１９．３６（ｓ，１Ｆ）。
実施例１８０：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチルチアゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000366
工程Ａ．エチル２－クロロ－５－メチルチアゾール－４－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＮＯ（２．２１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ２（２．１６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－アミノ－５－メチルチアゾール－４－カルボキシレート（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。その後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯ２Ｓ，２０５．０；ｍ／ｚ実測値、２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．２－（２－クロロ－５－メチルチアゾール－４－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２－クロロ－５－メチルチアゾール－４－カルボキシレート（１．６７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、１３．５６ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で０℃にてクエンチした。その後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～２５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮＯＳ，１９１．０；ｍ／ｚ実測値、１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．９０（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチルチアゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１７１、工程Ａと同様の方法で調製されたが、ハロゲン化アリールとして２－（２－クロロ－５－メチルチアゾール－４－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３Ｓ，５２０．１；ｍ／ｚ実測値、５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２２（ｓ，１Ｆ），－１１８．４７（ｓ，１Ｆ）。
実施例１８１：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000367
工程Ａ．（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（１７５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（２５６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシレート（実施例１７９、工程Ａ、１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。真空下でＥｔＯＨを除去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の粉末として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ，２１７．０；ｍ／ｚ実測値、２１７．９，２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（７１０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｎＯ２（４．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。固体をＤＣＭ（３５ｍＬ×３）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を無色ガムとして得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ．１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド（４８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、１．４８ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を、Ｎ２下で０℃にて、混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ，２３１．０；ｍ／ｚ実測値、２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール及び（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール。１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール（４５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、１０μｍ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ）移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２０％Ｂ、６０ｍＬ／分）で分離し、以下のものを得た。
黄色の油状物として第１の溶出化合物（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ，２３１．０；ｍ／ｚ実測値、２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣ：純度１００％、保持時間２．０８４分；メソッド：ＩＧ－３＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２，５ＭＬ＿７ＭＩＮ。
黄色の油状物として第２の溶出化合物（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ，２３１．０；ｍ／ｚ実測値、２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ．Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして（＊Ｒ）－１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール（第１の溶出化合物、工程Ｄ）、及びボロネートとして（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５３０．１；ｍ／ｚ実測値、５３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－７７．００（ｓ，１Ｆ），－１１５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１９．２７（ｓ，１Ｆ）。
実施例１８２：Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（１－シクロプロピル－５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000368
中間体１及び（＊Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタノール（第２の溶出化合物、実施例１８１、工程Ｄ）を代わりに用いたことを除いて、実施例１７０、工程Ａの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）で精製し、黄色の固体を得た。黄色の固体を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５５～８５％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３，５３０．１；ｍ／ｚ実測値、５３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－７６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１９．２９（ｓ，１Ｆ）。
実施例１８３：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000369
工程Ａ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（実施例１７４、工程Ｂ、２００ｍｇ、４８３．７μｍｏｌ）の溶液に対し、室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１．５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）に加え、ｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（１１０ｍｇ、２８１．８μｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２１６．１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２－（ジフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１０１．２ｍｇ、５６５．５μｍｏｌ）及びピリジン（２１６．１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（１２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、粗化合物を白色の固体として得た。白色の固体を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中４２～７２％Ｂ、７分間、流量：３５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ３，５１５．２；ｍ／ｚ実測値、５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２５（ｓ，１Ｆ），－１１０．９３－－１１４．３７（ｍ，１Ｆ），－１２０．７１（ｓ，１Ｆ）。
実施例１８４：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000370
工程Ａ．メチル２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）中のメチル２－アミノチアゾール－４－カルボキシレート（１０．００ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（８．８６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を約３０ｍＬまで濃縮した。残っている混合物を濾過し、濾過ケーキを収集し、真空下で乾燥させ、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ５Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ，１９２．０；ｍ／ｚ実測値、１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－カルボキシレート。ＤＣＭ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、１／１、６０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－カルボキシレート（４．５０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．６１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５６ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ，２９２．０；ｍ／ｚ実測値、２３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバメート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－カルボキシレート（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、５．９８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ，２９２．１；ｍ／ｚ実測値、２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）プロパン－２－オール。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバメート（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．２０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で溶解し、ｐＨ＝１０までアルカリ化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２０～５０％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製した。純粋な画分を収集し、真空下で濃縮し、ＭｅＣＮを除去した後、ｐＨ＝１０までアルカリ化した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＣｌＮ２ＯＳ，１９２．７；ｍ／ｚ実測値、１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｅ．２－（２－ブロモ－５－クロロチアゾール－４－イル）プロパン－２－オール。アセトニトリル（１５ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＮＯ（３４４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（５５９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）プロパン－２－オール（３３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＢｒＣｌＮＯＳ，２５４．９；ｍ／ｚ実測値、２３９．９［Ｍ－１８］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１１（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｆ：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（２－ブロモ－５－クロロチアゾール－４－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸を用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例１８５：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000371
工程Ａ．２－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、４．５７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてゆっくりと加えた。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル中の０～１００％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２０４．０；ｍ／ｚ実測値、２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、及びボロネートとして中間体１を用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例１８６：（Ｓ）－４－（２－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000372
標題化合物を、実施例１２８、工程Ｃと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン塩酸塩、及びボロネートとして中間体１を用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０４（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２０．５３（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例１８７：Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（（＊Ｒ）－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000373
工程Ａ．６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（２１．１ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ ９００ｍＬ（４５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：ＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝ｐｐｍ ５．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２７，３．２２Ｈｚ，１ Ｈ）４．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８２，７．９０，６．０８Ｈｚ，１ Ｈ）３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９１，８．５２，４．４１Ｈｚ，１ Ｈ）２．８６－２．９８（ｍ，１ Ｈ）２．４０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７２，７．９１，４．３５，３．４６Ｈｚ，１ Ｈ）。
工程Ｂ：２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２，３－ジブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（１．７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、１１．６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～２％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ，２０１．９；ｍ／ｚ実測値、２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ．（＊Ｓ）－２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール及び（＊Ｒ）－２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（０．９９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ））；移動相：０．０５％ＤＥＡ ＥＴＯＨ、グラジエント溶出：Ａ中２０％Ｂ、２００ｍＬ／分）で分離し、以下のものを得た。
白色の粉末として第１の溶出化合物（＊Ｓ）－２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ，２０１．９；ｍ／ｚ実測値、２０３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，１Ｈ）。
ＳＦＣ：純度９９．４６％、保持時間２．４１７分。
白色の粉末として第２の溶出化合物（＊Ｒ）－２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ，２０１．９；ｍ／ｚ実測値、２０３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，７．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，１Ｈ）。
ＳＦＣ：純度９９．６９％、保持時間２．６７７分。
工程Ｄ．Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（（＊Ｒ）－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ハロゲン化アリールとして（＊Ｒ）－２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を代わりに用いたことを除いて、実施例１７１、工程Ａの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４８７．８；ｍ／ｚ実測値、４８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，８．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｑ，Ｊ＝４．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７２．３４－－８２．５９（ｍ，１Ｆ），－１１６．３０－－１２４．４１（ｍ，１Ｆ）。
実施例１８８：Ｎ－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（（＊Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000374
ハロゲン化アリールとして（＊Ｓ）－２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を代わりに用いたことを除いて、実施例１７１、工程Ａの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，４８７．１；ｍ／ｚ実測値、４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，８．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｑ，Ｊ＝４．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７２．３４－－８２．５９（ｍ，１Ｆ），－１１６．３０－－１２４．４１（ｍ，１Ｆ）。
実施例１８９：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（（＊Ｓ）－７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000375
工程Ａ．２，３－ジブロモ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７（６Ｈ）－オン。ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２，３－ジブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（２．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｎＯ２（３．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）で精製した。純粋な画分を収集し、真空下で乾燥させ、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ，２７９．９；ｍ／ｚ実測値、２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３９－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３－ジブロモ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７（６Ｈ）－オン（１．８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１０．７２ｍＬ、３５．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をゆっくりと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２～３０％Ｂ、７分間、流量：３５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２１７．０；ｍ／ｚ実測値、２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，７．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，８．３，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（＊Ｓ）－２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール及び（＊Ｒ）－２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（２８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中２０％Ｂ、６０ｍＬ／分）で分離し、以下のものを得た。
白色の粉末として第１の溶出化合物（＊Ｓ）－２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２１７．１；ｍ／ｚ実測値、２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＳＦＣ：純度９９．９８％、保持時間２．４８９分。
第２の溶出化合物を再度同条件で、ＳＦＣで精製し、（＊Ｒ）－２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オールを白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２１７．１；ｍ／ｚ実測値、２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＳＦＣ：純度９９．８８％、保持時間３．１６分。
工程Ｄ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（（＊Ｓ）－７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
ハロゲン化アリールとして（＊Ｓ）－２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程ａ）を代わりに用いたことを除いて、実施例１７１、工程Ａの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５０１．１；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．３１（ｓ，１Ｆ），－１２０．５３（ｓ，１Ｆ）。
実施例１９０：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－Ｄ３－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000376
工程Ａ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、３０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（実施例７６、工程Ｃ、１．５０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール（実施例１３４、工程Ｘ、８２０．６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、室温でＰｄ－１１８（３６４．６ｍｇ、５５９．３μｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を混合物に加え、濾過した。濾液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、不純物を除去した。水相をｐＨ＝３～４まで、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物を混合溶媒の石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ、２０／１、１５ｍＬ）でトリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させ、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ４，３９１．１；ｍ／ｚ実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７８．３６（３Ｆ），－１１７．１５（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート。次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ、１０／１、４４ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ溶液、５．３７ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１７Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４，４０５．１０；ｍ／ｚ実測値、４０６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（ｏ－Ｄ３－トリル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中のｏ－Ｄ３－トルイジン（５１．５３ｍｇ、４６７．７μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、０℃でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ溶液、０．３５ｍＬ、７０１．５μｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、２３３．８μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次に、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えることで、反応物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５１～８１％Ｂ、７分間、流量：３５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１Ｄ３Ｆ４Ｎ４Ｏ３，４８３．２０；ｍ／ｚ実測値、４８４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．１１（３Ｆ），－１１８．１２（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１９１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000377
２－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミンを代わりに用いたことを除いて、実施例１９０、工程Ｃの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５１５．１０；ｍ／ｚ実測値、５１６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．１０（３Ｆ），－１１８．３７（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１９２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000378
２－クロロアニリンを代わりに用いたことを除いて、実施例１９０、工程Ｃの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３，５００．１０；ｍ／ｚ実測値、５０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７７．６８（３Ｆ），－１１８．１４（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１９３：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（（＊Ｒ）－７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000379
ハロゲン化アリールとして（＊Ｒ）－２－ブロモ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程ａ）を代わりに用いたことを除いて、実施例１７１の代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５０１．９；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．２４（３Ｆ），－１２０．６０（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１９４：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000380
工程Ａ．２－（ベンジルオキシ）－４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢｎＯＨ（６．７８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、ＮａＨ（２．２５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、９．０当量、６０％）を注意深く加えた。混合物を８０℃で２０分間撹拌した後、０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、混合物に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることで、混合物をクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中の０～８％酢酸エチル）で精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ，３４３．９；ｍ／ｚ実測値、３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール。２－（ベンジルオキシ）－４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２でパージしたＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．８３ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に滴下した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～１８％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の粘着性物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ，２６６．０；ｍ／ｚ実測値、２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．３５（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（Ｓ）－４－（２－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、４／１、５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（１５０ｍｇ、２９６．６μｍｏｌ、１．０当量）、２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（７９．２ｍｇ、２９６．６μｍｏｌ、１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１０２．４ｍｇ、７４１．６μｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ－１１８（２９ｍｇ、４４．５μｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の粘着性物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ，３４３．９；ｍ／ｚ実測値、３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．２４（３Ｆ），－１１３．６１（１Ｆ），－１２０．７９（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、５．０当量）を、－７８℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－（２－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（１２３ｍｇ、２１２．７μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で混合物をクエンチし、－７８℃で０．５時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５０～８０％Ｂ、７分間、流量：２５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３，４７５．０；ｍ／ｚ実測値、４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．２２（３Ｆ），－１１３．５５（１Ｆ），－１２０．１１（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１９５：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000381
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（実施例１９０、工程Ｂ、１００ｍｇ、２３３．８μｍｏｌ）及び３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミン（８０．７３ｍｇ、４６７．７μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．７０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えることで、反応物をクエンチし、その後、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中４７～７７％Ｂ、７分間、流量：３５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４，５４５．１０；ｍ／ｚ実測値、５４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．０９（３Ｆ），－１１８．３０（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１９６：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000382
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（実施例１９０、工程Ａ、１００ｍｇ、２５５．６μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２０２．１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び２－（ジフルオロメチル）アニリン塩酸塩（９１．８ｍｇ、５１１．１μｍｏｌ）を加えた。その後、ＰＯＣｌ３（１９５．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中４７～７７％Ｂ、７分間、流量：３５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ３，５１６．２；ｍ／ｚ実測値、５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．２５（３Ｆ），－１１０．９３－－１１４．３７（２Ｆ），－１２０．７１（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例１９７：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000383
工程Ａ．１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタノール。１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタノール（実施例８４、工程Ｂ、６ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ：（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２（Ａ）－エタノール（０．０５％ＤＥＡ）（Ｂ）；グラジエント：５％から４０％のＢを５．５分、その後５％のＢを１．５分、流量：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ．）で分離し、２つの標題化合物を得た。
第１の溶出化合物：淡黄色のガムとしての（＊Ｓ）－１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタン－１－オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ，１７２．０４；ｍ／ｚ実測値、１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＳＦＣ：純度９９．９３２％、保持時間２．９０１分；メソッド：ＡＤ－３＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２，５Ｍ。
第２の溶出化合物：淡黄色のガムとしての（＊Ｒ）－１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタン－１－オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ，１７２．０４；ｍ／ｚ実測値、１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），５．０７－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＳＦＣ：純度９９．０５２％、保持時間３．２０５分；メソッド：ＡＤ－３＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２，５Ｍ。
工程Ｂ．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（（＊Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、９．６ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、９７６．７３μｍｏｌ、１．０当量）、（＊Ｓ）－１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタノール（１８５．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（６２２．０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ－１１８（１２７．３ｍｇ、１９５．０８μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、８０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～６２％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５０１．９；ｍ／ｚ実測値、５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．０５（３Ｆ），－１２０．４２（１Ｆ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度１００．００％。
実施例１９８．Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（６－（（＊Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－５－メチルピラジン－２－イル）－２－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000384
標題化合物を、実施例１９７に記載されているように得たが、工程Ｂの（＊Ｓ）－１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに（＊Ｒ）－１－（６－クロロ－３－メチルピラジン－２－イル）エタン－１－オールを用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５０１．９；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．０４（３Ｆ），－１２０．４３（１Ｆ）ｐｐｍ．ＳＦＣ：純度９７．５１９％。
実施例１９９：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000385
工程Ａ．メチル２－ヨード－５－メチルオキサゾール－４－カルボキシレート。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル５－メチルオキサゾール－４－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．１３ｍＬ）を滴下し、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ２（５７５．５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ６Ｈ６ＩＮＯ３，２６６．９０；ｍ／ｚ実測値、２６７．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４－（メトキシカルボニル）－５－メチルオキサゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、４．８ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（実施例７６、工程Ｃ、２２０．０ｍｇ、５８１．８μｍｏｌ）、メチル２－ヨード－５－メチルオキサゾール－４－カルボキシレート（１８９．９ｍｇ、６４０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７０．５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（７４．５ｍｇ、１１６．４μｍｏｌ）の混合物に対し、６０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（４ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝２／１（１％のＡｃＯＨ））で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４ＮＯ６，３９１．１０；ｍ／ｚ実測値、３９１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。－１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（Ｓ）－メチル２－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－メチルオキサゾール－４－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－４－（４－（メトキシカルボニル）－５－メチルオキサゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（２００．０ｍｇ、３０６．７μｍｏｌ）、５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５２．５ｍｇ、３９８．９μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１９８．３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、次にＴ３Ｐ（５８５．７ｍｇ、９２０．４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝３／１）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５，５０４．１０；ｍ／ｚ実測値、５０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－メチルオキサゾール－４－カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、２１６．６μｍｏｌ）の溶液に対し、０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、０．７２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）で精製し、粗化合物を得た。粗化合物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中４０～７０％Ｂ、７分間、流量：３０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４，５０４．１０；ｍ／ｚ実測値、５０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．１６（３Ｆ），－１１８．５３（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例２００：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000386
工程Ａ．エチル２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート。ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．５６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（５．８０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２，２４６．００；ｍ／ｚ実測値、２４８．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－（４－（エトキシカルボニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸。エチル２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを代わりに用いたことを除いて、実施例１９９、工程Ｂの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ５，４１８．１０；ｍ／ｚ実測値、４１９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．８２－１２．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．（Ｓ）－エチル２－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート。（Ｓ）－４－（４－（エトキシカルボニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）安息香酸を代わりに用いたことを除いて、実施例１９９、工程Ｃの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４，５３１．１０；ｍ／ｚ実測値、５３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。（Ｓ）－エチル２－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを代わりに用いたことを除いて、実施例１９９、工程Ｄの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３，５１７．２０；ｍ／ｚ実測値、５１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１０－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．２４（３Ｆ），－１１９．０８（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例２０１：４－（６－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000387
工程Ａ．４－ブロモ－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾニトリル。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のプロパン－２－オール（５．３８ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（純度６０％、３．８５ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（１５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃にて混合物に滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を０℃で混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４５／１）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１５．７１（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．４－ブロモ－５－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸。
ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾニトリル（１６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１３０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物をｐＨ＝３に、２ＭのＨＣｌ水溶液で０℃にて調整した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦＯ３，２７６．０；ｍ／ｚ実測値、２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ．５－フルオロ－２－イソプロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸。
ジオキサン（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、純度８７％）の混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．９８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．６２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．２８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にＮ２を注入し、Ｎ２下で８５℃にて１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物をシリカゲルで濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣（６．５ｇ、粗製）を得た。これを次の工程で直接使用した。
工程Ｄ．（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸。
ＤＣＭ（８３ｍＬ）中の５－フルオロ－２－イソプロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（８．１ｇ、粗製）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．７７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（８．３２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２．４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応物をゆっくり室温に温め、室温で１２時間撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、７μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：水（０．２２５％ＦＡ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中１０～５０％Ｂ、２０分間、流量：１２０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１４Ｈ１６ＢＣｌＦＮ３Ｏ４，３５５．１；ｍ／ｚ実測値、３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
工程Ｅ．４－（６－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
標題化合物を、実施例１７１、工程Ａと同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２，４３７．１；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６１－１３．０９（ｍ，１ Ｈ）９．４１（ｓ，１ Ｈ）７．６７－７．７４（ｍ，２ Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．７１Ｈｚ，１ Ｈ）６．５１（ｓ，２ Ｈ）４．８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６ Ｈ）。
実施例２０２：４－（６－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000388
標題化合物を、実施例２０１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、アミンとして６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（実施例２０１、工程Ｄ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８７（ｓ，１ Ｈ）９．４４（ｓ，１ Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１ Ｈ）７．１５（ｓ，１ Ｈ）６．７９（ｓ，３ Ｈ）４．７３－４．９１（ｍ，１ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．３９（ｓ，３ Ｈ）１．３８（ｓ，３ Ｈ）。
実施例２０３：４－（６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000389
標題化合物を、実施例２０１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、アミンとして６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（実施例２０１、工程Ｄ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８８（ｓ，１ Ｈ）９．４４（ｓ，１ Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１ Ｈ）７．１１－７．１８（ｍ，１ Ｈ）６．６８（ｓ，２ Ｈ）４．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．４０（ｓ，３ Ｈ）１．３８（ｓ，３ Ｈ）。
実施例２０４：４－（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000390
標題化合物を、実施例２０１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、アミンとして６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（実施例２０１、工程Ｄ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２，４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８４－１２．９３（ｍ，１ Ｈ）９．４４（ｓ，１ Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１ Ｈ）７．３８－７．５０（ｍ，１ Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１ Ｈ）６．１１（ｓ，２ Ｈ）４．７３－４．８１（ｍ，１ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６ Ｈ）。
実施例２０５：４－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000391
標題化合物を、実施例２０１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、アミンとして６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（実施例２０１、工程Ｄ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ２，４４３．１；ｍ／ｚ実測値、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８７（ｓ，１ Ｈ）９．４２（ｓ，１ Ｈ）８．４４（ｓ，１ Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．１７（ｓ，２ Ｈ）４．７３－４．９０（ｍ，１ Ｈ）２．１８（ｓ，３ Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６ Ｈ）。
実施例２０６：４－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000392
標題化合物を、実施例２０１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、６－クロロ－４－メトキシピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（実施例２０１、工程Ｄ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３，４３３．１；ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．４０（ｓ，１ Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．０７－７．１９（ｍ，２ Ｈ）５．９６（ｓ，２ Ｈ）４．７４－４．８５（ｍ，１ Ｈ）３．８４（ｓ，３ Ｈ）２．１７（ｓ，３ Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６ Ｈ）。
実施例２０７：４－（６－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000393
標題化合物を、実施例２０１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、６－クロロ－３－メトキシピリジン－２－アミン、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（実施例２０１、工程Ｄ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３，４３３．１；ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ＝９．７９－１０．１９（ｍ，１ Ｈ）９．６１（ｓ，１ Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１ Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）６．７９－７．０３（ｍ，１ Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１ Ｈ）４．７７－５．０６（ｍ，１ Ｈ）４．５３（ｓ，２ Ｈ）３．８６（ｓ，３ Ｈ）２．３３（ｓ，３ Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６ Ｈ）。
実施例２０８：Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－イソプロポキシベンズアミド。
Figure 2022552496000394
標題化合物を、実施例２０１、工程Ｅと同様の方法で調製したが、２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（実施例１３０、工程Ａ）、及びボロネートとして（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（実施例２０１、工程Ｄ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３，４４９．２；ｍ／ｚ実測値、４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．６２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２０９：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－６－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチンアミド。
Figure 2022552496000395
工程Ａ．（Ｓ）－６－クロロ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチン酸。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（２．５８ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（１．９１ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（５．０ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物にＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ溶液、２０ｍＬ）を加え、ｐＨを約２に調整した。次に、これを酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、標題化合物（８．１０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ６ＣｌＦ４ＮＯ３，２８７．０；ｍ／ｚ実測値、２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－メチル６－クロロ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチネート。ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（８．１ｇ、粗製、１．０当量）の混合物に、０℃でＳＯＣｌ２（８．３８ｇ、７０．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～３％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５．６ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、粗製物）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦ４ＮＯ３，３０１．０；ｍ／ｚ実測値、３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチンアミド。２－クロロ－６－フルオロアニリン（５．４１ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ溶液、１３．９３ｍＬ、２７．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２下で加えた。０．５時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル６－クロロ－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチネート（５．６ｇ、粗製、１．０当量）の混合物を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出：石油エーテル中０～２．２％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ２，４１４．０；ｍ／ｚ実測値、４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．２０（３Ｆ），－１１３．０６（１Ｆ），－１２７．２２（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．２－（１－メチル－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール。トルエン（１ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール（１００ｍｇ、４５４μｍｏｌ、１．０当量）及びヘキサ－ｎ－ブチルジチン（４５０ｍｇ、７７６μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．９ｍｇ、４５μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを飽和ＫＦ水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。黄色の油状物としての濾液を次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ３７Ｎ３ＯＳｎ，４３１．２；ｍ／ｚ実測値、４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－６－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチンアミド。ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチンアミド（１００ｍｇ、２４０ｕｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（１－メチル－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパン－２－オール（５．００ｇ、粗製、１．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．９ｍｇ、２４．１μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に対し、Ｎ２下１００℃で４０時間撹拌した。混合物に飽和ＫＦ水溶液（１５ｍＬ）を加え、２分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中４０～７０％Ｂ、７分間、流量：３０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ３，５１９．１；ｍ／ｚ実測値、５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．１０（３Ｆ），－１１２．９３（１Ｆ），－１２７．９０（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例２１０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－フルオロ－５’－メチル－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－［２，２’－ビピリジン］－５－カルボキサミド。
Figure 2022552496000396
ジオキサン（１．２ｍＬ）中の、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチンアミド（実施例２０９、工程Ｃ）１００ｍｇ、２４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１０１．２ｍｇ、２６４ｕｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．９ｍｇ、２４．１μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、Ｎ２下で１００℃にて１２時間撹拌した。混合物に飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）を加え、２分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出：Ａ中５７～８７％Ｂ、７分間、流量：３０ｍＬ／分）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ２，４７１．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．０３（３Ｆ），－１１２．９１（１Ｆ），－１３０．０６（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例２１１：（Ｓ）－４－（６－アミノ－５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド。
Figure 2022552496000397
標題化合物を、実施例８８と同様の方法で調製したが、ハロゲン化アリールとして２－アミノ－６－クロロニコチノニトリル、及びボロネートとして（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（実施例７９、工程Ａ）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２，４８２．１；ｍ／ｚ実測値、４８３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．０－７．１（ｍ，３Ｈ），５．２－５．４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
生物学的データ
実施例１～２１１の化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性を、以下のアッセイを用いて評価した。半数阻害濃度値（ＩＣ５０）を表１にまとめる。
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ：ＤＨＯＤＨ酵素アッセイ
ＤＨＯＤＨ酵素活性を検出するために、アッセイにおいて最終的な電子受容体としてジクロロインドフェノール（dichloroindophenol、ＤＣＩＰ）を添加する。ＤＣＩＰは、アッセイで生成された還元補酵素Ｑから、又は恐らくユビキノンポケットに結合することによりＦＭＮを介してジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）から電子を受容することができる。ＤＣＩＰ溶液は青色であり、約６００ｎｍにおいて強い吸光度を有するが、還元時に無色になる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２６１，１１３８６）。アッセイバッファは、ＭｉｌｌｉＱ水中に５０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有していた。アッセイバッファ中２０ｍＭ ＤＨＯ、５ｍＭ ＣｏＱ６、及び１ｍＭ ＤＣＩＰからなる基質が、反応を開始させる。強力なＤＨＯＤＨ阻害剤ブレキナルとの反応を停止させることによって、エンドポイントモードでアッセイを実施する。ＢＭＧ Ｐｈｅｒａ Ｓｔａｒプレート読取分光光度計を使用して、吸光度測定値を得た。精製されたヒトＤＨＯＤＨは、Ｐｒｏｔｅｒｏｓ（カタログ番号ＰＲ－００４４）から購入した。化学物質はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔｅｋｎｏｖａ、及びＡｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓから購入した。液体の取り扱いは、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ及びＦｏｒｍｕｌａｔｒｉｘ Ｔｅｍｐｅｓｔを使用して実施した。
インビトロアッセイ：ＭＯＬＭ－１３細胞アッセイ
ＭＯＬＭ－１３細胞（ヒトＡＭＬ細胞）をＤＳＭＺから入手し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１６１４０）を補給したＲＰＭＩ １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号７２４００）中で維持した。アッセイの設定の前日に、細胞をペレット化し、新鮮培地に再懸濁させ、計数し、細胞をＴ１５０フラスコに０．４×１０６細胞／ｍＬでプレーティングした。アッセイ当日に、細胞をペレット化し、新鮮培地に再懸濁させ、計数し、白色の不透明な９６ウェル組織培養処理マイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５６８０）に５，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を、播種直後に７２時間、３７℃、５％ＣＯ２で様々な濃度の試験化合物に曝露した。製造元の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マルチラベルリーダーで細胞生存率を取得した。
Figure 2022552496000398
Figure 2022552496000399
Figure 2022552496000400
Figure 2022552496000401
Figure 2022552496000402
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (56)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022552496000403
     ［式中、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000404
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    ３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
    －ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
    Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
    Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニル；
    Ｒａで任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
    Ｒａで任意に置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
    Ｒａで任意に置換された１，２，４－チアジアゾリル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
    Ｒａで任意に置換された１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
    Ｒａで任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
    Ｒａで任意に置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
    －ＮＨ２又はＲａで任意に置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
    Ｒａで任意に置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
    フッ素又はＲａで任意に置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
    Ｒａ及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又はＲｂ及びＲｃは一緒になって、－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換される］の化合物、
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2022552496000405
     ［式中、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000406
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、又は、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＤ３、－Ｃ（１～３）アルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、又は、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈであり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    ３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
    －ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
    Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニル；
    ４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
    シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
    シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
    １，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
    Ｒａで任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
    ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
    －ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
    Ｒａで任意に置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
    フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
    Ｒａ及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換される］である請求項１に記載の化合物、
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000407
     であり；
    Ｒ２は、
    ３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリル；
    －ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される２つの置換基で任意に置換されたチアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
    Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニル；
    Ｒａで任意に置換されたピリダジニル；
    ４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
    Ｒａから独立して選択される２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリル；
    シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
    シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
    １，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
    －ＣＨ３で任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
    ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
    －ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
    －ＣＨ３で置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
    フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
    －ＣＨ３及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換される；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000408
     であり；
    Ｒ２は、
    －Ｃ（１～３）アルキル、３－ヒドロキシオキセタニル、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、又は－ＣＮを含む群から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換された、イミダゾリル；
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルを含む群から独立して選択される最大２つの基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、トリアゾリル；
    －Ｃ（１～３）アルキル、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又は－ＣＦ３を含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラジニル；
    １つ又は２つの－Ｃ（１～３）アルキル基で任意に置換されたピラジノニル；
    －Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、又は最大３つのフッ素原子で任意に置換された、チアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
    －ＣＯＮＨ２、－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に任意に最大３つのフッ素原子で置換された、ピリジニル；
    －Ｃ（１～３）アルキルで置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピリダジニル；
    ４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
    －Ｃ（１～３）アルキル及びシクロプロピルを含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラゾリル；
    －Ｃ（１～３）アルキルから独立して選択される２つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、オキサゾリル；
    シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
    －Ｃ（１～３）アルキルで置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
    シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
    １，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
    －ＣＨ３で任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
    ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
    －ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
    －ＣＨ３で置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
    フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
    －ＣＨ３及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルである；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000409
     であり；
    Ｒ２は、
    －Ｃ（１～３）アルキル、３－ヒドロキシオキセタニル、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、又は－ＣＮを含む群から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換された、イミダゾリル；
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルを含む群から独立して選択される最大２つの基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、トリアゾリル；
    －Ｃ（１～３）アルキル、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又は－ＣＦ３を含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラジニル；
    －ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されたピラジノニル；
    －Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、又は最大３つのフッ素原子で任意に置換された、チアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；
    －ＣＯＮＨ２、－ＣＦ３、－Ｃ（１～３）アルキル、シクロプロピル、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換された、ピリジニル；
    －ＣＨ３で置換されたピリダジニル；
    ４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル；
    －Ｃ（１～３）アルキル及びシクロプロピルを含む群から独立して選択される２つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～２）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、ピラゾリル；
    －Ｃ（１～３）アルキルから独立して選択される２つの置換基で置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換された、オキサゾリル；
    シクロプロピルで置換された１，３，４－オキサジアゾリル；
    －ＣＨ２ＯＨで置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル；
    シクロプロピルで置換された１，２，４－チアジアゾリル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
    ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル；
    １，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
    －ＣＨ３で任意に置換された２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニル；
    ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；
    －ＮＨ２で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；
    －ＣＨ３で置換された２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジニル；
    フッ素で置換された６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジニル；
    －ＣＨ３及び－ＯＨからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリルである；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  6. Figure 2022552496000410
    Figure 2022552496000411
    Figure 2022552496000412
    Figure 2022552496000413
    Figure 2022552496000414
    Figure 2022552496000415
    Figure 2022552496000416
    Figure 2022552496000417
    Figure 2022552496000418
    Figure 2022552496000419
    Figure 2022552496000420
    Figure 2022552496000421
    Figure 2022552496000422
    Figure 2022552496000423
    Figure 2022552496000424
    Figure 2022552496000425
    Figure 2022552496000426
    Figure 2022552496000427
    Figure 2022552496000428
    Figure 2022552496000429
    Figure 2022552496000430
    Figure 2022552496000431
    Figure 2022552496000432
    Figure 2022552496000433
    Figure 2022552496000434
    Figure 2022552496000435
     からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000436
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    ３－ヒドロキシオキセタニル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたイミダゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  8. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000437
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたトリアゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又はＲｂ及びＲｃは一緒になって、－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000438
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    －ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、又はＲａを含む群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換されたピラジニルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000439
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピラジノニルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000440
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチアゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  12. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000441
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  13. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000442
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＮＨ２を含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピリジニルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  14. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000443
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａ、－Ｃｌ、又は－ＣＯ２Ｈを含む群から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されたピリダジニルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  15. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000444
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａで任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  16. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000445
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたピラゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  17. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000446
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａを含む群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたオキサゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  18. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000447
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａで任意に置換された１，３，４－オキサジアゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  19. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000448
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  20. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000449
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａで任意に置換された１，２，４－チアジアゾリルであり；
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  21. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000450
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニルであり；又は
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  22. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022552496000451
     であり、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｅは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｃ（１～３）アルキル、－ＣＤ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｆは、－Ｈ、及び－Ｃ（１～３）アルキルからなる群から選択され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで任意に置換され、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、
    Ｒａで任意に置換された５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルであり、
    Ｒａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、又は－Ｃ（１～３）アルキルであり、前記－Ｃ（１～３）アルキルは、最大３つのフッ素原子で任意に置換されるか、又は前記－Ｃ（１～３）アルキルは、－ＯＨで任意に置換され、更に最大３つのフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨＲｂＲｃであり、
    Ｒｂは、－Ｃ（３～６）シクロアルキル、又は、－Ｃ（１～６）アルキルであり、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、－Ｃｌ、－ＯＨ、又は－ＯＣＨ３で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換され；
    Ｒｃは、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２であり、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ（３～６）シクロアルキルを形成する場合があり、前記－Ｃ（３～６）シクロアルキルは、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、及び－Ｃ（１～６）アルキルからなる群から独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換され、前記－Ｃ（１～６）アルキルは、最大６つのフッ素原子で任意に置換された；
    化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  23. Figure 2022552496000452
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  24. Figure 2022552496000453
    Figure 2022552496000454
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  25. Figure 2022552496000455
    Figure 2022552496000456
    Figure 2022552496000457
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  26. Figure 2022552496000458
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  27. Figure 2022552496000459
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  28. Figure 2022552496000460
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  29. Figure 2022552496000461
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  30. Figure 2022552496000462
     である、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  31. Figure 2022552496000463
     である、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  32. Figure 2022552496000464
     である、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  33. Figure 2022552496000465
    Figure 2022552496000466
    Figure 2022552496000467
    Figure 2022552496000468
    Figure 2022552496000469
    Figure 2022552496000470
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  34. Figure 2022552496000471
    Figure 2022552496000472
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  35. Figure 2022552496000473
    Figure 2022552496000474
    Figure 2022552496000475
    Figure 2022552496000476
    Figure 2022552496000477
    Figure 2022552496000478
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  36. Figure 2022552496000479
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  37. Figure 2022552496000480
     である、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  38. Figure 2022552496000481
    Figure 2022552496000482
    Figure 2022552496000483
    Figure 2022552496000484
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  39. Figure 2022552496000485
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  40. Figure 2022552496000486
     からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  41. （Ａ）請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  42. Figure 2022552496000487
    Figure 2022552496000488
    Figure 2022552496000489
    Figure 2022552496000490
    Figure 2022552496000491
    Figure 2022552496000492
    Figure 2022552496000493
     からなる群から選択される、有効量の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  43. Figure 2022552496000494
    Figure 2022552496000495
    Figure 2022552496000496
    Figure 2022552496000497
    Figure 2022552496000498
    Figure 2022552496000499
    Figure 2022552496000500
    Figure 2022552496000501
    Figure 2022552496000502
    Figure 2022552496000503
    Figure 2022552496000504
    Figure 2022552496000505
    Figure 2022552496000506
    Figure 2022552496000507
    Figure 2022552496000508
    Figure 2022552496000509
    Figure 2022552496000510
    Figure 2022552496000511
    Figure 2022552496000512
    Figure 2022552496000513
    Figure 2022552496000514
    Figure 2022552496000515
    Figure 2022552496000516
    Figure 2022552496000517
    Figure 2022552496000518
    Figure 2022552496000519
     からなる群から選択される、有効量の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  44. 疾患、障害、若しくは病状に罹患しているか、又は疾患、障害、若しくは病状と診断された対象を治療する方法であって、有効量の、請求項１～４０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを前記対象に投与することによって、前記対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含む、方法。
  45. 前記障害、疾患、又は病状が、炎症性障害及び自己免疫障害からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記障害、疾患、又は病状が、癌である、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記障害、疾患、又は病状が、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  48. 前記障害、疾患、又は病状が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  49. 前記障害、疾患、又は病状が、急性骨髄性白血病である、請求項４４に記載の方法。
  50. 有効量の前記化合物を対象に投与することにより、前記対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害するか又は改変することを含む、疾患、障害又は病状に罹患しているか又は疾患、障害又は病状と診断された前記対象を治療する方法における使用のための、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体異性体、若しくはＮ－オキシド。
  51. 前記障害、疾患、又は病状が、炎症性障害及び自己免疫障害からなる群から選択される、請求項５０に記載の使用のための化合物。
  52. 前記障害、疾患、又は病状が、癌である、請求項５０に記載の使用のための化合物。
  53. 前記障害、疾患、又は病状が、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、請求項５０に記載の使用のための化合物。
  54. 前記障害、疾患、又は病状が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項５０に記載の使用のための化合物。
  55. 前記障害、疾患、又は病状が、急性骨髄性白血病である、請求項５０に記載の使用のための化合物。
  56. 請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを調製するための方法であって、前記方法が、工程を含む、方法。
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