CN110603258A - 抑制g12c突变型ras蛋白的杂芳基化合物 - Google Patents

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CN110603258A
CN110603258A CN201880030263.3A CN201880030263A CN110603258A CN 110603258 A CN110603258 A CN 110603258A CN 201880030263 A CN201880030263 A CN 201880030263A CN 110603258 A CN110603258 A CN 110603258A
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J.G.克特尔
S.K.巴加尔
S.博伊德
A.J.伊瑟顿
S.M.菲勒里
G.R.罗布
P.A.劳波
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本说明书涉及具有式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐。本说明书还涉及用于制备它们的方法及中间体，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗细胞增殖性障碍中的用途。

Description

抑制G12C突变型RAS蛋白的杂芳基化合物
本说明书涉及抑制G12C突变型RAS蛋白并且具有抗癌活性的某些杂芳基化合物及其药学上可接受的盐。本说明书还涉及所述杂芳基化合物及其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的方法，例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及在制备所述杂芳基化合物中所涉及的方法和中间体化合物，并且涉及包含所述杂芳基化合物的药物组合物。
KRAS、NRAS和HRAS基因编码一组密切相关的小GTP酶蛋白KRas、NRas和HRas，在本文统称为Ras蛋白或Ras，它们具有82％-90％的总体序列同一性。Ras蛋白是从细胞表面受体传输信号以调节细胞增殖、存活和分化的信号传导途径的关键组分。Ras作为在无活性的GDP结合的状态和有活性的GTP结合的状态之间循环的分子开关起作用。Ras的GDP/GTP循环在细胞中受到促进用GDP交换GTP的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)(例如Sos1和Sos2)和刺激Ras的内在GTP酶活性以将GTP水解为GDP的GTP酶激活蛋白(GAP)(例如NF-1和p120RasGAP)的严格调节。
Ras蛋白的长度为188-189个氨基酸，并且具有高度保守的N末端G结构域，该结构域含有结合核苷酸的p环区域、和对于调节蛋白和效应蛋白相互作用而言重要的开关I和开关II区域。Ras蛋白的C末端区域更加趋异并且含有调节Ras与膜结合的元件，包括保守的羧基末端CAXX盒基序，该盒基序对于翻译后异戊二烯化修饰而言是必需的。在与GTP结合时，Ras的开关I和开关II区域发生构象变化，这使其能够与效应蛋白相互作用并激活效应蛋白以调节下游信号传导途径。Ras的最佳表征效应物是调节丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径活性的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf。P13K途径是Ras下游的另一重要效应物途径，其中I类磷酸肌醇3-激酶的p110催化亚基与Ras相互作用。还已经描述了包括RalGDS、Tiam1、PLC-ε和Rassfl在内的Ras的其他效应物(Cox等人Nature Reviews Drug Discovery[药物发现自然评论]，2014，13：828-851)。
RAS突变常见于癌症，并且大约30％的所有人类癌症在KRAS、NRAS或HRAS基因中具有突变。致癌Ras典型地但不仅仅与Ras的在甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61处的突变相关。这些残基位于Ras的活性位点处，并且突变损害内在和/或GAP催化的GTP酶活性，有利于GTP结合的Ras的形成和下游效应物途径的异常激活。KRAS是癌症中最频繁突变的RAS基因，随后是NRAS，然后是HRAS。有若干种肿瘤类型在KRAS中表现出高频率的激活突变，包括胰腺癌(约90％盛行率)、结直肠癌(约40％盛行率)和非小细胞肺癌(约30％盛行率)。在包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、***、睾丸生殖细胞癌等在内的其他癌症类型中也发现KRAS突变。
在密码子12处从G.C到T.A碱基颠换产生了Ras残基12处的甘氨酸到半胱氨酸的突变(G12C突变)，这是RAS基因中常见的突变，跨癌症类型占所有KRAS突变的14％、所有NRAS突变的2％和所有HRAS突变的2％。G12C突变在KRAS突变型非小细胞肺癌中特别丰富，其中大约一半携带这种突变，其与烟草烟雾形成的DNA加合物相关。G12C突变不仅与肺癌相关，而且发现于其他RAS突变型癌症类型中，包括8％的所有KRAS突变型结直肠癌。
迄今为止，还没有被批准用于治疗用途的G12C突变型Ras蛋白抑制剂。因此，需要G12C突变型Ras蛋白的具有所需的药物特性以适合于临床应用的新型抑制剂。已经发现本说明书的化合物具有抗肿瘤活性，有用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。本说明书的化合物通过(作为最低限度)充当G12C突变型Ras蛋白抑制剂来提供抗肿瘤作用。
根据本说明书的一个方面，提供了具有式(I)的化合物：
其中：
环A选自芳基、单环杂芳基和二环杂芳基；
R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、
C1-3氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2、S(O)Me和SO2R12；
b是0、1、2或3；
W是N或CR13；
X是O或NR14；
Y是CR15R16、CR17R18CR19R20、C＝O、或C(O)CR21R22；
R2是H、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、NR23R24、乙炔基或CH2OR25；
R3是H、C1-3氟烷基、OR26、NR27R28、CH2R29、SR30或C(O)R31；
R4是H或Me；
R5是H或Me；
R6是H或CH2NMe2；
R7是H、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基或CO2C1-3烷基；
R11是羟基、氰基、杂环基、NR32R33、C(O)NR34R35或SO2C1-3烷基；
R12是C1-3烷基、C1-3氟烷基或NR36R37；
R13是H、C1-4烷基、卤素、C1-3氟烷基或C1-4烷氧基；
R15、R16、R17和R18独立地选自H和C1-3烷基；
R19、R20、R21和R22独立地选自H、C1-3烷基、和氟；
R26选自下组，该组由以下各项组成：
-H：
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R27选自下组，该组由以下各项组成：
-H：
-C(O)R42；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R28是H或Me；或
R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；
R29选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-NR49R50；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-3烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR51R52、C(O)NR53R54、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R30选自下组，该组由以下各项组成：
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR55R56、C(O)NR57R58、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R31是NR59R60；
R42是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基，或是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素和NR61R62；
R49和R51独立地选自H、C1-4烷基、杂环基和杂芳基；
R59和R60独立地选自H和C1-4烷基；或
R59和R60与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被选自以下各项的1个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素和C(O)Me；R8、R9、R10、R14、R23、R24、R25、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R61和R62独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，环A是芳基。
在一个实施例中，环A是苯基。
在一个实施例中，环A是单环杂芳基。
在一个实施例中，环A是选自以下各项的单环杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基和咪唑基。
在一个实施例中，环A是吡啶基。
在一个实施例中，环A是二环杂芳基。
在一个实施例中，环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，环A是：
在一个实施例中，环A是：
在一个实施例中，R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷氧基、氰基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2和SO2R12。
在一个实施例中，R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基和NR7R8。
在一个实施例中，R1独立地选自甲基、氟、氯、羟基、甲氧基、℃F3、氰基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2和SO2R12。
在一个实施例中，R1独立地选自甲基、氟、氯、羟基、甲氧基和氰基。
在一个实施例中，R1独立地选自甲基、氟和羟基。
在一个实施例中，R1是甲基。
在一个实施例中，b是0、1或2。
在一个实施例中，b是1或2。
在一个实施例中，b是0。
在一个实施例中，b是1。
在一个实施例中，b是2。
在一个实施例中，b是1并且R1是甲基。
在一个实施例中，b是2并且R1独立地选自甲基、氟、氯、羟基、甲氧基和氰基。
在一个实施例中，b是2并且R1是羟基和氟。
在一个实施例中，环A是：
并且每个R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷氧基、氰基、NR7R8、C(O)NR9R10和CH2R11。
在一个实施例中，环A是：
并且每个R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基和氰基。
在一个实施例中，环A是：
并且每个R1独立地选自甲基、氟、氯、羟基、甲氧基和氰基。
在一个实施例中，环A是：
在一个实施例中，环A是：
并且R1是甲基。
在一个实施例中，环A是：
在一个实施例中，W是N。
在一个实施例中，W是CR13。
在一个实施例中，W是CR13并且R13是H、C1-4烷基、氯或氟。
在一个实施例中，W是CR13并且R13是H。
在一个实施例中，W是CR13并且R13是氯。
在一个实施例中，W是CR13并且R13是氟。
在一个实施例中，X是O。
在一个实施例中，X是NR14。
在一个实施例中，Y是CR15R16或CR17R18CR19R20。
在一个实施例中，Y是CR15R16。
在一个实施例中，Y是CR17R18CR19R20。
在一个实施例中，Y是CH2。
在一个实施例中，Y是CH2CH2。
在一个实施例中，X是O并且Y是CH2。
在一个实施例中，X是O并且Y是CH2CH2。
在一个实施例中，R2是H、氰基、卤素或C1-4烷基。
在一个实施例中，R2是H或卤素。
在一个实施例中，R2是H或氯。
在一个实施例中，R2是H。
在一个实施例中，R2是氯。
在一个实施例中，R3是H、OR26或NR27R28。
在一个实施例中，R3是H。
在一个实施例中，R3是OR26。
在一个实施例中，R3是NR27R28。
在一个实施例中，R4是H。
在一个实施例中，R4是Me。
在一个实施例中，R5是H。
在一个实施例中，R5是Me。
在一个实施例中，R4是H并且R5是H。
在一个实施例中，R6是H。
在一个实施例中，R7是H、C(O)Me或CO2Me。
在一个实施例中，R7是H。
在一个实施例中，R7是C(O)Me。
在一个实施例中，R7是CO2Me。
在一个实施例中，R11是羟基、氰基、或C(O)NR34R35。
在一个实施例中，R11是羟基、氰基、或C(O)NH2。
在一个实施例中，R11是羟基。
在一个实施例中，R11是氰基。
在一个实施例中，R11是C(O)NH2。
在一个实施例中，R12是C1-3烷基或NR36R37。
在一个实施例中，R12是C1-3烷基。
在一个实施例中，R12是Me。
在一个实施例中，R12是NR36R37。
在一个实施例中，R12是NH2。
在一个实施例中，R26是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R26是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的甲基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R26是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的乙基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R26是被杂环基取代的C1-4烷基，其中所述杂环基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R26是被杂环基取代的C1-4烷基，其中所述杂环基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：甲基、羟基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3氟烷基、环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R26是被杂环基取代的C1-4烷基，其中所述杂环基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：甲基、羟基、氟、甲氧基和环丙基。
在一个实施例中，R26是被杂芳基取代的C1-4烷基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基。
在一个实施例中，R26是被杂芳基取代的C1-4烷基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：甲基、羟基、氟、氰基和甲氧基。
在一个实施例中，R26是任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素。
在一个实施例中，R26是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R26是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：甲基、羟基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3氟烷基和环丙基。
在一个实施例中，R26是任选地被独立地选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基。
在一个实施例中，R26是任选地被独立地选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：甲基、羟基、卤素、氰基和甲氧基。
在一个实施例中，R27是H。
在一个实施例中，R27是C(O)R42。
在一个实施例中，R27是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的甲基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的乙基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27是被杂环基取代的C1-4烷基，其中所述杂环基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27是被杂环基取代的C1-4烷基，其中所述杂环基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：甲基、羟基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3氟烷基、环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27是被杂环基取代的C1-4烷基，其中所述杂环基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：甲基、羟基、氟、甲氧基和环丙基。
在一个实施例中，R27是被杂芳基取代的C1-4烷基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基。
在一个实施例中，R27是被杂芳基取代的C1-4烷基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：甲基、羟基、氟、氰基和甲氧基。
在一个实施例中，R27是任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素。
在一个实施例中，R27是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：甲基、羟基、氟、C(O)Me、甲氧基、C1-3氟烷基和环丙基。
在一个实施例中，R27是任选地被独立地选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基。
在一个实施例中，R27是任选地被独立地选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：甲基、羟基、卤素、氰基和甲氧基。
在一个实施例中，R28是H。
在一个实施例中，R28是Me。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环，其中所述氮杂环丁烷环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环，其中所述氮杂环丁烷环被NR47R48取代。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成6元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成吗啉环，其中所述吗啉环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成7元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R29是NR49R50。
在一个实施例中，R29是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-3烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR51R52、C(O)NR53R54、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R29是任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素。
在一个实施例中，R29是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R29是任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基。
在一个实施例中，R30是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR55R56、C(O)NR57R58、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R30是任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素。
在一个实施例中，R30是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基。
在一个实施例中，R30是任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基。
在一个实施例中，R42是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基。
在一个实施例中，R42是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素和NR61R62。
在一个实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物：
其中：
R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2、S(O)Me和SO2R12；
b是0、1、2或3；
W是N或CR13；
X是O或NR14；
Y是CR15R16、CR17R18CR19R20、C＝O、或C(O)CR21R22；
R2是H、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、NR23R24、乙炔基或CH2OR25；
R3是H、C1-3氟烷基、OR26、NR27R28、CH2R29、SR30或C(O)R31；
R4是H或Me；
R5是H或Me；
R6是H或CH2NMe2；
R7是H、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基或CO2C1-3烷基；
R11是羟基、氰基、杂环基、NR32R33、C(O)NR34R35或SO2C1-3烷基；
R12是C1-3烷基、C1-3氟烷基或NR36R37；
R13是H、C1-4烷基、卤素、C1-3氟烷基或C1-4烷氧基；
R15、R16、R17和R18独立地选自H和C1-3烷基；
R19、R20、R21和R22独立地选自H、C1-3烷基、和氟；
R26选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R27选自下组，该组由以下各项组成：
-H：
-C(O)R42；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R28是H或Me；或
R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；
R29选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-NR49R50；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-3烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR51R52、C(O)NR53R54、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R30选自下组，该组由以下各项组成：
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR55R56、C(O)NR57R58、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R31是NR59R60；
R42是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基，或是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素和NR61R62；
R49和R51独立地选自H、C1-4烷基、杂环基和杂芳基；
R59和R60独立地选自H和C1-4烷基；或
R59和R60与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被选自以下各项的1个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素和C(O)Me；R8、R9、R10、R14、R23、R24、R25、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R61和R62独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷氧基、氰基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2和SO2R12。
在一个实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基和NR7R8。
在一个实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自甲基、氟、氯、羟基、甲氧基、℃F3、氰基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2和SO2R12。
在一个实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自甲基、氟、氯、羟基、甲氧基和氰基。
在一个实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H。
在一个实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物：
其中：
环A选自芳基、单环杂芳基和二环杂芳基；
R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2、S(O)Me和SO2R12；
b是0、1、2或3；
W是N或CR13；
R2是H、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、NR23R24、乙炔基或CH2OR25；
R3是H、C1-3氟烷基、OR26、NR27R28、CH2R29、SR30或C(O)R31；
R4是H或Me；
R5是H或Me；
R6是H或CH2NMe2；
R7是H、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基或CO2C1-3烷基；
R11是羟基、氰基、杂环基、NR32R33、C(O)NR34R35或SO2C1-3烷基；
R12是C1-3烷基、C1-3氟烷基或NR36R37；
R13是H、C1-4烷基、卤素、C1-3氟烷基或C1-4烷氧基；
R15和R16独立地选自H和C1-3烷基；
R26选自下组，该组由以下各项组成：
-H：
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R27选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-C(O)R42；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R28是H或Me；或
R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；
R29选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-NR49R50；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-3烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR51R52、C(O)NR53R54、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R30选自下组，该组由以下各项组成：
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR55R56、C(O)NR57R58、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R31是NR59R60；
R42是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基，或是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素和NR61R62；
R49和R51独立地选自H、C1-4烷基、杂环基和杂芳基；
R59和R60独立地选自H和C1-4烷基；或
R59和R60与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被选自以下各项的1个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素和C(O)Me；R8、R9、R10、R14、R23、R24、R25、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R61和R62独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
在一个实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15是H并且R16是H。
在一个实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H。
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物：
其中：
环A选自芳基、单环杂芳基和二环杂芳基；
R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2、S(O)Me和SO2R12；
b是0、1、2或3；
W是N或CR13；
R2是H、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、NR23R24、乙炔基或CH2OR25；
R3是H、C1-3氟烷基、OR26、NR27R28、CH2R29、SR30或C(O)R31；
R4是H或Me；
R5是H或Me；
R6是H或CH2NMe2；
R7是H、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基或CO2C1-3烷基；
R11是羟基、氰基、杂环基、NR32R33、C(O)NR34R35或SO2C1-3烷基；
R12是C1-3烷基、C1-3氟烷基或NR36R37；
R13是H、C1-4烷基、卤素、C1-3氟烷基或C1-4烷氧基；
R17和R18独立地选自H和C1-3烷基；
R19和R20独立地选自H、C1-3烷基、和氟；
R26选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R27选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-C(O)R42；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R28是H或Me；或
R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；
R29选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-NR49R50；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-3烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR51R52、C(O)NR53R54、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R30选自下组，该组由以下各项组成：
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR55R56、C(O)NR57R58、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R31是NR59R60；
R42是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基，或是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素和NR61R62；
R49和R51独立地选自H、C1-4烷基、杂环基和杂芳基；
R59和R60独立地选自H和C1-4烷基；或
R59和R60与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被选自以下各项的1个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素和C(O)Me；R8、R9、R10、R14、R23、R24、R25、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R61和R62独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R17是H并且R18是H。
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R17、R18、R19和R20是H。
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H。
在本说明书的另一方面，提供了具有式(Id)的化合物：
其中：
环A选自芳基、单环杂芳基和二环杂芳基；
R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2、S(O)Me和SO2R12；
b是0、1、2或3；
W是N或CR13；
X是O或NR14；
Y是CR15R16、CR17R18CR19R20、C＝O、或C(O)CR21R22；
R2是H、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、NR23R24、乙炔基或CH2OR25；
R3是H、C1-3氟烷基、OR26、NR27R28、CH2R29、SR30或C(O)R31；
R4是H或Me；
R5是H或Me；
R6是H或CH2NMe2；
R7是H、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基或CO2C1-3烷基；
R11是羟基、氰基、杂环基、NR32R33、C(O)NR34R35或SO2C1-3烷基；
R12是C1-3烷基、C1-3氟烷基或NR36R37；
R13是H、C1-4烷基、卤素、C1-3氟烷基或C1-4烷氧基；
R15、R16、R17和R18独立地选自H和C1-3烷基；
R19、R20、R21和R22独立地选自H、C1-3烷基、和氟；
R26选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R27选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-C(O)R42；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R28是H或Me；或
R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；
R29选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-NR49R50；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-3烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR51R52、C(O)NR53R54、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R30选自下组，该组由以下各项组成：
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR55R56、C(O)NR57R58、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基和杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、和C1-4烷氧基，并且所述杂环基任选地进一步被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基；
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的C3-7环烷基：C1-4烷基、羟基和卤素；
-任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂环基：C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基和杂芳基；和
-任选地被选自以下各项的1个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基；
R31是NR59R60；
R42是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、羟基、卤素、氰基和C1-4烷氧基，或是任选地被独立地选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素和NR61R62；
R49和R51独立地选自H、C1-4烷基、杂环基和杂芳基；
R59和R60独立地选自H和C1-4烷基；或
R59和R60与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被选自以下各项的1个取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素和C(O)Me；R8、R9、R10、R14、R23、R24、R25、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R61和R62独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(Id)的化合物是具有式(Ie)的化合物，其中基团R3是H。
在实施例中，具有式(Id)或(Ie)的化合物是具有式(If)的化合物，其中基团X是O。
在实施例中，具有式(Id)、(Ie)或(If)的化合物是具有式(Ig)的化合物，其中基团Y是CR15R16或CR17R18CR19R20，任选地其中基团R15至R20中的每一个都是H。
在实施例中，具有式(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物是具有式(Ih)的化合物，其中基团W是CR13。
在实施例中，具有式(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是具有式(Ii)的化合物，其中R2选自H、Cl、Me或氰基。
在实施例中，具有式(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是具有式(Ij)的化合物，其中R2是Cl。
在实施例中，具有式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物是具有式(Ik)的化合物，其中R6是H。
在实施例中，具有式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)或(Ik)的化合物是具有式(Il)的化合物，其中R13选自F、Me或MeO。
在实施例中，具有式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Il)的化合物是具有式(Im)的化合物，其中A是苯基。
在实施例中，具有式(Im)的化合物是具有式(In)的化合物，其中至少一个R1基团是羟基。
在实施例中，具有式(Im)或(In)的化合物是具有式(Io)的化合物，其中至少一个R1基团选自F、Cl、MeO或CN。
在实施例中，具有式(Im)、(In)或(Io)的化合物是具有式(Ip)的化合物，其中存在的任何R1基团位于联芳基键的邻位。
在实施例中，具有式(Im)的化合物是具有式(Iq)的化合物，其中基团A是
并且R1选自F、Cl、MeO或CN。
在实施例中，具有式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Il)的化合物是具有式(Ir)的化合物，其中A是二环杂芳基。
在实施例中，具有式(Ir)的化合物是具有式(Is)的化合物，其中二环杂芳基基团A选自：
在实施例中，具有式(Iq)的化合物是具有(It)式的化合物，其中二环杂芳基基团A选自：
在实施例中，具有式(Iq)的化合物是具有式(Iu)的化合物，其中二环杂芳基基团A是
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-((8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
4-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基苄腈；
1-[(8aS)-5-(2-氨基-1，3-苯并噁唑-5-基)-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
7-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮；
N-{3-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]苯基}乙酰胺；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2，3-二氢-5H-1，4-苯并二氧杂卓-9-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(1，3，4，5-四氢-2-苯并氧杂卓-6-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]苯磺酰胺；
1-[(8aS)-6-氯-5-(喹喔啉-5-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
甲基{3-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]苯基}氨基甲酸酯；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(3-{[二甲基(氧化)-λ～6～亚硫烷基]氨基}苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2，3-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2，5-二氟苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-甲基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2，3-二氢-5H-1，4-苯并二氧杂卓-6-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
8-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
4-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
2-{2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]苯基}乙酰胺；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(4-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(1H-吲哚-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(4-甲基吡啶-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
5-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-2-羟基苄腈；
1-[(8aS)-5-(1，3-苯并噁唑-4-基)-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-5-(1，3-苯并噁唑-7-基)-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
{3-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]苯基}乙腈；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2，3-二氟苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(4-氟-2-甲基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-[2-(羟基甲基)苯基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(2，4-二氟苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
3-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]吡啶-4-甲腈；
2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]苄腈；
1-((8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-2-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-((8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮；和
1-[(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并(oxazocino)[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮。
另一个特征是以上所述的任何实施例，其条件是任何具体的实例单独地被否认。例如，另一个特征是以上所述的任何实施例，其条件是选自本发明的化合物的以上实例清单的任何化合物单独地被否认。
在一些实施例中，该化合物是具有式(I)的化合物，排除在以下实例中列举的至少一种化合物。为了说明，在一些此类实施例中，该化合物是排除实例X中所披露的化合物的具有式(I)的化合物，其中X可以是1、2、3等。在其他实施例中，该化合物是排除实例Y中所披露的化合物的具有式(I)的化合物，其中Y可以是1、2、3等的任何组合。
除非另外说明，卤素选自Cl、F、Br和I；
环烷基是非芳香族碳环。碳环可以是饱和的或不饱和的，并且可以是桥接的或未桥接的。C3-7环烷基是含有3至7个碳原子的任何此类碳环。C3-7环烷基的实例是含有3至7个碳原子的不饱和的非芳香族碳环。适合的环烷基基团的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和双环戊基，例如环丙基和环丁基。
杂环基是3至9元非芳香族的单环或二环，该单环或二环包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。环可以是桥接的或未桥接的。杂环的实例是不饱和4至7元非芳香族单环，该单环包含一个或两个独立地选自氮或氧的杂原子；或其N-氧化物。适合的杂环基基团的实例包括环氧乙烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，例如哌啶基或吗啉基。为避免生疑，杂环基环上的取代基可以经碳原子或杂原子连接。
芳基是含有6或10个碳原子的芳香族环。适合的芳基基团的实例包括苯基和萘基，例如苯基。
杂芳基是5、6、9或10元芳香族基团，该基团包含一个环或两个稠合环，并且含有1、2、3或4个N原子，或一个O原子，或一个S原子，或1个N原子和一个S原子，或1个N原子和一个O原子，或2个N原子和一个S原子，或2个N原子和一个O原子。适合的杂芳基基团的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和吡咯并[2，3-b]吡啶基。
单环杂芳基是芳香族基团，该基团包含一个环，并且含有1、2、3或4个N原子或一个O原子，或一个S原子，或1个N原子和一个S原子，或1个N原子和一个O原子，或2个N原子和一个S原子，或2个N原子和一个O原子。适合的单环杂芳基基团的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
二环杂芳基是芳香族基团，该基团包含两个稠合环，并且含有1、2、3或4个N原子，或一个O原子，或一个S原子，或1个N原子和一个S原子，或1个N原子和一个O原子，或2个N原子和一个S原子，或2个N原子和一个O原子。二环杂芳基基团包括其中两个稠合环都是芳香族的或其中一个稠合环是芳香族的而另一个稠合环部分地或完全地饱和的那些基团。所述部分地或完全地饱和的稠合环还可以包含羰基基团。适合的二环杂芳基基团的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基和萘啶基。
二环杂芳基基团的另外的实例包括以下：
除非另外说明，含有所需数量的碳原子的烷基、烷氧基、氟烷基和氟烷氧基基团可以是支链的或非支链的。适合的C1-4烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。适合的C1-3烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、和异丙基。适合的C1-4烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。适合的C1-3烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。适合的C1-3氟烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。适合的C1-3氟烷氧基基团的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
为避免生疑，在多个取代基独立地从给定的组中选择的情况下，所选择的取代基可以包括来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。仅通过举例的方式，在环A是被(R1)b取代的芳基，并且其中b是2的情况下，两个R1取代基可以是相同的(例如两个氟)或可以是不同的(例如一个氟和一个羟基)。
为进一步避免生疑，在本说明书的化学式中使用的表示不同基团之间的附着点。
在本说明书内的任何实施例包括被称为“任选地取代的”基团时，则另一实施例将包括其中所述基团是未被取代的那个实施例。
具有式(I)的化合物具有一个或多个手性中心并且将认识到具有式(I)的化合物可以在或不在另外处于任何相关比例的具有式(I)的化合物的一种或多种其他可能的立体异构形式的条件下制备、分离和/或提供。富含立体异构体的(stereoenriched)或立体异构体纯的(stereopure)化合物的制备可以通过本领域熟知的有机化学标准技术进行，例如通过从富含立体异构体的或立体异构体纯的起始材料合成，合成过程中使用适当的富含立体异构体的或立体异构体纯的催化剂，和/或通过拆分立体异构体的外消旋的或部分地富集的混合物(例如通过手性色谱法)进行。
已发现具有式(Id)和(Ie)的化合物中所示的立体化学的具有式(I)的化合物作为G12C Ras突变蛋白抑制剂比具有相反立体化学的化合物或缺少基团X-Y的化合物表现出更高的的活性，因为在具有式(I)的化合物中将喹唑啉环的C-5拴系至哌嗪环。确切地说，具有式(Id)和(Ie)的化合物(其中基团X-Y是OCH2或OCH2CH2)已被证明是特别有活性的G12C Ras突变蛋白抑制剂。据信这种改进的效力来源于保持哌嗪环在构象上接近或处于其与G12CRas突变蛋白结合的最佳构象的系栓基团X-Y，从而降低了该抑制剂与靶蛋白结合所需的能量。
具体来说，由于围绕联芳基键的旋转受限，具有式(I)的化合物可以具有轴向手性，并且因此可以作为阻转异构体的混合物存在，其中对映异构体过量在约0％与＞98％e.e之间。当化合物是纯阻转异构体时，可以通过aR或aS规定在每个手性中心处的立体化学。此类命名也可以用于富含一种阻转异构体的混合物。仅通过举例的方式，以下部分可能表现出阻转异构并且能够通过手性色谱法拆分为aR和aS阻转异构体(注意，R的身份将指示哪种异构体是aR/aS异构体)：
阻转异构和轴向手性及构型排布规则的进一步描述可以在Eliel，E.L.&Wilen，S.H.‘Stere°Chemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]’John Wileyand Sons，Inc.[约翰·威利父子公司]1994中找到。
用于在药学背景下使用，可能优选的是在不存在大量其他立体异构形式的情况下提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一个实施例中，提供了组合物，该组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式一起，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥99％。
在另一个实施例中，提供了组合物，该组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式一起，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥99％。
在另一个实施例中，提供了组合物，该组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式一起，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％和非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在以上提到的组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
·％ee是≤5％，并且％de是≥80％。
·％ee是≤5％，并且％de是≥90％。
·％ee是≤5％，并且％de是≥95％。
·％ee是≤5％，并且％de是≥98％。
·％ee是≥95％，并且％de是≥95％。
·％ee是≥98％，并且％de是≥98％。
·％ee是≥99％，并且％de是≥99％。
在另一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合。
在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合；任选地进一步包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥99％。
在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合；任选地进一步包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥99％。
在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合；任选地进一步包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％和非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在以上提到的药物组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
·％ee是≥95％，并且％de是≥95％。
·％ee是≥98％，并且％de是≥98％。
·％ee是≥99％，并且％de是≥99％。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以按无定形形式、结晶形式、或半结晶形式制备、使用或提供并且任何给定的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以能够形成为多于一种晶体/多晶形形式，包括水合的(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化学计量水合物)和/或溶剂化形式。应当理解的是本说明书涵盖了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的任何以及所有此类固体形式。
在另外的实施例中，提供了具有式(I)的化合物，该化合物通过在以下’实例’部分所描述的方法可获得。
本说明书旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括13C和14C。具有式(I)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与在附随的实例中所描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂替代以前采用的非标记的试剂来制备。
具有式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。具有式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如具有式(I)的化合物的酸加成盐，例如与强无机酸或有机酸的酸加成盐。
具有式(I)的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是例如在给予人体或动物体具有式(I)的化合物之后所述人体或动物体内所形成的盐。
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以作为共晶固体形式制备。应当理解的是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的共晶体形成本说明书的一个方面。
为避免生疑，应当理解的是如果在本说明书中某一基团经’上文所定义’或’本文所定义’限定，那么所述基团涵盖首次出现且最广泛的定义以及对该基团的每一个和所有可替代性定义。
本说明书的另一个方面提供了用于制备具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。适合方法通过以下代表性方法变化形式来说明，其中除非另行说明，环A、W、X、Y以及R1至R6具有上文所定义的含义中的任一者。通过有机化学的标准程序可以获得必要的起始材料。此类起始材料的制备结合以下代表性方法变化形式并在随附实例中进行了描述。可替代地，通过与有机化学家的普通技术中说明的那些程序类似的程序可获得必要的起始材料。
具有式(I)的化合物可以通过以下方式制得，例如：在适合的碱(例如三乙胺)的存在下使适合的具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应，其中L是离去基团(例如卤素(例如氯))；或其中L是OH，并且在标准的酰胺键形成条件下(例如在酰胺偶联试剂(例如HBTU)和合适的碱(DIPEA)的存在下)进行该反应。
具有式(II)的化合物可以通过例如将具有式(IV)的化合物(其中P为合适的保护基团(例如B℃，其可以通过用酸处理来去除))的脱保护来制得。
具有式(IV)的化合物可以通过例如以下化合物之间的铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联反应来制得：具有式(V)的化合物和
-芳基或杂芳基硼酸/酯(当Q是碘、溴或氯时)；或
-芳基或杂芳基溴/碘/氯(当Q是硼酸/酯时)；
该反应在合适的温度(例如80℃-110℃)下，在合适的钯催化剂(例如Pd-118)和合适的碱(例如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如二噁烷/水)中进行。
具有式(V)的化合物可以通过以下方式制得，例如：使具有式(VI)的化合物与适合的偶联试剂(例如BOP试剂-1H-苯并[d]-[1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)在强碱(例如DBU)的存在下，在适合的溶剂(例如乙腈)中反应。
具有式(VI)的化合物可以通过以下方式制得，例如：使具有式(VII)的化合物与具有式(VIII)的化合物在适合的碱(例如氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如THF)中反应。
具有式(VI)的化合物(其中R3是NR27R28)可以通过以下方式制得，例如：使具有式(IX)的化合物(其中X是卤素(例如氯))与胺R27R28NH在适合的碱(例如DIPEA)的存在下，在适合的溶剂(例如异丙醇)中，在适合的温度(例如80℃-100℃)下反应。具有式(IX)的化合物可以通过使具有式(X)的化合物与如上所述的具有式(VIII)的化合物反应来制得。
具有式(X)的化合物(其中X是C1)可以通过以下方式制得，例如：使具有式(XI)的化合物与硫光气在适合的溶剂(例如二噁烷)中，在适合的温度(例如80℃-110℃)下反应。具有式(XI)的化合物可以通过以下方式制备，例如：使具有式(XII)的芳基腈与适合的氧化剂(例如过氧化氢)在适合的碱(例如碳酸钾)的存在下，在适合的溶剂(例如DMSO)中反应。
具有式(VII)的化合物可以通过以下方式制得，例如：使具有式(XII)的化合物与具有式R3CO2H的酸(例如甲酸(当R3是氢时))，在适合的酸(例如硫酸)的存在下，在适合的温度(例如80℃-100℃)下反应。可替代地，具有式(VII)的化合物可以通过以下方式制得，例如：使具有式(XIII)的芳基酸与具有式R3C(＝NH)NH2的试剂(例如乙酸甲脒(当R3是氢时))在适合的溶剂(例如乙醇)中，在适合的温度(例如70℃-90℃)下反应。
应当理解的是，上述方法变化形式中的方法步骤的其他排列也有可能。
当需要具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐时，它可以通过例如所述化合物与适合的酸或适合的碱的反应来获得。当需要具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药时，它可以使用常规程序获得。
也应了解，在上文提及的一些反应中，可能必需或希望的是保护化合物中的任何敏感官能团。必需或希望保护的情况和适用于保护的方法为本领域普通技术人员所知。常规保护基团可以根据标准实践使用(出于说明，参见T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]，John Wiley and Sons[约翰·威利父子出版公司]，1991)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等的基团，那么本文提及的一些反应中可能希望的是保护该基团。
用于氨基或烷基氨基基团的适合的保护基团是，例如酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧羰基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基基团；芳基甲氧羰基基团，例如苯甲氧羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于以上保护基团的脱保护条件必然随着保护基团的选择而变化。因此，举例来说，如烷酰基或烷氧羰基基团或芳酰基基团等的酰基基团可以例如通过用如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)等的适合碱水解来去除。可替代地，如叔丁氧羰基基团等的烷氧羰基基团可以例如通过用如盐酸、硫酸、甲酸、磷酸或三氟乙酸等的适合酸处理来去除，且如苯甲氧羰基基团等的芳基甲氧羰基基团可以例如通过经如钯碳等的催化剂氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来去除。用于伯氨基基团的合适的替代保护基团是例如邻苯二甲酰基团，该基团可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来去除。
用于羟基基团的适合的保护基团是，例如酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；芳酰基基团、例如苯甲酰基；芳基甲基基团，例如苄基；或三烷基或二芳基烷基硅烷，例如TBDMS或TBDPS。使以上保护基团脱保护的条件将必然随着保护基团的选择而变化。因此，举例来说，如烷酰基或芳酰基基团等的酰基基团可以例如通过用如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)等的适合碱水解来去除。可替代地，芳基甲基基团如苄基基团可以通过例如经如钯碳等的催化剂氢化来去除。
用于羧基基团的适合的保护基团是，例如酯化基团，例如甲基或乙基基团，它可以例如通过用如氢氧化钠等的碱水解来去除；或例如叔丁基基团，它可以例如通过用如三氟乙酸等的酸处理来去除；或例如苄基基团，它可以例如通过经如钯碳等的催化剂氢化来去除。
这些保护基团可以在该合成的任何方便的阶段使用在化学领域中熟知的常规技术来去除。
本文定义的某些中间体是新颖的，并且这些是作为本说明书的另外的特征来提供的。
生物学测定
使用以下测定来测量本说明书的化合物的效果。
KRasG12C功能测定
将无活性的GDP装载的生物素化的KRasG12C蛋白在内部进行表达、纯化和装载GDP。所有酶和底物溶液均在含有20mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、150mM NaCl和0.01％吐温20的测定缓冲液中制备。在测定缓冲液中制备10nM GDP装载的生物素化的KRasG12C和37.5ng/ml链霉亲和素铕穴合物(Cisbio)，将5μl分配到含有测试和参考样品(在DMSO中制备)的384聚苯乙烯(Hibase)培养基结合白色测定板(Greiner，#784075)的每个孔中并将样品温育4小时。将20nM GST-Raf Ras结合结构域(GST-Raf RBD，内部纯化)和4μg/ml抗GST XL665抗体(Cisbio)的单独混合物在含有50mM氟化钾和0.05mg/ml BSA的测定缓冲液中制备并平衡4小时，然后添加0.6μM 5′-[γ-硫代]三磷酸鸟苷(GTPγS，西格玛公司(Sigma))和0.08μMSOS(内部纯化)。然后将5μl的GST-RAF RBD混合物分配到测定板的每个孔中。这种添加引发核苷酸交换反应和无活性的GDP装载的KRasG12C向有活性的GTPγS KRasG12C的转换。这经由有活性的GTPγS KRasG12C与GST-Raf RBD之间的特异性结合相互作用同时检测到，这使得铕和XL665非常接近，使得能够在配备有HTRF过滤器模块的Pherastar(BMG)读板机上检测到增加的FRET信号。经由抑制核苷酸交换过程或抑制有活性的KRas：RafRBD结合相互作用来阻止KRas的激活的任何化合物将导致FRET信号减少。根据拟合在Genedata筛选器(巴塞尔，瑞士)中的标准化剂量-反应响应FRET数据曲线来计算IC50值。
KRasG12C质谱加合测定
将无活性的GDP装载的生物素化的KRasG12C蛋白在内部进行表达、纯化和装载GDP。在含有20mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2和150mM NaCl的测定缓冲液中制备酶溶液。在测定缓冲液中制备4μM GDP装载的生物素化的KRasG12C，并将50μl添加至含有500nl的1mM测试化合物(终浓度10μM)的96孔聚丙烯测定板(Greiner，#651201)的每个孔中，使其反应4小时，然后添加50μl 1％甲酸以淬灭反应。在Xevo G2 QTOF(沃特斯公司(Waters))和Acquity LC***(沃特斯公司)上读取之前，将平板密封。将10μl样品注射到Xbridge BEH300；C4；3.5um；2.1x 50mm柱(沃特斯公司)上，运行3分钟梯度。将空白样品在每个测试样品之间运行。
在Mass Lynx软件(沃特斯公司)中分析数据，使用总离子计数(TIC)迹线并组合洗脱的蛋白峰数据。使用组合谱，使用MaxEnt1方法将数据解卷积。测量apo蛋白KRasG12C(APO)和KRAS+相对化合物质量(加合物)的峰面积，并使用以下计算来计算百分比加合物：
加合物百分数＝100*(加合物峰面积/(APO+加合物峰的总和)
对于这些实例产生了在表A中示出的数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)。
表A
根据本说明书的另一方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合。
用于片剂配制品的适合的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂以及抗氧化剂。另外适合的药学上可接受的赋形剂可以是螯合剂。片剂配制品可以未包衣或包衣，以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或改良它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，均使用在本领域熟知的常规包衣剂和程序。
口服使用的组合物可以可替代地呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合；或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油混合。
水性悬浮液通常包含呈细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂、分散剂或润湿剂。水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油中或矿物油中来配制。油性悬浮液还可以包含增稠剂。可以添加甜味剂(如上文所列的那些)和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂来保存。
适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒通常包含该活性成分连同分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。也可以存在如甜味剂、调味剂以及着色剂等的另外赋形剂。
本说明书的药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或任何这些油的混合物。乳液也可以包含甜味剂、调味剂以及防腐剂。
糖浆和酏剂可以使用甜味剂配制，并且也可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
这些药物组合物还可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式，它可以根据已知程序，使用上述适当分散剂或润湿剂和悬浮剂中的一者或多者来配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂***中的无菌可注射溶液或悬浮液。
对于配制品进一步的信息，读者可参考培格曼出版社(Pergamon Press)1990的综合药物化学数据库(Comprehensive Medicinal Chemistry)(科温汉施(Corwin Hansch)；编辑部)，第5卷第25.2章。
结合一种或多种赋形剂以产生单一剂型的活性成分的量将必然变化，这取决于治疗的主体和具体给药途径。例如，向人类口服给药将通常需要例如从1mg到2g活性剂与适当且适宜量的赋形剂混合给予，这些赋形剂可以在总组合物的从约3重量％到约98重量％内变化。应当理解的是，如果需要大剂量，那么可能需要多剂型，例如两个或更多个片剂或胶囊，其中活性成分的剂量宜在其间划分。典型地，单位剂型将包含约10mg至0.5g的本说明书的化合物，尽管单位剂型可以包含高达1g。适宜地，单一固体剂型可以包含1mg与300mg之间的活性成分。
为实现治疗或预防目的的本说明书的化合物的剂量大小自然将根据疾病病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据熟知的医学原则而变化。
在使用本说明书的化合物以实现治疗或预防目的时，通常将给予化合物使得接受例如每千克体重1mg到每千克体重100mg的范围内的日剂量，如果需要那么分次给药。总体来讲，当采用肠胃外途径时，将给予更低剂量。因此，例如，对于静脉内给药来说，通常将使用介于例如每千克体重1mg到每千克体重25mg范围内的剂量。然而，口服给药(确切地说以片剂形式)是优选的。
我们已经发现本说明书的化合物具有有效的抗肿瘤活性，该活性据信借助于抑制涉及细胞信号传导的G12C突变型RAS蛋白而获得，这些信号传导引起肿瘤细胞的增殖和存活。
因此，本说明书的化合物可以具有作为抗肿瘤剂的价值，具体来说，作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、活动、播散以及侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤生长和存活并抑制转移性肿瘤生长。确切地说，本说明书的化合物可以具有在抑制和/或治疗实体肿瘤疾病方面作为抗增殖及抗侵袭药剂的价值。确切地说，本说明书的化合物可用于预防或治疗对抑制G12C突变型Ras敏感并涉及细胞信号传导的那些肿瘤，这些信号传导引起肿瘤细胞增殖和存活。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中用作药物。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中产生抗增殖作用。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭药剂。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于在如人类等的温血动物中产生抗增殖作用的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭药剂的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物(如人类)中产生抗增殖作用的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了用于通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来在需要此类治疗的温血动物(如人类)中产生抗侵袭作用的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中预防或治疗癌症。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中预防或治疗癌症的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物(如人类)中预防或治疗癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中预防或治疗实体肿瘤疾病。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中预防或治疗实体肿瘤疾病的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物(如人类)中预防或治疗实体肿瘤疾病的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗对G12C突变型Ras的抑制敏感的肿瘤。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗对G12C突变型Ras的抑制敏感的那些肿瘤的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了用于预防或治疗对G12C突变型RAS的抑制敏感的那些肿瘤的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于提供对G12C突变型Ras的抑制作用。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于提供对G12C突变型Ras的抑制作用的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，还提供了用于提供对G12C突变型RAS的抑制作用的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于提供对G12C突变型Ras的选择性抑制作用。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于提供对G12C突变型Ras的选择性抑制作用的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，还提供了用于提供对G12C突变型Ras的选择性抑制作用的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文描述了可以与G12C突变型Ras结合的化合物。在生物化学和基于细胞的测定中，本说明书的化合物显示为有效的G12C突变型Ras蛋白结合剂，并且因此可用于治疗由KRas、NRas或HRas G12C突变介导的障碍，尤其是治疗表达G12C突变型KRas、NRas或HRas蛋白的癌症，例如胰腺癌、结直肠癌、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、***、睾丸生殖细胞癌和非小细胞肺癌、以及多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤和皮肤鏻状细胞癌。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由KRas、NRas或HRas G12C突变介导的障碍。
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗由KRas、NRas或HRas G12C突变介导的障碍的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由KRas、NRas或HRas G12C突变介导的障碍的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗非小细胞肺癌或结直肠癌。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗非小细胞肺癌。
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗非小细胞肺癌或结直肠癌的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗乳腺癌或妇科癌症的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗非小细胞肺癌或结直肠癌的药物中的用途。
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
本文所定义的抗癌治疗可以按单独疗法形式施用，或除本说明书的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射疗法或化学疗法。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质，用于联合治疗癌症。
根据本说明书的另一方面，提供了适用于治疗癌症的组合，该组合包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种抗肿瘤剂。
因此，在本说明书的另一方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肿瘤剂的组合。
虽然具有式(I)的化合物主要具有作为用于温血动物(包括人类)的治疗剂的价值，但它们在需要抑制G12C突变型Ras的任何时候也是有用的。因此，它们有用于作为用于研发新生物测试以及寻找新药理学药剂的药理学标准。
本说明书的另一个方面是基于鉴别患者的G12C KRas、HRas或NRas突变状态与用具有式(I)的化合物治疗的潜在易感性之间的联系。然后Ras抑制剂(例如具有式(I)的化合物)可以有利地用于治疗患有可能对其他疗法具有抗性的G12C KRas、HRas或NRas突变的患者。因此，这为选择用具有式(I)的化合物进行治疗的患者、尤其是癌症患者提供了机会、方法和工具。该选择是基于待治疗的肿瘤细胞是具有野生型还是G12C突变型KRAS、HRAS或NRAS基因。G12C KRAS、HRAS或NRAS基因状态因此可以被用作生物标记，以表明选择用具有式(I)的化合物进行治疗可以是有利的。
根据本说明书的一个方面，提供了用于选择用具有式(I)的化合物进行治疗的患者的方法，该方法包括提供来自患者的含有肿瘤细胞的样品；确定患者的含有肿瘤细胞的样品中的RAS基因是编码野生型(在位置12处为甘氨酸)还是突变型(在位置12处为半胱氨酸)KRas、HRas或NRas蛋白；并且基于以上来选择用具有式(I)的化合物进行治疗的患者。
该方法可以包括或不包括实际患者样品分离步骤。因此，根据本说明书的一个方面，提供了用于选择用具有式(I)的化合物进行治疗的患者的方法，该方法包括确定先前从患者分离的含有肿瘤细胞的样品中的RAS基因是编码野生型(在位置12处为甘氨酸)还是突变型(在位置12处为半胱氨酸)KRas、HRas或NRas蛋白；并且基于以上来选择用具有式(I)的化合物进行治疗的患者。
在一个实施例中，如果肿瘤细胞DNA具有G12C突变型KRAS基因，那么选择该患者用具有式(I)的化合物进行治疗。
在一个实施例中，如果肿瘤细胞DNA具有G12C突变型HRAS基因，那么选择该患者用具有式(I)的化合物进行治疗。
在一个实施例中，如果肿瘤细胞DNA具有G12C突变型NRAS基因，那么选择该患者用具有式(I)的化合物进行治疗。
根据本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗具有已经鉴别为携带G12C突变型KRAS基因的肿瘤细胞的癌症。
根据本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗具有已经鉴别为携带G12C突变型HRAS基因的肿瘤细胞的癌症。
根据本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗具有已经鉴别为携带G12C突变型NRAS基因的肿瘤细胞的癌症。
根据本说明书的另一个方面，提供了治疗具有已经鉴别为携带G12C突变型KRAS、HRAS或NRAS基因的肿瘤细胞的癌症的方法，该方法包括给予有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在又另外的实施例中，本说明书涉及药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物，用于预防和治疗具有已经鉴别为携带G12C突变型KRAS、HRAS或NRAS基因的肿瘤细胞的癌症。
实例
现在将在以下实例中说明本说明书，其中除非另外说明：
(i)在环境温度(即在17℃到25℃范围内)下和在如氮气等的惰性气体的气氛下进行合成，除非另外说明；
(ii)通过旋转蒸发或利用Genevac设施或拜泰齐(Biotage)v10蒸发器在真空中进行蒸发且在通过过滤去除残余固体状之后进行处理程序；
(iii)在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上或在反相二氧化硅(Fluka硅胶90C18)上或在Silicycle柱体(40μm-63μm二氧化硅，4g至330g重量)上或在Grace ResolvTM柱体(4g-120g)上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱(150g-415g重量)上或在RediSep Rf Gold C18反相柱(20μm-40μm二氧化硅)上或在InterchimpuriFlash柱体(50μm二氧化硅，4g-800g)上使用Isco CombiFlash Companion***或类似***手动地或自动化进行快速柱色谱法；
(iv)在装有ZMD或ZQ ESCi质谱仪和沃特斯X-Terra反相柱或沃特斯X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直径，100mm长度，40mL/分钟的流速)的沃特斯仪器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％氨)和乙腈的渐减极性混合物或者水(含有0.1％甲酸)和乙腈的渐减极性混合物作为洗脱液进行制备型反相HPLC；
(vi)产率(当存在时)并不必需为可获得的最大值；
(vii)一般而言，具有式I的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法确认；NMR化学位移值是以δ级测量的[质子磁共振光谱使用Bruker Avance 500(500MHz)、BrukerAvance 400(400MHz)、Bruker Avance 300(300MHz)或Bruker DRX(300MHz)测定]；测量在环境温度下进行，除非另外说明；已使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的二重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号；
(viii)一般而言，具有式I的终产物在液相色谱法之后还通过质谱法(LCMS或UPLC)来表征；一般而言，使用反相C18二氧化硅，流速为1mL/分钟，并且通过电喷雾质谱法以及通过记录220nm-320nm的波长范围的UV吸光度进行检测。使用具有2.1x 50mm尺寸和1.7微米颗粒尺寸的沃特斯XSelect CSH C18柱在CSH C18反相二氧化硅上进行分析型UPLC。采用渐减极性混合物作为洗脱液，例如水(包含0.1％甲酸或0.1％氨)作为溶剂A并且乙腈作为B的渐减极性混合物进行梯度分析。典型的2分钟分析型UPLC方法将采用溶液梯度经1.3分钟，在每分钟大约1mL，从溶剂A和B的97：3混合物对应地至溶剂A和B的3：97混合物。除非另外说明，报告的分子离子对应于[M+H]+；除非另外说明，对于具有多个同位素模式的分子(Br、Cl等)，报告的值是对于最低同位素质量获得的那一个。
(ix)离子交换纯化通常使用SCX-2(拜泰齐公司)柱体进行。
(x)当反应涉及使用微波时，使用以下微波反应器之一：Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator或CEMExplorer；
(xi)中间体纯度通过薄层色谱法、质谱法、LCMS、UPLC/MS、HPLC和/或NMR分析来评估；
(xii)已使用以下缩写：
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d.e. 非对映异构体过量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NMR 核磁共振
i-PrOH 异丙醇
SFC 超临界流体色谱法
TBME 叔丁基甲醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tR 保留时间
化合物通过其IUPAC名称另外提及，或者用来自ACD实验室(ACD Labs)的2015ACD/Chem Sketch命名。
2-氨基-4-溴-6-氟苄腈
将28％氢氧化铵(8ml，64mmol)添加至含有在i-PrOH(5ml)中的4-溴-2，6-二氟苄腈(2g，9.17mmol)的微波小瓶。将所得溶液盖上盖并且在80℃下搅拌4小时。将此反应再重复4次，然后小心放空反应小瓶。将反应混合物合并并且倾倒入水(300ml)中并搅拌15分钟。将白色固体过滤，用水洗涤并抽吸干燥，以给出2-氨基-4-溴-6-氟苄腈(9.82g，100％)。1HNMR(500MHz，DMSO，27℃)6.73(2H，s)，6.76(1H，dd)，6.81(1H，dd)。m/z：ES-[M-H]-213
6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苄腈
将1-氯吡咯烷-2，5-二酮(7.26g，54.36mmol)一次性添加至2-氨基-4-溴-6-氟苄腈(9.74g，45.3mmol)在预热至60℃的i-PrOH(45ml)中的溶液。将反应混合物逐渐加热至80℃并搅拌20分钟，然后使其冷却。将反应混合物蒸发并将残余物溶于二氯甲烷(300ml)中，用水(150ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(0至25％乙酸乙酯/庚烷的洗脱梯度)纯化。将含有所需化合物的级分合并并且蒸发，以得到6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苄腈(3.97g，35％)。NMR(500MHz，DMSO)6.83(s，2H)，7.02(d，J＝1.7Hz，1H)。m/z：ES-[M-H]-247
7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮
将硫酸(1.27ml，23.87mmol)添加至在甲酸(40ml)中的6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苄腈(3.97g，15.91mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，然后用水(80ml)稀释。将所得悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。依次用水：i-PrOH(16ml，1∶1)、i-PrOH∶TBME(16ml，1∶1)、然后是TBME(16ml)洗涤固体。将固体风干10分钟，然后在真空烘箱中干燥，以得到呈白色固体的7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(3.87g，88％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)7.92(1H，d)，8.14(1H，s)，12.53(1H，s)。m/z：ES-[M-H]-275
叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
将60％氢化钠(0.7g，17.51mmol)分批添加至在冷却至0℃的THF(50ml)中的叔丁基(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.89g，8.76mmol)和7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4-醇(2.03g，7.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，使其温热至室温，然后加热至65℃并搅拌2小时。在室温下，将另外的60％氢化钠(0.07g，1.75mmol)添加至在THF(2ml)中的叔丁基(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.19g，0.88mmol)。将其搅拌10分钟，然后将此溶液添加至反应混合物中，然后在65℃下再搅拌1小时，并冷却至室温伴随搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(200ml)和水(20ml)稀释。用乙酸将水相调至pH 5，然后用NaHCO3调至pH 8，将两相分离。将水相用EtOAc(100ml)萃取。将有机相合并，干燥并减少(reduced)。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至20％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.64g，76％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.39(9H，s)，2.52-2.84(3H，m)，2.88(1H，dt)，2.96(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.93(2H，d)，4.05(2H，d)，7.84(1H，s)，8.09(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+473
2-甲基-2-丙烷基(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(2.08ml，13.93mmol)经5分钟的时间分批添加至在0℃下冷却的乙腈(50ml)中的叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.64g，5.57mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(V)(3.2g，7.24mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16小时。添加另外的((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(V)(3.2g，7.24mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(2.08ml，13.93mmol)。在室温下，将反应再搅拌54小时，然后吸附到二氧化硅上并通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的2-甲基-2-丙烷基(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(1.92g，76％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.43(9H，s)，3.05(2H，s)，3.21(1H，ddd)，3.90(1H，d)，3.96-4.1(2H，m)，4.61(2H，qd)，4.78(1H，d)，7.78(1H，d)，8.51(1H，d)。m/z：ES+[M+H]+455
2-甲基-2-丙烷基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd(PPh3)4(0.3g，0.26mmol)添加至在2M Na2CO3(3ml)和二噁烷(12ml)的脱气混合物中的2-甲基-2-丙烷基(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(1.18g，2.58mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(0.68g，3.87mmol)。将所得悬浮液在微波反应器中在100℃下搅拌15小时。将混合物用DCM(150ml)稀释，并用水(20ml)然后是盐水(20ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0到10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的2-甲基-2-丙烷基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(1.04g，80％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.44(9H，s)，2.13(3H，d)，3.16(2H，s)，3.24(1H，td)，3.93(1H，d)，3.99-4.18(2H，m)，4.58-4.76(2H，m)，4.82(1H，d)，7.31-7.34(2H，m)，7.47(1H，dt)，7.52(1H，d)，8.56(1H，d)，13.10(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+507。
(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将2，2，2-三氟乙酸(3ml，39.2mmol)添加至在0℃下冷却的DCM(15ml)中的2-甲基-2-丙烷基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(1.04g，2.05mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后蒸发至干燥。使用SCX2柱，将残余物通过离子交换色谱法纯化。使用在MeOH中的1M NH3从柱上洗脱所需产物。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色膜的(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(0.76g，91％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.13(3H，s)，2.65-2.77(2H，m)，2.97(1H，d)，3.03(2H，t)，3.82-3.97(1H，m)，4.45-4.56(1H，m)，4.60(1H，dd)，4.89(1H，d)，7.29(1H，s)，7.32(1H，d)，7.48(1H，d)，7.51(1H，d)，8.51(1H，s)，13.10(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+407
实例1，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-2-丙烯-1-酮
将丙烯酰氯(99mg，1.09mmol)在DMA(0.5ml)中的溶液添加至(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(405mg，1mmol)和三乙胺(0.42ml，3mmol)在0℃下冷却的DMA(1ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用几滴MeOH和DMSO(1ml)稀释，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发，以给出呈固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-2-丙烯-1-酮(125mg，27％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.14(3H，d)，2.99-3.14(1H，m)，3.21-3.39(1H+H2O，m)，3.39-3.51(1H，m)，4.05-4.12(1H，m)，4.24(1H，dd)，4.44(1H，dd)，4.59-4.91(3H，m)，5.75(1H，dd)，6.18(1H，d)，6.8-6.96(1H，m)，7.27-7.39(2H，m)，7.47(1H，d)，7.52(1H，d)，8.57(1H，s)，13.11(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+461
实例2，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-2-丙烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例3，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-2-丙烯-1-酮，阻转异构体2
将1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-2-丙烯-1-酮(实例1)(40mg的阻转异构体混合物)在Chiralcel OD-H，20×250mm，5微米柱上使用SFC条件，使用流动相：50％MeOH+0.1％NH3/50％scCO2，流速60ml/min进行手性分离。在220nm下检测UV。观察到两个峰并收集。分离出第一洗脱峰(阻转异构体1)(6.1mg，d.e.100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)2.24(3H，s)，3.03-3.22(1H，m)，3.2-3.38(1H，m)，3.51-3.73(1H，m)，3.89-4.21(2H，m)，4.45-4.85(3H，m)，4.95-5.12(1H，m)，5.82(1H，dd)，6.40(1H，d)，6.57-6.69(1H，m)，7.36(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.56(1H，s)，7.58(1H，s)，8.67(1H，s)，10.14(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+461。手性分析方法Phenomonex Lux C1：100x 3.0mm id：3微米，流动相：A＝scCO2、B-MeOH+0.1％NH3，流速：2.0ml/min，等度50％B，保留时间：1.82分钟。随后是第二洗脱峰(阻转异构体2；8.5mg，d.e.97.2％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)2.22(3H，s)，3.05-3.25(1H，m)，3.23-3.35(1H，m)，3.51-3.77(1H，m)，3.88-4.04(1H，m)，4.04-4.17(1H，m)，4.54-4.81(3H，m)，4.97-5.08(1H，m)，5.82(1H，dd)，6.40(1H，d)，6.56-6.69(1H，m)，7.36(1H，d)，7.49(1H，d)，7.57(1H，s)，7.60(1H，s)，8.67(1H，s)，10.10(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+461。手性分析方法Phenomonex Lux C1：100x 3.0mm id：3微米，流动相：A＝scCO2、B-MeOH+0.1％NH3，流速：2.0ml/min，等度50％B，保留时间：3.13分钟。
实例4，(E)-1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
将DIPEA(232μl，1.33mmol)添加至在DMA(2ml)中的(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(181mg，0.44mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(203mg，0.53mmol)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸.HCl盐(81mg，0.49mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，50mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈固体的(E)-1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(73mg，32％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.14(3H，d)，2.16(6H，s)，2.97-3.13(3H，m)，3.2-3.52(3H+H2O，m)，4.22(1H，dd)，4.42(1H，dd)，4.6-4.88(3H，m)，6.57-6.79(2H，m)，7.32(1H，d)，7.34(1H，s)，7.48(1H，d)，7.52(1H，d)，8.57(1H，d)，13.11(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+518
7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇
将2-氨基-4-溴-6-氟苄腈(550mg，2.56mmol)经5分钟的时间分批添加至在100℃下温热的甲酸(9.94ml，263.46mmol)和硫酸(0.65ml，11.51mmol)的搅拌混合物。将所得溶液在100℃下搅拌2小时。将混合物在真空下减少体积。将残余物冷却至0℃并添加冰水。用饱和NaHCO3(水性)使其呈碱性，然后用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并去除溶剂，以给出呈白色固体的7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇(590mg，95％)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)7.59(1H，dd)，7.69(1H，d)，8.11(1H，s)，12.41(1H，s)。m/z：ES-[M-H]-241
叔丁基(S)-3-(((7-溴-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气下，将60％氢化钠(104mg，2.61mmol)经5分钟的时间分批添加至冷却至0℃的THF(5ml)中的叔丁基(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(414mg，1.91mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌30分钟。添加7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇(423mg，1.74mmol)并将混合物在65℃下加热并搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加60％氢化钠(104mg，2.61mmol)，然后加热至65℃并且再搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水(10ml)洗涤，并将水性洗涤物用EtOAc(50ml)萃取。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将其通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至80％EtOAc，然后在DCM中0-20％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的叔丁基(S)-3-(((7-溴-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(491mg，64％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.38(9H，s)，2.53-2.67(2H，m)，2.78(2H，s)，2.90(2H，dd)，3.72(1H，d)，3.86-3.98(2H，m)，4.13(1H，s)，7.19(1H，d)，7.36(1H，d)，8.00(1H，s)，11.96(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+439
叔丁基(8aS)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.42ml，2.79mmol)经5分钟的时间分批添加至冷却至0℃的乙腈(10ml)中的叔丁基(S)-3-(((7-溴-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(491mg，1.12mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(V)(643mg，1.45mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物吸附到二氧化硅上，并通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至40％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(8aS)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(373mg，79％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.42(9H，s)，3.03(2H，s)，3.19(1H，ddd)，3.88(1H，d)，3.92-3.98(1H，m)，4.02(1H，q)，4.45(1H，dd)，4.50(1H，dd)，4.82(1H，d)，7.19(1H，d)，7.55(1H，d)，8.48(1H，s)。m/z：ES-[M-H]-419
叔丁基(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd(PPh3)4(102mg，0.09mmol)添加至在2M Na2CO3(3ml)和二噁烷(12ml)的脱气混合物中的叔丁基(8aS)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(373mg，0.89mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(203mg，1.15mmol)。将所得悬浮液在微波中在100℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(150ml)稀释，并用水(20ml)然后是盐水(20ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0到10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色泡沫的叔丁基(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(395mg，94％)。1HNMR(500MHz，CDCl3，27℃)1.52(9H，s)，2.37(3H，s)，2.98-3.29(3H，m)，3.82-3.98(1H，m)，4-4.31(2H，m)，4.41(1H，dd)，4.51(1H，dd)，4.95-5.15(1H，m)，7.11(1H，d)，7.3-7.35(1H，m)，7.43(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.65(1H，s)，10.44(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+473
(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将TFA(2ml，0.84mmol)添加至在0℃下冷却的DCM(5ml)中的叔丁基(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(395mg，0.84mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥并将残余物通过离子交换色谱法使用SCX2柱来纯化。使用在MeOH中的1M NH3从柱上洗脱所需产物，并将纯的级分蒸发至干燥，以得到粗产物。将其通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中在MeOH中0至20％1N NH3的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色膜的(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(242mg，78％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.30(3H，s)，2.61-2.75(2H，m)，2.91-3.05(3H，m)，3.86(1H，dq)，4.38(1H，dd)，4.47(1H，dd)，4.97(1H，d)，7.01(1H，d)，7.31(1H，d)，7.35(1H，d)，7.49(1H，d)，7.65(1H，s)，8.48(1H，s)，13.11(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+373
实例5，1-[(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯(58mg，0.64mmol)在DMA(0.5ml)中的溶液添加至(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(238mg，0.64mmol)和三乙胺(0.18ml，1.28mmol)在0℃下冷却的DMA(1ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用DMA(1.5ml)稀释并过滤。将溶液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的1-[(8aS)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(68mg，25％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.31(3H，s)，2.98-3.13(1H+H2O，m)，3.19-3.36(1H，m)，3.42(1H，d)，4.03(1H，s)，4.09-4.34(1H，m)，4.34-4.67(3H，m)，4.81-5(1H，m)，5.74(1H，dd)，6.18(1H，d)，6.76-6.96(1H，m)，7.07(1H，d)，7.32(1H，d)，7.40(1H，d)，7.49(1H，d)，7.65(1H，s)，8.54(1H，s)，13.11(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+427。
叔丁基(R)-3-(((7-溴-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气下，将60％氢化钠(123mg，3.09mmol)经5分钟的时间分批添加至在0℃下冷却的THF(5ml)中的叔丁基(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(489mg，2.26mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌30分钟。添加7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇(500mg，2.06mmol)并将混合物在65℃下加热并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，然后添加60％氢化钠(123mg，3.09mmol)并加热至65℃并再搅拌16小时。将反应混合物冷却并过滤，以给出固体。将固体在水(10ml)和DCM(75ml)之间分配。将水相用EtOAc(75ml)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至20％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(R)-3-(((7-溴-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(406mg，45％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.38(9H，s)，2.58(1H，td)，2.71-2.84(1H，m)，2.90(2H，dd)，3.72(1H，d)，3.83-4(2H，m)，4.13(2H，s)，7.18(1H，d)，7.35(1H，d)，8.00(1H，s)，11.94(1H，s)。m/z：ES-[M-H]-437
叔丁基(8aR)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.35ml，2.31mmol)经5分钟的时间分批添加至冷却至0℃的乙腈(10ml)中的叔丁基(R)-3-(((7-溴-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(406mg，0.92mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(V)(531mg，1.2mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物吸附到二氧化硅上，并通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至40％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(8aR)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]-喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(256mg，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)1.50(9H，s)，2.95-3.21(3H，m)，3.77-3.89(1H，m)，4.12(2H，bs)，4.33(1H，dd)，4.41(1H，dd)，5.00(1H，bd)，7.16(1H，d)，7.69(1H，d)，8.57(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+423。
叔丁基(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd(PPh3)4(70.2mg，0.06mmol)添加至在2M Na2CO3(3ml)和二噁烷(12ml)的脱气混合物中的叔丁基(8aR)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(256mg，0.61mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(160mg，0.91mmol)。将所得悬浮液在微波中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(150ml)稀释，并用水(20ml)然后是盐水(20ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0到10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色泡沫的叔丁基(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(307mg，＞100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)1.52(9H，s)，2.37(3H，s)，2.99-3.31(3H，m)，3.81-3.95(1H，m)，4.12(2H，bs)，4.41(1H，dd)，4.51(1H，dd)，5.09(1H，bd)，7.11(1H，d)，7.31-7.35(1H，m)，7.43(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.80(1H，d)，8.65(1H，s)，10.50(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+473
(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将TFA(1.5ml，0.65mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(5ml)中的叔丁基(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(307mg，0.65mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥。使用SCX2柱，将残余物通过离子交换色谱法纯化。使用在MeOH中的1M NH3从柱上洗脱所需产物，并将纯的级分蒸发至干燥，以得到粗产物。将其通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至20％1M NH3/MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色膜的(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(155mg，64％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.30(3H，s)，2.61-2.77(2H，m)，2.89-3.07(3H，m)，3.86(1H，dq)，4.38(1H，dd)，4.47(1H，dd)，4.97(1H，d)，7.01(1H，d)，7.31(1H，d)，7.35(1H，d)，7.44-7.52(1H，m)，7.65(1H，s)，8.48(1H，s)，13.11(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+373。
实例6，1-[(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯(38mg，0.42mmol)在DMA(0.5ml)中的溶液添加至(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(155mg，0.42mmol)和三乙胺(0.174ml，1.25mmol)在冷却至-78℃的DMA(1ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用DMA(1.5ml)稀释并过滤。将滤液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈固体的1-[(8aR)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(78mg，44％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.31(3H，s)，2.98-3.13(1H，m)，3.2-3.33(1H+H2O，m)，3.36-3.49(1H，m)，4.02(1H，s)，4.09-4.33(1H，m)，4.33-4.65(3H，m)，4.81-4.97(1H，m)，5.7-5.78(1H，m)，6.18(1H，d)，6.8-6.94(1H，m)，7.07(1H，d)，7.31(1H，d)，7.40(1H，d)，7.49(1H，d)，7.65(1H，s)，8.54(1H，s)，13.11(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+427。
叔丁基(R)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯
在氮气下，将60％氢化钠(136mg，3.41mmol)经5分钟的时间分批添加至冷却至0℃的THF(10ml)中的叔丁基(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(540mg，2.5mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌20分钟。添加7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4-醇(630mg，2.27mmol)并将混合物在65℃下加热并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加NaH(50mg)并在65℃下加热并再搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(75ml)稀释，并用水(25ml)洗涤。将洗涤物用EtOAc(75ml)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将其通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至20％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(R)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(340mg，32％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.39(9H，s)，2.52-2.85(4H，m)，2.85-2.92(1H，m)，2.92-3(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93(2H，d)，4.05(1H，d)，7.84(1H，s)，8.09(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+473。
叔丁基(8aR)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.27ml，1.79mmol)经5分钟的时间分批添加至冷却至0℃的乙腈(10ml)中的叔丁基(R)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(340mg，0.72mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(V)(413mg，0.93mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物吸附到二氧化硅上，并将其通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至40％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(8aR)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(260mg，79％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.43(9H，s)，3.05(2H，s)，3.15-3.26(1H，m)，3.89(1H，d)，3.96-4.1(2H，m)，4.54-4.68(2H，m)，4.78(1H，d)，7.79(1H，d)，8.52(1H，d)。m/z：ES+[M+H]+455。
叔丁基(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd(PPh3)4(66mg，0.06mmol)添加至在2M Na2CO3(3ml)和二噁烷(12ml)的脱气混合物中的叔丁基(8aR)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(260mg，0.57mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(151mg，0.86mmol)。将所得悬浮液在微波中在100℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(150ml)稀释，并用水(20ml)然后是盐水(20ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0到10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色泡沫的叔丁基(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(186mg，64％)。m/z：ES+[M+H]+507。
(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将TFA(1ml，0.37mmol)添加至在0℃下冷却的DCM(4ml)中的叔丁基(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(186mg，0.37mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥。使用SCX2柱，将残余物通过离子交换色谱法纯化。使用1M NH3/MeOH从柱上洗脱所需产物，并将纯的级分蒸发至干燥，以得到粗产物，将其通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至20％1M NH3/MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色膜的(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(128mg，86％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.13(3H，s)，2.63-2.77(3H，m)，2.92-3(1H，m)，3-3.08(2H，m)，3.85-3.97(1H，m)，4.51(1H，dt)，4.60(1H，dd)，4.89(1H，d)，7.29(1H，s)，7.32(1H，d)，7.48(1H，d)，7.51(1H，d)，8.51(1H，s)，13.10(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+407。
实例7，1-[(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯(28.5mg，0.31mmol)在DMA(0.5ml)中的溶液添加至(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(128mg，0.31mmol)和三乙胺(0.13ml，0.94mmol)在0℃下冷却的DMA(1ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用几滴MeOH和DMSO(1ml)稀释，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色膜的1-[(8aR)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(17mg，12％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)2.23(3H，d)，3.03-3.38(2H，m)，3.43-3.78(1H+MeOH，m)，3.98(1H，s)，4.04-4.19(1H，m)，4.47-4.87(3H，m)，5.02(1H，d)，5.82(1H，dd)，6.40(1H，d)，6.64(1H，dd)，7.34-7.38(1H，m)，7.49(1H，d)，7.54-7.62(2H，m)，8.67(1H，s)，10.16(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+461。
2-氨基-4-溴-3-氯-6-氟苄腈
将1-氯吡咯烷-2，5-二酮(1.38g，10.33mmol)一次性添加至在60℃下温热的i-PrOH(15ml)中的2-氨基-4-溴-6-氟苄腈(2.02g，9.39mmol)。将所得悬浮液在82℃下搅拌2小时，然后使其冷却至室温。将反应混合物蒸发至干燥并重新溶于DCM(150ml)中并用水(25ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至40％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的2-氨基-4-溴-3-氯-6-氟苄腈(0.92g，39％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)6.94(2H，s)，7.09(1H，d)。m/z：ES-[M-H]-247。
7-溴-8-氯-5-氟喹唑啉-4-醇
在室温下，将硫酸(0.31ml，5.53mmol)添加至2-氨基-4-溴-3-氯-6-氟苄腈(920mg，3.69mmol)在甲酸(9ml，238.57mmol)中的悬浮液。将所得溶液在100℃下搅拌2小时。将混合物在真空下减少，以给出固体。添加水(50ml)和Me-THF(100ml)，然后冷却至0℃，并通过小心地添加饱和的水性NaHCO3使水溶液呈碱性。将混合物用温热乙酸乙酯(47℃，2x200ml)萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤，并将溶剂去除，以得到呈淡黄色固体的7-溴-8-氯-5-氟喹唑啉-4-醇(970mg，95％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)7.80(1H，d)，8.23(1H，s)，12.66(1H，s)。m/z：ES-[M-H]-275。
叔丁基(S)-3-(((7-溴-8-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯
在氮气下，将60％氢化钠(154mg，3.85mmol)经5分钟的时间分批添加至冷却至0℃的THF(15ml)中的叔丁基(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(832mg，3.85mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌20分钟。添加7-溴-8-氯-5-氟喹唑啉-4-醇(970mg，3.5mmol)并将混合物在65℃下加热并搅拌2小时，然后冷却至室温。添加另外的60％氢化钠(154mg，3.85mmol)，并且然后在65℃下加热并再搅拌2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(100ml)和水(25ml)稀释。用乙酸将水相调至pH 5并分离。将水相用EtOAc(100ml)萃取并将有机相合并，干燥并蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至20％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色泡沫的叔丁基(S)-3-(((7-溴-8-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.35mg，82％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.38(9H，s)，2.53-2.68(2H，m)，2.68-2.85(2H，m)，2.85-2.97(2H，m)，3.72(1H，d)，3.87-3.99(2H，m)，4.1-4.19(1H，m)，7.38(1H，s)，8.14(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+473。
叔丁基(8aS)-5-溴-4-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(1.06ml，7.12mmol)逐滴添加至在冷却至0℃的乙腈(35ml)中的叔丁基(S)-3-(((7-溴-8-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.35g，2.85mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]-***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(V)(1.638g，3.70mmol)的混合物。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后使其温热至室温并搅拌16小时。添加MeOH(50ml)，并将固体过滤掉并干燥，以给出叔丁基(8aS)-5-溴-4-氯-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(0.16g，12％)。将滤液吸附到二氧化硅上，并将其通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至40％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的叔丁基(8aS)-5-溴-4-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(0.5g，39％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.42(9H，s)，3.07(2H，bs)，3.2-3.28(1H，m)，3.89(1H，d)，3.94-4.09(2H，m)，4.38-4.58(2H，m)，4.81(1H，d)，7.40(1H，s)，8.60(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+455。叔丁基(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd(PPh3)4(167mg，0.14mmol)添加至在2M Na2CO3(3ml)和二噁烷(12ml)的脱气混合物中的叔丁基(8aS)-5-溴-4-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(659mg，1.45mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(382mg，2.17mmol)。将所得悬浮液在微波中在100℃下搅拌18小时。将混合物用DCM(150ml)稀释，并用水(20ml)然后是盐水(20ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物，将其通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将级分蒸发至干燥，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至5％2N NH3/MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈膜的叔丁基(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(540mg，74％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.39-1.45(9H，m)，2.13(3H，d)，3.22-3.3(1H，m)，3.31(2H，s)，3.93(1H，d)，3.97-4.13(2H，m)，4.43-4.64(2H，m)，4.86(1H，d)，6.97(1H，s)，7.31(1H，d)，7.47(1H，d)，7.51(1H，d)，8.65(1H，s)，13.10(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+507。
(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将TFA(2ml，1.07mmol)添加至在0℃下冷却的DCM(8ml)中的叔丁基(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(540mg，1.07mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干燥。使用SCX2柱，将残余物通过离子交换色谱法纯化。使用1M NH3/MeOH从柱上洗脱所需产物。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色膜的(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(374mg，86％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.13(3H，s)，2.64-2.76(2H，m)，2.93-3.1(3H，m)，3.8-3.94(1H，m)，4.08(1H，s)，4.39(1H，ddd)，4.48(1H，ddd)，4.95(1H，dd)，6.92(1H，s)，7.31(1H，d)，7.48(1H，s)，7.51(1H，d)，8.61(1H，s)，13.10(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+407。
实例8，1-[(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯(45.4mg，0.5mmol)在DMA(0.5ml)中的溶液添加至(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(204mg，0.50mmol)和三乙胺(0.21ml，1.5mmol)在0℃下冷却的DMA(1ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用几滴MeOH和DMSO(1ml)稀释，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发，以得到呈固体的1-[(8aS)-4-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(52mg，23％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.14(3H，d)，2.99-3.18(1H，m)，3.35-3.49(2H，m)，4.06(1H，s)，4.1-4.33(1H，m)，4.33-4.5(1H，m)，4.5-4.65(2H，m)，4.76-4.95(1H，m)，5.68-5.78(1H，m)，6.11-6.22(1H，m)，6.79-6.92(1H，m)，6.98(1H，s)，7.33(1H，d)，7.47(1H，d)，7.51(1H，d)，8.66(1H，s)，13.10(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+461。
叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd(PPh3)4(31.7mg，0.03mmol)添加至在2M Na2CO3(0.8ml)和二噁烷(3ml)的脱气混合物中的叔丁基(8aR)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(125mg，0.27mmol)和(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(64.1mg，0.41mmol)。将所得悬浮液在微波反应器中在100℃下搅拌15小时。将混合物用DCM(25ml)稀释，并用水(5ml)然后是盐水(5ml)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0到10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(107mg，80％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.44(9H，s)，2.91-3.26(3H，m)，3.92(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.07(1H，d)，4.57-4.71(2H，m)，4.81(1H，d)，6.7-6.78(1H，m)，6.80(1H，dd)，7.27(1H，td)，7.33(1H，d)，8.53(1H，s)，10.01(1H，d)。m/z：ES+[M+H]+487。
2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚
将TFA(2ml)添加至在DCM(5ml)中的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(499mg，1.02mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥，然后溶于MeOH(5ml)中。使用SCX2(10g)柱，将其通过离子交换色谱法纯化。使用1N NH3/MeOH从柱上洗脱所需产物，并将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色膜的2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(300mg，76％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.6-2.78(3H，m)，2.88-3.1(3H，m)，3.78-3.96(1H，m)，4.48(1H，dd)，4.56(1H，ddd)，4.87(1H，dd)，6.68-6.77(1H，m)，6.80(1H，dd)，7.23-7.32(2H，m)，8.49(1H，s)，9.82(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+387。
实例9，1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯(58mg，0.64mmol)在DMA(0.5ml)中的溶液添加至2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(226mg，0.58mmol)和三乙胺(0.244ml，1.75mmol)在冷却至0℃的DMA(0.5ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DMSO(1ml)稀释，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(31mg，12％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.96-3.14(1H，m)，3.18-3.49(2H+H2O，m)，3.99-4.07(1H，m)，4.11-4.34(1H，m)，4.35-4.53(1H，m)，4.66(2H，s)，4.81(1H，d)，5.71-5.78(1H，m)，6.18(1H，d)，6.7-6.77(1H，m)，6.81(1H，dd)，6.84-6.93(1H，m)，7.27(1H，td)，7.33(1H，d)，8.54(1H，s)，10.06(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+441。
实例10，1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例11，1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
将阻转异构体的混合物(实例9，31mg)溶于MeOH中，使用SFC条件(柱：ChiralcelOJ-H，20x 250mm，5微米，流动相：35％MeOH+0.1％NH3/65％scCO2，流速：60ml/min，BPR：120巴，柱温：40℃)分离。这得到呈白色固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮的第一阻转异构体(阻转异构体1，10.4mg，96％d.e.)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)2.93-5.02(9H，m)，5.75(1H，dd)，6.33(1H，d)，6.52(1H，dd)，6.63(1H，t)，6.84(1H，d)，7.13-7.26(1H+CHCl3，m)，7.51(1H，s)，8.32(1H，s)，10.04(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+441。手性分析Phenomonex Lux C3，150x3.0mm id，3微米，流动相70％＝scCO2，30％＝MeOH+0.1％NH3，流速：2.0ml/min，保留时间：1.19分钟。这随后是呈白色固体的第二洗脱峰1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，10.3mg，94％d.e.)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)2.84-3.15(2H，m)，3.19-3.57(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97(1H，d)，4.23-4.77(3H，m)，4.97(1H，d)，5.74(1H，d)，6.31(1H，d)，6.43-6.58(1H，m)，6.62(1H，t)，6.84(1H，d)，7.11-7.3(1H+CHCl3，m)，7.51(1H，s)，8.30(1H，s)，10.34(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+441。手性分析Phenomonex Lux C3，150x3.0mm id，3微米，流动相70％＝scCO2，30％＝MeOH+0.1％NH3，流速：2.0ml/min，保留时间：2.25分钟。
实例12，(E)-1-((8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
将DIPEA(91μl，0.52mmol)一次性添加至在DMA(776μl)中的2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(67mg，0.17mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(79mg，0.21mmol)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸.HCl盐(31.6mg，0.19mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水中，萃取到EtOAc中并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSHC18柱，5μ二氧化硅，50mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的(E)-1-((8aS)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(48mg，55％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)2.16(6H，s)，2.95-3.12(3H，m)，3.96-4.9(8H，m)，6.68(2H，s)，6.74(1H，td)，6.81(1H，dd)，7.27(1H，td)，7.33(1H，d)，8.54(1H，s)，10.05(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+498。
[(8aS)-10-(叔丁氧羰基)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸
在氮气下，将PdCl2(dppf)DCM(0.23g，0.28mmol)添加至在脱气二噁烷(15ml)中的叔丁基(8aR)-5-溴-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(1.15g，2.52mmol)，4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.47g，5.80mmol)和乙酸钾(1.24g，12.62mmol)。将所得悬浮液再脱气，然后在回流下再搅拌16小时，然后使其冷却至室温。将反应用EtOAc(100ml)稀释，并通过硅藻土过滤，然后用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下减少，以给出粗[(8aS)-10-(叔丁氧羰基)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(2.68g，＞100％)，将其不经进一步纯化而使用。m/z：ES+[M+H]+421。
叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯和叔丁基(8aS)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将1，1双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(38mg，0.06mmol)添加至在脱气二噁烷(2ml)/水(2ml)中的4-溴-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑并-2-酮(137mg，0.64mmol)、粗[(8aS)-10-(叔丁氧羰基)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(665mg，0.58mmol)和碳酸钾(162mg，1.17mmol)，并且密封进入微波管。将反应在微波反应器中在100℃下加热12小时，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩并用EtOAc(50ml)稀释，并用水(25ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0到10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯和叔丁基(8aS)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯的混合物(122mg)。m/z：ES+[M+H]+509(30％)；ES+[M+H]+475(70％)。
4-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和4-[(8aS)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]-喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将TFA(0.25ml，3.27mmol)添加至在DCM(1ml)中的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯和叔丁基(8aS)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯的混合物(122mg)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥并重新溶于MeOH(2ml)中。使用SCX2(5g)柱，将其通过离子交换色谱法纯化。使用1M NH3/MeOH从柱上洗脱所需产物，并将纯的级分蒸发至干燥，以得到4-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和4-[(8aS)-8，8a，9,10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物(84mg)，将其直接用于下一合成步骤。m/z：ES+[M+H]+375(69％)和ES+[M+H]+409(31％)。
实例13，4-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)在DMA(0.25ml)中的溶液添加至4-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、4-[(8aS)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物(84mg)和三乙胺(0.084ml，0.6mmol)在0℃下冷却的DMA(0.75ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DMSO(1ml)稀释，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈固体的4-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(11mg，15％)。1H NMR(500MHz，MeOD，27℃)3.13-3.29(1H，m)，3.29-3.47(1H+MeOH，m)，3.48-3.66(1H，m)，4.10(1H，s)，4.17-4.36(1H，m)，4.47-4.7(3H，m)，5.01(1H，d)，5.82(1H，dd)，6.29(1H，dd)，6.73-6.92(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.08-7.24(2H，m)，7.44(1H，s)，8.51(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+463。
叔丁基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将1，1双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(23.5mg，0.04mmol)添加至在脱气二噁烷(2ml)/水(2ml)中的4-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(93mg，0.36mmol)、粗[(8aS)-10-(叔丁氧羰基)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(410mg，0.36mmol)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)，并且密封进入微波管。将反应在微波反应器中在100℃下加热12小时，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩并用EtOAc(50ml)稀释，并用水(25ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0到10％MeOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈棕色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]-喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(45mg，25％)，将其不经进一步纯化而使用。m/z：ES+[M+H]+508。
(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将TFA(0.2ml，2.61mmol)添加至在DCM(1ml)中的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(45mg，0.09mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥，并将残余物通过离子交换色谱法使用SCX2(5g)柱纯化。使用1M NH3/MeOH从柱上洗脱所需产物，并将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈棕色膜的(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉(21mg，58％)，将其不经进一步纯化而使用。m/z：ES+[M+H]+408。
实例14，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8a，9，11，12-四氢-吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯(5.1mg，0.06mmol)在DMA(0.25ml)中的溶液添加至(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8，8a，9,10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(21mg，0.05mmol)和三乙胺(0.022ml，0.15mmol)在0℃下冷却的DMA(0.25ml)中的搅拌悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DMSO(1ml)稀释，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用水(含有1％NH3)和MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(4mg，17％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)2.20(3H，d)，2.93-3.33(2H，m)，3.36-3.7(1H+MeOH，m)，3.76-4.18(2H，m)，4.4-4.79(3H，m)，4.96(1H，d)，5.63-5.83(1H，m)，6.34(1H，d)，6.57(1H，dd)，7.48(1H，s)，7.58-7.66(1H，m)，8.51(1H，s)，8.62(1H，s)，11.78(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+462。
叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
在氮气下，在25℃下，将K2CO3(218mg，1.58mmol)添加至在二噁烷/H2O(5ml)中的叔丁基(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(360mg，0.79mmol)、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸(177mg，0.95mmol)和K2CO3(218mg，1.58mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至30％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(460mg，＞100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.45(9H，s)，3.10(2H，brs)，3.14-3.27(1H，m)，3.72(3H，s)，3.84-3.97(2H，m)，4.06-4.13(1H，m)，4.57-4.73(2H，m)，4.81(1H，d)，7.13-7.23(2H，m)，7.27(1H，s)，7.47(1H，t)，8.55(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝517。
(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉氢溴酸盐
在氮气下，在0℃下，将BBr3(0.49ml，5.22mmol)添加至在DCM(5ml)中的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(450mg，0.87mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用MeOH(2ml)淬灭。将溶剂在减压下去除，以得到呈棕色胶的(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉氢溴酸盐(430mg，＞100％)。将该产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。m/z(ES+)，[M+H]+＝403。
实例15，1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例16，1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
在氮气下，在-10℃下，将丙烯酰氯(52.3mg，0.58mmol)添加至在DMF(4ml)中的(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉氢溴酸盐(400mg，0.58mmol)和DIPEA(0.202ml，1.16mmol)。将温度增至室温，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridgePrep OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mmol/lNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN，流速：60ml/min；梯度：8min内30％B至49％B；254/220nm；Rt：7.40min)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢-吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(117mg)。将产物通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak ID-2，2*25cm，5um；流动相A：Hex(1％TFA)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20ml/min，等度50％B 22min内；220/254nm)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的第一阻转异构体(保留时间14.97min)1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基-苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，35mg，13％，d.e.100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.94-3.17(1H，m)，3.18-3.31(1H，m)，3.35-3.52(1H，m)，4.06(1H，dd)，4.12-4.56(2H，m)，4.58-4.89(3H，m)，5.76(1H，dd)，6.20(1H，dd)，6.80-6.98(2H，m)，7.03(1H，dd)，7.22-7.34(2H，m)，8.56(1H，s)，10.00(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝457；碱，HPLC tR＝1.029min。分析型手性HPLC方法CHIRALPAK ID-3(50×4.6mm3um)，流速为1ml/分钟，并通过波长254nm处的UV吸光度进行检测。烘箱温度为25℃。流动相：Hex(0.1％DEA)：IPA＝50：50，保留时间1.759分钟。这随后是呈白色固体的第二阻转异构体(保留时间18.69min)1-[(8aS)-6-氯-5-(2-氯-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，35mg，13％，d.e.99.1％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.96-3.32(2H，m)，3.36-3.53(1H，m)，3.98-4.11(1H，m)，4.11-4.57(2H，m)，4.67(2H，d)，4.82(1H，t)，5.76(1H，dd)，6.20(1H，dd)，6.80-6.99(2H，m)，7.02(1H，dd)，7.22-7.34(2H，m)，8.57(1H，s)，10.00(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝457；碱，HPLC tR＝1.02min。分析型手性HPLC方法CHIRALPAK ID-3(50×4.6mm 3um)，流速为1ml/分钟，并通过波长254nm处的UV吸光度进行检测。烘箱温度为25℃。流动相：Hex(0.1％DEA)∶IPA＝50∶50，保留时间3.00分钟。
2-溴-1-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯
在氮气下，在室温下，将在DMF中的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.7g，23.64mmol)添加至在DMF(30ml)中的2-溴-3-甲氧基苯酚(4g，19.7mmol)、K2CO3(5.45g，39.4mmol)和KI(1.64g，9.85mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，并依次用饱和的NH4Cl(100ml)、饱和的盐水(150ml x 3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0至100％、39％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色胶的2-溴-1-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯(5.6g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，5.11(2H，s)，6.77(2H，dd)，6.89-7.02(2H，m)，7.20-7.49(3H，m)。
2-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
在氮气下，在-78℃下，将正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(7.18ml，17.94mmol)添加至在THF(50ml)中的2-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯(5.4g，14.95mmol)。在30分钟后，将2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(3.06g，16.45mmol)添加至混合物。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭，用EtOAc(3x 200ml)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到白色胶。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中8至20％、11％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的2-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)-氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.16g，21％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.21(12H，s)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，4.95(2H，s)，6.60(2H，dd)，6.92(2H，d)，7.20-7.42(3H，m)。m/z(ES+)，[M+H]+＝371。
叔丁基(8aS)-6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
在氮气下，在室温下，将Pd(Ph3P)4(101mg，0.09mmol)添加至在1，4-二噁烷/H2O(15ml)中的2-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(650mg，1.76mmol)、叔丁基(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]-喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(400mg，0.88mmol)和K2CO3(243mg，1.76mmol)。将所得悬浮液在100℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0至100％、98％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(540mg，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.45(9H，s)，3.05-3.12(2H，m)，3.11-3.27(1H，m)，3.68(3H，d)，3.70(3H，d)，3.87-3.99(2H，m)，4.09(1H，d)，4.51-4.73(2H，m)，4.82(1H，d)，4.90-5.09(2H，m)，6.73-6.88(4H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.23-7.40(2H，m)，8.52(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝619。
2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲氧基苯酚盐酸盐
在室温下，将在二噁烷中的HCl(3ml，12mmol)添加至在MeOH(3ml)中的叔丁基(8aS)-6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(500mg，0.81mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将溶剂在减压下去除，以得到呈淡黄色固体的2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲氧基苯酚盐酸盐(550mg，＞100％)。将该产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.46-3.53(3H，m)，3.76(3H，s)，4.64-4.69(1H，m)，4.72-4.81(3H，m)，4.83-4.97(1H，m)，5.37-5.48(1H，m)，6.93(2H，dd)，7.24(1H，d)，7.36(1H，d)，8.95(1H，s)，9.83(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝399。
实例17，1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例18，1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
在氮气下，在-10℃下，将丙烯酰氯(83mg，0.92mmol)添加至在DMF(3ml)中的2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲氧基苯酚盐酸盐(500mg，0.92mmol)和DIPEA(0.32ml，1.84mmol)。将温度增至室温。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将粗产物通过快速C18-快速色谱法(0至100％，20分钟，56％MeCN于水(0.05％NH4HCO3)中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(230mg)。将产物通过制备型手性HPLC(柱：CHIRAL A，室温，Cellulose-SB，2*25cm，5um；流动相A：己烷∶DCM＝3：1-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20ml/min；等度50％B 12min内；220/254nm)纯化。将含有第一洗脱产物的级分蒸发至干燥，以得到实例17，呈灰白色固体的14(8aS)-6-氯-5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(保留时间5.71min)(阻转异构体1，73mg，18％，d.e.99.7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.96-3.15(1H，m)，3.15-3.31(1H，m)，3.35-3.51(1H，m)，3.65(3H，s)，4.03(1H，dd)，4.09-4.90(5H，m)，5.76(1H，dd)，6.20(1H，dd)，6.58(2H，d)，6.80-6.99(1H，m)，7.14-7.26(2H，m)，8.53(1H，s)，9.45(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝453；碱，HPLC tR＝0.995min。分析型手性HPLC方法CHIRALCEL Cellulose-SB(150mm x 4.6mm 3um)，流速为1ml/分钟，并通过波长254nm处的UV吸光度进行检测。烘箱温度为25℃。流动相：Hex：DCM＝3∶1(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50，保留时间4.285分钟。这随后是第二洗脱产物，实例18，呈灰白色固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(保留时间7.832min)(阻转异构体2，80mg，19％，d.e.99.7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.97-3.30(2H，m)，3.34-3.53(1H，m)，3.64(3H，s)，3.96-4.09(1H，m)，4.09-4.56(2H，m)，4.65(2H，d)，4.74-4.91(1H，m)，5.76(1H，dd)，6.19(1H，dd)，6.59(2H，dd)，6.80-6.99(1H，m)，7.14-7.28(2H，m)，8.54(1H，s)，9.45(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝453；碱，HPLCtR＝1.00min。分析型手性HPLC方法CHIRALCEL Cellulose-SB(150mm x 4.6mm 3um)，流速为1ml/分钟，并通过波长254nm处的UV吸光度进行检测。烘箱温度为25℃。流动相：Hex∶DCM＝3∶1(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50，保留时间6.242分钟。
2-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苄腈
在氮气下，在室温下，将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.8g，24.24mmol)添加至在DMF(12ml)中的2-溴-3-羟基苄腈(4g，20.2mmol)、K2CO3(5.58g，40.40mmol)和KI(1.68g，10.1mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(100ml)稀释，并依次用饱和的NH4C(100ml)、饱和的盐水(100ml x 3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0至100％、63％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色固体的2-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苄腈(6.2g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.76(3H，s)，5.20(2H，s)，6.92-7.03(2H，m)，7.36-7.45(2H，m)，7.45-7.61(3H，m)。
3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈
在氮气下，在室温下，将双(二苯亚甲基丙酮)钯(0.54g，0.94mmol)添加至在1，4-二噁烷(60ml)中的2-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苄腈(3g，9.43mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(4.79g，18.86mmol)、乙酸钾(1.85g，18.86mmol)和三环己基膦(0.26g，0.94mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中5％至20％、15％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡橙色固体的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(1.17g，34％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.26(12H，s)，3.76(3H，s)，5.07(2H，s)，6.89-7.00(2H，m)，7.33-7.46(4H，m)，7.56(1H，dd)。
叔丁基(8aS)-6-氯-5-{2-氰基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
在氮气下，在室温下，将1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(57.2mg，0.09mmol)添加至在1，4-二噁烷/H2O(20ml)中的叔丁基(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：，3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(400mg，0.88mmol)、3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(641mg，1.76mmol)和K2CO3(243mg，1.76mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0至100％、98％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈棕色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-5-{2-氰基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(540mg，100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.45(9H，s)，3.11(2H，s)，3.15-3.31(1H，m)，3.71(3H，d)，3.94(2H，s)，4.11(1H，s)，4.61-4.76(2H，m)，4.82(1H，d)，5.02-5.20(2H，m)，6.78-6.90(2H，m)，7.10-7.24(2H，m)，7.44(1H，s)，7.51-7.70(3H，m)，8.58(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝614。
2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基苄腈TFA盐
在室温下，将TFA(2ml，25.96mmol)添加至在DCM(6ml)中的叔丁基(8aS)-6-氯-5-{2-氰基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(570mg，0.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下去除，以得到呈棕色固体的2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基-苄腈TFA盐(730mg，＞100％)。将该产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.24(1H，s)，3.45-3.52(3H，m)，3.69-3.83(2H，m)，4.67-4.90(2H，m)，5.27(1H，d)，6.67-6.88(2H，m)，7.34(1H，dd)，7.52(1H，s)，8.84(1H，s)，10.67(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝394。
实例19，2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基苄腈，阻转异构体1；和
实例20，2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9,10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基苄腈，阻转异构体2
在氮气下，在-10℃下，将丙烯酰氯(53.6mg，0.59mmol)添加至在DMF(5ml)中的2-[(8aS)-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基-苄腈TFA盐(600mg，0.59mmol)和DIEA(0.21ml，1.18mmol)。将温度增至室温。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将粗产物通过快速C18-快速色谱法(0至100％，56％MeCN于水(0.05％NH4HCO3)中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基苄腈(170mg)。将粗产物通过制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAK AD-H，2.0cm I.D.*25cm L；流动相A：Hex-HPLC，流动相B：IPA-HPLC；流速：20ml/min；等度35％B 24min内；220/254nm)纯化。将含有第一洗脱产物的级分蒸发至干燥，以得到实例19，呈白色固体的2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基苄腈(保留时间11.71min)(阻转异构体1，50mg，19％，100％d.e.)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.02-3.17(1H，m)，3.19-3.30(1H，m)，3.36-3.53(1H，m)，4.02-4.57(3H，m)，4.59-4.91(3H，m)，5.77(1H，dd)，6.20(1H，dd)，6.80-6.99(1H，m)，7.28(1H，dd)，7.35-7.53(3H，m)，8.59(1H，s)，10.43(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝448；碱，HPLC tR＝0.75min。分析型手性HPLC方法Repaired ADH(100mm x 4.6mm 5μm)，流速为1ml/分钟，并通过波长254nm处的UV吸光度进行检测。烘箱温度为25℃。流动相：Hex(0.1％DEA)∶IPA＝70∶30，保留时间4.081分钟。实例20，2-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-羟基苄腈(保留时间17.81min)(阻转异构体2，46mg，17％，99％d.e.)被分离为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.02-3.28(2H，m)，3.34-3.56(1H，m)，3.97-4.60(3H，m)，4.70(2H，d)，4.75-4.92(1H，m)，5.76(1H，dd)，6.20(1H，dd)，6.80-6.99(1H，m)，7.30(1H，dd)，7.35-7.54(3H，m)，8.59(1H，s)，10.41(1H，s)。m/z(ES+)，[M+H]+＝448；碱，HPLC tR＝0.764min。分析型手性HPLC方法Repaired ADH(100mm x 4.6mm 5um)，流速为1ml/分钟，并通过波长254nm处的UV吸光度进行检测。烘箱温度为25℃。流动相：Hex(0.1％DEA)：IPA＝70：30，保留时间5.692分钟。
(8aS)-5-溴-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
在氮气下，在室温下，将叔丁基(S)-10-溴-11-氯-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(21g，46.08mmol)、DCM(200ml)和甲酸(20ml)搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩，以得到不经进一步纯化而直接用于下一步骤的固体(16g)。m/z：ES+[M+H]+355。
1-[(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮
在室温下，将(8aS)-5-溴-6-氯-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉(16g，44.99mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(160ml)、3-甲烷磺酰基丙酸(7.6g，49.94mmol)、HATU(342g，899.46mmol)和DIPEA(18.06g，139.74mmol)搅拌2小时。将所得溶液用水稀释，并用3x 100ml的EtOAc萃取并合并有机层。将所得混合物用3x50ml的水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物通过硅胶色谱法(具有在DCM中的10％MeOH)纯化，以得到呈黄色固体的1-[(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮(20g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO，299K)δ2.74(s，1H)，2.90(s，1H)，3.05(s，1H)，3.18(s，3H)，3.38-3.43(m，3H)，3.49(d，1H)，4.23(d，2H)，4.45(d，1H)，4.74(s，2H)，4.80(t，1H)，7.82(s，1H)，8.73(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+489。
平行合成实例
将1-[(8aS)-5-溴-6-氯-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮(0.06mmol)、硼酸(0.09mmol，1.5当量)、Cs2CO3(0.18mmol，3当量)、Pd-118(催化的)、二噁烷(2ml)和水(0.2ml)放置于40ml小瓶中，并将混合物在100℃下搅拌16小时。将粗产物通过Prep-HPLC纯化并冻干。此方法用于合成表B中所示的实例。
表B
叔丁基(S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
在空气下，在20℃下，经5分钟的时间，将在DCM(10ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.53g，10.17mmol)逐滴添加至(S)-4-N-B℃-2-羟基甲基-哌嗪(2g，9.25mmol)和三乙胺(2.58ml，18.49mmol)在DCM(50ml)中的溶液。将所得溶液在20℃下搅拌16小时，然后蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在EtOAc中0至5％EtOH的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈无色油的叔丁基(S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.84g，93％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，1.40(s，9H)，2.48(s，1H)，2.6-2.87(m，3H)，2.92(d，J＝11.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝7.2，9.8Hz，1H)，3.52(s，1H)，3.85(s，2H)。
(E)-N-(3-溴-2，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
将硫酸钠(23.24g，163.62mmol)、盐酸羟胺(4.97g，71.59mmol)和2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(5.07g，30.68mmol)溶于水(103ml)中。添加3-溴-2，5-二氟苯胺盐酸盐(5g，20.45mmol)在水(8.21ml)、EtOH(14.36ml)和浓HCl(3.49ml)中的溶液，并将反应在60℃下搅拌过夜，形成沉淀物。将沉淀物通过过滤收集并用水洗涤，然后在真空下干燥，以得到呈米色固体的(E)-N-(3-溴-2，5-二氟-苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(5.3g，93％)。将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO)7.51(ddd，J＝3.1，5.1，8.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.85(ddd，J＝3.1，5.7，10.1Hz，1H)，10.08(s，1H)，12.43(s，1H)。m/z：ES-[M-H]-277。
6-溴-4，7-二氟吲哚啉-2，3-二酮
将(E)-N-(3-溴-2，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(7.62g，27.31mmol)分批添加至在60℃下加热的硫酸(68.3ml)。将反应在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并缓慢地添加至冰水。将所得沉淀物通过过滤收集、用水洗涤、并在真空下干燥，以得到呈深红色固体的6-溴-4，7-二氟吲哚啉-2，3-二酮(5.1g，71％)。将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO)7.38(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，11.91(s，1H)。m/z：ES-[M-H]-260/262。
2-氨基-4-溴-3，6-二氟苯甲酸
将过氧化氢(30％在H2O中)(9.70ml，95mmol)逐滴添加至在氢氧化钠(2M在H2O中)(86ml，171mmol)的6-溴-4，7-二氟吲哚啉-2，3-二酮(4.98g，19mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。用过量的亚硫酸钠淬灭过量的过氧化氢，并将混合物中和至pH 7。将所得棕色沉淀物过滤掉，并将剩余溶液用浓HCl酸化至pH 2。将所得膏状沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的2-氨基-4-溴-3，6-二氟苯甲酸(3.10g，65％)。将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO)6.71(dd，J＝5.2，10.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，13.40(s，1H)。m/z：ES-[M-H]-250/252。
7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮
将乙醇(49ml)中的甲脒乙酸(15.35g，147.47mmol)和2-氨基-4-溴-3，6-二氟苯甲酸(3.1g，12.29mmol)在回流下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，并重新溶于EtOAc(100ml)中，并依次用饱和的盐水(2x 150ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(2.9g，90％)。将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO)7.73(dd，J＝5.1，10.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，12.62(s，1H)。m/z：ES-[M-H]-258/260。
叔丁基(S)-4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
将((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(V)(2.59g，4.98mmol)添加至在DMA(13.72ml)中的7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(1g，3.83mmol)和DIPEA(1.61ml，9.19mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并将反应混合物倾倒入水中，用EtOAc(100ml)萃取，用饱和的盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至100％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色油的叔丁基(S)-4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.66g，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)-0.10(s，6H)，0.72(s，9H)，1.49(s，9H)，3.02(s，1H)，3.27(d，J＝10.9Hz，1H)，3.35-3.47(m，1H)，3.66(s，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，4.17(d，J＝13.4Hz，2H)，4.32(s，1H)，7.22-7.31(m，1H)，8.65(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+573/575。
叔丁基(S)-10-溴-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯
将四丁基氟化铵(1M在THF中)(1.37ml，1.37mmol)添加至在THF(3.2ml)中的叔丁基(S)-4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(0.66g，1.14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应在65℃下加热1小时，然后冷却至室温，用EtOAc(100ml)稀释，用水(100ml)、饱和的盐水(100ml)洗涤，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈米色泡沫的叔丁基(S)-10-溴-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(0.54g，＞100％)。将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)1.49(s，9H)，3.07(s，2H)，3.1-3.2(m，1H)，3.84(ddt，J＝2.9，5.6，10.8Hz，1H)，3.98-4.24(m，2H)，4.30(dd，J＝5.1，13.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝3.1，13.3Hz，1H)，5.06(d，J＝12.1Hz，1H)，7.14(d，J＝5.9Hz，1H)，8.65(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+439/441。
叔丁基(S)-10-溴-11-氯-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯
将1-氯吡咯烷-2，5-二酮(157mg，1.18mmol)添加至在DMF(4.3ml)中的叔丁基(S)-10-溴-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(470mg，1.07mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒入水(50ml)中，并将所得黄色沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，以得到粗产物，将其通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的叔丁基(S)-10-溴-11-氯-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(327mg，65％)。1H NMR(500MHz，DMSO)1.43(s，9H)，3.06(s，2H)，3.23(ddd，J＝3.2，11.1，13.5Hz，1H)，3.91(d，J＝12.7Hz，1H)，3.97-4.09(m，2H)，4.56(dd，J＝5.3，13.1Hz，1H)，4.61(dd，J＝3.2，13.1Hz，1H)，4.82(d，J＝13.6Hz，1H)，8.58(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+473/475/477。
叔丁基(8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(0.165g，1.06mmol)、叔丁基(S)-10-溴-11-氯-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(0.25g，0.53mmol)和Pd(PPh3)4(0.061g，0.05mmol)悬浮于1，4-二噁烷(脱气的)(9.76ml)和Na2CO3(2M在水中)(0.79ml，1.58mmol)中，并且密封进入微波管。将反应在微波反应器中加热至100℃持续16小时，并冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用水(20ml)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈无色油的叔丁基(8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(0.134g，50％)，其在静置时固化。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.44(9H，s)，2.99-3.15(1H，m)，3.17(1H，d)，3.19-3.3(1H，m)，3.85-4.15(3H，m)，4.60(1H，dd)，4.65(1H，dd)，4.85(1H，d)，6.76-6.82(1H，m)，6.84(1H，d)，7.34(1H，td)，8.60(1H，s)，10.19(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+505。
2-((8aS)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基)-3-氟苯酚
将叔丁基(8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(134mg，0.27mmol)溶于DCM(663μl)中，并用TFA(663μl)处理。将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液用MeOH(10ml)稀释并装载到SCX柱。将柱用MeOH(2个柱体积)洗涤，并将所需产物使用在MeOH中的7M NH3从柱上洗脱并蒸发，以得到呈无色胶的2-((8aS)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基)-3-氟苯酚(83mg，77％)。将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO)2.65-2.9(m，2H)，3.00(d，J＝12.3Hz，1H)，3.03-3.13(m，2H)，3.88-3.99(m，1H)，4.49(dd，J＝4.6，13.1Hz，1H)，4.56(ddd，J＝3.2，6.9，13.1Hz，1H)，4.91-4.99(m，1H)，6.71-6.81(m，1H)，6.84(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，7.34(td，J＝7.0，8.3Hz，1H)，7.52-7.72(m，1H)，8.56(s，1H)，10.20(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+405。
实例69，1-((8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢-吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯(17.40μl，0.22mmol)添加至在0℃下冷却的DMA(763μl)中的2-((8aS)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基)-3-氟苯酚(83mg，0.21mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(39.4μl，0.23mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水(5ml)中，并将所得白色沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥。保留49mg用于手性分离阻转异构体。将剩余部分通过制备型HPLC(沃特斯Xbridge Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，50mm直径，100mm长度)，使用水(包含1％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色干膜的1-((8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(5mg，5％)。1H NMR(500MHz，DMSO)3.15-3.33(m，1H)，3.45(d，J＝11.4Hz，1H)，3.52-3.77(m，1H)，4.14(s，1H)，4.19-4.38(m，1H)，4.5-4.73(m，3H)，5.11(s，1H)，5.85(dd，J＝1.9，10.6Hz，1H)，6.32(dd，J＝1.9，16.8Hz，1H)，6.69-6.78(m，1H)，6.81(dd，J＝2.7，8.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝10.7，16.8Hz，1H)，7.35(td，J＝6.8，8.3Hz，1H)，7.72-7.99(m，1H)，8.59(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+459。
6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酰胺
向6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苄腈(1.23g，4.93mmol)在DMSO(20ml)的溶液中添加碳酸钾(1.36g，9.86mmol)和过氧化氢(1.8ml，17.62mmol)(放热)，并将反应混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物用10％水性硫代硫酸钠(10ml淬灭)(放热)，倾倒入水(200ml)中，搅拌一小时，并将固体过滤掉，用水充分洗涤并干燥，以得到呈淡棕色固体的6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酰胺(1.13g，85％)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)6.24(s，2H)，6.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.76(d，J＝22.9Hz，2H)。m/z：ES+[M+H]+267/269。
7-溴-6-氯-5-氟-2-吗啉代喹唑啉-4(3H)-酮
向6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酰胺(170mg，0.64mmol)在1，4-二噁烷(5ml)的溶液中添加硫光气(0.102ml，1.33mmol)(形成沉淀物)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时然后在105℃下搅拌1小时。使混合物冷却，然后将溶剂蒸发，并将残余物悬浮于二氯甲烷(10ml)中并用在40℃下搅拌4小时的吗啉(0.164ml，1.91mmol)处理。添加乙腈(2ml)，增加温度至50℃并继续搅拌23小时。将溶剂蒸发，并将残余物与水混合，过滤掉，用水充分洗涤并干燥，以得到呈白色固体的7-溴-6-氯-5-氟-2-吗啉代喹唑啉-4(3H)-酮(212mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO)3.65(s，8H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，11.48(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+362/364。
叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-吗啉代-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气下，在0℃下，将60％氢化钠(60mg，1.49mmol)添加至叔丁基(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(161mg，0.75mmol)和7-溴-6-氯-5-氟-2-吗啉代喹唑啉-4(3H)-酮(208mg，0.57mmol)在THF(10ml)中的悬浮液并搅拌5分钟。使反应混合物温热至室温，然后在65℃下搅拌1小时，使其冷却，然后在0℃下用乙酸(0.1ml)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用2M碳酸钾水溶液(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至10％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色泡沫的叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-吗啉代-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(215mg，67％)。m/z：ES+[M+H]+558/560。
叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-吗啉代-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
在氮气下，在0℃下，向叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-吗啉代-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(209mg，0.37mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(V)(248mg，0.56mmol)在乙腈(5ml)中的搅拌溶液逐滴添加2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.17ml，1.12mmol)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌4.5小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速二氧化硅色谱法(0至30％乙酸乙酯/庚烷的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-吗啉代-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(160mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.44(s，9H)，3.05(s，2H)，3.1-3.22(m，1H)，3.61-3.69(m，4H)，3.69-3.79(m，4H)，3.91(t，J＝10.8Hz，2H)，4.01(d，J＝12.9Hz，1H)，4.41-4.69(m，3H)，7.37(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+540/542。
叔丁基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吗啉代-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd-118(20mg，0.03mmol)添加至叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-吗啉代-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(153mg，0.28mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(75mg，0.43mmol)和2N碳酸钠(0.5ml，1mmol)在1，4-二噁烷(4ml)中的脱气混合物。将反应混合物加热至100℃持续1h，然后在90℃下加热持续16h，然后使其冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至3％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吗啉代-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(140mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.46(s，9H)，2.15(d，J＝1.5Hz，3H)，2.98-3.25(m，3H)，3.58-3.7(m，4H)，3.7-3.82(m，4H)，3.87-4.17(m，3H)，4.46-4.77(m，3H)，6.93(s，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.6(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+592/594。
(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吗啉代-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
在氮气下，在0℃下，向叔丁基(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吗啉代-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(137mg，0.23mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液添加TFA(1ml，13.06mmol)，并将反应混合物搅拌90分钟，然后将溶剂蒸发。将残余物溶于甲醇中并施加至用甲醇充分洗涤的10g SCX柱，然后将产物使用在甲醇中的1M氨洗脱。将溶剂蒸发，以得到呈淡黄色固体的(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吗啉代-8，8a，9,10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(114mg，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO)2.15(s，3H)，2.62-2.84(m，2H)，2.87-3.12(m，3H)，3.66(t，J＝4.2Hz，4H)，3.72(d，J＝5.0Hz，4H)，3.83(d，J＝5.5Hz，1H)，4.43(ddd，J＝2.1，5.1，13.2Hz，1H)，4.53(dd，J＝2.8，13.2Hz，1H)，4.69(d，J＝11.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.63(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+492/494。
实例70，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮
在0℃下，向(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吗啉代-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(109mg，0.22mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中添加DIPEA(0.077ml，0.44mmol)，然后添加丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并用水(2x 25ml)洗涤，将有机层用MgSO4干燥并将溶剂蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.3％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈淡橙色固体的1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(82mg，68％)。m/z：ES+[M+H]+546/548。
实例71，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例72，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
将样品(实例70)溶于MeOH中，并使用如下所详述的SFC条件分离：柱：PhenomonexLux C1，30x 250mm，5微米，流动相：40％2-丙醇+0.1％DEA/60％scCO2，流速：100ml/min，BPR：120巴，柱温：40℃。将分离的阻转异构体使用如下所详述的SFC条件进一步纯化：柱：Princeton DEAP，30x 250mm，5微米，流动相：10％-30％MeOH+0.1％DEA/scCO2，流速：100ml/min，BPR：120巴，温度：40℃。这给出实例71，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，11mg，＞99％d.e)，m/z：ES+[M+H]+546/548。这随后是实例72，1-[(8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，10mg，＞99％d.e)，m/z：ES+[M+H]+546/548。
叔丁基(S)-3-(((7-溴-2，6-二氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气下，将60％氢化钠(160mg，4mmol)添加至叔丁基(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(381mg，1.76mmol)和7-溴-2，6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(549mg，1.76mmol)在THF(23ml)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟，然后在65℃下搅拌30分钟，并使其冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(3x 100ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发。将残余物在二***(30ml)中搅拌1小时，然后将固体过滤、用二***洗涤并干燥，以得到呈灰白色固体的叔丁基(S)-3-(((7-溴-2，6-二氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(588mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.42(s，9H)，3.02(t，J＝10.1Hz，1H)，3.17(d，J＝11.3Hz，2H)，3.34(s，1H)，3.52(s，1H)，3.91(d，J＝13.8Hz，1H)，3.98-4.13(m，1H)，4.22(d，J＝6.4Hz，1H)，4.35(dd，J＝3.2，10.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，9.42(s，2H)。m/z：ES+[M+H]+507/509。
叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-(((7-溴-2，6-二氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(300mg，0.59mmol)在i-PrOH(12ml)的悬浮液中添加DIPEA(0.31ml，1.77mmol)和1-环丙基哌啶-4-胺(212mg，1.51mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌42小时，并使其冷却，然后蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至10％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈橙色油的叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(338mg，94％)。ms检测：m/z：ES+[M+H]+611/613。
叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
在氮气下，0℃下，向叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(338mg，0.55mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(V)(366mg，0.83mmol)在乙腈(8ml)的搅拌悬浮液中逐滴添加2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.25ml，1.66mmol)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至5％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈灰白色固体的叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(223mg，68.0％)。m/z：ES+[M+H]+593/595。
叔丁基(8aS)-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd-118(25.6mg，0.04mmol)添加至叔丁基(S)-10-溴-11-氯-7-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-3，4，13，13a-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(216mg，0.36mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(128mg，0.73mmol)和2N碳酸钠(1ml，2mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的脱气混合物。将反应混合物在100℃下加热18小时，然后使其冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并将有机层用2M碳酸钠水溶液(2x 25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至4％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡棕色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(80mg，34.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO)0.19-0.38(m，2H)，0.41(d，J＝4.9Hz，2H)，1.47(s，10H)，1.59(s，1H)，1.84(d，J＝10.4Hz，2H)，2.16(d，J＝2.8Hz，5H)，2.92(d，J＝10.7Hz，2H)，3.14(d，J＝31.6Hz，3H)，3.68-4.18(m，4H)，4.43-4.84(m，3H)，6.79(d，J＝53.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+645/646。
(8aS)-6-氯-N-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-胺
在氮气下，0℃下，向叔丁基(8aS)-6-氯-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(76mg，0.12mmol)在DCM(2ml)的溶液中添加TFA(0.5ml，6.53mmol)，并将反应混合物搅拌2.5小时，然后将溶剂蒸发。将残余物溶于甲醇中并施加至用甲醇充分洗涤的5g SCX柱，然后将产物使用在甲醇中的1M氨洗脱。将溶剂蒸发，以得到呈淡棕色固体的(8aS)-6-氯-N-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-胺(64mg，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO)0.29(s，2H)，0.41(d，J＝5.5Hz，2H)，1.44(d，J＝11.5Hz，2H)，1.60(s，1H)，1.75-1.91(m，2H)，2.16(s，3H)，2.18-2.32(m，2H)，2.65-3.02(m，4H)，2.98-3.26(m，4H)，3.83(d，J＝37.9Hz，2H)，4.45(d，J＝13.2Hz，1H)，4.55(d，J＝11.0Hz，1H)，4.75(d，J＝12.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.84(s，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.59(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+545/547。
实例73，1-[(8aS)-6-氯-2-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例74，1-[(8aS)-6-氯-2-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
在-15℃下，向(8aS)-6-氯-N-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-胺(61mg，0.11mmol)在DMF(5ml)的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.039ml，0.22mmol)，然后添加丙烯酰氯(10.6mg，0.12mmol)在DMF(2ml)中的溶液，并将反应混合物在-15℃下搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(25ml)和水(2x 25ml)洗涤，将有机层经MgSO4干燥，并将溶剂蒸发。将样品溶于MeOH中，并使用如下所详述的SFC条件分离：柱：Phenomonex C1，30x 250mm，5微米，流动相：40％MeOH(0.1％NH3)/60％scCO2，流速：80ml/min，BPR：120巴，柱温：40℃。这得到1-[(8aS)-6-氯-2-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，14.7mg，＞99％d.e.，纯度：99％)。1H NMR(400MHz，DMSO)0.28(s，2H)，0.40(d，J＝4.6Hz，2H)，1.42(dt，J＝11.5，22.7Hz，2H)，1.58(s，1H)，1.74-1.91(m，2H)，2.16(s，3H)，2.22(s，2H)，2.81-3.14(m，3H)，3.35-3.51(m，1H)，3.69-4.05(m，2H)，4.08-4.86(m，5H)，5.68-5.88(m，1H)，6.19(dd，J＝2.3，16.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝10.5，16.7Hz，3H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+599/601。这随后是1-[(8aS)-6-氯-2-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，14.1mg，＞99％d.e.纯度：98％)。1H NMR(400MHz，DMSO)0.28(s，2H)，0.40(d，J＝4.7Hz，2H)，1.44(q，J＝11.6Hz，2H)，1.58(s，1H)，1.76-1.94(m，2H)，2.15(s，3H)，2.23(s，2H)，2.77-3.13(m，3H)，3.38(d，J＝20.1Hz，1H)，3.71-4.01(m，2H)，4.08-4.75(m，5H)，5.67-5.85(m，1H)，6.19(dd，J＝2.3，16.7Hz，1H)，6.55-7.01(m，3H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.4-7.58(m，2H)，13.05(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+599/601。
7-溴-2，6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮
向6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酰胺(940mg，3.51mmol)在1，4-二噁烷(30ml)的溶液中添加硫光气(0.57ml，7.44mmol)(形成沉淀物)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在105℃下搅拌1小时。使混合物冷却，然后将溶剂蒸发，以得到呈淡黄色固体的7-溴-2，6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮。m/z：ES+[M+H]+311/313。将其不经进一步纯化而直接用于后续步骤。
叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-(((7-溴-2，6-二氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(500mg，0.98mmol)在i-PrOH(20ml)的悬浮液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.37ml，7.87mmol)和N，N-二甲基-氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(511mg，2.95mmol)，并将反应混合物在95℃下搅拌1小时并使其冷却。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中20％2N甲醇氨洗脱)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，然后用二***研磨，以得到呈淡黄色固体的叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(377mg，67％)。1HNMR(400MHz，DMSO)1.43(s，9H)，2.20(s，6H)，2.85-3.05(m，1H)，3.06-3.27(m，4H)，3.42-3.58(m，1H)，3.82-4.05(m，3H)，4.05-4.32(m，5H)，7.47(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+571/573。
叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
在氮气下，0℃下，向叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(377mg，0.66mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(V)(515mg，0.99mmol)在乙腈(14ml)的搅拌溶液中逐滴添加2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.3ml，1.98mmol)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。将所得沉淀物过滤掉并干燥，以得到呈白色固体的叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(173mg)。将滤液蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至4％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，然后用乙腈研磨，以得到呈白色固体的叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8)-甲酸酯(65mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.44(s，9H)，2.12(s，6H)，2.89-3.21(m，4H)，3.75-3.95(m，4H)，3.96-4.13(m，3H)，4.41-4.6(m，2H)，4.67(d，J＝13.2Hz，1H)，7.36(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+553/555。
叔丁基(8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd-118(30mg，0.05mmol)添加至叔丁基(S)-10-溴-11-氯-7-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(230mg，0.42mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(150mg，0.85mmol)和2N碳酸钠(1.14ml，2.28mmol)在1，4-二噁烷(8ml)中的脱气混合物。将反应混合物在100℃下加热17小时，然后使其冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并将有机层用2M碳酸钠水溶液(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至5％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡棕色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(208mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.45(s，9H)，2.1-2.17(m，9H)，3.04-3.2(m，4H)，3.8-3.89(m，2H)，3.93(d，J＝11.2Hz，2H)，3.99-4.14(m，3H)，4.52-4.64(m，2H)，4.71(d，J＝11.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44-7.53(m，2H)，13.05(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+605/607。
1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
在氮气下，在0℃下，向叔丁基(8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(202mg，0.33mmol)在DCM(6ml)的溶液中添加TFA(1.5ml，19.59mmol)，并将反应混合物搅拌1.5小时，然后将溶剂蒸发。将残余物溶于甲醇中并施加至用甲醇充分洗涤的20g SCX柱，然后将产物使用在甲醇中的1M氨洗脱。将溶剂蒸发，以得到呈淡棕色固体的1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(162mg，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO)2.09(s，6H)，2.13(s，3H)，2.59-2.78(m，2H)，2.96(dd，J＝10.9，22.8Hz，3H)，3.09(ddd，J＝5.3，6.8，12.2Hz，1H)，3.80(dd，J＝5.2，8.5Hz，3H)，4.03(t，J＝7.9Hz，2H)，4.33-4.45(m，1H)，4.45-4.58(m，1H)，4.74(d，J＝12.9Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.68(m，2H)，13.04(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+505/507。
实例75，1-((8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮
在-15℃下，向1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(158mg，0.31mmol)在DMF(10ml)的溶液中添加DIPEA(0.11ml，0.63mmol)，然后添加丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)在DMF(4ml)中的溶液(缓慢地逐滴添加)，并将反应混合物在-15℃下搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(2x 50ml)和盐水洗涤，将有机层经MgSO4干燥并将溶剂蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈非常淡黄色固体的1-((8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(49mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO)2.12(s，6H)，2.15(d，J＝1.5Hz，3H)，2.97-3.24(m，3H)，3.41(s，1H)，3.85(dt，J＝4.5，8.8Hz，2H)，3.92-4.03(m，1H)，4.02-4.11(m，2H)，4.11-4.81(m，5H)，5.75(dd，J＝2.3，10.5Hz，1H)，6.19(dd，J＝2.2，16.7Hz，1H)，6.72-7.04(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.61(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+559/561。
实例76，1-((8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例77，1-((8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
将样品(实例75)溶于MeOH中，并使用如下所详述的SFC条件分离：柱：PhenomonexC1，30x 250mm，5微米，流动相：40％MeOH(0.1％NH3)/60％scCO2，流速：80ml/min，BPR：120巴，柱温：40℃。这得到1-((8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，16mg，＞99％d.e.)。1H NMR(400MHz，DMSO)2.14(d，J＝11.0Hz，9H)，2.91-3.17(m，3H)，3.42(s，1H)，3.85(dd，J＝4.7，8.8Hz，2H)，3.92-4.03(m，1H)，4.03-4.12(m，2H)，4.11-4.82(m，5H)，5.55-5.96(m，1H)，6.19(dd，J＝2.2，16.7Hz，1H)，6.76-7.04(m，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41-7.61(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+559/561。这随后是1-((8aS)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，14.9mg，＞99％d.e.)。1H NMR(400MHz，DMSO)2.14(d，J＝6.1Hz，9H)，2.84-3.27(m，3H)，3.39(d，J＝32.9Hz，1H)，3.86(d，J＝4.2Hz，2H)，3.92-4.04(m，1H)，3.98-4.12(m，2H)，4.08-5.06(m，5H)，5.61-5.89(m，1H)，6.19(dd，J＝2.2，16.7Hz，1H)，6.77-7.03(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36-7.75(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+559/561。
叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-(((7-溴-2，6-二氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(500mg，0.98mmol)在i-PrOH(20ml)的悬浮液中添加DIPEA(0.86ml，4.92mmol)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(260mg，2.95mmol)，并将反应混合物在95℃下搅拌15.5小时并使其冷却。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中20％2N甲醇氨洗脱)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色固体的叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(415mg，75％)。m/z：ES+[M+H]+559/561。
叔丁基(S)-10-溴-11-氯-7-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯
在氮气下，在0℃下，向叔丁基(S)-3-(((7-溴-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)-氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(411mg，0.73mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(V)(574mg，1.1mmol)在乙腈(16ml)的搅拌溶液中逐滴添加2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.33ml，2.21mmol)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至10％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色固体的叔丁基(S)-10-溴-11-氯-7-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸酯(350mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.44(s，9H)，2.35(s，6H)，2.55-2.74(m，2H)，2.91-3.2(m，3H)，3.44(q，J＝6.4Hz，2H)，3.89(d，J＝12.1Hz，2H)，3.96-4.12(m，1H)，4.51(qd，J＝4.2，13.2Hz，2H)，4.62(s，1H)，6.84(s，1H)，7.33(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+541/543。
叔丁基(8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯
将Pd-118(45.5mg，0.07mmol)添加至叔丁基(S)-5-溴-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4]-[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(350mg，0.65mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(227mg，1.29mmol)和2N碳酸钠(1.78ml，3.55mmol)在1，4-二噁烷(11ml)中的脱气混合物。将反应混合物在100℃下加热18小时，然后再添加Pd-118(20mg)和硼酸(80mg)，并在100℃下再搅拌7.5小时，然后使其冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并将有机层用2M碳酸钠水溶液(2x 50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中0至10％2N甲醇氨的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡棕色固体的叔丁基(8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(209mg，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.46(s，9H)，2.15(d，J＝3.0Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.40(q，J＝6.3Hz，2H)，3.93(d，J＝11.5Hz，2H)，4.04(d，J＝12.2Hz，1H)，4.46-4.63(m，2H)，4.66(s，1H)，6.61(s，1H)，6.86(s，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+593/595。
N1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并-[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺
在氮气下，在0℃下，向叔丁基(8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]-喹唑啉-10(8H)-甲酸酯(205mg，0.35mmol)在DCM(6ml)的溶液中添加TFA(1.5ml，19.59mmol)，并将反应混合物搅拌1.5小时，然后将溶剂蒸发。将残余物溶于甲醇中并施加至用甲醇充分洗涤的20g SCX柱，然后将产物使用在甲醇中的1M氨洗脱。将溶剂蒸发，以得到呈非常淡棕色固体的N1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并-[5，6，7-de]喹唑啉-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(161mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO)2.16(d，J＝7.9Hz，9H)，2.41(t，J＝6.8Hz，2H)，2.62-2.85(m，2H)，2.97(dd，J＝11.6，21.4Hz，3H)，3.39(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，1H)，4.40(ddd，J＝2.2，5.1，13.1Hz，1H)，4.45-4.61(m，1H)，4.72(s，1H)，6.53(s，1H)，6.83(s，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38-7.62(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+493/495。
实例78，1-((8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮
在-15℃下，向N1-((8aS)-6-氯-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(157mg，0.32mmol)在DMF(14ml)的溶液中添加DIPEA(0.11ml，0.64mmol)，然后添加丙烯酰氯(29mg，0.32mmol)在DMF(4ml)中的溶液(缓慢地逐滴添加)，并将反应混合物在-15℃下搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(2x 50ml)和盐水洗涤，将有机层经MgSO4干燥并将溶剂蒸发。将粗产物(150mg)通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈灰白色固体的1-((8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(25mg，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO)2.08-2.28(m，9H)，2.43(q，J＝6.8，7.8Hz，2H)，2.91-3.27(m，2H)，3.40(q，J＝6.3Hz，3H)，3.94(s，1H)，4.06-4.86(m，5H)，5.76(dd，J＝2.3，10.4Hz，1H)，6.19(dd，J＝2.3，16.7Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.8-7.03(m，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.63(m，2H)，13.06(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+547/549。
实例79，1-((8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例80，1-((8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
将样品(实例78)溶于MeOH中，并使用如下所详述的SFC条件分离：柱：PhenomonexC130x 250mm，5微米，流动相：40％MeOH+0.1％NH3/60％scCO2，流速：100ml/min，BPR：120巴，柱温：40℃。这得到1-((8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]-喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，8mg，＞99％d.e)。m/z：ES+[M+H]+547/549。这随后是1-((8aS)-6-氯-2-((2-(二甲基氨基)乙基)-氨基)-5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2’，1’：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，5mg，＞99％d.e.)。m/z：ES+[M+H]+547/549。
叔丁基(R)-3-(2-((7-溴-6-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁醇锂(263mg，3.29mmol)添加至7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(204mg，0.74mmol)和叔丁基(R)-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸酯(233mg，1.01mmol)在DMA(4ml)中的搅拌混合物。将混合物在80℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，将混合物用甲醇淬灭并通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.3％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到叔丁基(R)-3-(2-((7-溴-6-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(247mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.40(s，9H)，1.72-1.91(m，2H)，2.56(dd，J＝3.1，11.4Hz，2H)，2.7-2.82(m，2H)，2.86(d，J＝11.9Hz，1H)，3.73(d，J＝12.5Hz，1H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，4-4.17(m，2H)，7.83(s，1H)，8.09(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+487/489。
叔丁基(6aR)-2-溴-3-氯-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1’，2’：5，6]-[1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯
将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(0.3ml，2.01mmol)逐滴添加至在THF(5ml)中的叔丁基(R)-3-(2-((7-溴-6-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(165mg，0.34mmol)和((1H-苯并[d][1，2，3]-***-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(V)(352mg，0.68mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时并用乙酸乙酯(50ml)稀释。将混合物用1M柠檬酸(15ml)洗涤，用水洗涤两次，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至100％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的叔丁基(6aR)-2-溴-3-氯-5，6，6a，7，9,10-六氢-8H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(158mg，100％)。m/z：ES+[M+H]+469/471。
(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并-[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉
将Pd-118(30mg，0.05mmol)添加至叔丁基(6aR)-2-溴-3-氯-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(225mg，0.48mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(136mg，0.77mmol)、乙腈(4ml)和2M水性K2CO3的脱气混合物。将反应混合物在微波反应器中在100℃下加热1小时，并冷却至室温。将混合物用EtOAc萃取并将有机相在真空中浓缩。将残余物重新溶于MeOH(2ml)中并添加甲磺酸(0.1ml，1.54mmol)。将混合物在回流下搅拌60min。将粗产物通过离子交换色谱法使用SCX柱纯化。使用1M NH3/MeOH从柱上洗脱所需产物，并将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈2个非对映异构体的混合物的粗胺。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，30x100mm id，5微米颗粒尺寸)，使用水(含有0.3％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并-[4，3，2-de]喹唑啉(80mg，40％)。m/z：ES+[M+H]+421。
实例81，1-[(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体1；和
实例82，1-[(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2
将丙烯酰氯(0.05ml)在DCM(1ml)中的溶液(0.3ml)逐滴添加至(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并-[4，3，2-de]喹唑啉(80mg，0.19mmol)和DIPEA(0.1ml，0.57mmol)在i-PrOH(0.5ml)和DCM(1.5ml)中的搅拌溶液。将混合物搅拌10min。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelectCSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.3％NH3)与MeCN的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的1-[(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，29mg，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.96-2.06(m，1H)，2.16(t，J＝4.7Hz，1H)，2.19(s，3H)，2.2-2.31(m，1H)，3.69-3.87(m，5H)，3.91-4.01(m，2H)，4.36-4.71(m，4H)，5.70(dd，J＝2.3，10.5Hz，1H)，6.13(dd，J＝2.3，16.8Hz，1H)，6.69-6.79(m，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，8.49(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+475。这随后是呈白色固体的1-[(6aR)-3-氯-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并-[1’，2’：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，17mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.86-2.09(m，2H)，2.20(s，3H)，2.22-2.31(m，1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.58-3.83(m，3H)，3.91(dd，J＝4.4，13.8Hz，1H)，3.95-4.1(m，2H)，4.36-4.78(m，4H)，5.68-5.79(m，1H)，6.18(dd，J＝1.8，16.7Hz，1H)，6.81(dd，J＝10.8，16.0Hz，1H)，7.3-7.39(m，2H)，7.47-7.61(m，2H)，8.46(s，1H)。m/z：ES+[M+H]+475。

Claims (16)

1.一种具有式(I)的化合物：
其中：
环A选自芳基、单环杂芳基和二环杂芳基；
R1独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基、乙炔基、NR7R8、C(O)NR9R10、CH2R11、N＝S(O)Me2、S(O)Me和SO2R12；
b是0、1、2或3；
W是N或CR13；
X是O或NR14；
Y是CR15R16、CR17R18CR19R20、C＝O、或C(O)CR21R22；
R2是H、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、NR23R24、乙炔基或CH2OR25；
R3是H、C1-3氟烷基、OR26、NR27R28、CH2R29、SR30或C(O)R31；
R4是H或Me；
R5是H或Me；
R6是H或CH2NMe2；
R7是H、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基或CO2C1-3烷基；
R11是羟基、氰基、杂环基、NR32R33，C(O)NR34R35或SO2C1-3烷基；
R12是C1-3烷基、C1-3氟烷基或NR36R37；
R13是H、C1-4烷基、卤素、C1-3氟烷基或C1-4烷氧基；
R15、R16、R17和R18独立地选自H和C1-3烷基；
R19、R20、R21和R22独立地选自H、C1-3烷基、和氟；
R26选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-任选地被选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR38R39、C(O)NR40R41、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、或C1-4烷氧基取代，并且所述杂环基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基或杂芳基取代；
-任选地被C1-4烷基、羟基或卤素取代的C3-7环烷基；
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基或杂芳基取代的杂环基；和
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基或C1-4烷氧基取代的杂芳基；
R27选自下组，该组由以下各项组成：
-H：
-C(O)R42；
-任选地被选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR43R44、C(O)NR45R46、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、或C1-4烷氧基取代，并且所述杂环基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基或杂芳基取代；
-任选地被C1-4烷基、羟基或卤素取代的C3-7环烷基；
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基或杂芳基取代的杂环基；和
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基或C1-4烷氧基取代的杂芳基；
R28是H或Me；或
R27和R28与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、NR47R48、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基或杂芳基取代；
R29选自下组，该组由以下各项组成：
-H；
-NR49R50；
-任选地被选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-3烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR51R52、C(O)NR53R54、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、或C1-4烷氧基取代，并且所述杂环基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基或杂芳基取代；
-任选地被C1-4烷基、羟基或卤素取代的C3-7环烷基；
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、CH2环丙基、杂环基或杂芳基取代的杂环基；和
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基或C1-4烷氧基取代的杂芳基；
R30选自下组，该组由以下各项组成：
-任选地被选自以下各项的1个或2个取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-3烷氧基、卤素、NR55R56、C(O)NR57R58、SO2Me、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，其中所述杂芳基或C3-7环烷基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基、或C1-4烷氧基取代，并且所述杂环基任选地进一步被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基或杂芳基取代；
-任选地被C1-4烷基、羟基或卤素取代的C3-7环烷基；
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、C(O)Me、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C3-7环烷基、杂环基或杂芳基取代的杂环基；和
-任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、氰基或C1-4烷氧基取代的杂芳基；
R31是NR59R60；
R42是任选地取代的杂芳基或任选地取代的C1-4烷基；
R49和R51独立地选自H、C1-4烷基、杂环基和杂芳基；
R59和R60独立地选自H和C1-4烷基；或
R59和R60与它们所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被C1-4烷基、羟基、卤素或C(O)Me取代；
R8、R9、R10、R14、R23、R24、R25、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57和R58独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：
3.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
4.如前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H。
5.如前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O并且Y是CH2。
6.如权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O并且Y是CH2CH2。
7.如权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
8.如前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作药物。
9.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中预防或治疗癌症。
10.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由KRAS、NRAS或HRAS G12C突变介导的障碍。
11.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗非小细胞肺癌或结直肠癌。
12.一种用于在需要此类治疗的如人类等的温血动物中预防或治疗癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造药物。
15.如权利要求14所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药物是用于治疗由KRAS、NRAS或HRAS G12C突变介导的障碍。
16.一种适用于治疗癌症的组合，该组合包含如权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另一种抗肿瘤剂。
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