KR20150127197A - 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 - Google Patents

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영 신 조
줄리안 로이 레벨
강 리우
마이클 데이비드 슐츠
사이먼 코넬리스 반 데르 플라스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물, 및 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질의 억제에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 비제한적으로 세포-증식 장애, 예컨대 암의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00187

상기 식에서, R1, R2a, R2b 및 R3-R7은 본원에 기재되어 있다.

Description

돌연변이 IDH의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 {3-PYRIMIDIN-4-YL-OXAZOLIDIN-2-ONES AS INHIBITORS OF MUTANT IDH}
본 발명은 신규한 3-피리미디닐-4-일-옥사졸리딘-2-온 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 네오모르프 활성(neomorphic activity)을 갖는 돌연변이 IDH 단백질의 억제 및 이러한 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 비제한적으로 세포-증식 장애, 예컨대 암의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH)는 세포 대사에서 발견되는 효소의 주요한 패밀리이다. 이들은 효소 부류 EC 1.1.1.42의 NADP+ / NAD+ 및 금속 의존성 옥시도리덕타제이다. 야생형 단백질은, 과정 중 이산화탄소 및 NADPH / NADH를 생성하는 이소시트레이트의 알파-케토글루타레이트로의 산화성 탈카르복실화를 촉매화한다. 이들은 또한 옥살로숙시네이트를 알파-케토글루타레이트로 전환시키는 것으로 공지되어 있다. IDH1 (세포질) 및 IDH2 (미토콘드리아)에서의 돌연변이는 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암종, 말초 T-세포 림프종 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다수의 암 유형에서 확인되었다. (문헌 [L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008] 참조). 돌연변이는 활성 부위에서의 주요 잔기에서 또는 그 부근에서 발견되었다: IDH1의 경우에 G97D, R100, R132, H133Q 및 A134D, 및 IDH2의 경우에 R140 및 R172. (문헌 [L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457] 참조).
IDH의 이러한 돌연변이 형태는 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (2-HG)로 환원시키는 네오모르프 활성 (기능 획득 활성으로서 또한 공지되어 있음)을 갖는 것으로 나타났다. (문헌 [P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225] 참조). 일반적으로, 2-HG의 생성은 거울상이성질체특이적이며, 이에 따라 D-거울상이성질체 (R 거울상이성질체 또는 R-2-HG로서 또한 공지되어 있음)의 생성으로 이어진다. 정상 세포는 낮은 천연 수준의 2-HG를 갖는 반면, IDH1 또는 IDH2에서의 상기 돌연변이 보유 세포는 상당히 상승된 수준의 2-HG를 나타낸다. 높은 수준의 2-HG는 상기 돌연변이 보유 종양에서 검출되었다. 예를 들어, 높은 수준의 2-HG는 돌연변이 IDH 함유 AML을 갖는 환자의 혈장에서 검출되었다. (문헌 [S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339] 참조). 높은 수준의 2-HG는 종양발생과 고도로 연관되어 있다.
돌연변이 IDH2는 또한 희귀 신경대사 장애 제II형 D-2-히드록시글루타르산뇨 (제II형 D-2-HGA)와 연관된다. 배선 돌연변이는 제II형 D-2-HGA를 갖는 15명의 환자에서의 IDH2 내 R140에서 발견되었다. 또한 이 장애를 갖는 환자는 그의 소변, 혈장 및 뇌척수액에서 일관되게 증가된 D-2-HG의 수준을 가졌다. (문헌 [Kranendijk, M. et al., Science, 2010, 330, 336] 참조). 최종적으로, 올리에르병 및 마푸치 증후군 (연골성 종양에 걸리기 쉬운 2종의 희귀 장애)을 갖는 환자는 IDH1 및 2 돌연변이에 대해 체세포 모자이크형이며, 높은 수준의 D-2-HG를 보이는 것으로 나타났다 (문헌 [Amary et al., Nature Genetics, 2011 및 Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011] 참조).
따라서, 이들 단백질과 연관된 질환 및 장애의 치료를 위한, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질의 소분자 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2a, R2b 및 R3-R7은 하기 정의되어 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 네오모르프 활성을 갖는, 예컨대 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트로 환원시키는 (2-HG 네오모르프 활성) 돌연변이 IDH 단백질의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 네오모르프 활성, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1, 및/또는 네오모르프 활성, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예를 들어 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는 IDH1의 억제제; 및/또는 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는 IDH2의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 세포 증식 장애, 예컨대 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 예컨대 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양 (pNET); 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 및 만성 골수 백혈병 (CML); 피부암, 예컨대 흑색종; 전립선암; 갑상선암; 결장암; 폐암; 육종, 예컨대 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종; 및 섬유육종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨이다.
제5 측면에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 본 발명의 상세한 설명에 추가로 기재된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2a 및 R2b는 함께 연결되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, -C(O)OCH3, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R7은
Figure pct00003
이고;
고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리이고;
고리 B는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
X는 N 또는 CH이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시이고;
n은 1 또는 2이고;
R9는 수소, 할로, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR9a, -SO2R9a, -C(O)NHR9a, CH2R9b 또는 CHCH3R9b이며, 단 X가 N인 경우에, R9는 수소, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9a 또는 -C(O)NHR9a이고, 여기서
상기 C1-6 알킬은 OH 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 히드록실, 시아노, -NRR, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭이고, 여기서
상기 C1-6 알킬은 1개의 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 히드록실, CH2OH, -NRR, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 페닐은 할로, 히드록실, 시아노, -NRR, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9b는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭이고, 여기서
상기 C3-6 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 페닐은 할로, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 임의의 알킬 모이어티를 지칭한다 (즉, C1-3 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1-3 알킬 기). 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 방향족 고리를 갖는 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 모노시클릭 고리계 또는 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 아릴 고리는 페닐을 지칭한다. 비시클릭 아릴 고리는 나프틸, 및 페닐이 본원에 정의된 바와 같은 C5-7 시클로알킬 또는 C5-7 시클로알케닐 고리에 융합되어 있는 고리를 지칭한다. 아릴 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-6 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자로부터 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"시클로알케닐"은 고리 내에 명시된 개수의 탄소 원자 및 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, C5-7 시클로알케닐은 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알테닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 고리 내에 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 다른 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 고리 내에 1개 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 시클로알케닐 고리는 방향족이 아니다. 시클로알케닐 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬 기 내의 탄소 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 할로로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로 치환기의 개수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 할로알킬은 모노플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 할로알킬 모이어티를 지칭한다 (즉, C1-3 할로알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1-3 할로알킬 기). 할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 화학식 I에 정의된 바와 같이 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 고리계이거나 또는 융합된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 10개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리가 페닐 고리에 융합되어 있는 고리계를 포함한다. 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴 포함), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐 (2-, 3- 및 4-피리디닐 포함), 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 인도닐, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프티리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
"헤테로시클릭"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 11원 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로시클릭 고리계는 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭은 황 원자가 산화되어 SO 또는 SO2를 형성하는 것인 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭 기는 화학식 I에 정의된 바와 같이 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 모노시클릭, 스피로, 또는 융합 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드, 1,4-디아제파닐 등을 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 8 내지 11개의 고리 원자를 갖고, 헤테로시클릭 고리가 페닐 고리, 헤테로아릴 고리 또는 또 다른 헤테로시클릭 고리에 융합되어 있는 기를 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리의 예는 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 옥타히드로-피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피리도[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피라지닐 등을 포함한다. 가교된 헤테로시클릭 기의 예는 3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자-비시클로[4.2.0]옥타닐 등을 포함한다. 스피로 헤테로시클릭 기의 예는 4,7-디아자-스피로[2.5]옥타닐 등을 포함한다.
"4-6원 헤테로시클릭"은 4 내지 6개의 고리 원자를 갖고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
"5-6원 헤테로시클릭"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
"임의로 치환된"은 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 페닐 및 벤질과 같은 기가 비치환될 수 있거나 또는 상기 기가 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 나타낸다.
"옥소"는 C=O 기를 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 제약 용도에 적합한 화합물을 의미한다. 의약에 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 염의 수화물)은 반대이온 또는 회합된 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 본 발명의 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한, 제약상 허용되지 않는 반대이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다.
알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭과 같은 기를 지칭할 때 "치환된"은, 상기 기 내의 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉, 예를 들어 가수분해, 재배열, 고리화 또는 제거에 의해 자발적으로 변환이 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리에 대해 보존될 만큼 충분히 강건한 것)을 생성한다는 암시를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있는 것으로 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 원자는 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 원자는, 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 각각 치환된 기 또는 임의로 치환된 기에 대해 정의되어 있다.
통상의 기술자는 화학식 I에 따른 화합물의 염, 예컨대 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/디히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물, 예컨대 제약상 허용되는 용매화물이 또한 제조될 수 있다. "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 착물을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 물이 용매 분자인 경우의 용매화물은 전형적으로 수화물로서 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 (그의 염 및 용매화물 포함)은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물은 또한 다형성, 즉 다양한 결정질 형태를 발생시키는 능력을 나타낼 수 있다. 이들 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 결정질 고체 상태의 패킹, 기하학적 배열 및 다른 서술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 다양한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이들 모두는 확인에 사용될 수 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 결정화/재결정화하는데 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 다양한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다양한 이성질체를 포함한다. "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적인 차이는 구성 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있을 수 있다. 입체이성질체에 관해서, 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서, 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본 발명 내에 포함된다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 동위원소 표지된 화합물은 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖지만, 단 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
대표적인 실시양태
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 다 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소 또는 할로이다. 적합하게는 R5는 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, 할로 또는 메틸이다. 적합하게는 R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소이고, R6은 수소, 할로 또는 메틸이다. 적합하게는 R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소이고, R5는 수소 또는 할로이다. 적합하게는 R5는 수소 또는 플루오로이다.
또 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 둘 다 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R7은
Figure pct00004
이다.
또 다른 실시양태에서, R7은
Figure pct00005
이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 플루오로이고, n은 2이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 수소, -OCF3, 할로, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, CH2R9b 또는 CHCH3R9b이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R9는 수소, 할로, -OCF3 또는 C1-3 할로알킬이다. 적합하게는 R9는 수소, -OCF3, 플루오로, CF2CH3 또는 C(CH3)2F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 모르폴리닐이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 플루오로, 클로로, 메틸, OCF3 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 적합하게는 R9는 플루오로, 클로로, 메틸, OCF3 및 CF2H로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 적합하게는 R9는 파라 위치에서 클로로, 플루오로 또는 CF2H로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 적합하게는 R9는 임의로 치환된 피라졸릴 또는 피리디닐이다. 적합하게는 R9는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬, 예를 들어, 메틸 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴 또는 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 CH2R9b 또는 CHCH3R9b이고, 여기서 R9b는 임의로 치환된 헤테로시클릭이다. 적합하게는 R9b는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이고, 이들 각각은 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다. 적합하게는 R9b는 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 플루오로, 히드록실, CH2OH, 플루오로, NH2, N(CH3)2, NHCH3, NHC(O)CH3, -NH-시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 메틸 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 메틸 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II에 따른 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 III에 따른 화합물이다.
<화학식 III>
Figure pct00007
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IV에 따른 화합물이다.
<화학식 IV>
Figure pct00008
상기 식에서, R9b는 임의로 치환된 헤테로시클릭이다. 적합하게는 R9b는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이고, 이들 각각은 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 V에 따른 화합물이다.
<화학식 V>
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸이고;
R7은
Figure pct00010
이고;
R9는 플루오로, 클로로, 메틸, OCF3, CF2H 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 ;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-플루오로-4-((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온; 및
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온.
일반적 합성 절차
본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 주어진 반응식에 도시된다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 일반적 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우에 감수성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용된다는 것이 널리 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]). 이들 기는 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정, 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조에 부합할 것이다.
통상의 기술자는 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 가능한 입체이성질체를 포함할 뿐만 아니라, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요구되는 경우에, 이는 입체특이적 합성에 의해, 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분할은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-interscience, 1994)]를 참조한다.
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조되거나 또는 공지된 유기, 무기 및/또는 효소적 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00011
상기 식에서, R2는 CH2R2aR2b이다.
비-상업적 아미노산은 반응식 1의 절차에 따라 제조될 수 있다. 케톤 1의 상응하는 이미다졸리딘-2,4-디온 2로의 전환에 이어서 가수분해에 의해 아미노산 3이 제공된다.
<반응식 2>
Figure pct00012
상기 식에서, R2는 CH2R2aR2b이다.
옥사졸리디논의 전구체인 아미노알콜이 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에, 이는 반응식 2의 절차에 따라 아미노산 3으로부터 제조될 수 있다. R3 = R4인 경우에, 보호된 아미노에스테르 5를 적절한 그리냐르(Grignard) 시약으로 처리하여 보호된 아미노알콜 6을 수득하고, 이는 염기성 또는 산성 탈보호 단계를 거친다. R3 = R4인 경우에, 보호된 아미노산 8을 웨인렙(Weinreb) 아미드 9로 전환시키고, 이를 상이한 그리냐르 시약으로 순차적으로 처리하여 보호된 아미노알콜 10을 제공한다. 10의 염기성 또는 산성 탈보호로 11이 제공된다. 옥사졸리디논 12를 제공하기 위한 7 또는 11로의 CO 단위의 삽입은, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 트리포스겐, Et2CO3 또는 N-N'-다르보닐디이미다졸 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 여러 시약으로 달성된다.
<반응식 3>
Figure pct00013
상기 식에서, R2는 CH2R2aR2b이다.
옥사졸리디논 12를 NaH의 존재 하에 디할로겐-피리미딘 13으로 커플링시키고, 생성된 14를 반응식 3에 나타낸 바와 같은 여러 상이한 반응 조건 하에 1급 아민 15로 처리하여 16을 제공한다.
<반응식 4>
Figure pct00014
상기 식에서, R2는 CH2R2aR2b이다.
대안적으로 중간체 14는, 아미노 알콜 11 및 디할로겐-피리미딘 13을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에 커플링시켜 중간체 17을 생성하고, 이를 염기, 예컨대 2,6-루티딘의 존재 하에 트리포스겐으로 처리하여 중간체 14를 생성함으로써 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질의 억제제이고, 따라서 이러한 단백질과 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 비제한적으로 세포 증식 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질의 예는 돌연변이 IDH1 및 돌연변이 IDH2이다. 돌연변이 IDH1 및 돌연변이 IDH2와 연관된 네오모르프 활성은 2-히드록시글루타레이트 (2-HG 네오모르프 활성), 구체적으로 R-2-HG (R-2-HG 네오모르프 활성)를 생성하는 능력이다. 2-HG 네오모르프 활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH1에서의 돌연변이는 잔기 97, 100 및 132에서의 돌연변이, 예를 들어 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 포함한다. 2-HG 신생활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH2에서의 돌연변이는 잔기 140 및 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 포함한다.
네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 세포-증식 장애는 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 암의 예는 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 성인 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; 소아 부신피질 암종; AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성종양; 항문암; 소아 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 성상세포종; 간외 담관암; 방광암; 소아 방광암; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 소아 뇌간 신경교종; 성인 뇌 종양; 소아 뇌 종양, 뇌간 신경교종; 소아 뇌 종양, 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 종양, 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 소아 뇌 종양, 상의세포종; 소아 뇌 종양, 수모세포종; 소아 뇌 종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양; 소아 뇌 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 소아 뇌 종양 (기타); 유방암; 유방암과 임신; 소아 유방암; 남성 유방암; 소아 기관지 선종/카르시노이드; 소아 카르시노이드 종양; 위장 카르시노이드 종양; 부신피질 암종; 도세포 암종; 원인불명의 원발성 암종; 원발성 중추 신경계 림프종; 소아 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 자궁경부암; 소아 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 건초의 투명 세포 육종; 결장암; 소아 결장직장암; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 소아 상의세포종; 난소 상피암; 식도암; 소아 식도암; 유잉 계열 종양; 소아 두개외 배세포 종양; 고환외 배세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위암; 소아 위암; 위장 카르시노이드 종양; 소아 두개외 배세포 종양; 고환외 배세포 종양; 난소 배세포 종양; 임신성 영양막 종양; 소아 뇌간 신경교종; 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 성인 간세포암 (간암) (원발성); 소아 간세포암 (간암) (원발성); 성인 호지킨 림프종; 소아 호지킨 림프종; 임신 동안의 호지킨 림프종; 하인두암; 소아 시상하부 및 시각 경로 신경교종; 안내 흑색종; 도세포 암종 (내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 소아 후두암; 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 성인 급성 골수성 백혈병; 소아 급성 골수성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 구순암 및 구강암; 성인 간암 (원발성); 소아 간암 (원발성); 비-소세포 폐암; 소세포 폐암; 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; AIDS-관련 림프종; 중추 신경계 림프종 (원발성); 피부 T-세포 림프종; 성인 호지킨 림프종; 소아 호지킨 림프종; 임신 동안의 호지킨 림프종; 성인 비-호지킨 림프종; 소아 비-호지킨 림프종; 임신 동안의 비-호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 남성 유방암; 성인 악성 중피종; 소아 악성 중피종; 악성 흉선종; 소아 수모세포종; 흑색종; 안내 흑색종; 메르켈 세포 암종; 악성 중피종; 잠복 원발성 전이성 편평 경부암; 소아 다발성 내분비 신생물 증후군; 다발성 골수종/혈장 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군; 만성 골수 백혈병; 소아 급성 골수성 백혈병; 다발성 골수종; 만성 골수증식성 장애; 비강암 및 부비동암; 비인두암; 소아 비인두암; 신경모세포종; 성인 비-호지킨 림프종; 소아 비-호지킨 림프종; 임신 동안의 비-호지킨 림프종; 비-소세포 폐암; 소아 구강암; 구강암 및 구순암; 구인두암; 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종; 소아 난소암; 난소 상피암; 난소 배세포 종양; 난소 저 악성 잠재 종양; 췌장암; 소아 췌장암; 도세포 췌장암; 부비동암 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 크로뮴친화세포종; 소아 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 유방암과 임신; 임신과 호지킨 림프종; 임신과 비-호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 성인 원발성 간암; 소아 원발성 간암; 전립선암; 직장암; 신세포암 (신장암); 소아 신세포암; 신우 및 요관, 이행 세포암; 망막모세포종; 소아 횡문근육종; 타액선암; 소아 타액선암; 육종, 유잉 계열 종양; 카포시 육종; 골의 육종 (골육종)/골의 악성 섬유성 조직구종; 소아 육종, 횡문근육종; 성인 연부 조직 육종; 소아 연부 조직 육종; 세자리 증후군; 피부암; 소아 피부암; 피부암 (흑색종); 메르켈 세포 피부 암종; 소세포 폐암; 소장암; 연부 조직 육종 (성인); 소아 연부 조직 육종; 잠복 원발성 전이성 편평 경부암; 위암; 소아 위암; 소아 천막상 원시 신경외배엽 종양; 피부 T-세포 림프종; 고환암; 소아 흉선종; 악성 흉선종; 갑상선암; 소아 갑상선암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 임신성 영양막 종양; 원인불명 원발성 부위의 소아 암; 소아의 비정상적 암; 요관 및 신우, 이행 세포암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 윌름스 종양을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 암은 뇌암, 예컨대 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 속발성 교모세포종, 원발성 성인 교모세포종 및 원발성 소아 교모세포종); 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종 및 역형성 핍지교종); 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종 및 역형성 핍지교성상세포종); 상의세포종 (예를 들어, 점액유두 상의세포종 및 역형성 상의세포종); 수모세포종; 원시 신경외배엽 종양, 슈반세포종, 수막종, 비정형 수막종, 역형성 수막종; 및 뇌하수체 선종이다. 또 다른 실시양태에서, 뇌암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양 (sPNET)이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 암은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병을 비롯한 MDS.MPN, MDS 후 AML, MPN 후 AML, MDS/MPN 후 AML, del(5q)-연관 고위험 MDS 또는 AML, 급성기 만성 골수 백혈병, 혈관면역모세포성 림프종 및 급성 림프모구성 백혈병이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 암은 피부암, 예컨대 흑색종이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 암은 전립선암, 갑상선암, 결장암 또는 폐암이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 암은 육종, 예컨대 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 및 섬유육종이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 암은 담관암종이다.
R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 또 다른 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨이다.
R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 또 다른 질환 또는 장애는 올리에르병 및 마푸치 증후군이다.
본원에 사용된 용어 "네오모르프 활성"은 야생형 단백질이 유의한 정도로 갖지 않거나 또는 나타내지 않는 단백질의 신규한 활성의 획득을 지칭한다. 예를 들어, IDH1 및 IDH2의 돌연변이 형태와 연관된 네오모르프 활성은 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (즉, 2-HG, 구체적으로 R-2-HG)로 환원시키는 능력이다. IDH1 및 IDH2의 야생형 형태는 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (즉, 2-HG, 구체적으로 R-2-HG)로 환원시키는 능력을 갖지 않거나, 또는 상기 능력을 갖지 않는 경우에 이는 상당한 (즉, 유해한 또는 질환 유발) 양의 2-HG를 생성하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 언급되는 "유효량"은 타당한 의학적 판단 범주 내에서 대상체의 질환 또는 상태를 치료하기에 충분하지만 심각한 부작용을 피하기에 (합리적인 유익/유해 비에서) 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로, 치료할 상태; 치료할 상태의 중증도; 치료할 환자의 연령, 사이즈, 체중 및 신체 상태; 치료할 환자의 병력; 치료 지속기간; 병용 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이고, 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로, (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이고, 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 하루에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 무기한으로 유지하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 지속시간 포함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 질환 또는 상태, 치료할 질환 또는 상태의 중증도, 치료할 대상체의 연령 및 신체 상태, 치료할 대상체의 병력, 병용 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 및 기타 인자에 따라 달라진다. 추가로, 이러한 통상의 기술자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 대상체의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개별 대상체가 변화를 요구함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다. 전형적 1일 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 대략 70kg 체중의 인간으로의 경구 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 약 5mg 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 범위일 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 요법에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 R140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군인 요법에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군이다.
조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 추출된 후에 예컨대 분말 또는 시럽으로 대상체에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위가 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 약 5mg 내지 500mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체 또는 부형제"는, 예를 들어 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래하는 상호작용이 방지되도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용적이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제(들)는 전형적으로 환자에게 바람직한 투여 경로에 의해 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; 및 (2) 비경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 수행할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 충전제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제.
통상의 기술자는 이들이 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 선택할 수 있도록 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 담체 및 부형제가 기재되어 있으며 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 일부 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 방출을 지연 또는 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 포매시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 한 부류의 생체분해가능한 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 예정량의 본 발명의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을, 적합하게는 향미 수용액 중에 용해시켜 제조될 수 있으며; 한편 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 다른 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 투여에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동 건조 (동결건조) 조건 하에 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
조합물
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제(들)와 동시에, 또는 그 전 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제(들)로서 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종이 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택된다: 한 실시양태에서, 다른 치료제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 스무슨드 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물, 레티노이드 및 다른 세포독성제로부터 선택된다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제의 예는 베바시주맙 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)에 의해 상표명 아바스틴(Avastin)® 하에 판매됨), 악시티닙, (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤즈아미드, 또한 AG013736으로 공지되어 있고, PCT 공개 번호 WO 01/002369에 기재되어 있음), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, 또한 BMS-582664로 공지되어 있음), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재되어 있음), 파시레오티드 (또한 SOM230으로 공지되어 있고, PCT 공개 번호 WO 02/010192에 기재되어 있음) 및 소라페닙 (상표명 넥사바르(Nexavar)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
토포이소머라제 II 억제제의 예는 에토포시드 (VP-16 및 에토포시드 포스페이트로서 또한 공지되고, 상표명 토포사르(Toposar)®, 베페시드(VePesid)® 및 에토포포스(Etopophos)® 하에 판매됨) 및 테니포시드 (VM-26으로서 또한 공지되고, 상표명 부몬(Vumon)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
알킬화제의 예는 테모졸로미드 (쉐링-플라우(Schering-Plough)/머크(Merck)에 의해 상표명 테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)® 하에 판매됨), 닥티노마이신 (악티노마이신-D로서 또한 공지되고, 상표명 코스메겐(Cosmegen)® 하에 판매됨), 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드로서 또한 공지되고, 상표명 알케란(Alkeran)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 또한 공지되고, 상표명 헥살렌(Hexalen)® 하에 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BiCNU® 하에 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(Treanda)® 하에 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)® 하에 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(Paraplatin)® 하에 판매됨), 로무스틴 (CCNU로서 또한 공지되고, 상표명 CeeNU® 하에 판매됨), 시스플라틴 (CDDP로서 또한 공지되고, 상표명 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ 하에 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(Leukeran)® 하에 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)® 하에 판매됨), 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로서 또한 공지되고, 상표명 DTIC-돔(Dome)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 또한 공지되고, 상표명 헥살렌® 하에 판매됨), 이포스파미드 (상표명 이펙스(Ifex)® 하에 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(Matulane)® 하에 판매됨), 메클로레타민 (질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로서 또한 공지되고, 상표명 머스타르겐(Mustargen)® 하에 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(Zanosar)® 하에 판매됨), 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로서 또한 공지되고, 상표명 티오플렉스(Thioplex)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항종양 항생제의 예는 독소루비신 (상표명 아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)® 하에 판매됨), 블레오마이신 (상표명 레녹산(lenoxane)® 하에 판매됨), 다우노루비신 (또한 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드로 공지되어 있고, 상표명 세루비딘(Cerubidine)® 하에 판매됨), 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 다우녹솜(DaunoXome)® 하에 판매됨), 미톡산트론 (또한 DHAD로 공지되어 있고, 상표명 노반트론(Novantrone)® 하에 판매됨), 에피루비신 (상표명 엘렌스(Ellence)™ 하에 판매됨), 이다루비신 (상표명 이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS® 하에 판매됨) 및 미토마이신 C (상표명 뮤타마이신(Mutamycin)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항대사물의 예는 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 상표명 류스타틴(leustatin)® 하에 판매됨), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(Adrucil)® 하에 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(Purinethol)® 하에 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(Alimta)® 하에 판매됨), 시타라빈 (아라비노실시토신 (Ara-C)로서 또한 공지되고, 상표명 시토사르(Cytosar)-U® 하에 판매됨), 시타라빈 리포솜 (리포솜 Ara-C로서 또한 공지되고, 상표명 데포사이트(DepoCyt)™ 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코젠(Dacogen)® 하에 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(Hydrea)®, 드록시아(Droxia)™ 및 밀로셀(Mylocel)™ 하에 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(Fludara)® 하에 판매됨), 플록수리딘 (상표명 FUDR® 하에 판매됨), 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로서 또한 공지되고, 상표명 류스타틴™ 하에 판매됨), 메토트렉세이트 (아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로서 또한 공지되고, 상표명 류마트렉스(Rheumatrex)® 및 트렉살(Trexall)™ 하에 판매됨) 및 펜토스타틴 (상표명 니펜트(Nipent)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
레티노이드의 예는 알리트레티노인 (상표명 판레틴(Panretin)® 하에 판매됨), 트레티노인 (올-트랜스 레티노산, ATRA로서 또한 공지되고, 상표명 베사노이드(Vesanoid)® 하에 판매됨), 이소트레티노인 (13-시스-레티노산, 상표명 아큐탄(Accutane)®, 암네스팀(Amnesteem)®, 클라라비스(Claravis)®, 클라루스(Clarus)®, 데쿠탄(Decutan)®, 이소탄(Isotane)®, 이조테크(Izotech)®, 오라탄(Oratane)®, 이소트레트(Isotret)® 및 소트레트(Sotret)® 하에 판매됨) 및 벡사로텐 (상표명 탈그레틴(Targretin)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 세포독성제의 예는 삼산화비소 (상표명 트리세녹스(Trisenox)® 하에 판매됨), 아스파라기나제 (L-아스파라기나제 및 에르위니아 L-아스파라기나제로서 또한 공지되고, 상표명 엘스파르(Elspar)® 및 키드롤라제(Kidrolase)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중간체 및 실시예
하기 실시예는 단지 예시하고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 중간체 및 실시예는 텔레다인 이스코, 인크.(Teledyne Isco, Inc.)로부터의 레디셉(RediSep)® Rf 칼럼을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것이거나 또는 다음과 같다:
ACN 아세토니트릴
BSA 소 혈청 알부민
C 섭씨
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
kg 킬로그램
L 리터
LAH 수소화알루미늄리튬
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
m 다중선
min 분
mL 밀리리터
μM 마이크로몰
m/z 질량 대 전하 비
nm 나노미터
nM 나노몰
N 노르말
NADPH 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
NMP N-메틸피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PdCl2(dppf).CH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물
rac 라세미
Rt 체류 시간
s 단일선
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
TCEP 트리스(2-카르복시에틸)포스핀
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
계측
LCMS:
달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터 (또한 본원에서 간단하게 MS로서 보고됨)는 워터스 시스템(Waters System) (액퀴티(Acuity) UPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 칼럼: 액퀴티 HSS C18 1.8-마이크로미터, 2.1 x 50 mm; 구배: 물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.05% TFA 포함, 1.8분 기간에 걸침; 유량 1.2 mL/min; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃, 또는 칼럼: 이너트실(Inertsil) C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm, 칼럼 온도 50℃, 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: AC, 유량 =2 mL/min. 구배 =0분 5% B; 1.70분 내 5%에서 95% B; 0.3분 95% B; 2.1분 1%B 또는 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18 3.5-마이크로미터, 3 x 30 mm; 용리액 A: 물 + 3.75 mM 아세트산암모늄 + 5% 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 1.8분 기간 내 5-95% B; 유량 2 mL/min)를 사용하여 보고하였다. 보고된 모든 질량은 달리 기록되지 않는 한 양성화된 모 이온의 질량이다.
고해상도 질량 분광측정법 (HRMS):
HRMS 방법 A: ESI-MS 데이터를 전기분무 이온화 공급원을 갖는 시냅트(Synapt) G2 HDMS (TOF 질량 분광계, 워터스)를 사용하여 기록하였다. MS 시스템의 해상도는 대략 15000이었다. 류신 엔케팔린을 로크스프레이(lockspary) 프로브로부터 주입되는 로크(lock) 질량 (내부 표준물)으로서 사용하였다. 화합물을 샘플 프로브로부터 UPLC (액퀴티, 워터스)에 의해 질량 분광계로 주입하였다. 분리는 액퀴티 UPLC BEH C18 1x50 mm 칼럼 상에서 0.2 mL/min 유량으로, 3분 내 5%에서 95%의 구배로 수행하였다. 용매 A는 0.1% 포름산을 갖는 물이고, 용매 B는 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴이다. 시스템의 질량 정확도는 로크 질량으로 <5 ppm인 것으로 발견되었다.
HRMS 방법 B: LC-MS/ESI-MS 데이터는 액퀴티 G2 제보(Xevo) QTof - Rs(FWHM) > 20000 정확도 < 5 ppm 상에서 기록하였다. 분리는 액퀴티 CSH 1.7μm 2.1x50mm - 50℃ 칼럼 상에서 용리액 A: 물 + 3.75 mM 아세트산암모늄 + 0.0001% 포름산. 용리액 B: 아세토니트릴. 구배 : 4.4분 내 2에서 98% B 구배 - 유량 1.0 mL/min으로 수행하였다.
HRMS 방법 C: LC-MS/ESI-MS 데이터는 액퀴티 LCTp Tof - Rs(FWHM) > 12000 정확도 < 5 ppm 상에서 기록하였다. 분리는 액퀴티 BEHC18 1.7μm 2.1x50mm - 50℃ 칼럼 상에서 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄. 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 + 5% 물. 구배: 5.0분 내 0.2에서 30% B - 유량 1.0 mL/min으로 수행하였다.
HRMS 방법 A, B 및 C는 각각 HRMS(A), HRMS(B) 및 HRMS(C)로서 전체적으로 언급된다.
중간체
중간체 A: (S)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온
Figure pct00015
단계 1: (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필아세테이트의 제조
MeOH (50mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필아세트산 (5.01 g, 23.28 mmol)에 트리메틸실릴디아조메탄 (18.62 ml, 37.2 mmol)을 버블이 없을 때까지 조금씩 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, HOAc (0.1 mL)의 방울로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (5.35 g)을 담갈색 오일로서 수득하였다. m/z 230.2 (M + H)+
단계 2: (S)-tert-부틸 1-시클로프로필-2-히드록시에틸카르바메이트의 제조
Et2O (100 ml) 중 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필아세테이트 (5.35 g, 23.33 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.762 g, 35.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄올 (1.420 ml, 35.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl (1M)을 사용하여 pH=2까지 수성 층에 대해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x100mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (4.16 g)을 수득하였다. m/z 224.1 (M + Na)+
단계 3: (S)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온의 제조
THF (100 ml) 중 (S)-tert-부틸 1-시클로프로필-2-히드록시에틸카르바메이트 (4.01 g, 19.92 mmol)에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.91 g, 25.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, HCl (1M, 27mL)을 사용하여 pH=2로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 부피의 약 3분의 1로 농축시키고, 물 (50mL)로 희석하였다. 이어서, 수성 층을 DCM (3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물 (2.35 g)을 담갈색 오일로서 수득하였다. m/z 128.1 (M + H)+
중간체 B: 4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure pct00016
DCM (140 ml) 중 2-아미노-2-시클로프로필프로판-1-올 (6.86 g, 59.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (24.11 g, 238 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM (25 ml) 중 트리포스겐 (6.27 g, 21.1 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl (100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (7.78 g, 55.1 mmol, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00017
중간체 C: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure pct00018
2 mL THF 중 2-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)-2-시클로프로필프로판-1-올 (55 mg, 0.242 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (109 mg, 1.08 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF 1 mL 중 트리포스겐 (35 mg, 0.121 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0 - 50% EtOAc/hept)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 0.099 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00019
중간체 D: 4-시클로프로필-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure pct00020
DMF (50 ml) 중 4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (3.40 g, 24.1 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 수소화나트륨 (1.45 g, 36.1 mmol, 오일 중 60%)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 2,4-디플루오로피리미딘 (2.80 g, 24.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 황색 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 4% 수성 NaCl 용액 (2 x 150 ml 및 2 x 50 ml)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (레디(Redi) 80g, 0 - 40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4-시클로프로필-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (3.50 g, 14.7 mmol, 61.3%)을 수득하였다.
Figure pct00021
중간체 E: (S)-4-시클로프로필-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure pct00022
중간체 D (3.5 g)를 SFC (IC 20x250mm, CO2 중 5% IPA, 85g/min, 263UV)에 의해 분리하여 (S)-4-시클로프로필-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (1.4 g) 및 (R)-4-시클로프로필-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (1.3 g)을 수득하였다.
제1 용리 생성물: (S)-4-시클로프로필-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure pct00023
입체 화학은 몇몇 최종 화합물의 NMR을 공지된 입체화학을 갖는 화합물의 것과 비교함으로써 본 발명자들이 아는 한 할당되었다.
중간체 F: (S)-4-시클로프로필-3-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00024
DMF (6 mL) 중 (S)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온 (0.200 g, 1.57 mmol) 및 2,4,6-트리클로로피리미딘 (0.317 g, 1.73 mmol, 1.10 당량)의 용액을 NaH (60%, 0.075 g, 1.89 mmol, 1.20 당량)로 처리한 다음, 생성된 혼합물 (황색)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaCl (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0에서 40%)하여 (S)-4-시클로프로필-3-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (0.267 g, 백색 고체)을 62% 수율로 수득하였다.
Figure pct00025
중간체 G: (S)-3-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온
단계 1: (S)-2-아미노-2-시클로프로필에탄올 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00026
1,4-디옥산 중 염산의 용액 (4.0 M, 11.2 mL, 44.7 mmol, 3 당량)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-시클로프로필-2-히드록시에틸)카르바메이트 (3.00 g, 14.9 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (S)-2-아미노-2-시클로프로필에탄올 히드로클로라이드 (2.7 g, 백색 고체)를 수득하였다. 후속 단계를 위한 어떠한 정제도 요구되지 않았다.
Figure pct00027
단계 2: (S)-2-((2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필에탄올의 제조
Figure pct00028
1,4-디옥산 (55 mL) 중 (S)-2-아미노-2-시클로프로필에탄올 히드로클로라이드 (1.5 g, 10.9 mmol), 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (2.1 g, 13.1 mmol, 1.2 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (5.7 mL, 33 mmol, 3 당량)의 용액을 75℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 담황색 고체로서의 (S)-2-((2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필에탄올을 18% 수율로 수득하였다.
Figure pct00029
단계 3: (S)-3-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00030
트리포스겐 (235 mg, 0.791 mmol, 0.4 당량)을 -78℃에서 DCM (20 mL) 중 (S)-2-((2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필에탄올 (450 mg, 1.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 2,6-루티딘 (0.92 mL, 7.9 mmol, 4 당량)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 35℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 (S)-3-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온 (0.279 g, 담황색 오일)을 84% 수율로 수득하였다.
Figure pct00031
중간체 H: (S)-4-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00032
플루오린화칼륨 (1.26 g, 21.7 mmol, 20 당량)을 DMSO (11 mL) 중 (S)-3-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온 (275 mg, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 110℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 묽은 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (230 mg, 무색 오일)을 89% 수율로 수득하였다.
Figure pct00033
중간체 1: 4-클로로-N'-히드록시벤즈이미드아미드
Figure pct00034
무수 에탄올 (7.3 mL) 중 4-클로로벤조니트릴 (1.00 g, 7.27 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.758 g, 10.9 mmol, 1.5 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.0 mL, 11.6 mmol, 1.6 당량)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 75 mL), 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로-N'-히드록시벤즈이미드아미드 (1.2 g, 백색 고체)를 97% 수율로 수득하였다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다. MS m/z 171.0 (M + H)+; Rt-0.35 min.
중간체 2: (S)-tert-부틸 1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸카르바메이트
Figure pct00035
1,4-디옥산 (73 mL) 중 4-클로로-N'-히드록시벤즈이미드아미드 (1.24 g, 7.27 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (1.38 g, 7.27 mmol, 1.0 당량) 및 DCC (1.65 g, 8.00 mmol, 1.1 당량)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 0에서 35%)하여 (S)-tert-부틸 1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸카르바메이트 (1.13 g, 백색 고체)를 48% 수율로 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 3: (S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄아민
Figure pct00037
2,2,2-트리플루오로아세트산 (4 mL, 52 mmol)을 실온에서 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸카르바메이트 (0.613 g, 1.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄아민 (500 mg, 황색 오일)을 수득하였다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00038
중간체 4: (S)-tert-부틸 (1-히드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00039
THF (8 mL) 중 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (1.00 g, 4.92 mmol) 및 히드라진 (0.23 mL, 1.5 당량)의 용액을 밀봉된 튜브에서 72℃에서 15시간 동안 가열하였다. 추가의 히드라진 (0.23 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 가열을 추가로 21시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (1-히드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1 g, 백색 고체)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00040
중간체 5: (S)-tert-부틸 (1-(2-(4-클로로벤조일)히드라지닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00041
4-클로로벤조일 클로라이드 (0.63 mL, 4.92 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 DCM (25 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-히드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 4.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (1-(2-(4-클로로벤조일)히드라지닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.55 g)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00042
중간체 6: (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00043
THF (29 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-(4-클로로벤조일)히드라지닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 2.93 mmol) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디술피드 (1.18 g, 2.93 mmol, 1.0 당량)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 세척액을 실온으로 냉각시키고, 전체를 세척하기 위해 THF를 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 0에서 30%)하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (0.600 g, 담녹색 고체)를 60% 수율로 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 7: (S)-1-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄아민
Figure pct00045
염화수소의 용액 (1,4-디옥산 중 4.0 M, 4 mL, 16 mmol, 9 당량)을 실온에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (600 mg, 1.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 백색 침전물이 형성되었다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄아민의 히드로클로라이드 염 (480 mg, 백색 고체)을 97% 수율로 수득하였다. 물질을 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00046
중간체 8: (S)-tert-부틸 부트-3-인-2-일카르바메이트
Figure pct00047
메탄올 (14.4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (500 mg, 2.89 mmol), 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (610 mg, 3.18 mmol, 1.1 당량) 및 탄산칼륨 (638 mg, 4.62 mmol, 1.6 당량)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (40 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20% EtOAc)하여 (S)-tert-부틸 부트-3-인-2-일카르바메이트 (0.258 g, 백색 고체)를 53% 수율로 수득하였다.
Figure pct00048
중간체 9: (S)-tert-부틸 (1-(1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00049
무수 아세토니트릴 (14.8 mL) 중 (S)-tert-부틸 부트-3-인-2-일카르바메이트 (250 mg, 1.48 mmol), 1-아지도-4-클로로벤젠 (227 mg, 1.48 mmol, 1.0 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.77 mL, 4.43 mmol, 3.0 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화구리 (I) (563 mg, 2.95 mmol, 2.0 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (30 mL), 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc /헵탄)하여 (S)-tert-부틸 (1-(1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)카르바메이트 (0.428 g, 백색 고체)를 90% 수율로 수득하였다.
Figure pct00050
중간체 10: (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄아민
Figure pct00051
염화수소의 용액 (1,4-디옥산 중 4.0 M, 3.3 mL, 13.2 mmol, 10 당량)을 실온에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)카르바메이트 (425 mg, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였고, 이 시점에 백색 침전물이 형성되었다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄아민의 히드로클로라이드 염 (338 mg, 백색 고체)을 99% 수율로 수득하였다. 물질을 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00052
중간체 11: 2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카르브알데히드
Figure pct00053
1,2-디메톡시에탄 (6.9 mL) 중 2-브로모티아졸-5-카르브알데히드 (400 mg, 2.08 mmol), (6-메틸피리딘-3-일)보론산 (428 mg, 3.12 mmol, 1.5 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄과의 착물 (170 mg, 0.21 mmol, 0.1 당량) 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (5.2 mL, 10.4 mmol, 5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)하여 2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카르브알데히드 (0.176 g, 갈색 고체)를 41% 수율로 수득하였다.
Figure pct00054
표 1의 중간체를 중간체 11의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00055
<표 2> 표 1에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호.
Figure pct00056
중간체 14: 1-(4-클로로페닐)-4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-이미다졸
Figure pct00057
톨루엔 (10 mL) 중 에탄-1,2-디올 (0.081 mL, 1.45 mmol, 1.5 당량), 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (200 mg, 0.968 mmol) 및 캄포르술폰산 (45 mg, 0.19 mmol, 0.2 당량)의 용액을 딘-스타크 장치를 사용하여 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (7% 메탄올 포함 EtOAc)하여 1-(4-클로로페닐)-4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-이미다졸 (0.100 g, 황갈색 고체)을 41% 수율로 수득하였다.
Figure pct00058
중간체 15: 1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드
Figure pct00059
DMF (9.5 mL) 중 1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.700 g, 7.29 mmol), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.31 g, 10.2 mmol, 1.4 당량), 탄산세슘 (4.75 g, 14.6 mmol, 2.0 당량), 아이오딘화구리 (I) (0.069 g, 0.36 mmol, 0.05 당량) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.23 mL, 1.46 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.470 g, 갈색 고체)를 27% 수율로 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 16: (R,E)-N-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00061
1,2-디클로로에탄 (19 mL) 중 5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-카르브알데히드 (2.00 g, 9.63 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.28 g, 10.6 mmol, 1.1 당량) 및 무수 황산구리 (II) (2.31 g, 14.5 mmol, 1.5 당량)의 현탁액을 55℃에서 2 - 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 전체 세척을 위해 1,2-디클로로에탄을 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 (R,E)-N-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 녹색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. MS m/z 311.0 (M + H)+; Rt-1.11 min.
표 3의 중간체를 중간체 16의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00062
<표 4> 표 3에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭 및 분석 데이터.
Figure pct00063
중간체 24: (R)-N-((S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00064
메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 12.8 mL, 38.4 mmol, 4 당량)을 0℃에서 DCM (96 mL) 중 (R,E)-N-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.98 g, 9.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액이 오렌지색이 되고, 이어서 황색으로 희미해졌다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 (R)-N-((S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.0 g, 백색 고체)를 32% 수율로 수득하였다.
Figure pct00065
표 5의 중간체를 중간체 24의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00066
<표 6> 표 5에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호.
Figure pct00067
중간체 32: (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00068
교반용 막대가 들은 2개의 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.5 g, 4.65 mmol), 1-메틸-4-1H-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (2.91 g, 13.9 mmol), DME (20 mL), 탄산나트륨 (11.6 mL, 23.3 mmol, 2.0 M 수성) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (190 mg, 0.23 mmol)을 2개 바이알에 나누어 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브 조사에 의해 20분 동안 100℃에서 각각 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, NH4Cl 및 EtOAc의 포화 용액으로 희석하였다. 상을 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 40에서 100%)하여 (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.07 g, 3.31 mmol, 71% 수율)의 오렌지색 결정질을 수득하였다.
Figure pct00069
표 7의 중간체를 중간체 32의 제조에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00070
<표 8> 표 7에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호.
Figure pct00071
중간체 35: (R)-N-((S)-1-(2,5-디플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00072
단계 1
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (5.3 g, 24.0 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.2 g, 26.4 mmol) 및 DCE (80 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 황산구리 (II) (5.74 g, 36.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일 조에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 패드 셀라이트를 통해 여과하고, DCE를 사용하여 고체를 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (R,E)-N-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.2 g, 22.2 mmol, 93% 수율)의 점성 녹색 오일을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 326.0 (M + H)+, Rt 1.04 min.
단계 2
질소 하에 0℃ (물/빙조)로 냉각된 CH2Cl2 (200 mL) 중 (R,E)-N-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.2 g, 22.2 mmol)의 용액에 Et2O 중 3M 메틸 브로민화마그네슘 (29.6 mL, 89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 한 다음, NH4Cl의 포화 용액의 느린 첨가로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH 8로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 30에서 100%)하여 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.86 g, 20.2 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 342.1 (M + H)+, Rt 0.96 min.
단계 3
교반용 막대가 들은 2개의 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐) 에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 1.47 mmol), 1-메틸-4-1H-피라졸보론산, 피나콜 에스테르 (917 mg, 4.41 mmol), DME (6 ml), Na2CO3 (3.67 ml, 7.35 mmol) (2.0 M 수성) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (60.0 mg, 0.07 mmol)을 균등하게 2개 용기에 나누어 첨가하였다. 용기를 마개를 막고, 마이크로웨이브 조사에 의해 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, NH4Cl 및 EtOAc의 포화 용액으로 희석하였다. 상을 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 60에서 100%)하여 (R)-N-((S)-1-(2,5-디플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (370 mg, 1.08 mmol, 73.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00073
중간체 36: (S)-N-((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00074
단계 1
1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (3.71 g, 38.6 mmol), 1-클로로-4-아이오도벤젠 (13.81 g, 57.9 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.10 g, 7.72 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.368 g, 1.93 mmol) 및 탄산세슘 (25.2 g, 77 mmol)의 혼합물에 DMF (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 용액으로 희석하였다. 갈색 고체가 발생하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 이어서, 고체 물질을 10%MeOH:90%DCM 용액 중에 용해시키고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (8.55 g, 41.4 mmol, 107% 수율)를 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 207.1 (M + H)+, Rt 0.58 min.
단계 2
DCE (39 mL) 중 (S)-(-)tert-부탄술핀아미드 (2.35 g, 19.4 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (4 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 CuSO4 (4.63 g, 29.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 암갈색 현탁액이 생성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 이어서, 용액을 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0에서 100%)하여 담갈색 고체로서의 (S,E)-N-((1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.69 g, 5.45 mmol, 28.2% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z 310.0 (M + H)+, Rt 0.75 min.
단계 3
N2 하에 -40℃ (아세톤/드라이 아이스)로 냉각된 DCM (27 mL) 중 (S,E)-N-((1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.69 g, 5.45 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 3M MeMgBr (7.27 ml, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. NH4Cl의 포화 용액을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH:EtOAc 0에서 5%)하여 (S)-N-((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.11 g, 3.41 mmol, 62% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00075
중간체 37: (S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에탄아민
Figure pct00076
염산의 용액 (1,4-디옥산 중 4.0 M, 2.1 mL, 8.2 mmol, 2 당량)을 실온에서 1,4-디옥산 중 (R)-N-((S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.34 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에탄아민의 히드로클로라이드 염 (1.1 g, 담황색 고체)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00077
표 9의 중간체를 중간체 37의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 9>
Figure pct00078
<표 10> 표 9에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호.
Figure pct00079
Figure pct00080
중간체 48: (S)-1-(2-플루오로-4-(2-플루오로프로판-2-일)페닐)에탄아민
Figure pct00081
단계 1
(R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.02 g, 3.60 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (7 mL)을 첨가하였다. 이어서, 이 균질 용액에 디옥산 중 HCl (1.80 mL, 7.20 mmol, 4 M)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. Et2O를 첨가하고, 혼합물을 짧게 초음파처리하였다. 휘발성 물질을 다시 제거하였다. Et2O를 첨가하고, 고체를 수집하고, Et2O로 세척하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)에탄아민의 백색 HCl 염 (742 mg, 3.44 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00082
단계 2
(S)-1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)에탄아민 (742 mg, 3.44 mmol)이 들은 RBF에 NMP (7 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 TEA (959 μl, 6.88 mmol)의 첨가에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (976 mg, 4.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0에서 100%)하여 백색 결정질로서의 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)에틸)카르바메이트 (1.28 g, 4.58 mmol, 133% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00083
단계 3
(S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐) 에틸)카르바메이트 (1.28 g, 4.58 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 DCM (23 mL)을 첨가하였다. 균질 용액을 아세톤/드라이 아이스 조에서 -70℃로 냉각시켰다. 이어서, 오존 (g)을 서서히 용액을 통해 25분 동안 버블링시키고, 이 시점에 용액은 연청색 색상이 되었다. 이어서, 디메틸 술피드 (1.02 mL, 13.8 mmol)를 차가운 용액에 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온이 되게 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 상을 분배하였다. 수성 상을 DCM로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0에서 60%)하여 정치 시에 결정화되는 무색 오일로서의 (S)-tert-부틸 (1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (296 mg, 1.05 mmol, 23% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00084
단계 4
N2 하에 0℃ (물/빙조)로 냉각된 DCM (5.2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-아세틸-2-플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (296 mg, 1.05 mmol)에 디에틸 에테르 중 3M MeMgBr (1.4 mL, 4.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 서서히 실온이 되게 하고, 30 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NH4Cl의 포화 용액의 느린 첨가로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분배하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜, 정치 시에 천천히 결정화되는 무색 오일로서의 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)카르바메이트 (288 mg, 0.97 mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00085
단계 5
(S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸) 카르바메이트 (288 mg, 0.97 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 DCM (5 mL)을 첨가하고, 생성된 무색 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -70℃로 냉각시켰다. N2 하의 차가운 용액에 DAST (0.26 mL, 1.94 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반되도록 하였다. 차가운 용액에 얼음을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 상을 분배하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0에서 50%)하여 백색 고체로서의 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-플루오로프로판-2-일)페닐)에틸)카르바메이트 (126 mg, 0.42 mmol, 44% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00086
단계 6
(S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-플루오로프로판-2-일)페닐)에틸)카르바메이트 (126 mg, 0.42 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 중 HCl (2.1 mL, 8.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, Et2O를 첨가하고, 혼합물을 짧게 초음파처리하였다. 휘발성 물질을 다시 한번 제거하여 백색 고체로서의 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-플루오로프로판-2-일)페닐)에탄아민의 HCl 염 (104 mg, 0.44 mmol, 105% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00087
중간체 49: (R,E)-N-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00088
1H-피라졸-3-카르브알데히드 (1.52 g, 15.82 mmol), 1-클로로-4-아이오도벤젠 (5.66 g, 23.73 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.450 g, 3.16 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.151 g, 0.791 mmol) 및 K2CO3 (4.37 g, 31.6 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (1.86 g, 9.0 mmol)를 수득하였으며, 여기에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.20 g, 9.90 mmol), CuSO4 (2.155 g, 13.50 mmol) 및 DCE (30 ml)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 암녹색 현탁액이 생성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 이어서, 용액을 농축시켜 최종 조 생성물을 담녹색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. m/z 310.3 (M + H)+
중간체 50: (R)-N-((R)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00089
-40℃에서 DCM (40 ml) 중 (R,E)-N-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.12 g, 6.84 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (9.12 ml, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 HCl (1 M)을 사용하여 pH=8로 조정하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAC/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.11 g)를 수득하였다. m/z 326.3 (M + H)+
중간체 51: (R)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에탄아민
Figure pct00090
디옥산 (10 ml) 중 (R)-N-((R)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.98 g, 3.01 mmol)의 용액에 HCl (1.504 ml, 6.01 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS은 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (20mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (10mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 DCM (2 x 10mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 생성물 (0.556 g)을 수득하였다. m/z 222.2 (M + H)+
중간체 52: (R)-N-((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00091
-40℃에서 DCM (40 ml) 중 (R,E)-N-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.12 g, 6.84 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (9.12 ml, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 HCl (1M)을 사용하여 pH=8로 조정하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAC/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.01 g)를 수득하였다. m/z 326.3 (M + H)+
중간체 53: (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에탄아민
Figure pct00092
디옥산 (10 ml) 중 (R)-N-((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.98 g, 3.01 mmol)의 용액에 HCl (1.504 ml, 6.01 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS은 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (20mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (10mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 DCM (2x10mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물 (0.501 g)을 수득하였다. m/z 222.2 (M + H)+
중간체 54: (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00093
단계 1: tert-부틸 4-포르밀-1H-이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
THF (200mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (23.25 g, 107 mmol) 및 1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (9.75 g, 101 mmol)에 DMAP (100 mg, 0.819 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액/EtOAc (100 mL/100 mL)로 희석하였다. 이어서, 수층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물 (19.9 g)을 수득하였다. m/z 197.2 (M + H)+
단계 2: (S,E)-tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
DCE (100 mL) 중 CuSO4 (24.28 g, 152 mmol) 및 tert-부틸 4-포르밀-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (19.9 g, 101 mmol)에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.52 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM (200 mL)으로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 헵탄/EtOAc (3:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔의 패드를 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 조 (S,E)-tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (22 g)를 수득하였다. m/z 300.2 (M + H)+
단계 3: (S,E)-N-((1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
-70℃에서 DCM (250 mL) 중 (S,E)-tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (18.61 g, 62.2 mmol)에 Et2O 중 메틸마그네슘 브로마이드 (83 mL, 249 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 HCl (1N)의 조심스러운 첨가로 켄칭하였다. 냉각 조를 제거하고, 교반하면서 수성 층을 pH=8로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 tert-부틸 4-((S)-1-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)에틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 및 (S,E)-N-((1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 혼합물로서 수득하였으며, 여기에 DCM (300 mL)을 0℃에서 및 포름산 (100 mL, 2651 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DCM 및 포름산을 제거하였다. 잔류물을 DCM (400 mL)으로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 합한 수층을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 (S,E)-N-((1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (12.5 g)을 수득하였다. m/z 216.1 (M + H)+
단계 4: (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에탄아민 히드로클로라이드의 제조
200mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔/디옥산 (80 ml/20 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 용매의 혼합물을 고진공 하에 2분 동안 배기시킨 다음, 아르곤으로 재충전하였다. 과정을 3회 더 반복하였다. 이어서, 이 용매를 반응에 사용하였다.
디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (55.8 mg, 0.116 mmol) 및 Pd2(dba)3 (42 mg, 0.046 mmol)이 들은 바이알을 고진공 하에 1분 동안 배기시킨 다음, 아르곤으로 재충전하였다. 과정을 3회 더 반복하고, 상기와 같이 제조된 톨루엔/디옥산 용매 (10 mL)를 첨가하고, 이어서 상기와 같이 제조된 팔라듐/리간드 착물을 다른 출발 물질을 함유한 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃로 가열하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다.
개별 반응 바이알에 (S,E)-N-((1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 2.322 mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠 (447 mg, 2.55 mmol) 및 K3PO4 (986 mg, 4.64 mmol)를 채웠다. 바이알을 고진공 하에 1분 동안 배기시킨 다음, 아르곤을 재충전하였다. 과정을 3회 더 반복하고, 상기와 같이 제조된 팔라듐/리간드 착물을 다른 출발 물질을 함유하는 반응 바이알에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 120℃로 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc (30 mL)로 헹구었다. 이어서, 여과물을 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5%MeOH 포함 EtOAc/헵탄 70%-100%)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. m/z 310.2 (M + H)+
상기 중간체 생성물에 MeOH (5mL) 및 HCl (디옥산 중 4M, 1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 (300 mg)를 수득하였다. m/z 206.0 (M + H)+
중간체 55: 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코틴알데히드
Figure pct00094
단계 1: 에틸 5,6-디클로로니코티네이트의 제조
20℃에서 EtOH (500 mL) 중 5,6-디클로로니코틴산 (20.01 g, 104 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (132 mL, 1042 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (500mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x100mL) 및 염수 (100mL)로 세척하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 최종 조 생성물 (21.25 g)을 수득하였다. LCMS m/z 220.1 (M + H)+, Rt 0.94 min.
단계 2: 에틸 6-아세틸-5-클로로니코티네이트의 제조
MeCN (50 mL) 중 에틸 5,6-디클로로니코티네이트 (5.26 g, 23.90 mmol) 및 테트라에틸암모늄-클로라이드 (11.88 g, 71.7 mmol)의 현탁액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (9.50 g, 26.3 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.671 g, 0.956 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 암색 투명한 용액이 생성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc (200mL)로 희석하고, 물 (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 에틸 5-클로로-6-(1-에톡시비닐)니코티네이트를 수득하였다. 이어서, 잔류물을 THF (100mL) 중에 용해시키고, HCl (20mL, H2O 중 3M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 pH=8까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (200mL) 및 물 (50mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 목적 생성물 (3.56 g)을 수득하였다. LCMS m/z 228.5 (M + H)+, Rt 0.83 min.
단계 3: 에틸 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코티네이트의 제조
CHCl3 (7 mL) 중 에틸 6-아세틸-5-클로로니코티네이트 (3.01 g, 13.22 mmol)의 용액에 DAST (5.20 mL, 39.7 mmol) 및 에탄올 (0.061 g, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 암색 투명한 용액이 생성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 차가운 진한 NaHCO3 수용액 (50mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 수성 층을 DCM (2x100mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-20퍼센트 EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서의 목적 생성물 (2.88 g)을 수득하였다. LCMS m/z 250.1 (M + H)+, Rt 0.99 min.
단계 4: (5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메탄올의 제조
Et2O (40mL) 중 에틸 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코티네이트 (2.68 g, 10.74 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.351 g, 16.10 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄올 (0.653 mL, 16.10 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl (1M)를 사용하여 pH=2까지 수성 층에 대해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x50mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 최종 조 생성물 (2.12 g)을 수득하였다. LCMS m/z 208.0 (M + H)+, Rt 0.63 min.
단계 5: 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코틴알데히드의 제조
DCM (100 ml) 중 (5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메탄올 (2.12 g, 10.21 mmol)의 용액에 PCC (3.30 g, 15.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 암색 현탁액이 생성되었다. LCMS는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (200mL)으로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 조 생성물 (1.78 g)을 수득하였다. LCMS m/z 224.0 (M + H2O + H)+, Rt 0.72 min.
중간체 56: 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴알데히드
Figure pct00095
단계 1: 에틸 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트의 제조
-73℃에서 THF (90 ml) 중 에틸 5,6-디클로로니코티네이트 (6.28 g, 28.5 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.71 ml, 37.1 mmol)의 용액에 NaHMDS (37.1 ml, 37.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -73℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 mL 염수에 붓고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 100% 헵탄에서 헵탄 중 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 최종 생성물 (7.51 g)을 수득하였다. LCMS m/z 284.1 (M + H)+, Rt 1.07 min.
단계 2: (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올의 제조
Et2O (200mL) 중 에틸 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (7.51 g, 26.5 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.865 g, 39.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄올 (1.611 ml, 39.7 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl (1M)을 사용하여 pH=2까지 수성 층에 대해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x200mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 최종 조 생성물 (6.31 g)을 수득하였다. LCMS m/z 242.1 (M + H)+, Rt 0.77 min.
단계 3: 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴알데히드의 제조
EtOAc (15 mL) 중 (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (4.00 g, 16.56 mmol)의 용액에 산화망가니즈 (IV) (16.93 g, 166 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (3.38 g)을 수득하였다.
표 17의 중간체를 중간체 52의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 17>
Figure pct00096
표 18의 중간체를 중간체 53의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 18>
Figure pct00097
중간체 61: (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-2-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00098
DCM (7.5 mL) 중 (S)-1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄아민 (300 mg, 1.49 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (358 mg, 1.64 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0에서 80%)하여 백색 고체 (308 mg, 68.5% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00099
표 27의 중간체를 중간체 61의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 27>
Figure pct00100
<표 28> 표 27에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭 및 분석 데이터.
Figure pct00101
중간체 67: (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00102
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 디옥산 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-2-일)에틸)카르바메이트 (60 mg, 0.2 mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (37 mg, 0.24 mmol), 중탄산나트륨 (0.2 mL, 0.4 mmol, 2 M 수용액)의 용액을 3분 동안 N2 버블링하고, 이어서 Cl2Pd(dppf)CH2Cl2 (16 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 마개를 막은 튜브를 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 12에서 100%)로 정제하여 백색 고체 (66 mg, 80% 수율)를 수득하였다. LCMS tR = 1.43 min; MS m/z 331.1 (M+H).
표 29의 중간체를 중간체 67의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 29>
Figure pct00103
<표 30> 표 29에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭 및 분석 데이터.
Figure pct00104
중간체 73: (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-플루오로벤조산
Figure pct00105
물 (66 mL) 및 THF (66 mL) 중 (S)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤조산 (5 g, 22.76 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.95 g, 31.9 mmol) 및 탄산나트륨 (5.74 g, 68.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, THF를 감압 하에 제거하였다. 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 (1.94 g, 30.1% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00106
중간체 74: (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-(메톡시(메틸)카르바모일) 페닐)에틸카르바메이트
Figure pct00107
DMF (25 mL) 중 (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-플루오로벤조산 (1.416 g, 5mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (732 mg, 7.5 mmol), HATU (2.85 g, 7.5 mmol) 및 DIPEA (3.49 mL, 20 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (2 x 75 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 12에서 100%)하여 백색 고체로서의 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)에틸카르바메이트 (1.5 g, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00108
중간체 75: (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트
Figure pct00109
THF (36 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)에틸카르바메이트 (1.175 g, 3.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF 중 LAH의 용액 (1.0 M, 18 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 그칠 때까지 포화 Na2SO4 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 12에서 100%)하여 백색 고체로서의 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트 (760 mg, 79% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00110
중간체 76: (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸카르바메이트
Figure pct00111
THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트 (267 mg, 1 mmol) 및 1,2,2-트리메틸피페라진 디히드로클로라이드 (402 mg, 2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (848 mg, 4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (15 mL)의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 0에서 10%)하여 백색 고체로서의 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸카르바메이트 (186 mg, 49% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00112
중간체 77: (S)-tert-부틸 1-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸카르바메이트
Figure pct00113
중간체 230에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트 및 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LCMS tR = 1.63 min; MS m/z 371.5 (M - H).
중간체 78: (S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에탄아민
Figure pct00114
DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에틸)카르바메이트 (66 mg, 0.47 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 용액을 3 당량의 MP-카르보네이트 수지 (3.28 mmol/g, 바이오타지(Biotage))와 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS tR = 0.97 min; MS m/z 231.1 (M + H).
표 37의 중간체를 중간체 78의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 37>
Figure pct00115
<표 38> 표 37에 열거된 각 중간체에 대한 화학 명칭 및 분석 데이터.
Figure pct00116
실시예 1: (S)-4-시클로프로필-3-(6-플루오로-2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00117
DMF (2 mL) 중 (S)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온 (0.054 g, 0.425 mmol) 및 (S)-4,6-디플루오로-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-아민 (0.100 g, 0.425 mmol, 1.0 당량)의 용액을 NaH (60%, 0.034 g, 0.850 mmol, 2.0 당량)로 처리한 다음, 생성된 혼합물 (황색)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaCl (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-4-시클로프로필-3-(6-플루오로-2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온의 트리플루오로아세테이트 염 (0.017 g, 백색 고체)을 8% 수율로 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 2: (S)-3-(6-클로로-2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온
Figure pct00119
DMSO (1.5 mL) 중 (S)-4-시클로프로필-3-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (70.0 mg, 0.255 mmol), (S)-(-)-1-페닐에탄아민 (0.033 mL, 0.255 mmol, 1.0 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.067 mL, 0.383 mmol, 1.5 당량)의 용액을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-(6-클로로-2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온의 트리플루오로아세테이트 염 (24.0 mg, 백색 고체)을 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct00120
표 39의 화합물을 실시예 2의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 39>
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
<표 40> 표 39에 열거된 각 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 MS 신호.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
실시예 30: (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
단계 1: (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00131
DMSO (6 ml) 중 (S)-4-시클로프로필-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (280 mg, 1.18 mmol) 및 (S)-(4-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)메탄올 (220 mg, 1.30 mmol)의 용액에 DIPEA (1480 mg, 11.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (레디 80g, 40 - 100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (350 mg, 0.91 mmol, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00132
단계 2: 4-((S)-1-((4-((S)-4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00133
DCM (15 mL) 중 (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (140 mg, 0.360 mmol)의 용액에 산화망가니즈 (IV) (1260 mg, 14.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 나일론 막 (와트만(Whatman) 0.45 um)을 통해 여과하고, 앰플 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 4-((S)-1-((4-((S)-4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드를 정량적 수율로 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00134
MeOH (15 mL) 중 4-((S)-1-((4-((S)-4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드 (160 mg, 0.42 mmol) 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (99 mg, 0.77 mmol)의 용액에 아세트산 (37.5 mg, 0.62 mmol) 및 5-에틸-2-메틸피리딘 보란 착물 (79 mg, 0.58 mmol, 시그마 알드리치(sigma aldrich))을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 5 방울의 물을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축에 의해 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (인터킴(InterChim) 12g, MeOH/EtOAc 중 0 - 20% 2N NH3)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (126 mg, 0.25 mmol, 60.3% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00135
표 41의 실시예를 실시예 30의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 41>
Figure pct00136
<표 42> 표 41에 열거된 각 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 MS 신호.
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 40: (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
단계 1: tert-부틸 (1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 32의 절차에 따라 4-((S)-1-((4-((S)-4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 백색 고체 (52 mg, 57% 수율)로서 제조하였다.
Figure pct00142
단계 2: (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00143
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (52 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 용액을 3 당량의 MP-카르보네이트 수지 (3.28 mmol/g, 바이오타지)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (31 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00144
표 43의 실시예를 실시예 40의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 43>
Figure pct00145
<표 44> 표 43에 열거된 각 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 MS 신호.
Figure pct00146
실시예 45 및 46:
Figure pct00147
DMSO 중 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (25 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (69 mg, 0.49 mmol)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (인터킴 4g,10% - 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-4-시클로프로필-3-(2-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 (R)-4-시클로프로필-3-(2-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 45: 제1 용리 생성물 (7mg)
Figure pct00148
실시예 46: 제2 용리 생성물 (9mg)
Figure pct00149
표 45의 실시예를 실시예 45 및 46의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 45>
Figure pct00150
<표 46> 표 45에 열거된 각 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 MS 신호.
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
표 47에 열거된 화합물을 실시예 1-69에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 및 일반적 합성 절차에 요약된 바와 같이 제조하였다.
<표 47>
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
생물학적 데이터
돌연변이 IDH1 생화학적 검정: 2-HG의 LC-MS 검출.
돌연변이 IDH1 R132H 촉매 활성을 NADPH-의존성 알파-KG 환원 반응의 생성물인 2-HG의 정량적 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (LC-MS) 검출을 이용하여 모니터링하였다.
보다 구체적으로, 생화학적 반응을 30 μL의 최종 반응 부피 및 하기 검정 완충제 조건: 50 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 5 uM NADPH 및 100 uM 알파-KG 를 사용하여 384-웰 그라이너(Greiner) 평편-바닥 플레이트 (코스타(Costar), 카탈로그 번호 781201) 내 실온에서 수행하였다.
최종 반응 혼합물은 3.3% DMSO 및 0.02 - 50 μM 범위 농도의 억제제를 함유하였다. IDH1 효소는 0.25 nM의 최종 농도로 사용하였다. 45분 인큐베이션 후에, 5-탄소 표지된 13C-2-HG 800 nM을 함유하는 16% 포름산 10 μL을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 이어서, 2.5 부피의 아세토니트릴을 첨가하고, 이어서 원심분리 (3000 x g, 20분)에 의해 단백질을 침전시켰다. 생성된 상청액 중 2-HG의 농도를 LC-MS에 의해 측정하였다 (하기 참조).
LC-MS 방법: 바이오베이직(Biobasic)AX 칼럼 (2.1mm x 20mm, 5μm 입자, 써모 사이언티픽 인크.(Thermo Scientific Inc.)) 상에서 반응 혼합물 상청액을 크로마토그래피 분리에 적용하였다. 크로마토그래피 이동상은 A) 25 mM 중탄산암모늄 및 B) 아세토니트릴 (0.1% 수산화암모늄)이었다. 니코틴아미드를 0.9분에 걸쳐 85-5% B 구배를 이용하여 1ml/min으로 용리시키고 (애질런트(Agilent) 1200SL LC 시스템, 써모피셔(Thermofisher) LX-4 오토샘플러), 양성 전기분무 이온화 (ESI+) 모드로 API4000 큐트랩(QTrap) 질량 분광계 (에이비사이엑스(ABSciex), 매사추세츠주 프레이밍햄) 상에서 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 분석하였다. 2-HG 및 13C-2-HG를 위한 질량 전이는 각각 147→129 및 152→134였다. 상대 반응 (2-HG/13C-2-HG)을 다양한 억제제 농도에서 측정하고, 이를 사용하여 억제 IC50 값 (정규화 IC50 회귀 곡선)을 계산하였다.
R132 단백질 발현 및 정제.
IDH1 R132H를 제한 부위 XmaI/XhoI를 사용하여 pET47b 벡터 내로 클로닝하여 프리시전(Prescission) 프로테아제로 절단가능한 프레임 내 N-말단 His6 부위를 수득하였다. 이러한 플라스미드를 로제타(Rosetta)™ 2(DE3) (노바젠(Novagen)) 세포 내로 형질전환시켰다. 진탕 플라스크에서, 8L의 세포를 테리픽 브로쓰(Terrific Broth) (테크노바(Teknova)) (카나마이신 50μg/mL 및 클로람페니콜 34μg/mL 포함) 중에서 0.8의 OD600으로 37℃에서 성장시키고, IPTG를 0.20mM의 농도로 첨가하여 단백질 발현을 유도하였다. 후속적으로 세포를 18℃에서 18시간 동안 성장시켰다.
His6-IDH1 (R132H) 커팅되지 않은 단백질
Figure pct00164
(정지) (서열 1)
IDH1 (R132H) 프리시전 커팅된 단백질 (N-말단 gpg은 클로닝 인공물임)
Figure pct00165
(정지) (서열 2)
정제
세포를 프로테아제 억제제 (컴플릿(cOmplete) EDTA-무함유 프로테아제 억제제 정제 (로슈), 완충제 50mL당 1개의 정제), DNAse 및 200 μM PMSF를 함유하는 용해 완충제 중에서 균질화시키고, 미세유동화기에서 용해시켰다. 용해 후에, 트리톤(Triton) X-100을 0.1%로 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 교반하였다.
투명해진 용해물을 2 x 5mL 히스트랩(HisTrap) FF 조 칼럼 (GE) 상에 로딩하고, A280이 안정화될 때까지 용해 완충제로 강도 높게 세척하고, Ni 용리 완충제로 용리시켰다. 최대 용리된 분획을 30mL로 농축시키고, EDTA를 1mM으로 첨가하고, GST-프리시전 프로테아제를 3U/100μg의 단백질로 첨가하였다. 샘플을 2L 투석 완충제 I (MWCO 50kDa)에 대해 6시간 동안 4℃에서 투석하고, 이어서 2L의 투석 완충제 II에 대해 6시간 이상 동안 투석하였다. GST-프리시전 절단된 샘플을 글루타티온 아가로스 비드와 함께 흔들고, 회전 침강시킨 다음, 상청액을 5mL 히스트랩 HP 칼럼을 통해 로딩하고, 통과액을 수집하였다.
이어서, 통과액을 전도성이 5 mS/cm 미만으로 하락할 때까지 (대략 3배 희석) 빙냉 20mM 트리스(Tris) pH 7.4 및 1mM TCEP로 희석하였다. 이어서, 이 샘플을 하이트랩(HiTrap) Q 칼럼을 통과시키고, 통과액을 10mL로 농축시키고, 이동상으로서 SEC 완충제를 사용하여 평형화된 26/60 슈퍼덱스(Superdex) 200 칼럼 상에 로딩하였다. 피크 분획을 수집하고, 농축시키고, 분취하였다.
용해 완충제: 50mM 트리스 pH=7.4, 500mM NaCl, 20mM 이미다졸 및 1mM TCEP
Ni 용리 완충제: 50mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl, 200mM 이미다졸 및 1mM TCEP
투석 완충제 I: 20mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl, 1mM TCEP 및 50mM 이미다졸
투석 완충제 II: 20mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl 및 1mM TCEP
SEC 완충제: 20mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl 및 1mM TCEP
돌연변이 IDH1 생화학적 검정 (mIDH R132H)의 결과는 표 48에 주어진다. 실시예 중 일부는 검정시에 다수의 횟수로 실행하였고, 따라서 IC50 값은 활성 범위로서 표현된다.
형광 생화학적 검정
IDH1 (R132H) 돌연변이체는 NADP+의 환원된 형태 (NADPH) 및 α-케토글루타레이트 (α-KG)를 촉매화하여 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP+) 및 R (-)-2-히드록시글루타레이트 (2HG)를 형성한다. 이 반응은 NADPH의 NADP+로의 산화 (형광 (355 nm에서 여기 및 530 nm에서 방출)을 이용하여 측정됨)에 따라 동역학적으로 모니터링될 수 있다. 퍼킨-엘머 엔비전(Perkin-Elmer Envision), 모델 2101을 사용하여 반응을 모니터링하였다. 보다 구체적으로, 생화학적 반응은 최종 반응 부피 20 μL 및 하기 검정 완충제 조건을 사용하여 384-웰 그라이너 평편-바닥 플레이트 (Cat. 번호 781076)에서 실온에서 수행하였다: 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 0.02% 트윈-20, 10 μM NADPH 및 100 μM α-KG. 최종 반응 혼합물은 2.5% DMSO 및 0.0000008 - 25 μM 범위 농도의 시험 화합물을 함유하였다. IDH1 (R132H) 효소는 10 nM의 최종 농도로 사용하였다. 용량 반응 IC50 결정을 위한 곡선 피팅은 소프트웨어 패키지 DAVID의 헬리오스(Helios) 모듈에서 수행하였다. 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하였다: y = 최소 + ((최대 - 최소) / 1 + (x / IC50)기울기).
형광 생화학적 검정 (mIDH R132H)의 결과는 표 48에 주어진다. 실시예 중 일부는 검정 시에 다수회 실행하였고, 따라서 IC50 값은 활성 범위로서 표현된다.
<표 48> LC-MS 및 형광 생화학적 검정의 결과
Figure pct00166
Figure pct00167
열거된 실시양태
실시양태 1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00168
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2a 및 R2b는 함께 연결되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, -C(O)OCH3, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R7은
Figure pct00169
이고;
고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리이고;
고리 B는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
X는 N 또는 CH이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시이고;
n은 1 또는 2이고;
R9는 수소, 할로, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR9a, -SO2R9a, -C(O)NHR9a, CH2R9b 또는 CHCH3R9b이며, 단 X가 N인 경우에, R9는 수소, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9a 또는 -C(O)NHR9a이고, 여기서
상기 C1-6 알킬은 OH 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 히드록실, 시아노, -NRR, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭이고, 여기서
상기 C1-6 알킬은 1개의 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 히드록실, CH2OH, -NRR, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 페닐은 할로, 히드록실, 시아노, -NRR, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9b는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭이고, 여기서
상기 C3-6 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 페닐은 할로, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, R3 및 R4가 둘 다 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
Figure pct00170
실시양태 5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>
Figure pct00171
실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소이고, R6이 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, R6이 수소이고, R5가 수소 또는 플루오로인 화합물.
실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6이 둘 다 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, R7이
Figure pct00172
Figure pct00173
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, R7이
Figure pct00174
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, R9가 수소, -OCF3, 할로, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, CH2R9b 또는 CHCH3R9b이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴이 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, R9가 수소, 할로, -OCF3 또는 C1-3 할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 13. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, R9가 플루오로, 클로로, 메틸, OCF3 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 14. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, R9가 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴 또는 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 15. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, R9가 CH2R9b 또는 CHCH3R9b이고, 여기서 R9b가 임의로 치환된 헤테로시클릭인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, R9b가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이고, 이들 각각이 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 17. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IV>
Figure pct00175
상기 식에서, R9b는 임의로 치환된 헤테로시클릭이다.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, R9b가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이고, 이들 각각이 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 19. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 V>
Figure pct00176
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸이고;
R7은
Figure pct00177
이고;
R9는 플루오로, 클로로, 메틸, OCF3, CF2H 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
실시양태 20. 실시양태 1에 있어서,
(S)-3-(2-(((S)-1(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-플루오로-4-((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온; 및
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 21. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 22. 치료 유효량의 실시양태 1-20 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
실시양태 23. 치료 유효량의 실시양태 1-20 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제를 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00178

    상기 식에서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2a 및 R2b는 함께 연결되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, -C(O)OCH3, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R7은
    Figure pct00179

    이고;
    고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    고리 B는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R9는 수소, 할로, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR9a, -SO2R9a, -C(O)NHR9a, CH2R9b 또는 CHCH3R9b이며, 단 X가 N인 경우에, R9는 수소, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9a 또는 -C(O)NHR9a이고, 여기서
    상기 C1-6 알킬은 OH 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    상기 C3-6 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 히드록실, 시아노, -NRR, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭이고, 여기서
    상기 C1-6 알킬은 1개의 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환되고,
    상기 C3-6 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 히드록실, CH2OH, -NRR, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    상기 페닐은 할로, 히드록실, 시아노, -NRR, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9b는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭이고, 여기서
    상기 C3-6 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    상기 페닐은 할로, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 둘 다 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00180
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00181
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고, R6이 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소이고, R5가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 둘 다 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00182

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00183

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, -OCF3, 할로, C1-3 할로알킬, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, CH2R9b 또는 CHCH3R9b이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴이 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 할로, -OCF3 또는 C1-3 할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 플루오로, 클로로, 메틸, OCF3 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴 또는 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 CH2R9b 또는 CHCH3R9b이고, 여기서 R9b가 임의로 치환된 헤테로시클릭인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R9b가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이고, 이들 각각이 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00184

    상기 식에서, R9b는 임의로 치환된 헤테로시클릭이다.
  18. 제17항에 있어서, R9b가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이고, 이들 각각이 히드록실, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, 4 내지 6원 헤테로시클릭, 시아노, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 V>

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸이고;
    R7은
    Figure pct00186

    이고;
    R9는 플루오로, 클로로, 메틸, OCF3, CF2H 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
  20. 제1항에 있어서,
    (S)-3-(2-(((S)-1(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온;
    (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-시클로프로필옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-플루오로-4-((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(2-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (S)-4-시클로프로필-3-(2-(((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
    (R)-4-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온; 및
    (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-4-메틸옥사졸리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 네오모르프 활성(neomorphic activity)을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제를 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
KR1020157028121A 2013-03-14 2014-03-13 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 KR20150127197A (ko)

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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
MX2017003637A (es) 2014-09-19 2018-01-24 Forma Therapeutics Inc Derivados de fenil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
MX2017003626A (es) * 2014-09-19 2018-01-24 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
FI3733662T3 (fi) * 2014-09-19 2023-08-09 Forma Therapeutics Inc Pyridin-2(1h)-oni-kinolinonijohdannaisia mutantti-isositraattidehydrogenaasin estäjinä
WO2016044781A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016089830A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
ES2764523T3 (es) 2015-07-27 2020-06-03 Lilly Co Eli Compuestos de 7-feniletilamino-4H-pirimido[4,5-D][1,3]oxazin-2-ona y su uso como inhibidores de IDH1 mutantes
EP3371191B1 (en) * 2015-10-29 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CN107216312B (zh) 2016-03-22 2023-08-01 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途
WO2017195894A1 (ja) * 2016-05-13 2017-11-16 日産化学工業株式会社 ２－アセチルピリジン化合物の製造方法
JP6682043B2 (ja) * 2016-06-06 2020-04-15 イーライ リリー アンド カンパニー 変異体ｉｄｈ１阻害剤
JP6987798B2 (ja) * 2016-06-22 2022-01-05 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 癌の治療に変異体ｉｄｈ１阻害剤として有用なチアゾール誘導体
AR111776A1 (es) * 2017-05-11 2019-08-21 Astrazeneca Ab Heteroarilos inhibidores de las proteínas ras mutantes de g12c
CN110407855A (zh) * 2018-04-26 2019-11-05 上海嗣新生物科技有限公司 2-氨基嘧啶啶衍生物及其制备方法和用途
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
WO2019222553A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
WO2020141439A1 (en) * 2018-12-31 2020-07-09 Integral Biosciences Private Limited Heterocyclic compounds as mutant idh inhibitors
MX2021012904A (es) * 2019-04-23 2022-01-18 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via de respuesta al estres integrada.
CN111825666B (zh) * 2019-04-23 2024-03-08 上海仕谱生物科技有限公司 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂
TW202108571A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
DE10031585A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
WO2008080937A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Basf Se 2-substituted pyrimidines i in therapy
AU2010211672B2 (en) * 2009-02-06 2016-08-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
US8865726B2 (en) * 2009-09-03 2014-10-21 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as mTOR inhibitors
PE20141581A1 (es) * 2011-09-27 2014-11-14 Novartis Ag 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante

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