CN103476777B - 新杂环衍生物 - Google Patents

新杂环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103476777B
CN103476777B CN201280014339.6A CN201280014339A CN103476777B CN 103476777 B CN103476777 B CN 103476777B CN 201280014339 A CN201280014339 A CN 201280014339A CN 103476777 B CN103476777 B CN 103476777B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
morpholine
purine
methyl
indoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280014339.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103476777A (zh
Inventor
B·拉德蒂奇
B·于
Y·朱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45607319&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103476777(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103476777A publication Critical patent/CN103476777A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103476777B publication Critical patent/CN103476777B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本发明涉及式(I)的新杂环化合物，其中，所有变量如本说明书中所定义，本发明涉及所述化合物的制备方法、其医疗用途、特别是它们在治疗癌症和神经变性障碍中的用途和包含它们的药物。

Description

新杂环衍生物
发明领域
本发明涉及嘌呤衍生物及其药学可接受的盐、其制备方法、其在治疗疾病中的用途、其单独或与至少一种另外的治疗剂和任选与药学可接受的载体的组合在制备药物制剂中的用途、该药物制剂在治疗疾病中的用途和治疗所述疾病的方法，该方法包括对温血动物、尤其是人施用所述嘌呤衍生物。
发明背景
磷脂酰肌醇-3-激酶超家族包含4种不同的PI3K相关脂类或蛋白激酶。I、II和III类是脂类激酶，它们通过其底物特异性存在差别，而IV类PI3Ks(也称作PIKK)是蛋白激酶。I类磷脂酰肌醇3-激酶包括脂类激酶家族，它们催化肌醇脂类的磷酸酯向D-3’位置的转化，从而产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，然后它们通过含有血小板-白细胞C激酶底物同系、FYVE、Phox及其他磷脂-结合域的停靠蛋白在信号级联中作为第二信使，进入通常位于浆膜的各种信号复合体中((Vanhaesebroeck等人，Annu.Rev.Biochem70：535(2001)；Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615(2001))。在两种1类PI3K中，1A类PI3K是由具有催化性的p110亚单位(α、β、δ同种型)组成的杂二聚体，所述亚单位在结构上与调节亚单位(可以是p85α、p55α，p50α，p85β或p55γ)有关。1B类亚类具有一个家族成员，它是由具有催化性的p110γ亚单位组成的杂二聚体，该亚单位与两个调节亚单位(p101或p84)之一有关(Fruman等人，Annu Rev.Biochem.67：481(1998)；Suire等人，Curr.Biol.15：566(2005))。p85／55／50亚单位的调节域包括Src同源性(SH2)域，它与激活的受体和细胞质酪氨酸激酶上特殊序列中的磷酸酪氨酸残基结合，导 致1A类PI3K的激活和定位。1B类PI3K通过G蛋白-偶联受体直接激活，它可以与肽和非肽配体的不同组成部分结合(Stephens等人，Cell89：105(1997))；Katso等人，Annu.Rev.CellDev.Biol.17：615-675(2001))。因此，得到的I类PI3K的磷脂产物与具有下游细胞活性的上游受体连接，所述活性包括增殖、存活、趋化性、细胞运输(cellular trafficking)、运动性、代谢、炎性和过敏反应、转录以及翻译(Cantley等人，Cell64：281(1991)；Escobedo和Williams，Nature335：85(1988)；Fantl等人，Cell69：413(1992))。
在许多情况下，PIP2和PIP3能够使得Akt募集，它是病毒致癌基因v-Akt的人类同源物的产物，对于血浆膜而言，它是多种细胞内信号通路(对于生长和存活非常重要)的节点(Fanti等人，Cell69：413-423(1992)；Bader等人，Nature Rev.Cancer5：921(2005)；Vivanco和Sawyer，Nature Rev.Cancer2：489(2002))。PI3K的异常调节(通常通过Akt的激活而增加存活)是在人类癌症中最普遍的事件之一，已经在多种水平上显示其存在。肿瘤抑制因子基因PTEN能够在肌醇环的3’位置上将磷酸肌醇磷脂脱磷酸化，并且籍此拮抗PI3K的活性，但在各种肿瘤中它被除去功能。在其他肿瘤中，p110α同种型的基因(PIK3CA)以及Akt的基因被扩增，它们的基因产物的蛋白表达的增加在各种人类癌症中已经得到证明。另外，用于上调p85-p110复合体的p85α的突变和易位在人类癌症中已有报道。此外，在PIK3CA中的能够激活下游信号通路的体细胞错义突变在多种人类癌症中都有广泛的报道(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102：802(2005)；Samuels等人，Science304：554(2004)；Samuels等人，Cancer Cell7：561-573(2005))。这些观察结果显示磷酸肌醇-3激酶以及该信号通路的上游和下游成分的失调是与人类癌症和增生性疾病有关的最常见的失调之一(Parsons等人，Nature436：792(2005)；Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc.4：988-1004(2005))。
雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标是IV类PI3K的成员。mTOR组装信号传导网状结构，其转导营养信号和各种其他刺激以调节广泛的细胞功 能，包括细胞生长、增殖、存活、自噬、各种类型的分化和代谢。在哺乳动物细胞中，发现mTOR蛋白以称作mTORC1和mTORC2的两种不同的本体复合。mTORC1复合物，即与raptor结合的mTOR已经成为大量研究的物质。它是整合营养物和生长因子输入物的mTORC1，且由此主要通过蛋白质合成调节剂例如4EBP1或RPS6负责细胞生长调节。mTORC1调节需要用于激活的PI3K和Akt活化，即mTORC1是PI3K途径的效应物。已经证实mTOR在结合入mTOR复合物2(mTORC2)时负责通过使S473磷酸化活化Akt(Akt1编号)(Sarbassov等人，Science307：7098(2005))。因此，mTORC2被视为Akt的上游激活物。令人感兴趣的，mTOR由此可以被视为重要的Akt上游和下游。mTOR催化抑制由此可以代表通过确定上游和下游效应物找到PI3K-Akt途径中极为强烈的阻滞的独特方式。
还证实了mTOR抑制与自噬之间的相关性(Ravikumar等人，Nat Genet.36(6)：585-95(2004))。自噬对神经元动态平衡是必需的且其功能障碍与神经变性相关。神经元中自噬缺失导致小鼠神经变性障碍(Komatsu等人，Nature441：880-4(2006)；Hara等人，Nature441：885-9(2006))，这启示自噬在维持神经元中蛋白质动态平衡中的关键作用。神经变性障碍的特征在于包含错折叠蛋白作为标志之一。诱导自噬促进错折叠蛋白清除且由此提出将其作为神经变性蛋白病的疗法。
亨廷顿病(HD)是常染色体显性神经变性障碍，其中编码亨廷顿(Htt)蛋白的IT15基因突变导致Htt的Exon1上聚谷氨酰胺伸展。这种突变型Htt蛋白的胞内聚集和脑萎缩(特别是皮质和纹状体)是HD的主要标志。它在临床上除导致精神障碍和体重减轻外还导致运动失调和认知功能障碍。
抑制mTOR在HD体外和体内模型中诱导自噬和减少突变型Htt聚集和突变型Htt-介导的细胞死亡(Ravikumar等人，Nat Genet.36(6)：585-95(2004))。mTOR抑制由此为HD的药物干预和受到破坏的细胞进程特征调节提供了机会。
鉴于上述观点，I类PI3K和mTOR抑制剂被视为治疗增殖性疾病和 其他障碍、特别是HD中具有价值。
本发明涉及具有I类PI3K和／或mTOR抑制活性的新的嘌呤衍生物、其制备方法、医疗用途和包含它们的药物。
发明概述
在第一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐，
其中
X表示N或CH；
R1表示
其中
R18和R22独立地表示氢、卤素、羟基或羟基-C1-3烷基-；
R19和R21独立地表示氢、氨基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、氨基-C1-3烷基-、C1-3烷基-C(=O)-NH-、C1-3烷基-S(=O)m-NH-或羟基-C1-3烷基-；
m表示0、1或2；
R20表示氢、卤素或C1-3烷氧基；或
R1选自
其中
R23表示氢或甲基；
R24表示氢、氧代或C1-3烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地表示氢或甲基；
或R2和R8一起形成亚乙基桥；
或R2和R6一起形成亚甲基桥；
或R12和R14一起形成亚乙基桥；且
Y表示O、CHR25或CR26R27
其中
R25表示羟基或C1-3烷氧基；且
R26和R27独立地表示氢或卤素；
条件是式(I)的化合物不是2，6-二-吗啉-4-基-8-苯基-9H-嘌呤。
在第二个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐，
其中
X表示N或CH；
R1表示
其中
R18和R22独立地表示氢、卤素、羟基或羟基-C1-3烷基-；
R19和R21独立地表示氢、氨基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、氨基-C1-3烷基-、C1-3烷基-C(=O)-NH-、C1-3烷基-S(=O)m-NH-或羟基-C1-3烷基-；
m表示0、1或2；
R20表示氢、卤素或C1-3烷氧基；或
R1选自
其中
R23表示氢或甲基；
R24表示氢、氧代或C1-3烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地表示氢或甲基；或R5和R6一起形成亚乙基桥；且
Y表示O、CHR25或CR26R27
其中
R25表示羟基或C1-3烷氧基；且
R26和R27独立地表示氢或卤素；
条件是式(I)的化合物不是2，6-二-吗啉-4-基-8-苯基-9H-嘌呤。
定义
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“C1-3烷基”是指具有至多3个碳原子的完全饱和支链或非支链烃部分。有代表性的C1-3烷基实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本文所用的术语“C1-3烷氧基”是指C1-3烷基-O-，其中C1-3烷基如上文所定义。C1-3烷氧基有代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和2-丙氧基。
本文所用的术语“羟基-C1-3烷基”是指如上文所定义的C1-3烷基，其中C1-3烷基的氢原子之一被OH替代。羟基-C1-3烷基的有代表性的实例包括、但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基和3-羟基-丙基。
本文所用的术语“氨基-C1-3烷基”是指如上文所定义的C1-3烷基，其中C1-3烷基的氢原子之一被伯氨基替代。羟基-C1-3烷基的有代表性的实例包 括、但不限于氨基-甲基、2-氨基-乙基、2-氨基-丙基和3-氨基-丙基。
发明详述
本发明提供了可以用于治疗或预防通过抑制I类PI3K和／或mTOR调节的疾病、病症和／或障碍的化合物及其药物制剂。
实施方案1：式(I)的化合物或其药学可接受的盐，如上所述。
实施方案2：式(I)的化合物或其药学可接受的盐，如上所述。
实施方案3：实施方案1或实施方案2的化合物或其药学可接受的盐，其中X表示N。
实施方案4：实施方案1或实施方案2的化合物或其药学可接受的盐，其中X表示CH。
实施方案5：实施方案1-4任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R1表示
其中
R18和R22独立地表示氢、卤素、羟基或羟基-C1-3烷基-；
R19和R21独立地表示氢、氨基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、氨基-C1-3烷基-、C1-3烷基-C(=O)-NH-、C1-3烷基-S(=O)m-NH-或羟基-C1-3烷基-；
m表示0、1或2；且
R20表示氢、卤素或C1-3烷氧基。
实施方案6：实施方案5的化合物或其药学可接受的盐，其中R18、R19、R20、R21和R22的至少一个不是氢。
实施方案7：实施方案1-4任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
其中
R23表示氢或甲基；且
R24表示氢、氧代或C1-3烷基。
实施方案8：实施方案1-7任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中Y表示O；
实施方案9：实施方案1-7任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中Y表示CHR26或CR27R28。
实施方案10：实施方案1或实施方案2的化合物，其选自：
3-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚；
3-(2，4-二吗啉代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-9H-嘌呤；
{2-氟-5-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
5-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
{5-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
2-甲氧基-5-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯甲酸；
{4-氯-3-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苄胺；
1-{3-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-乙醇；
2，6-二-吗啉-4-基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
1-[8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-醇；
{3-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
{3-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-氟-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲唑-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-乙酰胺；
8-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲磺酰胺；
{2-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
[2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
3-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚；
3-(2，4-二吗啉代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-9H-嘌呤；
{2-氟-5-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
5-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
{5-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
2-甲氧基-5-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯甲酸；
{4-氯-3-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
3-(-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苄胺；
1-{3-[6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-乙醇；
2，6-二-吗啉-4-基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
1-[8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-醇；
{3-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
{3-[2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-氟-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲唑-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-乙酰胺；
8-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲磺酰胺；
{2-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
[2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
6-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
6-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(2，3-二氢-IH-吲哚-4-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(2，3-二氢-IH-吲哚-4-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-6-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤；
6-(1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-吗啉-4-基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-4-基)-2，4-二-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
及其药学可接受的盐。
实施方案11：实施方案1或实施方案2的化合物，其选自：
3-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚；
3-(2，4-二吗啉代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-9H-嘌呤；
{2-氟-5-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
5-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
{5-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
2-甲氧基-5-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯甲酸；
{4-氯-3-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苄胺；
1-{3-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-乙醇；
2，6-二-吗啉-4-基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
1-[8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-醇；
{3-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
{3-[2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-氟-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲唑-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-乙酰胺；
8-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲磺酰胺；
{2-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
[2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
3-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚；
3-(2，4-二吗啉代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-9H-嘌呤；
{2-氟-5-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
5-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
{5-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
2-甲氧基-5-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯甲酸；
{4-氯-3-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苄胺；
1-{3-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-乙醇；
2，6-二-吗啉-4-基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
1-[8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-醇；
{3-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
{3-[2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-氟-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲唑-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-乙酰胺；
8-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯胺；
N-[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲磺酰胺；
{2-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
[2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
6-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
6-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基）-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤；
6-(1H-吲哚-4-基)-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-4-基)-2，4-二-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
及其药学可接受的盐。
由于式(I)的化合物中可以存在一个或一个以上不对称碳原子，所以式(I)的相应化合物可以以纯旋光形式或光学异构体的混合物形式存在，例如外消旋混合物形式。所有这种纯的光学异构体及其所有的混合物包括外消旋混合物都是本发明的组成部分。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指任意不同的立体异构构型，它们可以对指定的本发明化合物存在且包括几何异构体。应理解取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语″手性″是指在其镜像配偶体上具有不能重叠特性的分子，而术语″非手性″是指在其镜像配偶体上能够重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映异构体或外消旋体。“对映体”是镜像彼此不能重叠的立体异构体对。对映体对的1：1混合物是″外消旋”混合物。该术语用于命名如果适合的外消旋混合物。″非对映异构体”具有至少两个不对称原子、但彼此不是镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S***指定绝对立体化学。当 化合物是纯的对映体时，可以将每个手性碳上的立体化学指定为R或S。其绝对构型未知的拆分化合物可以根据方向的不同(右旋-或左旋)命名为(+)或(-)，它们使钠D线波长处的平面偏振光旋转。本文所述的一些化合物包含一个或多个不对称中心或轴且由此可以产生对映体、非对映异构体和其他可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构体形式。
根据原料和方法选择的不同，化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如作为纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，视不对称碳原子的数量而定。本发明的含义是包括所有这种可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备旋光(R)-和(S)-异构体或使用常规技术拆分它们。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。
可能的情况是本发明的中间体和化合物可以以不同的互变体形式存在，且所有这种形式都包括在本发明范围内。术语″互变体″或″互变体形式″是指不同能量的可通过低能屏障互变的结构异构体。例如质子互变体(也称作质子型互变体)包括通过质子迁移的互变现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变体的具体实例是咪唑部分，其中质子可以在两个环氮之间迁移。化合价互变体包括通过一些成键电子重组的互变现象。
可以基于成分的物化差异，例如通过色谱法和／或分级结晶将任意得到的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何异构体或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过公知方法将任意得到的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过分离其使用旋光酸或碱得到的非对映异构体盐和释放旋光酸或碱性化合物。特别地，碱性部分由此可以用于例如通过分级结晶使用旋光酸形成的盐将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，所述的旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如高 压液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成的盐或碱加成的盐。“盐”特别地包括“药学可接受的盐”。术语“药学可接受的盐”是指保持本发明化合物的生物有效性和特性的盐，典型地无生物学或另外不期望的特性。在许多情况中，本发明的化合物能够通过存在的氨基和／或羧基或与之类似的基团形成酸式盐和／或碱式盐。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的游离形式的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的盐形式的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的酸加成的盐形式的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的药学可接受的盐形式的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及任意一种游离形式的实施例的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及任意一种盐形式的实施例的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及任意一种酸加成的盐形式的实施例的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及任意一种药学可接受的盐形式的实施例的化合物。
药学可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物／氢溴酸盐、碳酸氢盐／碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物／盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐／碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐／磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来 酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学可接受的碱加成盐可以采用无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如伯胺类、仲胺类和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明药学可接受的盐可以由碱或酸部分通过常规的化学方法合成。一般而言，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱与化学计算量的适合的酸反应制备。这种反应典型地在水或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则应用非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是期望的。另外适合的盐的清单可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到。
此外，本发明的化合物包括其盐还可以以其水合物的形式得到或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物自身或通过设计与药学可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，指定本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式。术语″溶剂合物″是指本发明的化合物(包括其药学可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子配合物。这种溶剂分子是常用于制药领域的那些，已知它们对接受者而言无害，例如水、乙醇等。术语″水合物″是指其中溶剂分子是水的配合物。
本发明的化合物即包含能够作为氢键供体和／或受体起作用的基团的 式(I)的化合物能够与适合的共结晶形成剂形成共结晶。可以通过已知共结晶形成方法由式(I)的化合物制备这些共结晶。这种方法包括在结晶条件下将式(I)的化合物与共结晶形成剂研磨、加热、共升华、共熔化或在溶液中使式(I)的化合物接触共结晶形成剂和分离由此形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括WO2004／078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I）化合物的共结晶。
本发明的化合物包括其盐、水合物和溶剂合物自身或通过设计形成多晶型物。
本文给出的任何通式也意欲代表此类化合物的未标记形式和同位素标记形式。同位素标记化合物具有本文所给出的各通式所绘示的结构，只是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl、125I。各种同位素标记的本发明化合物是例如纳入放射性同位素例如诸如3H和 14C的那些或纳入非同位素的那些，例如存在2H和13C。此类同位素标记化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。具体来说，18F或标记化合物对于PET或SPECT研究可能尤其优选。同位素标记的式(I)化合物通常可经由本领域技术人员公知的常规技术或与附带实施例和制备中所述类似的方法、用同位素标记的试剂取代预先使用的未经同位素标记的试剂来制备。
此外，用重同位素、特别是氘取代(即2H或D)因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、剂量需求减小或治疗指数改善。应理解，在本文的上下文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。这种重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子进行定义。本文所用的术语″同位素富集因子″指同位素丰度与具体同位素天然丰度之比。如果本发明化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每一指定氘原子具 有的同位素富集因子至少是3500(在每一指定氘原子上的氘掺入52.5％)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明药学可接受的溶剂合物包括这样的溶剂合物，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
可以通过合成途径合成本发明的化合物，所述合成途径包括与化学领域众所周知的方法类似的方法，特别是根据本文中包含的描述。原料一般购自商品来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备(例如通过一般描述在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也通过Beilstein在线数据库得到)中的方法制备)。
为示例目的，下述反应方案提供了用于合成本发明化合物和关键中间体的可能途径。为了更详细描述各反应步骤，参见下面的实施例部分。本领域技术人员可以理解其他合成途径可以用于合成本发明的化合物。尽管方案中描述了具体原料和试剂并且在下文中进行了讨论，但是易于替代其他原料和试剂以提供不同的衍生物和／或反应条件。此外。可以根据本说明书的公开内容、使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法进一步修饰下述方法制备的许多化合物。
在另一个方面中，本发明涉及游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)的化合物的制备方法，包括：
(a)当X表示式(I)的化合物上的N时，使式(IIa)化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如对式(I)所定义，与式(III)或(IV)的化合物反应
其中R1如对式(I)所定义；或 
b)当X表示式(I)的化合物上的CH时，使式(IIb)的化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如对式(I)所定义且PG是保护基，与式(III)或(IV)的化合物反应
其中R1如对式(I)所定义；
此后，
i)任选还原、氧化或其他官能化得到的化合物；
ii)裂解存在的任意保护基；
iii)回收由此得到的游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)的化合物；和／或
iv)将旋光异构体的混合物任选分离成其各个旋光异构体形式。
反应可以根据常规方法进行。例如。上述步骤(a)中所述的反应可以在适合的金属催化剂例如四(三苯膦)钯、适合的碱例如氟化铯、适合的溶剂例如乙腈／水的存在下和在适合的温度下例如50-150℃、更适合地在90-130℃下进行。
上述步骤(b)中所述的反应可以在适合的催化剂例如醋酸钯(II)、适合的氧化剂例如醋酸铜(II)、适合的溶剂例如乙酸的存在下和在适合的温度下例如0-50℃或更适合地在室温下进行。
在本正文范围内，除非上下文中另有指示，否则仅易于除去的不是本发明化合物的特别期望的终产物的成分的基团被命名为″保护基″。用这种保护基保护官能团、保护基自身及其裂解反应描述在例如标准教科书中，例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London和New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，Wiley，New York1999；″The Peptides″；Volume3(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York1981；″Methoden der organischen Chemie″(Methods of Organic Chemistry)，Houben Weyl，第4版，Volume15／I， Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，″Peptide，Proteine″(Amino acids，Peptides，Proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel1982；和Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。保护基的特征在于它们易于例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被除去(即不发生不期望的二次反应)。
可以按照本领域技术人员公知的方式制备具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐。例如，可以例如通过用金属化合物处理所述化合物形成本发明化合物的盐，例如适合的有机羧酸与有机碱金属或碱土金属化合物例如与相应的钙化合物或氨或适合的有机胺的碱金属盐，例如2-乙醇己酸钠，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，其中优选使用化学计算量或仅稍过量的成盐试剂。本发明化合物的酸加成的盐按照常规方式例如通过用酸或适合的离子交换试剂处理所述化合物得到。例如，可以通过例如用弱碱中和盐例如酸加成的盐至等电点或通过用离子交换剂处理形成包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐。
可以根据本领域技术人员公知的方法将盐转化成游离化合物。例如，可以通过用适合的酸处理转化金属和铵盐，例如可以通过用适合的碱性试剂处理转化酸加成的盐。
就那些包含不对称碳原子的化合物而言，这些化合物各自以旋光异构体形式和作为其混合物存在，例如为外消旋混合物或非对映异构体混合物。本发明包括各个旋光R和S异构体及其混合物，例如其外消旋混合物或非对映异构体混合物。此外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明的化合物掺入双键或稠合环，则本发明范围内包括顺式-和反式-形式和混合物。
可以基于其物化差异通过本领域技术人员众所周知的方法将非对映异 构体混合物分离成其各个非对映异构体，例如通过色谱法和／或分级结晶。可以通过经与适合的旋光化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher酰氯)反应、分离非对映异构体和将各非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映体将对映体异构体混合物转化成非对映异构体混合物分离对映体。此外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)并且被视为本发明的组成部分。还可以通过使用商购手性HPLC柱分离对映体。
本发明还包括本发明方法的任意变化形式，其中在其任意阶段得到的中间体用作原料且进行其余步骤或其中原料在原位在反应条件下形成或其中反应成分以其盐的形式或光学纯材料使用。还可以根据本领域技术人员一般公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此转化。
为示例目的，下述反应方案提供了用于合成本发明化合物和关键中间体的可能途径。为了更详细描述各个反应步骤，参见如下的实施例部分。本领域技术人员可以理解其他合成途径可以用于合成本发明的化合物，尽管在方案中描述了具体原料和试剂并且在下文中进行了讨论，但是其他原料和试剂易于替代以得到不同的衍生物和／或反应条件。此外，可以根据本说明书的公开内容、使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
方案1.用于合成嘌呤化合物的一般方法1
一般而言，可以根据方案1在4个步骤中由商购中间体V作为原料制备式Ia的化合物。关于如上所示的方案1中的各个步骤，步骤1包括通过用亲核试剂例如官能化吗啉代中间体VI进行氯置换制备中间体VII。可以通过使中间体VII与中间体VIII在足量碱例如二异丙基乙胺、溶剂例如甲基乙酰胺的存在下反应并且加热制备中间体IX。步骤3包括将中间体IX溴化成中间体IIa，可以使用溴在适合的溶剂例如二氯甲烷中进行。可以通 过使用金属催化剂、最常见的是以商购钯复合物为典型使中间体II与不同商购或结构III或IV的合成硼酸或酯类偶合制备结构Ia的目标化合物。
方案2.用于合成吡咯并嘧啶化合物的一般方法
一般而言，可以根据方案2在5个步骤中由商购中间体X作为原料制备式Ib的化合物。关于如上所示的方案2中的各个步骤，步骤1包括通过用亲核试剂例如官能化吗啉代中间体VI进行氯置换制备中间体XI。可以通过使中间体XI与中间体VIII在溶剂例如二甲基乙酰胺、碱例如二异丙基乙胺的存在下反应并且加热制备中间体XII。步骤3包括使用足够的保 护基例如苄基氯或SEM-氯化物在碱例如氢化钠和溶剂例如四氢呋喃的存在下将中间体XII保护为中间体IIb。步骤4包括在足量的溶剂例如乙酸、氧化剂例如醋酸铜和商购钯催化剂的存在下使中间体IIb与足量的硼酸偶合。最终得到结构Ib为典型的目标化合物包括使用酸碱或足量的催化剂例如钯除去保护基。
方案3.用于合成硼酸酯类的一般方法
可以根据方案3在1个步骤中制备式IV的硼酸酯类，其中R1如式(I)中所述。该步骤包括使式XIII的取代的芳基溴或杂芳基溴与双(频哪酸)二硼在商购钯催化剂、溶剂例如二噁烷的存在下在80℃-120℃的温度下反应。
游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)的化合物、下文通常称作“本发明的活性剂”在体外测试时显示有价值的药理学特性且由此可以用于疗法中的药物或用作研究化学品，例如用作工具化合物。
本发明的活性剂是I类PI3K和mTOR的抑制剂。本发明化合物对I类PI3K和mTOR的抑制特性可以在如下文所述的试验中评估。
生物学试验
试验1：PI3激酶试验
PI3K激酶Glo测定：将50nL化合物稀释液分配至黑384-孔小体积非结合苯乙烯(NBS)板(Costar目录号为NBS#3676)。将以10mg／ml甲醇溶液形式提供的L-a-磷脂酰肌醇(PI)转移至玻璃管中，并在氮束中干燥。随后通过涡旋将其再悬浮于3％辛基糖苷(OG)中并储存于4℃。激酶Glo发光激酶测定(Promega，Madison／WI，USA)是通过定量激酶反应后溶液中剩 余ATP的量来测量激酶活性的均一HTS方法。
添加5μL的PI／OG与PI3K亚型的混合物(表1)。通过添加含有10mM TRIS-HCI pH7.5、3mM MgCl2、50mM NaCl、0.05％CHAPS、1mM DTT和1μm ATP的5μl ATP-混合物(最终体积为10μL)开始激酶反应，且在室温发生。使用10μl激酶Glo终止反应，并在10分钟后在Synergy2读数仪中使用每孔0.1秒的积分时间读板。将2.5μM泛1类PI3激酶抑制剂(标准物)加至测定板中以产生对激酶反应的100％抑制，且使用溶剂媒介物(水中的90％DMSO)得到0％抑制。使用标准物作为参考化合物，且以16个稀释点形式一式两份地包括于所有分析板中。
PI3K的克隆
PI3Kα构建体是p85αiSH2结构域与各自p110同种型的融合物。p85α片段和p110同种型基因是通过PCR从第一链cDNA制备，该第一链cDNA是如下文所述通过RT-PCR从来自胎盘、睾丸和脑的市售RNA产生。
PI3Kα构建体和蛋白质
BV1075：杆状病毒BV-1075的构建体是通过由克隆至载体pBlueBac4.5中的p85片段和p110α片段组成的三部分连接生成的。p85片段衍生自使用Nhe／Spe消化的质粒p1661-2。通过测序来验证衍生自克隆的p110α片段，且其在LR410中用作SpeI／HindIII片段。为了产生杆状病毒表达载体LR410，利用Gateway LR反应将***物转移至Gateway修饰的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中。用Nhe／HindIII消化克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)。这产生构建体PED153.8。p85组件(iSH2)是通过PCR、使用ORF318作为模板且使用一种正向引物KAC1028(5’-gctagcatgcgagaatatgatagat-tatatgaag-aatatacc)(SEQ ID NO：1)和两种反向引物KAC1029(5’-gcctccaccac-ctccgcctg-gtttaatgctgttcatacgtttgtc)(SEQ ID NO：2)和KAC1039(5’-tactagtc-cgcctccac-cacctccgcctccaccacctccgcc)(SEQ ID NO：3)来产生。该两种反向引物重叠，并将12x Gly接头和p110α 基因的N-末端序列引入SpeI位点。将PCR片段克隆至pCR2.1TOPO(Invitrogen)中。所得克隆中，通过测序测定p1661-2是正确的。用Nhe和SpeI消化该质粒，将所得片段进行凝胶分离及纯化以用于亚克隆。
p110α克隆片段是通过使用Spe I和HindIII对克隆LR410进行酶促消化(见上文)来制备的。SpeI位点位于p110α基因的编码区中。对所得片段进行凝胶分离及纯化以用于亚克隆。克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)是通过使用Nhe和HindIII进行酶促消化来制备的。使用Qiagen柱来纯化切割载体，然后使用牛小肠碱性磷酸酶(CIP)(BioLabs)去磷酸化。CIP反应结束后，再次对切割载体进行柱纯化以产生最终载体。使用Roche Rapid连接酶和供应商说明书来实施三部分连接。通过测序来验证最终的质粒。
BV1075的蛋白质序列(SEQ ID NO：4)：
PI3Kα构建体的纯化
PI3Kα在两个层析步骤中纯化：Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)上的固定金属亲和层析(IMAC)及使用Superdex20026／60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤。将所有缓冲液均冷冻至4℃，且在冰上冷冻下进行裂解。在室温进行柱分级分离。
通常，将来自10L Tn5细胞培养液的冷冻细胞以1：6v／v沉淀物对裂解缓冲液的比率再悬浮于“裂解缓冲液”20mM Tris-Cl pH7.5、500mM NaCl、5％甘油、5mM咪唑、1mM NaF、0.1ug／mL软海绵酸(okadaic acid)(OAA)、5mM BME、1x完全蛋白酶抑制剂合剂-不含EDTA(20片剂／1L缓冲液，Roche Applied Sciences)、核酸酶(Benzonase)(25U／mL缓冲液，EMD Biosciences)，并通过使用装配紧密的研棒匀化20次来机械裂解。将裂解液在45，000g下离心30分钟，将上清液装载到预平衡的IMAC柱(3ml树脂／100ml裂解液)。使用3-5柱体积的裂解缓冲液洗涤柱，随后使用3-5柱体积的20mM Tris-Cl Ph7.5、500mM NaCl、5％甘油、45mM咪唑、1mM NaF、0.1μg／mL OAA、5mM BME、1x完全蛋白酶抑制剂合剂-不合EDTA进行第二次洗涤。使用20mM Tris-Cl pH7.5、0.5M NaCl、5％甘油、250mM咪唑、1mM NaF、0.1μg／mL OAA、5mM BME、1x完全蛋白酶抑制剂合剂-不含EDTA来洗脱蛋白质。通过SDS-PAGE来分析相关馏分，相应地汇集。通过在Superdex20026／60柱上凝胶过滤对蛋白质进行进一步纯化，该柱在20mM Tris-Cl pH7.5、0.5M NaCl、5％甘油、1mM NaF、5mM DTT、1x完全蛋白酶抑制剂合剂-不合EDTA中平衡。通过SDS-PAGE来分析相关馏分，相应地汇集。将等体积的透析缓冲液(20mM Tris-Cl pH7.5、500mM NaCl、50％甘油、5mM NaF、5mM DTT)加至汇集物，随后在透析缓冲液中透析来进行两次交换(一次交换持续过夜)。将蛋白质储存于-20℃。
试验2：mTOR生物化学试验
使用FRAP1／mTOR TR-FRET示踪物试验(Life Technologies的Invitrogen)评估mTOR相互作用化合物的IC50。将FRAP1／mTOR(PV4753)和LanthaScreen Eu-抗-GST抗体(PV5594)(14μL总体积)加入到ProxiPlate-384Plus（Perkin-Elmer)384-孔培养板的每个孔中。用DMSO顺序稀释化合物(12-点，4X稀释因子)，然后将1μL稀释化合物加入到每个孔中，通过使用Biomek FX(Beckman Coulter)吸移混合。向每个孔中加 入5μL mTOR激酶示踪物314(PV6087)，混合，将培养板在室温温育1小时。成分的终浓度为：6nM FRAP1／3nM LanthaScreen Eu-抗-GST抗体／50nM mTOR激酶示踪物314／未标记的化合物，4.8＊10^-6-20μM。最终测定缓冲剂组成为：50mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Pluronic F-127。用培养板读出器(Perkin Elmer，EnVision)、使用340nm激发和发射两个波长发射-1665nm和发射-2615nm测定培养板。使用GraphPad Prism软件将每个孔的TR-FRET比(发射-1665／发射-2615)对化合物浓度作图，使用非线性回归与逸出值消除测定IC50。
试验3：TSC试验
下面是高含量成像测定的描述，使用TSC1-／-小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)，测试化合物在抑制组成性活性mTOR中的作用。本试验基于使用商购抗体的磷酸-S6(240／244)染色和使用荧光标记的二次抗体的检测。本试验生成抑制mTOR的化合物的IC50值。此处描述的是成像方案和图像识别算法以显示和确定pS6240／244水平的改变。
使用高容量成像和分析的pS6染色定量
1.第0天：细胞铺板。通过胰蛋白酶消化收集亚汇合的TSC1-／-MEFs，再混悬于生长培养基，计数。制备166`666细胞／mL的细胞混悬液，使用电子多通道移液管将30μL加入到384-孔培养板的各孔。这导致以5000细胞／孔铺板。将培养板短暂自旋，置于37℃和5％CO2。
2.第1天：使用384-孔培养板洗涤器将细胞培养板洗涤入PBS饥饿溶液(包含葡萄糖、碳酸氢钠、HEPES和酚红)。洗涤方案抽取降至30μL／孔的体积，然后分配60μL／孔的PBS饥饿溶液。将抽吸和分配步骤重复8次，保持最终体积30μL／孔。将细胞培养板置于37℃和5％CO22hrs。
化合物处理：用DMSO制备化合物剂量响应。然后用介质将剂量响应 按1：50稀释。将10ul稀释的化合物加入到30ul细胞中，得到原始化合物的最终1：200稀释度和0.5％DMSO的终浓度。一式三份进行化合物-处理。将培养板置于37℃和5％CO22hrs。然后通过添加10μL／孔5x浓缩的Mirsky固定剂固定细胞。这导致是总体积为50μL／孔且浓度为1x Mirsky固定剂。将细胞培养板短暂自旋，在室温温育1h。然后用384孔培养板洗涤器、使用抽取降至30μL／孔的体积、然分配60μL／孔1X TBS的方案洗涤细胞。将抽吸和分配步骤重复8次，然后再进行抽吸步骤得到终体积10μL／孔。然后加入25μL／孔的封闭缓冲液(1x TBS+0.1％Triton X-100+0.1％BSA)，将培养板在室温温育30min。然后将细胞培养板抽吸至10μL／孔。用封闭缓冲液按1：150稀释初级抗体(磷酸-S6核糖体蛋白(Ser240／244)(61H9)家兔mAb细胞信号传导#4838)，然后将10μL／孔加入到细胞培养板中。将培养板在4℃温育过夜。
3.第2天：使用上述1X TBS方法洗涤细胞培养板，然后加入10μL／孔的二次抗体(二次抗体溶液：封闭缓冲液+Hoechst10ug／ml+山羊抗-家兔Cy5二次(1：150稀释))(山羊抗-家兔IgG Cy5：Chemicon International#AP187／Hoechst33342：Invitrogen#H3570)。将培养板在室温温育1hr，然后用1X TBS、使用上述方案洗涤，但不使用最终的抽吸步骤，得到终体积为90μL TBS／孔。epifluorescence
成像：用70％乙醇清洁培养板底部，然后使用InCell1000自动表面荧光显微镜成像。使用10x放大倍数，每个孔成像1个区域(视野)，这典型地捕捉到总计约400个细胞／孔。使用360nm激发(D360_40x过滤器)、460nM发射(HQ460_40M过滤器)和200ms曝光时间获取Hoechst33342图。使用620nm激发(Chroma620_60X过滤器)、700nM发射(Chroma HQ700_75M过滤器)和200ms曝光时间获取Cy5图像。双通带用于全部图像。
4.图像分析：InCell分析软件用于使用对偶对象算法分析图像。首先，使用顶-帽分段和10μm2的最小核面积检测Hoechst33342图像中的核。其次，使用核周围0.7μm环确定细胞。测定环内侧的Cy5荧光强度(细胞 强度)，基于“平均值／细胞”报道结果。
5.IC50计算：通过绘制y-轴上的细胞强度与x-轴上的剂量响应值的关系图计算IC50。IC50值表示化合物对mTOR的效能。
试验4：自噬试验
自噬是能够使氨基酸和脂肪酸再循环的溶酶体隔室中降解散状胞质溶胶的分解代谢途径。自噬的关键调节剂之一是雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)，即保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，它抑制营养物、生长因子和能量可得到时自噬过程的启动。为了对mTOR抑制剂诱导的自噬定量，我们使用mCherry-GFP-LC3报道分子，它易于将逆转录病毒递送入哺乳动物细胞、稳定表达和通过荧光显微镜检查分析。
mCherry-GFP-LC3受体
如下显示了mCherry-GFP-LC3构建体的氨基酸序列(SEQ ID NO：5)。给mCherry序列加下划线，GFP序列以粗体表示，给LC3A序列加框。
MVSKGEEDNMAIIKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYK
下文描述了用于显示和确定自噬途径中改变的成像方案和图像识别算法。
使用高容量成像和分析的自噬定量
1.第0天：细胞铺板。通过胰蛋白酶消化收集亚汇合的H4mCherry-GFP-LC3细胞，再混悬于生长培养基，计数(H4细胞：人神经胶质瘤细胞系(ATCC))。制备66`000细胞／mL的细胞混悬液，使用电子多通道移液管将30μL加入384-孔培养板的各孔。这导致以2000细胞／孔铺板。将培养板短暂自旋，置于37℃和5％CO2。
2.第1天：化合物处理：用DMSO制备化合物剂量响应。然后用介质将剂量响应按1：50稀释。将10ul稀释的化合物加入到30ul细胞中，得到原始化合物的最终1：200稀释度和0.5％DMSO的终浓度。一式三份 进行化合物-处理。将384-孔培养板置于37℃和5％CO2。化合物处理进行16-18h(参见注释1)。
3.第2天：细胞固定：通过添加10μL／孔5x浓缩的补充了25μg／mLHoechst33342的Mirsky固定剂固定细胞。这导致是总体积为50μL／孔且浓度为1x Mirsky固定剂和5μg／mL Hoechst33342。将384-孔培养板短暂自旋，在室温温育1h。然后用384-孔培养板洗涤器、使用抽取降至10μL／孔的体积、然分配100μL／孔1X TBS的方案洗涤细胞。将抽吸和分配步骤重复4次，保持终体积100μL／孔。使用粘性PCR箔密封培养板。
4.成像：用70％乙醇清洁培养板底部，然后使用InCell1000自动表面荧光显微镜成像。使用20x放大倍数，每个孔成像4个不同区域(视野)，这典型地捕捉到总计约400个细胞／孔。使用360nm激发(D360_40x过滤器)、460nM发射(HQ460_40M过滤器)和150ms曝光时间获取Hoechst33342图。使用475nm激发(S475_20x过滤器)、535nM发射(HQ535_50M过滤器)和1s曝光时间获取GFP图像。使用535nm激发(HQ535_50x过滤器)、620nM发射(HQ620_60M过滤器)和1s曝光时间获取mCherry图像。四反通带反光镜用于全部图像。
5.图像分析：InCell分析软件用于使用多靶标分析算法分析图像。首先，使用顶-帽分段和50μm2的最小核面积检测Hoechst33342图像中的核。使用核周围10μm环确定细胞。其次，使用多-顶-帽分段鉴定mCherry图像中的点(细胞器)。第三，将mCherry点的掩蔽物转入GFP图像上。第四，测定mCherry点掩蔽物内侧的GFP荧光强度(对照强度)。
6.`细胞器`参数反映出mCherry-GFP-LC3报道分子的mCherry-阳性点并且用于计算`LC3点／细胞’。为了该目的，计算每个细胞的细胞器数量并且求指定孔内全部细胞的平均值(基于每个细胞的平均值)。将mCherry-阳性LC3点数(y-轴)对化合物剂量响应值(x-轴)作图并且对每种化合物计算EC50值。EC50值表示自噬活化方面的化合物效能(例如mCherry-阳性LC3点数的增加)。
注意
1.mCherry-GFP-LC3的自噬-调节和再分布可以在化合物3-4h处理时间后观察到。然而，使用16-18h处理时间观察到更显著的效果。
实施例中的化合物在上述测定中测试时显示下表1中所示的值。
表1
NT=未测试
本文所用的术语″药学可接受的载体″包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，正如本领域技术人员公知的(例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.Mack  Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除与活性成分不相容的任意常用载体外，关注其在治疗和药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的″治疗有效量″是指引起个体生物学或医学响应、例如减少或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明的化合物用量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于个体时有效进行如下步骤的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和／或改善(i)I类PI3K和／或mTOR介导或(ii)与I类PI3K和／或mTOR活性相关或(iii)特征在于I类PI3K和／或mTOR活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病；或(2)降低或抑制I类PI3K和／或mTOR活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时有效至少部分降低或抑制I类PI3K和／或mTOR活性的用量。上述实施方案对I类PI3K和／或mTOR中所示例的术语“治疗有效量”的含义同样也适用于任意其他相关蛋白质／肽类／酶，例如II或III类PI3K。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，所述的个体是灵长类。在又一个实施方案中，所述的个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定病症、症状或障碍或疾病或生物活性或过程的基线活性显著下降。
在一个实施方案中，本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病发生或其临床症状的至少一种)。在另一个实施方案中，“治疗″是指缓解或改善至少一种身体参数，包括无法由患者辨别的那些。在又一个实施方案中，“治疗″是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。
本文所用的术语任意特定疾病或障碍的“预防”是指在疾病或障碍的任意症状明显前对个体施用本发明的化合物。
本文所用的“需要”治疗的个体是这种个体可以从生物学上、医学上或生活质量上得益于这种治疗。
除非上下文中另有指示或有清楚的相反说明，否则本文所用的术语″一种(a)”、″一种(an)”、″该(the)”和本发明上下文中(尤其是权利要求上下文中)使用的类似术语应视为覆盖单数和复数。本文提供的任意和所有实施例或典型语言(例如，″例如”)的应用仅用于更好地阐明本发明，而不对另外请求保护的本发明的范围作出限定。
术语″本发明的化合物″(除非另有具体鉴定)是指式(I)的化合物、实施例的化合物、这种化合物的药学可接受的盐和／或这种化合物的水合物或溶剂合物以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变体和同位素标记的化合物(包括氘)。
本发明的化合物用于治疗通过抑制I类PI3K和mTOR酶调节的疾病、病症和障碍；因此，本发明的化合物(包括其中使用的组合物和方法)可以用于制备本文所述的治疗应用的药物。因此，本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在本发明的另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
通过混合本发明的化合物和载体、稀释剂或赋形剂制备典型制剂。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的且包括这样的材料，例如碳水化合物、蜡、水溶性和／或可溶涨性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物的应用方式和目的。溶剂一般基于本领域技术人员认为安全(GRAS)施用于哺乳动物的溶剂选择。一般而言，安全的溶剂是无毒性水性溶剂例如水和其他可溶于水或易于与水溶混的无毒性溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助 剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其他已知给药物(即本发明的化合物或其药物组合物)提供优美外观或有助于制备药物产品(即药物)的添加剂。
可以使用溶解和混合方法制备制剂。例如，将原料药(即本发明的化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合试剂复合))在一种或多种赋形剂的存在下溶于适合的溶剂。典型地将本发明的化合物配制成药物剂型，得到药物剂量易于可控并且得到美观和易于操控的产品。
以不同方式的包装用于应用的药物组合物(或制剂)，这取决于用于施用药物的方法。一般而言，分配制品包括其中沉积适合形式的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员众所周知的且包括这样的材料，例如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属量筒等。该容器还可以包括防干扰装置以防止不慎进入包装内容物。此外，该容器上存在描述容器内容物的标签。所述标签还可以包括适当的警告性语言。
在一个实施方案中，本发明涉及由PI3K和／或mTOR介导的细胞增殖性疾病、例如肿瘤和／或癌性细胞生长的治疗。疾病包括那些显示PI3Kα的过表达或扩增、PIK3CA的体细胞突变或PTEN的种系突变或体细胞突变或用于正调节p85-p110复合物的p85α的突变和易位的那些疾病。具体而言，化合物可用于治疗人或动物(例如鼠类)癌症，包括例如肉瘤；肺癌；支气管癌；***癌；乳腺癌(包括散发的乳腺癌和考登病患者)；胰腺癌；胃肠癌；结肠癌；直肠癌；结肠癌；结肠直肠腺瘤；甲状腺癌；肝癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃癌；胃癌；神经胶质瘤；胶质母细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；***癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；绒毛状结肠腺瘤；瘤形成；上皮特征的瘤形成；淋巴瘤；乳癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌；光化性角化病；肿瘤疾病，包括实体瘤；颈或头部肿瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦病。
在其他实施方案中，病症或障碍(如PI3K介导的)选自：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓化生、哮喘、COPD、ARDS、勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带肺嗜酸细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的与嗜酸性细胞有关的障碍、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱性表皮松解、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、***性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前和后)眼色素层炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深部静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性动脉缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病、例如糖尿病性视网膜病或高压氧引起的视网膜病，以及以升高眼内压或眼房水分泌为特征的病症、例如青光眼。
具有确立或潜在的mTOR激酶活性分子失调关联的另外的综合征例如描述在下列文献中：“K.Inoki等人；Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease，Nature Genetics，vol37，19-24”；“D.M.Sabatini；mTOR and cancer：insights into a complex relationship，Nature Reviews，vol.6，729-734”；和“B.T.Hennessy等人；Exploiting the PI3K／Akt pathway for cancer drug discovery，Nature Reviews，vol.4，988-1004”，且如下：
●器官或组织移植排斥，例如用于治疗例如心脏、肺、复合心-肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的接受者；移植物抗宿主病，例如骨髓移植后；
●再狭窄
●结节性硬化症；
●***平滑肌增多症；
●色素性视网膜炎和其他视网膜变性障碍；
●自身免疫疾病，包括脑脊髓炎、胰岛素依赖性糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和类风湿病；
●类固醇抗性急性淋巴母细胞白血病；
●纤维变性疾病，包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化；
●肺动脉高压；
●免疫调节； 
●多发性硬化；
●VHL综合征；
●Carney综合征；
●家族性多发性腺癌；
●幼年性息肉病综合征
●Birt-Hogg-Duke综合征；
●家族性肥大性心肌病；
●Wolf-Parkinson-White综合征；
●神经变性障碍，例如tau突变导致的帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病和痴呆、脊髓小脑共济失调3型、SOD1突变导致的运动神经元病、神经元蜡样质脂褐质症／Batten病(儿科神经变性)
●湿和干性黄斑变性；
●肌萎缩(萎缩，恶病质)和肌病，例如Danon病；
●细菌和病毒感染，包括结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、A组链球菌、HSV I型、HIV感染；
●神经纤维瘤病，包括1型神经纤维瘤；和
●波伊茨-耶格综合征，考登病。
对mTORC1具有抑制活性的化合物已经在免疫调节和治疗增殖性疾 病、例如晚期细胞癌或结节-硬化(TSC)种系突变相关障碍中显示了有益性。
mTOR Ser／Thr激酶活性或I类PI3激酶活性的催化抑制且特别是双重I类PI3-激酶和mTOR激酶抑制可以用于治疗PI3K／Akt／mTOR途径依赖性疾病。近期已经描述了双重PI3激酶／mTOR抑制在恶性神经胶质瘤中的功效(Cancer Cell9，341-349)。
对于以上用途，所需的剂量当然将根据施用方式、所治疗的具体病症和所期望的作用而改变。通常，以约0.03至约100.0mg／kg体重，例如约0.03至约10.0mg／kg体重的日剂量全身施用表明可获得满意的结果。大型哺乳动物、例如人的指示日剂量的范围为约0.5mg至约3g，例如约5mg至约1.5g，其方便地例如以一天最多四次的分份剂量或以缓释形式施用。适合于口服施用的单位剂量形式包含约0.1至约500mg，例如约1.0至约500mg活性成分。
本发明的化合物可以作为药物组合物通过如下途径的任意一种施用：口服、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用便利的每日剂量方案口服，可以根据病患程度调整。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或任意其他适合的组合物的形式。用于施用本发明化合物的另一种优选的方式是吸入。这是用于将治疗剂直接递送至呼吸道的有效方法。
本发明的化合物可以以游离形式或例如如上所述的药学可接受的盐形式施用。这种盐可以以常规方式制备并且显示与游离化合物相同等级的活性。
因此，本发明还提供了：
■在需要这类治疗的个体中预防或治疗通过激活PI3K(如PI3激酶α)酶所介导的病症、障碍或疾病的方法，例如以上所示的那些疾病，该方法包括给所述个体施用有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，提供了预防或治疗癌症或神经变性障碍的方法，该方法包括对有这种治疗需要的所述个体施用有效量的本发明的化合 物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，所述的神经变性障碍是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。在又一个实施方案中，所述的神经变性障碍是亨廷顿病。
■本发明的化合物或其药学可接受的盐，用作药物，例如用于本文所述的任意方法。
■本发明的化合物或其药学可接受的盐，用作药物，例如用于本文所述的任意方法，特别是用于一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐，用于预防或治疗癌症或神经变性障碍。在另一个实施方案中，所述的神经变性障碍是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。在又一个实施方案中，所述的神经变性障碍是亨廷顿病。
■本发明的化合物或其药学可接受的盐在本文所述的任意方法、特别是在用于治疗或预防一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病中的用途。在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐在用于预防或治疗癌症或神经变性障碍中的用途。在另一个实施方案中，所述的神经变性障碍是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。在又一个实施方案中，所述的神经变性障碍是亨廷顿病。
■本发明的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗癌症或神经变性障碍的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述的神经变性障碍是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。在又一个实施方案中，所述的神经变性障碍是亨廷顿病。
PI3K充当整合平行的信号传导途径的第二信使节点，有证据正在表明，PI3K抑制剂和其他途径的抑制剂的组合将可用于治疗人类癌症和增殖性疾病。
约20-30％的人乳腺癌过表达Her-2／neu-ErbB2(药物曲妥珠单抗的靶标)。虽然曲妥珠单抗在表达Her2／neu-ErbB2的一些患者中已经证明了持 久的响应，但是只有部分这些患者有响应。近来的工作已经表明，该有限的响应速率可以通过曲妥珠单抗和PI3K或PI3K／AKT途径的抑制剂的组合来显著提高(Chan等人，Breast Can.Res.Treat.91：187(2005)，Woods Ignatoski等人，Brit.J.Cancer82：666(2000)，Nagata等人，Cancer Cell6：117(2004))。
多种人恶性瘤表达激活突变或增加Her1／EGFR水平，已经开发了许多抗体和小分子抑制剂来对抗该受体酪氨酸激酶，包括特罗凯、吉非替尼和爱必妥。但是，虽然EGFR抑制剂证明在某些人肿瘤(例如NSCLC)中具有抗肿瘤活性，可是它们不能在患有表达EGFR的肿瘤的所有患者中增加总的患者存活。这可以由如下事实来合理解释：Her1／EGFR的许多下游靶点在多种恶性瘤中以高频率发生突变或失调，包括PI3K／Akt途径。例如，吉非替尼在体外试验中可抑制腺癌细胞系的生长。但是，可以挑选出对吉非替尼有抗性的这些细胞系的亚克隆，证明PI3／Akt途径的激活增加了。向下调节或抑制该途径使有抗性的亚克隆对吉非替尼敏感(Kokubo等人，Brit.J.Cancer92：1711(2005))。而且，在具有含PTEN突变并且过表达EGFR的细胞系的乳腺癌的体外模型中，既抑制PI3K／Akt途径又抑制EGFR产生了协同作用(She等人，Cancer Cell8：287-297(2005))。这些结果表明，吉非替尼和PI3K／Akt途径抑制剂的组合将是癌症中有吸引力的治疗策略。
AEE778(Her-2／neu／ErbB2、VEGFR和EGFR的抑制剂)和RAD001(mTOR(Akt的下游靶标)的抑制剂)的组合在胶质母细胞瘤异种移植物模型中产生了比单独的任一物质更大的组合效能(Goudar等人，Mol.Cancer.Ther.4：101-112(2005))。
抗***剂如他莫昔芬可通过诱导细胞周期停滞(其需要细胞周期抑制物p27Kip的作用)而抑制乳腺癌生长。近来，已经表明Ras-Raf-MAP激酶途径的激活可改变p27Kip的磷酸化状态，结果其在使细胞周期停滞中的抑制活性被减弱，由此引起抗***抗性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276：40888，(2001))。如Donovan等人所报道的那样，通过 用MEK抑制剂处理来抑制MAPK信号传导在激素抵抗的乳腺癌细胞系中逆转了p27的异常磷酸化状态，并且由此恢复了激素敏感性。类似地，通过Akt使p27Kip磷酸化也可取消其对使细胞周期停滞的作用(Viglietto等人，Nat Med.8：1145(2002))。
因此，在另一方面，式I化合物可用于治疗激素依赖性癌症、例如乳腺和***癌。该应用的目标是用常规的抗癌剂来逆转这些癌症中常见的激素抗性。
在血液癌症例如慢性髓性白血病(CML)中，染色体易位负责组成性激活的BCR-Abl酪氨酸激酶。受影响的患者由于Abl激酶活性的抑制而对伊马替尼(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)作出响应。但是，患有晚期疾病的许多患者起初对伊马替尼有响应，可是后来由于在Abl激酶结构域中发生了给予抗性的突变而复发。体外研究已经表明，BCR-Ab1利用Ras-Raf激酶途径来引起其作用。此外，抑制相同途径中一种以上的激酶可提供另外的保护以防止给予抗性的突变。
因此，在另一方面，本发明的化合物与至少一种选自激酶抑制剂例如 的另外的活性剂组合使用来治疗血液癌症例如慢性髓性白血病(CML)。通过该应用可知，目标是逆转或阻止对所述的至少一种另外的活性剂的抗性。
因为激活PI3K／Akt途径可驱动细胞存活，所以与驱动癌细胞中细胞凋亡的疗法(包括放射治疗和化学治疗)组合来抑制该途径将使响应提高(Ghobrial等人，CA Cancer J.Clin55：178-194(2005))。作为实例，PI3激酶抑制剂和卡铂的组合表明在体外增殖和细胞凋亡试验中以及在卵巢癌的异种移植物模型的体内肿瘤效能中具有协同作用(Westfall和Skinner，Mol.Cancer Ther.4：1764-1771(2005))。
除了癌症和增殖性疾病外，有越来越多的证据表明1A和1B类PI3激酶的抑制剂将在治疗上可用于其他疾病领域。抑制p110β(PIK3CB基因的PI3K同种型产物)已经表明可参与剪切引起的血小板激活(Jackson等人，Nature Medicine11：507-514(2005))。因此，抑制p110β的PI3K抑制剂 将在抗血栓治疗中可用作单独的药物或可组合使用。同种型p1108(PIK3CD基因的产物)在B细胞功能和分化(Clayton等人，J.Exp.Med.196：753-763(2002))、T细胞依赖性和非依赖性抗原响应(Jou等人，Mol.Cell.Biol.22：8580-8590(2002))及肥大细胞分化(Ali等人，Nature431：1007-1011(2004))中是重要的。因此，期望p110δ抑制剂将可用于治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病和哮喘。最后，抑制p110γ(PI3KCG基因的同种型产物)使T细胞而非B细胞的响应减少(Reif等人，J.Immunol.173：2236-2240(2004))，这种抑制证明在自身免疫性疾病的动物模型中具有效能(Camps等人，Nature Medicine11：936-943(2005)，Barber等人，Nature Medicine11：933-935(2005))。
本发明还提供了药物组合物，其包含单独的或者与其他抗癌剂一起的至少一种本发明的化合物以及适合施用于人或动物个体的可药用赋形剂。
本发明还提供了治疗患有细胞增殖性疾病如癌症的人或动物个体的方法。因此，本发明提供了治疗需要这类治疗的人或动物个体的方法，包括给该个体单独施用或者与一种或多种其他抗癌剂组合施用治疗有效量的本发明的化合物。特别是组分将被配制在一起作为组合治疗剂或者分别施用。适于与本发明的化合物一起使用的抗癌剂包括但不限于一种或多种选自以下所述的激酶抑制剂、抗***药、抗雄激素药、其他抑制剂、癌症化疗药物、烷化剂、螯合剂、生物效应调节剂、癌症疫苗、用于反义疗法的活性剂的化合物：
A.激酶抑制剂：与本发明化合物联合使用的作为抗癌药物的激酶抑制剂包括：表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，例如小分子喹唑啉类，例如吉非替尼(US5457105、US5616582和US5770599)、ZD-6474(WO01／32651)、厄洛替尼(US5,747,498和WO96／30347)和拉帕替尼(US6,727,256和WO02／02552)；血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(WO01／60814)、SU5416(US5,883,113和WO99／61422)、SU6668(US5,883,113和WO99／61422)、CHIR-258(US6,605,617和US6,774,237)、瓦他拉尼或PTK-787(US6,258,812)、 VEGF-Trap(WO02／57423)、B43-染料木素(Genistein)(WO-09606116)、芬维A胺(fenretinide)(维A酸对-羟基苯胺)(US4,323,581)、IM-862(WO02／62826)、贝伐单抗或(WO94／10202)、KRN-951、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、AG-13736和AG-13925、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪类、ZK-304709、VMDA-3601、EG-004、CEP-701(US5,621,100)、Cand5(WO04／09769)；Erb2酪氨酸激酶抑制剂，例如帕妥珠单抗(WO01／00245)、曲妥珠单抗和利妥昔单抗；Akt蛋白激酶抑制剂，例如RX-0201；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，例如LY-317615(WO95／17182)和哌立福新(US2003171303)；Raf／Map／MEK／Ras激酶抑制剂，包括索拉非尼(BAY43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825AMG-548和其他公开于WO03／82272的抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂；细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202或roscovitine(WO97／20842和WO99／02162)；血小板衍生生长因子受体(PGFR)激酶抑制剂，例如CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248和SU6668；和Bcr-Abl激酶抑制剂和融合蛋白，例如STI-571或(伊马替尼)。
B.抗-***药：在抗癌治疗中与本发明化合物联合应用的***靶向药物包括：选择性***受体调节剂(SERM)，包括他莫西芬、托瑞米芬、雷洛西芬；芳香酶抑制剂，包括或阿那曲唑；***受体下调剂(ERD)，包括或氟维司群。
C.抗-雄激素药：在抗癌治疗中与本发明化合物联合应用的雄激素靶向药物包括：氟他胺、比卡鲁胺、非那甾胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质激素类。
D.其他抑制剂：作为抗癌药物与本发明化合物联合应用的其他抑制剂包括：蛋白法呢基转移酶抑制剂，包括替匹法尼或R-115777(US2003134846和WO97／21701)、BMS-214662、AZD-3409和FTI-277；拓扑异构酶抑制剂，包括美巴龙(merbarone)和二氟替康(diflomotecan)(BN-80915)；有丝***驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂，包括SB-743921和MKI-833；蛋白 酶体调节剂，例如硼替佐米(bortezomib)或(US5,780,454)、XL-784；和环氧酶2(COX-2)抑制剂，包括非甾体抗炎药I(NSAID)。
E.癌症化疗药：与本发明化合物联合应用的作为抗癌药物的特殊的癌症化疗药物包括阿那曲唑()、必卡他胺()、硫酸争光霉素()、白消安()、白消安注射剂()、卡培他滨()、N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂()、卡氮芥()、苯丁酸氮芥()、顺铂()、克拉屈滨()、环磷酰胺(或)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)()、阿糖胞苷脂质体注射液()、氮烯唑胺(DTIC-)、放线菌素D(Actinomycin D、Cosmegan)、柔红霉素盐酸盐()、柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射液()、***、多烯紫杉醇()、多柔比星盐酸盐()、足叶乙甙()、氟达拉滨磷酸盐()、5-氟尿嘧啶()、氟他胺()、替扎他滨(tezacitibine)、吉西他滨(二氟去氧胞苷)、羟基脲()、依达比星()、异环磷酰胺()、依立替康()、L-天门冬酰胺酶()、甲酰四氢叶酸钙、美法仑()、6-巯基嘌呤()、甲氨蝶呤()、米托蒽醌()、吉妥单抗(mylotarg)、紫杉醇()、phoenix(Yttrium90／MX-DTPA)、喷司他丁、卡莫司汀植入膜剂20(polifeprosan20)()、他莫西芬柠檬酸盐()、替尼泊甙()、6-硫鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明()、注射用拓扑替康盐酸盐()、长春碱()、长春新碱()和长春瑞宾()。
F.烷化剂：与本发明化合物联合应用的烷化剂包括VNP-40101M或cloretizine、奥沙利铂(US4,169,846、WO03／24978和WO03／04505)、葡磷酰胺、马磷酰胺、依托泊苷(US5,041,424)、泼尼莫司汀、曲奥舒凡、白消安、伊洛福芬(irofluven)(酰基富烯)、五氯甲定(penclomedine)、吡唑并吖啶(PD-115934)、O6-苄基鸟嘌呤、地西他滨(5-氮杂-2-去氧胞苷)、溴他 利星、丝裂毒素C(MitoExtra)、TLK-286()、替莫唑胺、曲贝替定(US5,478,932)、AP-5280(顺铂的铂酸盐制剂)、甲基丝裂霉素和clearazide(meclorethamine)。
G.螯合剂：与本发明化合物联合应用的螯合剂包括四硫钼酸铵(WO01／60814)、RP-697、Chimeric T84.66(cT84.66)、钆磷维塞(gadofosveset)()、去铁胺以及任选与电穿孔(electorporation)(EPT)联合应用的博来霉素。
H.生物响应调节剂：与本发明化合物联合应用的生物响应调节剂例如免疫调节剂包括星孢菌素(staurosprine)及其大环类似物，包括UCN-01、CEP-701和米哚妥林(参见WO02／30941、WO97／07081、WO89／07105、US5,621,100、WO93／07153、WO01／04125、WO02／30941、WO93／08809、WO94／06799、WO00／27422、WO96／13506和WO88／07045)；角鲨胺(WO01／79255)；DA-9601(WO98／04541和US6,025,387)；阿来组单抗；干扰素类(例如IFN-a、IFN-b等)；白细胞介素，特别是IL-2或阿地白介素以及IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12及其活性生物学变体(其氢基酸序列大于70％的天然人类序列)；六甲蜜胺()；SU101或来氟米特(WO04／06834和US6,331,555)；咪唑并喹啉类，例如雷西莫特和咪喹莫特(US4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944和5,525,612)；和SMIP，包括吲哚类、蒽醌类、缩氨基硫脲类和色胺酮类(WO04／87153、WO04／64759和WO04／60308)。
I.癌症疫苗：与本发明化合物物联合应用的抗癌疫苗包括(TetrahedronLetters26，19742269-70)、奥戈伏单抗()、Theratope (STn-KLH)、黑素瘤疫苗、GI-4000系列(GI-4014、GI-4015和GI-4016)(它们在Ras蛋白中具有5种变异)、GlioVax-1、MelaVax、或INGN-201(WO95／12660)、Sig／E7／LAMP-1、编码HPV-16E7、MAGE-3疫苗或M3TK(WO94／05304)、HER-2VAX、ACTIVE(它刺激针对肿瘤特异的T-细胞)、GM-CSF癌症疫苗和基于单核细胞增生利斯特菌的疫苗。
J.反义疗法：与本发明化合物联合应用的抗癌药物也包括反义组合物，例如AEG-35156(GEM-640)、AP-12009和AP-11014(TGF-β2-特殊反义寡核苷酸)；AVI-4126、AVI-4557、AVI-4472、奥利美生()、JFS2、阿普卡生(WO97／29780)、GTI-2040(R2核糖核苷酸还原酶mRNA反义寡核苷酸)(WO98／05769)；GTI-2501(WO98／05769)、脂质体包囊的c-Raf反义脱氧核苷酸(LErafAON)(WO98／43095)和Sirna-027(基于RNAi的治疗靶向VEGFR-1mRNA)。
本发明化合物也可以与支气管扩张药或抗组胺药物在药用组合物中联合应用。此类支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；以及β-2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，carmoterol、milveterol，特别是福莫特罗或indacaterol。联合治疗的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索芬那定。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明的化合物和一种或多种用于治疗溶解血栓疾病、心脏病、中风等的化合物的组合。这种化合物包括阿司匹林、链激酶、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、抗凝血药物、抗血小板药物(例如PLAVIX；氯吡格雷硫酸氢盐)、他汀类(例如LIPITOR或阿伐他汀钙、ZOCOR(新伐他汀)、CRESTOR(罗伐他汀)等)、β-阻断剂(例如阿替洛尔)、NORVASC(苯磺酸氨氯地平)和ACE抑制剂(例如赖诺普利)。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明的化合物和一种或多种用于抗高血压治疗的化合物的组合。这种化合物包括ACE抑制剂、降脂剂例如他汀类药物、LIPITOR(阿托伐他汀钙)、钙通道阻滞药例如NORVASC(苯磺酸氨氯地平)。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明的化合物和一种或多种选自贝特类、β-阻断剂、NEPI抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂的化合物的组合。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明的化合物和适合于治疗炎性疾病(包括类风湿性关节炎)的化合物的组合。这种化合物可以选自TNF-α 抑制剂例如抗-TNF-α-单克隆抗体(例如REMICADE、CDP-870)和D2E7(HUMIRA)以及TNF受体免疫球蛋白融合分子(例如ENBREL)；IL-1抑制剂、受体拮抗剂或可溶性IL-IRα(例如KINERET或ICE抑制剂)；非甾体类抗炎药(NSAIDS)，例如吡罗昔康、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、布洛芬、芬那酸类、甲灭酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮类、保泰松、阿司匹林；COX-2抑制剂(例如CELEBREX(塞来昔布)、PREXIGE(罗美昔布))；金属蛋白酶抑制剂(优选MMP-13选择性抑制剂)；p2x7抑制剂；α2α抑制剂；NEUROTIN；普瑞巴林；低剂量甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或肠胃外的或口服使用的金。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明的化合物和适合于治疗骨关节炎的化合物的组合。这种化合物可以选自标准非甾体抗炎药(在下文中称为NSAID’s)，例如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸类例如甲灭酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮类例如保泰松、水杨酸酯类例如阿司匹林；COX-2抑制剂，例如塞来昔布、戊地昔布、罗美昔布和依托考昔；镇痛药和关节腔内治疗，例如皮质激素类和透明质酸(例如海尔根和synvisc)。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明化合物和抗病毒药和／或防腐化合物的组合。这种抗病毒药可以选自泛罗赛、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦。这种防腐化合物可以选自Valant。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明化合物和一种或多种活性剂的组合。所述的活性剂选自CNS药物，例如抗抑郁药(舍曲林)、抗帕金森病药(例如司来吉兰、L-多巴、Requip、Mirapex；MAOB抑制剂(例如selegine和雷沙吉兰)；comp抑制剂(例如Tasmar)；A-2抑制剂；多巴胺再摄取抑制剂；NMDA拮抗剂；烟碱激动剂；多巴胺激动剂；和神经元一氧化氮合酶抑制剂)。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明化合物和一种或多种抗阿尔茨海默病药物的组合。这种抗阿尔茨海默病药物可以选自多奈哌齐、他克 林、α2δ抑制剂、NEUROTIN、普瑞巴林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明化合物和抗骨质疏松症药物和／或免疫抑制剂的组合。这种抗骨质疏松症药物可以选自EVISTA(盐酸雷洛昔芬)、屈洛昔芬、拉索昔芬或福善美。这种免疫抑制剂可以选自FK-506和雷帕霉素。
在优选的实施方案的另一方面，提供了包括一种或多种本发明化合物和作为本文公开的组合伴侣的药盒。具有代表性的药盒包括PI3K抑制剂化合物(例如本发明的化合物)和包装说明书或其他标签，包括通过施用PI3K抑制量的化合物用于治疗细胞增生性疾病的说明。
可以按照常规方式、通过混合药学可接受的载体和／或稀释剂与所述的活性成分制备联用的药物组合物，其包含游离形式或药学可接受的盐形式的本发明的化合物且还包含组合伴侣(一种单位剂型形式或作为组成部分的药盒)与至少一种药学可接受的载体和／或稀释剂。
因此，本发明在另外的方面中提供了：
■组合，例如用于本文所述的任意方法，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗剂，用于同时或依次施用。
■产品，包含本发明的化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗剂。
■包含本发明的化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗剂的产品，它们作为组合制剂用于疗法，例如用于本文所述的任意疗法。在一个实施方案中，该疗法是治疗或预防癌症或神经变性障碍。在另一个实施方案中，该疗法是治疗或预防帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。在又一个实施方案中，该疗法是治疗或预防亨廷顿病。
■包含本发明化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗剂的联用药物组合物。
■联用的药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、另一种治疗剂和任选的一种或多种药学可接受的载体材料和／或稀释剂。这种联用的药物组合物可以是一种单位剂型形式或作为成套药盒。
■如上述所定义的方法，包含共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐和例如如上所述的另一种治疗剂。
■药物组合，例如药盒，其包含a)第一种活性剂，其为如本文公开的本发明的化合物或其药学可接受的盐；和b)例如如上所述的另一种治疗剂；由此这种药盒包含用于其施用的说明书。
下列本发明化合物的实施例示例了本发明，但不限定其范围。这种化合物的制备方法如下所述。
实施例
缩写
分析方法
NMR：除非另有指定，否则用Bruker400MHz超屏蔽光谱仪记录质子光谱。用相对于甲醇(δ3.31)、二甲亚砜(δ2.50)或氯仿(δ7.26)的ppm报道化学位移。将少量干样品(2-5mg)溶于适合的氘代溶剂(1mL)。补偿自动进行且使用64或以上次扫描得到光谱。
LC／MS：
将样品溶于适合的溶剂，例如MeCN、DMSO或MeOH，使用自动样品处理机直接注入柱。使用如下方法之一进行分析：
方法1：用Inertsil ODS-3柱(C18，50x4.6mm，3μm)与2min梯度洗脱(20-80％乙腈／H2O／5mM甲酸铵)和4mL／min的流速分析化合物。
方法2：使用酸性流动相(0.1％甲酸)和快速梯度的GENERAL LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：20-80％MeCN／H2O，2min(2mL／min)，2μL注射。柱：InertsilODS3C-18，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法3：使用中性流动相(5mM NH4 +HCOO-)和快速(20-80％)梯度的GENERAL LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：20-80％MeCN／H2O，2min(2mL／min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS3C-18，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法4：使用酸性流动相(0.1％甲酸)和快速(40-90％)梯度的用于非极性(亲脂性)化合物的LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：40-90％MeCN／H2O，2min(2mL／min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法5：使用中性流动相(5mM NH4 +HCOO-)和快速(40-90％)梯度的用于非极性(亲脂性)化合物的LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：40-90％MeCN／H2O，2min(2mL／min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3.0cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法6：使用宽范围(5-95％)梯度与酸性流动相(0.1％甲酸)的LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN／H2O，2min(2mL／min)，2μL注射。柱：InertsilC8-3，3.0cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法7：使用宽范围(5-95％)梯度与中性流动相(5mM NH4 +HCOO-)的LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN／H2O，2min(2mL／min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法8：使用酸性流动相(0.1％甲酸)和缓慢(0-100％)梯度的用于极性化合物的LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN／H2O，2min(2mL／min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS3(C-18，3cmx33mmx3.0μm，40℃)。
方法9：使用中性流动相(5mM NH4 +HCOO-)和缓慢(0-100％)梯度的用于极性化合物的LC／MS方法。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN／H2O，2min(2 mL／min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS-3(C-18，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法10：使用Inertsil ODS-3柱(C8，30mmx3.0mm，3.0um)与2min梯度洗脱(5-90％乙腈／H2O／5mM甲酸铵)和2mL／min的流速分析化合物。
方法11：使用Inertsil ODS-3柱(C8，30mmx3.0mm，3.0um)与2min梯度洗脱(5-90％乙腈／H2O／0.1％甲酸)和2mL／min的流速分析化合物。
HPLC纯化使用C8或C18柱(30x100mm，5um，商标：Sunfire或XTerra)。将样品溶于适合的溶剂，例如MeCN、DMSO或MeOH(最多5mL)，使用自动样品处理机直接注入柱。使用适合的梯度、应用两种方法进行纯化(除非另有注释)。方法1由0.1％TFA在5％-95％ACN的H2O溶液中的溶液组成。方法2由10mM NH4OH在5％-95％ACN的H2O溶液中的溶液组成。
硼酸酯中间体的合成
本发明化合物制备中所用的硼酸酯中间体是商购的或可以如文献中所述或按照类似方式制备或可以如下文所述或按照类似方式制备。
硼酸酯1：4-（4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向4-溴-7-氮杂吲哚(0.48g，2.41mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入双(频哪酸)二硼，然后加入双(二苯基膦基)二茂铁(0.067g，0.12mmol)。用氮气给该混合物脱气20分钟，然后添加PdCl2(dppf)催化剂(0.088g，0.12mmol)。给混悬液再脱气5分钟。密封小瓶，放入油浴。将该反应体系加热至120℃16小时。完成后，将该反应混合物冷却至环境温度，过滤混悬液，减压除去溶剂。用Biotage、应用0-100％EtOAC／庚烷梯度直接纯化粗产物。再使用制备型HPLC进一步纯化(3％正丙醇／水中3％正丙醇／乙腈的5％-95％梯度)，得到白色固体(0.054g，9.2％)。使用方法7的LC／MS分析，质量(ES+)m／z245.41H NMR(CDCl3)δ9.03(1H，brs)，8.24 (1H，d)，7.42(1H，d)，7.30(1H，d)，6.86(1H，d)，1.31(12H，s)。
硼酸酯2：[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲醇
使用方案3中所述的一般方法合成硼酸酯。分离化合物，收率77％，为黄色油状物。1H NMR(CD3OD)：δ7.76(1H，s)，7.67(1H，d)，6.90(1H，d)，4.62(2H，s)，3.83(3H，s)，1.32(12H，s)。
硼酸酯3：[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲醇
使用方案3中所述的一般方法合成硼酸酯。分离化合物，收率27％，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.24(1H，s)，7.01(1H，s)，6.99(1H，s)，5.18(1H，m)，4.47(2H，d)，3.75(3H，s)，1.29(12H，s)。
硼酸酯4：BOC-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧环戊硼烷-2-基)-苄胺
向3-溴苄胺(0.79g，4.24mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.82g，8.5mmol，2.0equiv)在10mL CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(1.29g，12.7mmol，3.0equiv.)。搅拌2小时后，终止反应，用水洗涤该溶液。用CH2Cl2萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥。减压除去溶剂时，使用闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage，0-60％EtOAc／庚烷梯度)。然后使用方案3中所述的一般偶合方法合成期望的硼酸酯。分离化合物，收率59％，为棕色固体。1HNMR(CDCl3)：δ7.61-7.62(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.24(1H，t)，4.85(1H，brs)，4.72(2H，brs)，1.37(9H，s)，1.25(12H，s)。
实施例1
3-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚的合成
a)2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤
向2，6-二氯-9H-嘌呤(1.2g，6.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中通过注射器滴加吗啉(553mg，6.35mmol)，然后滴加二异丙基乙胺(1.2mL，6.87mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时，直到沉淀形成为止。然后将该反应混合物倾入水，过滤沉淀。在高度真空干燥时，分离2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤，为黄白色固体(1.5g，99％)。LC／MS分析方法7，质量(ES+)m／z240.21H NMR(DMSO-d6)：13.21(1H，brs)，8.15(1H，s)，4.18(4H，brs)，3.72(4H，t)。
b)2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤
向2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(1.5g，6.26mmol)在DMA(5mL)中的溶液中加入顺式-2，6二甲基吗啉(1.42g，12.52mmol)，然后加入DIPEA(2.1mL，12.02mmol)。将该混合物在130℃搅拌40小时。反应完成时，将该溶液倾入水。用EtOAc将水层萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂，得到2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(1.96g，98％)，为黄色固体。LC／MS分析方法7，质量(ES+)m／z319.21HNMR(DMSO-d6)：12.37(1H，s)，7.76(1H，s)，4.38(2H，d)，4.12(4H，brs)，3.69(4H，m)，3.54(2H，m)，2.40(2H，m)，1.14(6H，d)。
c)8-溴-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤
向2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(860mg，2.70mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入溴(0.04mL，3.24mmol)。将该混合物在环境温度搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠。用二氯甲烷将水层萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过闪蒸塔色 谱法纯化粗产物(0-70％EtOAc／庚烷梯度)，得到产物，为黄白色固体(362.1mg，34％)。使用方法7的LC／MS分析，质量(ES+)m／z399.11HNMR(CDCl3)：4.31(2H，d)，4.09(4H，brs)，3.74(4H，m)，3.59(2H，m)，2.51(2H，m)，1.18(6H，d)。
d)3-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚
向圆底烧瓶中加入8-溴-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(38.2mg，0.096mmol)、氟化铯58.4mg，0.39mmol)、3-羟基苯基硼酸(39.8mg，0.29mmol)和四(三苯膦)钯(8.9mg，7.69mmol)，然后加入1mL乙腈／水溶剂混合物(10／1比率)。将混悬液加热至115℃，搅拌过夜。反应完成时，冷却该混悬液，过滤出固体。减压除去溶剂，通过制备型HPLC直接纯化粗产物，得到3-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚(18.5mg，47％)，为黄色固体。LC／MS分析方法7，质量(ES+)m／z411.2，保留时间1.40min。1HNMR(CDCl3)：7.34(1H，d)，7.24(2H，m)，6.87(1H，d)，4.35(2H，d)，4.30(4H，brs)，3.80(4H，m)，3.57(2H，m)，2.53(2H，t)，1.16(6H，d)。
实施例2
3-(2，4-二-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯酚
a)2，4-二-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在20mL小瓶中将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.19g，1.011mmol，1.0equiv)溶于NMP(2mL)。然后加入二异丙基乙胺(0.392g，0.514mL，3.03mmol，3.0equiv)和吗啉(0.264g，0.264mL，3.03mmol，3.0equiv.)。然后将该反应混合物转入5mL微波容器，在200℃加热30分钟。然后将该反应体 系冷却至室温，用35mL乙酸乙酯稀释。然后用饱和氯化铵溶液(2x30mL)洗涤有机相。然后用MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去，得到棕色油状物。然后使用快速色谱法、使用20％-100％EtOAc／庚烷梯度纯化该油状物。分离化合物，为白色固体(239.1mg，82％收率)。1HNMR(CDCl3)：δ9.67(1H，brs)，6.74(1H，m)，6.29(1H，d)，3.82(8H，dt)，3.72(8H，m)。
b)4-二-吗啉-4-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
使用冰浴在氮气气氛中将2，4-二-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(180mg，0.622mmol，1.0equiv)在25mL DMF中的溶液冷却至0℃。然后加入氢化钠的油溶液(60wt％，34.8mg，0.871mmol，1.4equiv)，将该反应体系在0℃搅拌1hr。向该反应混合物中加入2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(154μL，145mg，0.871mmol，1.4equiv)，将该反应体系温至室温过夜。通过添加5mL H2O使反应停止，然后倾入30mL EtOAc中。然后用饱和氯化铵水溶液将有机相洗涤2次(2x25mL)。然后用MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去，得到深棕色油状物。通过快速色谱法、使用0％-70％EtOAc／庚烷梯度纯化该油状物。分离产物，为白色固体(205mg，79％收率)。 1HNMR(CDCl3)：δ6.91(1H，d)，6.46(1H，d)，5.55(2H，s)，3.94(8H，dt)，3.82(8H，brs)，3.57(2H，t)，0.95(2H，t)，0.00(9H，s)。
c)3-[2，4-二-吗啉-4-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚
向20mL带隔片的小瓶中加入4-二-吗啉-4-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(40mg，0.095mmol，1equiv)、乙酸钯(II)(2.15mg，0.0095mmol，0.1equiv)、醋酸铜(II)(3.5mg，0.019mmol，0.2equiv)和3-羟基苯基硼酸(26.3mg，0.191mmol，2equiv)，然后加入乙酸(5mL)。然后将该反应体系在1atm大气压下在室温搅拌15小时。将该反应体系冷却至0℃，缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液以使酸猝灭。然后用乙酸乙酯(40mL)稀释该反应体系，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤。然后减压除去有机层。使用反相制备型HPLC***(含有0.1％TFA水溶液作为改性剂的5％-100％H2O／MeCN梯度)直接纯化粗产物。在冻干包 含期望产物的级分时，得到总计34.6mg的C2和C3芳基化产物。在先的级分包含期望的C2芳基化产物(8.1mg，16.9％收率)。1HNMR(CDCl3)：δ7.24(1H，brs)，7.21(1H，brs)，6.82(1H，d)，6.44(1H，s)，5.50(2H，s)，3.87(4H，m)，3.83(4H，m)，3.79(11H，m)，0.98(2H，t)，0.00(9H，s)。
d)3-(2，4-二-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯酚
向圆底烧瓶中加入3-[2，4-二-吗啉-4-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(8.1mg，0.016mmol)和氟化铯(72.4mg，0.477mmol，30equiv)，然后加入丙酮(6mL)。将该反应体系在40℃加热6小时。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)使反应停止。减压除去丙酮，用DCM(3x15mL)萃取水相。减压除去合并的有机相。使用反相制备型HPLC直接纯化粗产物(5％-70％H2O／MeCN，含有正丙醇水溶液作为改性剂)，得到期望的产物，为白色固体(4.1mg，67.8％收率)。LC／MS分析方法7，质量(ES+)m／z382.4，保留时间1.05min1HNMR(CDCl3)：δ10.15(1H，brs)，7.15(1H，t)，7.02(1H，d)，6.67(1H，brs)，6.65(2H，m)，6.52(1H，s)，3.82ppm(8H，dt)，3.64(8H，m)。
实施例3-38
下文表2中的实施例3-38可以使用与实施例1和2中所述类似的方法、使用适合的硼酸或硼酸酯中间体进行制备。
表2
表3
表4.

Claims (19)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐，
其中
X表示N或CH；
R1表示
其中
R18和R22独立地表示氢、卤素、羟基或羟基-C1-3烷基-；
R19和R21独立地表示氢、氨基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、氨基-C1-3烷基-、C1-3烷基-C(＝O)-NH-、C1-3烷基-S(=O)m-NH-或羟基-C1-3烷基-；
m表示0、1或2；
R20表示氢、卤素或C1-3烷氧基；或
R1选自
其中
R23表示氢或甲基；
R24表示氢、氧代或C1-3烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地表示氢或甲基；
或R2和R8一起形成亚乙基桥；
或R2和R6一起形成亚甲基桥；
或R12和R14一起形成亚乙基桥；且
Y表示O、CHR25或CR26R27
其中
R25表示羟基或C1-3烷氧基；且
R26和R27独立地表示氢或卤素；
条件是式(I)的化合物不是2，6-二-吗啉-4-基-8-苯基-9H-嘌呤。
2.式(I)的化合物或其药学可接受的盐，
其中
X表示N或CH；
R1表示
其中
R18和R22独立地表示氢、卤素、羟基或羟基-C1-3烷基-；
R19和R21独立地表示氢、氨基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、氨基-C1-3烷基-、C1-3烷基-C(=O)-NH-、C1-3烷基-S(=O)m-NH-或羟基-C1-3烷基-；
m表示0、1或2；
R20表示氢、卤素或C1-3烷氧基；或
R1选自
其中
R23表示氢或甲基；
R24表示氢、氧代或C1-3烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地表示氢或甲基；或R5和R6一起形成亚乙基桥；且
Y表示O、CHR25或CR26R27
其中
R25表示羟基或C1-3烷氧基；且
R26和R27独立地表示氢或卤素；
条件是式(I)的化合物不是2，6-二-吗啉-4-基-8-苯基-9H-嘌呤。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中X表示N。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中X表示CH。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R1表示
其中
R18和R22独立地表示氢、卤素、羟基或羟基-C1-3烷基-；
R19和R21独立地表示氢、氨基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、氨基-C1-3烷基-、C1-3烷基-C(=O)-NH-、C1-3烷基-S(=O)m-NH-或羟基-C1-3烷基-；
m表示0、1或2；且
R20表示氢、卤素或C1-3烷氧基。
6.根据权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中R18、R19、R20、R21和R22的至少一个不是氢。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
其中
R23表示氢或甲基；且
R24表示氢、氧代或C1-3烷基。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中Y表示O。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中Y表示CHR26或CR27R28。
10.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其选自：
3-[2-((2S,6R)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯酚；
3-(2,4-二吗啉代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-9H-嘌呤；
{2-氟-5-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
5-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
{5-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
2-甲氧基-5-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯甲酸；
{4-氯-3-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
3-(2,6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苄胺；
1-{3-[6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-乙醇；
2,6-二-吗啉-4-基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
1-[8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-醇；
{3-[2，6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
{3-[2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-氟-苯基}-甲醇；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2,6-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲唑-4-基)-2,6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2,6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯胺；
N-[3-(2,6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-乙酰胺；
8-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
3-[2-((2S,6R)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯胺；
N-[3-(2,6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲磺酰胺；
{2-[2-((2S，6R)-2，6-甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基]-苯基}-甲醇；
[2-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
[3-(2，6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯基]-甲醇；
2-(2,6-二-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基)-苯酚；
6-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
6-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2，6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-6-基)-2-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤；
8-(1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤；
6-(1H-吲哚-4-基)-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-4-基)-2，4-二-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
及其药学可接受的盐。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
12.根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗或预防癌症或神经变性障碍。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
14.根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症或神经变性障碍的药物中的用途。
15.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐和第二种药物物质，其用于同时或依次施用。
16.化合物，其为具有下列结构的8-(1H-吲哚-4-基)-2,6-双-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤或其药学可接受的盐：
17.化合物，其为具有下列结构的8-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤或其药学可接受的盐
18.化合物，其为具有下列结构的8-(1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤或其药学可接受的盐
19.化合物，其为具有下列结构的8-(1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-嘌呤或其药学可接受的盐
CN201280014339.6A 2011-01-31 2012-01-30 新杂环衍生物 Expired - Fee Related CN103476777B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161437956P 2011-01-31 2011-01-31
US61/437,956 2011-01-31
US201161552905P 2011-10-28 2011-10-28
US61/552,905 2011-10-28
PCT/IB2012/050428 WO2012104776A1 (en) 2011-01-31 2012-01-30 Novel heterocyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103476777A CN103476777A (zh) 2013-12-25
CN103476777B true CN103476777B (zh) 2015-05-27

Family

ID=45607319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280014339.6A Expired - Fee Related CN103476777B (zh) 2011-01-31 2012-01-30 新杂环衍生物

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8987257B2 (zh)
EP (1) EP2670753B1 (zh)
JP (1) JP5963777B2 (zh)
KR (1) KR101928116B1 (zh)
CN (1) CN103476777B (zh)
AP (1) AP2013007043A0 (zh)
AR (1) AR085039A1 (zh)
AU (1) AU2012213080B2 (zh)
BR (1) BR112013019509A2 (zh)
CA (1) CA2825605C (zh)
CL (1) CL2013002177A1 (zh)
CO (1) CO6781507A2 (zh)
CR (1) CR20130369A (zh)
EA (1) EA025011B1 (zh)
ES (1) ES2611885T3 (zh)
IL (1) IL227664A0 (zh)
MX (1) MX343706B (zh)
PE (1) PE20140293A1 (zh)
PL (1) PL2670753T3 (zh)
PT (1) PT2670753T (zh)
SG (1) SG192193A1 (zh)
TW (1) TW201309700A (zh)
UY (1) UY33883A (zh)
WO (1) WO2012104776A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
UY33883A (es) 2011-01-31 2012-08-31 Novartis Ag Novedosos derivados heterocíclicos
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
MX340452B (es) * 2011-10-28 2016-07-08 Novartis Ag Novedosos derivados de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades.
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US10989719B2 (en) * 2013-10-11 2021-04-27 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Methods for treating spinocerebellar ataxia type I using RPA1
MA55696A (fr) 2014-03-26 2022-02-23 Astex Therapeutics Ltd Combinaisons
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10736900B2 (en) 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
SG11201608303QA (en) 2014-04-04 2016-11-29 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
EP3266455B1 (en) 2015-03-06 2020-12-30 Korea Advanced Institute of Science and Technology Composition for prevention or treatment of intractable epilepsy comprising mtor inhibitor
TWI689508B (zh) 2015-03-30 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 可作爲ｐｉ３ｋ抑制劑之吡唑衍生物及其用途
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
HRP20220012T1 (hr) 2015-09-23 2022-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaril supstituirani 1,4-benzodiazepini i njihova upotreba za liječenje raka
DK3353177T3 (da) 2015-09-23 2020-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Tricykliske heterocykler til behandling af cancer
AU2017368597C1 (en) 2016-12-02 2024-03-28 Daiichi Sankyo Company,Limited Novel endo-β-N-acetylglucosaminidase
CZ308800B6 (cs) * 2019-02-12 2021-05-26 Univerzita Palackého v Olomouci Heterocyklické dusíkaté deriváty purinu, farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití při neuroprotekci
EP4161519A1 (en) * 2020-06-03 2023-04-12 Yumanity Therapeutics, Inc. Purines and methods of their use
WO2023107552A2 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Purines and methods of their use
CN115181100A (zh) * 2022-07-27 2022-10-14 广西大学 一种以嘌呤及吡咯并嘧啶母核的磺酰胺类小分子抑制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB864145A (en) * 1959-06-02 1961-03-29 Thomae Gmbh Dr K Novel purines and a process for their manufacture

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016378A (en) * 1959-07-01 1962-01-09 Thomae Gmbh Dr K Amino-substituted purine derivatives
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4323581A (en) 1978-07-31 1982-04-06 Johnson & Johnson Method of treating carcinogenesis
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0303697B1 (en) 1987-03-09 1997-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
US4904768A (en) 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
WO1989007105A1 (en) 1988-02-04 1989-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6410010B1 (en) 1992-10-13 2002-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant P53 adenovirus compositions
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
AU2866992A (en) 1991-10-10 1993-05-03 Schering Corporation 4'-(n-substituted-n-oxide)staurosporine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
JPH07505124A (ja) 1991-11-08 1995-06-08 ザ ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ニューロトロフィン活性増強のためのｋ−２５２化合物を含む組成物
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5948898A (en) 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
DK0633886T3 (da) * 1992-04-03 2000-12-18 Upjohn Co Farmaceutisk aktive bicyclisk-heterocycliske aminer
US5621100A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
US5756494A (en) 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
ATE378406T1 (de) 1992-08-31 2007-11-15 Ludwig Inst Cancer Res Vom mage-3-gen en abgeleitetes und von hla-a1 präsentiertes, isoliertes nonapeptid und dessen anwendungen
US5674867A (en) 1992-09-21 1997-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indolocarbazole derivatives and therapeutic method for stimulating megakaicyocyte production
ATE348110T1 (de) 1992-10-28 2007-01-15 Genentech Inc Hvegf rezeptor als vegf antagonist
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
EP0817627B1 (en) 1993-12-23 2005-03-09 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
AU6888196A (en) 1995-08-11 1997-03-12 Yale University Glycosylated indolocarbazole synthesis
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
AU711142B2 (en) 1995-12-08 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-YL)methyl-2-quinolinone derivatives
KR100447918B1 (ko) 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
ES2256893T3 (es) 1996-08-02 2006-07-16 Genesense Technologies Inc. Secuencias antisentido antitumorales dirigidas contra componentes r1 y r2 de la reductasa ribonucleica.
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6126965A (en) 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
WO1999002162A1 (en) 1997-07-12 1999-01-21 Cancer Research Campaign Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6395734B1 (en) 1998-05-29 2002-05-28 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US20030083242A1 (en) 1998-11-06 2003-05-01 Alphonse Galdes Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
HU226742B1 (en) 1999-06-25 2009-08-28 Genentech Inc Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies
CA2379035A1 (en) 1999-07-13 2001-01-18 Shiro Akinaga Staurosporin derivatives
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
EP1255752B1 (en) 2000-02-15 2007-08-08 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
PT1274718E (pt) 2000-04-12 2007-01-31 Genaera Corp Processo para a preparação de esteróis 7. alfa-hidroxi 3- aminosubstítuidos utilizando intermediários com um grupo 7. alfa-hidroxilo desprotegido
KR100815681B1 (ko) 2000-06-30 2008-03-20 글락소 그룹 리미티드 퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물
AP1666A (en) 2000-09-11 2006-09-29 Chiron Corp Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors.
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
IL156910A0 (en) 2001-01-16 2004-02-08 Regeneron Pharma Isolating cells expressing secreted proteins
WO2002062826A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Vadim Viktorovich Novikov Procede de fabrication des peptides
WO2003004505A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
KR100484504B1 (ko) 2001-09-18 2005-04-20 학교법인 포항공과대학교 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물
US20030134846A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
AU2002316231A1 (en) 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
CA2480638C (en) 2002-03-29 2013-02-12 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
US6727272B1 (en) 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
WO2004060308A2 (en) 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
WO2004064759A2 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Chiron Corporation Use of tryptanthrin compounds for immune potentiation
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2010002954A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Wyeth (2-aryl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010056230A1 (en) 2008-10-15 2010-05-20 Cv Therapeutics, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
JP5877064B2 (ja) * 2008-11-11 2016-03-02 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
US8163755B2 (en) 2009-08-28 2012-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Hexahydrooxazinopterine compounds
RU2607635C2 (ru) 2009-11-12 2017-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-9-замещенные пуриновые соединения, композиции и способы применения
RU2515541C2 (ru) 2009-11-12 2014-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения
WO2011078795A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 S*Bio Pte Ltd Bridged morpholino substituted purines
AR083267A1 (es) 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
UY33883A (es) 2011-01-31 2012-08-31 Novartis Ag Novedosos derivados heterocíclicos
DE112012003071T5 (de) 2011-07-22 2014-04-10 Nvidia Corporation Komponenten-Analyse-Systeme und -Verfahren
MX340452B (es) 2011-10-28 2016-07-08 Novartis Ag Novedosos derivados de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB864145A (en) * 1959-06-02 1961-03-29 Thomae Gmbh Dr K Novel purines and a process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
TW201309700A (zh) 2013-03-01
CO6781507A2 (es) 2013-10-31
EA025011B1 (ru) 2016-11-30
PL2670753T3 (pl) 2017-05-31
NZ613707A (en) 2014-08-29
CA2825605A1 (en) 2012-08-09
US9458163B2 (en) 2016-10-04
KR20140008357A (ko) 2014-01-21
US20120220576A1 (en) 2012-08-30
AP2013007043A0 (en) 2013-08-31
WO2012104776A1 (en) 2012-08-09
EA201391106A1 (ru) 2014-01-30
MX343706B (es) 2016-11-18
SG192193A1 (en) 2013-09-30
EP2670753A1 (en) 2013-12-11
CR20130369A (es) 2013-09-20
MX2013008795A (es) 2013-09-06
AR085039A1 (es) 2013-08-07
JP5963777B2 (ja) 2016-08-03
CA2825605C (en) 2019-05-07
US20150344479A1 (en) 2015-12-03
JP2014505696A (ja) 2014-03-06
US8987257B2 (en) 2015-03-24
AU2012213080B2 (en) 2014-03-27
IL227664A0 (en) 2013-09-30
ES2611885T3 (es) 2017-05-11
PE20140293A1 (es) 2014-03-19
PT2670753T (pt) 2017-01-10
UY33883A (es) 2012-08-31
EP2670753B1 (en) 2016-10-19
CL2013002177A1 (es) 2013-11-29
BR112013019509A2 (pt) 2017-03-28
KR101928116B1 (ko) 2018-12-11
CN103476777A (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103476777B (zh) 新杂环衍生物
CN104039790B (zh) 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用
JP6914834B2 (ja) （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
KR102099159B1 (ko) 아크릴산 유도체, 그의 제조방법 및 의약에 있어서의 그의 사용방법
JP5581390B2 (ja) Ａｋｔ阻害剤
AU2012213080A1 (en) Novel heterocyclic derivatives
CN105793255A (zh) 杂环化合物及其用途
CN105209460A (zh) 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
IL288822B2 (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
JP2022545923A (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのトリアゾロピリミジン
AU2019289967A1 (en) OGA inhibitor compounds
AU2019289971A1 (en) OGA inhibitor compounds
CN106543143A (zh) 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN104884456B (zh) PI3K和/或mTOR抑制剂
WO2024081345A1 (en) Benzopyrimidin-4(3h)-ones as pi3k inhibitors
WO2023239710A1 (en) Benzopyrimidin-4(3h)-ones as pi3k inhibitors
TW202404591A (zh) 作為pi3k抑制劑之苯并嘧啶-4(3h)-酮
NZ613707B2 (en) Purine Derivatives and Pharmaceutically Acceptable salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150527

Termination date: 20200130

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee