CN104856985B - 稳定的药物组合物和使用其的方法 - Google Patents

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Abstract

除其它之外，本发明涉及包括多不饱和脂肪酸的药物组合物以及使用其治疗或预防心血管相关疾病的方法。

Description

稳定的药物组合物和使用其的方法
优先权权利要求
本申请要求在2009年4月29日提交的美国临时申请61/173,763的优先权，其整个内容通过在此引用并入本文。
背景技术
混合的Ω-3脂肪酸酯一般包囊在含有明胶(～43.4％)、甘油(～20％)和水的(～36.6％)2a型胶囊中，且在它们的整个存放时间中不经受稳定性问题。虽然化学改性的明胶诸如琥珀酸化/琥珀酰化的明胶已经被用于包囊活性填充成分，但是这种明胶在美国和其它市场没有被批准。
发明概述
我们出人意料地发现高纯度二十碳五烯酸(EPA)比混合的Ω-3酸乙基酯更容易氧化降解。在各种实施方式中，本发明提供在胶囊壳中包括脂肪酸或其衍生物的药物组合物，所述胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化，例如到大于标准的IIa胶囊可所提供的程度。在相关实施方式中，脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)或EPA的衍生物，例如，二十碳五烯酸乙基酯(乙基-EPA或E-EPA)。在另一个实施方式中，脂肪酸包括超纯的EPA。
在一个实施方式中，本发明提供包括在胶囊壳中被包囊超纯的EPA的药物组合物，当超纯的EPA具有大于约5Meq/kg的基线过氧化值是，并且当在23℃和50％RH贮存组合物一段时间后，超纯EPA具有大于约20Meq/kg的第二过氧化值。
在其它实施方式中，本发明提供包括包囊在胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯E-EPA)的药物组合物，所述胶囊壳包括膜形成材料和吸湿性增塑剂，其中膜形成材料与吸湿性增塑剂的重量比不小于约2.5:1。进一步地，胶囊壳可以任选地包括非吸湿性增塑剂。在一个实施方式中，胶囊不含有化学改性的明胶，例如琥珀酸化或琥珀酰化的明胶。
在还其它实施方式中，本发明提供使用如本文描述的组合物治疗或预防心血管相关的疾病的方法。
本发明的这些和其它实施方式将在本文以下进一步细述中公开。
附图简述
图1示出含有～500mg E-EPA的发明胶囊组合物对在琥珀酸化胶囊中包括EPA的组合物的溶解度图。
图2示出在琥珀酸化胶囊中的300mg的EPA的生物利用度。
图3示出含有～500mg E-EPA的发明AMR101组合物的生物利用度。
具体实施方式
虽然本发明能够以各种形式体现，做出数个实施方式的以下描述，理解为本公开内容应该被考虑为本发明的举例，而不意欲限制本发明到说明的特定的实施方式。提供标题仅为了方便，而不应该解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下说明的实施方式可以与任何其它标题下说明的实施方式合并。
除非另外清楚指出，在本申请中指定的不同定量值中使用的数值作为近似值陈述，好像在陈述的范围内最小和最大值之前加入词语“大约”。以这种方式，陈述值的微小变化可以用于获得与陈述值基本相同的结果。同样，范围的公开意欲作为连续范围，包括列举的最小和最大值之间的每个值以及由这些值可以形成的任何范围。同样，本文公开的是列举的数值除以任何其它列举的数值可以形成的任何和所有比(和任何这些比的范围)。因此，本领域技术人员将意识到多个这种比、范围和比的范围可以由本文提供的数值毫无疑义地得到，且在所有情况中这些比、范围和比的范围代表本发明的各种实施方式。
多不饱和脂肪酸
在一个实施方式中，本发明的组合物包括作为活性成分的多不饱和脂肪酸。在另一个实施方式中，本发明的组合物包括作为活性成分的EPA。如本文使用的术语“EPA”指二十碳五烯酸(例如，二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、衍生物、偶联物或盐、任一前述的混合物。
在一个实施方式中，EPA包括所有的顺式二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸。在另一个实施方式中，EPA以二十碳五烯酸酯的形式。在另一个实施方式中，EPA包括EPA的C1–C5烷基酯。在另一个实施方式中，EPA包括二十碳五烯酸乙基酯、二十碳五烯酸甲基酯、二十碳五烯酸丙基酯或二十碳五烯酸丁基酯。在还另一个实施方式中，EPA包括所有顺式二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸乙基酯。
在还其它实施方式中，EPA包括乙基-EPA、锂EPA、单、双或三甘油酯EPA或EPA的任何其它酯或盐、或EPA的游离酸形式。EPA也可以是以2-取代衍生物的形式或者降低其氧化速度的其它衍生物，但是另外不以任何显著程度地改变其生物作用。
在本文中术语“药学上可接受”指正被讨论的物质对于对象不产生不可接受的毒性或与不与组合物的其它成分相互作用。
在一个实施方式中，在本发明的组合物中存在的EPA包括超纯的EPA。就EPA而言，如本文使用的术语“超纯”指包括按重量计至少96％EPA的组合物(如在本文定义和示例的术语“EPA”)。超纯EPA包括甚至更高纯度EPA，例如按重量计至少97％EPA或按重量计至少98％EPA，其中EPA是本文说明的EPA的任何形式。超纯EPA可以通过如本文提供的任一的EPA的描述进一步地限定(例如，杂质情况)。
在其它实施方式中，EPA在本发明的组合物中以以下的量存在：大约50mg至大约5000mg、大约75mg至大约2500mg、或大约100mg至大约1000mg、例如大约75mg、大约100mg、大约125mg、大约150mg、大约175mg、大约200mg、大约225mg、大约250mg、大约275mg、大约300mg、大约325mg、大约350mg、大约375mg、大约400mg、大约425mg、大约450mg、大约475mg、大约500mg、大约525mg、大约550mg、大约575mg、大约600mg、大约625mg、大约650mg、大约675mg、大约700mg、大约725mg、大约750mg、大约775mg、大约800mg、大约825mg、大约850mg、大约875mg、大约900mg、大约925mg、大约950mg、大约975mg、大约1000mg、大约1025mg、大约1050mg、大约1075mg、大约1100mg、大约1025mg、大约1050mg、大约1075mg、大约1200mg、大约1225mg、大约1250mg、大约1275mg、大约1300mg、大约1325mg、大约1350mg、大约1375mg、大约1400mg、大约1425mg、大约1450mg、大约1475mg、大约1500mg、大约1525mg、大约1550mg、大约1575mg、大约1600mg、大约1625mg、大约1650mg、大约1675mg、大约1700mg、大约1725mg、大约1750mg、大约1775mg、大约1800mg、大约1825mg、大约1850mg、大约1875mg、大约1900mg、大约1925mg、大约1950mg、大约1975mg、大约2000mg、大约2025mg、大约2050mg、大约2075mg、大约2100mg、大约2125mg、大约2150mg、大约2175mg、大约2200mg、大约2225mg、大约2250mg、大约2275mg、大约2300mg、大约2325mg、大约2350mg、大约2375mg、大约2400mg、大约2425mg、大约2450mg、大约2475mg、或大约2500mg。
在各种实施方式中，一种或多种抗氧化剂可以在EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)中存在。合适的抗氧剂的非限制性实例包括生育酚、卵磷脂、柠檬酸和/或抗坏血酸。如果需要，一种或多种抗氧化剂在本发明的组合物中以以下的量存在：按重量计大约0.01％至大约0.1％、或按重量计大约0.025％至大约0.05％。
在一个实施方式中，本发明的组合物包含不多于大约10％、不多于大约9％、不多于大约8％、不多于大约7％、不多于大约6％、不多于大约5％、不多于大约4％、不多于大约3％、不多于大约2％、不多于大约1％、或不多于大约0.5％的按重量计的总脂肪酸、二十二碳六烯酸或其衍生物诸如E-DHA，如果有的话。在另一个实施方式中，本发明的组合物基本上不包含二十二碳六烯酸或其衍生物诸如E-DHA。在还另一个实施方式中，本发明的组合物不含有二十二碳六烯酸或E-DHA。
在另一个实施方式中，EPA按重量计占至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、或100％的本发明的组合物中存在的所有脂肪酸。
在另一个实施方式中，本发明的组合物按重量计含有小于30％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％或小于0.25％的总的组合物脂肪酸或按重量计的脂肪酸含量、除EPA或其衍生物之外的任何脂肪酸。“除EPA之外的脂肪酸”说明性的实例包括亚麻酸(LA)或其衍生物诸如乙基-亚麻酸、花生四烯酸(AA)或其衍生物诸如乙基-AA、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物诸如乙基-DHA、α-亚麻酸(ALA)或其衍生物诸如乙基-ALA、十八碳四烯酸(STA)或其衍生物诸如乙基-SA、二十碳三烯酸(ETA)或其衍生物诸如乙基-ETA和/或二十碳二碳五烯酸(DPA)或其衍生物诸如乙基-DPA。
在另一个实施方式中，本发明的组合物具有一个或多个以下特征：(a)二十碳五烯酸乙酯按重量计占至少96％、至少97％、或至少98％的组合物中存在的总的脂肪酸；(b)组合物按重量计包含不多于4％、不多于3％、或不多于2％的除二十碳五烯酸乙酯之外的总的脂肪酸；(c)组合物包含不多于0.6％、0.5％或0.4％的除二十碳五烯酸乙酯之外的任何单独的脂肪酸；(d)组合物具有以下的折射率(20℃)：大约1至大约2、大约1.2至大约1.8或大约1.4至大约1.5；(e)组合物具有以下的比重(20℃)：大约0.8至大约1.0、大约0.85至大约0.95或大约0.9至大约0.92；(f)组合物包含不多于20ppm、15ppm或10ppm重金属，(g)组合物包含不多于5ppm、4ppm、3ppm或2ppm砷，和/或(h)组合物具有以下的过氧化值：不多于5、4、3或2Meq/kg。
在另一个实施方式中，根据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成：按重量计至少95％二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、按重量计大约0.2％至大约0.5％十八碳四烯酸乙酯(ODTA-E)、按重量计大约0.05％至大约.25％十九碳五烯酸乙酯(NDPA-E)、按重量计大约0.2％至大约0.45％花生四烯酸乙酯(AA-E)、按重量计大约0.3％至大约0.5％二十碳四烯酸乙酯(ETA-E)和大约0.05％至大约0.32％二十一碳五烯酸乙酯(HPA-E)。在另一个实施方式中，组合物是在胶囊壳中存在。在还另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。
在另一个实施方式中，据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成：按重量计至少95％、96％或97％二十碳五烯酸乙酯、按重量计大约0.2％至大约0.5％十八碳四烯酸乙酯、按重量计大约0.05％至大约0.25％十九碳五烯酸乙酯、按重量计大约0.2％至大约0.45％花生四烯酸乙酯、按重量计大约0.3％至大约0.5％二十碳四烯酸乙酯和按重量计大约0.05％至大约0.32％二十一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物按重量计包含不多于大约0.06％、大约0.05％或大约0.04％的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。在一个实施方式中，组合物基本上不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约0.5％或不多于0.05％量的一种或多种抗氧化剂(例如，生育酚)。在另一个实施方式中，组合物包括大约0.05％至大约0.4％、例如大约0.2％按重量计的生育酚。在另一个实施方式中，在胶囊壳中提供大约500mg至大约1g的组合物。在另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。
在另一个实施方式中，根据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成：按重量计至少96％二十碳五烯酸乙酯、按重量计大约0.22％至大约0.4％十八碳四烯酸乙酯、按重量计大约0.075％至大约0.20％十九碳五烯酸乙酯、按重量计大约0.25％至大约0.40％花生四烯酸乙酯、按重量计大约0.3％至大约0.4％二十碳四烯酸乙酯和大约0.075％至大约0.25％二十一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物包含按重量计不多于大约0.06％、大约0.05％或大约0.04％的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。在一个实施方式中，组合物基本不含有或不含有一定量的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约0.5％或不多于0.05％量的抗氧化剂(例如生育酚)。在另一个实施方式中，组合物包括大约0.05％至大约0.4％、例如大约0.2％按重量计的生育酚。在另一个实施方式中，本发明提供胶囊壳中包含大约500mg至大约1g的前述组合物的剂型。在一个实施方式中，剂型是含凝胶或液体的胶囊和以每片大约1至大约20个胶囊的泡罩包装进行包装。
在另一个实施方式中，据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成：至少96％、97％或98％按重量计的二十碳五烯酸乙酯，大约0.25％至大约0.38％按重量计的十八碳四烯酸乙酯，大约0.10％至大约0.15％按重量计的十九碳五烯酸乙酯，大约0.25％至大约0.35％按重量计的花生四烯酸乙酯，大约0.31％至大约0.38％按重量计的二十碳四烯酸乙酯，和大约0.08％至大约0.20％按重量计二十一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物按重量计包含不多于大约0.06％、大约0.05％或大约0.04％的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。在一个实施方式中，组合物基本不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约0.5％或不多于0.05％量的一种或多种抗氧化剂(例如生育酚)。在另一个实施方式中，组合物按重量计包括大约0.05％至大约0.4％、例如大约0.2％的生育酚。在另一个实施方式中，本发明提供胶囊壳中大约500mg至大约1g的前述组合物的剂型。在另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。
在各种实施方式中，本发明提供包囊在药物胶囊壳中的多不饱和脂肪酸诸如EPA(例如，E-EPA或超纯E-EPA)。在一个实施方式中，胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化。在另一个实施方式中，胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防多不饱和脂肪酸或衍生物的氧化到大于标准型IIa胶囊程度。在另一个实施方式中，胶囊不含有化学改性的明胶，例如琥珀酸化、琥珀酰化、邻苯二甲酸化、氨甲酰化和/或酚氨甲酰化明胶。
在另一个实施方式中，本发明提供包囊在如本文描述的胶囊壳中的包括EPA(例如，E-EPA或超纯E-EPA)的药物组合物，并具有不大于以下的基线过氧化值：大约10Meq/kg、大约9Meq/kg、大约8Meq/kg、大约7Meq/kg、大约6Meq/kg、大约5Meq/kg、大约4Meq/kg、大约3Meq/kg或大约2Meq/kg，其中当组合物在23℃和50％RH贮存以下时间段时：大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约6、大约7、大约8、大约9、大约10、大约11、大约12、大约13、大约14、大约15、大约16、大约17、大约18、大约19、大约20、大约21、大约22、大约23或大约24时，超纯的EPA具有不大于以下的第二过氧化值：大约25Meq/kg、大约24Meq/kg、大约23Meq/kg、大约22Meq/kg、大约21Meq/kg、大约20Meq/kg、大约19Meq/kg、大约18Meq/kg、大约17Meq/kg、大约16Meq/kg、大约15Meq/kg、大约14Meq/kg、大约13Meq/kg、大约12Meq/kg、大约11Meq/kg、大约10Meq/kg、大约9Meq/kg、大约8Meq/kg、大约7Meq/kg、大约6Meq/kg、大约5Meq/kg、大约4Meq/kg、大约3Meq/kg或大约2Meq/kg。
“基线过氧化值”和“第二过氧化值”可以以任何合适方式进行测量，例如通过使用U.S.或PhEur或JP药典方法。典型地，提供多个包囊的EPA组合物，含有EPA的每个组合物在基本相同时间已经被包囊。提供来自复数的1个或多个胶囊的第一个取样，胶囊被打开，且基本紧接着其后测量EPA的过氧化值，提供平均的基线过氧化值。在基本同时，提供来自复数的1个或多个胶囊的第二个取样，且第二个取样放置在期望的贮存条件下持续期望的时间段。在期望的时间段结束时，胶囊被打开，且基本紧接着其后测量EPA的过氧化值，提供平均的第二过氧化值。基线和第二过氧化值然后可以比较。在一个实施方式中，“基线过氧化值”和“第二过氧化值”使用多个包囊的EPA剂量单元进行测定，其中每个剂量单元在相同的60天时间段内、相同30天时间段、相同20天时间段、相同10天时间段、相同5天时间段或相同1天时间段内被包囊(即，EPA填充和密封进入胶囊中)。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值：约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中在25℃和60％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值：约25Meq/kg、约24Meq/kg、约23Meq/kg、约22Meq/kg、约21Meq/kg、约20Meq/kg、约19Meq/kg、约18Meq/kg、约17Meq/kg、约16Meq/kg、约15Meq/kg、约14Meq/kg、约13Meq/kg、约12Meq/kg、约11Meq/kg、约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值：约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中在30℃和65％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值：约25Meq/kg、约24Meq/kg、约23Meq/kg、约22Meq/kg、约21Meq/kg、约20Meq/kg、约19Meq/kg、约18Meq/kg、约17Meq/kg、约16Meq/kg、约15Meq/kg、约14Meq/kg、约13Meq/kg、约12Meq/kg、约11Meq/kg、约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值：约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中在40℃和75％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值：约25Meq/kg、约24Meq/kg、约23Meq/kg、约22Meq/kg、约21Meq/kg、约20Meq/kg、约19Meq/kg、约18Meq/kg、约17Meq/kg、约16Meq/kg、约15Meq/kg、约14Meq/kg、约13Meq/kg、约12Meq/kg、约11Meq/kg、约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值：约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1.75:1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在23℃和50％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物不大于以下的第二过氧化值：约25Meq/kg、约24Meq/kg、约23Meq/kg、约22Meq/kg、约21Meq/kg、约20Meq/kg、约19Meq/kg、约18Meq/kg、约17Meq/kg、约16Meq/kg、约15Meq/kg、约14Meq/kg、约13Meq/kg、约12Meq/kg、约11Meq/kg、约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值：约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1.75:1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在25℃和60％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值：约25Meq/kg、约24Meq/kg、约23Meq/kg、约22Meq/kg、约21Meq/kg、约20Meq/kg、约19Meq/kg、约18Meq/kg、约17Meq/kg、约16Meq/kg、约15Meq/kg、约14Meq/kg、约13Meq/kg、约12Meq/kg、约11Meq/kg、约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值：约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1.75:1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在30℃和65％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值：约25Meq/kg、约24Meq/kg、约23Meq/kg、约22Meq/kg、约21Meq/kg、约20Meq/kg、约19Meq/kg、约18Meq/kg、约17Meq/kg、约16Meq/kg、约15Meq/kg、约14Meq/kg、约13Meq/kg、约12Meq/kg、约11Meq/kg、约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值：约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1.75:1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在40℃和75％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值：约25Meq/kg、约24Meq/kg、约23Meq/kg、约22Meq/kg、约21Meq/kg、约20Meq/kg、约19Meq/kg、约18Meq/kg、约17Meq/kg、约16Meq/kg、约15Meq/kg、约14Meq/kg、约13Meq/kg、约12Meq/kg、约11Meq/kg、约10Meq/kg、约9Meq/kg、约8Meq/kg、约7Meq/kg、约6Meq/kg、约5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在23℃和50％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97％、约98％、约99％、约99.5％、约99.7％、约99.9％或基本所有或100％的标记量的EPA或E-EPA。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在25℃和60％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97％、约98％、约99％、约99.5％、约99.7％、约99.9％或基本所有或100％的标记量的EPA或E-EPA。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在30℃和65％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97％、约98％、约99％、约99.5％、约99.7％、约99.9％、基本所有或100％的标记量的EPA或E-EPA。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在40℃和75％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约约97％、约98％、约99％、约99.5％、约99.7％、约99.8％、约99.9％、基本所有或100％的标记量的EPA或E-EPA。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA的药物组合物，其中在23℃和50％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0.5％、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在本上下文种术语“降解产物”指“由组合物中化学变化产生的杂质，所述化学变化由组合物的生产和/或贮存期间由于例如光、温度、pH、水所导致，或与赋形剂的反应和/或直接的容器密封***。”在本上下文中的术语“特定降解产物”指具体产品的“鉴定的或未鉴定的降解产物，其在产品说明书中被单独地列出并且用特定接受标准进行限定”。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在25℃和60％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0.5％、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在30℃和65％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在40℃和75％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在23℃和50％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在25℃和60％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月、组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在30℃和65％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月、组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在40℃和75％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2:5:1至约10:1重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在23℃和50％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月、组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2:5:1至约10:1重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在25℃和60％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2:5:1至约10:1重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在30℃和65％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2:5:1至约10:1重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在40℃和75％RH贮存组合物以下时间段后：约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0.5％(按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0.25％、不多于约0.15％、不多于约0.125％、不多于约0.1％、不多于约0.075％、不多于约0.05％或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。
在另一个实施方式中，本发明提供包括约0.5g至约1.5g的EPA(例如，E-EPA或超纯E-EPA)的药物组合物，具有包囊在药物胶囊中的标记量的EPA或E-EPA，的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)，并且在15℃至30℃贮存以下时间段后：约6月、12月、18月、24月、30月、或36月，至少约97％、约98％、约99％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％或基本所有标记量的EPA仍然在组合物中存在。在相关实施方式中，在所述贮存期间组合物未到达其标记的过期日期。
在各种实施方式中，适合于在本发明中使用的胶囊壳包括一种或多种膜形成材料、一种或多种增塑剂和任选地溶剂(例如，水)。在相关实施方式中，膜形成材料包括明胶。在另一个实施方式中，增塑剂包括吸湿性和/或非吸湿性增塑剂。在还另一个实施方式中，胶囊壳包括膜形成材料、吸湿性增塑剂、非吸湿性增塑剂和溶剂。
在另一个实施方式中，胶囊壳包括按重量计约30％至约70％或约40％至约65％的膜形成材料、按重量计约15％至约40％或约20％至约35％的一种或多种增塑剂、和按重量计约3％至约15％或约5％至约10％溶剂诸如水。任选地，胶囊也包含添加剂诸如着色剂、食用香料、防腐剂、崩解剂、表面活性剂、香料、甜味剂等等。
适合于用于本发明的各种实施方式中使用的胶囊包括膜形成材料，例如明胶。明胶一般由包含骨胶原的动物副产物制造，例如在骨、皮肤和***中。从动物副产品生产明胶的方法在本领域是熟知的。在各种实施方式中明胶可以是碱处理的明胶、酸处理的明胶、化学改性的明胶、或其混合物。生产碱处理的明胶、酸处理的明胶、化学改性的明胶的方法在本领域是熟知的，且例如在Nakamura等人的U.S.2003/0195246中描述，在此通过引用以其整体并入本文。
膜形成材料也可以包括，例如，非动物基水解胶体(hydrocolloids)诸如角叉菜聚糖、烷基化或羟基烷基化的纤维素醚、淀粉、α-淀粉、羟烷基淀粉、藻酸钠、明胶共聚物的钠盐和丙烯酸。
在另一个实施方式中，膜形成材料可以包括按重量计20:80至约80:20羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物，例如按重量计60:40的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物(例如，约70％至约90％，例如约88.0％皂化了的；和约30至约50厘泊粘度，例如约45.0厘泊粘度)。在另一个实施方式中，膜形成材料可以包括按重量计20:80至约80:20的羟乙基纤维素和聚乙烯醇的混合物，例如按重量计60:40羟乙基纤维素和聚乙烯醇的混合物(例如，约70％至约99.9％，例如约98.5％皂化了的；和约2至约30厘泊粘度，例如约5.5厘泊粘度)。
合适的胶囊壳可以进一步包括作为膜形成材料一部分的弹性降低凝胶补充剂(elasticity reducing gel extender)。弹性降低凝胶补充剂可以包括：淀粉，淀粉衍生物诸如高直链淀粉、氧化淀粉、酯化淀粉、酸解淀粉、醚化淀粉、水解的淀粉、水解和氢化淀粉、酶处理淀粉，和改性纤维素或其它天然或改性的天然生物聚合物，诸如细菌多糖、植物胶、或其它渗出物——包括藻酸盐、角叉菜聚糖、瓜耳胶、***树胶、印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶、果胶、罗望子胶、黄原酸胶，和葡聚糖以及合成聚合物，诸如乙烯和丙烯酸型的碳链聚合物以及多氧和多胺型的杂链聚合物，包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚甲醛、聚氧化三亚甲、环氧乙烷嵌段共聚物、聚环氧乙烷嵌段共聚物、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酰胺、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-烯丙酰甘氨酰胺)、聚(N-甲基丙烯酰甘氨酰胺)、丙烯酸共聚物、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醋酸酯共乙烯醇(polyvinyl acetate-co-vinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、肌氨酸酸酐、聚乙烯恶唑烷酮、和聚乙烯甲恶唑烷酮。淀粉或其它弹性降低凝胶补充剂可以以下的量加入制剂中：按重量计约8％至约30％的范围，例如按重量计约10％至约16％。
适合于在本发明的各种实施方式中使用的胶囊壳可以包括一种或多种增塑剂，例如吸湿性增塑剂和/或非吸湿性增塑剂。合适的吸湿性增塑剂的非限制性实例包括：甘油、山梨醇和烷撑二醇(例如，丙二醇和低分子量聚乙二醇)。合适的非吸湿性增塑剂的非限制性实例包括部分脱水氢化的葡萄糖浆、麦芽糖醇、麦芽糖、乳糖醇、木糖醇、赤藓醇和平均分子量为约400至约6000的聚乙二醇。
在一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳具有以下的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂的重量比：约1:1至约8:1、约2:1至约6:1、约3:1至约5:1，例如约4:1、约4.25:1、约4.5:1或约4.75:1。
在另一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳具有以下的明胶与甘油的重量比：约2:5:1至约10:1、约3.5:1至约9:1、约4:1至约8:1、或约5:1至约7:1，例如至少约2.6:1、至少约2.7:1、至少约2.8:1、至少约2.9:1、至少约3:1、至少约3.1:1、至少约3.2:1、至少约3.3:1、至少约3.4:1、至少约3.5:1、至少约3.6:1、至少约3.7:1、至少约3.8:1、至少约3.9:1、至少约4.0:1、至少约4.1:1、至少约4.2:1、至少约4.3:1、至少约4.4:1、至少约4.5:1、至少约4.6:1、至少约4.7:1、至少约4.8:1、至少约4.9:1、至少约5.0:1、至少约5.1:1、或至少约5.2:1。
在另一个实施方式中，合适的胶囊壳具有以下的膜形成材料(例如，明胶)与总的增塑剂重量比：约1.75至约5、约1.78至约3、或约1.8至约2.5，例如至少约1.76、至少约1.77、至少约1.78、至少约1.79、至少约1.8、至少约1.81、至少约1.82、至少约1.83、或至少约1.84。
在另一个实施方式中，胶囊壳具有：明胶与甘油重量比：约2:5:1至约10:1、约3.5:1至约9:1、约4:1至约8:1、或约5:1至约7:1，例如至少约2.6:1、至少约2.7:1、至少约2.8:1、至少约2.9:1、至少约3:1、至少约3.1:1、至少约3.2:1、至少约3.3:1、至少约3.4:1、至少约3.5:1、至少约3.6:1、至少约3.7:1、至少约3.8:1、至少约3.9:1、至少约4.0:1、至少约4.1:1、至少约4.2:1、至少约4.3:1、至少约4.4:1、至少约4.5:1、至少约4.6:1、至少约4.7:1、至少约4.8:1、至少约4.9:1、至少约5.0:1、至少约5.1:1、或至少约5.2:1；和/或(2)明胶与总的增塑剂重量比：约1.75:1至约5:1、约1.78:1至约3:1、或约1.8:1至约2.5:1，例如至少约1.76:1、至少约1.77:1、至少约1.78:1、至少约1.79:1、至少约1.8:1、至少约1.81、至少约1.82、至少约1.83、或至少约1.84。
在一个实施方式中，胶囊壳包括一种或多种：以约50％至约70％量的明胶；以约5％至约15％甘油；以约15％至约25％山梨醇；和/或以约3％至约10％量的麦芽糖醇，按非水成分重量计。这种胶囊可以进一步包括按重量计约2％至约16％的溶剂诸如水。
在另一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳可以使用包括以下的凝胶质量进行制备：按重量计约40％至约50％明胶、约2％至约12％甘油、约10％至约20％山梨醇溶液、约2％至约10％麦芽糖醇浆、和约20％至约35％水。在一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳可以使用包括以下的凝胶质量进行制备：按重量计约45％明胶，按重量计约7％甘油，按重量计约17％山梨醇(例如，30％水)，按重量计约6％麦芽糖醇浆(例如，15％-32％水)，和按重量计约25％水。由这种明胶质量制备的胶囊可以干燥至约2％至约12％最终含湿量。通过这种方法制备、含有EPA(例如，E-EPA或超纯E-EPA)的胶囊，以及使用其在治疗心血管相关疾病中的方法代表本发明的进一步实施方式。如本文描述的胶囊组合物可以进一步包括涂料，例如包囊聚合物或蜡涂料。
在一个实施方式中，本发明的组合物提供相对快的溶解情况，但仍然保持包囊材料(例如，EPA)的优良稳定性。在相关实施方式中，本发明的组合物具有一种或多种以下的溶解情况(如通过旋转透析池溶解(RDC)装置在本文以下说明的条件下测量)：(1)在10分钟之内溶解至少约20％、至少约23％或至少约25％的E-EPA；(2)在30分钟之内溶解至少约45％、至少约50％或至少约55％的E-EPA；(3)在60分钟之内溶解至少约80％、至少约82％、至少约85％或至少约87％的E-EPA；和/或(4)在100分钟之内溶解至少约95％、至少约97％或100％的E-EPA。在相关实施方式中，填充材料仍然保持稳定性/过氧化值，如在整个该说明书中说明。
在另一个实施方式中，本发明的组合物提供相对短的Tmax，但是仍然保持包囊材料(例如，EPA)的优良稳定性。在相关实施方式中，本发明的组合物，当给与对象时，显示小于小于6小时、小于5.8小时、小于5.6小时、小于5.4小时或小于5.2小时的EPA Tmax，例如约4.8至约5.2小时。在相关实施方式中，填充材料仍然保持稳定性/过氧化值，如在整个该说明书中说明。
在一个实施方式中，提供使用如本文描述的组合物治疗和/或预防心血管相关疾病的方法。术语“心血管相关疾病”指心脏或血管(即，动脉和静脉)的任何疾病或病症或其任何症状。在本文术语“心血管相关疾病”指心脏或血管(即，动脉和静脉)的任何疾病或病症或其任何症状或引起或促进心血管疾病的任何疾病或状况。心血管相关疾病的非限制性实例包括：急性心肌缺血事件，急性心肌梗死，绞痛，心绞痛，心律失常，房颤(atrialfibrillation)，动脉硬化症，动脉纤维性颤动(arterial fibrillation)，心功能不全，心血管疾病，慢性心力衰竭，慢性稳定型心绞痛，充血性心脏衰竭，冠状动脉性疾病，冠心病，深静脉血栓，糖尿病，糖尿病(diabetes mellitus)，糖尿病神经病变，糖尿病患者中的舒张功能不全，水肿，原发性高血压，最终肺部栓塞，脂肪肝疾病，心脏疾病，心力衰竭，纯合性家族高胆固醇血症(HoFH)，纯合性家族谷固醇血症，高胆固醇血症，高脂血症，在艾滋病毒阳性对象中高脂血症，高血压，高甘油三酯血症，在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症，低血压，代谢综合征，混合性血脂异常，中度至轻度心力衰竭，心肌梗死，肥胖管理(obesity management)，阵发性心房颤动/房颤/fibrulation/扑动，阵发性室上性心动过速(PSVT)，特别严重或快速病发作水肿，血小板聚集，原发性高胆固醇血症，原发性高脂血症，肺动脉高压，肺部高血压，复发性血液动力学不稳定的室性心动过速(VT)，复发性的心室心律失常，复发性心室颤动(VF)，破裂性动脉瘤，谷固醇血症，中风，室上性心动过速，症状性房颤/扑动，心动过速，Ⅱ型糖尿病，血管疾病，静脉血栓栓塞，心室心律失常，以及其它心血管事件。
关于特定疾病或病症的术语“治疗”包括但不限于：抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的进展；缓解疾病或病症，例如，引起疾病或病症的消退；或者缓解由疾病或病症引起或产生于疾病或病症的状况，例如，缓解、预防或治疗疾病或病症的症状。关于特定疾病或病症的术语“预防”指：如果没有出现，预防疾病进展的疾病发作，预防疾病或病症在可能易患病症或疾病、但是还没有诊断为具有病症或疾病的对象中出现，和/或如果已经存在，预防疾病/病症的进一步进展。
在一个实施方式中，本发明提供血脂治疗的方法，包括给与需要其的对象或对象组如本文描述的药物组合物。在另一个实施方式中，对象或对象组具有高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常和/或非常高的甘油三酯。
在另一个实施方式中，被治疗的对象或对象组具有基线甘油三酯水平(或者在对象组的情况下，中值基线甘油三酯水平)、喂养或禁食：至少约300mg/dl、至少约400mg/dl、至少约500mg/dl、至少约600mg/dl、至少约700mg/dl、至少约800mg/dl、至少约900mg/dl、至少约1000mg/dl、至少约1100mg/dl、至少约1200mg/dl、至少约1300mg/dl、至少约1400mg/dl、或至少约1500mg/dl，例如约400mg/dl至约2500mg/dl、约450mg/dl至约2000mg/dl或约500mg/dl至约1500mg/dl。
在另一个实施方式中，根据本发明的方法治疗的对象或对象组先前已经被处理，且已经经历LDL-C水平和/或非-HDL-C水平的增加、或者没有减少。在一个这种实施方式中，疗法不继续和被本发明的方法替代。
在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的游离EPA的禁食基线绝对血浆水平(或在对象组的情况下其平均)：不大于约0.70nmol/ml、不大于约0.65nmol/ml、不大于约0.60nmol/ml、不大于约0.55nmol/ml、不大于约0.50nmol/ml、不大于约0.45nmol/ml、或不大于约0.40nmol/ml。在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的游离EPA的基线禁食血浆水平(或其平均)、表达为总游离脂肪酸的百分比：不多于约3％、不多于约2.5％、不多于约2％、不多于约1.5％、不多于约1％、不多于约0.75％、不多于约0.5％、不多于约0.25％、不多于约0.2％或不多于约0.15％。在一个这种实施方式中，游离血浆EPA和/或总的脂肪酸水平在开始治疗之前进行测定。
在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的总脂肪酸的禁食基线绝对血浆水平(或其平均)：不大于约250nmol/ml、不大于约200nmol/ml、不大于约150nmol/ml、不大于约100nmol/ml、或不大于约50nmol/ml。
在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下禁食基线血浆、血清或红细胞膜EPA水平：不大于约70μg/ml、不大于约60μg/ml、不大于约50μg/ml、不大于约40μg/ml、不大于约30μg/ml、或不大于约25μg/ml。
在另一个实施方式中，本发明的方法包括在开始治疗之前，测量对象(或对象组的平均)的基线类脂情况的步骤。在另一个实施方式中，本发明的方法包括鉴定具有一个或多个以下的对象或对象组：约200mg/dl至约400mg/dl的基线非-HDL-C值，例如至少约210mg/dl、至少约220mg/dl、至少约230mg/dl、至少约240mg/dl、至少约250mg/dl、至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl、至少约290mg/dl、或至少约300mg/dl；约250mg/dl至约400mg/dl的基线总胆固醇值，例如至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl或至少约290mg/dl；约140mg/dl至约200mg/dl的基线vLDL-C值，例如至少约150mg/dl、至少约160mg/dl、至少约170mg/dl、至少约180mg/dl或至少约190mg/dl；约10至约60mg/dl的基线HDL-C值，例如不多于约40mg/dl、不多于约35mg/dl、不多于约30mg/dl、不多于约25mg/dl、不多于约20mg/dl、或不多于约15mg/dl；和/或约50至约300mg/dl的基线LDL-C值，例如不小于约100mg/dl、不小于约90mg/dl、不小于约80mg/dl、不小于约70mg/dl、不小于约60mg/dl或不小于约50mg/dl。
在一个实施方式中，本发明的组合物被包装在泡罩包装中。在另一个实施方式中，泡罩包装包括用水基粘合剂层压至透明PVC(例如190μ)的PCTFE(例如50μ)，其被热密封至铝箔。
在相关实施方式中，当根据本发明处理时，例如经过以下时间段：约1至约200周、约1至约100周、约1至约80周、约1至约50周、约1至约40周、约1至约20周、约1至约15周、约1至约12周、约1至约10周、约1至约5周、约1至约2周或约1周，对象或对象组显示一个或多个以下结果：
(a)与基线或安慰剂组相比，降低的甘油三酯水平；
(b)与基线或安慰剂组相比，降低的Apo B水平；
(c)与基线或安慰剂组相比，增加的HDL-C水平；
(d)与基线或安慰剂组相比，LDL-C水平没有增加；
(e)与基线或安慰剂组相比，LDL-C水平降低；
(f)与基线或安慰剂组相比，非-HDL-C水平降低；
(g)与基线或安慰剂组相比，vLDL水平降低；
(h)与基线或安慰剂组相比，apo A-I水平增加；
(i)与基线或安慰剂组相比，apo A-I/apo B比增加；
(j)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白A水平降低；
(k)与基线或安慰剂组相比，LDL颗粒数量减小；
(l)与基线或安慰剂组相比，平均LDL大小增加；
(m)与基线或安慰剂组相比，残粒样微粒胆固醇减少；
(n)与基线或安慰剂组相比，氧化的LDL减少；
(o)与基线或安慰剂组相比，空腹血糖(FPG)没有变化或降低；
(p)与基线或安慰剂组相比，血红蛋白A1c(HbA1c)降低；
(q)与基线或安慰剂组相比，稳态型胰岛素抵抗指数(homeostasis modelinsulin resistance)降低；
(r)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白相关磷脂酶A2减少；
(s)与基线或安慰剂组相比，胞间黏附分子-1减少；
(t)与基线或安慰剂组相比，白细胞介素-6减少；
(u)与基线或安慰剂组相比，纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1减少；
(v)与基线或安慰剂组相比，高敏C-反应蛋白(hsCRP)减少；
(w)与基线或安慰剂组相比，血清磷脂EPA增加；
(x)与基线或安慰剂组相比，红细胞膜EPA增加；和/或
(y)与基线或安慰剂组相比，二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳二碳五烯酸(DPA)、花生四烯酸(AA)、棕榈酸(PA)、硬脂四烯酸(SA)或油酸(OA)的一种或多种磷脂和/或血红细胞含量的减少或增加。
在一个实施方式中，本发明的方法包括：给对象或对象组服药之前，测量以上(a)–(y)说明的一个或多个标记物的基线水平。在另一个实施方式中，所述方法包括：在(a)–(y)说明的一个或多个标记物的基线水平测定后，给与如本文所公开的组合物到对象，和随后进行所述一个或多个标记物的另外的测量。
在另一个实施方式中，当用本发明的组合物处理时，例如在以下的时间段中：大约1至大约200周、大约1至大约100周、大约1至大约80周、大约1至大约50周、大约1至大约40周、大约1至大约20周、大约1至大约15周、大约1至大约12周、大约1至大约10周、大约1至大约5周、大约1至大约2周或大约1周，对象或对象组显示显示紧接以上描述(a)–(y)的结果：任何2或更多个、任何3或更多个、任何4或更多个、任何5或更多个、任何6或更多个、任何7或更多个、任何8或更多个、任何9或更多个、任何10或更多个、任何11或更多个、任何12或更多个、任何13或更多个、任何14或更多个、任何15或更多个、任何16或更多个、任何17或更多个、任何18或更多个、任何19或更多个、任何20或更多个、任何21或更多个、任何22或更多个、任何23或更多个、任何24或更多个、或所有25个。
在另一个实施方式中，当用本发明的组合物处理时，对象或对象组显示一个或多个以下的结果：
(a)与基线或安慰剂组相比，甘油三酯水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、或至少约75％(实际％变化或中值％变化)；
(b)与基线或安慰剂组相比，非-HDL-C水平小于30％增加、小于20％增加、小于10％增加、小于5％增加或没有增加，或者非-HDL-C水平减少至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际％变化或中值％变化)；
(c)与基线或安慰剂组相比，HDL-C水平没有变化或HDL-C水平增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际％变化或中值％变化)；
(d)与基线或安慰剂组相比，LDL-C水平小于60％增加、小于50％增加、小于40％增加、小于30％增加、小于20％增加、小于10％增加、小于5％增加，或LDL-C水平没有增加，或LDL-C水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约55％或至少约75％(实际％变化或中值％变化)；
(e)与基线或安慰剂组相比，Apo B水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际％变化或中值％变化)；
(f)与基线或安慰剂组相比，vLDL水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(g)与基线或安慰剂组相比，apo A-I水平增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(h)与基线或安慰剂组相比，apo A-I/apo B比增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(i)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白(a)水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(j)与基线或安慰剂组相比，平均LDL颗粒数量减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(k)与基线或安慰剂组相比，平均LDL颗粒尺寸增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(l)与基线或安慰剂组相比，残粒样颗粒胆固醇减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(m)与基线或安慰剂组相比，氧化的LDL减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(n)与基线或安慰剂组相比，空腹血糖(FPG)基本没有变化、没有变化或减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(o)与基线或安慰剂组相比，血红蛋白A1c(HbA1c)基本没有变化、没有变化或减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、或至少约50％(实际％变化或中值％变化)；
(p)与基线或安慰剂组相比，稳态型胰岛素抵抗指数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(q)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白相关磷脂酶A2减小至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(r)与基线或安慰剂组相比，胞间黏附分子-1减小至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(s)与基线或安慰剂组相比，白细胞介素-6减小至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(t)与基线相比，纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(u)与基线或安慰剂组相比，高敏C-反应蛋白(hsCRP)减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约100％(实际％变化或中值％变化)；
(v)与基线或安慰剂组相比，血清血浆和/或RBC EPA增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约100％、至少约200％或至少约400％(实际％变化或中值％变化)；
(w)与基线或安慰剂组相比，血清磷脂和/或血红细胞膜EPA增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约100％、至少约200％、或至少约400％(实际％变化或中值％变化)；
(x)一种或多种血清磷脂和/或血红细胞DHA、DPA、AA、PA和/或OA减少或增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际％变化或中值％变化)；和/或
(y)与基线或安慰剂组相比，总胆固醇减小至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际％变化或中值％变化)。
在一个实施方式中，本发明的方法包括：给对象或对象组服药之前，测量(a)–(y)中说明的一个或多个标记物的基线水平。在另一个实施方式中，所述方法包括：在(a)–(y)中说明的一个或多个标记物的基线水平测定后，给与如本文所公开的组合物到对象，和随后进行所述一个或多个标记物的第二测量，其用于与在基线测量比较。
在另一个实施方式中，当用本发明的组合物处理时，例如在以下的时间段中：大约1至大约200周、大约1至大约100周、大约1至大约80周、大约1至大约50周、大约1至大约40周、大约1至大约20周、大约1至大约15周、大约1至大约12周、大约1至大约10周、大约1至大约5周、大约1至大约2周或大约1周，对象或对象组显示紧接以上描述的(a)–(y)结果：任何2或更多个、任何3或更多个、任何4或更多个、任何5或更多个、任何6或更多个、任何7或更多个、任何8或更多个、任何9或更多个、任何10或更多个、任何11或更多个、任何12或更多个、任何13或更多个、任何14或更多个、任何15或更多个、任何16或更多个、任何17或更多个、任何18或更多个、任何19或更多个、任何20或更多个、任何21或更多个、任何22或更多个、任何23或更多个、任何24或更多个、或所有25个。
参数(a)–(y)可以根据临床可接受的方法测量。例如，甘油三酯、总胆固醇、HDL-C和空腹血糖可以从血清取样和使用标准的光度学技术进行分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C可以使用血清脂蛋白部份通过制备超离心以及通过折射法或通过分析超离心方法进行计算或测定。Apo A1、Apo B和hsCRP可以使用标准浊度法技术由血清测定。脂蛋白(a)可以使用标准比浊免疫测定技术由血清测定。LDL颗粒数量和颗粒大小可以使用核磁共振(NMR)光谱测定法测定。残余脂蛋白和LDL-磷脂酶A2可以使用酶免疫分离技术由EDTA血浆或血清以及血清分别测定。氧化的LDL、细胞间黏附分子-1和白细胞介素-2水平可以使用标准酶免疫测定技术由血清测定。这些技术在标准的教科书中更详细地描述，例如TietzFundamentals of Clinical Chemistry，第6版.(Burtis,Ashwood and Borter Eds.),WBSaunders Company。
在一个实施方式中，在血液样品收集之前，对象禁食多至12小时，例如约10小时。
在另一个实施方式中，本发明提供在需要其的患者中治疗或预防原发性高胆固醇血症和/或混合性血脂异常(弗雷德里克森型IIa和IIb)的方法，包括给与患者一种或多种如本文公开的组合物。在相关实施方式中，当用他汀类药物或烟酸缓释单药治疗被认为是不足的时候(弗雷德里克森型IV高脂血症)，本发明提供降低一个或多个对象中甘油三酯水平的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供在具有心肌梗死病史的患者中治疗或预防复发性非致命性的心肌梗死的方法，包括：给与患者的一种或多种如本文公开的组合物。
在另一个实施方式中，本发明在需要其的患者中提供减缓动脉粥样硬化性疾病进展或促进其消退的方法，包括：给与需要其的对象的一种或多种如本文公开的组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供在需要其的患者中治疗或预防高血清甘油三酯水平(例如，IV和V型高脂血症)的方法，包括给与患者如本文公开的一种或多种组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗具有非常高的血清甘油三酯水平(例如大于1000mg/dl或大于2000mg/dl)和处于患胰腺炎风险的对象的方法，包括：给与患者如本文公开的一种或多种组合物。
在一个实施方式中，本发明的组合物以足以提供以下每天的二十碳五烯酸剂量给与到对象：大约1mg至大约10,000mg、25大约5000mg、大约50至大约3000mg、大约75mg至大约2500mg、或大约100mg至大约1000mg、例如大约75mg、大约100mg、大约125mg、大约150mg、大约175mg、大约200mg、大约225mg、大约250mg、大约275mg、大约300mg、大约325mg、大约350mg、大约375mg、大约400mg、大约425mg、大约450mg、大约475mg、大约500mg、大约525mg、大约550mg、大约575mg、大约600mg、大约625mg、大约650mg、大约675mg、大约700mg、大约725mg、大约750mg、大约775mg、大约800mg、大约825mg、大约850mg、大约875mg、大约900mg、大约925mg、大约950mg、大约975mg、大约1000mg、大约1025mg、大约1050mg、大约1075mg、大约1100mg、大约1025mg、大约1050mg、大约1075mg、大约1200mg、大约1225mg、大约1250mg、大约1275mg、大约1300mg、大约1325mg、大约1350mg、大约1375mg、大约1400mg、大约1425mg、大约1450mg、大约1475mg、大约1500mg、大约1525mg、大约1550mg、大约1575mg、大约1600mg、大约1625mg、大约1650mg、大约1675mg、大约1700mg、大约1725mg、大约1750mg、大约1775mg、大约1800mg、大约1825mg、大约1850mg、大约1875mg、大约1900mg、大约1925mg、大约1950mg、大约1975mg、大约2000mg、大约2025mg、大约2050mg、大约2075mg、大约2100mg、大约2125mg、大约2150mg、大约2175mg、大约2200mg、大约2225mg、大约2250mg、大约2275mg、大约2300mg、大约2325mg、大约2350mg、大约2375mg、大约2400mg、大约2425mg、大约2450mg、大约2475mg或大约2500mg。
在另一个实施方式中，在本文公开的任一的方法在治疗或预防一个或多个消费传统西方饮食的对象中使用。在一个实施方式中，本发明的方法包括以下步骤：识别作为西方饮食消费者或审慎的饮食消费者的对象，然后如果对象被认为是西方饮食消费者，那么治疗对象。在本文术语“西方饮食”一般指由以下组成的典型的饮食：按总卡路里的百分比，大约45％至大约50％碳水化合物、大约35％至大约40％脂肪、和大约10％至大约15％蛋白质。西方饮食可以还可以以以下可选地或另外地表征：相对高的红色和加工肉、糖果、细粮和甜点的摄取，例如当多于50％、多于60％或多于70％的卡路里来自这些来源。
实施例
以下实施例是仅用于说明的目的，而不应该解释为以任何方式限制本发明。实施例1
制备包括以下的测试组合物(TC)：填入软明胶胶囊壳(每个胶囊～500mg填充重量)中的超纯乙基-EPA(>96％E-EPA、～3％相关脂肪酸物质(没有DHA)、和～0.2％α生育酚)，所述胶囊壳由包含明胶(～44％)、甘油(～7％)、山梨醇溶液(～17％)、麦芽糖醇溶液、明胶和纯净水的凝胶制备。制备包括与测试化合物相同填料的比较组合物(CC)，但是填入IIa型胶囊，所述胶囊由包括甘油(～20％)、明胶(43.4％)和水(～36.6％)的凝胶制备。
测试组合物和比较组合物然后放置在塑料袋中，塑料袋密封和贮存在25℃/60％RH或30℃/65％RH持续1、3、或6月的时间段。在贮存结束时，胶囊打开和分析填充材料的过氧化值。结果在表1中示出(三个不同批次的胶囊的平均值)。
表1.贮存后的过氧化值(Meq/kg)
如在表1中看出，在两组的贮存条件下贮存6个月后，测试组合物填充材料显示非常低的过氧化值。在整个研究的时间段中就EPA-E和相关物质的效力而言，在测试组合物和比较组合物填充材料之间没有观察到显著差别。
实施例2
制备实施例1的测试组合物和比较组合物，并且包装在泡罩包装中(50μPCTFE用水基粘合剂层压至190μ透明PVC，并被热密封至铝箔)。包装测试组合物和比较组合物然后在25℃/60％RH或40℃/70％RH贮存1、3、6、12或36月的时间段。在贮存结束时，打开胶囊和填料内含物的过氧化值如在表2中分析(三个批次的平均值)。
表2.贮存后的过氧化值(Meq/kg)
如在表2中看出，与比较组合物相比，在25℃/60％RH贮存3、6、9和12月后以及在40℃/75％RH贮存1、3和6月之后，测试组合物显示非常低的过氧化值。
在40℃，测试组合物显示每个月0.30％的E-EPA效力的平均降低，而比较组合物显示每个月0.44％的E-EPA效力的平均降低。但是，在实施例1(不是贮存在泡罩包装中)中用相同批次没有得到类似结果。另外，相关的物质测量没有显示任何杂质增加，暗示正常的分析变异可能是造成的原因。
当过氧化值强行进行线性趋势线(linear trendlines)时，实施例1(没有泡罩包装)和实施例2(泡罩包装)中的测试组合物之间的平均斜率值是类似的，表明包装不可能是造成氧化阻止的原因。
表3.过氧化值：实施例1和实施例2之间的线性斜率比较
实施例3
在含有500mg E-EPA的实施例1的胶囊上进行溶解测试，使用如在Yamazaki等人，Dissolution tests by RDC method for soft capsules containing ethylicosapentate,Pharmaceutical Technology Japan,15:595-603(1999)中说明的旋转透析池方法。条件是如下说明：
对照在乙醇中制备的0.5mg/ml参考标准品，分析样品，然后计算在每个时间点溶解的产物的量。对于大约60分钟的Q85，得到良好的溶解情况，情况非常类似于由Yamazaki(JP数据；琥珀酸化胶囊)产生的情况。本发明胶囊组合物的溶解情况也通过在含有缓冲液、SDS和IPA的介质中的搅拌方法评估(100rpm搅拌速度，1000ml，37℃)。间隔去除样品，并对照标准溶液(甲醇中9.5ml/ml)通过HPLC进行分析。所有数据在图1中示出。
实施例4
得到根据实施例1、含有500mg E-EPA(AMR101)的胶囊壳的生物利用度数据，并对照300mg Epadel胶囊(琥珀酸化明胶；比较物1和比较物2)的Yamazaki数据。Tmax数据在表4中与在60min的溶解百分比一起示出。EPA琥珀酸化胶囊和AMR101胶囊的完整生物利用度情况分别在图2和图3中示出。
表4.溶解和Tmax
在60min溶解(％) T<sub>max</sub>(hrs)
比较物1<sup>1</sup> 77 6
比较物2<sup>2</sup> 75 6
AMR101<sup>3</sup> 87 5
1胶囊壳＝220mg；内含物＝323mg。
2胶囊壳＝134mg；内含物＝327mg。
3使用RDC和pH 1.2的三个批次平均值。
如从表4中可以看出，AMR101在60分钟内显示更大的E-EPA溶解，并且具有比琥珀酸化胶囊中存在的Epadel报道的短的Tmax。

Claims (35)

1.药物组合物在制备对于治疗或预防心血管相关疾病有用的药品中的应用，其中所述药物组合物按存在的总脂肪酸的重量计包括至少95％二十碳五烯酸乙基酯，其装入胶囊壳中，所述胶囊壳包括未化学改性的明胶、一种或多种吸湿性增塑剂、非吸湿性增塑剂，所述一种或多种吸湿性增塑剂选自甘油和山梨醇，和所述非吸湿性增塑剂包括麦芽糖醇，其中胶囊壳具有1:1至8:1的重量比的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂，其中如果所述胶囊壳包括甘油，那么胶囊壳具有大于5:1的明胶:甘油的重量比，并且其中所述组合物具有不大于5meq/kg的基线过氧化值，且所述组合物在30℃和65％RH贮存6个月的时间段后，所述组合物具有不大于5meq/kg的第二过氧化值，或者，所述组合物具有不大于5meq/kg的基线过氧化值，且所述组合物在25℃和60％RH贮存6个月的时间段后，所述组合物具有不大于8meq/kg的第二过氧化值；
其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：急性心肌缺血事件、绞痛、心律失常、动脉纤维性颤动、动脉硬化症、房颤、心功能不全、慢性心力衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、糖尿病、糖尿病神经病变、糖尿病患者中的舒张功能不全、水肿、最终肺部栓塞、脂肪肝疾病、谷固醇血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症、低血压、代谢综合征、混合性血脂异常、中度至轻度心力衰竭、心肌梗死、血小板聚集、高血压、和静脉血栓栓塞。
2.权利要求1所述的应用，其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：冠心病、深静脉血栓、心动过速、和症状性房颤/扑动。
3.权利要求1或2所述的应用，其中所述吸湿性增塑剂是甘油。
4.权利要求3所述的应用，其中所述胶囊壳具有至少5.2:1的明胶与甘油的重量比。
5.权利要求1或2所述的应用，其中所述非吸湿性增塑剂是麦芽糖醇。
6.权利要求1或2所述的应用，其中所述胶囊壳具有3:1至5:1的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂重量比。
7.药物组合物在制备对于治疗或预防心血管相关疾病有用的药品中的应用，其中所述药物组合物按存在的总脂肪酸的重量计包括至少95％二十碳五烯酸乙基酯，其装入胶囊壳中，所述胶囊壳包括未化学改性的明胶、一种或多种吸湿性增塑剂、非吸湿性增塑剂，其中所述一种或多种吸湿性增塑剂选自甘油和山梨醇，所述非吸湿性增塑剂包括麦芽糖醇，其中所述胶囊壳具有1.75:1至5:1的明胶与总的增塑剂的重量比，和3:1至5:1的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂的重量比，其中所述组合物具有不大于5meq/kg的基线过氧化值，且在25℃和60％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于8meq/kg的第二过氧化值，其中如果所述吸湿性增塑剂包括甘油，那么胶囊壳具有大于5:1的明胶:甘油的重量比；
其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：急性心肌缺血事件、绞痛、心律失常、动脉纤维性颤动、动脉硬化症、房颤、心功能不全、慢性心力衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、糖尿病、糖尿病神经病变、糖尿病患者中的舒张功能不全、水肿、最终肺部栓塞、脂肪肝疾病、谷固醇血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症、低血压、代谢综合征、混合性血脂异常、中度至轻度心力衰竭、心肌梗死、血小板聚集、高血压、和静脉血栓栓塞。
8.权利要求7所述的应用，其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：冠心病、深静脉血栓、心动过速、和症状性房颤/扑动。
9.权利要求7或8所述的应用，其中所述吸湿性增塑剂是甘油和山梨醇。
10.权利要求7或8所述的应用，其中所述组合物具有不大于5meq/kg的基线过氧化值，且所述组合物在25℃和60％RH贮存6个月的时间段后，所述组合物具有不大于5meq/kg的第二过氧化值。
11.药物组合物在制备对于治疗或预防心血管相关疾病有用的药品中的应用，其中所述组合物按存在的总脂肪酸的重量计包括至少95％二十碳五烯酸乙基酯，和除二十碳五烯酸乙基酯外，所述组合物按存在的所有脂肪酸的重量计包含小于1％的任何单独的脂肪酸；其中所述药物组合物装入胶囊壳中，并且其中：(a)所述组合物具有不大于5meq/kg的基线过氧化值，且在25℃和60％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于8meq/kg的第二过氧化值，(b)所述胶囊壳没有琥珀酸化明胶和包括未化学改性的明胶、一种或多种吸湿性增塑剂、非吸湿性增塑剂，其中所述一种或多种吸湿性增塑剂选自甘油和山梨醇，所述非吸湿性增塑剂包括麦芽糖醇，其中吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂以2:1至6:1的重量比存在，和(c)如果所述胶囊壳包括甘油，那么胶囊壳具有大于5:1的明胶:甘油的重量比；
其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：急性心肌缺血事件、绞痛、心律失常、动脉纤维性颤动、动脉硬化症、房颤、心功能不全、慢性心力衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、糖尿病、糖尿病神经病变、糖尿病患者中的舒张功能不全、水肿、最终肺部栓塞、脂肪肝疾病、谷固醇血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症、低血压、代谢综合征、混合性血脂异常、中度至轻度心力衰竭、心肌梗死、血小板聚集、高血压、和静脉血栓栓塞。
12.权利要求11所述的应用，其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：冠心病、深静脉血栓、心动过速、和症状性房颤/扑动。
13.权利要求11或12所述的应用，其中除二十碳五烯酸乙基酯外，所述组合物按存在的所有脂肪酸的重量计包含小于0.5％的任何单独的脂肪酸。
14.权利要求11或12所述的应用，其中所述组合物按存在的所有脂肪酸的重量计包含小于0.3％DHA。
15.权利要求14所述的应用，其中所述组合物不包含DHA或乙基-DHA。
16.权利要求11或12所述的应用，其中所述乙基-EPA按重量计包括0.1％至1％的抗氧化剂。
17.权利要求16所述的应用，其中所述抗氧化剂是生育酚。
18.权利要求11或12所述的应用，其中在25℃和60％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于7Meq/kg的第二过氧化值。
19.权利要求11或12所述的应用，其中在25℃和60％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于6Meq/kg的第二过氧化值。
20.权利要求11或12所述的应用，其中在30℃和65％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于12Meq/kg的第二过氧化值。
21.权利要求20所述的应用，其中在30℃和65％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于10Meq/kg的第二过氧化值。
22.权利要求11或12所述的应用，其中在30℃和65％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于8Meq/kg的第二过氧化值。
23.权利要求15所述的应用，其中在30℃和65％RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于6Meq/kg的第二过氧化值。
24.权利要求11或12所述的应用，其中所述吸湿性增塑剂是甘油。
25.权利要求11或12所述的应用，其中所述胶囊壳具有至少5.2:1的明胶与甘油的重量比。
26.权利要求11或12所述的应用，其中所述非吸湿性增塑剂是麦芽糖醇。
27.权利要求22所述的应用，其中所述胶囊壳具有3:1至5:1的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂的重量比。
28.权利要求11或12所述的应用，其中所述组合物具有通过RDC测量的以下溶解情况，包括以下的至少一种：(1)10分钟期间内溶解至少20％的所述二十碳五烯酸乙基酯；(2)30分钟期间内溶解至少45％的所述二十碳五烯酸乙基酯；(3)60分钟期间内溶解至少80％的所述二十碳五烯酸乙基酯；和(4)100分钟期间内溶解至少95％的所述二十碳五烯酸乙基酯。
29.权利要求28所述的应用，其中所述组合物具有通过RDC测量的以下溶解情况，其中：(1)10分钟期间内溶解至少20％的所述二十碳五烯酸乙基酯；(2)30分钟期间内溶解至少45％的所述二十碳五烯酸乙基酯；(3)60分钟期间内溶解至少80％的所述二十碳五烯酸乙基酯；和(4)100分钟期间内溶解至少95％的所述二十碳五烯酸乙基酯。
30.权利要求11或12所述的应用，其中在给与所述组合物到人对象之后，所述对象在所述给与的小于5.8小时内达到EPA Tmax。
31.药物组合物在制备对于治疗或预防心血管相关疾病有用的药品中的应用，其中所述药物组合物包括至少95％二十碳五烯酸乙基酯，其装入胶囊壳中，所述胶囊壳包括：
(a)50％至70％量的明胶，按非水成分重量计；
(b)5％至15％量的甘油，按非水成分重量计；
(c)15％至25％量的山梨醇，按非水成分重量计；和
(d)3％至10％量的麦芽糖醇，按非水成分重量计；
其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：急性心肌缺血事件、绞痛、心律失常、动脉纤维性颤动、动脉硬化症、房颤、心功能不全、慢性心力衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、糖尿病、糖尿病神经病变、糖尿病患者中的舒张功能不全、水肿、最终肺部栓塞、脂肪肝疾病、谷固醇血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症、低血压、代谢综合征、混合性血脂异常、中度至轻度心力衰竭、心肌梗死、血小板聚集、高血压、和静脉血栓栓塞。
32.权利要求31所述的应用，其中，所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：冠心病、深静脉血栓、心动过速、和症状性房颤/扑动。
33.根据权利要求31或32所述的应用，其中所述组合物具有不大于5meq/kg的基线过氧化值，且所述组合物在25℃和60％RH贮存6个月的时间段后，所述组合物具有不大于8meq/kg的第二过氧化值。
34.根据权利要求31或32所述的应用，其中所述组合物进一步包括按重量计2％至16％的溶剂。
35.根据权利要求34所述的应用，其中所述溶剂是水。
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