JP2008542355A - Vr1アンタゴニストとしての置換アリールオキシ−n−ビシクロメチルアセトアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
は、NR10−C(O)−NR9、S−C(O)−NR9、NR9−C(O)−S、NR9−C(O)−O、CR10−C(O)−NR9、O−C(O)−NR9、NR10−C(O)−CR9、NR10−NR9−C(O)、C(O)−NR9−NR10、NR10−N=CR9、N=N−CR9、NR10−CR9=N、N=CR9−NR10、NR10−N=N、N=N−NR10、S−CR9=NまたはN=CR9−Sを表し、X1は、CR1またはNを表し、X2およびX3はそれぞれ独立に、CR8またはNを表し、R1、R6、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニルまたは(C1〜C6)アルキルスルホニルを表し、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルを表し、R7は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、[(C1〜C6)アルキル]NH−または[(C1〜C6)アルキル]2N−を表すが、ただし、(i)
【化2】
がNR10−N=NまたはN=N−NR10を表す場合、R2は(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルを表すか、または(ii)
【化3】
がNR10−N=NまたはN=N−NR10を表し、R2が(C1〜C6)アルキルを表す場合、R7は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、[(C1〜C6)アルキル]NH−または[(C1〜C6)アルキル]2N−を表す]。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのVR1受容体の過活性により誘発される疾患状態を治療するために有用である。さらに本発明は、前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【化4】
Description
X1は、CR1またはNを表し、
X2およびX3はそれぞれ独立に、CR8またはNを表し、
R1、R6、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニルまたは(C1〜C6)アルキルスルホニルを表し、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルを表し、
R7は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、[(C1〜C6)アルキル]NH−または[(C1〜C6)アルキル]2N−を表すが、ただし、
(i)
(ii)
筋肉痛、線維筋肉痛(fibromyalgia)、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、栄養失調症(dystrophinopathy)、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛;
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を含む心臓および血管疼痛;
偏頭痛(前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛;ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を含む口顔疼痛
が含まれる。
BEP テトラフルオロホウ酸2−ブロモ−1−エチルピリジニウム、
BOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、
CDI 塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム、
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DCM ジクロロメタン、
DME 1,2−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン、
DMF N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO ジメチルスルホキシド、
EDC 塩化水素1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
EtOAc 酢酸エチル、
EtOH エタノール、
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
MeOH メタノール、
NMP N−メチル−2−ピロリドン、
THF テトラヒドロフラン、
TFA トリフルオロ酢酸。
このタイプの化合物を調製するためによく知られている、例えば次の反応スキームに示されているような様々な方法により、本発明の化合物を調製することができる。
このステップでは、不活性溶媒中、カップリング試薬の存在下または不在下に式(II)のアミン化合物を式(III)の酸化合物とカップリング反応させることにより、式(I)のアミド化合物を調製することができる。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で通常使用されるものであり、例えば、ジイミド(例えばDCC、EDC、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、BEP、CDI、BOP、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルが含まれる。反応は、HOBt、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に実施することができる。式(I)のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により得ることができるアシルハロゲン化物を介して形成させることができる。反応は通常、好ましくは、溶媒の存在下に行う。関与する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン;ニトロメタン;DMF;NMP;スルホラン;DMSO;2−ブタノン;アセトニトリル;DCM、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素;ならびにTHFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などのファクターに左右される。しかしながら一般に、−20℃から100℃、さらに好ましくは約0℃から60℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間は、多くのファクター、特に使用される反応温度ならびに試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、前記の好ましい条件下に反応を行うと、5分から1週間、さらに好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。
このステップでは、不活性溶媒、例えばMeOH、EtOH、EtOAcもしくはTHFまたはこれらの混合物中で、式(IV)の化合物を還元剤で還元することにより、式(V)のジアミン化合物を調製することができる。知られている水素化条件下に、金属触媒、例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Pd−Cなどのパラジウム触媒、PtO2などの白金触媒またはRuCl2(Ph3P)3などのルテニウム触媒などの存在下に、水素雰囲気下またはヒドラジンまたはギ酸などの水素源の存在下に、還元を実施することができる。望ましい場合には、反応を酸性条件下に、例えば塩酸または酢酸または塩化アンモニウムの存在下に実施される。還元はさらに、適切な還元剤、例えばLiAlH4、LiBH4、Fe、SnまたはZnの存在下に、不活性溶媒または混合溶媒、例えばMeOH、EtOH、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、DCM、ジクロロエタン、THF、1,4−ジオキサン、またはこれらの混合物中で、または溶媒を用いずに実施することもできる。望ましい場合には、還元剤がFe、SnまたはZnである場合、反応を酸性条件下に水の存在下に実施する。
このステップでは、溶媒中で式(V)の化合物を環化することにより、式(VI)の化合物を調製することができる。環化は、慣用の手順により実施することができる。通常の手順では、環化を溶媒中、過剰量のCDI下に実施する。適切な溶媒には例えば、MeOH、EtOH、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノールまたはエチレングリコールなどのアルコール;THF、DMEまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド;DMSOなどのスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒には、MeOH、EtOH、プロパノール、THF、DME1,4−ジオキサン、DMFまたはDMSOが含まれる。反応は、−20から100℃、通常は20℃から65℃で30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。
このステップでは、式(VI)の化合物を還元剤で還元することにより、式(VII)の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体または水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、THFおよびジエチルエーテルから選択される不活性溶媒中で実施することができる。反応温度は通常、−100から250℃の範囲、好ましくは0℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。還元は、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、MeOH、EtOHおよびTHFなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約0.5から10kg/cm2の範囲、好ましくは1から6kg/cm2の範囲の適切な圧力下に実施することができる。還元は、適切な還元剤、例えばLiAlH4、LiBH4、NaBH4、NaBH3CNの存在下に、不活性溶媒または混合溶媒、例えばジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、DCM、ジクロロエタン、THF、1,4−ジオキサン、またはこれらの混合物中で、または溶媒を用いずに実施することもできる。反応温度は通常、−100℃から250℃の範囲、好ましくは0℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、1分から2日、好ましくは20分から24時間である。
このステップでは、不活性溶媒中で式(VII)の化合物をアミンとカップリング反応させることにより、式(VIII)の化合物を調製することができる。カップリング反応は、塩基の不在下または存在下に、不活性溶媒中でまたは溶媒を用いずに実施することができる。好ましい塩基には例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物;ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸塩;水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化物;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミン;リン酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド、2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン(BEMP)、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)、CsFまたはフッ化カリウムなどが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ピリジン、DCM、ジクロロエタン、DMF、ジメチルアセトアミド(DMA)、1,4−ジオキサン、DMSO、アセトニトリル、スルホラン、NMP、メチルエチルケトン(2−ブタノン)、THFまたはDME;またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、0から200℃の範囲、好ましくは室温から150℃の範囲である。反応時間は通常、1分から48時間、好ましくは1時間から24時間である。望ましい場合には、反応を、銅(例えば銅、青銅またはヨウ化銅(I))、ニッケルおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルムと2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルとの付加生成物などの触媒の存在下に行うことができる。
このステップでは、ステップ2Aと同じ手順により、式(IX)のジアミン化合物を式(VIII)の化合物から調製することができる。
このステップでは、ステップ2Bと同じ手順により、式(X)の化合物を式(IX)の化合物から調製することができる。
このステップでは、ステップ2Cと同じ手順により、式(II)の化合物を式(X)の化合物から調製することができる。
前記式では、溶媒中、塩基性条件下に、遷移金属触媒および添加剤を用いて、式(X)の化合物をカップリング反応させることにより、式(XI)の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、水などのプロトン性溶媒、MeOHまたはEtOHなどのアルコールおよびTHF、1,4−ジオキサン、DMFまたはアセトニトリルと混合されたプロトン性溶媒としての水またはアルコールの補助溶剤が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特定の制限はなく、このタイプの反応で一般に使用されるに任意の触媒をここでは等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)である。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが含まれる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に実施することができる。反応は、0℃から200℃、さらに好ましくは20℃から120℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、さらに好ましくは30分から24時間で十分である。
このステップでは、脱水試薬および/またはHCl−MeOHおよび/またはルイス酸下に、式(XI)の化合物を式(XII)のアミンとカップリング反応させることにより、式(XIII)の化合物を調製することができる。好ましい脱水試薬には、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムまたはギ酸メチルが含まれる。好ましいルイス酸には、塩基の存在下または不在下のチタン(IV)テトラメトキシド、チタン(IV)テトライソプロポキシド、チタン(IV)テトラ−tert−ブトキシド、チタン(IV)テトラエトキシドまたは四塩化チタン(IV)が含まれる。好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物;またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれる。適切な溶媒の例には、THF;1,4−ジオキサン;DMF;アセトニトリル;MeOHまたはEtOHなどのアルコール;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;または酢酸が含まれる。反応温度は通常、0から200℃の範囲、好ましくは100℃から140℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは5分から1時間である。必要な場合には、マイクロ波条件を反応に適用する。
このステップでは、ステップ2Cと同じ手順により、式(XIV)の化合物を式(XIII)の化合物から調製することができる。適切な溶媒の例は、ステップ4Bに挙げられているものと同様である。
このステップでは、酸性条件下、不活性溶媒中で、D.CoganらによるJournal of American Chemical Society(1999年、121、268〜269)の方法を使用して、式(XIV)の化合物を脱保護および/または塩形成することにより、式(II)の化合物を調製することができる。酸には例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸またはp−トルエンスルホン酸が含まれる。反応をさらに、ステップ2Cに挙げられている反応と同様に実施することもできる。反応温度は通常、0から200℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は通常、1分から24時間、好ましくは5分から1時間である。適切な溶媒の例は、ステップ4Bまたはステップ2Cに挙げられている溶媒と同様である。
このステップでは、触媒および/または塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(X)の化合物を一酸化炭素およびアルコール(例えばMeOHまたはEtOH)と反応させることにより、式(XV)の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、酢酸パラジウムまたはパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が含まれる。適切な塩基の例には、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが含まれる。望ましい場合には、この反応を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)などの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応は通常好ましくは、溶媒の存在下に行う。関与する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン;ニトロメタン;DMF;スルホラン;DMSO;NMP;2−ブタノン;アセトニトリル;DCM、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素;またはTHFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などのファクターに左右される。しかしながら一般に、−20℃から150℃、さらに好ましくは約50℃から80℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間は、多くのファクター、特に使用される反応温度ならびに試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、前記の好ましい条件下に反応を行うと、30分から24時間、さらに好ましくは1時間から10時間で通常は十分であろう。
このステップでは、溶媒中で式(XV)の化合物を加水分解することにより、酸性化合物を調製することができる。慣用の手順で、加水分解を実施することができる。通常の手順では、塩基性条件下に、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に、加水分解を実施する。適切な溶媒には例えば、MeOH、EtOH、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール;THF、DMEおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド;またはDMSOなどのスルホキシドが含まれる。この反応は、−20℃から100℃、通常は20℃から65℃の範囲の温度で30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。さらに加水分解を、酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物;p−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸;p−トルエンスルホン酸ピリジウム;ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下に実施することもできる。適切な溶媒には例えば、MeOH、EtOH、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール;THF、DMEおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド;ならびにDMSOなどのスルホキシドが含まれる。この反応は、−20℃から100℃、通常は20℃から65℃の範囲の温度で30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。
このステップでは、カップリング試薬の存在下または不在下、不活性溶媒中で、アミンをステップ5B−1で得られた酸化合物とカップリング反応させることにより、式(XVI)の化合物を調製することができる。この反応は、活性化カルボン酸誘導体を介して実施することができる。これらの誘導体を、それらが安定である場合には単離することもできるし、粗製混合物としてそのまま、次のステップで使用することもできる。望ましい場合には、この反応を、DMAP、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応を通常好ましくは、溶媒の存在下に行う。関与する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例は、ステップ5Aに記載されているものと同様である。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などのファクターに左右される。しかしながら一般に、−20℃から100℃、さらに好ましくは約0℃から60℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間は、多くのファクター、特に使用される反応温度ならびに試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、前記の好ましい条件下に反応を行うと、5分から1週間、さらに好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で通常使用されるものであり、例えば、ジイミド(例えばDCC、EDC)、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、BEP、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム、BOP、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルが含まれる。望ましい場合、反応を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に実施することができる。式(XXV)のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により得ることができるアシルハロゲン化物を介して形成させることができる。このステップに記載されていると同様の条件下にアミン化合物で処理することにより、生じたアシルハロゲン化物を対応するアミド化合物に変換することができる。
このステップでは、式(XII)の化合物を有機金属試薬R2Mと反応させることにより、式(VII)の化合物を調製することができる。R2Mは、R2のハロゲン化化合物を反応させることにより調製することができる。例えば、MがMgZを表すR2Mは、MgおよびR2Z、ジブロモエタンおよびI2を、30〜80℃の範囲の加温条件下に攪拌すると生じさせることができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム;フェニルリチウムまたはリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが含まれる。適切な金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−100℃から50℃の範囲、好ましくは−100℃から室温の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
このステップでは、式(XVII)の化合物を還元することにより、式(XVIII)の化合物を調製することができる。慣用の手順により、化合物(XVII)のカルボニル基の還元を実施することができる。通常の手順では、適切な不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウムまたはボランで処理することにより、還元を実施する。適切な溶媒には例えば、THF、DMEまたは1,4−ジオキサンが含まれる。この反応は、−20℃から100℃、通常は20℃から65℃の範囲で、30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。リガンドとして(R)−3,3−ジフェニル−1−メチルピロリジノ[1,2,C]−1,3,2−オキサザボロール(oxazaborole)を有するBH3Me2S錯体などの還元剤で処理することにより、別の還元手順を実施することもできる。適切な不活性溶媒には、THFが含まれる。反応は、−10℃の温度で30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。
このステップでは、式(XIX)の化合物を、当業者に知られている条件下に脱離基を伴う化合物に変換させることができる。例えば、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFまたはDMSOの存在下または不在下に、塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルを使用して、式(XVIII)の化合物のヒドロキシ基をクロリドに変換することができる。他の例では、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミンの存在下または不在下、不活性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンまたは石油エーテルなどの脂肪族炭化水素;ベンゼン、トルエン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THFまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFまたはDMSOの存在下または不在下に、スルホン化剤、例えば塩化パラ−トルエンスルホニル、パラ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式(XVIII)の化合物のヒドロキシ基をスルホネート基に変換することもできる。
アジド導入により、式(XIX)の化合物を調製することができる。アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)などのジアルキルアゾジカルボン酸エステルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)またはHN3で、ステップ5E−1で得られた化合物を処理することができる。好ましくは、この反応を不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、これらに限られないが、THF、ジエチルエーテル、DMF、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、DCM、1,2−ジクロロエタンもしくはDME;またはこれらの混合物が含まれる。還元は、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、亜リン酸トリエチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛、水素化ジブチルスズまたはジボランなどの適切な還元剤の存在下、これらに限られないがTHF、ジエチルエーテル、MeOHおよびEtOHから選択される不活性溶媒中で、還元を実施することができる。所望の場合には、反応を酸性条件下、塩酸または酢酸の存在下に実施することができる。反応温度は通常、−100から250℃の範囲、好ましくは0℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、より短いか、より長い反応時間を所望の場合には使用することもできる。
このステップでは、式(XIX)のアジ化化合物を還元剤で還元することにより、式(II)の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体または水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、THFおよびジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で実施することができる。反応をさらに、前記ステップ2Cに記載した条件と同様の条件で実施することができる。反応温度は通常、−100から250℃の範囲、好ましくは0℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。還元をさらに、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、MeOH、EtOHおよびTHFなどの不活性溶媒中、塩化水素またはステップ2Cに記載されているものの存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約0.5から10kg/cm2の範囲、好ましくは1から6kg/cm2の範囲の適切な圧力下に実施することができる。反応温度は通常、−100℃から250℃の範囲、好ましくは0℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、1分から2日、好ましくは20分から24時間である。
このステップでは、前記ステップ4Bに記載の方法により、式(XVII)の化合物を式(XII)のアミンとカップリング反応させることにより、式(XX)の化合物を調製することができる。
このステップでは、前記ステップ4Cに記載の方法により、式(XX)の化合物から、式(XXI)の化合物を調製することができる。
このステップでは、前記ステップ4Dに記載の方法により、式(XXI)の化合物から、式(II)の化合物を調製することができる。
このステップでは、シアン化条件下に、遷移金属触媒および金属シアン化物試薬を用いて、不活性溶媒中で、式(X)の化合物をシアン化することにより、式(XXIV)の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、THF;1,4−ジオキサン;DMF;アセトニトリル;MeOHもしくはEtOHなどのアルコール;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;またはDMEが含まれる。適切な試薬には例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物、シアン化鉄(II)、シアン化コバルト(II)、シアン化銅(I)、シアン化銅(II)、シアン化亜鉛(II)またはシアン化トリメチルシリルなどの遷移金属シアン化物が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特定の制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をここでは等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)である。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが含まれる。反応は、0℃から200℃、さらに好ましくは20℃から120℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、さらに好ましくは30分から24時間で十分である。必要な場合には、マイクロ波を反応に適用する。
このステップでは、化合物(XXIV)をグリニャール試薬と反応させ、続いて炭酸水素ナトリウムまたは塩化アンモニウムの水溶液を用いて加水分解することにより、式(XVII)の化合物を調製することができる。適切なグリニャール試薬の例には例えば、これらに限られないが、臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウム臭化物、エチルマグネシウム、フェニルマグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFもしくは1,4−ジオキサンまたはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−100から50℃の範囲、好ましくは−100℃から室温の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
このステップでは、塩基の存在下、不活性溶媒中で、これらに限られないが、次の文献、例えば、Chemistry & Industry(London、United Kingdom)、1985年、22、762〜763;Journal of Chemical Society、Perkin trans.1、2001年、17、2035〜2039;またはJournal of Heterocycle Chemistry、1989年、26、45〜48により通常は合成される式(XXV)の化合物を式(XXVI)の化合物で置換反応させることにより、式(XXVII)の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、THF、DMF、DMSO、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルまたは1,4−ジオキサンが含まれる。好ましい溶媒には、THF、DMF、DMSOまたは1,4−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムもしくはtert−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム;フェニルリチウムもしくはリチウムナフチリドなどのアリールリチウム;ナトリウムアミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド;または水素化カリウムもしくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属;炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどのアルカリ炭酸塩が含まれる。好ましい塩基には、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、水素化カリウムまたは炭酸カリウムが含まれる。この反応は、−50℃から200℃、通常は0℃から80℃の範囲の温度で5分から72時間、通常は30分から24時間実施することができる。
このステップでは、ステップ5Bと同じ手順により、式(XXVII)のエステル化合物から、式(III)の酸化合物を調製することができる。
このステップでは、不活性溶媒中、触媒および還元剤を用いて、式(XXVIII)の化合物および式(XXIX)のスルホンアミドを脱水および還元することにより、式(XXX)の化合物を調製することができる。脱水反応を、触媒の存在下に行う。適切な触媒の例には、塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物;p−トルエンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸;塩化メタンスルホニルもしくは塩化p−トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル;水酸化メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウム;イソシアン酸p−トルエンスルホニルまたはチタン(IV)エトキシドが含まれる。反応温度は通常、0から200℃の範囲、好ましくは50℃から100℃の範囲である。反応時間は通常、1分から48時間、好ましくは12時間から24時間である。還元を、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、適切な還元剤の存在下に実施することができる。好ましい還元剤は、例えばこれらに限られないが、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、Fe、SnまたはZnから選択される。反応温度は通常、−78℃から室温の範囲、好ましくは−70℃から0℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは3時間から6時間である。適切な溶媒の例は、ステップ4Bに記載されているものと同様である。
このステップでは、不活性溶媒中、または溶媒を用いずに、適切な還元剤の存在下に、式(XXX)の化合物を還元することにより、式(XXXI)の化合物を調製することができる。好ましい還元剤は、例えばこれらに限られないが、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、Fe、SnまたはZnから選択される。反応温度は通常、−78℃から室温の範囲、好ましくは−70℃から0℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは3時間から6時間である。適切な溶媒の例は、ステップ4Bに記載されているものと同様である。このステップでは、不活性溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下での還元により、式(XXXI)の化合物を調製することもできる。好ましい金属触媒は例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Pd−C、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、ロジウム塩化トリス[トリフェニルホスフィン]から選択される。必要な場合には、塩化アンモニウムを添加剤として、反応混合物に加える。適切な不活性水性または非水性有機溶媒または混合溶媒の例には、MeOHまたはEtOHなどのアルコール;THFまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;アセトンおよび水;ジメチルホルムアミド;DCM、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素;もしくは酢酸;またはこれらの混合物が含まれる。反応は、20℃から100℃の範囲、好ましくは20℃から60℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、10分から4日間、好ましくは30分から24時間である。この反応は、水素雰囲気下、1から100atom、好ましくは1から10atomの圧力範囲で実施することができる。
このステップでは、ステップ3Cと同じ手順により、式(XXXI)の化合物から式(XXXII)の化合物を調製することができる。
このステップでは、D.Coganら、Journal of American Chemical Society、1999、121、268〜269の方法を使用して、不活性溶媒中、酸性条件下に式(XXXII)の化合物を脱保護し、塩形成させることにより、式(II)の化合物を調製することができる。反応温度は通常、0から200℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は通常、1分から24時間、好ましくは5分から1時間である。適切な溶媒の例は、ステップ4Bに記載されているものと同様である。
このステップでは、式(XXXIII)をアルキルリチウムと直接メタル化反応させることにより、式(XXXIV)の有機金属化合物を調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例、好ましい反応不活性溶媒、反応温度および反応時間は、ステップ5Cに記載のものと同様である。
このステップでは、式(XXXIV)の化合物をケトンと求核性付加させることにより、式(XXXV)の化合物を調製することができる。適切なケトン試薬の例には、アセトンなどのジアルキルケトンまたは1,1,1−トリフルオロアセトンなどのハロアルキルケトンが含まれる。好ましい反応不活性溶媒、反応温度および反応時間は、ステップ9Aに記載されているものと同様である。
このステップでは、式(XXXV)の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化することにより、式(XXXVI)の化合物を調製することができる。不活性溶媒中または溶媒を用いずに、適切なハロゲン化剤の存在下に、ハロゲン化を実施することができる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;またはこれらの混合物が含まれる。好ましいハロゲン化剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チタンまたは五塩化リン、好ましくは塩化チオニルおよび触媒量のピリジンの組合せが含まれる。反応温度は通常、−100から200℃の範囲、好ましくは−40℃から100℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
このステップでは、不活性溶媒中で、式(XXXVI)の化合物をアルキル化剤と置換反応させることにより、式(XXXVII)の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤には、トリメチルアルミニウムもしくはトリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属;臭化リチウムなどの添加化合物の存在下での臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物;ジメチル亜鉛により調製される二塩化ジメチル亜鉛などのジアルキル亜鉛ハロゲン化物;または塩化チタンから選択される。さらに好ましいアルキル化剤は、トリメチルアルミニウムである。好ましい反応不活性溶媒には例えば、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素;またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−100から200℃の範囲、好ましくは−40℃から100℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
このステップでは、不活性溶媒中で式(XXXVII)の化合物を脱アルキル化剤で脱アルキル反応させることにより、式(XXV)の化合物を調製することができる。適切な脱アルキル化剤の例には、三臭化ホウ素または三塩化ホウ素などのホウ素ハロゲン化物;臭化水素などの水素ハロゲン化物が含まれる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;または酢酸が含まれる。反応温度は通常、−100から200℃の範囲、好ましくは−80℃から80℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
ヒトVR1アンタゴニストアッセイ
ヒトVR1高発現細胞を使用するCa2+画像アッセイにより、VR1アンタゴニスト活性を決定することができる。ヒトVR1受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用の方法から得ることができる。標準的な方法の1つは、雑誌論文;Nature、389、816〜824ページ、1997年に記載されているような方法に従いヒト後根神経節(DRG)または腎臓をクローニングすることである。あるいは、ヒトケラチノサイトを高度に発現するVR1受容体も知られており、雑誌論文(Biochemical and Biophysical Research Communications、291、124〜129ページ、2002年)に公開されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、VR1媒介細胞内Ca2+を増大させることを証明した。さらに、通常は沈黙遺伝子であり、検出可能なレベルでVR1受容体を産生しないヒトVR1遺伝子をアップレギュレーションする方法も、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子修飾方法は、Nat.Biotechnol.、19、440〜445ページ、2001年に詳述されている。
FDSS6000(浜松フォトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を監視した。クレブス−リンガーHEPES(KRH)緩衝液(115mMのNaCl、5.4mMのKCl、1mMのMgSO4、1.8mMのCaCl2、11mMのD−グルコース、25mMのHEPES、0.96mMのNa2HPO4、pH7.3)中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはKRH緩衝液(緩衝液対照)と共に室温、暗所条件下に15分間予備インキュベーションした。次いでアッセイ混合物中300mMであるカプサイシン溶液を自動的に、FDSS6000によりアッセイプレートに加えた。
FDSS6000(浜松フォトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を監視した。休止性緩衝液(10mMのHEPESを補足されたHBSS、pH7.4)中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物または休止性緩衝液(緩衝液対照)と共に室温、暗所条件下に15分間予備インキュベーションした。FDSS6000により、細胞を刺激溶液(MESを補足されたHBSS、最終アッセイ緩衝液、pH5.8)を自動的に加えた。VR1アンタゴニストのIC50値を、酸刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増大の半分から決定した。
蛍光シグナルの変化の監視(λex=340nm/380nm、λem=510〜520nm)を、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える1分前から開始し、5分間継続した。VR1アンタゴニストのIC50値は、アゴニスト刺激の後に緩衝液対照試料により認められた増加の半分から決定した。
オスのSprague−Dawleyラット(270〜300g;B.W.、Charles River、筑波、日本)を使用した。慢性絞傷(CCI)手術を、BennettおよびXieにより記載された方法(Bennett,G.J.およびXie,Y.K.Pain、33:87〜107、1988年)に従い行った。簡単には、動物をペントバルビタールナトリウム(64.8mg/kg、i.p.)で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、4本の結紮糸(4−0シルク)をその周りに、約1mmのスペースでゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮以外、CCI手術と同様に行う。手術の2週間後に、フライ毛(VFH)を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないVFH力を、足引っ込め閾値(PWT)として記録した。VFH試験を投与の0.5、1および2時間後に行った。Kruskal−Wallis試験、続いて、複数比較のためのDunn試験または対比較のためのMann−Whitney U試験を使用して、実験データを分析した。
Shiyin Yee,Pharmaceutical Research,763(1997年)に記載されている方法に従い、Caco−2透過性を測定した。
Papp(cm/秒)=(F*VD)/(SA*MD)
ここで、SAは、輸送表面積(0.3cm2)であり、VDは供与体体積(0.3ml)であり、MDは、t=0時の供与体側での全薬物量である。データは全て、2インサートの平均を示している。単層完全性を、Lucifer Yellow輸送体により決定した。
HERG産物を発現するHEK−293細胞の細胞ペーストは、2MのHClを用いて25℃でpH7.5に調節した1mMのMgCl2、10mMのKClを含有する50mMのトリス緩衝液10倍体積に懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー(最高出力で20秒)を使用して、細胞を均質化し、48000g、4℃で20分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ(50mMのトリス緩衝液10倍体積)、最大出力で20秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコットし、使用するまで−80℃で貯蔵した。Protein Assay Rapid KitおよびARVO SXプレートリーダー(Wallac)を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコットを使用した。操作、ストック溶液および装置は全て、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、200μlの全体積で、実験を行った。室温、10μMのドフェチリドの不在または存在下に、最終濃度(20μl)でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、[3H]−ドフェチリド20μlおよび膜ホモジネート160μl(1ウェル当たりタンパク質20〜30μg)を60分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Skatron細胞ハーベスターを使用してポリエーテルイミド(PEI)吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、50mMのトリス緩衝液(25℃でpH7.5)で2回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Packard LSカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
HERGカリウムチャネルを安定して発現するHEK293細胞を、電気生理学的研究のために使用した。HEK細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、他で見ることができる(Z.Zhouら、1998年、Biophysical Journal、74、230〜241)。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、10%のウシ胎児血清(FCS)を伴う標準最小必須培地(MEM)中のガラスカバースリップにプレートした。プレートされた細胞をインキュベーター中、37℃で、O295%/CO25%の雰囲気下に維持して保存した。採取後、15〜28時間の間に、細胞を研究した。
この方法は基本的に、蛍光プローブからの生成物形成の阻害パーセントを各化合物3μMで決定することを含む。
1.直線領域で、勾配(時間対蛍光単位)を算出した
2.化合物での阻害パーセントを、式:
{(Vo−Vi)/Vo}×100=阻害%
[式中、
Vo=対照反応速度(阻害剤なし)
Vi=化合物の存在下での反応速度]
により算出した。
試験化合物(1μM)を3.3mMのMgCl2および0.78mg/mLのHLM(HL101)と共に100mMのリン酸緩衝液(pH7.4)中、37℃で96ウェル深型プレートで培養した。反応混合物を2つの群、非P450群およびP450群に分けた。NADPHをP450群の反応混合物のみに加えた。P450群の試料のアリコットを、0、10、30および60分の時点で集めたが、ここで、0分時点は、NADPHをP450群の反応混合物に加えた時点を示している。非P450群の試料のアリコットを、−10分および65分の時点で集めた。集めたアリコットを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿タンパク質を、遠心分離で回転分離した(2000rpm、15分)。上澄み中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムにより測定した。
半減期=ln2/k
オスの6週齢SD(SD、Japan SLCまたはCharles River Japan)ラットにペントバルビタールで麻酔をかけた。MIAの注射部位(膝)を剃り、70%エタノールで清浄にした。MIA溶液または生理食塩水25μlを、29G針を使用して、右膝関節に注射した。無能力性試験器(Linton Instrumentation,Norfolk,UK)を使用して、右(損傷)および左(未処置)膝での重量分布で、関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の違いにより、体重負荷(WB)不足を決定した。MIA注射の20日後まで、1週間に1回、WBを測定するためにラットを訓練した。MIA注射後21日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、WB不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、WB不足の減衰を、鎮痛作用として決定した。
熱的痛覚過敏
オスの6週齢SDラットを使用した。完全フロイントアジュバント(CFA、Mycobacterium Tuberculosis H37RA300μg(Difco、MI)、流動パラフィン100μl(Wako、日本、大阪)中)を、ラットの後肢の足底表面に注射した。CFA注射の2日後に、以前に記載された方法(Hargreavesら、1988年)により、足底試験装置(Ugo−Basil、Varese、イタリア)を使用して、熱的痛覚過敏を決定した。刺激の前の少なくとも15分間、ラットを試験環境に慣れさせる。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、足引っ込め潜伏時間(PWL、秒)を決定した。輻射熱の強度を調節して、10から15秒の安定なPWLを生じさせた。試験化合物を、体重100g当たり体積0.5mlで投与した。PWLを、薬物投与の1、3または5時間後に測定した。
オスの4週齢SDラットを使用した。CFA(Mycobacterium Tuberculosis H37RA300μg(Difco、MI)、流動パラフィン100μl(Wako、日本、大阪)中)を、ラットの後肢の足底表面に注射した。CFA注射の2日後に、analgesy−Meter(Ugo−Basil、Varese、イタリア)を使用して、圧力に対する足引っ込め閾値(PWT、グラム)を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を、徐々に上げながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を決定した。試験化合物を、体重100g当たり体積0.5mlで投与した。PWTを、薬物投与の1、3または5時間後に測定した。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合、そのエステル(例えば、水素が(C1〜C8)アルキルに代えられている)、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合、そのエーテル(例えば、水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに代えられている)、
(iii)式(I)の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含む場合、そのアミド(例えば、一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイルに代えられている)
が含まれる。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいし、化合物が口腔から血流に直接入る頬または舌下投与を使用することもできる。
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を含む)注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)参照。
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、座剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および/または安定性を改良することもできる。
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は通常、勿論投与方法に応じて、0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgの範囲である。例えば、経口投与は、0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgの全一日用量を必要とし、静脈投与は、0.1mgから1000mg、好ましくは0.1mgから300mgのみを必要とする。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)またはチオペンタール;
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤;
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン;
NMDA受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはNR2Bアンタゴニストを含むペルジンフォテル(perzinfotel)、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン};
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニルまたは4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート;
タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、例えば(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ;
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール;
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタンなどの神経弛緩剤;
バニロイド受容体アゴニスト(例えばレシンフェラトキシン)またはアンタゴニスト(例えばカプサゼピン);
プロプラノロールなどのβ遮断薬;
メキシレチンなどの局所麻酔薬;
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5−HT1B/1Dアゴニスト;
R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体アンタゴニスト;
イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチンなどのコリン作動性(ニコチン様)鎮痛薬;
Tramadol(登録商標);
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、
4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、
3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;などのPDEV阻害剤;
ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、
(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)−酢酸、
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、
(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、
(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、
[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸、
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、
(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸、
(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸、
(2S)−2−アミノ−4−エチル−2−メチルヘキサン酸および
(2S)−2−アミノメチル−5−エチル−ヘプタン酸;などのアルファ−2−デルタリガンド;
カンナビノイド;
代謝共役型グルタメートサブタイプ1受容体(mGluR1)アンタゴニスト;
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤;
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などのノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、
S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、
(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、
(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3 ピリジンカルボニトリル、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、
N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、または
グアニジノエチルジスルフィド;などの誘発性酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤;
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト;
1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870などのロイコトリエンB4アンタゴニスト;
ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル)、1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬;
オンダンセトロンなどの5−HT3アンタゴニスト
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩および溶媒和物
から選択される1種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続してまたは別々に投与することができる。
2−(4−tert−ブチルフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド
2−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド
四塩化ジルコニウム(1.17g、5mmol)のDCM(10ml)懸濁液に、tert−ブチルメチルエーテル(0.44g、5mmol)を0℃で加えた。0℃で30分間攪拌した後に、DCM中の3,5−ジフルオロフェノール(0.65g、5mmol)を加え、混合物を60℃で8時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、続いてDCMを加えた。次いで、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発させると、残留物が得られ、これをヘキサン/EtOAc(20:1から4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノールが無色のオイル(293mg、31%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42(9H,t,J=2.2Hz)、5.22(1H,bs)、6.32(2H,d,J=11.9Hz)。
2−(4−tert−ブチル−3−クロロフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド
炭酸カリウム(994mg、7.2mmol)および4−tert−ブチル−3−クロロフェノール(440mg、2.4mmol)のアセトン(5ml)懸濁液に、ブロモ酢酸t−ブチル(370mg、1.9mmol)を加え、混合物を60℃で14時間還流した。炭酸カリウムを濾過し、蒸発させ、ヘキサン/EtOAc(20:1から10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(4−tert−ブチル−3−クロロフェノキシ)酢酸tert−ブチル(720mg、100%)が得られた。(4−tert−ブチル−3−クロロフェノキシ)酢酸tert−ブチル(720mg、2.4mmol)、TFA(2.0ml)、DCM(2.0ml)の混合物を室温で5時間攪拌した。真空濃縮した後に、残留物をヘキサンと共に粉砕すると、表題の化合物(582mg、100%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45(9H,s)、4.67(2H,s)、6.76(1H,dd,J=2.6,8.6Hz)、6.96(1H,d,J=2.6Hz)、7.35(1H,d,J=8.6Hz)。
4Aの化合物(109mg、0.45mmol)のTHF(3.0ml)溶液に、CDI(73mg、0.45mmol)を室温で加え、混合物を2時間攪拌し、続いて、トリエチルアミン(0.3ml)および実施例1のアミン化合物(156mg、0.5mmol)を注入した後に、さらに10時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過により除去し、減圧下に蒸発させると、粗製残留物が得られ、これをDCM/MeOH(9:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体(19mg、11%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ1.40(9H,s)、4.29(2H,d,J=5.9Hz)、4.53(2H,s)、6.78〜6.92(4H,m)、7.01(1H,d,J=2.6Hz)、7.37(1H,d,J=8.5Hz)、8.61(1H,bt,J=6.6Hz)、10.55,1H,bs)、10.57(1H,bs)。MS(ESI)m/z 388(M+H)+。
実施例4の方法と同様の方法により、次の出発原料およびスキーム1に記載の適切な溶媒を使用して、実施例5から10の化合物を調製した。
出発原料:
実施例5:実施例5Aの化合物(下記参照)および実施例1の酸化合物、
実施例6:実施例5Aの化合物および実施例3Aの化合物、
実施例7:実施例5Aの化合物および実施例4Bの化合物、
実施例8:実施例8Aの化合物(下記参照)および実施例4Bの化合物、
実施例9:5−(アミノメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、塩酸塩(市販)および実施例4Bの化合物、
実施例10:実施例10Aの化合物(下記参照)および実施例4Bの化合物。
実施例10Aの化合物(下記参照)および実施例4Bの化合物
5A)塩酸5−(アミノメチル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル(1.84g、10.6mmol)のMeOH(30ml)および38%HCl水溶液(5.0ml)懸濁液を10%Pd−C(500mg)で処理し、混合物を室温で水素雰囲気(4.0kgf/cm2)下に50時間攪拌した。濾過してPd−Cを除去した後に、濾液を蒸発させると、粗製残留物が得られ、これをEtOAc/38%HCl水溶液/水(30:1:30)に溶かした。水相をEtOAcで洗浄した後に、水を減圧下に除去し、続いてDCM−MeOHから再結晶化させると、表題の化合物が暗いピンク色の固体(1.45g、64%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ3.27(3H,s)、3.99(2H,m)、6.90(3H,m)、8.42(2H,brs)、11.1(1H,s)。MS(ESI)m/z 179(M+H)+。
3−メチルアミノ−4−ニトロベンゾニトリル(2.91g、16.4mmol、Journal of Medicinal Chemistry(2001年)、44(17)、2753〜2771)をホウ水素化物−THF溶液(1MのTHF溶液、65.6ml)で処理し、混合物を0℃で3時間攪拌した。MeOHを加えた後に、混合物を水およびEtOAcに分配した。粗製生成物をEtOAcで抽出し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、黄色のオイルが得られ、これを精製することなく、次の反応で使用した。残留物を1,4−ジオキサン(10ml)に溶かし、次いで2[{(tert−ブトキシカルボニル)オキシ}イミノ]−2−フェニルアセトニトリル(3.13g、12.7mmol)を加えた。室温で14時間攪拌した後に、残留物を真空濃縮し、続いてヘキサン/EtOAc(20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、[(3−メチルアミノ−4−ニトロフェニル)メチル]カルバミン酸tert−ブチルが黄色の固体(864mg、19%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ1.47(9H,s)、3.02(3H,d,J=5.3Hz)、4.31(2H,d,J=5.9Hz)、4.96(1H,s)、6.56(1H,d,J=9.3Hz)、6.73(1H,s)、8.08(1H,brs)、8.14(1H,d,J=8.6Hz)。MS(ESI)m/z 282(M−H)+。
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニトリル(500mg、3.13mmol)のTFA溶液に、ラネーNi(50mg)を加え、混合物を室温で水素雰囲気(4.0kgf/cm2)下に10時間攪拌した。濾過の後に、集めた固体をMeOH−DCMで洗浄し、濃縮した。残留物を少量のMeOHに溶かし、アセトニトリルで再結晶化させると、表題の化合物が白色の固体(86mg、9%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ4.04(2H,s)、7.15(1H,d,J=7.9Hz)、7.24(1H,d,J=8.0Hz)、7.40(1H,s)、8.20(1H,brs)。MS(ESI)m/z 163(M−H)+。
実施例1の方法と同様の方法により、適切な出発原料およびスキーム1に記載の適切な溶媒を使用して、実施例11および12の化合物を調製した。
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)−N−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)エチル]アセトアミド
1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)エタノン(500mg、2.78mmol、J.Med.Chem.1998年、41、1777〜1788)、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(674mg、5.56mmol)のTHF(25mL)中の混合物にチタン(IV)エトキシド(1.75ml、8.34mmol)を室温で加えた。混合物を80℃で24時間攪拌した。室温まで冷却した後に、ホウ水素化ナトリウム(316mg、8.34mmol)を混合物に室温で加えた。混合物を室温で14時間攪拌した。混合物をMeOH(6ml)でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に注ぎ、EtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン−EtOAc(1:2)を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物675mg(85%)が黄色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.11(9H,s)、1.37(3H,d,J=6.6Hz)、4.33〜4.24(1H,m)、5.64(1H,d,J=6.6Hz)、6.99(1H,d,J=8.8Hz)、7.40(2 H,s)、7.45(1H,d,J=8.8Hz)、7.97(1H,s)。MS(ESI)m/z 286(M+H)+、284(M−H)−。
実施例13Aの化合物(670mg、2.35mmol)および10%パラジウム−炭素(70mg)のEtOH(50ml)中の混合物を水素雰囲気(4atm)下に室温で6時間攪拌した。混合物をCeliteパッド(商標)で濾過した。濾液を濃縮すると、表題の化合物598mgが茶色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(9H,s)、1.45(3H,d,J=6.6Hz)、3.50〜3.32(4H,m)、4.45〜4.37(1H,m)、6.71〜6.65(3H,m)。NHによるシグナルは認められなかった。MS(ESI)m/z 256(M+H)+。
実施例13Bの化合物およびCDI(569mg、3.51mmol)のTHF−DCM(10mL−10mL)中の混合物を6時間還流させた。室温まで冷却した後に、水(10mL)を混合物に加えた。混合物をEtOAc(150mL)で抽出し、有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶化させると、表題の化合物430mg(65%)が淡茶色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.11(9H,s)、1.38(3H,d,J=7.3Hz)、4.37〜4.28(1H,m)、5.53(1H,d,J=6.6Hz)、6.84(1H,d,J=7.3Hz)、6.93(1H,d,J=8.1Hz)、6.99(1H,s)、10.54(1H,bs)、10.60(1H,bs)。MS(ESI)m/z 282(M+H)+、280(M−H)−。
実施例13Cの化合物(430mg、1.53mmol)およびMeOH中10%の塩酸塩(10mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、MeOHと共に粉砕すると、表題の化合物265mg(81%)が淡茶色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.50(3H,d,J=6.6Hz)、4.40〜4.31(1H,m)、6.94(1H,d,J=7.3Hz)、7.06(1H,d,J=8.1Hz)、7.10(1H,s)、8.38(2H,bs)、10.74(1H,bs)、10.83(1H,bs)。MS(ESI)m/z 178(M+H)+、176(M−H)−。
実施例13Dの化合物(57.6mg、0.35mmol)、実施例3Aの化合物(75.0mg、0.32mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、EDC(92.4mg、0.48mmol)、HOBt(65.1mg、0.48mmol)およびトリエチルアミン(0.07mL、0.48mmol)を室温で加えた。16時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物をEtOAcから再結晶化させると、白色の固体が得られた。この白色の固体をカラムにより精製すると(XTrraMSC18、20mm I.D.×500mm、0.05%ギ酸溶液(A)/アセトニトリル(B)、勾配(%B):32〜96を使用)、流速:20mL/分)、白色の固体が得られ、これをEtOAcから再結晶化させると、表題の化合物48mg(40%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.39〜1.38(12H,m)、4.51(2H,s)、4.97(1H,t,J=7.7Hz)、6.63〜6.59(2H,m)、6.91〜6.81(3H,m)、8.47(1H,d,J=7.3Hz)、10.54(1H,bs)、10.59(1H,bs)。MS(ESI)m/z 404(M+H)+、402(M−H)−。
N−[(1R)−1−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)エチル]−2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド
実施例14の方法と同様の方法により、次の出発原料およびスキーム1に記載の適切な溶媒を使用して、実施例15および16の化合物を調製した。
出発原料:
実施例15:実施例15Aの化合物(下記参照)および実施例3Aの化合物、
実施例16:実施例16Aの化合物(下記参照)および実施例3Aの化合物。
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)エタノン(European Journal of Organic Chemistry(1998年)、(9)、2047−2050、250mg、1.41mmol)および(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィニルアミド(188mg、1.55mmol)のTHF(6ml)溶液に、チタン(IV)エトキシド(2ml)を加え、混合物を85℃でマイクロ波条件下に40分間攪拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(188mg、5.0mmol)を反応混合物に加えた。この温度で2時間攪拌した後に、反応を水およびEtOHで分配し、続いて室温で1時間攪拌した。次いで濾過し、蒸発させると、N−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(MS(ESI)m/z281(M−H)−、283(M+H)+)が得られ、次いでこれに、塩酸−MeOH(2.0M、7.0ml)および1,4−ジオキサン(7.0ml)を加えた。次いで混合物を室温で1.5時間攪拌し、実施例14と同じ反応手順を行うと、表題の化合物が得られた。MS(ESI)m/z180(M−H)+。
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)エタノン(European Journal of Organic Chemistry(1998年)、(9)、2047−2050、250mg、1.41mmol)および(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィニルアミド(188mg、1.55mmol)のTHF(6ml)溶液、チタン(IV)エトキシド(2ml)ならびにホウ水素化ナトリウム(188mg、5.0mmol)を実施例14と同じ手順で処理すると、表題の化合物が得られた。MS(ESI)m/z180(M−H)+。
Claims (15)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
X1は、CR1またはNを表し、
X2およびX3はそれぞれ独立に、CR8またはNを表し、
R1、R6、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニルまたは(C1〜C6)アルキルスルホニルを表し、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルを表し、
R7は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、[(C1〜C6)アルキル]NH−または[(C1〜C6)アルキル]2N−を表すが、ただし、
(i)
(ii)
- X1がCR1を表し、R1が水素を表し、X2がCR8を表し、R8が水素を表し、X3がCR8を表し、R8が請求項1と同様に定義される請求項1に記載の化合物。
-
- R7が(C1〜C6)またはハロ(C1〜C6)アルキルを表す請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR5がそれぞれ独立に、水素または(C1〜C6)アルキルを表し、R6およびR8がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンを表し、R7が(C1〜C4)アルキルまたはハロ(C1〜C4)アルキルを表し、R9およびR10がそれぞれ独立に、水素または(C1〜C6)アルキルを表す請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR5がそれぞれ独立に、水素または(C1〜C3)アルキルを表し、R9およびR10がそれぞれ独立に、水素または(C1〜C3)アルキルを表す請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R3、R4およびR5がそれぞれ独立に、水素を表し、R2が水素またはメチルを表し、R6およびR8がそれぞれ独立に、水素、フルオロまたはクロロを表し、R7がtert−ブチルまたは2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチルを表し、R9およびR10がそれぞれ独立に、水素またはメチルを表す請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10の一方がメチルを表し、R6とR8が水素と水素、フルオロとフルオロ、水素とクロロ、またはクロロと水素を表す請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
2−(4−tert−ブチルフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(4−tert−ブチル−3−クロロフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(4−tert−ブチルフェノキシ)−N−[(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)−N−[(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(4−tert−ブチル−3−クロロフェノキシ)−N−[(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(3−クロロ−4−tert−ブチルフェノキシ)−N−[(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(3−クロロ−4−tert−ブチルフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]アセトアミド、
2−(3−クロロ−4−tert−ブチルフェノキシ)−N−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)メチル]アセトアミド、
2−(4−tert−ブチルフェノキシ)−N−(1H−ベンズインダゾール−5−イルメチル)アセトアミド、
N−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)−2−(4−tert−ブチルフェノキシ)アセトアミド、
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)−N−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)エチル]アセトアミド、
N−[(1R)−1−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)エチル]−2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド、
N−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)エチル]−2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)アセトアミドおよび
N−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)エチル]−2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド、
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
- VR1アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
- 前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患(GERD)、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満から選択される請求項11に記載の使用。
- VR1アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するために、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、もしくはその組成物で治療することを含む方法。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できる塩と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できる塩ならびに他の薬理学的に活性な薬剤を含む医薬組成物。
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