JP6173437B2 - スタチン及びω−３脂肪酸の組成物 - Google Patents

Description

１．関連出願へのクロス・リファレンス
[0001]本出願は、米国法典３５編１１９（ｅ）条の下、本明細書中にその内容がそのまま援用される２０１２年５月７日出願の米国仮出願第６１／６４３，７６４号の恩典を主張する。

２．背景
[0002]ω−３多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）が豊富な医薬組成物は、高トリグリセリド血症及び混合性脂質異常を含めたいろいろな血液脂質障害を含めたいろいろな臨床適応症を処置するために開発されてきた。スタチン単独療法は、高コレステロール血症及び他の血液脂質障害を処置するのに広く用いられている。

[0003]数多くの研究が、いろいろな心臓血管障害においてスタチン及びω−３ＰＵＦＡでの組み合わせ処置の増加した利点について報告した（Nakamura et al., 1999, Int. J. Clin. Lab Res. 29:22-25 及び Davidson et al., 1997, Am J Cardiol 80:797-798 を参照されたい）。患者の利便性及びコンプライアンスを改善するために、スタチン及びエステル化形のω−３ＰＵＦＡを含む二重組成物が記載されてきたが、いくつかのスタチンは、このような配合物中への可溶性が乏しいことが知られており（例えば、米国特許第７，６４２，２８７号を参照されたい）、このような二重組成物で商業的に入手可能なものはない。

[0004]したがって、当該技術分野において、スタチン及びω−３ＰＵＦＡを単一経口単位剤形で組み合わせる組成物であって、しかも増大した溶解度及びバイオアベイラビリティーを与える組成物への要求が存在する。このような医薬組成物は、患者利便性を改善すると考えられるし、しかも二つの活性物質の別々の単位剤形での投与によって与えられる場合よりも改善された有効性、より少ない賦形剤及びより良い患者コンプライアンスでの処置を考慮することができる。

３．要旨
[0005]本発明者は、特定のスタチンは、各々のＰＵＦＡ種が、実質的にエステル化形で存在しているＰＵＦＡ組成物であるＰＵＦＡエチルエステル溶媒系中へのそれらの溶解度と比較したところ、各々のＰＵＦＡ種が、実質的に遊離酸形で存在しているＰＵＦＡ組成物であるＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中への予想外に大きい溶解度を有するということを発見した。したがって、本開示は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した少なくとも一つのスタチンを含む医薬組成物、経口単位剤形、投薬キット及び処置方法を提供する。典型的な態様において、スタチンは、ロスバスタチン（rosuvastatin）である。いくつかの態様において、スタチンは、アトルバスタチン（atorvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）又はピタバスタチン（pitavastatin）である。

[0006]第一の側面において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した少なくとも一つのスタチンを含む医薬組成物を提供する。

[0007]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全多不飽和脂肪酸の少なくとも９０％は、遊離酸形で存在する。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全多不飽和脂肪酸の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％さえもが、遊離酸形で存在する。

[0008]典型的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、少なくとも一つ、典型的には、複数のω−３ＰＵＦＡ種を含み、ここにおいて、各々のω−３ＰＵＦＡ種は、実質的に遊離酸形で存在する。いろいろな態様において、組成物は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ及びＤＰＡ（ｎ−３）を含む。

[0009]いくつかの態様において、少なくとも８０重量％のスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している（２０重量％未満のスタチンは、溶媒系中に未溶解である）が、具体的な態様において、少なくとも９０重量％のスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している（１０重量％未満のスタチンは、溶媒系中に未溶解である）。

[0010]いろいろな態様において、一つ又はそれ以上のスタチンは、治療的量のスタチンの好都合な経口単位用量数での投与を可能にする量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解していて、その経口単位用量数も、治療的用量のω−３ＰＵＦＡを送達するのに十分である。

[0011]特定の態様において、一つ又はそれ以上のスタチンは、医薬組成物中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系につき、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇさえも、少なくとも約１１０ｍｇ、そして特定の態様において、少なくとも約１２０ｍｇの量で存在する。

[0012]選ばれた態様において、一つ又はそれ以上のスタチンは、医薬組成物中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系につき、約２ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ又は約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、又は約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの量で存在する。いろいろな態様において、少なくとも一つのスタチンは、ロスバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン及びピタバスタチンから成る群より選択される。

[0013]別の側面において、本開示の医薬組成物を含む経口単位剤形を提供する。いくつかの態様において、医薬組成物は、ゼラチン軟カプセル中に封入されている。いろいろな態様において、経口単位剤形は、更に、ゼラチン軟カプセルの外側上に少なくとも一つのコーティングを含む。いくつかの態様において、少なくとも一つのコーティングは各々、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート及びポリ（エチルアクリレート−メチルアクリレート）から成る群より選択される。

[0014]いくつかの態様において、ゼラチン軟カプセルは、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ又は約１０００ｍｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した１〜１００ｍｇのスタチンを封入している。特定の態様において、ゼラチン軟カプセルは、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ又は約１０００ｍｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した２〜４０ｍｇのスタチンを封入している。

[0015]他の側面において、本開示は、血液脂質障害を処置する方法であって、本開示の
医薬組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。血液脂質障害は、特定の態様
において、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）
、高トリグリセリド血症、混合性脂質異常、心不全、心筋梗塞、心臓不整脈、虚血性痴呆
、高血圧症、腎症、網膜症、脈管疾患及びアテローム硬化性疾患から成る群より選択され
る。
すなわち、本出願は以下の発明の開示を包含する。
［１］ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解したスタチンを含む医薬組成物。
［２］該スタチンの約１０重量％以下が溶媒系中に未溶解である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］該スタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約５ｍｇスタチン／ｇ溶媒系の濃度で溶解している、［１］に記載の医薬組成物。
［４］該スタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約７．５ｍｇ／ｇの濃度で溶解している、［３］に記載の医薬組成物。
［５］該スタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約１０ｍｇ／ｇの濃度で溶解している、［４］に記載の医薬組成物。
［６］該スタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約２０ｍｇ／ｇの濃度で溶解している、［５］に記載の医薬組成物。
［７］該スタチンが、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、及びピタバスタチンから成る群より選択される、［１］に記載の医薬組成物。
［８］該スタチンが、ロスバスタチンである、［７］に記載の医薬組成物。
［９］該スタチンが、アトルバスタチンである、［７］に記載の医薬組成物。
［１０］該スタチンが、シンバスタチンである、［７］に記載の医薬組成物。
［１１］該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系が、ＥＰＡを含む、［１］に記載の医薬組成物。
［１２］ＥＰＡが、該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約４０％（ａ／ａ）の量で存在する、［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］ＤＨＡが、該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約１３％（ａ／ａ）の量で存在する、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］ＤＰＡ（Ｃ２２：５ ｎ−３）が、該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約１％（ａ／ａ）の量で存在する、［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系が、約４５％（ａ／ａ）〜約６５％（ａ／ａ）のＥＰＡ、約１５％（ａ／ａ）〜約２５％（ａ／ａ）のＤＨＡ、及び約１％（ａ／ａ）〜約８％（ａ／ａ）のＤＰＡ（Ｃ２２：５ ｎ−３）を含む、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系が、約１０％（ａ／ａ）以下のω−６脂肪酸を遊離酸形で含む、［１］に記載の医薬組成物。
［１７］経口単位剤形であって、該剤形がカプセル剤を含み、該カプセル剤が［１］に記載の医薬組成物を含有する、前記経口単位剤形。
［１８］該カプセル剤が、ゼラチンを含む、［１７］に記載の経口単位剤形。
［１９］該カプセル剤が、ゼラチン軟カプセルである、［１８］に記載の経口単位剤形。
［２０］該ゼラチン軟カプセルが、Ａ型ゼラチンを含む、［１９］に記載の経口単位剤形。
［２１］該ゼラチンの少なくとも約１％（ｗ／ｗ）が、Ａ型ゼラチンである、［２０］に記載の経口単位剤形。
［２２］該Ａ型ゼラチンが、ブタＡ型ゼラチンである、［２１］に記載の経口単位剤形。
［２３］該カプセル剤の外側上にコーティングを更に含む、［１７］に記載の経口単位剤形。
［２４］該コーティングが、ｐＨ感受性腸溶コーティングである、［２３］に記載の経口単位剤形。
［２５］該コーティングが、ｐＨ不感性コーティングである、［２３］に記載の経口単位剤形。
［２６］該コーティングが、ポリ（エチルアクリレート−メチルアクリレート）コポリマーである、［２５］に記載の経口単位剤形。
［２７］該コーティングが、Eudragit ＮＥ−３０Ｄである、［２６］に記載の経口単位剤形。
［２８］該カプセル剤が、約５００ｍｇ〜約１ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した約１ｍｇ〜約１００ｍｇのスタチンを含有する、［１７］に記載の経口単位剤形。
［２９］該カプセル剤が、約１ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した約２．５ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンを含有する、［２８］に記載の経口単位剤形。
［３０］該スタチンが、ロスバスタチンである、［１７］に記載の経口単位剤形。
［３１］該スタチンが、アトルバスタチンである、［１７］に記載の経口単位剤形。
［３２］該スタチンが、シンバスタチンである、［１７］に記載の経口単位剤形。
［３３］［１］に記載の医薬組成物を、血液脂質障害を有する対象に、血液脂質障害を処置するのに十分な量及び持続期間で投与することを含む、血液脂質障害を処置する方法。
［３４］該血液脂質障害が、高トリグリセリド血症、高脂質血症、高コレステロール血症、混合性脂質異常、及びアテローム性動脈硬化症から成る群より選択される、［３３］に記載の方法。
［３５］少なくとも２ｇの該医薬組成物を毎日投与することを含む、［３３］に記載の方法。
［３６］少なくとも約１０ｍｇのスタチンを毎日投与することを含む、［３５］に記載の方法。
［３７］該医薬組成物のＰＵＦＡ遊離酸溶媒系が、少なくとも約４５％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、［３３］に記載の方法。
［３８］該医薬組成物中のスタチンが、ロスバスタチンである、［３７］に記載の方法。
［３９］該医薬組成物中のスタチンが、アトルバスタチンである、［３７］に記載の方法。
［４０］該医薬組成物中のスタチンが、シンバスタチンである、［３７］に記載の方法。

４．図面の簡単な説明
[0016]図１は、いろいろなｐＨ緩衝液中のアトルバスタチンカルシウムの溶解度を示すデータを与える。 [0017]図２は、いろいろなｐＨ緩衝液中のロスバスタチンカルシウムの溶解度を示すデータを与える。

５．詳細な説明
５．１．概説
[0018]スタチンは、ＰＵＦＡが、実質的にエステル化形で存在しているω−３ＰＵＦＡの組成物（「ＰＵＦＡエチルエステル溶媒系」）中への可溶性が乏しいことが知られている。例えば、米国特許第７，６４２，２８７号を参照されたい。本発明者は、ここで、特定のスタチンは、ＰＵＦＡエチルエステル溶媒系中へのそれらの溶解度と比較したところ、意外にも、各々のＰＵＦＡ種が、実質的に遊離酸形で存在しているＰＵＦＡ組成物（「ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系」）中に有意により大きい溶解度を有するということを発見した。したがって、本開示は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した少なくとも一つのスタチンを含む医薬組成物、経口単位剤形、及び投薬キット、及び血液脂質障害の処置のためにこれら組成物及び経口単位剤形を用いる方法を提供する。典型的な態様において、スタチンは、ロスバスタチンである。いくつかの態様において、スタチンは、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン又はピタバスタチンである。

５．２．医薬組成物
[0019]第一の側面において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した少なくとも一つのスタチンを含む医薬組成物を提供する。典型的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、少なくとも一つ、典型的には、複数のω−３ＰＵＦＡ種を含み、ここにおいて、各々のω−３ＰＵＦＡ種は、実質的に遊離酸形で存在する。いくつかの態様において、スタチンは、ロスバスタチンである。いろいろな態様において、スタチンは、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン又はピタバスタチンである。

[0020]医薬組成物のいくつかの態様において、スタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解して、実質的に均一な組成物を与える。

[0021]いくつかの態様において、スタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に完全に溶解している。いろいろな態様において、スタチンは、実質的に溶解している（すなわち、少なくとも約９０％のスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解していて、約１０％又はそれ未満のスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に未溶解である）。特定の態様において、少なくとも約７０％のスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。いくつかの態様において、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、少なくとも約９６％さえも、９７％、９８％、９９％、少なくとも約９９．５％さえものスタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。いくつかの態様において、スタチンは、３０％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満又は５％未満がＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に未溶解状態である。

[0022]いくつかの態様において、医薬組成物は、スタチンをＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解させるのに、界面活性剤、親水性又は疎水性の溶媒、油剤又はそれらの組み合わせなどの多不飽和脂肪酸以外の化合物（個々に且つ集合的に、「非ＰＵＦＡ可溶化剤」）の有意な量を必要としない。

[0023]好ましくは、スタチンは、いずれの非ＰＵＦＡ可溶化剤の使用も伴うことなく、医薬組成物中に溶解している。

[0024]存在するとしても、非ＰＵＦＡ可溶化剤は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系の全重量に基づき、５０％又はそれ未満（ｗ／ｗ）、４０％又はそれ未満、３０％又はそれ未満、２０％又はそれ未満、１０％又はそれ未満、又は５％又はそれ未満の量で存在する。いろいろな態様において、多不飽和脂肪酸対非ＰＵＦＡ可溶化剤の重量比は、少なくとも約１：１、少なくとも５：１又は少なくとも１０：１である。いくつかの態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、非ＰＵＦＡ可溶化剤を含有しない。

[0025]医薬組成物のいろいろな態様は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解したスタチンを含み、ここにおいて、スタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、約１：５，０００；約１：４，５００；約１：４，０００；約１：３，５０；約１：３，０００；約１：２，５００；約１：２，０００；約１：１，５００；約１：１，０００；約１：８００；約１：７００；約１：５００；約１：４００：約１：３００；約１：２５０、約１：１２５、約１：１００；約１：８０；約１：５０の重量対容量（ｗ／ｖ）比；又は上に挙げた値の中間の比率で存在する。

[0026]いろいろな態様において、少なくとも一つのスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解していて、ここにおいて、スタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系に関して、約１：５，０００；約１：４，５００；約１：４，０００；約１：３，５００；約１：３，０００；約１：２，５００；約１：２，０００；約１：１，５００；約１：１，０００；約１：８００；約１：７００；約１：５００；約１：４００：約１：３００；約１：２５０、約１：１２５、約１：１００；約１：８０；約１：５０の重量対重量（ｗ／ｗ）比、又はこれら値の中間の比率で存在する。

[0027]特定の態様において、医薬組成物は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解したスタチンを含み、ここにおいて、スタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ溶媒系、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ又は２００ｍｇ／ｍｌの濃度で、又はこれら値の中間の濃度で溶解している。いろいろな態様において、医薬組成物は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解したスタチンを含み、ここにおいて、スタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、少なくとも約０．１ｍｇ／ｇ溶媒系、０．２ｍｇ／ｇ溶媒系、０．５ｍｇ／ｇ溶媒系、１ｍｇ／ｇ溶媒系、２ｍｇ／ｇ溶媒系、５ｍｇ／ｇ溶媒系、７．５ｍｇ／ｇ溶媒系、１０ｍｇ／ｇ溶媒系、１５ｍｇ／ｇ溶媒系、２０ｍｇ／ｇ溶媒系、３０ｍｇ／ｇ溶媒系、４０ｍｇ／ｇ溶媒系、５０ｍｇ／ｇ溶媒系、７５ｍｇ／ｇ溶媒系、１００ｍｇ／ｇ溶媒系、１２０ｍｇ／ｇ溶媒系、１５０ｍｇ／ｇ溶媒系、又は２００ｍｇ／ｇ溶媒系の濃度で、又はこれら値の中間の濃度で溶解している。

５．２．１．ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系
[0028]ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形で存在する、少なくとも一つ、典型的に、複数の種のω−３ＰＵＦＡを含む。

[0029]典型的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ ｎ−３）（「ＥＰＡ」、ティムノドン酸としても知られる）を含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ ｎ−３）（「ＤＨＡ」、セルボン酸（cervonic acid）としても知られる）を含む。選ばれた態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−３）（「ＤＰＡ」、クルパノドン酸としても知られる）を含む。

[0030]特徴的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＥＰＡを、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全ての脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積百分率として計算される少なくとも約４０％（「４０％（ａ／ａ）」）の量で含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、ＥＰＡを、少なくとも約４１％（ａ／ａ）、４２％（ａ／ａ）、４３％（ａ／ａ）、４４％（ａ／ａ）、４５％（ａ／ａ）、４６％（ａ／ａ）、４７％（ａ／ａ）、４８％（ａ／ａ）、４９％（ａ／ａ）又は少なくとも約５０％（ａ／ａ）の量で含む。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＥＰＡを、少なくとも約５１％（ａ／ａ）、少なくとも約５２％（ａ／ａ）、少なくとも約５３％（ａ／ａ）、少なくとも約５４％（ａ／ａ）、少なくとも約５５％（ａ／ａ）、少なくとも約５６％（ａ／ａ）、少なくとも約５７％（ａ／ａ）、少なくとも約５８％（ａ／ａ）、少なくとも約５９％（ａ／ａ）さえも、少なくとも約６０％（ａ／ａ）、少なくとも約６１％（ａ／ａ）、６２％（ａ／ａ）、６３％（ａ／ａ）、６４％（ａ／ａ）又は６５％（ａ／ａ）の量で含む。

[0031]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＥＰＡを、少なくとも約７０％（ａ／ａ）、少なくとも約７５％（ａ／ａ）、少なくとも約８０％（ａ／ａ）、少なくとも約８５％（ａ／ａ）、９０％（ａ／ａ）、９１％（ａ／ａ）、９２％（ａ／ａ）、９３％（ａ／ａ）、９４％（ａ／ａ）、少なくとも約９５％（ａ／ａ）さえも、９６％（ａ／ａ）、９７％（ａ／ａ）、９８％（ａ／ａ）又は９９％（ａ／ａ）の量で含む。

[0032]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＥＰＡを、約４５〜約６５％（ａ／ａ）の量で含む。具体的な態様において、ＥＰＡは、実質的に遊離酸形で、約５０〜約６０％（ａ／ａ）の量で存在する。いろいろな態様において、ＥＰＡは、実質的に遊離酸形で、約５２〜約５８．０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＥＰＡは、実質的に遊離酸形で、約５５％（ａ／ａ）〜約５６％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＥＰＡは、約５５％（ａ／ａ）の量で存在する。

[0033]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＥＰＡを、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全ての脂肪酸の質量百分率（「％（ｍ／ｍ）」）として計算される約５０％（ｍ／ｍ）〜約６０％（ｍ／ｍ）の量で含む。特定の態様において、ＥＰＡは、実質的に遊離酸形で、約５５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。

[0034]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＨＡを、少なくとも約１３％（ａ／ａ）の量で含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＨＡを、少なくとも約１４％（ａ／ａ）、少なくとも約１５％（ａ／ａ）、少なくとも約１６％（ａ／ａ）、少なくとも約１７％（ａ／ａ）、少なくとも約１８％（ａ／ａ）、少なくとも約１９％（ａ／ａ）又は少なくとも約２０％（ａ／ａ）の量で含む。選ばれた態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＨＡを、少なくとも約２１％（ａ／ａ）、少なくとも約２２％（ａ／ａ）、少なくとも約２３％（ａ／ａ）、少なくとも約２４％（ａ／ａ）、少なくとも約２５％（ａ／ａ）さえもの量で含む。

[0035]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＨＡを、少なくとも約３０％（ａ／ａ）、３５％（ａ／ａ）、少なくとも約４０％（ａ／ａ）さえもの量で含む。

[0036]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＨＡを、約１３％（ａ／ａ）〜約２５％（ａ／ａ）の量で含む。特定の態様において、ＤＨＡは、実質的に遊離酸形で、約１５％（ａ／ａ）〜約２５％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＨＡは、実質的に遊離酸形で、約１７％（ａ／ａ）〜約２３％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＨＡは、実質的に遊離酸形で、約１９％（ａ／ａ）〜約２０％（ａ／ａ）の量で存在する。

[0037]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＨＡを、約１５％（ｍ／ｍ）〜約２５％（ｍ／ｍ）の量で含む。特定の態様において、ＤＨＡは、実質的に遊離酸形で、約１７％（ｍ／ｍ）〜約２３％（ｍ／ｍ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＨＡは、実質的に遊離酸形で、約２０％（ｍ／ｍ）の量で存在する。

[0038]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、少なくとも約１％（ａ／ａ）の量で含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、少なくとも約１．５％（ａ／ａ）、２％（ａ／ａ）、２．５％（ａ／ａ）、３％（ａ／ａ）、３．５％（ａ／ａ）、４％（ａ／ａ）、４．５％（ａ／ａ）、少なくとも約５％（ａ／ａ）さえもの量で含む。選ばれた態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、少なくとも約６％（ａ／ａ）、少なくとも約７％（ａ／ａ）、少なくとも約８％（ａ／ａ）又は少なくとも約９％（ａ／ａ）の量で含む。

[0039]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、約１％（ａ／ａ）〜約８％（ａ／ａ）の量で含む。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、約２％（ａ／ａ）〜約７％（ａ／ａ）の量で含む。選ばれた態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、約３％（ａ／ａ）〜約６％（ａ／ａ）の量で含む。具体的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、約４％（ａ／ａ）〜約５％（ａ／ａ）の量で含む。

[0040]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、約１％（ｍ／ｍ）以上の量で含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、約１％（ｍ／ｍ）〜約８％（ｍ／ｍ）の量で含む。具体的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、実質的に遊離酸形のＤＰＡを、約１０％（ｍ／ｍ）以下の量で含む。

[0041]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを含む。

[0042]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを、少なくとも約６０％（ａ／ａ）の全量で含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを、少なくとも約６１％（ａ／ａ）、６２％（ａ／ａ）、６３％（ａ／ａ）、６４％（ａ／ａ）、６５％（ａ／ａ）、６６％（ａ／ａ）、６７％（ａ／ａ）、６８％（ａ／ａ）、６９％（ａ／ａ）又は少なくとも約７０％（ａ／ａ）の全量で含む。具体的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを、少なくとも約７１％（ａ／ａ）、７２％（ａ／ａ）、７３％（ａ／ａ）、７４％（ａ／ａ）、７５％（ａ／ａ）、７６％（ａ／ａ）、７７％（ａ／ａ）、７８％（ａ／ａ）、７９％（ａ／ａ）、少なくとも約８０％（ａ／ａ）さえもの全量で含む。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを、少なくとも約８１％（ａ／ａ）、８２％（ａ／ａ）、少なくとも約８３％（ａ／ａ）、８４％（ａ／ａ）、少なくとも約８５％（ａ／ａ）さえもの全量で含む。

[0043]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを、約７０％（ｍ／ｍ）〜約８０％（ｍ／ｍ）の全量で含む。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、約７５％（ｍ／ｍ）のＥＰＡ＋ＤＨＡを、各々実質的に遊離酸形で含む。

[0044]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを、少なくとも約２：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、少なくとも約３：１さえもの質量比で含む。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ及びＤＨＡを、約２．７５：１の質量比で含む。

[0045]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ及びＤＰＡを、少なくとも約６１％（ａ／ａ）の全量で含む。典型的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ及びＤＰＡを、少なくとも約６２％（ａ／ａ）、６３％（ａ／ａ）、６４％（ａ／ａ）、６５％（ａ／ａ）、６６％（ａ／ａ）、少なくとも約６７％（ａ／ａ）、少なくとも約６８％（ａ／ａ）、少なくとも約６９％（ａ／ａ）又は少なくとも約７０％（ａ／ａ）の全量で含む。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ及びＤＰＡを、少なくとも約７１％（ａ／ａ）、７２％（ａ／ａ）、７３％（ａ／ａ）、７４％（ａ／ａ）、７５％（ａ／ａ）、７６％（ａ／ａ）、７７％（ａ／ａ）、７８％（ａ／ａ）、７９％（ａ／ａ）、８０％（ａ／ａ）、少なくとも約８１％（ａ／ａ）さえも、８２％（ａ／ａ）、８３％（ａ／ａ）、８４％（ａ／ａ）、８５％（ａ／ａ）、８６％（ａ／ａ）、８７％（ａ／ａ）、少なくとも約８８％（ａ／ａ）さえもの全量で含む。

[0046]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ及びＤＰＡを、約７０％（ａ／ａ）〜約９０％（ａ／ａ）の全量で含む。

[0047]一連の具体的な態様において、実質的に遊離酸形のＥＰＡは、約５５％（ａ／ａ）〜約５６％（ａ／ａ）の量で存在し；実質的に遊離酸形のＤＨＡは、約１９％（ａ／ａ）〜約２０％（ａ／ａ）の量で存在し；そして実質的に遊離酸形のＤＰＡは、約４％（ａ／ａ）〜約５％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、実質的に遊離酸形のＥＰＡは、約５５％（ｍ／ｍ）〜約５６％（ｍ／ｍ）の量で存在し；実質的に遊離酸形のＤＨＡは、約１９％（ｍ／ｍ）〜約２０％（ｍ／ｍ）の量で存在し；そして実質的に遊離酸形のＤＰＡは、約４％（ｍ／ｍ）〜約５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。

[0048]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形で存在する複数の種のω−３ＰＵＦＡ及び複数の種のω−６ＰＵＦＡを含む複合混合物である。

[0049]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡを含み、そして更に、各々実質的に遊離酸形のα−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（moroctic acid）（Ｃ１８：４ ｎ−３、ステアリドン酸（stearidonic acid）としても知られる）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）及びヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）から成る群より選択される一つ又はそれ以上のω−３多不飽和脂肪酸種を含む。

[0050]具体的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ及びモロクチン酸を含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、モロクチン酸及びヘンエイコサペンタエン酸を含む。特別な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、モロクチン酸、ヘンエイコサペンタエン酸及びエイコサテトラエン酸を含む。選ばれた態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、α−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）及びヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）を含む。

[0051]いろいろな態様において、各々実質的に遊離酸形で存在するα−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）（Ｃ２０：５ ｎ−３）、ヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−３）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（Ｃ２２：６ ｎ−３）の合計として定義される全ω−３脂肪酸は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全ての脂肪酸の約８０％（ａ／ａ）〜約９５％（ａ／ａ）を構成する。いろいろな態様において、全ω−３脂肪酸は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全ての脂肪酸の約８０〜約９５％（ｍ／ｍ）を構成する。

[0052]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、更に、各々実質的に遊離酸形で存在する一つ又はそれ以上の種のω−６ＰＵＦＡを含む。

[0053]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、リノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、γ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）、ジホモ−γ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）（「ＤＧＬＡ」）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）（「ＡＡ」）及びドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６、オスボンド酸（osbond acid）としても知られる）から成る群より選択される一つ又はそれ以上の種のω−６ＰＵＦＡを含む。

[0054]具体的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、各々実質的に遊離酸形で存在するリノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、γ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）、ジホモ−γ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）（「ＤＧＬＡ」）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）（「ＡＡ」）及びドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）を含む。

[0055]いろいろな態様において、実質的に遊離酸形のＡＡは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約５％（ａ／ａ）以下の量で存在する。特定の態様において、実質的に遊離酸形のＡＡは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約４．５％（ａ／ａ）以下の量を成す。具体的な態様において、実質的に遊離酸形のＡＡは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約４％（ａ／ａ）以下の量で存在する。

[0056]特定の態様において、実質的に遊離酸の形のＡＡは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約５％（ｍ／ｍ）以下の量で存在する。特定の態様において、実質的に遊離酸形のＡＡは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約４．５％（ｍ／ｍ）以下の量を成す。具体的な態様において、ＡＡは、実質的に遊離酸形で、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約４％（ｍ／ｍ）以下の量で存在する。

[0057]特定の態様において、各々実質的に遊離酸形で存在するリノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、γ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）、ジホモ−γ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）及びドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）の合計として定義される全ω−６多不飽和脂肪酸は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約１０％（ａ／ａ）以下を成す。特定の態様において、全ω−６多不飽和脂肪酸は、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の脂肪酸の約１０％（ｍ／ｍ）以下を成す。

[0058]特別な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、表１に与えられているが、そこで同定される各々の種のＰＵＦＡは、実質的に遊離酸形で且つそれぞれ挙げられた平均値の約−３ＳＤ〜約＋３ＳＤの範囲内で存在する。特定の態様において、そこで同定される各々の種のＰＵＦＡは、実質的に遊離酸形で且つそれぞれ挙げられた平均値の約−２ＳＤ〜約＋２ＳＤの範囲内で存在する。特定の態様において、そこで同定される各々の種のＰＵＦＡは、実質的に遊離酸形で且つそれぞれ挙げられた平均値の約−１ＳＤ〜約＋１ＳＤの範囲内で存在する。選ばれた態様において、そこで同定される各々の種のＰＵＦＡは、実質的に遊離酸形で且つ表１にそれぞれ挙げられた平均量に近い量で存在する。

[0059]特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、表２に与えられているが、そこで同定される各々の種のＰＵＦＡは、実質的に遊離酸形で且つそれぞれ挙げられた平均値の約−３ＳＤ〜約＋３ＳＤの範囲内で存在する。特定の態様において、各々の種は、実質的に遊離酸形で且つ表２に挙げられたそれぞれの平均値の約−２ＳＤ〜約＋２ＳＤの範囲内で存在する。特定の態様において、各々のＰＵＦＡ種は、実質的に遊離酸形で且つそれぞれ挙げられた平均値の約−１ＳＤ〜約＋１ＳＤの範囲内で存在する。選ばれた態様において、そこで同定される各々の種のＰＵＦＡは、実質的に遊離酸形で且つ表２にそれぞれ挙げられた平均量に近い量で存在する。

[0060]特定の態様において、ω−３及びω−６多不飽和脂肪酸以外の多不飽和脂肪酸は、約５％（ａ／ａ）以下の量で存在する。いろいろな態様において、ω−３及びω−６多不飽和脂肪酸以外の多不飽和脂肪酸は、約５％（ｍ／ｍ）以下の量で存在する。

[0061]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に存在する各々のω−３ＰＵＦＡ種の少なくとも約９０％は、遊離酸形で存在する。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に存在する各々のω−３ＰＵＦＡ種の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％さえもが、遊離酸形で存在する。例示的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全ω−３多不飽和脂肪酸含量の少なくとも９０％は、遊離酸形で存在する。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全ω−３多不飽和脂肪酸含量の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％さえもが、遊離酸形で存在する。

[0062]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に存在する各々のω−６ＰＵＦＡ種の少なくとも９０％は、遊離酸形で存在する。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の各々のω−６ＰＵＦＡ種の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％さえもが、遊離酸形で存在する。例示的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全ω−６多不飽和脂肪酸含量の少なくとも９０％は、遊離酸形で存在する。

[0063]いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全多不飽和脂肪酸含量の少なくとも９０％は、遊離酸形で存在する。特定の態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中の全多不飽和脂肪酸の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％さえもが、遊離酸形で存在する。

[0064]ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、典型的な態様において、約３％（ａ／ａ）以下の飽和脂肪酸及び約５％（ａ／ａ）以下の単不飽和脂肪酸を含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、約３％（ｍ／ｍ）以下の飽和脂肪酸及び約５％（ｍ／ｍ）以下の単不飽和脂肪酸を含む。

[0065]典型的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、更に、酸化防止剤を有用に含む。特定の態様において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である。いくつかの態様において、酸化防止剤は、α−トコフェロールである。いくつかの態様において、α−トコフェロールは、約０．２０〜約０．４０％（ｍ／ｍ）の量で存在する。いろいろな態様において、α−トコフェロールは、約０．２５〜約０．３５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。具体的な態様において、α−トコフェロールは、約０．２７〜約０．３３％（ｍ／ｍ）の量で存在する。典型的な態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、約０．１ｐｐｍ以下のエチルカルバメートを含む。いくつかの態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、０．１ｐｐｍ以下のエチルカルバメートを含む。いろいろな態様において、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系は、０．１ｐｐｍ未満のエチルカルバメートを含む。

５．２．２．スタチン
[0066]いろいろな態様において、少なくとも一つのスタチンは、医薬組成物中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系につき、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇさえも、少なくとも約１１０ｍｇ、そして特定の態様において、少なくとも約１２０ｍｇの量で存在する。

[0067]選ばれた態様において、少なくとも一つのスタチンは、医薬組成物中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系につき、約２ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ又は約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、又は約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの量で存在する。

[0068]いろいろな態様において、少なくとも一つのスタチンは、ロスバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン及びピタバスタチンから成る群より選択される。

[0069]典型的な態様において、少なくとも一つのスタチンは、治療的量のスタチンの好都合な経口単位用量数での投与を可能にする量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解していて、その経口単位用量数も、治療的用量のω−３ＰＵＦＡを送達するのに十分である。

[0070]ロスバスタチンは、Crestor（登録商標）という名称で Astra Zeneca, Wilmington, Del より市販されている。典型的な態様において、ロスバスタチンは、好都合な経口用量数での毎日投与を可能にする５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇさえも、又は１００ｍｇの量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。具体的な態様において、ロスバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇさえも、又は５０ｍｇの量で溶解している。特定の態様において、ロスバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇさえもの量で溶解している。

[0071]アトルバスタチンは、Lipitor（登録商標）という名称で Pfizer, New York, N.Y. より市販されているが、疎水性であり、しかも合成スタチンとして知られている。いくつかの態様において、アトルバスタチンは、好都合な経口用量数での毎日投与を可能にする２．５〜１００ｍｇ、５〜８０ｍｇ及び１０〜４０ｍｇの量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。

[0072]具体的な態様において、アトルバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇさえも、又は５０ｍｇの量で溶解している。特定の態様において、アトルバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇさえもの量で溶解している。

[0073]プラバスタチンは、Pravachol（登録商標）として Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J. より市販されていて、親水性である。単独療法として投与されると、プラバスタチンは、食物を伴うことなく最も良く吸収される。いくつかの態様において、プラバスタチンは、好都合な経口用量数での毎日投与を可能にする２．５〜８０ｍｇ、５〜６０ｍｇ又は１０〜４０ｍｇの量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。

[0074]具体的な態様において、プラバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇさえも、又は５０ｍｇの量で溶解している。特定の態様において、プラバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇさえもの量で溶解している。

[0075]ロバスタチンは、Mevacor（登録商標）という名称で Merck, Whitehouse Station, N.J. より市販されていて、疎水性である。いくつかの態様において、ロバスタチンは、好都合な経口用量数での毎日投与を可能にする２．５〜１００ｍｇ、５〜８０ｍｇ又は１０〜４０ｍｇの量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。

[0076]具体的な態様において態様において、ロバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇさえも、又は５０ｍｇの量で溶解している。特定の態様において、ロバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇさえもの量で溶解している。

[0077]シンバスタチンは、Zocor（登録商標）という名称で Merck, Whitehouse Station, N.J. より市販されていて、疎水性である。いくつかの態様において、シンバスタチンは、好都合な経口用量数での毎日投与を可能にする１〜８０ｍｇ／日、２〜６０ｍｇ又は５〜４０ｍｇ／日の量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。

[0078]具体的な態様において、シンバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇさえも、又は５０ｍｇの量で溶解している。特定の態様において、シンバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇさえもの量で溶解している。

[0079]フルバスタチンは、Lescol（登録商標）という名称で Novartis, East Hanover, N.J. より市販されているが、親水性であり、しかも合成スタチンとして知られている。いろいろな態様において、フルバスタチンは、好都合な経口用量数での毎日投与を可能にする５〜１６０ｍｇ、１０〜１２０ｍｇ及び２０〜８０ｍｇの量でＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解している。

[0080]具体的な態様において、フルバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇさえも、又は５０ｍｇの量で溶解している。特定の態様において、フルバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇさえもの量で溶解している。

[0081]ピタバスタチンは、Livalo（登録商標）という名称で Kowa Pharmaceuticals America, Inc., Montgomery, Alabama and Lilly USA, Indianapolis, Indiana より市販されている。医薬組成物中のピタバスタチンの投薬量は、２．５〜８０ｍｇ、２．５〜６０ｍｇ又は５〜４０ｍｇでありうる。

[0082]具体的な態様において、ピタバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇさえも、又は５０ｍｇの量で溶解している。特定の態様において、ピタバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、１ｍｌ又は１ｇのＰＵＦＡ溶媒系につき、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇさえもの量で溶解している。

[0083]典型的な態様において、医薬組成物は、ＰＵＦＡエチルエステル溶媒系中よりもＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に可溶性であるスタチンを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、ＰＵＦＡエチルエステル溶媒系中よりもＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に可溶性である疎水性スタチンを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、ＰＵＦＡエチルエステル溶媒系中よりもＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に可溶性である疎水性スタチンを含む。

５．３．経口単位剤形
[0084]別の側面において、医薬組成物は、経口投与用の単位剤形で有用に包装されている。

[0085]具体的な態様において、その剤形は、カプセル剤である。特定の態様において、剤形は、ゼラチン硬カプセルである。他の態様において、剤形は、ゼラチン軟カプセルである。

[0086]いろいろな態様において、カプセル剤は、Ａ型ゼラチンを含む。特定の態様において、カプセル剤は、Ｂ型ゼラチンを含む。いくつかの態様において、カプセル剤は、Ａ型及びＢ型双方のゼラチンを含む。Ａ型か又はＢ型のゼラチンの製造用のコラーゲン源には、ウシ、ブタ及び魚が含まれるが、これに制限されるわけではない。

[0087]いろいろな態様において、カプセル剤は、少なくとも約１％（ｗ／ｗ）のゼラチンがＡ型ゼラチンであるゼラチン軟カプセルである。特定の態様において、少なくとも約２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）又は少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）のゼラチンは、Ａ型ゼラチンである。選ばれた態様において、少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）さえも、５５％（ｗ／ｗ）、６０％（ｗ／ｗ）、６５％（ｗ／ｗ）、７０％（ｗ／ｗ）、７５％（ｗ／ｗ）、８０％（ｗ／ｗ）、８５％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）、９５％又はそれ以上のゼラチンは、Ａ型ゼラチンである。

[0088]具体的な態様において、カプセル剤のゼラチンは、本質的に、Ａ型ゼラチンから成る。

[0089]選ばれた態様において、十分なＡ型ゼラチンは、カプセル剤が、下に記載のものなどの外側コーティングを欠いている場合、４０℃で少なくとも３か月間貯蔵後に精製水中において３７℃で３０分以下の一定時間内に崩壊するように存在する。特定の態様において、カプセル剤は、未コーティング状態のカプセル剤が、４０℃で少なくとも６か月間貯蔵後に精製水中において３７℃で３０分以下の一定時間内に崩壊するような十分なＡ型ゼラチンを含むゼラチン軟カプセルである。

[0090]いろいろな態様において、カプセル剤は、カプセル剤が未コーティング状態の場合、３０℃で少なくとも３か月間貯蔵後に精製水中において３７℃で３０分間以下の一定時間内に崩壊するような十分なＡ型ゼラチンを含むゼラチン軟カプセルである。特定の態様において、カプセル剤は、カプセル剤がコーティングされていない場合、３０℃で少なくとも６か月間貯蔵後に精製水中において３７℃で３０分間以下の一定時間内に崩壊するような十分なＡ型ゼラチンを含むゼラチン軟カプセルである。いくつかの態様において、カプセル剤は、未コーティング状態のカプセル剤が、３０℃で少なくとも９か月間貯蔵後に精製水中において３７℃で３０分間以下の一定時間内に崩壊するような十分なＡ型ゼラチンを含むゼラチン軟カプセルである。いくつかの態様において、カプセル剤は、カプセル剤が更にコーティングされていない場合、３０℃で少なくとも１２か月間貯蔵後に精製水中において３７℃で３０分間以下の一定時間内に崩壊するような十分なＡ型ゼラチンを含むゼラチン軟カプセルである。

[0091]特定の態様において、Ａ型ゼラチンは、ブタＡ型ゼラチンである。

[0092]いくつかの態様において、カプセル剤は、本明細書中にそのまま援用される米国特許第７，４８５，３２３号に記載のものなどの還元架橋ゼラチンカプセルである。いろいろな態様において、カプセル剤は、アルギネート、寒天、カラゲナン、ペクチン、コンニャク、グアーガム、食用デンプン、変性コーンスターチ、バレイショデンプン及びタピオカなどの、動物性副産物ではない物質から作られる。カプセル剤を作るのに用いることができる材料の非動物性源は、本明細書中に援用される米国特許公開第２０１１／０１１７１８０号に記載されている。いくつかの態様において、Vegicaps（登録商標）Capsules（Catalent）を用いる。

[0093]特定の態様において、カプセル剤は、化学修飾ゼラチンを含む。いろいろな態様において、化学修飾ゼラチンは、スクシニル化ゼラチンである。

[0094]特定のカプセル状経口単位剤形態様において、カプセル剤は、未コーティングである。いろいろな態様において、カプセル剤は、コーティングされている。

[0095]特定のコーティング済みカプセル剤態様において、カプセル剤は、封入された医薬組成物を時間依存方式で放出させるカプセル剤の外側上のコーティングでコーティングされている。いろいろな態様において、医薬組成物の放出は、摂取後少なくとも１５分間遅れる。具体的な態様において、医薬組成物の放出は、摂取後少なくとも３０分間遅れる。他の態様において、脂肪酸組成物の放出は、摂取後約３０分間〜約６０分間遅れる。いろいろなコーティング済み態様において、コーティングは、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート及びポリ（エチルアクリレート−メチルアクリレート）より選択される。いくつかの態様において、コーティングは、約８００，０００の平均分子量を有する Eudragit ＮＥ３０−Ｄ（Evonik Industries AG）などのポリ（エチルアクリレートメチルメタクリレート）などの中性ポリアクリレートである。

[0096]特定の態様において、カプセル剤は、本明細書中にそれらの開示が援用される米国特許第５，７９２，７９５号及び同第５，９４８，８１８号に記載のようにコーティングされている。特定の態様において、その剤形は、本明細書中に援用される米国特許第７，９６０，３７０号に記載のような、ブタＡ型ゼラチンを含むコーティング済みゼラチン軟カプセルである。

[0097]いろいろな態様において、経口単位剤形は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの本明細書中に記載の医薬組成物を含有する。いくつかの態様において、経口剤形は、約２５０ｍｇの医薬組成物を含有する。いくつかの態様において、経口剤形は、約５００ｍｇの医薬組成物を含有する。特定の態様において、経口剤形は、約７５０ｍｇの医薬組成物を含有する。いくつかの態様において、経口剤形は、約１０００ｍｇの医薬組成物を含有する。他の態様において、経口剤形は、約１５００ｍｇの医薬組成物を含有する。特定の態様において、単位剤形は、非整数重量の、典型的に、１００ｍｇ〜２０００ｍｇの医薬組成物を含有する。

[0098]いくつかの態様において、その剤形は、ＰＵＦＡを、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ又は約２５００ｍｇの量で封入している。

[0099]いろいろな態様において、単位剤形中に存在する医薬組成物は、室温（約２３℃〜２７℃、又は約２５℃）及び約６０％相対湿度で少なくとも６か月間、少なくとも１年間、又は少なくとも２年間の間安定である。「安定」とは、可溶化したスタチンが、いずれかかなりの程度に、例えば、最初に溶解したスタチンの１０％未満、好ましくは、５％未満の量で溶液から沈澱することがないということを意味する。

５．４．投薬キット
[0100]別の側面において、上記のような複数の単位剤形は、投薬キット中に一緒に有用に包装されて、使用の容易さ及び患者コンプライアンスを増加させることができる。

[0101]特定の態様において、投薬キットは、ボトルである。他の態様において、その複数の剤形は、ＰＴＰ包装で包装されていて、それら複数のＰＴＰ包装は、ボックス又は他の密閉容器中に一緒に包装されていてもよい。典型的に、ボトル中であれ、一つ又はそれ以上のＰＴＰ包装であれ、複数の単位剤形は、３０日間、６０日間又は９０日間の投薬に十分である。したがって、選ばれた態様において、単位剤形が、約１グラムの本明細書中の上に記載の医薬組成物を封入しているカプセル剤である場合、投薬キットは、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、２７０又は３００のこのようなカプセル剤を含む。

[0102]いろいろな態様において、複数の単位剤形は、窒素又は貴ガスなどの不活性ガス下で包装されている、又は真空下で包装されている。。

５．５．投薬・投与
[0103]典型的な態様において、医薬組成物は、本明細書中に記載のようなカプセル剤などの、１〜１０単位用量を含む各々の用量で、１日に１〜４回、例えば、１日に２回投与する。典型的な態様において、投与は、経口投与であるが、他の投与経路を用いてよい。

[0104]特定の態様において、少なくとも約２ｇの医薬組成物を、１日につき投与する。いくつかの態様において、少なくとも約３ｇの医薬組成物を、１日につき投与する。特定の態様において、少なくとも約４ｇの医薬組成物を、１日につき投与する。典型的に、薬剤は、上記のものなどの複数の単位剤形として投与する。したがって、特定の態様において、各々が１ｇの医薬組成物を含む少なくとも２の単位剤形を、１日につき投与する。いろいろな態様において、各々が１ｇの医薬組成物を含む少なくとも３の単位剤形を、１日につき投与する。具体的な態様において、各々が１ｇの医薬組成物を含む少なくとも４の単位剤形を、１日につき投与する。

５．６．処置方法
[0105]別の側面において、血液脂質障害を処置する方法であって、本明細書中に記載の一つ又は複数の医薬組成物を、典型的に、本明細書中に記載の単位剤形の形で、血液脂質障害を処置するのに十分な量及び持続期間で投与することを含む方法を提供する。血液脂質障害には、高トリグリセリド血症、脂質異常、高コレステロール血症、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、心不全、心筋梗塞、心臓不整脈、虚血性痴呆、高血圧症、凝固関連障害、腎症、網膜症、脈管疾患、アテローム硬化性疾患及び関連状態が含まれるが、これに制限されるわけではない。本開示の方法は、更に、心臓イベント、心臓血管イベント及び症状の処置及び／又は予防及び／又は減少に関する。

[0106]スタチン及びω−３脂肪酸の単一組成物中での本組み合わせは、それら二つの薬物単独のいずれか期待される組み合わせの作用または相加的作用よりも大きい作用を可能にすることができる。更に、それら二つの薬物の組み合わせの作用または相加的作用は、対象の血液中の脂質パラメーターの初期レベルに依存することがありうる。

[0107]いくつかの態様において、本発明による処置で、対象は、血液脂質障害に関連した一つ又はそれ以上のパラメーターの改善を示す。このような改善されたパラメーターの非限定的な例は、ベースライン又はプラシーボ対照に比較される減少したトリグリセリドレベル；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される減少した Apo Ｂレベル；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される減少した Apo ＣIIIレベル；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される増加したＨＤＬ−Ｃレベル；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるＬＤＬ−Ｃレベルの減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される非ＨＤＬ−Ｃレベルの減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるｖＬＤＬレベルの減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される Apo Ａ−Ｉレベルの増加；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される Apo Ａ−Ｉ／Apo Ｂ比の増加；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるリポタンパク質レベルの減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるＬＤＬ粒子数の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるＬＤＬ粒子サイズの減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるレムナント様粒子コレステロールの減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される酸化ＬＤＬの減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるヘモグロビンＡ（ＨｂＡ）の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される恒常性モデルインスリン抵抗性の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるリポタンパク質結合ホスホリパーゼＡ２の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される細胞内接着分子−１の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるインターロイキン−２の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較されるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の減少；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される血清リン脂質ＥＰＡの増加；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される赤血球膜ＥＰＡの増加；ベースライン又はプラシーボ対照に比較される血清又は血漿アラキドン酸（ＡＡ）レベルの減少；血漿又は赤血球膜ＥＰＡ／アラキドン酸（ＡＡ）比の増加；及びω−３：ω−６比の増加である。

[0108]血液脂質障害に関連したパラメーターの測定は、当該技術分野において知られる方法を用いて行うことができる。測定を行って、処置前のまたは処置経過中の血液脂質障害に関連した一つ又はそれ以上のパラメーターのベースラインレベルを決定することができる。

[0109]例えば、トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ及び空腹時血糖は、血清又は血漿から試料採取し、そして標準的な測光法を用いて分析することができる。ＶＬＤＬ−ＴＧ、ＬＤＬ−Ｃ及びＶＬＤＬ−Ｃは、分取用超遠心分離による血清リポタンパク質分別、そして引き続きの、屈折率測定によるまたは分析用超遠心法による定量分析を用いて計算する又は決定することができる。Apo Ａｌ、Apo Ｂ及びｈｓＣＲＰは、標準的な比濁法を用いて血清から決定することができる。リポタンパク質（ａ）は、標準的な混濁度測定免疫検定法を用いて血清から決定することができる。ＬＤＬ粒子数及び粒子サイズは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定を用いて決定することができる。レムナントリポタンパク質及びＬＤＬ−ホスホリパーゼＡ２は、それぞれ、ＥＤＴＡ血漿又は血清から及び血清から、酵素的免疫分離法を用いて決定することができる。酸化ＬＤＬ、細胞内接着分子−１及びインターロイキン−２のレベルは、標準的な免疫検定法を用いて血清から決定することができる。これら技法は、標準的な教本、例えば、Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company に詳細に記載されている。

[0110]いくつかの態様において、対象は、血液試料採取前の１２時間まで、例えば、約１０時間絶食する。

５．６．１．重症高トリグリセリド血症（≧５００ｍｇ／ｄＬ）の処置
[0111]いろいろな態様において、その方法は、重症の（≧５００ ｍｇ／ｄＬ）高トリグリセリド血症を処置する方法であって、本明細書中に記載の医薬組成物を、≧５００ｍｇ／ｄＬの前処置血清又は血漿トリグリセリドレベルを有する患者へ、血清又は血漿トリグリセリドを前処置レベル未満に減少させるのに有効な量及び持続期間で経口投与することを含む方法である。

[0112]特定の態様において、その方法は、医薬組成物を、血清又は血漿トリグリセリドレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約５％、６％、７％、８％又は少なくとも約９％減少させるのに有効な量及び持続期間で投与することを含む。特定の態様において、組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを前処置レベル未満に、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％又は１９％減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。具体的な態様において、組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約２０％減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。いろいろな態様において、医薬組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、少なくとも約５０％さえも減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0113]一連の態様において、医薬組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬさえも減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬ、１２０ ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬさえも減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特別な態様において、医薬組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、１８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬさえも又は２００ｍｇ／ｄＬ減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0114]いくつかの態様において、本明細書中に記載の医薬組成物は、非ＨＤＬ−コレステロールを前処置レベル未満に、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、４％、５％、少なくとも約７％さえも、８％、９％又は少なくとも約１０％減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、非ＨＤＬ−コレステロールを前処置レベル未満に、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0115]いろいろな態様において、医薬組成物は、ＨＤＬ−ｃレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約１％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、ＨＤＬ−ｃレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約２％、３％、４％、少なくとも約５％さえも、６％、７％、８％、９％又は１０％増加させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0116]特定の態様において、医薬組成物は、総コレステロール：ＨＤＬ−ｃ（「ＴＣ／ＨＤＬ」）比を前処置レベル未満に、少なくとも約１％減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、ＴＣ／ＨＤＬ比を前処置レベル未満に、少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、少なくとも約９％さえも又は少なくとも約１０％減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0117]いくつかの態様において、医薬組成物は、ＶＬＤＬ−ｃレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％又は少なくとも約１０％減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、ＶＬＤＬ−ｃレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、少なくとも約１８％さえも、１９％又は２０％減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、ＶＬＤＬ−ｃレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約２１％、２２％、２３％、２４％、少なくとも約２５％さえも減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0118]いろいろな態様において、医薬組成物は、ApoＣIIIレベルを減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、ApoＣIIIレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、少なくとも約８％さえも、９％又は１０％減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0119]いくつかの態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも１００％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約２００％、２５０％、３００％、少なくとも約３５０％さえも、４００％、４５０％又は少なくとも約５００％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。選ばれた態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、少なくとも約７００％さえも増加させるのに有効な時間及び量で投与する。

[0120]いろいろな態様において、医薬組成物は、血漿ＤＨＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５０％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、血漿ＤＨＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、少なくとも約７５％さえも、８０％、８５％又は９０％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0121]一連の態様において、医薬組成物は、血漿ＤＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５０％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、血漿ＤＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、少なくとも約８０％さえも、８５％、９０％、９５％又は１００％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。選ばれた態様において、医薬組成物は、血漿ＤＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約１１０％、１２０％、少なくとも約１２５％さえも増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0122]一連の態様において、医薬組成物は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を前処置レベル未満に、少なくとも約５％減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を前処置レベル未満に、少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、少なくとも約１１％さえも、１２％、１３％、１４％、少なくとも約１５％さえも、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％又は２１％、２２％、２３％、２４％、少なくとも約２５％さえも減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0123]特定の態様において、医薬組成物は、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ減少させる量及び持続期間で投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、血漿ＡＡレベルを、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬさえも、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬさえも、又は１００μｇ／ｍＬ減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0124]特定の態様において、有効量は、少なくとも約２ｇ／日である。いろいろな態様において、有効量は、少なくとも約３ｇ／日である。具体的な態様において、有効量は、少なくとも約４ｇ／日である。典型的な態様において、有効量は、約２ｇ／日である。特定の態様において、有効量は、約４ｇ／日である。

[0125]典型的な態様において、医薬組成物は、少なくとも３０日間投与する。特定の態様において、医薬組成物は、少なくとも６０日間投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、少なくとも９０日間、１２０日間、１８０日間、２４０日間、又は少なくとも３６０日間投与する。特定の態様において、医薬組成物は、無期限に投与する。

[0126]いくつかの態様において、医薬組成物は、毎日投与する。他の態様において、医薬組成物は、一日おきに投与する。

[0127]具体的な態様において、医薬組成物の一日投薬量は、単回一日用量で投与する。他の態様において、医薬組成物は、分割用量で、一日用量を当日中に２回投与、３回投与又は４回投与さえもに分割した状態で投与する。

[0128]特定の態様において、医薬組成物は、食物と一緒に投与する。特定の態様において、医薬組成物は、低脂肪食と一緒に投与する。他の態様において、医薬組成物は、食物を伴うことなく投与する。特定の態様において、医薬組成物は、絶食状態で投与する。

５．６．２．高トリグリセリド血症（２００〜５００ｍｇ／ｄＬ）の処置
[0129]別の一連の処置態様において、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの前処置血清又は血漿トリグリセリドレベルを有する患者を処置する方法を提供する。特定の態様において、それら患者は、既にスタチン療法中である；これら患者の場合、前処置血清又は血漿トリグリセリドレベルは、本明細書中に記載の医薬組成物の投与前のスタチン処置中に測定されたものである。

[0130]その方法は、本明細書中に記載の医薬組成物を、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの前処置血清又は血漿トリグリセリドレベルを有する患者へ、血清又は血漿トリグリセリドを前処置レベル未満に減少させるのに有効な量及び持続期間で経口投与することを含む。

[0131]特定の態様において、本明細書中に記載の医薬組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約５％減少させるのに十分な量及び持続期間で経口投与する。いろいろな態様において、医薬組成物は、血清又は血漿トリグリセリドレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、少なくとも約１６％さえも、１７％、１８％、１９％、又は少なくとも約２０％減少させるのに十分な量及び持続期間で経口投与する。

[0132]いくつかの態様において、本明細書中に記載の医薬組成物は、非ＨＤＬ−コレステロールを前処置レベル未満に、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、４％、５％、少なくとも約７％さえも、８％、９％、又は少なくとも約１０％減少させるのに十分な量及び持続期間で経口投与する。特定の態様において、医薬組成物は、非ＨＤＬ−コレステロールを前処置レベル未満に、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％減少させるのに十分な量及び持続期間で経口投与する。

[0133]一連の態様において、医薬組成物は、ＨＤＬ−ｃレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、少なくとも約８％さえも、９％、又は１０％又はそれを超えて上昇させるのに十分な量及び持続期間で経口投与する。

[0134]いくつかの態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも１００％増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。特定の態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約２００％、２５０％、３００％、少なくとも約３５０％さえも、４００％、４５０％、又は少なくとも約５００％増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。選ばれた態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、少なくとも約７００％さえも増加させるのに有効な時間及び量で投与する。

[0135]いろいろな態様において、医薬組成物は、血漿ＤＨＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５０％増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、血漿ＤＨＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、少なくとも約７５％さえも、８０％、８５％又は９０％増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。

[0136]一連の態様において、医薬組成物は、血漿ＤＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５０％増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、血漿ＤＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、少なくとも約８０％さえも、８５％、９０％、９５％又は１００％増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。選ばれた態様において、医薬組成物は、血漿ＤＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約１１０％、１２０％、少なくとも約１２５％さえも増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。

[0137]一連の態様において、医薬組成物は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を前処置レベル未満に、少なくとも約５％減少させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。特定の態様において、医薬組成物は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を前処置レベル未満に、少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、少なくとも約１１％さえも、１２％、１３％、１４％、少なくとも約１５％さえも、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、又は２１％、２２％、２３％、２４％、少なくとも約２５％さえも減少させるのに有効な量及び持続期間で経口投与する。

[0138]特定の態様において、医薬組成物は、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ減少させる量及び持続期間で経口投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、血漿ＡＡレベルを、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬさえも、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬさえも、又は１００μｇ／ｍＬ減少させるのに十分な量及び持続期間で経口投与する。

[0139]いろいろな態様において、本明細書中の５．２の項に記載の医薬組成物は、上の５．３の項に記載のような単位剤形で投与する。

[0140]いろいろな態様において、医薬組成物は、少なくとも約１ｇ／日の量で投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、少なくとも約３ｇ／日の量で投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、少なくとも約４ｇ／日の量で投与する。典型的な態様において、医薬組成物は、約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、約３ｇ／日又は約４ｇ／日の量で投与する。

５．６．３．原発性高脂質血症又は混合性脂質異常の処置
[0141]一連の処置態様において、原発性高脂質血症又は混合性脂質異常を有する患者を処置する方法を提供する。その方法は、本明細書中に記載の医薬組成物を、原発性高脂質血症又は混合性脂質異常を有する患者へ、上昇した総コレステロール、上昇したＬＤＬ−Ｃ、上昇した ApoＢ、非ＨＤＬ−Ｃ及び上昇したトリグリセリドレベルの一つ又はそれ以上のものを減少させる、及び／又はＨＤＬ−Ｃを増加させるのに有効な量及び持続期間で経口投与することを含む。

[0142]いろいろな態様において、医薬組成物は、少なくとも約１ｇ／日の量で投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、少なくとも約３ｇ／日の量で投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、少なくとも約４ｇ／日の量で投与する。典型的な態様において、医薬組成物は、約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、約３ｇ／日又は約４ｇ／日の量で投与する。

５．６．４．血漿ＥＰＡ：ＡＡ比を増加させる処置
[0143]更に、ＥＰＡ：ＡＡ比を増加させる方法を提供する。それら方法は、本明細書中の５．２の項に記載の医薬組成物を、約０．２５未満のＥＰＡ：ＡＡ比を有する患者へ、その患者のＥＰＡ：ＡＡ比を、少なくとも約０．２５へ増加させるのに十分な量及び持続期間で投与することを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、患者のＥＰＡ：ＡＡ比を、少なくとも約０．３、少なくとも約０．３５、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．４５、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５さえも、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４又は０．６５へ増加させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0144]特定の態様において、その方法は、医薬組成物を、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも１００％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与することを含む。特定の態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約２００％、２５０％、３００％、少なくとも約３５０％さえも、４００％、４５０％又は少なくとも約５００％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。選ばれた態様において、医薬組成物は、血漿ＥＰＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、少なくとも約７００％さえも増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0145]いろいろな態様において、医薬組成物は、血漿ＤＨＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５０％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、血漿ＤＨＡレベルを前処置レベルより上に、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、少なくとも約７５％さえも、８０％、８５％又は９０％増加させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0146]一連の態様において、医薬組成物は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を前処置レベル未満に、少なくとも約５％減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を前処置レベル未満に、少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、少なくとも約１１％さえも、１２％、１３％、１４％、少なくとも約１５％さえも、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、又は２１％、２２％、２３％、２４％、少なくとも約２５％さえも減少させるのに有効な量及び持続期間で投与する。

[0147]特定の態様において、医薬組成物は、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ減少させる量及び持続期間で投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、血漿ＡＡレベルを、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬさえも、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬさえも又は１００μｇ／ｍＬ減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

[0148]いろいろな態様において、本明細書中の５．２の項に記載の医薬組成物は、上の５．３の項に記載のような単位剤形で投与する。

[0149]いろいろな態様において、医薬組成物は、少なくとも約１ｇ／日の量で投与する。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、少なくとも約３ｇ／日の量で投与する。具体的な態様において、医薬組成物は、少なくとも約４ｇ／日の量で投与する。典型的な態様において、医薬組成物は、約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、医薬組成物は、約３ｇ／日又は約４ｇ／日の量で投与する。

５．６．５．血清又は血漿 ApoＣIIIレベルを低下させる処置
[0150]更に、患者の血清又は血漿 ApoＣIIIレベルを、患者の前処置血漿トリグリセリドレベルに関わりなく増加させる方法を提供する。それら方法は、本明細書中の５．２の項に記載の医薬組成物を、より低い ApoＣIIIレベルを必要としている患者へ、その患者の血清又は血漿 ApoＣIIIレベルを減少させるのに十分な量及び持続期間で投与することを含む。典型的な態様において、その患者は、心臓血管心疾患へのリスクがある。

[0151]特定の態様において、医薬組成物は、ApoＣIIIレベルを前処置レベル未満に、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、少なくとも約８％さえも、９％又は１０％減少させるのに十分な量及び持続期間で投与する。

５．６．６．他の処置方法
[0152]別の側面において、本明細書中に記載の医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；III型高リポタンパク質血症を含めた高リポタンパク質血症；及び代謝症候群の一つ又はそれ以上のものを含めた他の障害を処置するのに用いられる。

[0153]特定の態様において、医薬組成物は、本明細書中にその開示がそのまま援用される米国特許出願第１３／６２０，３１２号に記載の方法での使用を含めて、Plavix などの血小板凝集阻害剤への抵抗性を減少させるのに用いられる。

６．実施例
実施例１：いろいろなｐＨ緩衝液中へのスタチンの溶解度
[0154]５０ｍｇのアトルバスタチンを、５ｍＬの水、０．１Ｎ ＮａＣｌ、０．１Ｎ ＮａＯＨ、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）、酸性フタレート緩衝液（ｐＨ２．２）、酸性フタレート緩衝液（ｐＨ４．０）、中和したフタレート緩衝液（ｐＨ５．０）、ホスフェート緩衝液（ｐＨ７．０）又はアルカリ性ボレート緩衝液（ｐＨ９．０）へ加えた。それら溶液を、１０分間音波処理し、一晩放置した。それら試料溶液のアリコートを遠心分離し、そして各々の試料からの上澄みのアリコートを、アトルバスタチン溶解度について検定した。次に、試料を１週間放置した時点で、それらを再度検定して、アトルバスタチン溶解度を決定した。溶解度測定の結果を、表３に示す。

[0155]５０ｍｇのロスバスタチンを、５ｍＬの水、０．１Ｎ ＮａＣｌ、０．１Ｎ ＮａＯＨ、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）、酸性フタレート緩衝液（ｐＨ２．２）、酸性フタレート緩衝液（ｐＨ４．０）、中和したフタレート緩衝液（ｐＨ５．０）、ホスフェート緩衝液（ｐＨ７．０）又はアルカリ性ボレート緩衝液（ｐＨ９．０）へ加えた。それら溶液を、１０分間音波処理し、一晩放置した。それら試料溶液のアリコートを遠心分離し、そして各々の試料からの上澄みのアリコートを、ロスバスタチン溶解度について検定した。次に、試料を１週間放置した時点で、それらを再度検定して、ロスバスタチン溶解度を決定した。溶解度測定の結果を、表３に示す。

[0156]それら結果は、ロスバスタチンが、０時点で有意の水性溶解度を示し、約ｐＨ７．０で最大溶解度であったことを示した。アトルバスタチンは、ロスバスタチンより低い全体の水性溶解度を示したが、その溶解度も、ｐＨ７．０で最大を示した。

実施例２：ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中へのスタチンの溶解度
[0157]２０〜３０ｍｇのアトルバスタチン及び２０〜３０ｍｇのロスバスタチンの試料を、各々２ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解させた。その溶媒系の組成は、下の表４に与える（バッチ＃３７２２５）。

[0158]初期溶解度を測定したが、溶解度測定の結果は、表５に示す。

実施例３：ω−３エチルエステル溶媒系中へのスタチンの溶解度
[0159]２０ｍｇのアトルバスタチン及び２０ｍｇのロスバスタチンを、各々、Lovaza カプセル剤から抽出された２ｇの十分量に加えたが、ここにおいて、ＰＵＦＡ種は、実質的にエチルエステル形で存在する。次に、それら試料を、１時間音波処理し、一晩インキュベートしたが、その後、それらは、過剰の未溶解固体を示した。それら試料を遠心分離し、そして上澄みを、それぞれのスタチンについてＨＰＬＣで検定した。溶解度測定の結果を、表６に示す。表５及び表６を比較することから明らかであるように、アトルバスタチン及びロスバスタチンは、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に、ＰＵＦＡエチルエステル溶媒系中よりも有意に大きく可溶化した。

実施例４：ω−３遊離脂肪酸及びω−３エチルエステル中に溶解したスタチンの溶解度及び安定性の比較
[0160]アトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、シンバスタチン、ピタバスタチンカルシウム及びプラバスタチンナトリウムの溶解度を、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系（表４を参照されたい）及びＰＵＦＡエチルエステル溶媒系（Lovaza）双方中で評価した。

[0161]この研究には、１０バイアルを調製して、５バイアルが、２ｍＬの Lovaza 油を含有し、そして５バイアルが、２ｍＬのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系を含有するようにした。各々約２０ｍｇのスタチンを、一方の Lovaza 油バイアルに、そして一方のＰＵＦＡ遊離酸溶媒系バイアルに加えた。それら試料が入っているバイアルを、窒素でガスシールした後、密封した。次に、それらバイアルを、１時間、または内容物が透明に見えるまで音波処理した。音波処理後、透明状態のままであるバイアルに、それらのそれぞれのスタチンの追加の２０ｍｇアリコートを加え、そして再度、窒素でガスシールした。その工程を、約３１３ｍｇのプラバスタチンナトリウムの添加後に、依然として透明状態のままであるＰＵＦＡ遊離酸溶媒中のプラバスタチンナトリウムを除いて、全てのバイアルが未溶解のスタチンを含有するまで繰り返した。それら試料を、一晩放置した後、全ての試料が、未溶解のスタチンを含有することを認めた。それら試料を遠心分離し、そして上澄みを、それぞれのスタチンについてＨＰＬＣで検定した。検定結果を、下の表７に示す。

[0162]調べたスタチンは全て、ＰＵＦＡエチルエステル溶媒系と比較したところ、ＰＵＦＡ遊離脂肪溶媒系中への顕著により高い溶解度を示した。

実施例５：ω−３遊離脂肪酸中に溶解したスタチンの安定性試験
[0163]ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に可溶化したアトルバスタチンカルシウム及びロスバスタチンカルシウムの安定性を、２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）貯蔵条件下において４週間の経過にわたって評価した。

[0164]３種類のバッチ配合物は、十分な量のＰＵＦＡ遊離酸溶媒系を、（ｉ）２．０ｇのアトルバスタチンカルシウム、（ii）２．０ｇのロスバスタチンカルシウム、及び（iii）スタチン不含（対照）に加えて、２００ｍＬの容器を満たした後、その溶液を窒素でガスシールし、そして容器に蓋をすることによって、平行して調製した。次に、それら組成物を、完全溶解が認められるまで、マグネチックスターバー及び音波処理を３０〜６０秒間隔で用いて、溶液上の窒素ヘッドスペースを工程の間中維持することに注意しながら混合した。

[0165]各々のスタチン・溶媒系溶液及び対照溶媒系を、各々９個の別々の２０ｍＬのＩ型ホウケイ酸バイアル中に、それぞれ小分けした後、窒素でガスシールし、Teflon コーティング済み血清ストッパーで蓋をし、そしてクリンプシールした。バイアルを箔で覆って、光から保護し、そして２５℃、６０％ＲＨで貯蔵した。

[0166]３種類の組成物各々からの一つのバイアルを、各々の時点で試験用に回収した。脂肪及び不揮発性油についての酸価、過酸化物価及び吸光度の量を測定するために、USP Monograph for Omega-3-Acid Ethyl Ester Capsules に挙げられた手順にしたがった。それら結果を、下の表８及び表９に示す。

[0167]ｐＨ調整後、二つのピークが、無傷のスタチンの単一ピークへと減少することが分かった。有意の分解は認められなかった。

[0168]本出願中に引用される公報、特許、特許出願及び他の書類は全て、個々の公報、特許、特許出願及び他の書類が各々、全ての目的について援用されると個々に示されているかのような同程度に、全ての目的について本明細書中にそのまま援用される。

[0169]いろいろな特別な態様を、詳しく説明し且つ記載してきたが、いろいろな変更を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができるということは理解されるであろう。

Claims (16)

1. ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解したスタチンを含む医薬組成物であり；該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系が、約４５％（ａ／ａ）〜約６５％（ａ／ａ）のＥＰＡ、約１５％（ａ／ａ）〜約２５％（ａ／ａ）のＤＨＡ、及び約１％（ａ／ａ）〜約８％（ａ／ａ）のＤＰＡ（Ｃ２２：５ ｎ−３）を含み；そしてスタチンが、いずれの非ＰＵＦＡ可溶化剤の使用も伴うことなく、医薬組成物中に溶解している、前記医薬組成物。
2. 該スタチンの約１０重量％以下が溶媒系中に未溶解である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 該スタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約５ｍｇスタチン／ｇ溶媒系の濃度で溶解している、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 該スタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約１０ｍｇ／ｇの濃度で溶解している、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 該スタチンが、ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に少なくとも約２０ｍｇ／ｇの濃度で溶解している、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 該スタチンが、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、及びピタバスタチンから成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 該ＰＵＦＡ遊離酸溶媒系が、約１０％（ａ／ａ）以下のω−６脂肪酸を遊離酸形で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 経口単位剤形であって、該剤形がカプセル剤を含み、該カプセル剤が請求項１に記載の医薬組成物を含有する、前記経口単位剤形。
9. 該カプセル剤が、ゼラチン軟カプセルである、請求項８に記載の経口単位剤形。
10. 該ゼラチン軟カプセルが、ブタＡ型ゼラチンを含む、請求項９に記載の経口単位剤形。
11. 該カプセル剤の外側上にコーティングを更に含む、請求項８に記載の経口単位剤形。
12. 該コーティングが、ポリ（エチルアクリレート−メチルアクリレート）コポリマーである、請求項１１に記載の経口単位剤形。
13. 該カプセル剤が、約１ｇのＰＵＦＡ遊離酸溶媒系中に溶解した約２．５ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンを含有する、請求項１１に記載の経口単位剤形。
14. 高トリグリセリド血症、高脂質血症、高コレステロール血症、混合性脂質異常、及びアテローム性動脈硬化症から成る群より選択される血液脂質障害の処置において使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
15. 該処置が、少なくとも２ｇの該医薬組成物を毎日投与することを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 該処置が、少なくとも約１０ｍｇのスタチンを毎日投与することを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

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