RU2723555C2 - Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения - Google Patents

Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2723555C2
RU2723555C2 RU2014131716A RU2014131716A RU2723555C2 RU 2723555 C2 RU2723555 C2 RU 2723555C2 RU 2014131716 A RU2014131716 A RU 2014131716A RU 2014131716 A RU2014131716 A RU 2014131716A RU 2723555 C2 RU2723555 C2 RU 2723555C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
approximately
meq
epa
composition
ethyl
Prior art date
Application number
RU2014131716A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014131716A (ru
Inventor
Мехар МАНКУ
Original Assignee
Амарин Фарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43030519&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2723555(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Амарин Фарма, Инк. filed Critical Амарин Фарма, Инк.
Publication of RU2014131716A publication Critical patent/RU2014131716A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2723555C2 publication Critical patent/RU2723555C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первый объект представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения заболевания, связанного с сердечно-сосудистой системой, содержащую по меньшей мере 95% этил-эйкозапентаеновой кислоты (этил-EPA), заключенной в оболочку капсулы, которая содержит желатин в количестве от 50 до 70 масс.%, глицерин в количестве от 5 до 15 масс.% и сорбит в количестве от 15 до 25 масс.% и мальтит в количестве от 3 до 10 масс.% от массы неводных компонентов. Второй объект представляет собой способ лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции. Технический результат заключается в ослаблении или предотвращении окисления этил-EPA в составе фармацевтической композиции, заключенной в оболочку капсулы по изобретению, в большей степени, чем это обеспечивает стандартная оболочка капсулы типа IIa. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 4 пр.

Description

ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США 61/173 763, поданной 29 апреля 2009, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сложные эфиры смесей омега-3 жирных кислот, как правило, помещают в желатиновые капсулы типа 2a, включающие желатин (~43,4%), глицерин (~20%) и воду (~36,6%), что не вызывает проблем со стабильностью на протяжении всего срока хранения. В то же время для инкапсулирования реакционноспособных ингредиентов применяли химически модифицированные желатины, например, сукцинированный/сукцинилированный желатин, причем применение таких производных желатина не получило одобрения в США и на рынках других стран.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что эйкозапентаеновая кислота (EPA) высокой степени чистоты в большей степени подвержена окислительному разрушению, чем смеси этиловых эфиров омега-3-кислот. В различных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим жирную кислоту или ее производное, заключенные в оболочку капсулы, которая противостоит, затрудняет, ослабляет или предотвращает окисление жирной кислоты или производного жирной кислоты, например, в большей степени, чем это обеспечивает стандартная оболочка капсулы типа IIa. В родственном варианте осуществления, в число жирных кислот входят эйкозапентаеновая кислота (EPA) или производные EPA, например, этил эйкозапентаеноат (этил-EPA или E-EPA). В другом варианте осуществления, в число жирных кислот входит ультрачистая EPA.
В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ультрачистую EPA, инкапсулированную в оболочку капсулы, где ультрачистая EPA имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг, и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение определенного периода времени, вторичное пероксидное число ультрачистой EPA не превышает примерно 20 мэкв/кг.
В других вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую EPA), инкапсулированную в оболочку капсулы, включающую пленкообразующий материал и гигроскопичный пластификатор, где соотношение масс пленкообразующего материала и гигроскопичного пластификатора составляет не менее, чем примерно 2,5:1. Кроме того, оболочка капсулы может необязательно включать негигроскопичный пластификатор. В одном из вариантов осуществления, капсула не содержит химически модифицированного желатина, например, сукцинированного или сукцинилированного желатина.
В еще одной группе вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, с применением композиций по настоящему изобретению.
Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут более подробно раскрыты ниже по тексту заявки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
На фиг. 1 показан профиль растворения композиции, заключенной в капсулу по настоящему изобретению, содержащей ~500 мг E-EPA, по сравнению с композицией, содержащей EPA в капсуле из сукцинированного желатина.
На фиг. 2 показана биодоступность 300 мг EPA в капсулах из сукцинированного желатина.
На фиг. 3 показана биодоступность композиции в капсулах AMR101 по настоящему изобретению, содержащей ~500 мг E-EPA.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Хотя имеется возможность воплощения настоящего изобретения в различных формах, приведенное ниже описание ряда вариантов осуществления осуществлено с пониманием того, что настоящий текст следует рассматривать, как описание типовых вариантов осуществления изобретения, и он не преследует цель ограничить изобретение конкретными вариантами осуществления, приведенными в описании. Разделы текста созданы только для удобства, и их не следует считать каким-либо ограничением объема изобретения. Варианты осуществления, приведенные в любых разделах, могут быть скомбинированы с вариантами осуществления, приведенными в любых других разделах.
Считается, что использованные в настоящей заявке численные значения, описывающие различные количественные величины, если иное не указано в явном виде, являются приближенными, как если бы минимальные и максимальные значения указанных диапазонов предварялись словом «примерно». Вследствие этого могут применяться незначительные отклонения от указанных величин, для достижения практически тех же результатов, как и в случае указанных величин. Кроме того, приведенные диапазоны считаются непрерывными, и включают все значения между указанными минимальным и максимальным значением, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы такими значениями. Помимо этого, в настоящем описании раскрыты все без исключения соотношения (и диапазоны этих соотношений), которые могут быть получены при делении приведенных числовых значений на другие приведенные числовые значения. Соответственно, специалист в данной области поймет, что многие из таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно получены из приведенных в заявке численных значений, и во всех случаях эти соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют собой различные варианты осуществления настоящего изобретения.
Полиненасыщенные жирные кислоты
В одном из вариантов осуществления, композиции по настоящему изобретению включают в качестве действующего ингредиента полиненасыщенные жирные кислоты. В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению включают в качестве действующего ингредиента EPA. Термин «EPA» в настоящей заявке относится к эйкозанпентаеновой кислоте (например, эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоте) и/или к ее фармацевтически приемлемым эфирам, производным, конъюгатам или солям, или смесям любых из перечисленных соединений.
В одном из вариантов осуществления, EPA включает полностью цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA имеет форму эфира эйкозанпентаеновой кислоты. В следующем варианте осуществления EPA включает C1-C5 алкиловый эфир EPA. В другом варианте осуществления, EPA включает этиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA включает этиловый эфир полностью цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.
В других вариантах осуществления EPA включает этил-EPA, литиевую соль EPA, моно-, ди- или триглицериды EPA, или любые другие сложные эфиры или соли EPA, или EPA в форме свободной кислоты. EPA может также иметь форму 2-замещенного производного или другого производного, для которого характерна меньшая скорость окисления, но отсутствуют другие существенные изменения его биологического действия.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что вещество, определяемое этим термином, не оказывает неприемлемого токсического действия на субъекта и не вступает во взаимодействие с другими компонентами композиции.
В одном из вариантов осуществления EPA, входящая в композицию по настоящему изобретению, включает ультрачистую EPA. Термин «ультрачистый», используемый в настоящей заявке в отношении EPA, относится к композиции, содержащей не менее 96 масс.% EPA (где термин «EPA» определен и проиллюстрирован в тексте заявки). Ультрачистая EPA может включать еще более чистую EPA, например, содержащую не менее 97 масс.% EPA или не менее 98 масс.% EPA, где EPA означает любую форму EPA, описанную в тексте заявки. Ультрачистую EPA можно дополнительно определить (например, профилем загрязнений) в соответствии с любым из описаний EPA, приведенных в тексте заявки.
В других вариантах осуществления, EPA присутствует в композиции по настоящему изобретению в количестве от примерно 50 мг до примерно 5000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1125 мг, примерно 1150 мг, примерно 1175 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.
В различных вариантах осуществления в EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA) могут присутствовать один или несколько антиоксидантов. Не ограничивающие примеры подходящих антиоксидантов включают токоферол, лецитин, лимонную кислоту и/или аскорбиновую кислоту. Один или несколько антиоксидантов, если их присутствие желательно, как правило, содержатся в EPA в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1% по массе или от примерно 0,025% до примерно 0,05% по массе.
В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению в общей сложности содержит не более примерно 10 масс.%, не более примерно 9 масс.%, не более примерно 8 масс.%, не более примерно 7 масс.%, не более примерно 6 масс.%, не более примерно 5 масс.%, не более примерно 4 масс.%, не более примерно 3 масс.%, не более примерно 2 масс.%, не более примерно 1 масс.%, не более примерно 0,5 масс.% докозагексаеновой кислоты или ее производных, например, E-DHA, от общего количества жирных кислот, если DHA или ее производные вообще присутствуют в композиции. В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению практически не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производных, например, E-DHA. В еще одном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению не содержит докозагексаеновой кислоты или E-DHA.
В другом варианте осуществления, EPA присутствует в количестве по меньшей мере примерно 60 масс.%, по меньшей мере примерно 70 масс.%, по меньшей мере примерно 80 масс.%, по меньшей мере примерно 90 масс.%, по меньшей мере примерно 95 масс.%, по меньшей мере примерно 97 масс.%, по меньшей мере примерно 98 масс.%, по меньшей мере примерно 99 масс.% или 100 масс.% от общего количества всех жирных кислот, присутствующих в композиции по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит в общей сложности менее 30 масс.%, менее 20 масс.%, менее 10 масс.%, менее 9 масс.%, менее 8 масс.%, менее 7 масс.%, менее 6 масс.%, менее 5 масс.%, менее 4 масс.%, менее 3 масс.%, менее 2 масс.%, менее 1 масс.%, менее 0,5 масс.% или менее 0,25 масс.% от общей массы композиции или от общего содержания жирных кислот, любых жирных кислот, которые не являются EPA или ее производными. Иллюстративные примеры «жирных кислот, не являющихся EPA», включают линоленовую кислоту (LA) или ее производные, например, этиллиноленовую кислоту, арахидоновую кислоту (AA) или ее производные, например, этил-AA, докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производные, например, этил-DHA, альфа-линоленовую кислоту (ALA) или ее производные, например, этил-ALA, стеаридоновую (6,9,12,15-октатетраеновую кислоту) (STA) или ее производные, например, этил-STA, эйкозатриеновую кислоту (ETA) или ее производные, например, этил-ETA и/или докозапентаеновую кислоту (DPA) или ее производные, например, этил-DPA.
В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению обладает одним или несколькими из перечисленных ниже признаков: (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет по меньшей мере 96 масс.%, по меньшей мере 97 масс.% или по меньшей мере 98 масс.% от всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция в общей сложности содержит не более 4 масс.%, не более 3 масс.% или не более 2 масс.% е жирных кислот, которые не являются этиловым эфиром эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более 0,6 масс.%, 0,5 масс.% или 0,4 масс.% любой отдельной жирной кислоты, которая не является этиловым эфиром эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет показатель преломления (при 20°C) от примерно 1 до примерно 2, от примерно 1,2 до примерно 1,8, или от примерно 1,4 до примерно 1,5; (e) композиция имеет плотность (при 20°C) от примерно 0,8 до примерно 1,0, от примерно 0,85 до примерно 0,95 или от примерно 0,9 до примерно 0,92; (f) композиция содержит не более 20, 15 или 10 частей на млн. тяжелых металлов; (g) композиция содержит не более 5, 4, 3 или 2 частей на млн. соединений мышьяка и/или (h) пероксидное число композиции составляет не более 5,4,3 или 2 мэкв/кг.
В другом варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, по меньшей мере, 95 масс.% этил эйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил октадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил нонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,45 масс.% этил арахидоната (AA-E), от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил эйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,32 масс.% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления, композиция находится в оболочке капсулы. В еще одном варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.
В следующем варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, как минимум, 95, 96 или 97 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,45 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,32 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления от примерно 500 мг до примерно 1 г композиции заключено в оболочку капсулы. В еще одном варианте осуществления, оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.
В следующем варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, как минимум, 96 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,22 масс.% до примерно 0,4 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,075 масс.% до примерно 0,20 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,40 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,4 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,075 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к дозированной форме, включающей от примерно 500 мг до примерно 1 г описанной выше композиции в оболочке капсулы. В одном из вариантов осуществления эта дозированная форма представляет собой капсулу, содержащую гель или жидкость, которая упакована в блистерную упаковку от примерно 1 до примерно 20 капсул на лист.
В еще одном варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, по меньшей мере, 96, 97 или 98 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,38 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,10 масс.% до примерно 0,15 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,35 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,31 масс.% до примерно 0,38 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,08 масс.% до примерно 0,20 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к дозированной форме, включающей от примерно 500 мг до примерно 1 г описанной выше композиции в оболочке капсулы. В другом варианте осуществления эта оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.
В различных вариантах осуществления, изобретение относится к полиненасыщенной жирной кислоте, например, EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA), инкапсулированной в оболочку фармацевтической капсулы. В одном из вариантов осуществления капсула будет препятствовать, затруднять, ослаблять или предотвращать окисление жирной кислоты или производного жирной кислоты. В другом варианте осуществления, капсула будет препятствовать, затруднять, ослаблять или предотвращать окисление полиненасыщенной жирной кислоты или ее производного в большей степени, чем стандартная желатиновая капсула типа IIa. В еще одном варианте осуществления, капсула не содержит химически модифицированного желатина, например, сукцинированного, сукцинилированного, фталированного, карбанилированного и/или фенол карбанилированного желатина.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число ультрачистой EPA не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
«Исходное пероксидное число» и «вторичное пероксидное число» могут быть измерены любым подходящим способом, например с применением нормативных методик U.S, PhEur или JP. Как правило, готовят большое количество инкапсулированных композиций EPA, где каждую композицию, содержащую EPA, инкапсулируют примерно в одно и то же время. Сразу же после изготовления из полученной партии отбирают одну или несколько капсул, капсулы открывают и измеряют пероксидное число EPA, получая среднее исходное пероксидное число. Примерно в это же время, из общей партии отбирают вторую группу образцов, состоящую из одной или нескольких капсул, и помещают их в желаемые условия хранения на желаемый период времени. В конце желаемого периода времени, капсулы открывают и практически сразу же после этого определяют пероксидное число EPA, получая среднее значение вторичного пероксидного числа. Затем можно осуществить сравнение исходного и вторичного пероксидного чисел. В одном из вариантов осуществления, «исходное пероксидное число» и «вторичное пероксидное число» определяют с использованием большого числа единиц дозированной лекарственной формы инкапсулированной EPA, где каждая из единиц дозированной лекарственной формы была инкапсулирована (т.е. капсула была заполнена EPA и запечатана) в течение одного и того же 60-дневного периода, одного и того же 30-дневного периода, одного и того же 20-дневного периода, одного и того же 10-дневного периода, одного и того же 5-дневного периода или одного и того же 1-дневного периода.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество (т.е. исходное количество) EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество (т.е. исходное количество) EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.
В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,8 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA, содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада. Термин «продукт распада» в контексте настоящей заявки означает «примесь, возникшую в результате химических превращений в композиции, произошедших при производстве и/или хранении композиции под действием, например, света, температуры, pH, воды или в результате реакции с эксципиентом и/или из-за системы срочной укупорки контейнера». Термин «конкретно оговоренный продукт распада» в контексте настоящей заявки означает «продукт распада, идентифицированный или неидентифицированный, который индивидуально перечислен и ограничен конкретным критерием приемлемости в спецификации продукта» для данного продукта.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от примерно 0,5 г до примерно 1,5 г EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA), где указанное количество EPA или E-EPA инкапсулировано в фармацевтическую капсулу, причем в случае хранения при температуре от 15°C до 30°C в течение периода примерно 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев или 36 месяцев, по крайней мере примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,5%, примерно 99,6%, примерно 99,7%, примерно 99,8%, примерно 99,9% или практически все указанное количество EPA по-прежнему присутствует в композиции. В родственном варианте осуществления, за указанный период хранения композиции не достигается дата окончания срока годности, указанная на упаковке.
В различных вариантах осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в настоящем изобретении, включает один или несколько пленкообразующих материалов, один или несколько пластификаторов и, необязательно, растворитель (например, воду). В родственном варианте осуществления пленкообразующий материал включает желатин. В другом варианте осуществления, пластификатор включает гигроскопичный и/или негигроскопичный пластификатор. В еще одном варианте осуществления, оболочка капсулы включает пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор, негигроскопичный пластификатор и растворитель.
В другом варианте осуществления, оболочка капсулы включает от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% или от примерно 40 масс.% до примерно 65 масс.% пленкообразующего материала, от примерно 15 масс.% до примерно 40 масс.% или от примерно 20 масс.% до примерно 35 масс.% одного или нескольких пластификаторов и от примерно 3 масс.% до примерно 15 масс.% или от примерно 5 масс.% до примерно 10 масс.% растворителя, например, воды. Капсулы, необязательно, могут также содержать добавки, например, красители, вкусоароматические добавки, консерванты, дезинтегрирующие средства, ПАВ, отдушки, подсластители и т.д.
Капсулы, подходящие для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают пленкообразующий материал, например, желатин. Желатин обычно получают из субпродуктов животного происхождения, которые содержат коллаген, например, костей, кожи и соединительной ткани. Способы получения желатина из животных субпродуктов хорошо известны в технике. В различных вариантах осуществления, желатин может представлять собой желатин, полученный при щелочной обработке, желатин, полученный при кислотной обработке, химически модифицированный желатин или их смеси. Способы получения желатина при щелочной обработке, при кислотной обработке, а также химически модифицированного желатина известны в технике и описаны, например, в заявке Nakamura et al., U.S. 2003/0195246, полностью включенной в настоящую заявку с помощью ссылки.
Пленкообразующие материалы могут также включать, например, гидроколлоиды не животного происхождения, например, каррагинан, простые эфиры алкилированной или гидроксиалкилированной целлюлозы, крахмал, альфа-крахмал, гидроксиалкил крахмал, альгинат натрия, натриевую соль сополимера желатина и акриловой кислоты.
В другом варианте осуществления, пленкообразующий материал может включать смесь с массовым соотношением от 20:80 до примерно 80:20, например, смесь с массовым соотношением 60:40 гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта (например, омыленного примерно на 70-90%, например, приблизительно на 88,0%; и имеющего вязкость от примерно 30 до примерно 50, например, приблизительно 45,0 сантипуаз). В другом варианте осуществления, пленкообразующий материал может включать смесь с массовым соотношением от 20:80 до примерно 80:20, например, с массовым соотношением 60:40, гидроксиэтилцеллюлозы и поливинилового спирта (например, омыленного примерно на 70-99,9%, например, приблизительно на 98,5%; и имеющего вязкость от примерно 2 до примерно 30, например, приблизительно 5,5 сантипуаз).
Подходящая оболочка капсулы может дополнительно включать в качестве составной части пленкообразующего материала гелевый наполнитель, снижающий эластичность. Гелевый наполнитель, снижающий эластичность, может включать крахмал, производные крахмала, например, крахмал с высоким содержанием амилозы, окисленный крахмал, сложные эфиры крахмала, крахмал, крахмал, обработанный кислотой, простые эфиры крахмала, гидролизованный крахмал, гидролизованный и гидрированный крахмал, крахмал, обработанный ферментами, а также модифицированные целлюлозы или другие природные или модифицированные природные биополимеры, например, бактериальные полисахариды, растительные смолы или другие выделения растений, включая альгинаты, каррагинаны, гуаровую камедь, гуммиарабик, камедь гхатти, камедь карайи, камедь трагаканта, пектины, камедь тамаринда, ксантановую камедь и декстраны, а также синтетические полимеры, например, полимеры с углеродной цепью винилового и акрилового типа, или с цепями, включающими гетероатомы, типа полиоксидов или полиаминов, в т.ч. полиэтиленоксид, полипропиленоксид, полиоксиметилен, политриметиленоксид, блок-сополимеры этиленоксида, блок-сополимеры полиэтиленоксида, поливинилметиловый эфир, полиэтиленимин, полиакриловую кислоту, полиакриламид, полиметакриловую кислоту, полиметакриламид, поли(N,N-диметилакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N-акрилглицинамид), поли(N-метакрилглицинамид), акриловые сополимеры, поливинилацетат-поливиниловый спирт, сополимер поливинилацетата и винилового спирта, поливинилпирролидон, N-метилпирролидон, N-этилпирролидон, N-винилпирролидон, саркозиновый ангидрид, поливинилоксазолиндон и поливинилметилоксазолидон. Крахмал или другие гелевые наполнители, снижающие эластичность, можно добавлять в состав в количествах от примерно 8% до примерно 30% по массе, например, от примерно 10% до примерно 16% по массе.
Оболочки капсул, подходящие для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, могут включать один или несколько пластификаторов, например, гигроскопичных и/или негигроскопичных пластификаторов. Не ограничивающие примеры подходящих гигроскопичных пластификаторов включают глицерин, сорбит и алкиленгликоли (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли низкой молекулярной массы). Не ограничивающие примеры подходящих негигроскопичных пластификаторов включают частично дегидратированный гидрированный сироп глюкозы, мальтит, мальтозу, лактит, ксилит, эритрит и полиэтиленгликоли со средней молекулярной массой от примерно 400 до примерно 6000.
В одном из вариантов осуществления, соотношение масс гигроскопичного пластификатора и не гигроскопичного пластификатора в оболочка капсулы, подходящей для применения в композиции по настоящему изобретению, составляет от примерно 1:1 до примерно 8:1, от примерно 2:1 до примерно 6:1, от примерно 3:1 до примерно 5:1, например, приблизительно 4:1, приблизительно 4,25:1, приблизительно 4,5:1 или приблизительно 4,75:1.
В другом варианте осуществления, соотношение масс желатина и глицерина в оболочке капсулы, подходящей для применения в композиции по настоящему изобретению, составляет от примерно 2,5:1 до примерно 10:1, от примерно 3,5:1 до примерно 9:1, от примерно 4:1 до примерно 8:1, от примерно 5:1, до примерно 7:1, например, как минимум примерно 2,6:1, как минимум примерно 2,7:1, как минимум примерно 2,8:1, как минимум примерно 2,9:1, как минимум примерно 3:1, как минимум примерно 3,1:1, как минимум примерно 3,2:1, как минимум примерно 3,3:1, как минимум примерно 3,4:1, как минимум примерно 3,5:1, как минимум примерно 3,6:1, как минимум примерно 3,7:1, как минимум примерно 3,8:1, как минимум примерно 3,9:1, как минимум примерно 4,0:1, как минимум примерно 4,1:1, как минимум примерно 4,2:1, как минимум примерно 4,3:1, как минимум примерно 4,4:1, как минимум примерно 4,5:1, как минимум примерно 4,6:1, как минимум примерно 4,7:1, как минимум примерно 4,8:1, как минимум примерно 4,9:1, как минимум примерно 5,0:1, как минимум примерно 5,1:1 или как минимум примерно 5,2:1.
В другом варианте осуществления, соотношение массы пленкообразующего материала (например, желатина) к общей массе пластификатора в подходящей оболочке капсулы составляет от примерно 1,75 до примерно 5, от примерно 1,78 до примерно 3 или от примерно 1,8 до примерно 2,5, например, как минимум примерно 1,76, как минимум примерно 1,77, как минимум примерно 1,78, как минимум примерно 1,79, как минимум примерно 1,80, как минимум примерно 1,81, как минимум примерно 1,82, как минимум примерно 1,83 или как минимум примерно 1,84.
В еще одном варианте осуществления, в оболочке капсулы по настоящему изобретению: (1) соотношение масс желатина и глицерина составляет от примерно 2,5:1 до примерно 10:1, от примерно 3,5:1 до примерно 9:1, от примерно 4:1 до примерно 8:1, от примерно 5:1, до примерно 7:1, например, как минимум примерно 2,6:1, как минимум примерно 2,7:1, как минимум примерно 2,8:1, как минимум примерно 2,9:1, как минимум примерно 3:1, как минимум примерно 3,1:1, как минимум примерно 3,2:1, как минимум примерно 3,3:1, как минимум примерно 3,4:1, как минимум примерно 3,5:1, как минимум примерно 3,6:1, как минимум примерно 3,7:1, как минимум примерно 3,8:1, как минимум примерно 3,9:1, как минимум примерно 4,0:1, как минимум примерно 4,1:1, как минимум примерно 4,2:1, как минимум примерно 4,3:1, как минимум примерно 4,4:1, как минимум примерно 4,5:1, как минимум примерно 4,6:1, как минимум примерно 4,7:1, как минимум примерно 4,8:1, как минимум примерно 4,9:1, как минимум примерно 5,0:1, как минимум примерно 5,1:1 или как минимум примерно 5,2:1 и/или (2) соотношение массы желатина и общей массы пластификаторов составляет от примерно 1,75:1 до примерно 5:1, от примерно 1,78:1 до примерно 3:1 или от примерно 1,8:1 до примерно 2,5:1, например, как минимум примерно 1,76:1, как минимум примерно 1,77:1, как минимум примерно 1,78:1, как минимум примерно 1,79:1, как минимум примерно 1,8:1, как минимум примерно 1,81, как минимум примерно 1,82, как минимум примерно 1,83 или как минимум примерно 1,84.
В одном из вариантов осуществления, оболочка капсулы включает один или несколько из следующих компонентов: желатин в количестве от примерно 50 масс.% до примерно 70 масс.%; глицерин в количестве от примерно 5 масс.% до примерно 15 масс.%; сорбит в количестве от примерно 15 масс.% до примерно 25 масс.%; и/или мальтит в количестве от примерно 3 масс.% до примерно 10 масс.% от массы неводных компонентов. Эта капсула может, кроме того, включать от примерно 2 масс.% до примерно 16 масс.% растворителя, например, воды.
В другом варианте осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в композициях по настоящему изобретению, может быть получена с применением гелевой массы, включающей от примерно 40 масс.% до примерно 50 масс.% желатина, от примерно 2 масс.% до примерно 12 масс.% глицерина, от примерно 10 масс.% до примерно 20 масс.% раствора сорбита, от примерно 2 масс.% до примерно 10 масс.% сиропа мальтита, и от примерно 20 масс.% до примерно 35 масс.% воды. В одном из вариантов осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в композициях по настоящему изобретению, может быть получена с применением гелевой массы, включающей примерно 45 масс.% желатина, примерно 7 масс.% глицерина, примерно 17 масс.% раствора сорбита (например, 30% воды), примерно 6 масс.% сиропа мальтита (например, 15%-32% воды), и примерно 25 масс.% воды. Капсулы, полученные из такой гелевой массы, могут быть высушены до конечного содержания влаги от примерно 2% до примерно 12%. Капсулы, полученные таким способом, которые содержат EPA (например, E-EPA или ультрачистый E-EPA) и способы их применения в лечении заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, представляют собой еще одну группу вариантов осуществления настоящего изобретения. Композиции капсул, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно включать покрытия, например, из кишечного полимера или восковые покрытия.
В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению обеспечивает относительно быстрый профиль растворения, при этом сохраняя отличную стабильность инкапсулированного вещества (например, EPA). В родственном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению имеет профиль растворения (по данным, полученным на устройстве для исследования растворения во вращающейся диализной ячейке (RDC) в описанных ниже условиях), характеризующийся одним или несколькими из следующих параметров: (1) как минимум, примерно 20%, как минимум, примерно 23% или, как минимум, примерно 25% E-EPA растворяется в течение 10 минут; (2) как минимум, примерно 45%, как минимум, примерно 50% или, как минимум примерно 55% E-EPA растворяется в течение 30 минут; (3) как минимум, примерно 80%, как минимум, примерно 82% или, как минимум примерно 85% или, как минимум, примерно 87% E-EPA растворяется в течение 60 минут; и/или (4) как минимум, примерно 95%, как минимум, примерно 97% или 100% E-EPA растворяется в течение 100 минут. В родственном варианте осуществления, наполнитель капсулы продолжает сохранять свою стабильность/пероксидные числа, приведенные в тексте данного описания.
В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению обеспечивает относительно короткое Tmax, при этом сохраняя отличную стабильность инкапсулированного вещества (например, EPA). В родственном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению при введении субъекту демонстрирует Tmax для EPA менее 6 часов, менее, 5,8 часа, менее 5,6 часа, менее 5,4 часа или менее 5,2 часа, например, от приблизительно 4,8 часа до приблизительно 5,2 часа. В родственном варианте осуществления, наполнитель капсулы продолжает сохранять свою стабильность/пероксидные числа, приведенные в тексте данного описания.
В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, с применением описанной в заявке композиции. Термин «заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой» относится в настоящей заявке к любому заболеванию или расстройству сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или к любому симптому такого заболевания. Термин «заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой» в настоящей заявке относится к любому заболеванию или расстройству сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий или вен) или любому симптому такого заболевания, или любому заболеванию или состоянию, которое вызывает сердечно-сосудистое заболевание или способствует ему. Не ограничивающие примеры сердечно-сосудистых и связанных с ними заболеваний включают острые случаи сердечной ишемии, острый инфаркт миокарда, стенокардию, грудную жабу, аритмию, мерцательную аритмию, атеросклероз, артериальную фибрилляцию, сердечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, хроническую сердечную недостаточность, стабильную хроническую стенокардию, застойную сердечную недостаточность, болезни коронарных артерий, коронарную болезнь сердца, тромбоз глубоких вен, диабет, сахарный диабет, диабетическую невропатию, диастолическую дисфункцию у субъектов с сахарным диабетом, отечность, первичную артериальную гипертензию, легочную эмболию, жировую дистрофию печени, сердечные заболевания, сердечную недостаточность, гомозиготную семейную гиперхолестеринемию (HoFH), гомозиготную семейную ситостеринемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гиперлипидемию у ВИЧ-положительных субъектов, гипертонию, гипертриглицеридемию, ишемические осложнения при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, низкое кровяное давление, метаболический синдром, смешанную дислипидемию, сердечную недостаточность от слабой до умеренной, инфаркт миокарда, лечение ожирения, пароксизмальные предсердные/артериальные фибрилляции/мерцания, пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию (PSVT), отек в особо тяжелой или быстро развивающейся форме, агрегацию тромбоцитов, первичную гиперхолестеринемию, первичную гиперлипидемию, легочную артериальную гипертензию, легочную гипертензию, рецидивирующую гемодинамически нестабильную желудочковую тахикардию (VT), рецидивирующие желудочковые аритмии, рецидивирующую фибрилляцию желудочков (VF), разорвавшуюся аневризму, ситистеринемию, инсульт, суправентрикулярную тахикардию, симптоматическую фибрилляцию/мерцание предсердий, тахикардию, диабет II типа, сосудистые заболевания, венозную тромбоэмболию, желудочковые аритмии и прочие сердечно-сосудистые заболевания.
Термин «лечение» в отношении к данному заболеванию или расстройству, включает, не ограничиваясь этим, подавление заболевания или расстройства, например, прекращение развития заболевания или расстройства; облегчение заболевания или расстройства, например, инициирование обратного развития заболевания или расстройства; или облегчение состояния, вызванного или возникшего в результате заболевания или расстройства, например, облегчение, предупреждение или лечение симптомов заболевания или расстройства. Термин «профилактика» в отношении к данному заболеванию или расстройству, означает: предупреждение начала развития заболевания, если оно не наблюдалось ранее, предупреждение появления заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к этому расстройству или заболеванию, но у которого до текущего момента не было диагностировано это расстройство или заболевание, и/или предупреждение дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже имеется.
В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способу улучшения липидного состава крови, включающему введение субъекту или группе субъектов, при наличии такой необходимости, фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления, у этого субъекта или группы субъектов имеется гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия и/или очень высокий уровень триглицеридов.
В другом варианте осуществления подвергаемый лечению субъект или группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов (или средний исходный уровень триглицеридов в случае группы субъектов) после еды или натощак, не менее примерно 300 мг/дл, не менее примерно 400 мг/дл, не менее примерно 500 мг/дл, не менее примерно 600 мг/дл, не менее примерно 700 мг/дл, не менее примерно 800 мг/дл, не менее примерно 900 мг/дл, не менее примерно 1000 мг/дл, не менее примерно 1100 мг/дл, не менее примерно 1200 мг/дл, не менее примерно 1300 мг/дл, не менее примерно 1400 мг/дл, не менее примерно 1500 мг/дл, например, от примерно 400 мг/дл до примерно 2500 мг/дл, от примерно 450 мг/дл до примерно 2000 мг/дл или от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл.
В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, ранее подвергались лечению препаратом Lovaza® и у них увеличивались или не уменьшались уровни LDL-C и/или не-HDL-C. В одном из этих вариантов осуществления, прекращают терапию с применением Lovaza® и замещают ее способом лечения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способом по настоящему изобретению, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или среднее значение этого уровня в случае группы субъектов), не более примерно 0,70 нмоль/мл, не более примерно 0,65 нмоль/мл, не более примерно 0,60 нмоль/мл, не более примерно 0,55 нмоль/мл, не более примерно 0,50 нмоль/мл, не более примерно 0,45 нмоль/мл или не более примерно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способом по настоящему изобретению, демонстрируют исходный уровень свободной EPA в плазме натощак (или среднее значение этого уровня), выраженный в процентах от общего содержания свободных жирных кислот, не более примерно 3%, не более примерно 2,5%, не более примерно 2%, не более примерно 1,5%, не более примерно 1%, не более примерно 0,75%, не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,2% или не более примерно 0,15%. В одном из этих вариантов осуществления, содержание свободной EPA в плазме и/или общее содержание жирных кислот определяют до начала терапии.
В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, демонстрируют исходное абсолютное общее содержание жирных кислот в плазме натощак (или среднее значение этого параметра) не более примерно 250 нмоль/мл, не более примерно 200 нмоль/мл, не более примерно 150 нмоль/мл, не более примерно 100 нмоль/мл или не более примерно 50 нмоль/мл.
В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, демонстрируют исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембране красных кровяных телец натощак не более примерно 70 мкг/мл, не более примерно 60 мкг/мл, не более примерно 50 мкг/мл, не более примерно 40 мкг/мл, не более примерно 30 мкг/мл или не более примерно 25 мкг/мл.
В следующем варианте осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию измерения исходного липидного профиля субъекта (или среднего для группы субъектов) перед началом осуществления терапии. В другом варианте осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию выявления субъекта или группы субъектов, обладающих одним или несколькими из следующих параметров: исходный уровень не-HDL-C от примерно 200 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, не менее примерно 210 мг/дл, не менее примерно 220 мг/дл, не менее примерно 230 мг/дл, не менее примерно 240 мг/дл, не менее примерно 250 мг/дл, не менее примерно 260 мг/дл, не менее примерно 270 мг/дл, не менее примерно 280 мг/дл, не менее примерно 290 мг/дл или не менее примерно 300 мг/дл; исходный общий уровень холестерина от примерно 250 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, не менее примерно 260 мг/дл, не менее примерно 270 мг/дл, не менее примерно 280 мг/дл или не менее примерно 290 мг/дл; исходный уровень vLDL-C от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл, например, не менее примерно 150 мг/дл, не менее примерно 160 мг/дл, не менее примерно 170 мг/дл, не менее примерно 180 мг/дл или не менее примерно 190 мг/дл; исходный уровень HDL-C от примерно 10 до примерно 60 мг/дл, например, не более примерно 40 мг/дл, не более примерно 35 мг/дл, не более примерно 30 мг/дл, не более примерно 25 мг/дл, не более примерно 20 мг/дл, или не более примерно 15 мг/дл; и/или исходный уровень LDL-C от примерно 50 до примерно 300 мг/дл, например, не менее примерно 100 мг/дл, не менее примерно 90 мг/дл, не менее примерно 80 мг/дл, не менее примерно 70 мг/дл, не менее примерно 60 мг/дл или не менее примерно 50 мг/дл.
В одном из вариантов осуществления, композиции по настоящему изобретению упакованы в блистерные упаковки. В другом варианте осуществления, блистерные упаковки включают PCTFE (полихлортрифторэтилен) (например, 50 мкм), ламинированный прозрачным PVC (например 190 мкм) с помощью клейкого вещества на водной основе, который термически запечатан алюминиевой фольгой.
В родственном варианте осуществления, при лечении способом по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует один или несколько из следующих результатов:
(a) снижение уровня триглицеридов по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(b) снижение уровней Apo B по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(c) увеличение уровней HDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(d) отсутствие увеличения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(e) снижение уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(f) снижение уровней не-HDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(g) снижение уровней vLDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(h) увеличение уровней apo A-I по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(i) увеличение соотношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(j) уменьшение уровней липопротеина A по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(k) уменьшение числа частиц LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(l) увеличение среднего размера LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(m) снижение ремнантных (остаточных) частиц холестерина по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(n) снижение окисленного LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(o) отсутствие изменения или уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(p) снижение гемоглобина A1c (HbA1c) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(q) уменьшение результата в гомеостатической модели инсулинорезистентности по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(r) понижение липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(s) понижение уровней внутриклеточной молекулы адгезии-1 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(t) понижение уровней интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(u) понижение уровней ингибитора-1 активатора плазминогена по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(v) уменьшение результатов высокочувствительного анализа C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(w) увеличение уровней EPA в фосфолипидах сыворотки по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(x) увеличение содержания EPA в мембране красных кровяных клеток по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;
(y) понижение или увеличение уровней в фосфолипидах сыворотки и/или в красных кровяных тельцах одного или нескольких из следующих веществ докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо.
В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают измерение исходного уровня одного из нескольких маркеров, перечисленных выше в пп. (a)-(y) перед введением композиции субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления, эти способы включают введение субъекту композиции по настоящему изобретению после того, как определены исходные уровни одного или нескольких маркеров, перечисленных в пп. (a)-(y), с последующим осуществлением дополнительных измерений указанного одного или нескольких маркеров.
В другом варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более, любые 3 или более, любые 4 или более, любые 5 или более, любые 6 или более, любые 7 или более, любые 8 или более, любые 9 или более, любые 10 или более, любые 11 или более, любые 12 или более, любые 13 или более, любые 14 или более, любые 15 или более, любые 16 или более, любые 17 или более, любые 18 или более, любые 19 или более, любые 20 или более, любые 21 или более, любые 22 или более, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из описанных выше результатов (a)-(y).
В следующем варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, субъект или группа субъектов демонстрирует один или несколько из следующих результатов:
(a) снижение уровня триглицеридов, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(b) менее, чем 30% увеличение, менее, чем 20% увеличение, менее, чем 10% увеличение, менее, чем 5% увеличение или отсутствие увеличения уровней не-HDL-C или уменьшение уровней не-HDL-C, как минимум, примерно на 1%, как минимум, примерно на 3%, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум примерно на 50%, как минимум, примерно на 55%, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(c) практически полное отсутствие изменения, отсутствие изменения или увеличение уровней HDL-C, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(d) менее, чем 60% увеличение, менее, чем 50% увеличение, менее, чем 40% увеличение, менее, чем 30% увеличение, менее, чем 20% увеличение, менее, чем 10% увеличение, менее, чем 5% увеличение или отсутствие увеличения уровней LDL-C или, уменьшение уровней LDL-C, по меньшей мере, примерно на 5%, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 25%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 35%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 45%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 55% или, по меньшей мере, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(e) снижение уровней Apo B, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(f) снижение уровней vLDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(g) увеличение уровней apo A-I, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(h) увеличение соотношения apo A-I/apo B, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(i) уменьшение уровней липопротеина A, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(j) уменьшение числа частиц LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(k) увеличение среднего размера частиц LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(l) снижение ремнантных (остаточных) частиц холестерина, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(m) снижение уровней окисленного LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(n) практически полное отсутствие изменений, отсутствие изменений или уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(o) практически полное отсутствие изменений, отсутствие изменений или уменьшение уровня гемоглобина A1c (HbA1c), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45% или как минимум, примерно на 50% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(p) уменьшение коэффициента в гомеостатической модели инсулинорезистентности, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(q) понижение липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(r) понижение уровней внутриклеточной молекулы адгезии-1, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(s) понижение уровней интерлейкина-6, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(t) понижение уровней ингибитора-1 активатора плазминогена, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(u) уменьшение результатов высокочувствительного анализа C-реактивного белка (hsCRP), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(v) увеличение содержания EPA в сыворотке, плазме или RBC, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 100%, как минимум, примерно на 200% или, как минимум, примерно на 400% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(w) увеличение уровней EPA в фосфолипидах сыворотки и/или мембране красных кровяных клеток, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 100%, как минимум, примерно на 200% или, как минимум, примерно на 400% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;
(x) уменьшение или увеличение уровней в фосфолипидах сыворотки и/или красных кровяных клетках одного или нескольких из следующих веществ DHA, DPA, AA, PA и/или OA, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо; и/или
(y) уменьшение общего уровня холестерина, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо.
В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или нескольких маркеров, описанных выше в пп. (a)-(y), перед введением композиции по настоящему изобретению субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления, эти способы включают введение субъекту раскрытой в настоящей заявке композиции, после определения исходных уровней одного или нескольких маркеров, описанных в пп. (a)-(y), с последующим осуществлением повторного измерения одного или нескольких маркеров, для которых был измерен исходный уровень, с целью сравнения с ним.
В другом варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более, любые 3 или более, любые 4 или более, любые 5 или более, любые 6 или более, любые 7 или более, любые 8 или более, любые 9 или более, любые 10 или более, любые 11 или более, любые 12 или более, любые 13 или более, любые 14 или более, любые 15 или более, любые 16 или более, любые 17 или более, любые 18 или более, любые 19 или более, любые 20 или более, любые 21 или более, любые 22 или более, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из описанных выше результатов (a)-(y).
Параметры (a)-(y) можно измерить по любой клинически приемлемой методике. Например, для определения триглицеридов, общего холестерина, HDL-C и сахара в крови натощак, можно отобрать образец сыворотки и провести его анализ по стандартным фотометрическим методикам. Содержание VLDL-TG, LDL-C и VLDL-C можно вычислить или определить с помощью фракционирования липопротеинов препаративным ультрацентрифугированием с последующим количественным анализом с использованием рефрактометрии или методик аналитического ультрацентрифугирования. Apo A1, Apo B и hsCRP можно определить в образце сыворотки, используя стандартные нефелометрические методики. Содержание липопротеина A можно определить в сыворотке с помощью стандартных турбидиметрических методик иммуноанализа. Количество и размер частиц LDL можно определить с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Ремнантные липопротеины и LDL-фосфолипазу A2 можно определить из EDTA плазмы или сыворотки и сыворотки, соответственно, с применением методик ферментного иммуноразделения. Уровни окисленных LDL, внутриклеточной молекулы адгезии-1 и интерлейкина-2 можно определить в образце сыворотки, с помощью стандартных методик ферментного иммуноанализа. Перечисленные методики подробно описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.
В одном из вариантов осуществления, субъекты не принимают пищу в течение периода до 12 часов перед отбором образцов крови, например, в течение приблизительно 10 часов.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типов IIa и IIb по Фредриксону) у пациента, которому необходимо такое лечение, включающему введение пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу понижения уровней триглицеридов у субъекта или субъектов, если монотерапия с применением препаратов статина или ниацина пролонгированного действия признана недостаточной (при гиперлипидемии типа IV по Фредриксону).
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики опасности рецидивирующего несмертельного инфаркта миокарда у пациента с историей инфаркта миокарда, включающий введение пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке.
В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу замедления прогрессирования или содействия регрессии атеросклеротического заболевания у пациента, которому это необходимо, включающему введение нуждающемуся пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке.
В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики очень высоких уровней триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипидемии типов IV и V) у пациента, которому это необходимо, включающему введение нуждающемуся пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке.
В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов с очень высокими уровнями триглицеридов в сыворотке (например, более 1000 мг/дл или более 2000 мг/дл), у которых имеется опасность развития панкреатита, включающему введение пациенту одной или нескольких композиций по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления, композицию по настоящему изобретению вводят субъекту в количестве, достаточном для обеспечения дневной дозы эйкозапентаеновой кислоты от примерно 1 мг до примерно 10000 мг, от 25 мг до примерно 5000 мг, от примерно 50 до примерно 3000 мг, от примерно 75 до примерно 2500 мг или от примерно 100 до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1125 мг, примерно 1150 мг, примерно 1175 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.
В еще одном варианте осуществления, любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения или профилактики субъекта или субъектов, имеющих традиционный для запада рацион питания. В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию идентификации субъекта, как субъекта, имеющего традиционный для запада рацион питания, или субъекта с целесообразным рационом питания, с последующим лечением субъекта, если его можно отнести к потребителям традиционного для запада рациона питания. Термин «традиционный для запада рацион питания» в настоящей заявке в основном относится к типовому рациону питания, состоящему из (в процентах от общей калорийности) от примерно 45% до примерно 50% углеводородов, от примерно 35% до примерно 40% жира, и от примерно 10% до примерно 15% белка. Дополнительно или в качестве альтернативы, традиционный для запада рацион питания может быть охарактеризован относительно высоким потреблением сырого мяса и мясных блюд, сладостей, очищенных зерновых продуктов и десертов, например, более 50%, более 60% или более 70% от общей калорийности, поступающей из этих источников.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры служат лишь иллюстративным целям, и их не следует рассматривать в качестве какого бы то ни было ограничения объема изобретения.
Пример 1
Готовили тестируемую композицию (TC), включающую ультрачистую этил-EPA (>96% E-EPA, ~3% родственных жирных кислот (без DHA) и ~0,2% альфа-токоферорла), и заполняли ей мягкие желатиновые оболочки капсул (~500 мг на капсулу), изготовленные из геля, включающего желатин (~44%), глицерин (~7%), раствор сорбита (~17%), раствор мальтита, желатин и очищенную воду. Получали сравнительную композицию (CC), включающую тот же наполнитель, что и в тестируемой композиции, но заключенный в капсулы типа IIa, изготовленные из геля, включающего глицерин (~20%), желатин (43,4%) и воду (~36,6%).
Затем тестируемые композиции и сравнительные композиции помещали в полиэтиленовые пакеты, которые плотно закрывали и хранили либо при 25°C/отн.влажн. 60% или 30°C/отн.влажн. 65% в течение 1, 3 или 6 месяцев. По завершении указанного срока, капсулы открывали и определяли пероксидное число содержимого капсул. Результаты показаны в таблице 1 (в среднем для капсул из трех различных партий).
Таблица 1
Пероксидные числа (мэкв./кг) после хранения
Композиция Исх.значение 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Хранение при 25°C/отн.влажн. 60%
TC 1,6 - 3,2 3,4
CC 1,9 - 3,4 9,6
Хранение при 30°C/отн.влажн. 65%
TC 1,6 2,0 3,6 4,8
CC 1,8 1,9 3,5 12,5
Как видно из таблицы 1, наполнитель тестируемой композиции продемонстрировал значительно меньшие пероксидные числа после 6 месяцев хранения в обоих вариантах условий хранения. На протяжении описанного исследования не наблюдалось значительных различий между наполнителями тестируемой композиции и сравнительной композиции с точки зрения эффективности действия EPA-E и родственных соединений.
Пример 2
Получали тестируемые композиции и сравнительные композиции примера 1 и упаковывали в блистерные упаковки (50 мкм PCTFE, ламинированного 190 мкм прозрачным PVC с помощью клейкого состава на водной основе и запечатанного алюминиевой фольгой при нагревании). Затем упакованные тестируемые композиции и сравнительные композиции хранили либо при 25°C/отн.влажн. 60% или 40°C/отн.влажн. 70% в течение 1, 3, 6, 12 или 36 месяцев. По завершении указанного срока хранения, капсулы открывали и определяли пероксидное число содержимого капсул, где результаты измерений показаны в таблице 2 (средние значения для трех различных партий).
Таблица 2
Пероксидные числа (мэкв./кг) после хранения
Исх. значение 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес
Хранение при 25°C/отн.влажн. 60%
TC 2,5 - 1,1 2,1 2,2 5,4
CC 2,6 - 5,1 8,3 9,7 11,1
Хранение при 40°C/отн.влажн. 75%
TC 2,5 2,1 3,2 4,9 - -
CC 2,6 3,4 10,6 18,8 - -
Как видно из таблицы 2, тестируемая композиция демонстрирует значительно меньшие пероксидные числа после 3,6,9 и 12 месяцев хранения при 25°C/отн.влажн. 60% и после 1,3 и 6 месяцев хранения при 40°C/отн.влажн. 75%, чем сравнительные композиции.
При 40°C тестируемая композиция продемонстрировала среднее уменьшение эффективности E-EPA на 0,30% в месяц, в то время, как сравнительная композиция продемонстрировала среднее уменьшение эффективности E-EPA на 0,44% в месяц. Однако аналогичные результаты не были получены для тех же партий капсул в примере 1 (капсулы хранились не в блистерной упаковке). Кроме того, определение содержания родственных веществ не продемонстрировало какого-либо увеличения количества сопутствующих соединений, которое нельзя было бы отнести на счет нормальных вариаций результатов анализа.
При выстраивании пероксидных чисел в линейные зависимости, средние углы наклона линий для тестируемых композиций в эксперименте 1 (без блистерной упаковки) и в эксперименте 2 (в блистерной упаковке) были сходными, указывая на то, что упаковка, вероятно, не вносит вклада в предотвращение окисления.
Таблица 3
Пероксидные числа: углы наклона линейных зависимостей для примера 1 и примера 2
Тестируемая композиция Сравнительная композиция
Угол наклона (мэкв/кг/мес) Угол наклона (мэкв/кг/мес)
Пример 1 Пример 2 Пример 1 Пример 2
25°C/отн.влажн. 60% 0,33 0,35 1,45 1,03
40°C/отн.влажн. 75% 0,56 0,66 1,81 3,00
Пример 3
Проводили тест на растворение капсул примера 1, содержащих 500 мг E-EPA, используя методику вращающейся диализной ячейки, изложенную в Yamazaki et al., Dissolution tests by RDC method for soft gelatin capsules containing ethyl icosapentate, Pharmaceutical Technology Japan, 15: 595-603 (1999). Ниже приведены условия проведения эксперимента:
Ячейка RDC: Pharma Test
Скорость вращения мешалки: 100 об/мин
Температура: 37°C
Фильтр: Гидрофобные фильтровальные листы Millipore
Внутренняя среда: Дезинтегрирующая среда JP pH1,2
Внешняя среда Абсолютный этанол
Отбор образцов: 5 мл, отбор на 10,20,30,40,60,100 и 120 минутах
Анализ образцов проводили с помощью стандартного раствора в этаноле с концентрацией 0,5 мг/мл, рассчитывая количество растворенного продукта в каждый из указанных моментов времени. Был получен хороший профиль растворимости с величиной Q85 примерно 60 минут, причем полученный профиль был близок к профилю, полученному Yamazaki (данные JP; капсулы из сукцинированного желатина). Профиль растворимости капсул композиции по настоящему изобретению определяли также с помощью методики с применением мешалки в среде, содержащей буфер SDS и IPA (скорость вращения мешалки 100 об/мин, 1000 мл, 37°C). Образцы отбирали через определенные интервалы времени и анализировали относительно стандартного раствора (9,5 мг/мл в метаноле) с помощью ВЭЖХ. Все полученные данные показаны на фиг. 1
Пример 4
Данные по биодоступности получали для оболочек капсул примера 1, содержащих 500 мг E-EPA (AMR101), и сравнивали с данным, опубликованными Yamazaki для 300 мг капсул Epadel (сукцинированный желатин; Comparitor 1 и Comparitor 2). В таблице 4 показаны данные Tmax и степень растворения через 60 мин (в процентах). Полные профили биодоступности для EPA в сукцинированных капсулах и капсулах AMR101 показаны на фиг. 2 и 3 соответственно.
Таблица 4
Степень растворения и Tmax
Степень растворения через 60 мин Tmax (ч)
Comparitor 11 77 6
Comparitor 22 75 6
AMR1013 87 5
1 Оболочка капсулы = 220 мг; содержимое = 323 мг;
2 Оболочка капсулы = 134 мг; содержимое = 327 мг;
3 Средний результат для трех партий капсул, определенный с помощью RDC при pH 1,2
Как видно из таблицы 4, капсулы AMR101 обеспечивают большую степень растворения E-EPA через 60 минут и имеют более короткий период Tmax, по сравнению с известными из литературы данными для Epadel в капсулах из сукцинированного желатина.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания, связанного с сердечно-сосудистой системой, у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая по меньшей мере 95% этил-эйкозапентаеновой кислоты (этил-EPA), заключенной в оболочку капсулы, где
(а) композиция имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг, и при хранении композиции при 25 °С и 60% относительной влажности в течение 6 месяцев композиция имеет второе пероксидное число не более 8 мэкв/кг,
(б) оболочка капсулы содержит (i) желатин в количестве от 50 до 70 масс.% от массы неводных компонентов, но не имеет химически модифицированного желатина, (ii) глицерин в количестве от 5 до 15 масс.% от массы неводных компонентов и сорбит в количестве от 15 до 25 масс.% от массы неводных компонентов и (iii) мальтит в количестве от 3 до 10 масс.% от массы неводных компонентов.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция не содержит докозагексаеновой кислоты (DHA) или этил-DHA.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где при хранении композиции при 25 °С и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев этил-EPA имеет второе пероксидное число не более 7 мэкв/кг или не более чем 6 мэкв/кг.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где при хранении композиции при 30 °С и относительной влажности 65% в течение 6 месяцев этил-эйкозапентаеновая кислота (этил-EPA) имеет второе пероксидное число не более 12 мэкв/кг, или не более чем 10 мэкв/кг, или не более 6 мэкв/кг.
5. Способ лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-4.
6. Способ по п. 5, где заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой, выбрано из острых случаев сердечной ишемии, острого инфаркта миокарда, стенокардии, аритмии, мерцательной аритмии, атеросклероза, артериальной фибрилляции, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистого заболевания, хронической сердечной недостаточности, стабильной хронической стенокардии, застойной сердечной недостаточности, болезней коронарных артерий, коронарной болезни сердца, тромбоза глубоких вен, диабета, сахарного диабета, диабетической невропатии, диастолической дисфункции у субъектов с сахарным диабетом, отечности, первичной артериальной гипертензии, легочной эмболии, жировой дистрофии печени, сердечного заболевания, сердечной недостаточности, гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (HoFH), гомозиготной семейной ситостеролемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, низкого кровяного давления, метаболического синдрома, смешанной дислипидемии, сердечной недостаточности от слабой до умеренной, инфаркта миокарда, агрегации тромбоцитов, первичной гиперхолестеринемии, первичной гиперлипидемии, легочной артериальной гипертензии, легочной гипертензии, рецидивирующей гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардии (VT), рецидивирующих желудочковых аритмий, рецидивирующей фибрилляции желудочков (VF), разорвавшейся аневризмы, ситистеринемии, инсульта, суправентрикулярной тахикардии, симптоматической фибрилляции/мерцания предсердий, тахикардии, диабета II типа, сосудистых заболеваний, венозной тромбоэмболии и желудочковых аритмий.
7. Способ по п. 6, где заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой, представляет собой гипертриглицеридемию.
8. Композиция по п. 1, где химически модифицированный желатин представляет собой сукцинированный желатин.
RU2014131716A 2009-04-29 2014-07-30 Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения RU2723555C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17376309P 2009-04-29 2009-04-29
US61/173,763 2009-04-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011148362/15A Division RU2538691C2 (ru) 2009-04-29 2010-04-29 Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020101129A Division RU2795519C2 (ru) 2009-04-29 2020-01-15 Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014131716A RU2014131716A (ru) 2016-02-20
RU2723555C2 true RU2723555C2 (ru) 2020-06-16

Family

ID=43030519

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011148362/15A RU2538691C2 (ru) 2009-04-29 2010-04-29 Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения
RU2014131716A RU2723555C2 (ru) 2009-04-29 2014-07-30 Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011148362/15A RU2538691C2 (ru) 2009-04-29 2010-04-29 Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения

Country Status (27)

Country Link
US (30) US20120100208A1 (ru)
EP (3) EP3797591A1 (ru)
KR (1) KR101343249B1 (ru)
CN (2) CN102458109B (ru)
AU (1) AU2010241571B2 (ru)
BR (1) BRPI1011876B1 (ru)
CA (1) CA2759284C (ru)
CO (1) CO6470838A2 (ru)
CY (2) CY1119596T1 (ru)
DK (2) DK3278665T3 (ru)
ES (2) ES2827204T3 (ru)
HK (3) HK1165944A1 (ru)
HR (2) HRP20171766T1 (ru)
HU (2) HUE051916T2 (ru)
LT (2) LT3278665T (ru)
MX (2) MX2011011538A (ru)
MY (1) MY157120A (ru)
NO (1) NO2424356T3 (ru)
NZ (2) NZ595852A (ru)
PH (1) PH12016500216A1 (ru)
PL (2) PL2424356T3 (ru)
PT (2) PT3278665T (ru)
RU (2) RU2538691C2 (ru)
SG (3) SG175389A1 (ru)
SI (2) SI2424356T1 (ru)
WO (1) WO2010127103A1 (ru)
ZA (1) ZA201107699B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2334295B1 (en) * 2008-09-02 2017-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
AU2010213899B2 (en) 2009-02-10 2014-02-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia
PT3278665T (pt) 2009-04-29 2020-11-19 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas
US11033523B2 (en) 2009-04-29 2021-06-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
SG10201708952TA (en) * 2009-06-15 2017-12-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20110071176A1 (en) 2009-09-23 2011-03-24 Amarin Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
PT2519332E (pt) 2009-12-30 2014-05-26 Basf Pharma Callanish Ltd Processo de separação cromatográfica em leito móvel simulado para a purificação de ácidos gordos poli-insaturados
WO2011087981A2 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
IT1401461B1 (it) * 2010-06-14 2013-07-26 Bruzzese Uso di composizioni di acidi grassi polinsaturi selezionati per il trattamento dello scompenso cardiaco diastolico.
EP2425833A1 (de) 2010-09-03 2012-03-07 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Die intravenöse Applikation von Fischöl/DHA +EPA vor bzw. mit Beginn der Chemotherapie
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
CN103476405A (zh) * 2011-02-07 2013-12-25 持田制药株式会社 舒张性充血性心力衰竭治疗剂
GB201111594D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New improved process
GB201111595D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd Improved process
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
DK2800563T3 (en) 2012-01-06 2018-10-08 Omthera Pharmaceuticals Inc DPA Enriched Compositions of Multi-Saturated Omega-3 Fatty Acids in Free Acid Form
KR101681907B1 (ko) * 2012-02-27 2016-12-12 주식회사 케어사이드 혈액 순환 촉진 및 피부 질환 개선용 조성물
EP2846779A4 (en) 2012-05-07 2015-12-16 Omthera Pharmaceuticals Inc STATIN AND OMEGA-3 FATTY ACID COMPOSITIONS
US20130324607A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
LT3363433T (lt) 2012-06-29 2021-02-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos sumažinimo būdas subjektui, gydomam statinais, panaudojant eikozapentaeno rūgšties etilo esterį
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
CA2894183A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US9180091B2 (en) * 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
GB201300354D0 (en) 2013-01-09 2013-02-20 Basf Pharma Callanish Ltd Multi-step separation process
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140249214A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
WO2014134466A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
WO2014179341A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Matinas Biopharma, Inc. Treatment with omega-3 fatty acid compositions
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150045431A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066176A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Banner Life Sciences, LLC Enteric soft capsules comprising polyunsaturated fatty acids
WO2015066512A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP3501510B1 (en) 2014-02-28 2020-07-01 Banner Life Sciences LLC Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10371011B2 (en) 2014-05-08 2019-08-06 United Technologies Corporation Integral ceramic matrix composite fastener with polymer rigidization
US10538013B2 (en) 2014-05-08 2020-01-21 United Technologies Corporation Integral ceramic matrix composite fastener with non-polymer rigidization
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2015200149A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Banner Life Sciences Llc All natural enteric soft capsules comprising active ingredients
US9895333B2 (en) 2014-06-26 2018-02-20 Patheon Softgels Inc. Enhanced bioavailability of polyunsaturated fatty acids
US10183044B2 (en) 2015-05-15 2019-01-22 P Tech, Llc Systems and methods for thrombosis prevention
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190385718A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering triglyceride levels with a concentrated fish oil-based pharmaceutical composition
SG11202102872QA (en) 2018-09-24 2021-04-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
US10841617B2 (en) 2018-11-27 2020-11-17 Semiconductor Components Industries, Llc Methods and apparatus for successive intra block prediction
US11418351B2 (en) * 2018-12-30 2022-08-16 Beijing Voyager Technology, Inc. Systems and methods for managing a compromised autonomous vehicle server
WO2020142056A1 (en) 2018-12-30 2020-07-09 Didi Research America, Llc Systems and methods for managing a compromised autonomous vehicle server
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051573A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
US20030100610A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-29 Quatex N.V. Use of polyunsaturated fatty acids for the primary prevention of major cardiovascular events
US20060134178A1 (en) * 2002-11-22 2006-06-22 Nobushige Doisaki Composition containing organic substance having double bond with improved oxidative stability

Family Cites Families (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527784B2 (en) 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
JPS57112593A (en) 1980-12-26 1982-07-13 Koken Boring Machine Co Lathe drill
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
JPS58175894U (ja) 1982-05-17 1983-11-24 荏原インフイルコ株式会社 スクリユ−プレス型脱水機
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
EP0273708B1 (en) 1986-12-26 1994-03-23 Sagami Chemical Research Center Process for production of eicosapentaenoic acid
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
DK95490D0 (da) 1990-04-18 1990-04-18 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af triglycerid og triglyceridsammensaetning
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
WO1993003450A1 (en) * 1991-07-30 1993-02-18 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
JPH0692847A (ja) 1992-09-11 1994-04-05 Mochida Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
WO1994010125A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Sandoz Ltd. Glycerin derivatives and uses thereof
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
AU7053494A (en) 1993-06-04 1995-01-03 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
JPH0840981A (ja) 1995-03-24 1996-02-13 Nissui Pharm Co Ltd エイコサペンタエノイルグリセライド
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
JPH0959206A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Nippon Oil & Fats Co Ltd エイコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸エステルの製造方法
JP3552810B2 (ja) 1995-09-27 2004-08-11 松下電器産業株式会社 部品供給部の部品一括交換方法と装置
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
AU2738497A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) * 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) * 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
PL190181B1 (pl) 1996-10-11 2005-11-30 Scarista Ltd Zastosowanie oleju zawierającego kwas eikozapentaenowy (KEP) i/lub kwas stearydonowy (KS) oraz preparat farmaceutyczny zawierający olej
JP4176166B2 (ja) 1996-11-15 2008-11-05 持田製薬株式会社 横紋筋融解症治療剤
DK0843972T3 (da) * 1996-11-20 2002-12-02 Nutricia Nv Næringsmiddelsammensætning, der indeholder fedtstoffer til behandling af stofskiftesygdomme
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69825173T2 (de) 1997-10-30 2005-08-25 Morishita Jintan Co. Ltd. Doppelschichtige kapsel von ungesättigten fettsäuren oder deren derivate und verfahren zu deren herstellung
KR100539644B1 (ko) 1997-11-25 2005-12-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지단백질 산화의 억제
JP4761093B2 (ja) 1997-12-10 2011-08-31 シクロスポリン セラポイティクス リミテッド オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
PT1156814E (pt) 1999-03-03 2004-01-30 Eurovita A S Compostos farmaceuticos suplementos dieteticos e composicoes cosmeticas compreendendo um acido gordo e gengibre
ATE361676T2 (de) 1999-03-04 2007-06-15 Suntory Ltd Verwendung von docosapentsaeure enthaltendem material
US20020054871A1 (en) 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
US7112609B2 (en) * 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
EP1072198B1 (de) 1999-07-28 2008-05-14 SWISS CAPS Rechte und Lizenzen AG Präparat zur Verwendung als Medikament und/oder Nahrungsmittelergänzung
EP1211955A1 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
NZ521366A (en) 2000-03-17 2005-07-29 Ajinomoto Kk Drugs for complications of diabetes and neuropathy, and utilisation thereof
ES2246769T3 (es) 2000-05-22 2006-03-01 Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda Composicion de acidos grasos que contiene al menos 80% en peso de epa y dha o sus derivados y su uso farmaceutico.
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) * 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
CZ2003390A3 (en) 2000-08-15 2004-03-17 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin
EP1314424A1 (en) 2000-08-16 2003-05-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Seamless soft capsule preparations containing dihydrobenzofuran derivatives
US6383482B1 (en) 2000-08-24 2002-05-07 Vitacost.Com, Inc. Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
JP2005503533A (ja) 2001-01-19 2005-02-03 ケンブリッジ サイエンティフィック， インコーポレイテッド 骨粗鬆症の診断方法および処置方法
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) * 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
IL143379A (en) 2001-05-24 2013-11-28 Yissum Res Dev Co Oligonucleotide against human ache isoform r and its uses
EE200300599A (et) 2001-05-30 2004-02-16 Laxdale Limited Koensüüm Q ja EPA või muu asendamatu rasvhape
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20040018248A1 (en) 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
HUP0200686A2 (hu) 2002-02-22 2003-09-29 EURO- "H" Beruházásszervezż és Ingatlanhasznosító Kft. Elektronikus berendezés és eljárás számsorozat eltalálására irányuló játékokban való részvételre kommunikációs berendezésen keresztül
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
AU2003229993B2 (en) 2002-05-03 2008-07-24 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
WO2003103582A2 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Ivax Corporation Reduction of gelatin cross-linking
CA2390820A1 (en) 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
AU2003247685A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for reduction of inflammatory symptoms and/or biomarkers in female subjects
US20060211761A1 (en) 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
ES2448830T3 (es) * 2002-08-20 2014-03-17 Kowa Company, Ltd. Preparación de cápsula blanda
KR100539027B1 (ko) 2002-10-18 2005-12-26 현대모비스 주식회사 차량의 조향각 검출 장치
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US8017651B2 (en) * 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
ITMI20022511A1 (it) * 2002-11-26 2004-05-27 Victorix Assets Ltd Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale.
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
WO2004062582A2 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Flacco-Nesselroad Family Trust Combination therapy for anticoagulation
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
CN1816287A (zh) 2003-01-31 2006-08-09 宝洁公司 改善哺乳动物角质组织外观的方法
EP1602372B1 (en) 2003-02-07 2016-08-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving prognosis for subarachnoid hemorrhage
WO2004073706A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. リバビリン／インターフェロン併用療法の副作用軽減剤
EP1603551A2 (en) 2003-03-05 2005-12-14 Solvay Pharmaceuticals GmbH Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
CA2529735C (en) 2003-06-20 2012-07-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Eicosapentaenoic acid for preventing or treating varicose veins of lower extremities
WO2005020785A2 (en) 2003-07-15 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
CA2536111A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
IL158600A (en) 2003-10-26 2015-07-30 Hermona Soreq Dioxysoligonucleotide Antisense Against Acetylcholinesterase as an Anti-Inflammatory Agent
AU2004290052B2 (en) 2003-11-12 2008-12-04 Corteva Agriscience Llc Delta-15 desaturases suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous plants and yeast
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
WO2005063231A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-14 Igennus Limited Formulation containing an eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or esther thereof
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
US7923043B2 (en) 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
US20050272095A1 (en) 2004-05-19 2005-12-08 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
US20090042979A1 (en) 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
NZ552389A (en) 2004-08-06 2009-05-31 Transform Pharmaceuticals Inc Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
CA2577345C (en) 2004-08-18 2013-02-19 Hiroki Ueshima Jelly composition
DK1781265T3 (da) 2004-08-25 2010-08-02 Essentialis Inc Farmaceutiske formuleringer af kalium ATP-kanal-åbnere og anvendelser deraf
EP1791954A1 (en) 2004-09-07 2007-06-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Agents, compositions and methods for treating pathologies in which regulating an ache-associated biological pathway is beneficial
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
US20080020018A1 (en) 2004-09-27 2008-01-24 Joey Moodley Combination Products
WO2006085144A2 (en) 2004-10-15 2006-08-17 Photonz Corporation Limited Compositions containing high omega-3 and low saturated fatty acid levels
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
US20070191467A1 (en) 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20090239927A1 (en) 2004-12-06 2009-09-24 George Bobotas Statin and Omega-3 Fatty Acids For Lipid Therapy
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
BRPI0518398A2 (pt) 2004-12-06 2008-11-18 Reliant Pharmaceuticals Inc Ácidos graxos âmega-3 e agente deslipidÊmico para terapia de lipÍdeos
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
CA2593768C (en) 2005-01-04 2014-02-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Use of .omega.3 unsaturated fatty acids for relieving lipotoxicity
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
MX2007008331A (es) 2005-01-10 2008-01-14 Cortendo Invest Ab Publ Metodos y composiciones para el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico y otras condiciones.
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
AU2006214018A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
EP1861087A4 (en) 2005-03-08 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc TREATMENT WITH STATINE AND OMEGA-3-FATTY ACID AS A COMBINATION PRODUCT THEREOF
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
JP5134916B2 (ja) 2005-07-08 2013-01-30 持田製薬株式会社 心血管イベント発症予防用組成物
WO2007007686A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 心血管イベント発症予防用組成物
EP1919468A4 (en) 2005-07-18 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc TREATMENT WITH CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS BASED ON AZETIDINONE AND OMEGA-3 FATTY ACID AND COMBINATION PRODUCT THEREOF
US7628027B2 (en) 2005-07-19 2009-12-08 Hussmann Corporation Refrigeration system with mechanical subcooling
RU2290185C1 (ru) 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
CA2616806A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
RU2302248C2 (ru) 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1948168A4 (en) 2005-10-28 2010-10-06 Numerate Inc COMPOSITIONS AND TREATMENTS FOR INHIBITING KINASE AND / OR HMG-COA REDUCTASE
US20070105793A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
US20070104779A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
US8962682B2 (en) 2005-11-11 2015-02-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
WO2007058664A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin formulation
US7652068B2 (en) 2005-12-20 2010-01-26 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
EP1973536A2 (en) 2006-01-05 2008-10-01 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fatty liver
EP1905424A3 (en) 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
JP5069448B2 (ja) 2006-02-07 2012-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
KR101336756B1 (ko) * 2006-02-07 2013-12-04 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 뇌졸중 재발 예방용 조성물
CA2642220A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
US8853256B2 (en) 2006-05-31 2014-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient
US20070292501A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Udell Ronald G Chewable soft gelatin capsules
WO2008004900A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Photonz Corporation Limited Production of ultrapure epa and polar lipids from largely heterotrophic culture
US20090304784A1 (en) * 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
EA018734B1 (ru) 2006-10-10 2013-10-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
KR20090086078A (ko) * 2006-10-13 2009-08-10 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 항부정맥제 및 오메가-3 지방산 및 이들의 조합 생성물로의 치료
WO2008088415A1 (en) 2006-10-18 2008-07-24 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Omega-3 fatty acids for reduction of lp-pla2 levels
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20100113506A1 (en) 2007-01-17 2010-05-06 Hiroyuki Kawano Composition for preventing or treating thrombus- or embolus- associated disease
CA2676485A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
ES2561482T3 (es) 2007-02-15 2016-02-26 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marine Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos
WO2008106787A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Bioriginal Food & Science Corporation Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
WO2009004999A1 (ja) * 2007-06-29 2009-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited シームレスカプセル
WO2009043834A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions of 5-hydr0xytrypt0phan and serotonin-enhancing compound
KR100888133B1 (ko) 2007-10-02 2009-03-13 에스케이에너지 주식회사 4종의 금속성분으로 구성된 다성분계 비스무스몰리브데이트 촉매 제조방법 및 상기촉매를 이용하여1,3-부타디엔을 제조하는 방법
JP2011507518A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 アボット・ラボラトリーズ 安定な栄養粉末
US8361534B2 (en) 2007-12-20 2013-01-29 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
EA201200829A1 (ru) 2008-01-10 2012-11-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Состав капсулы
US20090182049A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
KR20110021886A (ko) 2008-05-15 2011-03-04 프로노바 바이오파마 노르지 에이에스 크릴 오일 처리 방법
JPWO2009142242A1 (ja) 2008-05-20 2011-09-29 持田製薬株式会社 ハイリスク患者の心血管イベント予防用組成物
US20110092592A1 (en) 2008-06-13 2011-04-21 Takashi Yano Diagnosis and treatment of hepatic disorder
WO2009151116A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
WO2009154230A1 (ja) 2008-06-17 2009-12-23 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
EP2308493A4 (en) 2008-07-07 2013-05-01 Mochida Pharm Co Ltd ENHANCING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA
EP2334295B1 (en) 2008-09-02 2017-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
WO2010038796A1 (ja) 2008-09-30 2010-04-08 持田製薬株式会社 Ｃ型肝炎治療剤
WO2010040012A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
WO2010080976A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Sdg, Inc. (An Ohio Corporation) Insulin therapies for the treatment of diabetes, diabetes related ailments, and/or diseases or conditions other than diabetes or diabetes related ailments
US9023820B2 (en) 2009-01-26 2015-05-05 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein C-III expression
AU2010213899B2 (en) 2009-02-10 2014-02-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia
US9532963B2 (en) 2009-03-09 2017-01-03 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20120046251A1 (en) 2009-04-06 2012-02-23 The Regents Of The University Of California Inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit or prevent niacin-induced flushing
US11033523B2 (en) 2009-04-29 2021-06-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
PT3278665T (pt) 2009-04-29 2020-11-19 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas
US8618168B2 (en) 2009-05-22 2013-12-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of OMEGA3 fatty acid
SG10201708952TA (en) 2009-06-15 2017-12-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
KR101685734B1 (ko) 2009-09-01 2016-12-12 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 지방산 나이아신 접합체 및 그의 용도
US20110071176A1 (en) 2009-09-23 2011-03-24 Amarin Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
ES2661812T3 (es) 2009-10-16 2018-04-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones
CA2777013A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
AU2011204277B2 (en) 2010-01-08 2015-12-24 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty Acid Fumarate Derivatives and their uses
WO2011087981A2 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
SG183883A1 (en) 2010-03-04 2012-10-30 Amarin Pharma Inc Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
US20130156892A1 (en) 2010-05-05 2013-06-20 St. Giles Foods Limited Edible compositions and methods of manufacturing edible compositons
US8609138B2 (en) 2010-06-30 2013-12-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ω3 fatty acid compound preparation
WO2012032414A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin
US10557856B2 (en) 2010-09-24 2020-02-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers of renal injury
CA2815361A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Glycomark, Inc. Improved identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
EP2638903A4 (en) 2010-11-09 2013-12-04 Mochida Pharm Co Ltd GLYCEMIA ELEVATION SUPPRESSOR
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY
EP2471537A1 (en) 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
EP2502506A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 Abbott Laboratories Methods for improving bone health in infants using long chain polyunsaturated fatty acids
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US8660662B2 (en) 2011-04-22 2014-02-25 Medtronic, Inc. Low impedance, low modulus wire configurations for a medical device
AU2012249324B2 (en) 2011-04-27 2016-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein CIII (ApoCIII) expression
JP2014531444A (ja) 2011-09-15 2014-11-27 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するかまたは防止するための方法および組成物
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2792746A4 (en) 2011-12-12 2015-09-16 Nat Cerebral & Cardiovascular Ct OLIGONUCLEOTIDE AND THERAPEUTIC FOR HYPERLIPIDEMIA WITH THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
WO2013100089A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 株式会社明治 保存安定性に優れた口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
WO2013136277A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Unimark Remedies Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of cardiovascular diseases
ES2741560T3 (es) 2012-03-30 2020-02-11 Micelle Biopharma Inc Composiciones de ésteres de ácidos grasos omega-3
EP2846779A4 (en) 2012-05-07 2015-12-16 Omthera Pharmaceuticals Inc STATIN AND OMEGA-3 FATTY ACID COMPOSITIONS
US9700538B2 (en) 2012-05-15 2017-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cardiovascular disease primary prevention agent for patients having high blood levels of high-sensitivity C-reactive protein
IN2014DN09931A (ru) 2012-05-30 2015-08-14 Clariant Int Ltd
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
CA2916208A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
US20150157593A1 (en) 2012-06-29 2015-06-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
LT3363433T (lt) 2012-06-29 2021-02-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos sumažinimo būdas subjektui, gydomam statinais, panaudojant eikozapentaeno rūgšties etilo esterį
AU2013284464A1 (en) 2012-06-29 2015-01-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating pediatric metabolic syndrome
CA2886178C (en) 2012-09-28 2020-12-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for reducing new-onset diabetes
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140242216A1 (en) 2013-02-24 2014-08-28 Mead Johnson Nutrition Company Amino Acid And Protein Hydrolysate Based Formulas With A Stable Emulsion System
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
WO2014134466A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
US9661874B2 (en) 2013-03-11 2017-05-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing structured fat globules and uses thereof
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2968245B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US20140322314A1 (en) 2013-04-29 2014-10-30 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 Fatty Acid Formulations for Use as Pharmaceutical Treatment
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20160135702A1 (en) 2013-06-21 2016-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Techniques for Predicting Cardiac Arrhythmias Based on Signals from Leads of Electrocardiography
ES2817527T3 (es) 2013-07-18 2021-04-07 Mochida Pharm Co Ltd Composición autoemulsionante de ácidos grasos omega-3
ES2841344T3 (es) 2013-07-18 2021-07-08 Mochida Pharm Co Ltd Composición autoemulsionante de ácidos grasos omega-3
US20150045431A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015053379A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
LT3129018T (lt) 2014-04-11 2020-01-10 Cymabay Therapeutics, Inc. Nafld ir nash gydymas
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
CA2955373A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Western Michigan University Research Foundation Self-supported electronic devices
MX2017009489A (es) 2015-01-21 2018-02-09 Mochida Pharm Co Ltd Composicion auto-emulsionante de acido graso ?3.
JP6722118B2 (ja) 2015-01-21 2020-07-15 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
US20180028480A1 (en) 2015-03-02 2018-02-01 Richard Preston Mason Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
LT3275438T (lt) 2016-07-29 2021-03-25 Kowa Company, Ltd. Kardiovaskulinių įvykių prevencijos būdai dislipideminėse populiacijose, turinčiose likutinę riziką
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US20190054058A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of Treating or Preventing Bone Loss
US20190054054A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods reducing or preventing oxidation of high density lipoprotein (HDL)
US20190209506A1 (en) 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190275057A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides in a Subject with Reduced Kidney Function and Diabetes Mellitus
AU2019321568A1 (en) 2018-08-17 2021-03-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the need for peripheral arterial revascularization in a statin-treated subject
SG11202102872QA (en) 2018-09-24 2021-04-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
AU2019346108A1 (en) 2018-09-26 2021-04-29 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing diseases and/or disorders caused by exposure to air pollution
WO2020168251A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a statin-treated subject by increasing serum and plasma epa and dpa levels

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051573A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
US20030100610A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-29 Quatex N.V. Use of polyunsaturated fatty acids for the primary prevention of major cardiovascular events
US20060134178A1 (en) * 2002-11-22 2006-06-22 Nobushige Doisaki Composition containing organic substance having double bond with improved oxidative stability

Also Published As

Publication number Publication date
US20130090383A1 (en) 2013-04-11
US20130165513A1 (en) 2013-06-27
US8617593B2 (en) 2013-12-31
US9060982B2 (en) 2015-06-23
US20200000759A1 (en) 2020-01-02
DK2424356T3 (en) 2017-12-04
SI3278665T1 (sl) 2021-01-29
US20130079409A1 (en) 2013-03-28
SG10201605794PA (en) 2016-09-29
US20200113862A1 (en) 2020-04-16
US11147787B2 (en) 2021-10-19
US8501225B2 (en) 2013-08-06
RU2011148362A (ru) 2013-06-10
CY1123549T1 (el) 2022-03-24
US20120100208A1 (en) 2012-04-26
CN104856985A (zh) 2015-08-26
KR101343249B1 (ko) 2013-12-19
SG10201912687WA (en) 2020-02-27
US11213504B2 (en) 2022-01-04
CA2759284C (en) 2016-06-21
US20130172413A1 (en) 2013-07-04
US8551521B2 (en) 2013-10-08
EP3278665A1 (en) 2018-02-07
US11103477B2 (en) 2021-08-31
US8613945B2 (en) 2013-12-24
US20180280334A1 (en) 2018-10-04
SG175389A1 (en) 2011-12-29
EP3797591A1 (en) 2021-03-31
US20130252989A1 (en) 2013-09-26
US20130158120A1 (en) 2013-06-20
MX2011011538A (es) 2012-06-13
US20240148683A1 (en) 2024-05-09
US9585856B2 (en) 2017-03-07
HUE051916T2 (hu) 2021-04-28
US20200297683A1 (en) 2020-09-24
US8454994B2 (en) 2013-06-04
HUE034941T2 (en) 2018-03-28
US10449172B2 (en) 2019-10-22
HK1250313A1 (zh) 2018-12-14
US8298554B2 (en) 2012-10-30
US20100278879A1 (en) 2010-11-04
US20140088194A1 (en) 2014-03-27
US8642077B2 (en) 2014-02-04
US10842766B2 (en) 2020-11-24
US20210113510A1 (en) 2021-04-22
NO2424356T3 (ru) 2018-01-20
RU2014131716A (ru) 2016-02-20
US20140017306A1 (en) 2014-01-16
US20140080909A1 (en) 2014-03-20
BRPI1011876A2 (pt) 2015-09-22
US20130252990A1 (en) 2013-09-26
WO2010127103A1 (en) 2010-11-04
AU2010241571B2 (en) 2014-06-26
CO6470838A2 (es) 2012-06-29
LT2424356T (lt) 2017-11-27
SI2424356T1 (en) 2018-01-31
RU2020101129A3 (ru) 2021-09-24
HK1210717A1 (en) 2016-05-06
HRP20171766T1 (hr) 2017-12-29
PT3278665T (pt) 2020-11-19
US20200405675A1 (en) 2020-12-31
RU2538691C2 (ru) 2015-01-10
US20210212975A1 (en) 2021-07-15
US20130011471A1 (en) 2013-01-10
EP3278665B1 (en) 2020-09-09
US8617594B2 (en) 2013-12-31
US8709475B2 (en) 2014-04-29
US20130171251A1 (en) 2013-07-04
US8663662B2 (en) 2014-03-04
US8703185B2 (en) 2014-04-22
RU2020101129A (ru) 2021-07-15
PL3278665T3 (pl) 2021-02-22
DK3278665T3 (da) 2020-11-30
US8445003B2 (en) 2013-05-21
MX350088B (es) 2017-08-25
AU2010241571A1 (en) 2011-11-10
US9060983B2 (en) 2015-06-23
PT2424356T (pt) 2017-11-23
MY157120A (en) 2016-05-13
US9138415B2 (en) 2015-09-22
EP2424356B1 (en) 2017-08-23
HK1165944A1 (en) 2012-10-12
BRPI1011876B1 (pt) 2020-03-31
PL2424356T3 (pl) 2018-03-30
US20130004572A1 (en) 2013-01-03
LT3278665T (lt) 2020-12-10
US10881632B2 (en) 2021-01-05
US8623406B2 (en) 2014-01-07
ZA201107699B (en) 2012-12-27
US20170128402A1 (en) 2017-05-11
KR20120000109A (ko) 2012-01-03
NZ595852A (en) 2014-07-25
US20150238455A1 (en) 2015-08-27
CA2759284A1 (en) 2010-11-04
EP2424356A4 (en) 2012-09-19
CN102458109B (zh) 2015-02-11
US10010517B2 (en) 2018-07-03
US20130156852A1 (en) 2013-06-20
US8445013B2 (en) 2013-05-21
PH12016500216B1 (en) 2018-01-29
US9072715B2 (en) 2015-07-07
US20120225120A1 (en) 2012-09-06
CN104856985B (zh) 2019-01-04
ES2827204T3 (es) 2021-05-20
NZ627238A (en) 2016-02-26
HRP20201830T1 (hr) 2021-01-08
PH12016500216A1 (en) 2018-01-29
ES2647246T3 (es) 2017-12-20
CN102458109A (zh) 2012-05-16
CY1119596T1 (el) 2018-04-04
US20140235716A1 (en) 2014-08-21
US20130011472A1 (en) 2013-01-10
US20160213636A1 (en) 2016-07-28
EP2424356A1 (en) 2012-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2723555C2 (ru) Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения
RU2795519C2 (ru) Стабильные фармацевтические композиции и способы их применения
AU2014203034B2 (en) Stable pharmaceutical composition and methods of using same
AU2018202792B2 (en) Stable pharmaceutical composition and methods of using same

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20211213