CN104394868A - 嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯 - Google Patents

嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯 Download PDF

Info

Publication number
CN104394868A
CN104394868A CN201380032742.6A CN201380032742A CN104394868A CN 104394868 A CN104394868 A CN 104394868A CN 201380032742 A CN201380032742 A CN 201380032742A CN 104394868 A CN104394868 A CN 104394868A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
amido
alkyl
hydrogen
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380032742.6A
Other languages
English (en)
Inventor
陈基旺
赖信羽
张佩德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ricky Biotechnology New Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Annji Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Annji Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Annji Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN104394868A publication Critical patent/CN104394868A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Abstract

本发明公开了嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯、其制备方法以及将其用于治疗疱疹病毒感染和肿瘤。在本发明的一种实施方式中，本发明的化合物可以用于治疗癌症。癌症患者在施用本发明的化合物之前，可以首先施用一种载体，例如，包括编码HSV胸苷激酶的DNA片段的腺病毒载体，该载体在受试者的肿瘤细胞中表达HSV胸苷激酶。另一方面，本发明涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或代谢产物在制备治疗疱疹病毒感染的药物中的用途。所述药物可以用于治疗单纯性疱疹病毒感染、带状疱疹感染或巨细胞病毒感染。

Description

嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯
技术领域
本发明主要涉及更昔洛韦(ganciclovir)环丙烷羧酸酯衍生物和中间产物，及其制备方法和用途。
背景技术
美国专利第4162328号公开了用作杀虫剂的环丙烷羧酸酯。美国专利第7846937号公开了合成嘌呤核苷类似物(acyclovir)的环丙烷羧酸酯。Majumdar等人公开了二肽单酯更昔洛韦(ganciclovir)前体药物，其中，Val-Val-GCV显示出优异的角膜透过性和化学稳定性、高度的水溶性，且对单纯性疱疹1型病毒(HSV-1)具有强效的体内抗病毒活性(Ocul PharmacolTher.2005；21(6):463-74)。
发明内容
一方面，本发明涉及一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或代谢产物，
其中，Rx和Rz各自独立地为氢或(C1-C6)烷基；以及
Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基。
在本发明的一种实施方式中，Rx和Rz各自独立地为氢或甲基，Ry为氢、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
在本发明的另一种实施方式中，Rx和Rz各自独立地为氢，Ry为氢、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
在本发明的另一种实施方式中，Rx为甲基，Ry和Rz各自独立地为氢。
在本发明的另一种实施方式中，Rx为氢，Ry和Rz各自独立地为甲基。
在本发明的另一种实施方式中，所述化合物选自1-胺基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯、1-胺基-2-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯、1-胺基-2-苯基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯、1-胺基-2-甲基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯、1-胺基-2-三氟甲基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯、1-胺基-2-呋喃-2-基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯和1-胺基-2-吡啶-2-基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯。
在本发明的另一种实施方式中，所述化合物为1-甲胺基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯。
在本发明的另一种实施方式中，所述化合物为1-胺基-2,2-二甲基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯。
另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含：前述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或代谢产物，以及药学上可接受的载体或基质。
又一方面，本发明涉及一种制备如权利要求1所要求保护的化合物方法，该方法包括：
(1)使化学式(W)的化合物
与二甲基甲酰胺/二甲基乙酰胺的混合物反应以获得化学式(X)的化合物
(2)使化学式(X)的化合物与化学式(Y)的化合物反应
其中，Rx和Rz各自独立地为氢或(C1-C6)烷基，以及Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基，以获得化学式(Z)的化合物
其中，Rx和Rz各自独立地为氢或(C1-C6)烷基，以及Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基；以及
(3)使该化学式(Z)的化合物与甲醇和三氟乙酸反应，以获得化学式(T)的化合物，其中，Rx和Rz各自独立地为氢或(C1-C6)烷基，以及Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基。
又一方面，本发明涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或代谢产物，在用作治疗疱疹病毒感染的抗疱疹剂中的用途。所述疱疹病毒感染可以是单纯性疱疹病毒感染、带状疱疹感染或巨细胞病毒感染。
又一方面，本发明涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或代谢产物，在用作抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂中的用途。
在本发明的另一种实施方式中，本发明的化合物可以用于治疗癌症。癌症患者在施用本发明的化合物之前，可以首先施用一种载体，例如，包括编码HSV胸苷激酶的DNA片段的腺病毒载体，该载体在受试者的肿瘤细胞中表达HSV胸苷激酶。
又一方面，本发明涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或代谢产物在制备治疗疱疹病毒感染的药物中的用途。所述药物可以用于治疗单纯性疱疹病毒感染、带状疱疹感染或巨细胞病毒感染。
尽管在不脱离公开的新概念的精神和范围下在本发明中仍然可以有多种变化和修改，结合以下的附图参阅优选实施例的说明，可以清楚地理解以上方面和其他方面。
附图阐明本发明的一种或多种实施方式，并与文字说明一起用以解释本发明的原理。在可能之处，附图中涉及实施方式的相同或相似的单元使用相同的附图标记。
附图说明
图1显示在40℃下化合物3在不同pH值的缓冲溶液中的水溶性。
图2显示化合物3对于HSV-1对Vero细胞的致细胞病变作用的影响的形态学评估结果。将HSV-1接种于Vero细胞触发了致细胞病变作用(左上图)。未接种HSV-1的Vero细胞的形态如左下图所示。接种HSV-1的Vero细胞用不同浓度的更昔洛韦(GCV)或化合物3处理4天。化合物3浓度依赖性地降低HSV-1对Vero细胞的致细胞病变作用。
图3显示接种了HSV-1的小鼠通过局部递送化合物3之后角膜炎缓解。小鼠各自经HSV-1接种之后，以含有化合物3或更昔洛韦(GCV)的生理盐水的眼药水一天处理三次。对于化合物3和GCV对角膜混浊和角膜炎发展的影响予以记录、评分并用显微镜照相机拍照。载体仅为生理盐水。
图4-5为化合物3(虚线，酯或前体药物形式)和其代谢产物(实线，水解产物、更昔洛韦(GCV))的血浆浓度曲线，分别显示大鼠和小鼠口服化合物3(口服剂量为：大鼠：25mg/kg，小鼠：26.5mg/kg)之后，血浆药物浓度与时间的关系。
具体实施方式
定义
需要理解的是，本发明并不限于所阐述的特定的变化，而可以有所变化。在不脱离本发明的基本精神和范围情况下，本发明可以进行多种变化，并以等效物替代。此外，可以进行许多修改以使特定的条件、材料、物质组成、过程、过程操作或步骤适应本发明的目的、精神或范围。所有这些修改均包含在本发明的权利要求的范围之内。
本发明所述方法，可以以任何逻辑上可能的事项顺序和所述的事项顺序进行。此外，当规定数值范围时，理解为介于该范围上下限之间的每一个居中值以及在该范围内的任何列举的或居中值均包含在本发明中。可以想到，所述发明变化的任何任选的特征可以独立地，或者与本发明所述的一种或多种特征相结合来陈述并要求保护。
除非另外指明，本文件中的用词和用语均采用本领域技术人员所了解的通常含义。以下特定术语的解释是说明性的而非完全的。这些术语具有本领域用法给出的通常含义，并另外包括以下解释：
术语“约”指的是所指明的数值百分之十的变化。例如，约百分之五十代表百分之四十五至百分之五十五之间的变化。
术语“和/或”指的是与该术语相关的所述项目的任意一项、任意项目的组合、或所有项目。
除非上下文明确指明，单数形式的“一”和“该”也包括复数含义。
下文中列出的用于基团、取代基和范围的特定优选值仅用于解释说明；并不排除针对该基团或取代基其他限定的值或在限定的范围内的其他值。
非位于两个字母或符号之间的短横线(“-”)用于表示部分或取代基的连接点，例如，-CONH2通过碳原子连接。
术语“胺基”是指-NH2。胺基可以用于本文中术语“取代”的限定而任意地取代。
术语“烷基”是指含有一般碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环状排列的碳原子的C1-C18烃。其实例有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基,-C(CH3)3)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基。
所述烷基可以是如上所述和例举的单价烃基团，或者其也可以是二价烃基团(即烯烃基)。
术语“芳基”是指6至12个碳原子组成的具有单环(例如苯基)或复合的稠合(合并)环的不饱和芳香碳环基团，其中，至少一个环为芳香环(例如萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。所述芳基可以任选地为二价基团，从而提供亚芳基。
所述芳基可以任选地被下列基团中的一种或多种取代：烷基、烯基、烷氧基、氯素、卤代烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫基、硫代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯亚磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲基氧羰基、苯甲硫基、胺基甲酰基、氨基甲酸酯、异氰酰基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺胺基、硫代磺酸基、NRxRy和/或COORx，其中Rx和Ry各自独立地为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或羟基。
术语“公开的化合物”是指化学式(T)的化合物以及药学上可接受的对映异构体、非对映异构体和盐。同样地，在上下文文意允许的情况下，所述中间产物包含其盐。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。同样地，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”在本发明中定义为含有一个、两个或三个芳香环且芳香环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环、二环或三环的环***，且可以是未取代的或取代的。所述杂芳基可以任选地为二价基团，从而提供杂亚芳基。
杂芳基的实例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4nH-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、苯并哌喃基、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b,d]呋喃基、呋吖基(furazanyl)、呋喃基、咪唑基、imidizolyl、吲唑基、吲嗪基(indolisinyl)、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基(naphthyridinyl)、萘并[2,3-b]基、噁唑基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噻噁(phenoxathiinyl)、吩噁嗪(phenoxazinyl)、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉(quinoxalinyl)、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、***基及氧杂蒽基。在一种实施方式中，所述杂芳基是指5元或6元单环芳香环，其含有碳原子及一、二、三或四个杂环原子，所述杂环原子各自独立地选自非过氧化物的氧、硫及N(Z)，其中，Z不存在或为氢、氧、烷基、苯基或苯甲基。在另一实施方式中，所述杂芳基是指一由约八至十个环原子组成的邻位稠合双环杂环，特别是苯并衍生物，或者其上稠合丙烯或四亚甲基双自由基的衍生物。
所述杂芳基可以任选地被下列基团中的一种或多种取代：烷基、烯基、烷氧基、氯素、卤代烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫基、硫代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯亚磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲基氧羰基、苯甲硫基、胺基甲酰基、氨基甲酸酯、异氰酰基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺胺基、硫代磺酸基、NRxRy和/或COORx，其中Rx和Ry各自独立地为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或羟基。
术语“水合物”是指以水为溶剂分子的错合物。
术语“代谢产物”是指由原体药物或其前体药物在活体内或体外所产生的化学式(T)表示的任何化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指离子化合物，其中，非离子型母体化合物通过形成酸式盐或碱式盐而修改药学上可接受的盐的实例包括碱性物质(例如胺类)的矿质盐或有机酸盐；酸性物质(例如羧酸)的碱性或有机盐；及其类似物。例如，药学上可接受的盐包括由无毒性无机酸或有机酸所形成的母体化合物的传统无毒性盐类和季铵盐。无毒性盐类可以包括衍生自氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的盐类。用于制备盐类的有机酸可以包括醋酸、2-乙酰氧基苯甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、甲酸、反丁烯二酸、龙胆酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、谷氨酸、甘醇酸、羟基顺丁烯二酸、羟乙磺酸、异烟酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸(mesylate或methanesulfonic)、草酸、亚甲基双羟萘酸(1,1’-亚甲基二(2-羟基-3-萘酸))、泛酸、苯乙酸、丙酸、水杨酸、对胺基苯磺酸、对甲基苯磺酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaric)等。某些化合物可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。例如，药学上可接受的盐可参阅Berge等人的论文J.Pharm.Sci.1977,66(1),1-19，该文以引用的方式并入本发明中。
本发明所述的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性基团的母化合物合成。一般而言，可以通过使游离酸或游离碱形态的这些化合物与适当的化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或两者混合物中反应，以制备这些盐。一般而言，优选非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。Remington所著The Science and Practice of Pharmacy(21st edition,Lippincott,Williams&Wilkins,(2005))列出多种适用的盐类。
术语“药理有效量”是指所述用于人类单纯性疱疹病毒感染的局部预防和治疗的组合物，通过杀死疱疹病毒或抑制其生长，使疱疹病毒失去致病力，从而有效治疗疱疹病毒感染的任意量或其任意组合。
术语“前体药物”是指以任何药学上可接受的形态存在的化学式(T)的化合物，当其施用于患者后可产生化学式(T)的化合物。药学上可接受的前体药物是指在生物体内经由代谢作用(例如水解或氧化)以形成化学式(T)化合物的化合物。前体药物的典型实例包括活性化合物官能基团上具有生物不稳定性保护基的化合物。前体药物包括可以经由以下作用产生活性化合物的化合物：氧化、还原、胺化、去胺化、羟化、去羟化、水解、脱水、烷基化、去烷化、酰化、去酰化、磷酸化、去磷酸化。
使用本领域已知的方法，可以容易地以化学式(T)的化合物制备所述前体药物。本领域已知的方法参阅Notari,R.E.所著“Theory and Practice of ProdrugKinetics”(Methods in Enzymology,112:309323(1985))、Bodor,N.所著“NovelApproaches in Prodrug Design”(Drugs of the Future,6(3):165182(1981))、Bundgaard,H.所著“Design of Prodrugs:Bioreversible-Derivatives for VariousFunctional Groups and Chemical Entities”(Design of Prodrugs(H.Bundgaard,ed.),Elsevier,N.Y.(1985)以及Burger’s Medicinal Chemistry and DrugChemistry(Fifth Ed.,Vol.1,pp.172178,949982(1995))。
术语“溶剂化物”是指溶质(在本发明中是指化学式I的化合物或其盐或生理学功能衍生物)与溶剂以不同比例形成的错合物。基于本发明的目的，所述溶剂不得干扰溶质的生物活性。适当的溶剂的非限定实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，使用的溶剂为药学上可接受的溶剂，而药学上可接受的适当溶剂的非限定实例包括水、乙醇和乙酸。
本发明的实施方式中包括多种形态，包括多形体、溶剂化物、水合物、构象异构体、盐以及前体药物衍生物。多形体是一种化学式相同但结构不同的组合物。溶剂化物是一种经溶合作用而形成的组合物(溶剂分子与溶质分子或离子的组合物)。水合物是一种与水结合而成的化合物。构象异构体是一种构象的异构体的结构。构象异构是指具有相同结构式的分子由于化学键旋转而使其原子产生不同构形(构象)的现象。化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，化合物的盐可以由适当的酸或碱与化学当量的化合物反应来制备。前体药物是一种必须先经过生物转化(化学转化)方能发挥药物作用的化合物。例如，前体药物可视为一种含有特定保护基的药物，其短暂使用后即可调整或消除母体分子的不良性质。因此，除非上下文另外指明，否则本发明所述化合物包括前述所有形态。
施用本发明的化合物时，可以采用任一种适合待治病症的途径，包括但不限于口服、吸入、皮下、肌内、静脉、经皮、眼用、鼻内、直肠、局部、舌下、颊内等。在治疗本发明所述的疱疹病毒感染时，口服或局部施用一般是优选的施用方式。在治疗单纯性疱疹病毒感染所引发的角膜炎时，则以眼部施用为佳。
本发明涉及更昔洛韦环丙烷羧酸酯，该化合物在酸性或碱性条件下表现出预料之外的稳定性。例如，将化合物3置于pH值为1、4、7.4或10的水溶液中后，其半衰期比缬更昔洛韦(valganciclovir)长(即稳定度较高)[Dimitrois等人，Drug.Dev.Ind.Pharm.31,879-894(2005)](参见图1)。这种预料之外的水中稳定度有助于制造滴眼液或软膏等水性基质药物配方。
化学式(T)化合物的制备方法
本发明所述化合物可以通过任何适用的有机合成技术来制备。其中，许多技术为本领域所公知。下列文献即针对多种已知技术提供详细说明：“Compendium of Organic Synthetic Methods”(John Wiley&Sons,New York)Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison(1971)；Vol.2,Ian T.Harrison andShuyen Harrison(1974)；Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade(1977)；Vol.4,Leroy G.Wade Jr.,(1980)；Vol.5,Leroy G.Wade Jr.(1984)；and Vol.6,MichaelB.Smith；March,J.,“Advanced Organic Chemistry”,3rd Edition,John Wiley&Sons,New York(1985)；“Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry,In 9Volumes”,Barry M.Trost,Editor–in–Chief,Pergamon Press,New York(1993)；“Advanced OrganicChemistry,Part B:Reactions and Synthesis”,4th Ed.；Carey and Sundberg；Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York(2001)；“Advanced OrganicChemistry,Reactions,Mechanisms,and Structure”,2nd Edition,March,McGrawHill(1977)；“Protecting Groups in Organic Synthesis”,2nd Edition,Greene,T.W.,and Wutz,P.G.M.,John Wiley&Sons,New York(1991)；Katritzky,A.R.“Handbook of Heterocyclic Chemistry”,Pergamon Press Ltd；New York(1985)；Katritzky,A.R.“Comprehensive Heterocyclic_Chemistry”,Volumes 1-8Pergamon Press Ltd；New York(1984)；以及“Comprehensive OrganicTransformations”,2nd Edition,Larock,R.C.,John Wiley&Sons,New York(1999)。以下实施例举例说明本发明所述化合物的制备方法。
根据以上教导，本发明所公开的发明主题可以作出多种方式的修改及变化。本发明所提供的特定范围、数值及实施方式仅供例示之用，并非用于限制所公开发明主题的范围，该范围是由本申请权利要求以限定。用于合成本公开的化合物的原料均为本领域技术人员所已知且能够容易地制造或购得。以下提出的方法是供例示之用，而非用于限制本申请要求保护的范围。本领域技术人员将可以理解，在制备所述化合物时，可能需要以常规保护基保护官能基，之后再去除该保护基以产生本公开的化合物。至于如何依据的本公开的内容使用保护基，其细节已为本领域技术人员所公知。
一般而言，化学式T的化合物可由化学式II的化合物制备而成，其中Pg及Pg1代表适当的胺基保护基(方案I)。
化学式II的化合物与可去除上述保护基的适当反应物发生反应，但该反应物不会对化学式I化合物造成不利影响。用以去除保护基的条件取决于该化合物保护基及其他官能基的化学性质，且这些条件已为本领域技术人员所公知。例如，化学式II的化合物(其中Pg为叔丁氧羰基，Pg1为N'N'-二甲基甲醛基)与酸(例如三氟乙酸)在适当溶剂(例如二氯甲烷)中发生反应，以提供化学式I的化合物。
方案I
一般而言，可以由受保护的更昔洛韦和化学式III化合物为原料制备化学式II化合物(其中Pg为胺基保护基)，其中Pg代表适当的胺基保护基(例如，叔丁氧羰基)(方案II)。
方案II
受保护的更昔洛韦和化学式III化合物至酰化反应条件下结合。用以转化化学式III化合物的酰化反应包括酯化反应，该酯化反应与本领域中常规使用的方法类似，且本发明合成方法也适用。例如，众所周知的耦合剂(例如碳二亚胺)，无论是否搭配使用众所周知的添加剂(二甲基胺基吡啶、1-羟基苯并***等)，均可用于促进酯化反应。又例如，众所周知的酰化剂(例如草酰氯、亚硫酰氯等)，无论是否搭配使用二甲基甲酰胺，均可用于活化化学式III化合物。该反应也可以在碱(例如三乙胺、吡啶等)存在的条件下进行。该反应是在非质子性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酰腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环乙烷、吡啶等)中进行。
一般而言，受保护的更昔洛韦的化合物(其中Pg1为胺基保护基)可以由更昔洛韦和适当的胺基保护基为原料进行制备(方案III)。
更昔洛韦可以在适当条件下与保护基试剂结合，此适当条件是由该试剂的溶解度和化学性质决定的。例如，众所周知的胺基、羟基保护基试剂(例如三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和三苯基氯甲烷等)均可作为更昔洛韦的胺基、羟基保护基。又例如，众所周知的胺基保护基试剂(例如二甲胺二甲基缩醛、二甲胺二乙基缩醛、二甲胺二苯基缩醛等均可作为更昔洛韦的胺基保护基。该反应也可以在碱(例如三乙胺、吡啶等)存在的条件下进行。若使用胺基羟基保护基试剂，则该反应是在非质子性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酰腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环乙烷、吡啶等)中进行。若使用二甲胺二烷基缩醛，则该保护反应是在质子性溶剂(例如甲醇、乙醇等)中在回流条件下进行。
方案III
实施例1
N'-[9-(2-羟基-1-羟甲基乙氧基甲基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基甲脒(化合物1)的制备
更昔洛韦(2.04g，8mmol)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(6ml)混合后，投入75ml甲醇中加热，并回流10小时，随后以真空蒸发法去除有机溶剂。残余固体经甲醇再结晶后，得化合物1的白色晶体2.135g(86％)。熔点：226-227℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.12(s,3H),3.02(s,3H),3.29-3.35(m,5H),3.41-3.46(m,2H),3.58-3.64(m,1H),4.60(t,J＝5.6,2H),5.51(s,2H),7.91(s,1H),8.55(s,1H),11.30(s,1H)；13C NMRδ158.0,157.6,157.4,150.0,138.6,119.3,80.3,71.4,60.8,40.7,34.6；电喷洒质谱(ESI-MS)：质荷比(m/z)311.1[M+H]+。
实施例2
1-叔丁氧羰基胺基环丙烷羧酸2-[2-(二甲基胺基亚甲基胺基)-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基]-3-羟基丙酯(化合物2)的制备
将化合物1的悬浮液(2.13g,6.9mmol)和二氯乙烷(EDC)(1.98g,10.3mmol)溶于80ml无水吡啶后，在室温下，于48小时内分次加入含有1.52g(7.57mmol)N-叔丁氧羰基环丙基胺羧酸及85mg(0.7mmol)二甲基胺基吡啶的20ml无水吡啶。悬浮液经过滤后，以真空法蒸发滤液，并以管柱层析法(硅胶3.5X 12cm，冲提液：甲醇/氯仿(CHCl3)＝1/19)纯化，因而形成液态的化合物2(1.5g,44％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ0.59(s,3H),2.78(s,3H),2.41(s,3H),2.44-2.54(m,4H),2.72-2.81(m,2H),3.16(t,J＝4Hz,1H),3.28(dd,J＝12.8Hz,J＝5.6Hz,1H),3.44(dd,J＝12Hz,J＝3.6Hz,1H),4.80(s,2H),7.13(s,1H),7.84(s,1H)；13C NMRδ18.3,28.7,34.8,35.4,41.6,49.6,62.3,65.1,72.9,78.3,80.5,120.1,140.6,152.2,158.5,159.3,160.0,160.1,174.4；ESI-MS：m/z 494.2[M+H]+；[HRMS(ESI)]的C21H32N7O7[M+H]+m/z理论值为494.2363，实测值为494.2378。
实施例3
1-胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物3)
室温下，在化合物2(1.5g,3.0mmol)的甲醇溶液(30ml)中加入三氟乙酸(2ml)并搅拌6小时。待此混合物产生沉淀物后，将固体滤除，并以管柱层析法(硅胶3.5X 12cm，冲提液：含有5％TEA的甲醇/氯仿＝3/7)纯化滤液。化合物3结合产物为白色固体，产率为900mg(90％)。熔点：>300℃(在测试期间，化合物3在210℃时变为棕色)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ1.22(t,2H),1.30(m,3H),3.64(m,2H),3.97(m,1H),4.12(dd,J＝11.8Hz,J＝6.4Hz,1H),4.29(dd,J＝11.8Hz,J＝3.6Hz,1H),5.56(s,2H),7.87(s,1H)；13C NMRδ15.2,30.7,35.5,61.9,62.6,66.1,72.7,78.1,117.5,139.8,153.3,155.7,159.4,172.2；ESI-MS：m/z 339.1[M+H]+；[HRMS(ESI)]的C13H19N6O5[M+H]+m/z理论值为339.1417，实测值为339.1423。
实施例4
1-甲基胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物4)
化合物4是以类似实施例2和实施例3所述的方法合成，产率(YD)：63％；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ1.24(t,2H),1.52(m,3H),2.52(s,3H),3.64(m,2H),3.97(m,1H),4.10(dd,J＝11.8Hz,J＝6.4Hz,1H),4.31(dd,J＝10.2Hz,J＝3.6Hz,1H),5.54(s,2H),7.85(s,1H)；13C NMRδ12.1,31.7,42.5,62.1,62.8,66.3,72.7,78.3,117.5,139.8,153.2,155.9,159.4,172.6；ESI-MS：m/z 353.2[M+H]+；[HRMS(ESI)]的C14H21N6O5[M+H]+m/z理论值为339.1573，实测值为339.1563。
实施例5
1-胺基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物5)
化合物5是以类似实施例2和实施例3所述的方法合成，产率：30％；1H NMR(CD3OD,400MHz)1H NMR(CD3OD,400MHz)δ1.98(m,2H),2.12(m,2H),3.31(m,1H),3.64(m,2H),3.97(m,1H),4.12(dd,J＝11.8Hz,J＝6.4Hz,1H),4.29(dd,J＝11.8Hz,J＝3.6Hz,1H),5.56(s,2H),7.22-7.35(m,4H),7.87(s,1H)；13C NMRδ17.0,30.4,39.5,61.9,62.6,65.7,72.7,78.7,117.5,119.1,130.1,131.2,136.7,139.8,153.3,155.7,159.4,172.2；ESI-MS：m/z 515.1[M+Na]+。
实施例6
1-胺基-2-苯基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物6)
化合物6是以类似实施例2和实施例3所述的方法合成，产率：43％；1H NMR(CD3OD,400MHz)1H NMR(CD3OD,400MHz)δ1.98(m,2H),2.12(m,2H),3.33(m,1H),3.64(m,2H),3.92(m,1H),4.10(dd,J＝10.8Hz,J＝6.2Hz,1H),4.32(dd,J＝10.6Hz,J＝3.2Hz,1H),5.53(s,2H),7.36-7.45(m,5H),7.86(s,1H)；13C NMRδ17.1,17.4,30.1,31.0,39.2,40.0,61.9,62.6,65.7,72.6,78.7,117.5,125.4,128.1,129.2,137.8,139.8,153.3,155.7,160.1,172.0,172.2；ESI-MS：m/z 415.2[M+H]+；[HRMS(ESI)]的C19H23N6O5[M+H]+m/z理论值为415.1730，实测值为415.1726。
实施例7
1-胺基-2,2-二甲基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物7)的制备
化合物7是以类似实施例2和实施例3所述的方法合成，产率：68％；熔点＝>300℃；H NMR(CD3OD,400MHz)δ1.28(s,3H),1.30(d,J＝6.9,1H),1.33(s,3H),1.63(d,J＝6.9,1H),3.62(m,2H),3.97(m,1H),4.08(dd,J＝11.6Hz,J＝6.4Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6Hz,J＝3.6Hz,1H),5.56(s,2H),7.87(s,1H)；13C NMRδ15.2,19.1,20.2,25.2,26.4,42.4,61.9,62.6,66.1,72.5,78.1,117.5,140.1,153.5,155.7,160.1,171.6；ESI-MS：m/z 367.3[M+H]+；[HRMS(ESI)]的C15H23N6O5[M+H]+m/z理论值为367.1730，实测值为367.1732。
实施例8
1-胺基-2-甲基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物8)
化合物8是以类似实施例2和实施例3所述的方法合成，产率：73％；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ0.75-0.85(m,1H),0.99(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.52(m,0.5H),1.57(m,0.5H),1.80(m,1H),3.64(m,2H),3.97(m,1H),4.12(dd,J＝11.8Hz,J＝6.4Hz,1H),4.29(dd,J＝11.8Hz,J＝3.6Hz,1H),5.56(s,2H),7.87(s,1H)；ESI-MS：m/z 353.2[M+H]+。
实施例9
1-胺基-2-三氟甲基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物9)
化合物9是以类似实施例2和实施例3所述的方法合成，产率：35％；1H NMR(CD3OD,400MHz)1.83(m,1H),1.94(m,1H),2.80(m,1H),3.62(m,2H),3.95(m,1H),4.12(dd,J＝11.6Hz,J＝6.2Hz,1H),4.27(dd,J＝11.8Hz,J＝3.6Hz,1H),5.59(s,2H),7.85(s,1H)；ESI-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例10
1-胺基-2-呋喃-2-基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物10)
化合物10是以类似实施例2及实施例3所述方法合成，产率：30％；1HNMR(CD3OD,400MHz)1H NMR(CD3OD,400MHz)δ1.79(m,1H),1.98(m,1H),2.12(m,2H),2.91(m,1H),3.33(m,1H),3.64(m,2H),3.92(m,1H),4.06(dd,J＝9.6Hz,J＝4.2Hz,1H),4.23(dd,J＝9.4Hz,J＝3.2Hz,1H),5.53(s,2H),6.25-6.26(m,1H),6.35-6.36(m,1H),7.34-7.36(m,1H)7.86(s,1H)；13C NMRδ16.0,17.3,30.3,31.4,39.2,40.4,61.9,62.6,65.7,72.6,78.7,108.4,110.9,128.1,137.8,142.3,148.9,153.3,155.7,160.1,172.0,172.1；[HRMS(ESI)]的C17H21N6O6[M+H]+m/z理论值为405.1523，实测值为405.1517。
实施例11
1-胺基-2-吡啶-2-基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物11)
化合物11是以类似实施例2和实施例3所述的方法合成，产率：16％；1H NMR(CD3OD,400MHz)1H NMR(CD3OD,400MHz)δ2.01(m,1H),2.15(m,1H),2.12(m,2H),3.14(m,1H),3.33(m,1H),3.64(m,2H),3.93(m,1H),4.12(dd,J＝9.4Hz,J＝4.2Hz,1H),4.25(dd,J＝9.2Hz,J＝3.2Hz,1H),5.57(s,2H),7.32-7.37(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.86(s,1H),8.60-8.64(m,1H)；13C NMRδ16.7,17.1,30.6,31.48,39.3,40.8,61.7,62.6,66.1,72.8,78.8,108.4,110.9,128.1,137.8,142.3,148.9,152.3,155.6,160.1,173.0,173.2。
实施例12
化合物3及其类似物的水解稳定性
化合物3及其类似物(经取代的1-胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯)是在不同pH值(1、4、7.4、10)且浓度为1mg/mL的40℃磷酸缓冲溶液中接受水解稳定度测定。该测定是采用半自动高效液相层析(HPLC)技术，历时12小时。其中，pH 1溶液是采用0.1N氢氯酸溶液。
在室温下，以人工方式依一定时间间隔将样本重复注入高效液相层析仪中，并以紫外线检测法监测该化合物的尖峰面积。化合物3在酸性(pH 4)溶液中保持稳定，半衰期(T1/2)超过300小时；其在生理环境(pH＝7.4)下的半衰期则为53小时(图1)。其类似物(化合物5、6、7、8、9、10和11)的半衰期(T1/2,于pH 7.4,40℃条件下)分别为85、75、68、58、33、29、43小时。“半衰期，T1/2”是指在溶液中化合物总量的一半经水解作用降解所需的时间，其中化合物清除速率近似指数函数。半衰期的计算方式如下：化合物样本的尖峰面积以2小时为间隔持续监测12小时，并为每一种受测缓冲溶液绘制出尖峰面积与时间的关系图。之后再针对每一种缓冲溶液，以一级反应速率的计算方式求出尖峰面积随时间减少的速率常数。
实施例13
化合物3及其类似物的水中溶解度
此实施例是分析化合物3及其类似物(经取代的1-胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯)的溶解度。
基于化学稳定性的考虑，溶解度实验的程序是经修正的。简言之，是将0.5mL水加入装有过量待测化合物的1mL小瓶中，待达到平衡后，于23℃的温度下以超音波震荡处理3分钟。等分试样经过滤后，分析其药物含量。以高效液相层析法(HPCL)判定各化合物的浓度(λ＝254nm,23℃)，但受限于仪器的检测能力，含有分析物的等分试样均稀释一百倍。结果显示，化合物3的水中溶解度为180mg/ml，高于更昔洛韦的溶解度(2.6mg/ml)。化合物4、5、6、7、9、10和11的溶解度分别为227、155、170、213、261、260和253mg/ml。
实施例14
本实施例是测定1-胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物3)在体外的抗HSV活性。
在添加10％胎牛血清和10％热活化小牛血清的最低必需培养基(MEM)中培养人类上皮(HEp-2)细胞，并在含有10％热活化小牛血清的RPMI-1640培养基中培养Vero细胞。培养基中含有青霉素(1000I.U./ml)、链霉素(100μg/ml)和重碳酸盐缓冲液，且细胞均保存于37℃、含5％CO2的湿润空气中，每周继代培养2-3次。
测定化合物3抗病毒活性的方式，是评估Vero细胞因HSV-1而诱发的细胞病变作用的衰减状况。以在L15培养基中的经逐增稀释的HSV-1病毒液(10-3至10-5)感染96槽培养盘中的Vero细胞(每槽10,000个细胞)。经培养2小时后，去除未附着于细胞的病毒，并以磷酸缓冲溶液(PBS)冲洗单层细胞。接着，添加不同浓度的化合物3和更昔洛韦(两者均经认定对Vero细胞无毒性)，并于37℃的温度下培养7天，其间每24小时观察一次细胞病变作用，并透过显微镜摄影(图2)。抗HSV-1活性的判定方式，是与对照组比较细胞病变作用的抑制程度。HSV-1经Vero细胞繁殖后，其细胞病变作用根据50％组织培养基感染剂量(TCID50，用以测定可在培养基中产生细胞病变作用的HSV-1的感染滴度)量化。
实施例15
本实施例是测定1-胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物3)在体内的抗HSV活性。
此试验将HSV-1接种于小鼠角膜，并进而探讨化合物3对疱疹性角膜炎的作用。Balb/c小鼠(八周龄，体重25g)以异氟烷麻醉后，透过显微镜的辅助，以26号针头在左、右角膜的上皮划出交叉痕迹(四道水平，四道垂直)。将5μL含有2.5x106病毒斑形成单位(PFU)的HSV-1悬浮液或生理食盐水(对照组)接种于小鼠角膜。接种完毕后，小鼠以随机方式分配至不同治疗组(每组4-5只小鼠)，并在轻度麻醉后，以化合物3、更昔洛韦或基质(生理食盐水)治疗其双眼。接种HSV-1八小时后，以每日三次的频率，每次对各眼施用一滴(10μl)0.34％或0.2％(重量/体积)的化合物3或更昔洛韦生理食盐水溶液，其中该溶液含有抗霉菌剂(0.05％(重量/体积)的双性霉素B)。在21天的试验期间内，每日针对角膜炎状况加以分级、记录及评分，并经常以显微摄影机检查眼部。
第14天时，在载体治疗组出现角膜混浊现象，且混浊度远较更昔洛韦(GCV)或化合物3治疗组显著。第21天时，载体治疗组更出现角膜混浊、间质角膜炎及睑炎(溃疡范围超出眼睑)等眼部疾病症状加剧的情形。以更昔洛韦治疗后，间质角膜炎和角膜混浊的严重度均大幅降低，但睑炎依然存在；而对眼部长期施用化合物3后，眼表角膜炎的病理形态几乎完全消除(图3)。
实施例16
本实施例是1-胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯(化合物3)的药物动力学试验。
本试验是以雄性SD大鼠(250-300g)为对象，并以口服方式施用化合物3，剂量为34mg/kg，之后测定其吸收度。受测动物是隔夜空腹，其间可自由饮水。以去离子(DI)水制备新鲜的化合物溶液，经口灌食(1mL)，并分别在灌食0.5、1、1.5、2、2.5、3、5、16小时后，从尾部静脉采集血液检体(200μL)。另以雄性balb-c小鼠(20-25g)为对象，以26.5mg/kg的剂量再次进行类似实验，但将新鲜制备的化合物溶液施用量改为0.2mL，并分别在施用化合物溶液0、20、40、60、80、100、120、140、160、180、220、300和480分钟后，从心脏采集血液检体(200μL)。
相较于更昔洛韦(GCV)，化合物3的生物可用性较优。图4-5为高效液相层析法(HPLC)(n≥5)的分析结果，分别显示大鼠(图4)与小鼠(图5)在投药后各时间点所测得化合物3(虚线)及其代谢产物更昔洛韦(GCV，实线)的血浆浓度。
化学式(T)的化合物：
Rx及Rz分别独立地为氢或甲基；且
Ry为氢、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
以上为本发明的典型实施方式的叙述，其作用仅在于解释说明，而非穷尽的或将本发明限制至所公开的具体形态。以上教导还可以衍生出多种修改和变化的方式。
以上实施方式和实施例的选用及叙述，纯为阐述本发明的原理与该原理实际应用，以使得本发明所属技术领域的技术人员利用本发明和各种实施方式，或依实际需要而以不同方式修改实现本发明的技术。对于本发明所属技术领域的技术人员而言。在不违本发明精神和范围的情况下，替代实施方式是显而易见地。因此，本发明的范围应取决于所附权利要求，而非由上述说明和典型实施方式加以界定。
本发明书所引用和讨论的所有参考文献，其全文均以引用的方式并入本发明中，其并入的程度如同已将各参考文献以引用的方式个别并入本发明一般。

Claims (15)

1.一种具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物，
其中：
Rx及Rz分别独立地为氢或(C1-C6)烷基；且
Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
Rx及Rz分别独立地为氢或甲基；且
Ry为氢、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
Rx及Rz分别独立地为氢；且
Ry为氢、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中：
Rx为甲基；且
Ry及Rz分别独立地为氢。
5.如权利要求2所述的化合物，其中：
Rx为氢；且
Ry及Rz分别独立地为甲基。
6.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自：
1-胺基-环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯；
1-胺基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯；
1-胺基-2-苯基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯；
1-胺基-2-甲基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯；
1-胺基-2-三氟甲基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯；
1-胺基-2-呋喃-2-基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯；及
1-胺基-2-吡啶-2-基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯。
7.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物为1-甲基胺基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯。
8.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物为1-胺基-2,2-二甲基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯。
9.一种组合物，其包含：如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物；以及药学上可接受的载体或基质。
10.一种用以制备如权利要求1所述的化合物的方法，包含以下步骤：
(4)使化学式(W)的化合物
与二甲基甲酰胺/二甲基乙酰胺混合物发生反应，以提供化学式(X)的化合物；
(5)使化学式(X)得该化合物与化学式(Y)的化合物发生反应；
其中Rx及Rz分别独立地为氢或(C1-C6)烷基，且Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基，以提供化学式(Z)的化合物，
其中Rx及Rz分别独立地为氢或(C1-C6)烷基，且Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基；以及
(6)使该化学式(Z)的化合物与甲醇和三氟乙酸发生反应，以提供化学式(T)的化合物，其中Rx和Rz分别独立地为氢或(C1-C6)烷基，且Ry为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、卤代(C6-C18)芳基或(C3-C18)杂芳基。
11.如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物，其作为治疗疱疹病毒感染的抗疱疹剂的用途。
12.如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物作为抗疱疹剂的用途，其中所述疱疹病毒感染为单纯性疱疹病毒感染、带状疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染。
13.如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物，其作为抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂的用途。
14.如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物，在制备用以治疗疱疹病毒感染的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述药物是用于治疗单纯性疱疹病毒感染、带状疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染。
CN201380032742.6A 2012-04-20 2013-04-02 嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯 Pending CN104394868A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261635931P 2012-04-20 2012-04-20
US61/635,931 2012-04-20
PCT/US2013/035042 WO2013158367A1 (en) 2012-04-20 2013-04-02 Cyclopropanecarboxylate esters of purine analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104394868A true CN104394868A (zh) 2015-03-04

Family

ID=49380678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380032742.6A Pending CN104394868A (zh) 2012-04-20 2013-04-02 嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯
CN201380020494.3A Expired - Fee Related CN104302287B (zh) 2012-04-20 2013-04-03 作为蛋白质激酶抑制剂的吲哚啉‑2‑酮衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380020494.3A Expired - Fee Related CN104302287B (zh) 2012-04-20 2013-04-03 作为蛋白质激酶抑制剂的吲哚啉‑2‑酮衍生物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8969361B2 (zh)
EP (2) EP2838538B1 (zh)
JP (2) JP6177879B2 (zh)
KR (2) KR101774861B1 (zh)
CN (2) CN104394868A (zh)
AU (2) AU2013249708B2 (zh)
BR (1) BR112014026182A2 (zh)
ES (2) ES2621257T3 (zh)
IL (2) IL235098A0 (zh)
IN (2) IN2014MN02105A (zh)
RU (2) RU2642463C2 (zh)
TW (2) TWI496784B (zh)
WO (2) WO2013158367A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113307799A (zh) * 2021-05-21 2021-08-27 大连医科大学 一种检测葡萄糖醛酸转移酶1a1荧光探针及其应用
CN114380802A (zh) * 2022-01-07 2022-04-22 贵州大学 一类含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2
ES2808920T3 (es) 2015-11-06 2021-03-02 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona
CN106831707B (zh) * 2016-12-28 2019-09-20 杭州市西溪医院 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途
GB201709456D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
EP4267642A1 (de) 2020-12-23 2023-11-01 Basf Se Neuer katalysator zur herstellung von polyurethanen
CN113999221B (zh) * 2021-11-04 2024-04-05 南京中医药大学 6-位取代的吲哚酮衍生物及其医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083437A (zh) * 2008-03-07 2011-06-01 雷·W·埃克斯利 疱疹病毒相关疾病的治疗

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT351865B (de) 1977-04-01 1979-08-27 Hoffmann La Roche Akarizide mittel
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
CA2314156C (en) * 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
AR034118A1 (es) 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
US20090264494A1 (en) 2002-10-18 2009-10-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of neuroprotective 3-substituted indolone compositions
CA2541460A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
GT200500321A (es) * 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
WO2006127217A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Eli Lilly And Company Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir
CN101282965A (zh) 2005-09-22 2008-10-08 斯克利普斯研究院 基于烷氧基吲哚酮的蛋白激酶抑制剂
CN1850794A (zh) * 2006-05-30 2006-10-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 3－酰胺基取代苯甲酰脲类化合物及其抗肿瘤作用
MX2009006170A (es) 2006-12-11 2009-06-19 Irmc Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa.
JP5111517B2 (ja) * 2006-12-13 2013-01-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー バルガンシクロビルの粉末製剤
US20100184747A1 (en) 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
US7846793B2 (en) 2007-10-03 2010-12-07 Applied Materials, Inc. Plasma surface treatment for SI and metal nanocrystal nucleation
US8946243B2 (en) * 2008-03-28 2015-02-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and methods for the treatment of viral infection
PE20100087A1 (es) * 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
RU2011103189A (ru) * 2008-06-30 2012-08-10 Силин Фармасьютикалз, Инк. (Us) Производные оксиндола
US20100298376A1 (en) 2009-05-13 2010-11-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of novel neuroprotective 3-substituted indolone compositions
GB201014374D0 (en) 2010-08-27 2010-10-13 Univ Greenwich Novel hybrid compounds
KR20130120481A (ko) * 2010-10-08 2013-11-04 노파르티스 아게 술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083437A (zh) * 2008-03-07 2011-06-01 雷·W·埃克斯利 疱疹病毒相关疾病的治疗

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113307799A (zh) * 2021-05-21 2021-08-27 大连医科大学 一种检测葡萄糖醛酸转移酶1a1荧光探针及其应用
CN114380802A (zh) * 2022-01-07 2022-04-22 贵州大学 一类含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法和应用
CN114380802B (zh) * 2022-01-07 2023-11-17 贵州大学 一类含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014MN02107A (zh) 2015-09-11
RU2014145481A (ru) 2016-06-10
RU2014145480A (ru) 2016-06-10
AU2013249714B2 (en) 2016-12-15
TWI458709B (zh) 2014-11-01
US8946282B2 (en) 2015-02-03
JP2015514761A (ja) 2015-05-21
TWI496784B (zh) 2015-08-21
EP2838531A1 (en) 2015-02-25
CN104302287A (zh) 2015-01-21
KR101774861B1 (ko) 2017-09-05
KR101778095B1 (ko) 2017-09-13
EP2838531B1 (en) 2016-09-21
RU2627706C2 (ru) 2017-08-10
ES2600467T3 (es) 2017-02-09
EP2838538A1 (en) 2015-02-25
JP2015514762A (ja) 2015-05-21
BR112014026182A2 (pt) 2017-06-27
WO2013158373A8 (en) 2014-10-30
US8969361B2 (en) 2015-03-03
US20130281451A1 (en) 2013-10-24
AU2013249708B2 (en) 2017-03-16
TW201343627A (zh) 2013-11-01
IL235097A (en) 2017-07-31
WO2013158367A1 (en) 2013-10-24
KR20150005600A (ko) 2015-01-14
EP2838538A4 (en) 2015-09-02
JP6174119B2 (ja) 2017-08-02
EP2838531A4 (en) 2015-12-16
AU2013249708A1 (en) 2014-11-13
US20130281517A1 (en) 2013-10-24
IN2014MN02105A (zh) 2015-09-11
JP6177879B2 (ja) 2017-08-09
TW201350485A (zh) 2013-12-16
ES2621257T3 (es) 2017-07-03
KR20150005630A (ko) 2015-01-14
CN104302287B (zh) 2017-12-26
RU2642463C2 (ru) 2018-01-25
WO2013158373A1 (en) 2013-10-24
IL235098A0 (en) 2014-12-31
AU2013249714A1 (en) 2014-11-13
EP2838538B1 (en) 2017-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104394868A (zh) 嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯
ES2354843T3 (es) Formas cristalinas de diácido de pemetrexed y procedimientos para la preparación de las mismas.
EP2744810B2 (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
JP6323885B2 (ja) ヤヌスキナーゼ（ｊａｋ）阻害剤の硫酸水素塩およびその製造方法
US20120309968A1 (en) Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
CN101657453B (zh) 作为PKC-θ抑制剂的嘌呤类
ES2635262T3 (es) Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmacéuticas
JP2005089334A (ja) ８−ヒドロキシアデニン化合物
CN105777754A (zh) 吡咯并嘧啶化合物
JP2008543975A (ja) 高度に純粋なペメトレキセド二酸およびその調製方法
CN114805478A (zh) 氘代拟肽类化合物及其用途
EP2865669B1 (en) Novel rebamipide prodrug, method for producing same, and usage thereof
ES2911894T3 (es) Nuevas formas de sal y estado sólido de escitalopram
CN102367239B (zh) 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途
ES2279903T3 (es) Antagonistas del receptor a2a de adenosina.
ES2675398T3 (es) Formas de sal de meglumina del ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzoxazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)ciclohexil)-acético, y su uso como inhibidores de DGAT1
CN109952307A (zh) 4’-硫代-2’-氟代核苷磷酰胺化合物的固体形式及其制备方法和用途
CN111320662B (zh) 一类n-苄基取代的二脒那秦衍生物及其药物用途
US20180064714A1 (en) Process for the Preparation of Amorphous Idelalisib and its Premix
CN115925640A (zh) ((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯及其制备方法和应用
CN102617491A (zh) 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN115108998B (zh) 用于抗乙型肝炎病毒的化合物及其应用
CN108948018A (zh) 苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途
EP4037685B1 (en) Quinoline that modulate serca and its use for treating disease
KR101089076B1 (ko) 트리테르펜 유도체의 신규 결정

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
CB02 Change of applicant information

Address after: Ai Road four Taipei City, Taiwan Chinese Daan District 25 1 Building No. 5

Applicant after: ANNJI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 2, building 12, 1 Guangfu Road South, Songshan District, Taipei, Taiwan, China

Applicant before: Ricky Biotechnology New Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address after: Ai Road four Taipei City, Taiwan Chinese Daan District 25 1 Building No. 5

Applicant after: ANNJI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 2, building 12, 1 Guangfu Road South, Songshan District, Taipei, Taiwan, China

Applicant before: ANNJI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

COR Change of bibliographic data
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160630

Address after: 2, building 12, 1 Guangfu Road South, Songshan District, Taipei, Taiwan, China

Applicant after: Ricky Biotechnology New Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Ai Road four Taipei City, Taiwan Chinese Daan District 25 1 Building No. 5

Applicant before: ANNJI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150304