TWI458709B - 作為蛋白質激酶抑制劑之吲哚啉－２－酮衍生物 - Google Patents

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Description

作為蛋白質激酶抑制劑之吲哚啉-2-酮衍生物
本發明大體上係關於作為蛋白質激酶抑制劑之新穎吲哚啉-2-酮衍生物，特別是極光B(Aurora-B)及FLT-3抑制劑，其可用於治療例如癌症之過度增生性疾病。
美國專利案第6,573,293號揭示經吡咯取代之2-吲哚啉酮蛋白質激酶抑制劑。美國專利公開案第20050090541號及第20120270859號揭示吲哚啉酮衍生物及其於治療例如癌症之疾病狀態的用途。美國專利公開案第20080221192號、WO/2008/073480及WO2006052936揭示作為激酶抑制劑之化合物及組成物。WO/2007/038251揭示烷氧基吲哚啉酮系蛋白質激酶抑制劑。
於一方面，本發明係關於一種式A化合物： 或其醫藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，其中Ra 為氫、(C6 -C18 )芳基、鹵基(C6 -C18 )芳基或(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基；Rb 為氫、(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷氧基(C3 -C18 )雜芳基；(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )烷氧基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )羧基烷基(C3 -C18 )雜芳基；(C1 -C6 )烷基((C1 -C6 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基胺甲醯基)(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )烷氧基羰基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )氧基烷基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )雜環基羰基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )雜環基(C1 -C6 )氧基烷基(C3 -C18 )雜芳基或(C1 -C6 )烷基((C3 -C6 )雜環基(C1 -C6 )烷基胺甲醯基)(C3 -C18 )雜芳基；Rc 為氫、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基或鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基；Rd 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基或鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基；Re 為氫、苯甲醯基脲基、鹵基苯甲醯基脲基、鹵基(C1 -C6 ) 烷氧基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )烷基胺基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )烷基苯甲醯基脲基、硝基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )鹵烷基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )鹵烷基鹵基苯甲醯基脲基、鹵基(C6 -C18 )芳基胺甲醯基乙醯胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基胺甲醯基乙醯胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基胺甲醯基(C3 -C6 )環烷基醯胺基、鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C3 -C6 )環烷基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )烷基胺基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )鹵烷基鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C6 )雜環基羰基胺基、(C1 -C6 )鹵烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )氧基烷基(C3 -C6 )雜環基醯胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )鹵烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基或(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基：Rf 為氫、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基或鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基，且其中乙醯胺基、醯胺基、胺基、苯甲醯基脲基、胺甲醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基胺基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C6 -C18 )芳基、(C1 -C6 )羧基烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C18 )雜芳基、(C3 -C6 )雜環基羰基或(C1 -C6 )氧基烷基各自獨立任意地在碳或氮上經一或多個烷基、羥基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜環基、酮基、羥基、鹵素、硝基、烷氧基或三氟甲基 取代。
在本發明一具體實施例中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 如下述：Ra 係選自氫、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；Rb 係選自氫、呋喃-2-基、1H -吡咯-2-基、5-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-3-酮基丙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-2-酮基乙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(嗎啉-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；Rc 係選自氫、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基；Rd 係選自氫、氟、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基；Re 係選自氫、N 3 -苯甲醯基脲基、N 3 -(4-氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,4-二氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,4-二氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,5-二甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -((4-二甲基胺基苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-硝基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-三氟甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3-三氟甲基-4-氯苯甲醯基)脲基、2-[(4-氟苯基)胺甲醯基]乙醯胺基、2-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙醯胺基、1-{(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]環丙烷醯胺基}、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-羥基乙基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-苯基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3- 醯胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基；5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-甲基-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-醯胺基或5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基；且Rf 係選自氫、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基。
在本發明另一具體實施例中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 如下述：Ra 係選自氫、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；Rb 係選自氫、呋喃-2-基、1H -吡咯-2-基、5-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-3-酮基丙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-2-酮基乙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(嗎啉-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基 -4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；Rc 係選自氫或N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基；Rd 係選自氫、氟或N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基；Re 係選自氫、N 3 -苯甲醯基脲基、N 3 -(4-氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,4-二氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,4-二氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,5-二甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -((4-二甲基胺基苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-硝基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-三氟甲基苯甲醯基)脲基或N 3 -(3-三氟甲基-4-氯苯甲醯基)脲基；且Rf 為氫或N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基。
在本發明另一具體實施例中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 如下述：Ra 、Rc 、Rd 及Rf 各自獨立為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基；且Re 為2-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙醯胺基或1-{(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]環丙烷醯胺基}。
在本發明另一具體實施例中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 如下述：Ra 、Rc 、Rd 及Rf 各自獨立為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基；且 Re 為3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基或3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基。
在本發明另一具體實施例中，其中：Ra 為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基；Rc 及Rd 各自獨立為氫或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基；Re 為氫、1-苯基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4- 甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-羥基乙基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基或1-甲基-2-酮基吡啶-3-醯胺基；且Rf 為氫或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基。
在本發明另一具體實施例中，其中：Ra 、Rc 、Rd 及Rf 各自獨立為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3-甲基-5-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-2-酮基乙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-3-酮基丙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(嗎啉-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基；且Re 為5-甲基-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯 胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基或1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基。
在本發明另一具體實施例中，該化合物係選自下列所組成之群組：(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(E )-N -(3-苯亞甲基-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(E )-N -(3-(4-氯苯亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(E )-4-甲氧基-N -(3-(4-甲氧基苯亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基-胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z )-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(吡啶-2-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z )-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(吡啶-4-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z)-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(噻吩-2-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(E )-N -(3-(呋喃-2-基亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-氯苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-3,4-二氯苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)-苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-氯-3-(三氟甲基)-苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯 基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-(二甲基胺基)-苯甲醯胺、(Z )-5-((6-(3-苯甲醯基脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(4-氯苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(3,4-二氯苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2,4-二甲基-5-((2-酮基-6-(3-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)-2-酮基-亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-硝基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-甲基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(2,4-二甲基-5-((6-(3-(3-甲基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二-甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(3,5-二甲氧基苯甲醯基)-脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-苯基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-2-羧酸、(Z )-2-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(4- 甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z )-3-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟苯甲醯胺、(Z )-5-((6-(3-(2-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(2-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(4-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯甲醯基)脲基]-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-5-氟-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-乙基-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸 酯、(Z)-乙基-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-1-基)-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(2-(二甲基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧醯胺、(Z )-N -(2-(二乙基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧醯胺、(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N -(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H -吡咯-3-羧醯胺及(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N -(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H -吡咯-3-羧醯胺之蘋果酸鹽。
在本發明之另一具體實施例中，該化合物係選自(Z) -N 1 -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N 3 -(4-氟苯基)丙二醯胺、(Z) -N 1 -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N 3 -(4-甲氧基苯基)丙二醯胺及(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N -(4-甲氧基苯基)環丙烷-1,1-二羧醯胺所組成之群組。
在本發明之另一具體實施例中，該化合物係選自下列所組 成之群組：(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-苯基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯-3-(三氟-甲基)苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-(4-(三氟-甲基)苯基)咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-p -甲苯基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-(二甲基胺基)-苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z)-5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞 吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2-(5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z)-3-(5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸及(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸。
在本發明之另一具體實施例中，該化合物係選自下列所組成之群組：(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯-(3-三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-(p -甲苯基)-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、 (Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-羥基乙基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z) -2-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z) -3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -甲基-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸酯及(Z) -2,4-二甲基-5-((6-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸。
在本發明之另一具體實施例中，該化合物係選自下列所組成之群組：(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基 -1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-p -甲苯基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(3-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2-氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z) -5-((6-(5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z) -2,4-二甲基-5-((6-(5-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、 (Z) -2-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z) -3-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-4-甲基-1H -吡咯-2-羧酸、(Z) -3-(5-((6-(5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -3-(5-((6-(5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌【口+井】-1-基)-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-1-基)-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(2-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)-亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)-亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡 啶-3-羧醯胺及(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺。
另一方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含治療有效量之上述化合物、或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，及醫藥可接受載劑或賦形劑。
另一方面，本發明係關於一種上述化合物或其醫藥可接受性鹽類、溶劑化物或水合物、前藥或代謝物，其可作為抗腫瘤劑而用以治療癌症。
在本發明一具體實施例中，癌症為選自肺癌、大腸直腸癌、肝癌及急性骨髓性白血病所組成之群組的至少一者。
這些及其他方面將可透過以下較佳具體實施例之說明配合下列圖式而有所了解，然而在不背離本發明之新穎概念的精神與範圍下可進行變化及修改。
附隨之圖式說明一或多種本發明具體實施例，配合發明說明可闡明本發明之原理。若有可能，相同之參考編號係用於全部圖式以表示具體實施例之相同或類似元件。
圖1A-B顯示在治療4小時後，藉由墨點分析評估化合物D70(10 μM)對於在A549(肺癌)、HCT116(結腸癌)、HepG2(肝癌)及PANC1(胰臟癌)細胞中之p -Aur B(A)及p -組蛋白H3(B)在mRNA層次上的影響。參考標準AZD1152-HQPA(10 μM)。
圖2顯示化合物D134抑制小鼠腫瘤之大小。
 定義
術語「胺基」表示-NH2 。胺基可任意經取代，如本文對於 術語「經取代」之定義。術語「烷基胺基」表示-NR2 ，其中至少一個R為烷基而第二個R為烷基或氫。術語「醯基胺基」表示N(R)C(=O)R，其中各R獨立為氫、烷基或芳基。
術語「醯基」表示一含羰基部分之基團，其中該基團藉由羰基碳原子鍵結。該羰基碳原子亦鍵結至另一碳原子，其可為烷基、芳基、芳烷基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基等之一部分。在該羰基碳原子鍵結至氫原子之特定情況中，該基團為「甲醯基」，醯基如本文所定義之術語。其它實例包括乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、吡啶基乙醯基、桂皮醯基及丙烯醯基等。當含鍵結至羰基碳原子之碳原子的基團含有鹵素時，該基團稱為「鹵醯基」。一種實例為三氟乙醯基。
術語「烷基」表示含正鏈、二級、三級或環碳原子之C1 -C18 烴。實例為甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(異丁基，-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(第二丁基，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(第三丁基，-C(CH3 )3 )、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基。
該烷基可為單價烴基團，如上所述及例示，或其可為二價烴基團(即伸烷基)。
該烷基可任意經一或多個下列基團取代：烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、 烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基(isocyannato)、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。該烷基可任意以一或多個非過氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、胺基(-N(H)-)、亞甲基二氧基(-OCH2 O-)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰基二氧基(-OC(=O)O-)、羧根基(-OC(=O)-)、亞胺基(C=NH)、亞磺醯基(SO)或磺醯基(SO2 )中斷。此外，該烷基可任意為至少部分未飽和，因此提供一種烯基。
術語「烷氧基」表示烷基-O-之基團，其中烷基如本文之定義。較佳之烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
烷氧基可任意經一或多個下列基團取代：鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立 為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。
術語「烷氧基羰基」表示-C(=O)OR(或「COOR」)，其中R為前述定義之烷基。
術語「醯胺」(或「醯胺基」)表示C-及N-醯胺基，即分別為-C(O)NR2 與-NRC(O)R基團。因此，醯胺基包括但不限於胺甲醯基(-C(O)NH2 )及甲醯胺基(-NHC(O)H)。
術語「脒」或「脒基」表示式-C(NR)NR2 之基團。代表性之脒基為-C(NH)NH2 。
術語「芳基」表示具有單環(例如苯基)或多個縮合(稠合)環的6至20個碳原子之未飽和芳族碳環基團，其中至少一環為芳族環(例如萘基、二氫菲基、茀基或蒽基)。較佳之芳基包括苯基、萘基等。該芳基可任意為二價基團，因而提供一種伸芳基。
芳基可任意經一或多個下列基團取代：烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。
術語「芳氧基」及「芳基烷氧基」各表示鍵結至氧原子之芳基以及在烷基部分鍵結至氧原子之芳烷基。實例包括但不限 於苯氧基、萘氧基及苯甲氧基。
術語「碳環」表示飽和、未飽和或芳族環，其具有3至8個碳原子為單環，7至12個碳原子為雙環，而至多約30個碳原子為多環。單環碳環一般具有3至6個環原子，更典型為5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，例如排列為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子排列為雙環[5,6]或[6,6]系統。碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基、螺環基及萘基。該碳環可任意經上述可取代烷基之基團取代。
術語「羧基」表示-COOH。
術語「環烷基」表示3至20個碳原子之環狀烷基，其具有單環或多環縮合環。此環烷基包括，舉例而言，單環結構例如為環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等，或多環結構例如為金剛烷基等。
環烷基可任意經一或多個下列基團取代：烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、 環烷基或羥基。
環烷基可任意為至少部分未飽和，因而提供一種環烯基。此外，環烷基可任意為二價基團，因而提供一種伸環烷基。
術語「有效量」表示足以產生有利或所欲結果之數量。有效量可以一或多次投藥、施用或劑量投藥。特定投藥的有效量為熟悉醫藥技術者所能確定。
術語「替換」係指兩個以上相鄰的碳原子及其所連接的氫原子間(例如甲基(CH3 )、亞甲基(CH2 )或次甲基(CH))，使用用語「中斷」表示***選定之基團，前提為各選定原子並未超過正常價數，且***後產生安定之化合物。此等適當的選定基團包括例如具有一或多個非過氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、胺基(-N(H)-)、亞甲二氧基(-OCH2 O-)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰二氧基(-OC(=O)O-)、羧根基(-OC(=O)-)、亞胺基(C=NH)、亞磺醯基(SO)及磺醯基(SO2 )。
術語「鹵基」表示氟基、氯基、溴基及碘基。術語「鹵素」表示氟、氯、溴及碘。術語「鹵烷基」表示經1-4個本文所定義之鹵基取代之本文所定義的烷基，各鹵基可相同或相異。代表性之鹵烷基包括，舉例而言，三氟甲基、3-氟十二烷基、12,12,12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
術語「雜芳基」於本文定義為含一、二或三個芳族環且在芳族環中含至少一氮、氧或硫原子之單環、雙環或三環系統，且其可為未經取代或經取代者。雜芳基可任意為二價基團，因而提供一伸雜芳基。雜芳基之實例包括但不限於2H -吡咯基、3H -吲哚基、4H -喹【口+井】基、4H -咔唑基、吖啶基、苯并[b ]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、【口+克】烯基、【口+辛】啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b,d]呋喃基、呋呫基、呋喃基、 咪唑基(imidazolyl)、咪唑基(imidizolyl)、吲唑基、吲【口+巾】基(indolisinyl)、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異【口+咢】唑基、【口+奈】啶基、萘[2,3-b ]【口+咢】唑基、呸啶基、啡啶基、啡啉基、啡砷【口+井】基、啡【口+井】基、啡噻【口+井】基、啡【口+咢】噻基、啡【口+咢】【口+井】基、呔【口+井】基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡【口+井】基、吡唑基、嗒【口+井】基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹【口+咢】啉基、噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、***基及【口+山】基。在一具體實施例中，術語「雜芳基」表示含有五或六個環原子之單環芳族環，並含碳及1、2、3或4個獨立選自非過氧化氧、硫及N(Z)之雜原子，其中Z不存在或為H、O、烷基、苯基或苯甲基。在另一具體實施例中，雜芳基表示約八至十個由其衍生之環原子之鄰-稠合雙環雜環，特別是苯-衍生物或由稠合伸丙基或伸丁基雙基團所衍生者。
雜芳基可任意經一或多個下列基團取代：烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、 環烷基或羥基。
術語「雜環」或「雜環基」表示一飽和或部分未飽和之環系統，其含有至少一個選自氧、氮及硫之雜原子，且任意經烷基或C(=O)ORb 取代，其中Rb 為氫或烷基。典型之雜環為含有一或多個選自氧、氮及硫之雜原子的單環、雙環或三環基團。雜環基亦可含有連接至該環的酮基(=O)。雜環基之非限制性實例包括1,3-二氫苯并呋喃、1,3-二氧戊環、1,4-二【口+咢】烷、1,4-二噻【口+山】、2H -哌喃、2-吡唑啉、4H -哌喃、【口+克】基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異【口+克】基、異吲哚啉基、嗎啉、哌【口+井】基、哌啶、哌啶基、吡唑啶、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶、吡咯啉、【口+昆】啶及硫代嗎啉。該雜環基可任意為二價基團，因而提供一伸雜環基。
雜環可任意經一或多個下列基團取代：烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。
氮雜環及雜芳基之實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡【口+井】、嘧啶、嗒【口+井】、吲【口+巾】、異吲哚、 吲哚、吲唑、嘌呤、喹【口+巾】、異喹啉、喹啉、酞【口+井】、萘基吡啶、喹【口+咢】啉、喹唑啉、【口+辛】啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡【口+井】、異【口+咢】唑、啡【口+咢】【口+井】、啡噻【口+井】、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌【口+井】、吲哚啉、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基等及含雜環之N-烷氧基-氮。
術語「水合物」表示溶劑分子為水的複合物。
術語「亞胺基」表示-C=NH，該亞胺基可任意經一或多個烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基取代。
於本文中，術語「代謝物」表示自母藥或其前藥於活體內或活體外所製造之任何式(A)化合物。
術語「酮基」表示=O。
術語「醫藥可接受性鹽類」表示離子化合物，其中母非離子化合物經修飾使酸或鹼成為鹽。
術語「前藥」表示在投予至病患時可提供式(A)化合物的式(A)化合物之任何醫藥可接受形式。醫藥可接受前藥表示一化合物在主體內經例如水解或氧化等代謝後形成式(A)化合物者。前藥的典型實例包括在活性化合物之官能性部分具有生物不安定性保護基團的化合物。前藥包括可被氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、脫水、烷基化、去烷基化、醯基化、去醯基化、磷酸化、去磷酸化以產生活性化合物之化合物。前藥可使用本領域已知之方法由式(A)化合物輕易製備。
術語「經取代」欲指在使用「經取代」表示之原子上之一或多個氫以選自所指之基團置換，前提為所指原子並未超過正常價數，且該取代產生一安定化合物。適當的所指之基團包括，例如烷基、烯基、亞烷基、亞烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、 羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、醯氧基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。當取代基為酮基(即=O)或硫酮基(即=S)時，則原子上之二個氫被置換。
溶劑化物為一種由溶合作用(溶劑分子與溶質分子或離子結合)所形成之組成物。水合物為一種經由合併水所形成之化合物。構形異構物為一種構形之異構物的結構，構形異構化為具有相同結構式但在旋轉鍵周圍有不同原子構形之分子(構形異構物)的現象。化合物之鹽類可由熟悉技術者所知之方法製備，例如化合物之鹽類可由適當鹼或酸與化學計量當量之化合物反應而製備。
式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物之製備：
本發明化合物可以各種方法製備，包括標準化學作用。式(I)化合物，其中Y為氧，Z為-NH-，V為一鍵，且R1 為氫，R2 為任意經取代之芳基/雜芳基，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(V)化合物 其中，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，經由下式(VI)之芳基/雜芳基醛化合物處理而製備：R1 R2 C=O其中，R1 為氫且R2 為任意經取代之芳基/雜芳基。
製程之適當條件包括在例如乙醇之適當溶劑中，於例如溶劑之回流溫度的適當溫度,在例如吡咯啶之適當的鹼存在下，攪拌式(V)及式(VI)化合物4-72小時。
或者，製程可在100℃微波照射(CEM，Discover)下進行10-15分鐘。
式(V)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(VIII)化合物 其中，R4 為氫或氟，以下式(VII)之芳基異氰酸酯化合物處理而製備R3 CONCO其中R3 為任意經取代之芳基。
製程之適當條件包括在氬氣下，於例如乙腈之適當溶劑中，在例如70-80℃之適當溫度下，攪拌式(VIII)與式(VII)化合物3-12小時。
R1 為氫且R2 為任意經取代之芳基/雜芳基之式(VI)化合物為已知化合物，其為商業上可獲得或可根據熟悉技術者所知之方 法製備。
R4 為氫或氟之式(VIII)化合物為已知化合物，其為商業上可獲得或可根據熟悉技術者所知之方法製備。
R3 為任意經取代之芳基的式(VII)化合物可由下式(IX)化合物R3 CONH2 其中R3 為任意經取代之芳基，以草醯氯處理而製備。
製程之適當條件包括在例如二氯甲烷適當溶劑中，於氬氣下，在例如40℃之適當溫度下，攪拌式(IX)化合物與草醯氯20-40小時。
R3 為任意經取代之芳基的式(IX)化合物為已知化合物，其為商業上可獲得或可根據熟悉技術者所知之方法製備。
式(I)化合物，其中Y為氧，Z為-CR5 R6 -，V為-NH-，且R1 為氫，R2 為任意經取代之芳基/雜芳基，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，R5 及R6 為氫或一起形成環丙烷環，可由式(X)化合物 其中，R3 為任意經取代之芳基，R4 為氫或氟，且R5 及R6 為氫或一起形成環丙烷環，以下式(VI)芳基/雜芳基醛化合物處理而製備：R1 R2 C=O其中，R1 為氫且R2 為任意經取代之芳基/雜芳基。
製程之適當條件包括在例如乙醇之適當溶劑中，在例如溶 劑回流溫度之適當溫度，在例如吡咯啶之適當鹼存在下，攪拌式(V)及式(VI)化合物4-72小時。
或者，製程可在100℃微波照射(CEM，Discover)下進行10-15分鐘。
式(X)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基，R4 為氫或氟且R5 及R6 為氫或一起形成環丙烷環，可由R4 為氫或氟之式(VIII)化合物經由式(XI)化合物處理而製備： 其中R3 為任意經取代之芳基，且R5 及R6 為氫或一起形成環丙烷環。
製程之適當條件包括於氬氣下，於適當溶劑例如乾二甲基甲醯胺及乙腈(1：3)於氬氣下之混合物中，在適當溫度例如溶劑之室溫，在例如四氟硼酸O -(苯并***-1-基)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲鹽(TBTU)之偶合劑及三乙胺(TEA)存在下，攪拌式(VIII)與式(XI)化合物2-4小時。
式(XI)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基且R5 及R6 為氫，其可水解酯類中間產物化合物而製備，該酯類中間產物為商業上可獲得之下式(XV)芳基胺化合物：R3 NH2 其中R3 為任意經取代之芳基，此係經商業上可獲得之3-氯-3-酮基丙酸乙酯(XIV)處理而製備。
後者製程之適當條件包括在例如乾二氯甲烷之適當溶劑中，於氬氣下，在例如0℃至室溫之適當溫度下、三乙胺存在下，攪拌3-氯-3-酮基丙酸乙酯(XIV)與式(XV)芳基胺化合物4 小時，且酯類水解之適當條件包括在適當溶劑例如乙醇中，於適當溫度例如溶劑之回流溫度下，在10%氫氧化鈉存在下，攪拌酯類中間產物1.5小時。
式(XI)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基且R5 及R6 一起形成環丙烷環，可由商業上可獲得之下式(XV)芳基胺化合物：R3 NH2 其中R3 為任意經取代之芳基，以式(XII)化合物處理而製備：
製程之適當條件包括在例如乾四氫呋喃之適當溶劑中，於氬氣下，在例如0℃至室溫之適當溫度、三乙胺存在下，攪拌式(XII)化合物及式(XV)芳基胺化合物4小時。
式(XII)化合物可由商業上可獲得之環丙烷-1,1-二羧酸(XIII)經商業上可獲得之亞硫醯氯處理而製備。
製程之適當條件包括在例如乾四氫呋喃之適當溶劑中，於氬氣下，在例如0℃之適當溫度及三乙胺及亞硫醯氯存在下，攪拌式(XIII)化合物30分鐘。
式(II)化合物，其中為單鍵，Y為氧，Z為氮，V為氮，X為甲烷且R1 為氫，R2 為任意經取代之芳基/雜芳基，R2a 為氫，R2b 為氫，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(XVI)化合物： 其中，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，經下式(VI)芳基 /雜芳基醛化合物處理而製備：R1 R2 C=O其中，R1 為氫且R2 為任意經取代之芳基/雜芳基。
製程之適當條件包括在例如乙醇之適當溶劑中，在例如溶劑回流溫度之適當溫度下，在例如吡咯啶之適當鹼存在下，攪拌式(XVI)及式(VI)化合物4-72小時。
或者，製程可在100℃微波照射(CEM，Discover)下進行10-15分鐘。
式(XVI)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(VIII)化合物，其中R4 為氫或氟，以式(XVII)化合物處理而製備： 其中R3 為任意經取代之芳基。
製程之適當條件包括於氬氣下，在例如二氯甲烷之適當溶劑、於氬氣下，在溶劑回流溫度之適當溫度下，攪拌式(VIII)及式(XVII)化合物4-12小時。
R3 為任意經取代之芳基之式(XVII)化合物可由式(XVIII)化合物： 其中R3 為任意經取代之芳基，以草醯氯處理而製備。
製程之適當條件包括在例如四氫呋喃之適當溶劑中、於氬氣下，在例如60℃之適當溫度下，攪拌式(XVIII)化合物與三光氣5-10小時。
式(XVIII)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基為已知化合物，其為商業上可獲得或可由式(XIX)脲化合物： 其中R3 為任意經取代之芳基，以氫氧化銨處理而製備。
製程之適當條件包括在例如四氫呋喃之適當溶劑中、於氬氣下，在例如室溫之適當溫度下，在例如氫化鈉之適當鹼存在下攪拌式(XIX)化合物20-40小時。
式(XIX)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基，可由商業上可獲得之式(XV)芳基胺化合物：R3 NH2 其中R3 為任意經取代之芳基，以商業上可獲得之2-氯乙基異氰酸酯(XX)處理而製備。
製程之適當條件包括在例如四氫呋喃之適當溶劑中、於氬氣下，在例如室溫之適當溫度下，攪拌式(XV)化合物與2-氯乙基異氰酸酯(XX)18-36小時。
式(III)化合物，其中Y為氧，R1 為氫，R2 為任意經取代之芳基/雜芳基，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(XXI)化合物： 其中，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，以下式(VI)之芳基/雜芳基醛化合物處理而製備：R1 R2 C=O 其中，R1 為氫且R2 為任意經取代之芳基/雜芳基。
製程之適當條件包括在例如乙醇之適當溶劑中，在例如溶劑回流溫度之適當溫度下，在例如吡咯啶之適當鹼存在下，攪拌式(XXI)及式(VI)化合物4-72小時。
或者，製程可在100℃微波照射(CEM，Discover)下進行10-15分鐘。
式(XXI)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(VIII)化合物，其中R4 為氫或氟，以式(XXII)化合物處理而製備： 其中R3 為任意經取代之芳基。
製程之適當條件包括於氬氣下、在例如N,N -二甲基甲醯胺與乙腈之混合物之適當溶劑中，在例如室溫之適當溫度下，在例如四氟硼酸O -(苯并***-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鹽之偶合劑及三乙胺存在下，攪拌式(VIII)及式(XXII)化合物4-12小時。
式(XXII)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基，可由式(XXIII)化合物： 以商業上可獲得之下式(XV)芳基胺化合物處理而製備：R3 NH2 其中R3 為任意經取代之芳基。
製程之適當條件包括在例如N,N -二甲基甲醯胺之適當溶劑中、於氬氣下，在例如室溫之適當溫度下，攪拌式(XXIII)化合 物及式(XV)化合物6-12小時，之後添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)，然後攪拌反應混合物隔夜以獲得中間酯類化合物，並將其進一步皂化。
在另一程序中，式(XXII)化合物可經由反應2-羥基菸鹼酸及芳族鹵化物化學式化合物而製備，其中鹵素為離去基，例如溴基或碘基。
式(IV)化合物，其中Y為氧，X為NR8 ，R1 為氫，R2 為任意經取代之芳基/雜芳基，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(XXIV)化合物： 其中，R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，以下式(VI)之芳基/雜芳基醛化合物處理而製備：R1 R2 C=O其中，R1 為氫且R2 為任意經取代之芳基/雜芳基。
製程之適當條件包括在例如乙醇之適當溶劑中，在例如溶劑回流溫度之適當溫度下，在例如吡咯啶之適當鹼存在下，攪拌式(XXIV)及式(VI)化合物4-72小時。
或者，製程可在100℃微波照射(CEM，Discover)下進行10-15分鐘。
式(XXIV)化合物，其中R3 為任意經取代之芳基且R4 為氫或氟，可由式(VIII)化合物，其中R4 為氫或氟，以式(XXV)化合物處理而製備： 其中R3 為任意經取代之芳基。
製程之適當條件包括於氬氣下，在例如N,N -二甲基甲醯胺與乙腈之混合物的適當溶劑中，在例如室溫之適當溫度下，在偶合劑(例如四氟硼酸O -(苯并***-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鹽)及三乙胺存在下，攪拌式(VIII)及式(XXV)化合物4-12小時。
R3 為任意經取代之芳基之式(XXV)化合物可由式(XXVI)化合物： 以商業上可獲得之式(XXVII)化合物處理而製備：R3 CH2 COCl其中R3 為任意經取代之芳基。
製程之適當條件包括在例如二氯甲烷(DCM)之適當溶劑中，於例如0℃之適當溫度、在例如三乙胺之適當鹼存在下，攪拌式(XXVI)化合物及式(XXVII)化合物，以產生中間化合物，其隨後在例如乙醇之適當溶劑中加熱至例如回流溫度之適當溫度，以獲得β-酮基酯化合物。此β-酮基酯化合物可經由在例如二甲苯之適當溶劑中，於例如140℃之適當溫度下，在N,N -二甲基甲醯胺-N,N -二甲基苯胺存在下攪拌3-6小時後，添加溶於甲醇之乙酸銨並回流反應混合物3-6小時而環化，之後將環化化合物進一步皂化。
流程3：
式(VIII)化合物之合成
A.合成4-胺基吲哚啉-2-酮(D3)
3-(甲基硫基)-4-硝基吲哚啉-2-酮(D1)： 將二氯甲烷(150 mL)在N2 下冷卻至-78℃，添加(甲基硫基)乙酸乙酯(2.91 gm)，然後添加磺醯氯(1.75 mL,21.72 mmol)，並攪拌混合物35分鐘。添加溶於二氯甲烷(100 mL)之m -硝基苯胺(3 gm)及質子海棉(4.65 gm)至上述混合物1小時，攪拌所產生之混合物2小時，並逐滴添加溶於二氯甲烷(10 mL)之三乙胺(3.01 mL)，將混合物於相同溫度下持續攪拌1小時，然後使其溫熱至RT。將此反應混合物以H2 O洗滌。合併之水層以二氯甲烷(100 mL)反萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，以產生乙基-2-(2-胺基-6-硝基苯基)-2-(甲基硫基)-乙酸酯(棕色固體)。將粗產物置於冰醋酸(200 mL)並攪拌5小時。經旋轉蒸發 移除醋酸，產生棕色黏稠固體，將其以飽和碳酸氫鉀及鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物D1。YD：52.00%.1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：1.885(s,3H),4.834(s,1H),7.219(d,J=8.0 Hz,1H),7.503(dd,J=8.0 & 8.0 Hz,1H),7.694(d,J=8.4 Hz,1H),10.991(s,1H).MS(ESI)：m/z 222.8[M-H]- 。
4-胺基-3-(甲基硫基)吲哚啉-2-酮(D2)： 將含化合物D1(1 g)、溶於36 mL乙醇及乙酸(EtOH：AcOH=5：1)之氯化亞錫二水合物(5.03 g)之混合物於70℃在氬氣下加熱。使用TLC監控反應並在7小時後起始物質消散時終止反應。冷卻反應混合物，蒸發溶劑，以獲得黏稠固體，添加水，然後以氯仿萃取。逐滴添加飽和碳酸氫鈉至水層，以氯仿萃取。合併有機層，以飽和碳酸氫鈉及鹽水溶液洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，以獲得粗產物，將其以甲苯洗滌而獲得標題化合物D2。YD：95.85%.1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：1.888(s,3H),4.303(s,1H),5.121(s,2H),6.050(d,J=7.6 Hz,1H),6.250(d,J=8.4,1H),6.889(dd,J=7.6 & 8.0 Hz,1H),10.231(s,1H).MS(ESI)：m/z 217.0[M+Na]+ 。
4-胺基吲哚啉-2-酮(D3)： 在N2 下，將化合物D2(0.8 g)溶於乙醇(10 mL)，以過量雷氏鎳(Raney nickel)處理，將懸浮液回流2小時，分析(TLC)顯示反應完成。經矽藻土(Celite)過濾混合物並濃縮，以獲得粗製標題化合物D3。YD：39.35%.1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.152(s,2H),5.011(s,2H),6.052(d,J=7.6 Hz,1H),6.211(d,J=8.0,1H),6.831(dd,J=7.6 & 8.0 Hz,1H),10.088(s,1H).MS(ESI)：m/z 146.8[M-H]- 。
B.合成6-胺基吲哚啉-2-酮(D4)
在2,4-二硝基苯基乙酸(1.2 gm)之甲醇(60 mL)溶液中，添加Pd/C(80 mg,10 wt%)。使用氫氣球以壓力維持H2 氣體環境， 並於RT攪拌溶液6小時。以矽藻土過濾移除觸媒，真空濃縮濾液，無進一步純化獲得2,4-二胺基苯基乙酸，立即以16 ml的1N HCl回流6小時。反應以TLC監控。將該溶液以1%氫氧化鈉中和，以三份乙酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，真空蒸發以獲得標題化合物D4。YD：67.85%；mp：193-195℃；R f ：0.358(EA：Hx=7.0：3.0).1 H NMR(DMSO-d 6 )200 MHz,δ：3.227(s,2H),5.004(s,2H)-NH2 ,6.094(dd,J=2.2 & 6.2 Hz,1H),6.098(d,J=2.0 Hz,1H),6.786(d,J=8.4 Hz,1H),10.088(s,1H).MS(ESI)：m/z 146.8[M-H]- 。
C.合成7-胺基吲哚啉-2-酮(D5)
在7-硝基吲哚啉-2-酮之甲醇(1.0 gm/60 mL)溶液中，添加Pd/C(300 mg,30 wt%)。使用氫氣球以壓力維持H2 氣體，於RT下攪拌溶液4小時。以矽藻土過濾移除觸媒，真空濃縮濾液，以獲得粗產物，將其以二***洗滌，以產生化合物7-胺基吲哚啉-2-酮。YD：76.77%；mp：248-251℃；R f ：0.6(CHCl3 ：MeOH：：9.0：1.0).1 H NMR(DMSO-d 6 )200 MHz,δ：3.382(s,2H),4.794(s,2H),6.453-6.498(m,2H),6.673(t,J=8.0 Hz,1H),9.906(s,1H).MS(ESI)：m/z 146.8[M-H]- 。
D.合成6-胺基-5-氟吲哚啉-2-酮(D7)
(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(D6)： 合成甲基-2-(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸酯：將m -氟苯基乙酸(15.00 gm)溶於濃硫酸(30 mL)。在1小時期間逐滴添加由90%硝酸(18 mL)及濃硫酸(22.5 mL)組成之溶液，同時保持20-35℃之內部溫度。添加後，於35℃下另攪拌溶液20小時，將所產生之黃色漿體倒於冰上並過濾，以獲得21 gm灰白色固體。將所獲得之固體(硝酸混合物)溶於甲醇(250 mL)。添加硫酸(1 mL)並將溶液於回流下加熱5 小時，然後在冰浴中冷卻。經逐滴添加2.5 N氫氧化鈉將pH調至約5。經旋轉蒸發移除大部分甲醇，並以乙酸乙酯及水分配剩餘溶液。在移除水相後，將有機層以無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，以矽藻土過濾並濃縮，以獲得淡棕色油狀物，包含下列三種化合物(依漸增之TLC極性順序列出)：(3-氟-2,6-二硝基苯基)乙酸甲酯、(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯及(5-甲氧基-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯。將該等化合物以快速層析法(乙酸乙酯/己烷15-50%)分離。(1)(3-氟-2,6-二硝基苯基)乙酸甲酯：1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.645(s,3H),4.056(s,2H),7.909(dd,J=8.8 & 9.2 Hz,1H),8.490(dd,J=7.6 & 8.0 Hz,1H).MS(ESI)：m/z 256.8[M-H]- ，(2)(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯：YD：32%,R f ：0.39(EA：Hx：：3.0：7.0).1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.637(s,3H),4.223(s,2H),7.923(d,J=11.6 Hz,1H),8.832(d,J=6.8 Hz,1H).(C9 H7 FN2 O6 . 1/9 CH3 COOC2 H5 )C,H,N.MS(ESI)：m/z 256.8[M-H]- ，(3)(5-甲氧基-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯：1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.635(s,3H),4.051(s,3H),4.214(s,2H),7.628(s,1H),8.714(s,1H).MS(ESI)：m/z 268.9[M-H]- 。
6-胺基-5-氟吲哚啉-2-酮(D7)： 將(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(6.0 gm,23.25mmol)溶於乙醇(200 mL)，並添加10% Pd/C(500 mg，10 wt%)於其中。使用氫氣球將反應於室溫下氫化直至氫吸收停止。再將粗製反應混合物過濾以移除觸媒。濃縮溶劑而留下二胺基酯之油狀物。將該油狀物置於1M HCl(50 mL)並於回流下加熱1小時。冷卻後，將該溶液以2.5M氫氧化鈉(約20 mL)中和，並以三份乙酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥並濃縮，以產生6-胺基-5-氟吲哚啉-2-酮之帶綠色棕色固體(3.075 gm)。YD：78.94%；mp：185-187℃；R f ：0.45(CHCl3 ：MeOH：：9.0：1.0).1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.269(s, 2H),5.023(s,2H),6.282(d,J=8.0 Hz,1H),6.837(d,J=10.8 Hz,1H).(C8 H7 FN2 O. 1/7 CH3 COOC2 H5 )C,H,N.MS(ESI)：m/z 164.8[M-H]- 。
合成式(IX)化合物
4-(二甲基胺基)苯甲醯胺(D8)
在4-(二甲基胺基)苯甲酸(30 mmol)之乾二氯甲烷(50 mL)溶液中，於0℃、N2 下，逐滴添加草醯氯(50 mmol)，之後添加二甲基甲醯胺(2-3滴)。移除冰浴，將反應加熱至回流4-5小時，冷卻，真空移除溶劑，以產生淡棕色油狀物。將其置於減壓下以移除殘餘草醯氯。在乾乙酸乙酯(50 mL)中收取酸氯化物，逐滴添加至含有濃氫氧化銨30%(50 mL)之冰乙酸乙酯(250 mL)。將該反應混合物冷攪拌30分鐘，並分離各層。將乙酸乙酯層以水(100 mL)洗滌二次，以鹽水(75 mL)洗滌二次，以無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥、蒸發，以獲得標題化合物D8。YD：59.09%；mp：218-220℃；R f ：0.34(EA：Hx：：7.0：3.0).1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.942(s,6H),6.665(d,J=7.6 Hz,2H),6.906(s,1H),7.612(s,1H),7.725(d,J=8.0 Hz,2H).(C9 H12 N2 O)C,H,N.MS(ESI)：m/z 165.0[M+H]+ 。
2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺(D9)： YD：50.30%；mp：152-155℃.1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.762(s,3H),6.792-6.819(m,2H),7.414(s,1H),7.455(s,1H),7.657(dd,J=8.4 & 8.8 Hz,1H).(C9 H12 N2 O)C,H,N.MS(ESI)：m/z 170.0[M+H]+ 。
2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯胺(D10)： YD：56.34%；mp：165-168℃.1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.787(s,3H),6.728-6.782(m,2H),7.672(s,1H),7.930(s,1H).(C9 H12 N2 O)C,H,N.MS(ESI)：m/z 188.0[M+H]+ 。
合成式(I)化合物
4-甲氧基苯甲醯基異氰酸酯(D11) ：在4-甲氧基苯甲醯胺(2.6 mmol)之二氯甲烷(10 mL)溶液中，逐滴添加98%草醯氯(6.61 mmol)。將混合物加熱至回流20小時，以TLC監控反應完成。真空(40℃,760 mmHg)移除溶劑，以獲得標題化合物D11，其不需純化立即使用。
其他中間化合物係使用適當起始物及相似方法進行製造。
4-甲氧基-N -(2-酮基吲哚啉-4-基胺甲醯基)苯甲醯胺(D12) ：在4-胺基吲哚啉-2-酮(D3)(2.8 mmol)之乾乙腈(10 mL)溶液中添加化合物D11(2.8 mmol)。將混合物加熱至70-80℃ 2-3小時。將標題化合物D12之固體沉澱物分離出來、過濾、以乙腈洗滌、風乾。YD：75.90%；mp：276-279℃.1 H NMR(DMSO-d 6 )200 MHz,δ：3.450(s,2H),3.838(s,3H),6.609(d,J=7.6 Hz,1H),7.055(d,J=9.2 Hz,2H),7.172(t,J=8.0 Hz,1H),7.540(d,J=8.4 Hz,1H),8.054(d,J=8.8 Hz,2H),10.442(s,1H),10.840(s,1H),10.928(s,1H).(C17 H15 N3 O4 . 1/2 H2 O)C,H,N.MS(ESI)：m/z 324.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D13) ：將催化量之吡咯啶(0.001 mmol)添加至含4-甲氧基-N-(2-酮基吲哚啉-4-基胺甲醯基)苯甲醯胺(1 mmol)及吡咯-2-醛(1.2 mmol)之乙醇(5 mL)溶液。使用微波(CEM,Discover)於100℃(200 W：標準模式)進行反應15分鐘。粗產物於冷卻至RT後沉澱，將其過濾收集，以乙醇洗滌並風乾。YD：65.57%；mp：於290-295℃炭化。1 H NMR(DMSO-d 6 )200 MHz,δ：3.859(s,3H),6.342-6.363(m,1H),6.722-6.731(m,1H),6.748(d,J=7.6 Hz,1H),7.101(d,J=9.2 Hz,2H),7.160(t,J=8.0 Hz,1H),7.354(br,1H),7.436(d,J=8.0 Hz,1H),8.043(s,1H),8.126(d,J=8.8 Hz,2H),10.894(s,1H),11.028(s,2H),13.376(s,1H).(C22 H18 N4 O4 . 1/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 400.9[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D14) ：YD：74.37%；mp：285-290℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.840(s,3H),6.356(br,1H),6.869(br,1H),6.858(d,J=8.4 Hz,1H),7.059(d,J=8.8 Hz,2H),7.357(br,1H),7.405(d,J=8.4 Hz,1H),7.769(s,1H),7.794(br,1H),8.056(d,J=8.8 Hz,2H),10.827(s,1H),10.856(s,1H),10.885(s,1H),13.433(s,1H).(C22 H18 N4 O4 . 1/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 401.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D15) ：YD：79.78%；mp：278-283℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.830(s,3H),6.320-6.340(m,1H),6.782-6.791(m,1H),6.994(dd,J=1.6 & 8.2 Hz,1H),7.046(d,J=8.8 Hz,2H),7.316(br,1H),7.450(d,J=2 Hz,1H),7.564(d,J=8.4 Hz,1H),7.629(s,1H),8.043(d,J=8.8 Hz,2H),10.866(s,1H),10.894(s,1H),11.029(s,1H),13.227(s,1H).(C22 H18 N4 O4 )C,H,N.ESI-MS：m/z 401.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D16) ：YD：54.16%；mp：253-258℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.845(s,3H),6.361(br,1H),6.857(br,1H),7.005(t,J=7.6 Hz,1H),7.069(d,J=8.8 Hz,2H),7.165(d,J=8.0 Hz,1H),7.358(br,1H),7.533(d,J=8.0 Hz,1H),7.782(s,1H),8.065(d,J=8.8 Hz,2H),10.286(s,1H),10.826(s,1H),10.892(s,1H),13.323(s,1H).(C22 H18 N4 O4 . 1/8 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 401.0[M-H]- 。
(E )-N -(3-苯亞甲基-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D17) ：YD：70.82%；mp：277-282℃(炭化)。1 H NMR (DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.834(s,3H),6.826(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.048(d,J=8.8 Hz,2H),7.439-7.535(m,6H),7.691(d,J=7.2 Hz,2H),8.032(d,J=8.8 Hz,2H),10.617(s,1H),10.879(s,1H),11.045(s,1H).(C24 H19 N3 O4 . 1/3H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 412.0[M-H]- 。
(E )-N -(3-(4-氯苯亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D18) ：YD：48.00%；mp：278-283℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.838(s,3H),6.842(d,J=8.4 Hz,1H),7.055(d,J=8.4 Hz,2H),7.457-774(m,3H),7.574(d,J=8.4 Hz,2H),7.721(d,J=8.0 Hz,2H),8.035(d,J=8.8 Hz,2H),10.640(s,1H),10.916(s,1H),11.050(s,1H).(C24 H18 ClN3 O4 . H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 445.9[M-H]- 。
(E )-4-甲氧基-N -(3-(4-甲氧基苯亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基-胺甲醯基)苯甲醯胺(D19) ：YD：68.48%；mp：274-279℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.811(s,6H),7.055(d,J=8.4 Hz,2H),7.669(d,J=8.4 Hz,2H),7.585(d,J=8.4 Hz,1H),6.829(dd,J=2.0 & 8.6 Hz,1H),7.443(s,2H),7.028(d,J=8.8 Hz,2H),8.011(d,J=8.8 Hz,2H),10.543(s,1H),10.860(s,1H),11.016(s,1H).(C25 H21 N3 O5 . 1/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 442.0[M-H]- 。
(Z )-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(吡啶-2-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺(D20) ：YD：73.27%；mp：268-273℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.842(s,3H),6.948(dd,J=1.6 & 8.8 Hz,1H),7.061(d,J=9.2 Hz,2H),7.425-7.444(m,1H),7.455(s,1H),7.481(s,1H),7.831(d,J=8.0 Hz,1H),7.910-7.948(m,1H),8.050(d,J=8.8 Hz,2H),8.873(d,J=4.0 Hz,1H),8.984(d,J=8.4 Hz,1H),10.630(s,1H),10.922(s,1H),11.108(s,1H).(C23 H18 N4 O4 . 1/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 413.1[M-H]- 。
(Z )-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(吡啶-4-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺(D21) ：YD：69.47%；mp：270-275℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.835(s,3H),6.836(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.051(d,J=8.8 Hz,2H),7.375(d,J=8.4 Hz,1H),7.424(s,1H),7.478(br,1H),7.618(d,J=5.6 Hz,2H),8.028(d,J=8.8 Hz,2H),8.704(d,J=5.6 Hz,2H),10.702(s,1H),10.871(s,1H),11.058(s,1H).(C23 H18 N4 O4 . 4/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 413.1[M-H]- 。
(Z)-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(噻吩-2-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺(D22) ：YD：44.96%；mp：262-267℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.847(s,3H),7.011(dd,J=2.0 & 8.4 Hz,1H),7.067(d,J=8.8 Hz,2H),7.296(m,1H),7.522(d,J=1.6 Hz,1H),7.684(s,1H),7.775(d,J=3.6 Hz,1H),7.952(d,J=5.2 Hz,1H),8.054(d,J=8.8 Hz,2H),8.118(d,J=8.4 Hz,1H),10.636(s,1H),10.932(s,1H),11.109(s,1H).ESI-MS：m/z 417.9[M-H]。
(E )-N -(3-(呋喃-2-基亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D23) ：YD：89.25%；mp：278-283℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.838(s,3H),6.775(dd,J=2.0 & 3.2 Hz,1H),6.983(dd,J=2.0 & 8.6 Hz,1H),7.056(d,J=8.8 Hz,2H),7.194(d,J=3.6 Hz,1H),7.231(s,1H),7.476(d,J=2 Hz,1H),8.047(d,J=8.8 Hz,2H),8.121(br,1H),8.293(d,J=8.4 Hz,1H),10.574(s,1H),10.912(s,1H),11.081(s,1H).(C22 H17 N3 O5 . H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 402.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺(D24) ：YD：78.24%,mp：290-295℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：6.334(br,1H),6.792(br,1H),7.016(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.320(br,1H),7.452(br,1H),7.533(t,J=7.6 Hz, 2H),7.579(d,J=8.4 Hz,1H),7.646(m,2H),8.022(d,J=7.6 Hz,2H),10.902(s,1H),10.921(s,1H),11.037(s,1H),13.226(s,1H).(C21 H16 N4 O3 . 1/5 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-氯苯甲醯胺(D25) ：YD：81.00%；mp：280-285℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：6.332(d,J=2.4 Hz,1H),6.791(s,1H),7.006(d,J=8.4 Hz,1H),7.320(s,1H),7.437(s,1H),7.576(d,J=8.4 Hz,1H),7.609(d,J=8.8 Hz,2H),7.647(s,1H),8.022(d,J=8.4 Hz,2H),10.822(s,1H),10.896(s,1H),11.107(s,1H),13.217(s,1H).(C21 H15 ClN4 O3 )C,H,N.ESI-MS：m/z 405.1[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-3,4-二氯苯甲醯胺(D26) ：YD：73.45%；mp：295-300℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：6.334(br,1H),6.787(br,1H),6.998(d,J=8.4 Hz,1H),7.318(br,1H),7.426(s,1H),7.571(d,J=8.4 Hz,1H),7.639(br,1H),7.808(d,J=8.4 Hz,1H),7.951(d,J=8.4 Hz,1H),8.253(s,1H),10.717(s,1H),10.890(s,1H),13.227(s,1H).ESI-MS：m/z 438.9[M-H]。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)-苯甲醯胺(D27) ：YD：66.00%；mp：>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：6.334(br,1H),6.792(br,1H),7.021(dd,J=1.2 & 8.4 Hz,1H),7.323(br,1H),7.446(s,1H),7.582(d,J=8.0 Hz,1H),7.649(s,1H),7.907(d,J=8.4 Hz 2H),8.177(d,J=8.4 Hz,2H),10.760(s,1H),10.902(s,1H),11.264(s,1H),13.224(s,1H).(C22 H15 F3 N4 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(D28) ：YD：50.26%；mp： 280-285℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：6.320-6.340(m,1H),6.789(br,1H),7.007(dd,J=1.6 & 8.0 Hz,1H),7.317(br,1H),7.429(d,J=1.6 Hz,1H),7.573(d,J=8.4 Hz,1H),7.904(d,J=8.4 Hz,1H),8.255(d,J=8.4 Hz,1H),8.447(s,1H),10.721(s,1H),10.891(s,1H),11.347(s,1H),13.211(s,1H).(C22 H14 ClF3 N4 O3 )C,H,N.ESI-MS：m/z 472.9[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲基苯甲醯胺(D29) ：YD：90.75%；mp：290-295℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.376(s,3H),6.322-6.343(m,1H),6.785-6.794(m,1H),7.004(dd,J=2.0 & 8.6 Hz,1H),7.322(br,1H),7.333(d,J=8.4 Hz,2H),7.447(d,J=1.6 Hz,1H),7.573(d,J=8.0 Hz,1H),7.640(s,1H),7.936(d,J=8.4 Hz,2H),10.892(s,1H),10.943(s,1H),10.958(s,1H),13.223(s,1H).(C22 H18 N4 O3 . 1/3 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-3,5-二甲氧基-苯甲醯胺(D30) ：YD：72.32%；mp：276-281℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.812(s,6H),6.334(br,1H),7.648(s,1H),6.751(s,1H),6.792(br,1H),7.008(dd,J=1.2 & 8.4 Hz,1H),7.203(d,J=2 Hz,2H),7.332(br,1H),7.445(br,1H),7.579(d,J=8.4 Hz,1H),10.897(s,1H),10.914(s,1H),13.220(s,1H).(C23 H20 N4 O5 . 1/3 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-(二甲基胺基)-苯甲醯胺(D31) ：YD：80.25%；mp：285-290℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.021(s,6H),6.336(d,J=2.8 Hz,1H),6.750(d,J=8.8 Hz,2H),6.796(br,1H),7.222(d,J=8.0 Hz,1H),7.326(br,1H),7.504(s,1H),7.795(d,J=8.0 Hz,1H),7.841(d,J=8.8 Hz,2H),10.739(s,1H),10.928(s,1H),11.288(s,1H), 13.232(s,1H).(C23 H21 N5 O3 . 5/4 H2 O)C,H,N。
(Z )-5-((6-(3-苯甲醯基脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D32) ：YD：69.54%；mp：270-275℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.474(s,3H),2.517(s,3H),6.999(d,J=8.4 Hz,1H),7.462(br,1H),7.532(t,J=7.6 Hz,2H),7.578(s,1H),7.645(t,J=6.8 Hz,1H),7.749(d,J=8.4 Hz,1H),8.018(d,J=8.0 Hz,2H),10.919(s,1H),10.951(s,1H),11.028(s,1H),13.698(s,1H).(C24 H20 N4 O5 . H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 443.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(4-氯苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D33) ：YD：61.98%；mp：>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.473(s,3H),2.516(s,3H),6.994(dd,J=1.2 & 8.6 Hz,1H),7.451(br,1H),7.573(s,1H),7.603(d,J=8.8 Hz,2H),7.742(d,J=8.4 Hz,1H),8.018(d,J=8.4 Hz,2H),10.837(s,1H),10.943(s,1H),13.688(s,1H).(C24 H19 ClN4 O5 . 1/4 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 477.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(3,4-二氯苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D34) ：YD：63.85%；mp：295-300℃(炭化)。(C24 H18 Cl2 N4 O5 )C,H,N.ESI-MS：m/z 510.9[M-H]- 。
(Z )-2,4-二甲基-5-((2-酮基-6-(3-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸(D35) ：YD：67.35%,mp：>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.477(s,3H)-CH3 ,2.519(s,3H)-CH3 ,7.012(dd,J=1.6 & 8.2 Hz,1H)H5 -吲哚，7.457(d,J=1.6 Hz,1H)H7 -吲哚，7.588(s,1H)乙烯基H,7.758(d,J=8.4 Hz,1H)H4 -吲哚，7.912(d,J=8.0 Hz,2H)H3&5 -苯甲醯基，8.176(d,J=8.4 Hz,2H)H2&6 -苯甲醯基，10.757(s,1H)吲 哚-6-NH,10.952(s,1H)吲哚-1-NH,11.257(s,1H)苯甲醯基-NH,13.700(s,1H)吡咯-1’-NH。計算值(C25 H19 F3 N4 O5 )C,58.60；H,3.74；N,10.93；實際值C,58.30；H,4.03；N,10.89.ESI-MS：m/z 511.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D36) ：YD：70.56%；mp：270-275℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.470(s,3H),2.513(s,3H),6.991(d,J=8.4 Hz,1H),7.443(br,1H),7.569(s,1H),7.742(d,J=8.4 Hz,1H),7.908(d,J=8.4 Hz,1H),8.253(d,J=8.4 Hz,1H),8.447(br,1H),10.716(s,1H),10.938(s,1H),11.343(s,1H),13.682(吡咯-1’-NH)。(C25 H18 ClF3 N4 O5 . 3/4 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 545.0[M-H]- 。
(Z )-3-(5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)-2-酮基-亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D37) ：YD：40.28%,M.P.：270-275℃(炭化)。(C27 H22 ClF3 N4 O5 . 1/4 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 573.0[M-H]- 。
(Z )-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-硝基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸(D38) ：YD：73.17%；mp：293-298℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.464(s,3H),2.508(s,3H),6.986(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.439(d,J=1.6 Hz,1H),7.547(s,1H),7.728(d,J=8.4 Hz,1H),8.185(d,J=8.8 Hz,2H),8.318(d,J=8.4 Hz,2H),10.757(s,1H),10.932(s,1H),11.312(s,1H),13.670(s,1H).(C24 H19 N5 O7 . 1/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 488.0[M-H]- 。
(Z )-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-甲基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-3-羧酸(D39) ：YD：76.46%,mp：295-300℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.380(s,3H), 2.519(s,3H),6.994(d,J=8.0 Hz,1H),7.337(d,J=7.2 Hz,2H),7.464(br,1H),7.583(s,1H),7.752(d,J=8.0 Hz,1H),7.935(d,J=7.2 Hz,2H),10.946(s,2H),12.083(br,1H),13.702(s,1H).(C25 H22 N4 O5 . 2/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 457.0[M-H]- 。
(Z )-3-(2,4-二甲基-5-((6-(3-(3-甲基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-3-基)丙酸(D40) ：YD：32.82%；mp：240-245℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.239(s,3H),2.280(s,3H),2.341(t,J=7.6 Hz,2H),2.377(s,3H),2.632(t,J=7.6 Hz,2H),6.963(d,J=8.0 Hz,1H),7.393-7.468(m,3H),7.479(s,1H),7.663(d,J=8.0 Hz,1H),7.809(d,J=7.6 Hz,1H),7.855(br,1H),10.759(s,1H),10.887(s,1H),10.926(s,1H),13.259(s,1H).(C25 H22 N4 O5 . 1/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 485.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D41) ：YD：52.11%；mp>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.472(s,3H),2.516(s,3H),3.838(s,3H),6.982(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.055(d,J=8.8 Hz,2H),7.461(d,J=1.6 Hz,1H),7.574(s,1H),7.743(d,J=8.4 Hz,1H),8.042(d,J=8.8 Hz,2H),10.864(s,1H),10.944(s,1H),11.020(s,1H),13.696(s,1H).(C25 H22 N4 O6 . 2/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 473.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(3,5-二甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D42) ：YD：75.12%；mp>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.472(s,3H),2.517(s,3H),3.808(s,6H),6.741(t,J=2.0 Hz,1H),6.992(dd,J=2.0 & 8.6 Hz,1H),7.197(d,J=2.4 Hz,2H),7.457(d,J=1.6 Hz,1H),7.576(s,1H),7.746(d,J=8.4 Hz,1H),10.911(s,1H),10.946(s,1H),11.009(s,1H), 13.692(s,1H).(C26 H24 N4 O7 . H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-苯基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D43) ：YD：58.23%；mp：>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )200 MHz,δ：2.285(s,3H),2.326(s,3H),3.841(s,3H),6.977(dd,J=1.6 & 8.2 Hz,1H),7.062(d,J=8.8 Hz,2H),7.291-7.327(m,3H),7.414(d,J=6.8 Hz,2H),7.467(d,J=1.4 Hz,1H),7.592(s,1H),7.718(d,J=8.2 Hz,1H),8.050(d,J=8.8 Hz,2H),10.865(s,2H),11.022(s,1H),13.542(s,1H).(C30 H26 N4 O4 . 1/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 505.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D44) ：YD：66.67%；mp293-298℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.280(s,3H),2.302(s,3H),3.841(s,3H),5.975(s,1H),6.960(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.058(d,J=9.2 Hz,2H),7.438(br,1H),7.473(s,1H),7.657(d,J=8.0 Hz,1H),8.047(d,J=8.8 Hz,2H),10.786(s,1H),10.852(s,1H),10.997(s,1H),13.218(s,1H).(C24 H22 N4 O4 . 1/3 H2 O)C,H,N。
(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-2-羧酸(D45) ：YD：58.82%,mp：286-291℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.840(s,3H),6.785(s,1H),6.870(s,1H),7.028-7.069(m,3H),7.479(s,1H),7.627(d,J=8.0 Hz,1H),7.688(s,1H),8.045(d,J=8.8 Hz,2H),10.902(s,1H),11.033(s,1H),11.062(s,2H),13.677(s,1H).(C23 H18 N4 O6 . H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 445.0[M-H]- 。
(Z )-2-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸(D46) ：YD：47.57%；mp：240-245℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )200 MHz,δ： 2.214(s,3H),2.265(s,3H),3.285(s,2H),3.836(s,3H),6.956(dd,J=1.8 & 8.2 Hz,1H),7.052(d,J=9.0 Hz,2H),7.484(s,1H),7.439(d,J=1.6 Hz,1H),7.657(d,J=8.2 Hz,1H),8.045(d,J=8.8 Hz,2H),10.782(s,1H),11.039(s,1H),13.292(s,1H).(C26 H24 N4 O6 . H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 487.0[M-H]- 。
(Z )-3-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D47) ：YD：52.22%；mp：240-245℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.279(s,3H),2.238(s,3H),2.339(t,J=7.6 Hz,2H),2.630(t,J=7.6 Hz,2H),3.840(s,3H),6.953(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.058(d,J=8.8 Hz,2H),7.433(d,J=1.6 Hz,1H),7.475(s,1H),7.658(d,J=8.4 Hz,1H),8.045(d,J=8.8 Hz,2H),10.758(s,1H),10.990(s,1H),12.169(br,1H),13.256(s,1H).(C27 H26 N4 O6 . 1/2H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 501.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺(D48) ：YD：67.49%；mp：>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.835(s,3H),6.350(d,J=2.4 Hz,1H),6.784(s,1H),7.049(d,J=8.8 Hz,2H),7.352(s,1H),7.656(d,J=10.8 Hz,1H),7.705(s,1H),7.878(d,J=6.4 Hz,1H),8.056(d,J=8.8 Hz,2H),10.862(s,1H),11.033(s,1H),11.401(d,1H,J=2.4 Hz),13.258(s,1H).(C22 H17 FN4 O4 )C,H,N.ESI-MS：m/z 419.0[M-H]- 。
(Z )-5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D49) ：YD：74.34%；mp：290-295℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.451(s,3H),2.477(s,3H),3.806(s,3H),7.014(d,J=8.8 Hz,2H),7.598(s,1H),7.835-7865(m,2H),8.019(d,J=8.8 Hz,2H),10.868(s,1H),11.003(s, 1H),11.358(d,J=2.4 Hz,1H),13.687(s,1H).(C25 H21 FN4 O6 . 4/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 491.0[M-H]- 。
(Z )-2-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸(D50) ：YD：64.38%.mp：292-297℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.231(s,3H),2.271(s,3H),3.355(s,2H),3.840(s,3H),7.056(d,J=8.8 Hz,2H),7.569(s,1H),7.811(d,J=11.2 Hz,1H),7.849(d,J=6.4 Hz,1H),8.058(d,J=8.8 Hz,2H),10.747(s,1H),11.027(s,1H),11.359(d,J=2.4Hz,1H),13.368(s,1H).(C26 H23 FN4 O6 . 1/2 H2 O)C,H,N。
(Z )-3-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D51) ：YD：46.15%；mp：265-270℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.249(s,3H),2.280(s,3H),2.341(t,J=7.2 Hz,2H),2.627(t,J=6.4 Hz,2H),3.839(s,3H),7.054(d,J=8.4 Hz,2H),7.544(s,1H),7.787-7.847(m,2H),8.056(d,J=8.4 Hz,2H),10.717(s,1H),11.022(s,1H),11.349(s,1H),13.319(s,1H).(C27 H25 FN4 O6 . 7/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 519.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟苯甲醯胺(D52) ：YD：77.04%；mp：276-281℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：6.333(br,1H),6.791(br,1H),7.010(d,J=8.0 Hz,1H),7.326-7.371(m,3H),7.415(s,1H),7.577(d,J=8.0 Hz,1H),7.614-7.714(m,3H),10.549(s,1H),10.903(s,1H),11.050(s,1H),13.220(s,1H).(C21 H15 FN4 O3 . 1/5 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 389.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(2-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D53) ；YD：67.75%,mp： 264-269℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.476(s,3H),2.521(s,3H),7.007(dd,J=1.6 & 8.2 Hz,1H),7.313-7.373(m,2H),7.426(d,J=1.6 Hz,1H),7.591(s,1H),7.615-7.635(m,1H),7.675-7.712(m,1H),7.755(d,J=8.0 Hz,1H),10.554(s,1H),10.957(s,1H),11.045(s,1H),13.701(s,1H).(C24 H19 FN4 O5 . 2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 461.0[M-H]- 。
(Z )-3-(5-((6-(3-(2-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D54) ：YD：41.67%；mp：267-272℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.240(s,3H),2.282(s,3H),2.342(t,J=7.6 Hz,2H),2.633(t,J=7.6 Hz,2H),6.976(dd,J=2.0 & 8.2 Hz,1H),7.313-7.372(m,2H),7.395(d,J=2.0 Hz,1H),7.486(s,1H),7.600-7.713(m,3H),10.521(s,1H),10.763(s,1H),11.021(s,1H),13.261(s,1H).(C26 H23 FN4 O5 . 1/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 489.0[M-H]- 。
(Z )-3-(5-((6-(3-(4-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D55) ：YD：44.87%；mp：>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.237(s,3H),2.278(s,3H),2.340(t,J=7.6 Hz,2H),2.630(t,J=8.0 Hz,2H),6.964(dd,J=1.6 & 8.0 Hz,1H),7.372(dd,J=8.8 & 8.8 Hz,2H),7.421(br,1H),7.476(s,1H),7.661(d,J=8.0 Hz,1H),8.102(dd,J=5.2 & 5.2 Hz,2H),10.760(s,1H),10.835(s,1H),11.036(s,1H),13.255(s,1H).ESI-MS：m/z 489.0[M-H]- 。
(Z )-3-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯甲醯基)脲基]-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D56) ：YD：43.33%；mp：280-285℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.238(s,3H),2.280(s,3H),2.341(t,J=7.6 Hz,2H),2.632(t,J=7.6 Hz, 2H),6.967(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.209-7.257(m,1H),7.388(d,J=1.6 Hz,1H),7.400-7.472(m,1H),7.484(s,1H),7.664(d,J=8.0 Hz,1H),7.757-7.815(m,1H),10.475(s,1H),10.761(s,1H),11.028(s,1H),13.259(s,1H).(C26 H22 F2 N4 O5 )C,H,N.ESI-MS：m/z 507.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D57) ：YD：74.29%；mp：295-300℃(炭化)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.471(s,3H),2.517(s,3H),3.837(s,3H),6.892(dd,J=2.0 & 8.8 Hz,1H),6.959(dd,J=2.0 & 13.2 Hz,1H),6.986(dd,J=2.0 & 8.6 Hz,1H),7.423(d,J=1.6 Hz,1H),7.573(s,1H),7.686(dd,J=8.4 & 8.8 Hz,1H),7.739(d,J=8.4 Hz,1H),10.652(s,1H),10.716(s,1H),10.942(s,1H),12.072(br,1H),13.692(s,1H).(C25 H21 FN4 O6 . 5/4 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 491.0[M-H]- 。
(Z )-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D58) ：YD：49.21%；mp：255-260℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.237(s,3H),2.279(s,3H),2.339(t,J=7.6 Hz,2H),2.631(t,J=7.6 Hz,2H),3.839(s,3H),6.895(dd,J=2.0 & 8.6 Hz,1H),6.950-6.981(m,2H),7.396(d,J=1.6 Hz,1H),7.476(s,1H),7.645-7.710(m,2H),10.629(s,1H),10.758(s,1H),13.256(s,1H).(C27 H25 FN4 O6 . 1/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 519.0[M-H]- 。
(Z )-5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D59) ：YD：75.89%；mp：297-300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.498(s,3H),2.523(s,3H),3.848(s,3H),6.900(d,J=2.4 & 8.8 Hz,1H),6.972(dd,J=2.4 & 12.8 Hz,1H),7.659(s,1H),7.659(dd,J=8.8 & 8.8 Hz,1H), 7.839(d,J=6.4 Hz),7.909(d,J=11.2 Hz),10.928(s,1H),11.029(s,1H),11.036(s,1H),13.734(s,1H).(C25 H20 F2 N4 O6 . 1/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 509.1[M-H]- 。
(Z )-3-(5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D60) ：YD：53.69%；mp：275-280℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.250(s,3H),2.284(s,3H),2.342(t,J=7.6 Hz,2H),2.630(t,J=7.6 Hz,2H),3.842(s,3H),6.898(d,J=2.0 & 8.8 Hz,1H),6.971(dd,J=2.4 & 13.2 Hz,1H),7.556(s,1H),7.704(dd,J=8.8 & 8.4 Hz,1H),7.798(d,J=6.8 Hz),7.811(d,J=11.2 Hz),10.736(s,1H),10.983(s,1H),10.990(s,1H),13.325(s,1H).(C27 H24 F2 N4 O6 . 2/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 537.0[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-5-氟-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D61) ：YD：50.35%,mp：>300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.490(s,3H),2.523(s,3H),3.842(s,3H),6.889(d,J=10.0 Hz,2H),7.674(s,1H),7.793(d,J=6.4 Hz),7.919(d,J=11.2 Hz),10.702(s,1H),10.928(s,1H),11.501(s,1H),13.739(s,1H).(C25 H19 F3 N4 O6 . 1/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 527.0[M-H]- 。
(Z )-乙基-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸酯(D62) ：YD：62.88%；mp：278-283℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：1.292(t,J=7.0 Hz,3H),2.476(s,3H),2.525(s,3H),3.842(s,3H),4.206(q,J=7.2 Hz,2H),6.898(dd,J=2.2 & 8.4 Hz,1H),6.947-7.005(m,2H),7.426(d,J=1.6 Hz,1H),7.584(s,1H),7.669(dd,J=8.4 & 8.8 Hz,1H),7.754(d,J=8.4 Hz,1H),10.657(s,1H),10.729(s,1H),10.966(s,1H), 13.751(s,1H)。
(Z)-乙基-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯(D63) ：YD：45.45%；mp：250-255℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：1.151(t,J=7.0 Hz,3H),2.233(s,3H),2.274(s,3H),2.421(t,J=7.6 Hz,2H),2.659(t,J=7.4 Hz,2H),3.842(s,3H),4.030(q,J=7.2 Hz,2H),6.899(dd,J=2.0 & 8.4 Hz,1H),6.949-6.981(m,2H),7.394(br,1H),7.480(s,1H),7.650-7.711(m,2H),10.625(s,1H),10.727(s,1H),10.762(s,1H),13.257(s,1H).ESI-MS：m/z 547.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺(D64) ：YD：34.71%,mp：250-255℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.169(s,3H),2.223(br,4H),2.261(s,6H),3.436(br,4H),3.834(s,3H),6.891(dd,J=2.4 & 8.8 Hz,1H),6.941-6.992(m,2H),7.414(d,J=2.0 Hz,1H),7.520(s,1H),7.682(dd,J=8.4 & 8.8 Hz,1H),7.704(d,J=8.0 Hz,1H),10.642(s,1H),10.723(s,1H),10.884(s,1H),13.432(s,1H).(C30 H31 FN6 O5 . 3/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 573.1[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-1-基)-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺(D65) ：YD：36.74%；mp：229-234℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.106(s,3H),2.119-2.145(m,2H),2.187-2.199(m,2H),2.231(s,3H),2.271(s,3H),2.413(t,J=7.6 Hz,2H),2.618(t,J=7.6 Hz,2H),3.419(br,4H),3.842(s,3H),6.899(dd,J=2.4 & 8.4 Hz,1H),6.949-6.986(m,2H),7.414(br,1H),7.482(s,1H),7.651-7.711(m,2H),10.626(s,1H),10.757(s,2H),13.269(s,1H). (C32 H35 FN6 O5 . 5/4 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 601.1[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺(D66) ：YD：38.65%；mp：273-278℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.246(s,3H),2.285(s,3H),3.461(br,4H),3.568(br,4H),3.843(s,3H),6.901(dd,J=2.4 & 8.4 Hz,1H),6.950-7.003(m,2H),7.422(d,J=1.6 Hz,1H),7.533(s,1H),7.669-7.726(m,2H),10.652(s,2H),10.898(s,1H),13.454(s,1H).(C29 H28 FN5 O6 . 1/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 560.0[M-H]- 。
(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺(D67) ：YD：34.21%；mp：248-253℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.237(s,3H),2.278(s,3H),2.422(t,J=7.6 Hz,2H),2.626(t,J=7.6 Hz,2H),3.340-3.495(m,8H),3.844(s,3H),6.905(d,J=8.4 Hz,1H),6.951-6.984(m,2H),7.402(br,1H),7.485(s,1H),7.654-7.712(m,2H),10.629(s,1H),10.721(s,1H),10.763(s,1H),13.271(s,1H).(C31 H32 FN5 O6 . 2/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 588.1[M-H]- 。
(Z )-N -(2-(二甲基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧醯胺(D68) ：YD：42.95%；mp：298-300℃。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.182(s,6H),2.376(m,5H),2.415(s,3H),3.293(t,J=6.4 Hz,2H),3.842(s,3H),6.899(dd,J=2.2 & 8.8 Hz,1H),6.948-7.000(m,2H),7.420-7.452(m,2H),7.542(s,1H),7.667-7.733(m,2H),10.651(s,1H),10.731(s,1H),10.901(s,1H),13.487(s,1H)。
(Z )-N -(2-(二乙基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3- 羧醯胺(D69) ：YD：36.04%；mp：275-280℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：0.969(t,J=7.0 Hz,6H),2.391(s,3H),2.426(s,3H),2.520-2.558(m,4H),3.250-3.282(m,2H),3.843(s,3H),6.900(dd,J=2.4 & 8.8 Hz,1H),6.950-7.001(m,2H),7.376(t,J=5.4 Hz,1H),7.423(d,J=2.0 Hz,1H),7.551(s,1H),7.690(dd,J=8.4 & 8.8 Hz,1H),7.728(d,J=8.4 Hz,1H),10.651(s,1H),10.736(s,1H),10.900(s,1H),13.497(s,1H).(C31 H35 FN6 O5 . 2/3 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 589.1[M-H]- 。
(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N -(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H -吡咯-3-羧醯胺(D70) ：YD：49.70%；mp：291-296℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：1.679(br,4H),2.377(s,3H),2.414(s,3H),2.566(t,J=6.8 Hz,2H),3.841(s,3H),6.898(dd,J=2.0 & 8.8 Hz,1H),6.947-6.999(m,2H),7.421(d,J=2.0 Hz,1H),7.480(t,J=5.6 Hz,1H),7.542(s,1H),7.666-7.732(m,2H),10.652(s,1H),10.732(s,1H),10.901(s,1H),13.486(s,1H).(C31 H33 FN6 O5 . 1/2 H2 O)C,H,N.ESI-MS：m/z 587.1[M-H]- 。
D14-D70係使用適當起始物透過相似於D13之方法製備。
(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N -(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H -吡咯-3-羧醯胺之蘋果酸鹽(D71) .將L-蘋果酸(0.25 mmol)添加至含化合物D70(0.08 mmol)之乙醇(1 mL)溶液中。使用微波(CEM,Discover)於100℃(200 W：標準模式)進行反應15分鐘，蒸發乙醇以回收粗產物。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：1.816(br,4H),2.402(s,3H),2.439(s,3H),2.945(br,8H),3.431-3.477(m,3H),3.909-3.943(m,0.5 H),6.898(dd,J=2.0 & 8.8 Hz,1H),6.948-7.004(m,2H),7.426(d,J=2.0 Hz,1H),7.552(s,1H),7.640(t,J=5.6 Hz,1H), 7.667-7.738(m,2H),10.665(s,1H),10.747(s,1H),10.911(s,1H),13.527(s,1H)。
3-((4-氟苯基)胺基)-3-酮基丙酸(D72) .該化合物係根據文獻記載之程序製備。在含4-氟苯胺(2.0 mL,20.8 mmol)及TEA(3.5 mL,25.0 mmol)之乾DCM溶液於冰浴中，逐滴添加乙基丙二醯氯(3.5 mL,27.3 mmol)，將反應混合物於此溫度下攪拌4小時。以NaHCO3 飽和水溶液將反應混合物驟冷。以EA(50 mL×3)萃取粗產物，合併有機層，以鹽水洗滌並以無水MgSO4 乾燥。移除溶劑後，獲得3-((4-氟苯基)胺基)-3-酮基丙酸乙酯，將其以含10% NaOH之EtOH皂化。將反應混合物加熱至回流1.5小時，過濾收集以酸處理(3N HCl)所獲得之固體，以獲得標題化合物。YD：75%(兩步驟)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 12.60(br s,1H,COOH),10.2(s,1H,NH),7.60-7.56(m,2H,ArH),7.16-7.11(m,2H,ArH),3.33(s,2H,CH2 )。
1-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)環丙烷羧酸(D73). 該化合物係根據文獻記載之程序製備。在含環丙烷-1,1-二羧酸(390.0 mg,3.0 mmol)之乾THF(20 mL)溶液於冰浴中，逐滴添加三乙胺(TEA；0.40 mL,3.1 mL)。將該溶液攪拌15分鐘並加入SOCl2 (0.20 mL,2.9 mmol)。於此溫度下反應15分鐘後，緩慢添加含p -甲氧苯胺(387.0 mg,3.1 mmol)之THF(5 mL)溶液。使反應混合物溫熱至RT並另外攪拌18小時。之後，以EA稀釋反應混合物；未消耗之二酸以10% NaOH(0.5 mL)驟冷。以EA萃取粗產物，並以水及鹽水洗滌，真空濃縮有機部分。過濾收集經添加n-庚烷所沉澱之固體。延長真空乾燥以獲得標題化合物。YD：82%；mp 133-136℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ：1.40(s,4H,2×CH2 ),3.71(s,3H,OCH3 ),6.85(d,J =8.8 Hz,2H,ArH),7.49(d,J =8.8 Hz,2H, ArH),10.42(s,1H,NH)，經分析為(C12 H13 NO4 . 0.5 H2 O)C,H,N.MS(ESI)233.8(M-H)- 。
N 1 -(4-氟苯基)-N 3 -(2-酮基吲哚啉-6-基)丙二醯胺(D74). 製造6-胺基吲哚啉-2-酮(148.0 mg,1.0 mmol)，以在含TBTU(487.0 mg,1.5 mmol)及TEA(0.42 mL,3.0 mmol)之乾DMF及乙腈(1：3,6 mL)混合物存在下，於RT與D72(197.0 mg,1.0 mmol)反應3小時。收集所產生之固體，以水洗滌並乾燥，以獲得標題化合物。YD：65%；mp：221℃(炭化)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ：3.39(s,2H,CH2 ),3.43(s,2H,CH2 ),7.01(d,J =8.4 Hz,1H,ArH),7.10(d,J =8.4 Hz,1H,ArH),7.17-7.12(m,2H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.63-7.59(m,2H,ArH),10.11(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),10.35(s,1H,NH)，經分析為(C17 H14 FN3 O3 . 1 H2 O)C,H,N.MS(ESI)325.9(M-H)- 。
(Z) -N 1 -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N 3 -(4-氟苯基)丙二醯胺(D75) ：製造化合物D74(80.0 mg,0.2 mmol)，以在含催化劑吡咯啶之EtOH(3 mL)存在下，與吡咯-2-醛(25.0 mg,0.3 mmol)反應，將反應混合物以CEM微波器於100℃加熱20分鐘。過濾收集所產生之固體，以EtOH及醚洗滌，並乾燥而獲得標題化合物。YD：44%；mp：>300℃。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：13.22(s,1H,NH),10.87(s,1H,NH),10.21(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),7.62-7.60(m,3H,ArH+乙烯基-H),7.54(d,J =8 Hz,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.31(s,1H，吡咯-H),7.17-7.13(m,2H,ArH),7.09(d,J =8 Hz,1H,ArH),6.77(s,1H，吡咯-H),6.33(s,1H，吡咯-H),3.46(s,2H,CH2 )，經分析為(C22 H17 FN4 O3 . 0.2 H2 O)C,H,N。
(Z) -N 1 -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N 3 -(4-甲氧基苯基)丙二醯胺(D76) ：YD：70%；mp>300℃。1 H-NMR(DMSO-d6)δ：13.22(s,1H,NH),10.88(s,1H,NH), 10.20(s,1H,NH),10.02(s,1H,NH),7.60(s,1H，乙烯基-H),7.55-7.50(m,3H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.31(s,1H，吡咯-H),7.09(d,J =8.4 Hz,1H,ArH),6.88(d,J =9.2 Hz,2H,ArH),6.77(s,1H,吡咯-H),6.33(s,1H，吡咯-H),3.71(s,3H,OCH3),3.44(s,2H,CH2)，經分析為(C23 H20 N4 O4 )C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N -(4-甲氧基苯基)環丙烷-1,1-二羧醯胺(D77) ：YD：52%；1 H-NMR(DMSO-d6)δ：13.22(s,1H,NH),10.88(s,1H,NH),10.19(s,1H,NH),9.76(s,1H,NH),7.60(s,1H，乙烯基-H),7.53-7.47(m,3H,ArH),7.42(s,1H,ArH),7.31(s,1H，吡咯-H),7.14(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H,ArH),6.87(d,J=9.2 Hz,2H,ArH),6.77(s,1H，吡咯-H),6.33(s,1H，吡咯-H),3.71(s,3H,OCH3),1.45(s,4H,2＊ CH2)，經分析為(C25 H22 N4 O4 . 0.2 H2 O)C,H,N。
D76、D77係使用適當起始物以類似D75之製程製備。
合成式(II)化合物
1-甲基咪唑啶-2-酮(D78) ：在含2-氯乙基異氰酸酯(0.4 M)之THF中添加甲胺，在N2 下於22℃攪拌18小時。真空移除溶劑，並以1H NMR確認存在中間化合物1-(2-氯乙基)-3-甲基脲，並溶於THF(0.4 M)中及添加NaH(2.4 eq.)。混合物於RT在N2 下攪拌18小時，並真空濃縮。將所產生之殘餘物使用快速層析法於矽凝膠上純化而獲得標題化合物D78。
3-甲基-2-酮基-N-(2-酮基吲哚啉-6-基)咪唑啶-1-羧醯胺(D79) ：在1小時內，以內部溫度維持在55-60℃之方式，逐滴添加含雙(三氯甲基)碳酸酯之四氫呋喃至含化合物D78 之四氫呋喃溶液。將該混合物於此溫度下攪拌5小時。以TLC確認3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基氯之形成。將6-胺基吲哚啉-2-酮(D4) 原位添加至混合物並將混合物回流4小時，使用TLC監測反應完成。將使用飽和碳酸鈉處理後所獲得之殘餘物進一步使用快速層析法於矽凝膠上純化而產生標題化合物D79 。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D80) ：將催化量之吡咯啶(0.001 mmol)添加至含化合物D75(1 mmol)及吡咯-2-醛(1.2 mmol)之乙醇(5 mL)中。添加後，使用微波(CEM,Discover)於100℃(200 W：標準模式)下進行反應15分鐘。使粗產物於冷卻至RT後沉澱，將其過濾收集，以乙醇洗滌並風乾。YD：55.96%；mp：267-272℃(炭化)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：2.788(s,3H),3.420(t,J=8.2 Hz,2H),3.766(t,J=8.2 Hz,2H),6.320(br,J=3.2 Hz,1H),6.767(br,1H),6.879(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.301(br,1H),7.320(br,1H),7.526(d,J=8.0 Hz,1H),7.599(s,1H),10.480(s,1H),10.872(s,1H),13.198(s,1H).(C18 H17 N5 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D81) ：YD：77.46%；mp：284-289℃(炭化)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：0.696(d,J=5.2 Hz,4H),2.575(p,J=5.2 Hz,1H),3.389(t,J=8.2 Hz,2H),3.719(t,J=8.2 Hz,2H),6.310-6.331(m,1H),6.762-6.771(m,1H),6.886(dd,J=1.8 & 8.4 Hz,1H),7.304(br,1H),7.324(d,J=2.0 Hz,1H),7.528(d,J=8.0 Hz,1H),7.601(s,1H),10.485(s,1H),10.882(s,1H),13.200(s,1H).(C20 H19 N5 O3 . 1/5 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D82) ：YD：55.01%；M.P.：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：0.687(d,J=5.2 Hz,4H),2.567(p,J=5.4 Hz,1H),3.725(t,J=8.2 Hz,2H),6.331-6.351(m, 1H),6.776(br,1H),7.331(br,1H),7.600(d,J=10.8 Hz,1H),7.662(s,1H),7.780(d,J=6.8 Hz,1H),10.782(d,J=2.8 Hz,1H),10.868(s,1H),13.233(s,1H).(C20 H18 FN5 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-苯基咪唑啶-1-羧醯胺(D83) ：YD：88.95%；mp：294-299℃(炭化)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.930(s,4H),6.315-6.336(m,1H),6.774(br,1H),6.951(dd,J=1.8 & 8.4 Hz,1H),7.161(t,J=7.4 Hz,1H),7.307(br,1H),7.373(d,J=2.0 Hz,1H),7.412(t,J=7.8 Hz,2H),7.553(d,J=8.4 Hz,1H),7.609(d,J=7.6 Hz,2H),7.619(s,1H),10.441(s,1H),10.907(s,1H),13.208(s,1H).(C23 H19 N5 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D84) ：YD：76.16%；mp：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.914(s,4H),6.320-6.326(m,1H),6.772(br,1H),6.942(d,J=8.4 Hz,1H),7.305(br,1H),7.365(br,1H),7.462(d,J=8.8 Hz,2H),7.548(d,J=8.4 Hz,1H),7.615(s,1H),7.637(d,J=8.8 Hz,2H),10.375(s,1H),10.903(s,1H),13.205(s,1H).(C23 H18 ClN5 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D85) ：YD：82.27%；M.P.：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.922-3.925(br,4H),6.320-6.335(m,1H),6.772(br,1H),6.967(dd,J=2.0 & 8.4 Hz,1H),7.200-7.219(m,1H),7.305(br,1H),7.377(d,J=1.6 Hz,1H),7.411-7.507(m,2H),7.552(d,J=8.0 Hz,1H),7.619(s,1H),7.806(br,1H),10.349(s,1H),10.907(s,1H),13.205(s,1H).(C23 H18 ClN5 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D86) ：YD： 16.81%；mp：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.921(s,4H),6.320-6.334(m,1H),6.768-6.773(br,1H),6.967(dd,J=1.8 & 8.2 Hz,1H),7.305(br,1H),7.373(d,J=2.0 Hz,1H),7.541-7.574(m,2H),7.620(s,1H),7.660(d,J=8.8 Hz,1H),7.961(d,J=2.4 Hz,1H),10.303(s,1H),10.909(s,1H),13.199(s,1H)。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D87) ：YD：51.29%；mp：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.919-3.967(m,4H),6.313-6.321(m,1H),6.761(br,1H),6.962(dd,J=1.8 & 8.4 Hz,1H),7.297(br,1H),7.370(d,J=2.0 Hz,1H),7.539(d,J=8.0 Hz,1H),7.610(s,1H),7.743(br,2H),8.210(br,1H),10.257(s,1H),10.910(s,1H),13.190(s,1H).(C24 H17 ClF3 N5 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-1-羧醯胺(D88) ：YD：48.44%；mp：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.941-3.978(m,4H),6.321-6.330(m,1H),6.774(br,1H),6.963(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),7.309(br,1H),7.377(d,J=1.6 Hz,1H),7.557(d,J=8.0 Hz,1H),7.623(s,1H),7.767(d,J=8.8 Hz,2H),7.835(d,J=8.8 Hz,2H),10.350(s,1H),10.908(s,1H),13.206(s,1H).(C24 H18 F3 N5 O3 )C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D89) ：YD：82.14%；mp：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.914(br,4H),6.323(br,1H),6.772(br,1H),6.937(d,J=8.4 Hz,1H),7.253(t,J=8.8 Hz,1H),7.303(br,1H),7.360(br,1H),7.545(d,J=8.0 Hz,1H),7.612-7.636(m,2H),10.401(s,1H),10.901(s,1H),13.200(s,1H).(C23 H18 FN5 O3 . 1/3 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D90) .1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.878-4.010(m,4H),6.318-6.338(m,1H),6.778(br,1H),6.223(dd,J=1.8 & 8.4 Hz,1H),7.268-7.406(m,5H),7.536-7.590(m,2H),7.619(s,1H),10.343(s,1H),10.904(s,1H),13.209(s,1H)。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D91) ：YD：89.88%；mp：294-299℃(炭化)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：3.750(s,3H),3.905(s,4H),6.345(br,1H),6.827(d,J=8.4 Hz,1H),6.856(br,1H),6.982(d,J=8.8 Hz,2H),7.317-7.349(m,2H),7.510(d,J=8.8 Hz,2H),7.755(s,1H),7.768(br,1H),10.299(s,1H),10.830(s,1H),13.320(s,1H).(C24 H21 N5 O4 . 1/4 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-p -甲苯基咪唑啶-1-羧醯胺(D92) ：YD：92.89%；mp：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：2.285(s,3H),3.903(s,4H),6.320-6.326(m,1H),6.771(br,1H),6.941(d,J=8.0 Hz,1H),7.209(d,J=8.0,2H),7.305(br,1H),7.365(br,1H),7.485(d,J=8.4 Hz,2H),7.545(d,J=8.0 Hz,1H),7.611(s,1H),10.450(s,1H),10.898(s,1H),13.206(s,1H).(C24 H21 N5 O3 . 1/3 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-(二甲基胺基)-苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D93) ：YD：83.12%；mp：279-284℃(炭化)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：2.877(s,6H),3.876(br,4H),6.319-6.327(m,1H),6.740-6.763(m,3H),6.926(d,J=8.0 Hz,1H),7.304(br,1H),7.363-7.386(m,3H),7.541(d,J=8.4 Hz,1H),7.609(s,1H),10.507(s,1H),10.890(s,1H),13.203(s,1H).(C25 H24 N6 O3 )C,H,N。
(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺(D94) ：1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：3.789(s,3H),3.789-3.835(m,2H),3.941-3.963(m,2H),6.319-6.328(m,1H),6.771(br,1H),6.866(dd,J=2.8 & 8.8 Hz,1H),6.906(dd,J=1.6 & 8.4 Hz,1H),6.989(dd,J=2.6 & 12.4 Hz,1H),7.308(br,1H),7.343(d,J=2.0 Hz,1H),7.447(dd,J=8.4 & 8.6 Hz,1H),7.538(d,J=8.0 Hz,1H),7.613(s,1H),10.360(s,1H),10.902(s,1H),13.204(s,1H)。
(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D95)： YD：86.67%；mp：267-272℃(炭化)。1 H NMR(DMSO-d 6 )400 MHz,δ：2.458(s,3H),2.505(s,3H),3.746(s,3H),3.887(s,4H),6.914(d,J=8.4 Hz,1H),6.969(d,J=8.8 Hz,2H),7.361(br,1H),7.481-7.529(m,3H),7.701(d,J=8.4 Hz,1H),10.442(s,1H),10.939(s,1H),13.666(s,1H)。
(Z )-5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D96) ：YD：62.37%；mp：>300℃。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：0.699(d,J=5.2 Hz,4H),2.461(s,3H),2.514(s,3H),2.578(p,J=5.4 Hz,1H),3.394(t,J=8.2 Hz,2H),3.721(t,J=8.2 Hz,2H),6.888(dd,J=1.8 & 8.2 Hz,1H),7.328(d,J=1.8 Hz,1H),7.540(s,1H),7.703(d,J=8.8 Hz,1H),10.485(s,1H),10.926(s,1H),13.670(s,1H)。
(Z)-2-(5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸(D97) ：(C24 H25 N5 O5 . 2/3H2 O)C,H,N。
(Z)-3-(5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D98) ： YD：55.34%；mp：232-237℃(炭化)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：0.692(d,J=5.2 Hz,4H),2.220(s,3H),2.267(s,3H),2.328(t,J=7.6 Hz,2H),2.556-2.639(m,3H),3.385(t,J=8.2 Hz,2H),3.715(t,J=8.6 Hz,2H),6.855(dd,J=2.0 & 8.4 Hz,1H),7.290(d,J=2.0 Hz,1H),7.436(s,1H),7.611(d,J=8.4 Hz,1H),10.434(s,1H),10.734(s,1H),13.217(s,1H)。
(Z )-5-((6-(3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D99) .(C26 H22 FN5 O5 . 1/2H2 O)C,H,N。
(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D100) ：(C27 H24 N5 O5 . 1/2H2 O)C,H,N。
D81-D100係使用適當起始物及類似D80之製程製備。
合成式III化合物
1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(D101) ：在含2-酮基-2H -哌喃-3-羧酸甲酯(375 mg,2.43 mmol)之乾N,N -二甲基甲醯胺(DMF)溶液中，於室溫(rt)下添加4-氟苯胺(0.23 mL,2.44 mmol)，並將反應混合物攪拌6小時。在該混合物中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI,465 mg,2.43 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP,75 mg,0.61 mmol)，並再攪拌12小時。將反應混合物倒入水中，之後倒入乙酸乙酯部分。合併有機層，以3N鹽酸及水洗滌，並真空濃縮而獲得粗製1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯。以含10%氫氧化鈉溶液(10 mL)之甲醇(20 mL)皂化粗製甲酯。將反應混合物於65℃下加熱3小時。過濾收集經3N鹽酸之酸處理所沉澱之固體，以甲醇(少量)、水及二***洗滌，乾燥而獲得中間化合物 1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸。
1-(4-氟苯基)-2-酮基-N -(2-酮基吲哚啉-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D102) ：製造4-胺基吲哚酮(80 mg,0.54 mmol)，在四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鹽(TBTU,250 mg,0.78 mmol)及三乙胺(TEA,0.23 mL,1.62 mmol)之乾DMF與乙腈(1：3.6 mL)混合物存在下，於RT下與1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(125.5 mg,0.54 mmol)反應14小時。過濾收集所產生之固體，以甲醇、水及醚洗滌，並乾燥而獲得1-(4-氟苯基)-2-酮基-N -(2-酮基吲哚啉-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺：YD：56%；mp：293-295℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：11.77(s,1H),10.41(s,1H),8.58(dd,J =7.6,2 Hz,1H),8.10(dd,J =6.6,2 Hz,1H),7.77(d,J =8.4 Hz,1H),7.59(m,2H),7.41(d,J =8.8 Hz,2H),7.17(dd,J =8,7.6 Hz,1H),6.71(dd,J =7.6,6.6 Hz,1H),6.68(d,J =7.6 Hz,1H),3.36(s,2H).(C20 H14 N3 O3 F. 0.3 H2 O)C,H,N。
(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D103) ：製造1-(4-氟苯基)-2-酮基-N -(2-酮基吲哚啉-4yl)-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(92 mg,0.25 mmol)，在含催化之吡咯啶的乙醇存在下，於回流下與吡咯-2-醛(35 mg,0.37 mmol)反應。經吸氣過濾收集該固體產物，並以乙醇洗滌。於真空下延長乾燥以產生標題化合物D103：YD：79%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.3(s,1H),11.93(s,1H),10.99(s,1H),8.61(dd,J =7.6,1.6 Hz,1H),8.14-8.16(m,2H),7.67-7.73(m,3H),7.45(m,2H),7.30(s,1H),7.15(dd,J =8,8 Hz,1H),6.74(dd,J =7.6,7.2 Hz,1H),6.51(s,1H),6.28(s,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 F. 0.1 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-5- 基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D104) ：在含DMF之二氯甲烷(10 mL)存在下，以亞硫醯氯(0.1 mL,1.38 mmol)將1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(75 mg,0.32 mmol)氯化。將反應混合物加熱至回流2小時。真空移除溶劑及過量亞硫醯氯，在含TEA(0.2 mL,1.43 mmol)之DMF(5 mL)存在下，於RT下，將所產生之殘餘物與5-胺基吲哚酮(50 mg,0.41 mmol)反應1小時。以乙酸乙酯(EA)萃取粗產物，以鹽水(50 mL)洗滌。在溶劑移除後，在含催化之吡咯啶的乙醇存在下，於回流下，將殘餘物與吡咯-2-醛(32 mg,0.37 mmol)反應10小時。經吸氣過濾收集該固體產物，以乙醇洗滌。於真空下延長乾燥，以產生標題化合物D104：YD：30%(超過3步驟)；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.30(s,1H),11.92(s,1H),10.84(s,1H),8.56(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.07(dd,J =6.6,2 Hz,1H),7.92(d,J =1.6 Hz,1H),7.76(s,1H),7.61-7.54(m,3H),7.43(d,J =8.4,1.6 Hz,2H),7.34(s,1H),6.85-6.83(m,2H),6.71(dd,J=7.2,6.8 Hz,1H),6.34(s,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 FN4 O3 )C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D105) ：YD：66%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),12.04(s,1H),10.93(s,1H),8.56(dd,J =7.8,2.0 Hz,1H),8.09(dd,J =6.8,2.0 Hz,1H),7.51-7.63(m,8H),7.31(s,1H),7.04(d,J =8 Hz,1H),6.77(s,1H),6.71(dd,J =7.8,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H).Ms(ESI)：421(M-H)- .(C25 H18 N4 O3 F. H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D106) ：YD：69%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s, 1H),12.09(s,1H),10.93(s,1H),8,54(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.05(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J =1.6 Hz,1H),7.58(d,J =8.4 Hz,1H),7.43(d,J =8.8 Hz,2H),7.32(s,1H),7.09(d,J =8.8 Hz,2H),7.04(dd,J =8.4,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.68(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),6.32(s,1H),3.83(s,3H).(C26 H20 N4 O4 . 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D107) ：YD：84%；mp：295-296℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.23(s,1H),12.01(s,1H),10.93(s,1H),8.56(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.09(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.64(s,1H),7.55-7.62(m,4H),7.39-7.43(m,2H),7.32(s,1H),7.04(dd,J =8.2,2 Hz,1H),6.78(s,1H),6.71(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 F. 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D108) ：YD：60%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),11.97(s,1H),10.93(s,1H),8.55(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.08(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.55-7.65(m,7H),7.31(s,1H),7.04(dd,J =8.2,1.2 Hz,1H),6.78(s,1H),6.71(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),6.32(s,1H).(C25 H17 N4 O3 Cl. 0.8 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯-(3-三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D109) ：YD：81%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.20(s,1H),11.88(s,1H),10.93(s,1H),8.57(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.17(d,J =2 Hz,1H),8.15(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.96(d,J =8.4 Hz,1H),7.92(dd,J =8.4,2 Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J =1.2 Hz,1H),7.56(d,J =8.4 Hz,1H),7.32(s,1H),7.05(dd,J =8,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.74(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H).(C26 H16 N4 O3 Cl3 F)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D110) ：YD：88%；mp：>300℃。1 H-NMR(200 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),11.92(s,1H),10.96(s,1H),8.56(dd,J =7.3,2.0 Hz,1H),8.12(dd,J =6.6,2.0 Hz,1H),7.99(d,J =2.4 Hz,1H),7.86(d,J =8.6 Hz,1H),7.64-7.55(m,4H),7.32(s,1H),7.04(dd,J =8.6,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.73(dd,J =7.3,6.6 Hz,1H),6.34(s,1H).(C25 H16 N4 O3 Cl2 . 1.4 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-p -甲苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D111) ：YD：79%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),12.06(s,1H),10.93(s,1H),8.54(d,J =6.8 Hz,1H),8.04(d,J =6.8 Hz,1H),7.55-7.62(m,3H),7.31-7.37(m,5H),7.03(d,J =8 Hz,1H),6.77(s,1H),6.68(dd,J =6.8,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H),2.34(s,3H).MS(ESI)：437(M+H)+ .(C26 H20 N4 O3 . 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D112) ：YD：77%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.32(s,1H),11.91(s,1H),10.93(s,1H),8.57(dd,J =6.8 Hz,1H),8.12(d,J =6.8 Hz,1H),7.96(d,J =8 Hz,2H),7.79(d,J =8 Hz,2H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J =8.4 Hz,1H),7.31(s,1H),7.04(d,J =8 Hz,1H),6.78(s,1H),6.74(dd,J =6.8,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H).MS(ESI)：489(M-H)- .(C26 H17 N4 O3 F3 )C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 (D113) ：YD：87%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),11.93(s,1H),10.93(s,1H),8.57(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.15(dd,J =6.8,2 Hz,1H),8.03(s,1H),7.80-7.92(m,3H),7.63(m,2H),7.56(d,J =8 Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(dd,J =8,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.73(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H).MS(ESI)：489(M-H)- 。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D114) ：YD：84%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),11.95(s,1H),10.93(s,1H),8.56(dd,J =6.8,2 Hz,1H),8.09(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.73(s,1H),7.59-7.60(m,3H),7.56(d,J =8 Hz,1H),7.53-7.50(s,1H),7.31(s,1H),7.05(dd,J =8,2 Hz,1H),6.78(s,1H),6.72(dd,J =6.8,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H).(C25 H17 N4 O3 Cl. 0.3 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D115) ：YD：54%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),11.86(s,1H),10.93(s,1H),8.60(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.13(dd,J =6.6,2 Hz,1H),7.65-7.59(m,4H),7.56(d,J =8 Hz,1H),7.50(m,1H),7.42(dd,J =7.6,7.6 Hz,1H),7.31(s,1H),7.04(d,J =8.4 Hz,1H),6.75(dd,J =7.2,6.6 Hz,2H),6.33(s,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 F. 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D116) ：YD：65%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.20(s,1H),12.47(s,1H),10.92(s,1H),8.42(dd,J =7.2,2.0 Hz,1H),8.12(dd,J =6.8,2.0 Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J =1.6 Hz,1H),7.57(d,J =8.4 Hz,1H),7.32(s,1H),7.06 (dd,J =8.4,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.58(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H),3.32(s,3H).MS(ESI)：359(M-H)- .(C20 H16 N4 O3 . 0.2 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-羥基乙基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D117) ：YD：87%；mp：298℃(炭化)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),12.27(s,1H),10.91(s,1H),8.45(dd,J =7.4,2.0 Hz,1H),8.02(dd,J =6.8,2.0 Hz,1H),7.64(s,1H),7.63(d,J =1.6 Hz,1H),7.58(d,J =8.2 Hz,1H),7.31(s,1H),7.06(dd,J =8.2,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.59(dd,J =7.4,6.8 Hz,1H),6.33(s,1H),4.95(t,J =5.2 Hz,1H),4.15(t,J =5.2 Hz,2H),3.72(q,J =5.2 Hz,2H).MS(ESI)：389(M-H)- .(C21 H18 N4 O4 . 0.25 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D118) ：YD：82%；Mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.30(s,1H),11.35(s,1H),10.58(s,1H),8.55(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.09(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.78(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.52(d,J =7.6 Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.36(s,1H),7.16(d,J =7.6 Hz,1H),7.00(dd,J =7.6,7.6 Hz,1H),6.86(s,1H),6.71(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),6.36,(s,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 F. 0.3 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺(D119) ：YD：48%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.20(s,1H),11.97(s,1H),10.80(s,1H),8.56(dd,J =6.8,1.6 Hz,1H),8.06(dd,J =6.8,1.6 Hz,1H),7.65(d,J =8.4 Hz,1H),7.61-7.57(m,3H),7.46(s,1H),7.41(d,J =8.8 Hz,2H),7.00(d,J =8 Hz,1H),6.70(dd,J =6.8,6.8 Hz,1H),5.97(s,1H),2.30(s,3H),2.27(s,3H).MS(ESI)：467(M-H)- .(C27 H21 N4 O3 F. 1 H2 O)C,H,N。
(Z) -5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D120) ：YD：49%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.70(s,1H),11.99(s,1H),10.96(s,1H),8.54(dd,J =7.2,2 Hz,1H),8.07(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.71(d,J =8.4 Hz,1H),7.62-7.58(m,3H),7.54(s,1H),7.41(d,J =8.8 Hz,2H),7.00(d,J =8 Hz,1H),6.69(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),2.51(s,3H),2.46(s,3H).MS(ESI)：511(M-H)- .(C28 H21 FN4 O5 . 1 H2 O)C,H,N。
(Z) -2-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸(D121) ：YD：40%；mp：275℃(炭化)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.30(s,1H),11.98(s,1H),10.81(s,1H),8.55(dd,J =6.8,2 Hz,1H),8.08(dd,J =6.8,2 Hz,1H),7.66-7.58(m,4H),7.48(s,1H),7.41(dd,J =8.8,8.8 Hz,2H),7.00(d,J =8.4 Hz,1H),6.70(dd,J =6.8,6.8 Hz,1H),3.28(s,2H),2.27(s,3H),2.21(s,3H).MS(ESI)：525(M-H)- 。
(Z) -3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D122) ：YD：67%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),11.98(s,1H),10.79(s,1H),8.55(dd,J =7.4,2 Hz,1H),8.08(dd,J =6.4,2 Hz,1H),7.67-7.58(m,4H),7.47(s,1H),7.41(dd,J =8.8,8.8 Hz,2H),7.00(dd,J =8.2,1.8 Hz,1H),6.71(dd,J =7.4,6.4 Hz,1H),2.63(t,J =7.4 Hz,2H),2.34(t,J =7.4 Hz,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI)：539(M-H)- 。
(Z) -甲基-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧 醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸酯(D123) ：YD：73%；mp：266-270℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.25(s,1H),11.97(s,1H),10.79(s,1H),8.55(dd,J =7.2,2.2 Hz,1H),8.07(dd,J =6.8,2.2 Hz,1H),7.65(d,J =8 Hz,1H),7.61-7.58(m,3H),7.46(s,1H),7.41(d,J =8.8 Hz,2H),6.99(dd,J =8.4,1.6 Hz,1H),6.70(dd,J =7.2,6.8 Hz,1H),3.57(s,3H),2.65(t,J =7.6 Hz,2H),2.43(t,J =7.6 Hz,2H),2.67(s,3H),2.22(s,3H).MS(ESI)：553(M-H)- .(C31 H27 FN4 O5 . 0.7 H2 O)C,H,N。
(Z) -2,4-二甲基-5-((6-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-3-羧酸(D124) ：YD：69%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.65(s,1H),12.24(s,1H),10.93(brs,1H),8.41(dd,J =6.8,1.6 Hz,1H),8.10(dd,J =6.8,1.6 Hz,1H),7.71(d,J =8.4 Hz,1H),7.60(d,J =1.2 Hz,1H),7.53(s,1H),7.03(dd,J =8,1.6 Hz,1H),6.57(dd,J =6.8,6.8 Hz,1H),3.61(s,3H),2.51(s,3H),2.46(s,3H).MS(ESI)：431(M-H)- .(C23 H20 N4 O5 . 0.5 H2 O)C,H,N。
D104-D124係使用適當起始物及相似於D103之製程製備。
合成式IV化合物
4-酮基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(D125) ：在含麥德魯姆酸(Meldrum’s acid)(1.0 g,7.0 mmol)及乾TEA(5 mL,35.6 mmol)之乾二氯甲烷(15 mL)溶液中，於冰浴溫度下逐滴添加苯基乙醯基氯(0.95 mL,7.13 mmol)。使反應混合物回溫至RT，攪拌3.5小時。將麥德魯姆酸與乙醯基氯之粗加成物以3N鹽酸洗滌並濃縮。在殘餘物中添加乙醇(20 mL)；將該反應混合物加熱至回流3小時，於120℃下將所產生之殘餘物與含N,N -二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(1.5 mL,11.2 mmol)之二甲苯(15 mL)反應4小 時，並移除甲醇及真空濃縮。在回流下，以含乙酸銨(1.15 g)之甲醇(20 mL)環化殘餘物4小時。以含10%氫氧化鈉溶液(10 mL)之甲醇(20 mL)將粗製之乙基酯皂化。將反應混合物於65℃下加熱2.5小時，過濾收集經3N鹽酸之酸處理所沉澱之固體，以甲醇(少量)、水及二***洗滌，乾燥而獲得標題化合物D125(671.2 mg,21%超過四步驟)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.16(brs,1H,NH),8.60(d,J =1.6 Hz,1H，吡啶酮-H),8.23(d,J =1.6 Hz,1H，吡啶酮-H),7.65(d,J =8 Hz,2H,ArH),7.50-7.41(m,3H,ArH)。
4-酮基-N -(2-酮基吲哚啉-5-基)-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D126) .在含TBTU(169 mg,0.53 mmol)及TEA之乾DMF及乙腈(1：1.4 mL)混合物存在下，於RT下，將化合物D124(142 mg,0.66 mmol)與6-胺基吲哚酮(99.5 mg,0.67 mmol)反應10天。經吸氣過濾收集該固體產物，以水及乙腈洗滌。於真空下延長乾燥，以產生標題化合物D126(61.6 mg,27%)。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D127) ：使化合物D126(60 mg,0.17 mmol)與吡咯-2-醛反應，以產生標題化合物D127。YD：30%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.25(s,1H),13.10(s,1H),10.92(s,1H),8.58(s,1H),8.05(s,1H),7.65-7.62(m,4H),7.57(d,J =8 Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),7.31(s,1H),7.08(dd,J =8,1.2 Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H).MS(ESI)：421(M-H)- .(C25 H18 N4 O3 F. H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D128) ：YD：49%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H), 13.15(s,1H),10.92(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.63-7.56(m,5H),7.31(s,1H),7.08(d,J =8.4 Hz,1H),6.98(d,J =8.4 Hz,2H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),3.79(s,3H).MS(ESI)：451(M-H)- .(C26 H20 N4 O4 . 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D129) ：YD：31%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),13.07(s,1H),12.60(s,1H),10.92(s,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J =8.8 Hz,2H),7.63(s,1H),7.61(d,J =1.6 Hz,1H),7.57(d,J =8.4 Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(d,J =8.4 Hz,2H),7.08(dd,J =8.4,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 F. 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D130) ：YD：69%；mp>300℃。1 H-NMR(200 MHz,DMSO-d 6 )：13.25(s,1H),13.07(s,1H),12.68(brs,1H),10.96(s,1H),8.60(d,J =1.2 Hz,1H),8.12(d,J =1.2,1H),7.72(d,J =8.4 Hz,2H),7.66-7.57(m,3H),7.50(d,J =8.4 Hz,2H),7.33(s,1H),7.09(dd,J =8,1.7 Hz,1H),6.80(s,1H),6.34(s,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 Cl. 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-p -甲苯基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D131) ：YD：41%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),13.13(s,1H),10.91(s,1H),8.57(d,J =1.2 Hz,1H),8.01(d,J =1.2 Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J =1.4 Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.31(s,1H),7.23(d,J =7.9 Hz,2H),7.07(dd,J =7.9,1.5 Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),2.33(s,3H).MS(ESI)：435(M-H)- .(C26 H20 N4 O3 . 0.8 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(3-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D132) ：YD：61%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.23(s,1H),12.97(s,1H),12.64(br s,1H),10.91(s,1H),8.59(d,J =1.3 Hz,1H),8.13(d,J =1.3 Hz,1H),7.77(s,1H),7.62(s,2H),7.60(d,J =7.2 Hz,1H),7.57(d,J =8.2 Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.30(s,1H),7.09(dd,J =8.2,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.34(s,1H).MS(ESI)：455(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 Cl. 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D133) ：mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.24(s,1H),12.99(s,1H),12.68(br s,1H),10.91(s,1H),8.62(d,J =1.2 Hz,1H),8.18(d,J =1.2 Hz,1H),7.89(d,J =8 Hz,2H),7.79(d,J =8 Hz,2H),7.63(s,1H),7.60(d,J =1.5 Hz,1H),7.57(d,J =8.2 Hz,1H),7.31(s,1H),7.08(dd,J =8.2,1.5 Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H).MS(ESI)：489(M-H)- .(C26 H17 N4 O3 F3 . 1 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2-氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D134) ：YD：42%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.23(s,1H),12.96(s,1H),10.94(s,1H),8.63(s,1H),8.04(s,1H),7.63(s,1H),7.61(d,J =1.6 Hz,1H),7.56(d,J =8.2 Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.32(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.06(dd,J =8.2,1.6 Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H).MS(ESI)：439(M-H)- .(C25 H17 N4 O3 F. 0.3 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D135) ：YD：32%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.20(s,1H),12.91(s, 1H),10.92(s,1H),8.62(s,1H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.31(s,2H),7.19-7.13(m,1H),7.05(d,J =8 Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H).MS(ESI)：457(M-H)- .(C25 H16 F2 N4 O3 . 1.2 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D136) ：YD：28%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.21(s,1H),12.92(s,1H),10.92(s,1H),8.60(d,J =1.2 Hz,1H),8.21(d,J =1.2 Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J =1.8 Hz,2H),7.57(d,J =8.2 Hz,1H),7.48(d,J =1.8 Hz,1H),7.46(d,J =1.8 Hz,1H),7.31(s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.08(dd,J =8.2,1.8 Hz,1H),6.78(s,1H),6.34(s,1H).MS(ESI)：457(M-H)- .(C25 H16 N4 O3 F2 . 0.6 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D137) ：YD：42%；mp>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.28(s,1H),13.26(s,1H),12.59(br s,1H),10.89(s,1H),8.59(s,1H),8.17(d,J =6.4 Hz,1H),8.06(s,1H),7.71-7.63(m,4H),7.35(s,1H),7.26(d,J =8.8,8.8 Hz,2H),6.78(s,1H),6.36(s,1H).MS(ESI)：457(M-H)- .(C26 H20 N4 O3 F2 . H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D138) ：YD：81%。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),13.06(s,1H),10.91(s,1H),8.63(d,J =2.2 Hz,1H),8.12(d,J =2.2 Hz,1H),7.71(d,J =8.8 Hz,2H),7.62(s,1H),7.60(d,J =1.8 Hz),7.56(d,J =8.2 Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J =8.8 Hz,2H),7.07(dd,J =8.2,1.8 Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),3.90(s,3H).MS(ESI)：453(M-H)- . (C26 H19 N4 O3 F. 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D139) ：YD：68%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.22(s,1H),13.12(s,1H),10.91(s,1H),8.51(s,1H),7.84(s,1H),7.62(s,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J =8 Hz,1H),7.31(s,1H),7.07(d,J =8 Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),1.99(s,3H).MS(ESI)：359(M-H)- .(C20 H16 N4 O3 . 0.7 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D140) ：YD：48%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.21(s,1H),13.00(s,1H),12.59(brs,1H),10.80(s,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.71-7.66(m,3H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J =8.8 Hz,2H),7.04(d,J =7.8 Hz,1H),5.98(s,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).MS(ESI)：467(M-H)- 。
(Z) -5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D141) ：YD：75%；mp：283℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.30(s,1H),13.08(s,1H),10.97(s,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.75(d,J =8.4 Hz,1H),7.71(d,J =8.4 Hz,1H),7.70(d,J =8.8 Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.26(d,J =8.4 Hz,2H),7.05(d,J =8 Hz,1H),2.52(s,3H),2.47(s,3H).MS(ESI)：511(M-H)- 。
(Z) -5-((6-(5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸(D142) ：YD：24%。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.70(s,1H),13.10(s,1H),12.54(s,1H),10.96(s,1H),8.54(dd,J =6,1.2 Hz,1H),7.99(dd,J =6,1.2 Hz,1H),7.74(d,J =8 Hz,1H),7.63(d,J =1.6 Hz,1H),7.34(d,J =8.4 Hz,2H),7.56(s,1H),7.06(dd,J =8,1.6 Hz,1H),6.98(d,J =8.4 Hz,2H),3.79(s,3H),2.51(s,3H),2.30(s,3H).MS(ESI)：523(M-H)- .(C29 H24 N4 O6 . 0.7 H2 O)C,H,N。
(Z) -2,4-二甲基-5-((6-(5-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸(D143) ：YD：56%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.68(s,1H),13.11(s,1H),12.24(brs,1H),12.05(brs,1H),10.94(s,1H),8.50(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J =8.4 Hz,1H),7.61(d,J =1.6 Hz,1H),7.54(s,1H),7.04(dd,J =8.4,1.6 Hz,1H),2.51(s,3H),2.47(s,3H),1.99(s,3H).MS(ESI)：431(M-H)- 。
(Z) -2-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸(D144) ：YD：39%；mp：>300℃。1 H-NMR(100 MHz,DMSO-d 6 )：13.30(s,1H),13.00(s,1H),12.35(brs,1H),10.81(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.72-7.66(m,3H),7.62(s,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J=8.8 Hz,2H),7.04(d,J =7.2 Hz,1H),3.31(s,2H),2.27(s,3H),222(s,3H).MS(ESI)：525(M-H)- 。
(Z) -3-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D145) ：YD：75%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.30(s,1H),12.98(s,1H),12.62(brs,1H),10.78(s,1H),8.58(d,J =6 Hz,1H),8.06(d,J =6 Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.61(s,1H),7.47(s,1H),7.25(d,J =8.8 Hz,2H),7.03(d,J =8 Hz,1H),2.63(t,J =7.2 Hz,2H),2.34(t,J =7.2 Hz,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI)：539(M-H)- 。
(Z) -5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺 基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-4-甲基-1H -吡咯-2-羧酸(D146) ：YD：56%；mp：243℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.70(s,1H),13.10(s,1H),12.67(s,1H),11.02(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J =8 Hz,1H),7.62(d,J =8.4 Hz,2H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.25(d,J =8.4 Hz,2H),7.07(d,J =8 Hz,1H),6.70(s,1H),2.31(s,3H).MS(ESI)：497(M-H)- .(C27 H19 FN4 O5 . 1.7 H2 O)C,H,N。
(Z) -3-(5-((6-(5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D147) ：YD：82%。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.28(s,1H),12.83(s,1H),12.66(s,1H),10.78(s,1H),12.00(br s,1H),8.62(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.47(m,4H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),7.01(s,1H),2.62(s,2H),2.33(s,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI)：557(M-H)- 。
(Z) -3-(5-((6-(5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸(D148) ：YD：68%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.33(s,1H),12.85(s,1H),12.10(brs,1H),10.78(s,1H),8.59(s,1H),8.21(s,1H),7.66(d,J =8.4 Hz,2H),7.63(s,1H),7.47-7.46(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.04(d,J =8.4 Hz,1H),2.63(t,J =7.2 Hz,2H),2.34(t,J =7.6 Hz,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI)：557(M-H)- 。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D149) ：YD：35%；mp：283℃(炭化)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.46(s,1H),13.05(s,1H),10.91(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.70(dd,J =7.6,7.2 Hz,2H and 1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.25(dd,J =9.2,8.8 Hz,2H),7.05(d,J =8 Hz,1H), 3.45(brs,4H),2.27(brs,7H),2.23(s,3H),2.18(s,3H).MS(ESI)：593(M-H)- .(C33 H31 FN6 O6 . 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌【口+井】-1-基)-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D150) ：YD：61%；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.28(s,1H),13.00(s,1H),10.78(s,1H),8.57(d,J =1.2 Hz,1H),8.06(d,J =1.2 Hz,1H),7.71(d,J =8.8 Hz,1H),7.69(d,J =8.4 Hz,1H),7.65(d,J =8.4,1H),7.61(d,J =1.6 Hz,1H),7.47(s,1H),7.25(dd,J =8.8 Hz,1H),7.04(d,J =1.6 Hz,1H),7.02(d,J =1.6 Hz,1H),3.49(brs,4H),3.46(s,3H),2.22(brs,7H),2.17(s,3 H),2.16(s,3H).MS(ESI)：607(M-H)- .(C34 H33 FN4 O6 . 0.3 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌【口+井】-1-基)-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D151) ：YD：72%；mp：250℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：14.12(s,1H),13.30(s,1H),10.72(s,1H),8.58(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J =6.4 Hz,2H),7.63-7.60(m,2H),7.43(s,1H),7.16(d,J =8.4 Hz,2H),7.01(d,J =8.4 Hz,1H),2.61-2.60(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.27-2.12(m,7H)；MS(ESI)：621(M-H)- 。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D152) ：YD：26%。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.45(s,1H),13.05(s,1H),12.60(br s,1H),10.91(s,1H),8.58(d,J =1.2 Hz,1H),8.07(d,J =1.2 Hz,1H),7.73-7.68(m,3H),7.64(d,J =1.6 Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(dd,J =9.2,8.8 Hz,2H),7.05(dd,J =8.4,1.6 Hz,1H),3.57(s, 4H),3.46(s,4H),2.28(s,3H),2.24(s,3H).MS(ESI)：580(M-H)- .(C32 H28 FN5 O5 . 0.5 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(2-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D153) ：YD：55%。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.30(s,1H),13.05(s,1H),10.78(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J =8.4 Hz,2H),7.65(d,J =8.4 Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(s,1H),7.25(d,J =8.8 Hz,2H),7.03(d,J =8.4 Hz,1H),3.53-3.44(br,10H),2.23(s,3H),2.17(s,3H).MS(ESI)：594(M-H)- .(C33 H30 N4 O5 F. 1 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌【口+井】-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)-亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D154) ：YD：32%(兩步驟)；mp：235℃(炭化)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.54(s,1H),13.12(s,1H),12.50(br s,1H),10.91(s,1H),8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.71(d,J =8 Hz,1H),7.64(d,J =1.6 Hz,1H),7.61(dd,J =8.8,8.8 Hz,2H),7.52(s,1H),7.05(dd,J =8,1.6 Hz,1H),6.99(dd,J =8.8,8.8 Hz,2H),3.79(s,3H),3.50(br s,4H),2.27(s,7H),2.23(s,3H),2.18(s,3H).MS(ESI)：605(M-H)- .(C34 H34 N6 O5 . 2 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D155) ：YD：49%；mp 205℃(炭化)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.45(s,1H),13.10(s,1H),12.50(brs,1H),10.91(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J =8 Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J =8.8 Hz,2H),7.52(s,1H),7.05(dd,J =8.4,1.6 Hz,1H),6.99(d,J =8.8 Hz,2H),3.79(s,3H),3.57(s,4H),3.46(s,4H),2.28(s,3H),2.24(s, 3H).MS(ESI)：592(M-H)- .(C33 H31 N5 O6 . 2.2 H2 O)C,H,N。
(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(D156) ：YD：27%(兩步驟)；mp：>300℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：13.50(s,1H),13.20(s,1H),10.91(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J =8 Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J =8.4 Hz,2H),7.53(s,1H),7.48(d,J =5.6 Hz,1H),7.05(dd,J =7.6,1.6 Hz,1H),6.98(d,J =8.8 Hz,2H),3.79(s,3H),3.34(t,J =7.2,6.4 Hz,2H),2.64(t,J =6.8,6.4 Hz,2H),2.57(s,4H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),1.69(s,4H)；MS(ESI)：619(M-H)- .(C36 H40 N6 O5 . 1.1 H2 O)C,H,N。
D128-D156係使用適當起始物及相似於D127之製程製備。
使用放射性同位素系P81濾紙-結合分析，評估式(I)-(IV)化合物抑制蛋白質激酶極光B及FLT-3活性之能力(表1)。IC50 值為二獨立劑量-反應曲線之平均，其具有通常<30之變異；括號內之數字為化合物(1.0 μM)處理後之酶催化活性之抑制百分比的平均值(n=2)。極光B及FLT-3激酶之雙重抑制劑具有改善功效及降低對於FLT-3突變之急性骨髓性白血病抗性之敏感性的潛力。D49、D50、D51、D52、D90及D94顯示對極光B之選擇性抑制大於FLT-3及其他選擇性指數(SI)大於150倍之極光激酶(SI=對於FLT-3或其他極光激酶之IC50 /對於極光B激酶之IC50 )。
這些化合物對於A549人類肺癌細胞(表2)、HCT116人類大腸直腸癌細胞(表3)、HepG2人類肝細胞癌細胞(表4)及MV4-11人類急性單核細胞性白血病細胞(表5)呈現抗增生活性。以測試化合物處理細胞，並以硫丹羅明B(sulforhodamine B，SRB)比色分析法測定達到50%生長抑制所需之濃度(IC50 )。
圖1A-B顯示在處理4小時後，藉由墨點分析法確定D70於各種癌症細胞株對於p -AurB及p -組蛋白H3之mRNA濃度之效果。使用AZD1152-HQPA(10 μM)做為對照組。圖2顯示使用於雌性SCID小鼠中所建立之Huh7癌症細胞株異種移植所測定的化合物D134之活體內效力。
一種式A化合物：

Claims (15)

  1. 一種式A化合物： 或其醫藥可接受性鹽類，其中Ra 為氫、(C6 -C18 )芳基、鹵基(C6 -C18 )芳基或(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基；Rb 為氫、(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷氧基(C3 -C18 )雜芳基；(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )烷氧基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )羧基烷基(C3 -C18 )雜芳基；(C1 -C6 )烷基((C1 -C6 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基胺甲醯基)(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )烷氧基羰基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )氧基烷基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )雜環基羰基(C3 -C18 )雜芳基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )雜環基(C1 -C6 )氧基烷基(C3 -C18 )雜芳基或(C1 -C6 )烷基((C3 -C6 )雜環基(C1 -C6 )烷基胺甲醯基)(C3 -C18 )雜芳基；Rc 為氫、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基或鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基； Rd 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基或鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基；Re 為苯甲醯基脲基、鹵基苯甲醯基脲基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )烷基胺基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )烷基苯甲醯基脲基、硝基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )鹵烷基苯甲醯基脲基、(C1 -C6 )鹵烷基鹵基苯甲醯基脲基、鹵基(C6 -C18 )芳基胺甲醯基乙醯胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基胺甲醯基乙醯胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基胺甲醯基(C3 -C6 )環烷基醯胺基、鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C3 -C6 )環烷基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )烷基胺基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、(C1 -C6 )鹵烷基鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C6 )雜環基羰基胺基、(C1 -C6 )鹵烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基羰基胺基、鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )氧基烷基(C3 -C6 )雜環基醯胺基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )鹵烷基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基或(C1 -C6 )烷氧基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基：Rf 為氫、(C1 -C6 )烷氧基苯甲醯基脲基或鹵基(C6 -C18 )芳基(C3 -C18 )雜芳基醯胺基，且其中乙醯胺基、醯胺基、胺基、苯甲醯基脲基、胺甲醯基、(C1 -C6 )烷基胺基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C6 -C18 )芳基、(C1 -C6 )羧基烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C18 )雜芳基、(C3 -C6 )雜環基羰基或(C1 -C6 )氧基烷基在碳或氮上各自獨立任意地經一或多個C1 -C6 烷基、羥基 C1 -C6 烷基、芳基C1 -C6 烷基、雜芳基C1 -C6 烷基、芳基、雜環基、酮基、羥基、鹵素、硝基、C1 -C6 烷氧基或三氟甲基取代。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中Ra 為氫、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；Rb 為氫、呋喃-2-基、1H -吡咯-2-基、5-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-3-酮基丙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-2-酮基乙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(嗎啉-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；Rc 為氫、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基；Rd 為氫、氟、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基；Re 為N 3 -苯甲醯基脲基、N 3 -(4-氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,4-二氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,4-二氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基 苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,5-二甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -((4-二甲基胺基苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-硝基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-三氟甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3-三氟甲基-4-氯苯甲醯基)脲基、2-[(4-氟苯基)胺甲醯基]乙醯胺基、2-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙醯胺基、1-{(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]環丙烷醯胺基}、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-羥基乙基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-苯基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(3,5- 二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基；5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-甲基-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-醯胺基或5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基；且Rf 為氫、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基。
  3. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中Ra 為氫、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；Rb 為氫、呋喃-2-基、1H -吡咯-2-基、5-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-3-酮基丙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-2-酮基乙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(嗎啉-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基、或噻吩-2-基；Rc 為氫或N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基； Rd 為氫、氟或N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基；Re 為N 3 -苯甲醯基脲基、N 3 -(4-氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,4-二氯苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,4-二氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3,5-二甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -((4-二甲基胺基苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-氟苯甲醯基)脲基、N 3 -(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(3-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-硝基苯甲醯基)脲基、N 3 -(4-三氟甲基苯甲醯基)脲基或N 3 -(3-三氟甲基-4-氯苯甲醯基)脲基；且Rf 為氫或N 3 -(4-甲氧基苯甲醯基)脲基。
  4. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中Ra 、Rc 、Rd 及Rf 各自獨立為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基；且Re 為2-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙醯胺基或1-{(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]環丙烷醯胺基}。
  5. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中Ra 、Rc 、Rd 及Rf 各自獨立為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基；且Re 為3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯 基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基或3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基。
  6. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中Ra 為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基；Rc 及Rd 各自獨立為氫或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基；Re 為1-苯基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(2-羥基乙基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基或1-甲基-2-酮基吡啶-3-醯胺基；且 Rf 為氫或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-醯胺基。
  7. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中Ra 、Rc 、Rd 及Rf 各自獨立為氫；Rb 為1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H -吡咯-2-基、3-甲基-5-羧基-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-2-酮基乙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-3-酮基丙基))-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(嗎啉-1-羰基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌-1-羰基)-1H -吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基；且Re 為5-甲基-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基或1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-醯胺基。
  8. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該化合物係選自下列所組成之群組：(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、 (E )-N -(3-苯亞甲基-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(E )-N -(3-(4-氯苯亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(E )-4-甲氧基-N -(3-(4-甲氧基苯亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基-胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z )-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(吡啶-2-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z )-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(吡啶-4-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z )-4-甲氧基-N -(2-酮基-3-(噻吩-2-基亞甲基)吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(E )-N -(3-(呋喃-2-基亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-氯苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-3,4-二氯苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)-苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-氯-3-(三氟甲基)-苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲基苯甲醯胺、 (Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-(二甲基胺基)-苯甲醯胺、(Z )-5-((6-(3-苯甲醯基脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(4-氯苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(3,4-二氯苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2,4-二甲基-5-((2-酮基-6-(3-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯基)脲基)-2-酮基-亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-硝基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-甲基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(2,4-二甲基-5-((6-(3-(3-甲基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二-甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-(3,5-二甲氧基苯甲醯基)-脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、 (Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-苯基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-2-羧酸、(Z )-2-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z )-3-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟苯甲醯胺、(Z )-5-((6-(3-(2-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(2-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(4-氟苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、 (Z )-3-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯甲醯基)脲基]-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-3-(5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-5-氟-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-乙基-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸酯、(Z )-乙基-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸酯、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-1-基)-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、(Z )-N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-嗎啉基-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺、 (Z )-N -(2-(二甲基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧醯胺、(Z )-N -(2-(二乙基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧醯胺、(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N -(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H -吡咯-3-羧醯胺以及(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)脲基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N -(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H -吡咯-3-羧醯胺之蘋果酸鹽。
  9. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該化合物係選自下列所組成之群組：(Z) -N 1 -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N 3 -(4-氟苯基)丙二醯胺、(Z) -N 1 -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N 3 -(4-甲氧基苯基)丙二醯胺以及(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N -(4-甲氧基苯基)環丙烷-1,1-二羧醯胺。
  10. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該化合物係選自下列所組成之群組：(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-環丙 基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-苯基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-p -甲苯基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-(二甲基胺基)-苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟 -4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺、(Z )-5-((6-(3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z )-2-(5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z )-3-(5-((6-(3-環丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z )-5-((6-(3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸以及(Z )-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸。
  11. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該化合物係選自下列所組成之群組：(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯-(3-三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-(p -甲苯基)-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-羥基乙基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z) -2-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z) -3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -甲基-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸酯以 及(Z) -2,4-二甲基-5-((6-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸。
  12. 如請求項2所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該化合物係選自下列所組成之群組：(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-p-甲苯基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(3-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2-氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z) -5-((6-(5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-羧酸、(Z) -2,4-二甲基-5-((6-(5-甲基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-1H -吡咯-3-羧酸、(Z) -2-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)乙酸、(Z) -3-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-4-甲基-1H -吡咯-2-羧酸、(Z) -3-(5-((6-(5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -3-(5-((6-(5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-2-酮基亞吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-基)丙酸、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌-1-基)-3-酮基丙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(2-嗎啉基-2-酮基乙基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌-1-羰基)-1H -吡咯-2-基)-亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺、(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡咯-2-基)-亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺以及(Z) -N -(3-((3,5-二甲基-4-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-1H -吡咯-2-基)亞甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺。
  13. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，及一醫藥可接受載劑或賦形劑。
  14. 如請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其可作為一抗腫瘤劑而用以治療癌症。
  15. 如請求項14所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該抗腫瘤劑係用以治療選自肺癌、大腸直腸癌、肝癌及急性骨髓性白血病所組成之群組的至少一種癌症。
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