CN102083437A - 疱疹病毒相关疾病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明描述抗疱疹物质，例如2-氨基嘌呤衍生物，例如阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦(ganciclovir)的氨基环丙基甲酸酯衍生物，以预防或治疗人类个体的自体免疫疾病或由交感神经链功能异常所引起的疾病。长期使用所述抗疱疹化合物可减少前驱症状、水疱形成和病毒脱落。所述抗疱疹化合物可单独投与，或与可降低所述抗疱疹化合物的肾***率的化合物组合投与。所述抗疱疹化合物在以活性与每天至少约150mg/kg泛昔洛韦(famciclovir)相当的水平投与时特别有用。

Description

疱疹病毒相关疾病的治疗
相关申请案的交叉引用
本申请案主张2008年3月7日申请的美国临时申请案第61/034,804号和2008年5月5日申请的美国临时申请案第61/050,564号的优先权，各案均以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦(ganciclovir)的某些衍生物和其它抗疱疹化合物用以预防患有疱疹病毒感染、特别是HSV-II的人类个体中前驱症状和水疱爆发的用途。此用途也预防病毒脱落。本发明另外涉及所述衍生物用以治疗由交感神经链功能异常所引起的疾病、特别是表现为与自体免疫疾病有关的病状的疾病的用途。代表性的化合物是阿昔洛韦的1-氨基环丙烷甲酸酯；另一代表性的化合物是喷昔洛韦的相应酯。所述衍生物可单独投与，或与例如丙磺舒(probenecid)等降低衍生物的肾***率的化合物组合投与。
背景技术
先前文献中已知，某些化合物适用于治疗例如单纯疱疹病毒II型(“HSV-II”)和带状疱疹病毒(“HZV”)等单纯疱疹家族的病毒。这些化合物包括：阿昔洛韦(2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮)；伐昔洛韦(valacyclovir)(L-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)；泛昔洛韦(famciclovir)(2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇二乙酸酯)；喷昔洛韦(9-[4-羟基-3-(羟基甲基)丁基]鸟嘌呤)；更昔洛韦(9-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤)；更昔洛韦的L-缬氨酸酯等。参见1980年4月22日颁与希菲尔(Schaeffer)的美国专利4,199,574；1982年10月19日颁与沃海丹(Verheyden)和马丁(Martin)的美国专利4,355,032；1990年9月18日颁与比彻姆(Beauchamp，L.)的美国专利4,957,924；1991年10月22日颁与克任尼特斯奇(Krenitsky)等人的美国专利5,059,604；1993年9月21日颁与哈恩登(Harnden)等人的美国专利5,246,937；1993年10月5日颁与哈恩登等人的美国专利5,250,688；和1991年12月24日颁与贾瓦斯特(Jarvest)等人的美国专利5,075,445。
美国食品和药物管理局(The Food and Drug Administration，FDA)目前批准阿昔洛韦和喷昔洛韦用于治疗HSV-I、HSV-II、带状疱疹(herpes zoster/shingles)和水痘(varicella/chickenpox)的水疱爆发。泛昔洛韦(喷昔洛韦的前药)经FDA批准用于治疗带状疱疹和生殖器疱疹(HSV-II)的水疱爆发期。所述治疗需要阿昔洛韦的血液水平在0.5微克/毫升(μg/mL)与1.0μg/mL之间，且喷昔洛韦的水平相似。如下是历经足够时间量(视所治疗的病毒而变化且基于药物的有效半衰期)达到此血液水平以实现适当治疗作用所需的目前公认的口服剂量：
1.FAMVIR品牌的泛昔洛韦经批准用于针对带状疱疹，其口服剂量为100kg的人每天3次多达500mg或为约1.5g；且经批准用于针对HSV-II，剂量为每天3次125mg至每天3次多达250mg，以抑制复发性生殖器疱疹。此剂量范围内的吸收呈线性。
2.ZOVIRAX品牌的阿昔洛韦经批准针对疱疹病毒的一些不同呈现形式具有一些不同用途，其口服剂量在每100kg每天3次200mg与每天5次800mg之间的范围内。此等于100kg个体每天4g的高剂量。因为阿昔洛韦的吸收在此剂量范围内是非线性的，所以制造商葛兰素史克(GlaxoSmithKline)阻止使用更高剂量，这是因为其相信在剂量高于每天5次800mg的最大剂量(其在大部分患者中产生约1.61μg/mL的血液水平)下，吸收并无差别。
3.DENAVIR品牌的喷昔洛韦乳膏经批准用于治疗唇疱疹(感冒疮或HSV-I)。
4.VALTREX品牌的伐昔洛韦经批准用于治疗某些病状中的带状疱疹、生殖器疱疹和唇疱疹。
5.CYTOVENE品牌的更昔洛韦经批准用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎以及预防患有HIV感染的患者和某些器官移植接受者中的CMV疾病。
6.VALCYTE品牌的缬更昔洛韦(valganciclovir)经批准用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎以及预防心脏、肾和肾-胰移植中的CMV疾病。
美国专利5,559,114(“‘114专利”)和国际申请案第PCT/US95/16207号(“16207申请案”)教示，向患有自体免疫疾病的患者投与高剂量(约8倍于所建议的剂量)的以上所提及的抗病毒药物会使患者的病状好转。
国际公开案WO 2006/127217A2描述阿昔洛韦的环丙烷甲酸酯的合成及其作为具有抗病毒活性的药剂的效用。揭示优选的氨基环丙烷甲酸酯，其展示在酸性与中性pH值下对水解条件的稳定性相较于伐昔洛韦增强。
发明内容
本发明的一个方面为一种治疗或预防人类个体的由交感神经***(“SNS”)功能异常所引起的疾病或病状的方法。此治疗方法包含每天向有需要的个体投与治疗有效量的由下式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻个体中与此疾病有关的体征或症状的时间，其中化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。此方法特别适用于感染例如HSV-II等疱疹病毒的个体，其中泛昔洛韦为所述化合物。
本发明的另一方面为一种治疗显示疱疹病毒疾病的体征或症状的个体的方法，这些体征或症状包括慢性疼痛、肌肉无法放松、突然肌肉痉挛、严重疲劳或自主神经***的肌肉失去控制或感觉。此方法包含：选择式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，其针对引起此病毒疾病的疱疹病毒的活性与每天每公斤个体体重至少150mg泛昔洛韦相当；计算化合物有效治疗个体所需要的量；以所计算的量投与化合物，持续足以减轻个体的体征或症状的时间；和继续向个体投与所计算量的化合物。任选且优选地，首先测试个体是否存在例如HSV-II等疱疹病毒，且如果呈阳性，那么进行其它步骤。
本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类个体的***，此***包含：(a)容器，其容纳包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物；和(b)说明书，其与容器相联，是关于以活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量向个体投与所述医药组合物。此***中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者可呈栓剂形式投与。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。
本发明的另一方面为式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗人类个体的由SNS功能异常所引起的疾病的组合物，其中组合物以在个体中的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的量投与个体。此用途中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者可呈栓剂形式投与。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。
本发明的另一方面为一种治疗或预防具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状且另外还感染单纯疱疹病毒感染的人类个体的疾病的方法。此方法包含：(a)鉴别具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的个体；(b)测试个体是否存在单纯疱疹病毒；和(c)如果测试结果呈阳性，那么每天向个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻个体中与此疾病有关的体征或症状的时间，其中此化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。
本发明的另一方面为一种改善患有疱疹病毒感染的人类个体中减弱的如由肌酐清除率测量的肾功能的方法，此方法包含每天向个体投与治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加个体的肌酐清除率的时间，其中此化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。
本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病且另外还感染疱疹病毒的人类个体的散剂或颗粒组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)医药学上可接受的赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮于水中，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类个体的液体组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)医药学上可接受的液体赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病且特别是还感染疱疹病毒的人类个体的组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐、(b)降低(a)的化合物的肾***率的化合物和(c)医药学上可接受的赋形剂。此组合物中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者可呈栓剂形式投与。
本发明的另一方面为一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，此方法包含每天向个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中此化合物的日剂量对个体的作用与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面为一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，此方法包含向个体投与有效针对疱疹病毒的式(I)或(II)的抗病毒化合物或其医药学上可接受的盐，此化合物的给药方案足以持续地减轻与疱疹感染有关的体征或症状。
本发明的另一方面为一种预防人类个体中前驱症状和水疱爆发的***，此***包含用于容纳包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂的组合物的容器，其中此容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的化合物日剂量，向个体投与所述组合物，以持续地减少前驱症状和水疱爆发。
本发明的另一方面为一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，此方法包含每天向个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中此化合物的日剂量对个体的作用与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面为一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，此方法包含向个体投与有效针对疱疹病毒的抗病毒化合物，此化合物的给药方案足以持续地减少与疱疹感染有关的病毒脱落。优选地，病毒脱落有所减少，达到低于在未向个体投与化合物的情况下个体中的病毒脱落率的10％的程度。
本发明的另一方面为一种减少人类个体中病毒脱落的***，此***包含用于容纳包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂的组合物的容器，其中此容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的化合物日剂量，向个体投与所述组合物，以持续地减少病毒脱落。
本发明的另一方面为一种改善患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类个体中如由肌酐清除率测量的肾功能的方法，此方法包含每天向个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加个体的肌酐清除率的时间，其中此化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类个体的散剂或颗粒组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)医药学上可接受的赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮于水中，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类个体的液体组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)医药学上可接受的液体赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类个体的组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐、(b)降低(a)的化合物的肾***率的化合物和(c)医药学上可接受的赋形剂。化合物(a)与化合物(b)的w/w比优选为约25∶1至约50∶1。
本发明的另一方面为一种治疗患有单纯疱疹、带状疱疹、细胞巨化病毒或单纯疱疹性角膜炎感染的个体的方法，此方法包含向有需要的个体投与有效量的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐。
本发明也提供式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用作药剂。本发明也提供式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗患有疱疹病毒感染的个体的此类感染的药剂。
对于本发明各个方面中的每一者，式(I)为
其中A为CH2或O；B为H、Cl、具有1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基(其中烷氧基具有1-6个碳原子)、NH2、OH或SH；R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure BPA00001252738200062
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；R2独立地为H、C(O)R5(其中R5为具有1-5个碳原子的烷基)、C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
其中n、R3和R4如所定义。
在一个优选实施例中，基团-C(O)CH(NH2)R4衍生自L-氨基酸。
式(II)为
Figure BPA00001252738200071
其中A为OH且R为
Figure BPA00001252738200072
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
对于本发明的每一方面，式(I)或(II)化合物可单独投与，或以医药学上可接受的盐形式投与，或与降低抗疱疹药物的肾***率的化合物组合投与。此类化合物的实例为丙磺舒(4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸)。
所属领域的技术人员在阅读以下具体说明和权利要求书后可显而易知本发明的其它方面。
具体实施方式
本发明部分地基于本发明者的如下发现，即某些2-氨基嘌呤衍生物适用于治疗先前无法通过任何已知的手段充分治疗的多种疾病或病状。在本发明者的发现之前，这些疾病的病因未曾为医药常识所知。虽然不希望受到有关本发明为何在其各个方面起作用的任何特定理论或说明的束缚，但本申请案中所提出的病因机制部分地与体内一种或一种以上疱疹病毒的活性和身体对所述病毒的反应、特别是免疫***反应以及各种神经、特别是交感神经链的活性变化相关联。在本申请案中所述的工作之前，当前知识状况已产生多种具有许多不同名称的这些病状，且大部分作为“自体免疫”疾病存在或与“自体免疫”疾病有关，在当前知识中这意味着病因未知。这些病状包括具有尤其严重的慢性疼痛的病状，包括纤维肌痛或肠易激综合症，以及以下文所讨论的其它名称提及的许多其它疾病和病状，包括组织损伤和器官衰竭。本发明者基于可利用的证据，相信所有这些疾病的病因都是病毒的直接作用和身体对疱疹病毒、特别是HSV-II、生殖器疱疹的存在作出的反应。病毒的一个作用是改变SNS的放电速率(rate of firing)。推理这些疾病是由SNS功能异常、通常是交感细胞过度放电引起，而交感细胞过度放电是由交感神经链细胞中疱疹病毒存活并复制引起。HSV-II也可引起这些细胞放电减弱或停止，从而关闭一些功能和感觉。HSV-II偏好交感神经链细胞，在人类获得此病毒后，病毒将首先栖息于交感神经链细胞中。随后，病毒可能感染神经***的其它细胞，包括脑脊膜和脑组织(例如无菌性自体免疫脑膜脑炎)。
本发明部分地基于本发明者的如下观测结果，即使用持续高水平的抗疱疹药物治疗自体免疫疾病的某些先前方法可用于在一定程度上抑制自体免疫疾病的体征或症状，但是这些水平似乎对长期抑制水疱形成、前驱症状出现或病毒脱落几乎不起作用。本发明者现提出一种治疗方法和产品，此方法和产品长期抑制患有例如HSV-II等疱疹病毒感染的个体中疱疹病毒的水疱形成、前驱症状出现和病毒脱落。
适用于本发明的方法、***和组合物的化合物展示为如本文中所讨论的式(I)或(II)。本发明者认识到，式(I)或(II)化合物可以提供某些优于所属领域中已知用于治疗本文所讨论的病状的其它化合物的优点。举例来说，
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和
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都是售出用于抑制HSV-I、HSV-II或HZV水疱的抗疱疹产品。FDA批准使用的这些产品中每一者的剂量都是相对较低的。′114专利和16207申请案教示，高剂量(约8至12倍于所建议的剂量，取决于化合物)的这些市售产品适用于治疗与自体免疫疾病有关的病状。本发明者的进一步工作发现，甚至更高口服剂量的例如FAMVIR、ZOVIRAX或VALTREX等市售产品可用于治疗由交感神经链功能异常所引起的疾病(包括与自体免疫疾病有关的病状)和预防疱疹的前驱症状和水疱爆发以及病毒脱落。这些化合物可单独投与，或与例如丙磺舒等降低抗疱疹化合物的肾***率的化合物组合投与。这些观念阐述于都在2007年11月21日申请并都以引用的方式并入本文中的美国专利临时申请案60/989,789、60/989,792、60/989,793和60/989,794中。这些申请案组合为在2008年11月20日申请的PCT申请案第PCT/US2008/084246号，此案也以引用的方式并入本文中。在所有状况下，治疗都主要依赖于经口投与高剂量的已知的抗疱疹化合物，优选要求患者每天4次服用多个大型片剂或胶囊。
本申请案的发明者认识到，一大批患者群体可能存在难以在一天内吞服多个片剂或胶囊的问题。本发明者认识到，通过建议使用一种只需较少量的活性化合物即可实现与使用先前所用的化合物相同的结果的化合物，可解决此问题。此类化合物在酸性与中性pH值下对水解条件都具有例如(i.a.)增强的稳定性，使得化合物能够在转化为生物活性形式以治疗需要治疗的患者之前较长时间地保持在胃和血液中。
适用于本发明的化合物展示于式(I)和(II)中。这些化合物是阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦或其它物质的前驱体，且以活性与如上文所提及的临时和PCT申请案中所教示的标准泛昔洛韦(FAMVIR-诺华(Novartis)，来自泰华制药(Teva Pharmaceuticals)的一般型式)相当的剂量投与。泛昔洛韦在向患者投与后转化为喷昔洛韦。泛昔洛韦的量可在每天150mg/kg至每天400mg/kg的范围内或更高。本专利申请案提出，如所属领域的技术人员所测定，式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐具有与泛昔洛韦相当的活性来实现结果。
由SNS功能异常所引起的疾病
一方面，根据本发明治疗的疾病通常是由流至患病组织或器官的血液减少所引起，血液减少又是由供应此组织或器官的小血管过度收缩所引起。过度收缩是由小血管壁的肌肉“张力过高”所引起。张力过高是由控制静止肌细胞的张力或紧张性的交感细胞的活性过度引起。交感神经链活性过度是由交感神经链细胞内部的病毒复制引起。
认为本发明此方面的治疗有效，这是因为治疗抑制病毒，从而降低或消除交感神经的异常放电，因此使影响患病组织或器官中适当血流的肌细胞适当紧张，由此使交感神经恢复至更正常的状态。由此恢复的正常血流会减少由交感神经链细胞中病毒复制后所发生的交感神经链活性异常和血流改变引起的发炎、形成瘢疤、破坏和疼痛。此治疗可抑制疱疹病毒复制，且使交感神经链、血流和组织或器官恢复到几乎正常地发挥功能。先前据推测因病毒活性而关闭的神经***功能也恢复运动与感觉功能。
本发明者关于病因的新理论产生这种对这些(自体免疫)疾病和其它相关病状的新颖治疗。此治疗比先前治疗有效得多，但副作用却轻得多，先前治疗只是想要抑制免疫***，而对抑制病原体(即，病毒)却无所作为。这是因为在本发明者的工作之前，包括“自体免疫疾病”和相关病状在内的所有这些疾病的病因都是未知的。本发明者认识到，式(I)和(II)化合物或其医药学上可接受的盐应在人体内几乎没有作用，只是抑制病毒胸苷激酶，因此可用于治疗一种或一种以上被本发明者认为引起这些病状的疱疹病毒、特别是HSV-II。此治疗的副作用不严重，且没有基于其它病因理论或无病因理论的先前治疗的副作用。
先前未描述用式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐治疗是因为，目前批准的抗病毒药品(例如ZOVIRAX)的制造商表示抑制病毒所需的极高剂量对肾有毒性。本发明者并不知道所进行的任何研究是否显示在目前建议或较高剂量水平下对肾有损害。显然，警告仅仅是基于如下观测结果，即在动物接受剂量高于FDA批准产品的制造商目前所建议的剂量、但比本申请案中所教示的剂量低得多的药物后，在处死动物的肾中观测到药物晶体。显然，制造商将这一关于晶体的发现外推，意指从这些晶体将发生肾损害。式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐似乎非常适于以高于用以抑制疱疹水疱爆发的剂量，但低于阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦的剂量水平的水平投与患者，特别是抗疱疹剂与例如丙磺舒等降低肾***率的化合物共同投与时。
如上文所提及，′114专利和′16207申请案教示，向患有自体免疫疾病的患者投与高水平的某些2-氨基嘌呤衍生物会在一定程度上使患者的病状好转。然而，本发明者发现，虽然先前治疗改善某些体征或症状，使患者以更正常的方式发挥功能，但自体免疫疾病仍然令人虚弱，仅仅适度地恢复器官功能且慢性疼痛继续存在(虽然减轻)。由于进行先前治疗，患者主观上感到明显变好，甚至达到认为减轻了症状的80％或90％的程度，但是适当的是，应随着时间的推移，明显地继续使症状减轻。也会出现其它症状，例如不可预见的腹泻和持续的偶发性严重疼痛。如上文所指出，发现使用极高剂量的某些抗病毒化合物是有效的，此已产生关于多种疾病的病因和机制的全新理论，以及治疗疾病家族的新鉴别的团体的成功的且正在进行的方法和***，如下文更详细地讨论。
在人体内，有机和无机分子相互作用，形成细胞器和其它用于形成细胞的物质，随后组合形成具有特定功能的组织。一般说来，这些组织分为上皮组织、***、肌肉组织和神经组织。这些组织中的一些可组合形成具有各种功能的器官，接着这些器官在器官***中相互作用。有关这些***和其团体的讨论可见于托尔托拉(Tortora)和格拉鲍尔斯基(Grabowski)的“解剖生理学基础(Principles of Anatomy and Physiology)”第10版，约翰威立父子出版公司(John Wiley and Sons)，2004，第1-5章中。
在正常情况下，所有组织和器官都是通过血液充足且恒定地流过血管以提供必要的养分、输送氧和二氧化碳、去除废物和抵御疾病来获得滋养。在正常的非疾病状态下，通过小血管壁的肌张力来调节血流。这是由自主神经***的交感部，即交感神经链或SNS控制的。交感神经链在一些部门中具有数百万或上亿个神经，每个部门都在做不同的事。交感神经的各部门为不同的终末器官服务。在大部分器官中，不是所有的小血管都同时打开。交感神经链控制的一部分在于打开和闭合各种小血管，以使器官没有一部分是没有充足血流的，即使大部分血管在大多数时间基本上都闭合。当肌肉休息，未被命令收缩时，交感神经链一直随机地给几个神经放电来维持少量肌张力，以便肌肉不松弛。所有自愿与非自愿的肌肉都具有一定程度的“紧张”或“张力”，这是肌肉休息时正常张力的状态。相信此张力通过使肌肉保持随时可回应于刺激而发挥功能来为身体服务。
SNS协调心血管、呼吸、消化、***和生殖组织与器官的功能，且通过控制全身小血管的壁肌肉来控制流至所有组织和器官的血液。SNS常被称为“战斗或逃走(flight orfight)”***，这是因为其刺激组织代谢，提高警惕性，且一般使身体准备好应对紧急事件。来自SNS的信号可影响***中肌肉的张力。如果SNS不断地发送过度而非正常水平的信号至器官的血管壁肌肉，那么此器官可能因长期被拒绝输送正常发挥功能所需的足够血液而受到不利的影响。因此，正是因为交感神经链放电太频繁且小血管收缩阻止足够血液流至器官中而可能发生器官衰竭，甚至在血压正常时。本发明者称肌肉无法达到正常休息状态为张力过高或过度紧张。张力过高是定义为组织或肌肉在未被命令执行某一功能且应休息时无法放松至正常的状态。此张力过高或休息张力增加的状态可以是任何量的张力增加，从极少到严重的持续痉挛或中间的任何水平。小血管壁无间断的过度紧张状态阻止足够血液流至器官中，下文中将讨论其后果。
本发明者的一部分发现为，在显示与流至器官或组织的血液减少有关的体征和/或症状的人类个体中，可以通过向个体投与例如式(I)或(II)等抗疱疹化合物，持续足以增加流至组织或器官的血液的时间，来消除此体征或症状。此发现不同寻常，因为目前还没有关于投与抗疱疹化合物为何会改善流至个体的器官或组织的血液的令人充分理解的解释。不希望受到特定机械论的束缚，本发明者相信自己已经发展出一套关于其发现的可行的解释(上文中引入)，且此解释产生一种发明，此发明将在下文中在一些方面进行定义。认为交感神经链中的疱疹活性引起控制小动脉肌张力的神经过度且不断地放电，从而引起小动脉的小血管的肌肉组织恒定地过度收缩(“过度紧张”)。随着时间的推移，小血管壁恒定的过度收缩将会限制血液流至组织或器官中，导致组织或器官无法在体内正常发挥功能。由于过度紧张而对血流造成的限制甚至可以损害或破坏器官。
患有与过度紧张有关的疾病的个体一般会显示与此疾病有关的体征和/或症状。体征一般是在检查个体后可发现且指示疾病的任何异常情况；其为疾病的客观征象。另一方面，症状是偏离个体正常的知觉或感觉，但仅仅通过检查患者可能无法发现的任何情况。患有与异常高的休息肌张力(即过度紧张)有关的疾病的个体所显示的体征或症状的主要类别可包括组织或器官发炎、肿胀、功能丧失、形成瘢疤、破坏和疼痛。
SNS不断地发送神经元信号至小动脉血管的肌肉组织，因此增加正常紧张，从而可诱发血管壁过度紧张。一般认为SNS是人体内例如HSV-II等疱疹病毒优选长时间生存的地方。一般也认为疱疹病毒一旦出现在SNS中，就决不会沉寂；即使表面没有出现病毒水疱，疱疹病毒也会一直复制和释放病毒。本发明者推断，神经细胞中病毒活性的存在足以在各个部分影响SNS，从而改变发送至目标组织的信号。来自SNS的过度信号使血管壁肌肉保持过度紧张的状态。因此，疱疹恒定地刺激SNS，引起SNS神经放电比其通常情况下多得多，从而诱发肌肉组织过度紧张。认为对SNS的恒定刺激是受到以下影响：(1)病毒对细胞的直接刺激；或(2)通过个体的免疫***，对存在病毒复制的交感神经链细胞进行攻击；或(3)(1)与(2)两者。随后，小动脉血管的肌肉恒定地过度紧张，因而不利地影响血管的性能，并显著地减少流至患病组织或器官中的血液，这将尤其导致受血流减少影响的组织或器官中出现发炎、肿胀、形成瘢疤、破坏和/或疼痛。在病毒不当地试图在例如关节组织等类似于生殖器组织的其它组织上产生水疱或仅仅释放病毒颗粒的情况下，病毒会释放“外来病毒蛋白质”在这些组织上且身体作出回应，通过免疫***来攻击这些病毒蛋白质。由于辅助作用，免疫***也会攻击关节中靠近或邻近病毒颗粒释放处的正常身体组织。过去认为此免疫***的攻击是对自体免疫疾病和常常、但不总是伴随自体免疫疾病出现的这些其它疾病造成的所有损害的机制。
喂养人体组织或器官的小动脉血管中SNS诱发的持续的张力过高可解释许多目前关于起因尚无先前解释的疾病病况。因此可见，某些疾病病况可以定义为由交感神经链功能异常所引起的疾病，即过度活***感神经链综合症(“OASCS”)或活性不***感神经链综合症(“UASCS”)。这些疾病可以描述为如下病状，其中交感神经链具有过度活性并发送比正常情况多得多的脉冲，或交感神经链活性不足并发送比正常情况少的脉冲。此病状发生在交感神经链未接收到输入与交感神经链接收到来自其环境的输入时。交感神经链具有将信息带入链中的神经，且在交感神经介导的疼痛的状况下，链神经将疼痛信息转送到大脑。交感神经链控制许多身体功能，这些身体功能大部分是无意识的，即身体的自主神经功能。如上文所提及，这些功能包括身体组织的休息张力、或紧张。本发明者发现一种不允许例如肌肉等组织放松到正常休息状态(未达到紧张)的交感神经链病状(OASCS)，和一种治疗此病状的方法。本发明者的发现和进一步的观测结果可解释病因未知且常常、但不总是伴随自体免疫疾病出现的大量疾病的起因。本发明的治疗、方法和***似乎比其它已知的治疗尝试有效，且不仅使某些疾病的进展停止，而且在组织或器官的功能显著地降低或丧失的情况下使此功能恢复正常。患病组织或器官可为眼、唾液腺、鼻、心、肺、肝、胆囊、胃、胰、脾、肾、膀胱、子宫、外生殖器以及大肠和小肠的组织或器官。先前已批准的治疗均未曾恢复丧失的器官功能，且当前的医学知识状况为，因这组疾病而丧失的器官功能将永远无法恢复。
因此，本发明的一部分为一种新颖治疗，其用于治疗一大组先前未能治疗的疾病，包括所有自体免疫疾病和常常、但不总是伴随自体免疫疾病出现的其它疾病。根据当前的医学文献，自体免疫疾病和这些相关疾病的病因尚未可知。如上文所讨论，本发明的方法和***是基于与当前医药目的不同的关于这些疾病的病因和机制的理论。此理论为，自体免疫疾病与这些其它疾病都是由一种或一种以上改变SNS活性的疱疹病毒引起的，其中HSV-II(生殖器疱疹)为最坏的侵袭者之一。如先前所讨论，认为疱疹病毒、尤其是HSV-II优选生存于交感神经链的神经细胞中。也认为许多病毒在最初感染后常常不活动或常常潜伏多年。然而，HSV-II在低水平下继续活动、复制和释放病毒，即使是在病毒活性的体征(包括感染者体表上的疱疹水疱)并不明显时。这可以通过如下事实来证明：即使起源者没有水疱，许多人也会感染HSV-II。据估计，多达70％的新HSV-II感染是在没有表面水疱时发生的。
在广泛分布于人类群体中的所有病毒中，疱疹病毒显示最具侵袭性且长期持续地存在于人类中。疱疹家族包括水痘-带状疱疹(Varicella-Zoster/chicken pox-shingles)、HSV-I、HSV-II、细胞巨化病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)和一些感染人类的其它病毒。当免疫***不起作用或受到抑制时，疱疹水疱期通常将产生新的呈现形式。这种情况对麻疹和大量的其它常见病毒疾病不成立。疱疹显示优选且能够长期生存在神经组织中。根据本发明治疗的疾病的许多体征或症状可通过SNS中有限的病灶刺激来说明。疱疹病毒显示能够在病灶处爆发带状疱疹以及HSV-I和HSV-II。大部分儿童在出生5年内受到感染且经历短暂水痘发作。免疫***接着抑制此感染，感染随后潜伏，只会在50岁以后以带状孢疹形式再次表现自己，带状孢疹通常是仅限于局部的呈现形式且仅仅涉及1、2或3个神经。此表现几乎不可避免地发生在例如AIDS(获得性免疫缺损综合症)或移植患者等免疫抑制患者中。根据CDC，认为美国所有人中感染HSV-II的情况在25％与33％之间。一般说来，免疫***会阻止此病毒最为严重的病毒脱落阶段表现，但在免疫抑制患者中所述阶段表现为病毒脱落水疱爆发。通过采用所属领域中已知的方法，例如以引用的方式并入本文中的16207中所述的方法，来侦测疱疹病毒是否存在。参见此文献的第20-22页。其它实例包括“HSV-2迅速测试试剂盒(HSV-2 Rapid Test Kit)”(美国(USA)标凯(biokit))；
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(福可斯诊断公司(Focus Diagnostics，Inc.))、“ToRCH”(三一生物科技(Trinity Biotech，Ple.))和由华盛顿大学临床病毒学研究所(the University of Washington Virology Research Clinic)进行的各种HSV研究。
此产生本发明的一个方面，即一种治疗或预防人类个体的疾病的方法，其中此疾病是由SNS功能异常引起，此方法包含每天向个体投与治疗有效量的抗疱疹化合物，例如2-氨基嘌呤衍生物，例如由式(I)或(II)表示的化合物，持续足以减轻个体中与此疾病有关的体征或症状的时间。因为可利用的资料将个体中疱疹病毒的存在与SNS功能异常相关联，所以暗示疱疹病毒为致病因素。化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。所属领域的技术人员应认识到，泛昔洛韦是在人体中具有活性的实体喷昔洛韦的前药。参见例如医师案头参考(the Physician′s DeskReference，PDR)2006版第2207页。认为极高剂量的治疗可抑制体内的病毒活性。此治疗可终止被认为是免疫***攻击组织的一个原因的病毒蛋白质产生，且允许交感神经链恢复正常功能或使所有由交感神经链活性功能异常所引起的疾病停止的放电速率。随后改善所治疗的个体的体征或症状，例如减少疼痛或发炎。
代表性的2-氨基嘌呤衍生物仅经批准用于治疗和抑制疱疹水疱。对于某些病状，FDA批准的泛昔洛韦的剂量可为每天多达1500mg，持续数天(参见PDR第2210页)。此剂量等于100kg的人每天约15mg/kg。其通常是在形成水疱之前出现麻刺感时给与。本发明使用的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的剂量等于关于抑制水疱所建议的剂量的10倍以上或更高。药物在一天内以规定的时间间隔服用，一天至少1次，但一般约3至10次，以维持血流中适当的治疗有效的活性程度，并不是仅仅在出现“麻刺感”时服用。发现每6个小时给药一次为有效的，例如剂量等于每次给药3750mg泛昔洛韦，一天4次。此剂量相当于100kg个体每天15,000mg或更高的泛昔洛韦。相较于经FDA批准足以抑制表面上的大部分疱疹水疱的量，需要这些相当高剂量的泛昔洛韦，因为这些药物非常难溶于细胞膜，因此必须摄取极高的剂量才能有少而足够的量进入交感神经链细胞内部，从而抑制或显著降低病毒复制的活性。
因为有几个服用2-氨基嘌呤衍生物来抑制水疱的人报导其自体免疫症状稍微减轻，所以提出可投与标准剂量的抗疱疹药物来治疗自体免疫疾病。一些研究者试图确定2-氨基嘌呤是否对自体免疫症状有帮助。其都报导在双盲试验中无益处，且一些研究者报导症状增加。
市售抗疱疹药物的制造商都声明，剂量高于批准用于抑制水疱的剂量对肾存在危险且可能引起肾停止工作。参见例如2006PDR第2209页“保护措施(Precautions)”内容。本发明者回顾了提出此剂量限制所依据的资料，且推断出此资料并不证明所宣称的危险。接着本发明者开始尝试更高的剂量，且发现介于2倍与8倍之间的剂量确实会增加患者所承受的症状，尤其是疼痛和GI症状。其发展出一种处理这些问题的方式且在′114中取得关于其使用这些剂量的发现的专利权。
虽然使用专利′114中所教示的高水平的抗疱疹药物治疗自体免疫疾病显著地改善患者，但体征或症状即使在持续的治疗下也仍然未消除。已知市场上针对使用较高剂量的抗疱疹药物的标签警告，进一步增加剂量被明确禁忌。然而，本发明者面临个体呈现极其疼痛的偏头痛类型头痛的问题，此头痛经诊断为无菌性(无细菌)脑膜脑炎。不顾现行技术警告使用较高剂量对肾可能有危险的常识，本发明者仍然向个体投与高得多的剂量的例如泛昔洛韦，且发现不仅脑炎的体征或症状减轻，而且常常伴随自体免疫疾病出现的其它疾病的其它体征或症状也减少到几乎为零。较高剂量抑制自体免疫疾病的体征或症状比′114中的剂量有效得多，且所产生的副作用，尤其是增加的疼痛和其它令人痛苦的症状(例如在专利′114中的剂量下常常出现每次给药时突然肠排空)也少得多。本发明者也发现，通过使用比先前′114中所教示要高得多的剂量的泛昔洛韦，可避免用滴定法测量个体对药物的耐受性的需要，即较高剂量有效改善疾病的体征或症状，但不伴随如′114的剂量下所经历的疼痛，此种疼痛在低剂量时开始且递增直到治疗有效水平。虽然不希望受到特定理论的束缚，但认为通过定期地投与较高水平的药物，使得个体中血液处于较低水平后主要流入高水平的药物，由此个体可避免血液水平波动，此波动可增加对已经受刺激的神经的刺激。式(I)或(II)化合物似乎提供治疗这些病状的其它益处。
这种治疗不仅可用于使疾病的进展停止，而且更可用于使先前丧失的器官功能恢复。教科书声称因这些疾病而丧失的器官功能将永远无法恢复，但是这种治疗已经成功地恢复几乎所有丧失的器官功能。功能似乎可极大地恢复的疾病之一是肾功能进行性丧失，此病的病因未知，但怀疑与自体免疫疾病相关。肾功能的临床实验室量度是肌酐清除率。肌酐是在食物转化为能量时由肌酸形成的代谢产物。肌酐以稳定状态产生，且受饮食或正常的身体活动影响极小。当个体的肾受损和/或无法正常发挥功能时，个体的尿中所***的肌酐的量降低，而其在血液中的水平增加。因此，肌酐的血液水平表明肾的工作状况。高于正常的肌酐血液水平通常意味着肾无法适当地发挥功能。肌酐清除率测试计算肾的滤过率，且对取自个体静脉的血液样品与经24小时收集的尿样品进行此测试。肌酐清除率(CrCl)正常表明肾功能正常；CrCl降低表明肾功能降低。举例来说，血液肌酐含量为3说明确切的肾功能失常。用极高剂量的泛昔洛韦治疗可使一个患者的肾功能从接近需要透析(肌酐清除率为20mL/min)的约29mL/min的肌酐清除水平恢复至接近正常(超过140mL/min)。在同一患者中，′114的剂量仅仅使肾功能恢复到约89mL/min。虽然教科书声称不可能使因这些疾病而丧失的肾功能极大程度地恢复，但这种新的治疗反驳了这种说法。这些疾病是肾衰竭的较常见病因之一，肾衰竭常常导致约40岁、有时更年轻的人需要进行透析或过早死亡。当前观点看似错误的原因在于，肾和其它器官不会如目前所相信地，因自体免疫攻击细胞而停止正常地发挥功能。器官停止发挥功能是因为疱疹病毒刺激，使交感神经链引起这些神经放电水平过度或不足。SNS放电增加会引起小动脉的张力过高，且阻止正常的血流流到肾中，因此，肌酐清除率降低，但是当通过本申请案的治疗，控制交感神经中的疱疹活性，从而使血流恢复时可以恢复肌酐清除率。并且正是此放电变化，即SNS功能异常，尤其是放电增加导致大部分器官功能丧失，例如肾衰竭。在本发明者的先前工作中，先前丧失的肾功能高程度地恢复，这是特别值得注意的，因为先前认为，在自体免疫疾病中，自体免疫直接攻击肾所导致的发炎不可逆地破坏了许多肾单位。因此，认为不可能恢复肾功能。然而，前面已经证明，使用足够高的量的泛昔洛韦，可使发炎消退且改善肾功能，达到先前未见过的程度。据推测，肾功能非常显著地改善可归结于先前因喂养肾的小动脉的血管张力过高而使得血液无法流至肾中。由于血流减少，所以一些肾小球可能发炎，达到功能受限或没有功能的程度，但当血流增加且发炎消退时，肾小球接着能够重新开始更正常地发挥功能。器官损害的进展可减缓，停止发炎，并且受损但未被摧毁的组织可以通过恢复先前丧失的功能进行自身修复。随着所测量的肾功能改善，平行的过程也发生在其它患病的组织或器官中，伴随患病关节中明显的发炎、肿胀、疼痛、磨削和卡嗒声减少。评估肾功能降低的严重程度的肾功能测试可见于默克手册(The Merck Manual)，第17版，第1809-1810页中。
使用式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的本发明治疗可用于抑制交感神经链细胞中的病毒活性，且使交感神经的放电水平恢复正常。如上文所讨论，交感神经链通过控制器官中小血管的肌肉来控制例如血液流至器官中。OASCS可如此严重地限制血液流至器官中，以至于器官都无法发挥功能，且最终导致器官死亡。此疾病的模型为手和脚的雷诺氏病(Raynaud′s disease)。雷诺氏病的病因未知，且根据医学文献，还没有有效的治疗。参见默克手册，第17版，第1790页。作为抗疱疹药物，式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐在适当投与时，可以成功地使患有HSV-II和雷诺氏病的个体中的血流恢复正常，且可以使肾功能恢复正常。
本发明的治疗可用于治疗不严重或严重的病状。举例来说，如果拒绝正常放松的肌肉在背部或腿部，那么结果可为周边肌肉上“抽筋”或恼人的痉挛。这种结果可能令人苦恼，但并不非常危险。然而，如果此区域是胆管出口的***，那么可发生胆管发炎，由此进展到感染和死亡。如果受影响的区域是膀胱出口的***，那么病状可能预先归咎于良性***肥大(BPH)：出口拒绝放松且膀胱不适当地排空，伴随排尿犹豫、尿流细小、不完全排空和膀胱膨胀的症状。BPH的常见治疗是去除一些***组织，当前医学观点认为这些***组织阻止***正常地放松。然而，应注意到此程序常常且通常去除一些膀胱***，由此削弱了***。这是一种使张力过高的肌肉放松的方式，但也为一种极端的技术。通过用适当剂量的式(I)或(II)抗疱疹化合物或其医药学上可接受的盐进行本发明治疗，可抑制所有BPH症状。此治疗抑制控制膀胱***张力的神经的OASCS，且使神经恢复正常功能，而不需切割肌肉来削弱所述病状。
基于所引起的病状的相似性，OASCS与UASCS内所包括的疾病可组织成七个类别。除7号是由交感神经链活性不足引起外，所有类别都是由交感神经链活性过度引起。
1.与交感神经链的疼痛***有关的疾病；
2.与肌肉持续或长期过度紧张有关的疾病；
3.与突然肌肉痉挛引起的过度紧张有关的疾病；
4.与组合的长期与突然过度紧张有关的疾病；
5.导致睡眠障碍或下肢不宁综合症的疾病；
6.导致严重疲劳的疾病；和
7.与交感神经功能丧失有关的疾病，伴随一些自主神经***肌肉失去控制，或失去感觉，或两者。
以下讨论阐明这些类别，且包括目前所鉴别的疾病。本文未特别提及的其它疾病可由所属领域的技术人员来识别。
1.与交感神经链的疼痛***有关的疾病
交感神经链的部门之一是一大组向大脑汇报疼痛的神经，即传入神经。活性过度的交感神经链综合症(OASCS)可与交感神经链的传入疼痛***有关，导致从轻度到重度的慢性疼痛、和即使轻轻触碰也会引起严重疼痛的超敏反应。实例包括大部分严重的慢性疼痛综合症和触发点综合症(例如纤维肌痛)和严重的肠易激综合症、未明原因背痛的多种状况(例如坐骨神经痛)、***疼痛和偏头痛。耳鸣是此类别中的另一病状。还存在由交感神经链的疼痛神经的OASCS所引起的很多疾病和疼痛病状，这些仅仅是几个实例。医师甚至对这些病症的存在的认识也非常欠缺，以至于常常称患者为装病者，或者想要止痛药来过瘾，或有一些精神病问题。这种治疗有效地抑制多达95％的疼痛，而先前即使使用高剂量的***或类似物质也无法治疗这些疼痛。霍华德·休斯(HowardHughes)有可能罹患这一病状，这可以解释他为何不穿衣服躺在床上度过最后的十年并且用***自我药疗。相信他仅仅是想要抑制由疼痛神经的OASCS所引起的严重疼痛。疼痛门诊充斥着寻求减轻这些病状的人。这种治疗可以提供显著减轻。
2.与肌肉长期过度紧张有关的疾病
交感神经链通过控制供应组织和器官的血管的肌肉壁中的肌张力来控制流至身体所有组织和器官的血液。当控制血流的交感神经链神经过度放电时，身体患病区域中的小血管决对无法正常地放松。基本上本发明者提出的是，类似于雷诺氏现象的病状不仅仅出现在手和脚中，而且也出现在各种内脏中。正如这种治疗可完全地抑制雷诺氏疾病中手和脚的寒冷和疼痛一样，其增加血液流至包括肾在内的各种器官中。正如手和脚随着血流恢复而恢复至正常的颜色和温暖一样，当肾的血流恢复正常时，肾再次发挥功能。本发明者提出，雷诺氏病和因“自体免疫疾病”而引起的大部分器官功能丧失实际上是由恒定的过度肌张力(张力过高)阻止足够的血液流至器官中供器官维持功能而引起。如果张力过高足够严重，那么器官可能丧失所有的功能且“死亡”。如本文中所讨论，本发明者相信过度放电是由疱疹病毒、尤其是HSV-II引起，这些病毒优选生存于交感神经链神经中，且通过产生传染性病毒证明其总是有活性的，即使未出现水疱。类似于带状孢疹，一个神经可能非常受折磨，引起张力过高，而下一个神经却相对正常地发挥作用。通过神经进行的这种选择说明张力过高可选择仅仅折磨一个或两个器官。患者可能经历肌肉在未经行动命令激活时长期无法放松到正常休息紧张度的轻度至重度病状。本发明的治疗抑制OASCS并允许张力过高的肌肉恢复至接近正常休息张力或紧张度。小血管的肌肉壁的张力过高的一个实例是雷诺氏病，其阻止足够血液流至手和脚的组织中。此病状引起严重的疼痛、冰冷、暗红或发蓝的手和/或脚，可进展到手指、手、脚趾和/或脚大块地出现组织死亡和丧失。对血流的此限制似乎引起许多由器官功能障碍所引起的不同疾病且最终难以维持生命。无论是否存在自体免疫疾病，慢性肾衰竭都是一个很好的实例。另一实例是冠状动脉长期痉挛(普林斯美妥氏心绞痛(Prinzmetal′sangina))，其可能需要支架来保持血管壁中出现张力过高的区段打开。这是在用气囊扩张冠状动脉的患者中常见的病状。另一实例是脊柱侧凸。这是儿童中脊旁肌长期持续不断地痉挛使得所形成的骨骼在不断的痉挛下扭曲成S曲线的情况。曲线的一部分是痉挛区域。对脊柱中的S弯曲进行代偿(compensation)，以便患者保持其头部直立，而不是在无代偿曲线的情况下弯向侧面。成人中严重的脊柱后凸(特征为大面积弯曲的脊柱变形，例如‘驼背’)是由整个胸椎肌肉严重的长期痉挛引起的，长期痉挛使背部以向前曲线弯曲，引起颈部突出到正常位置的前部，且腹部也突出到正常位置的前部。可以根据本发明治疗的另一病状是杜普伊特伦氏挛缩(Dupuytren′s contracture)，此病中，中指和无名指的肌腱和肌肉无法放松，因此被迫永久地处于“爪形”姿势。其它病状包括肺动脉高压和/或肺纤维化。所属领域的技术人员根据本申请案的教示将显而易知由OASCS引起的其它疾病。所有这些疾病都是肌肉无法放松到正常休息状态的实例，和由于无法放松肌肉而引起的疾病或病状。
3.与突然肌肉痉挛综合症(“SMSS”)过度紧张有关的疾病
SMSS过度紧张是OASCS的一部分，且可导致身体的任何肌肉痉挛。肌肉突然从相对正常的休息张力刹那间变成高度痉挛，常常引起严重的疼痛，并且如果这发生在关键区域，那么可能引起严重的副效应。SMSS使个体经历身体的任何肌肉突然痉挛。此痉挛常常在数(10)分钟后减弱，但有时在其突然放松到正常状态之前会持续很多分钟(120分钟或120分钟以上)。引起OASCS的张力过高与SMSS之间的差异在于，SMSS使肌肉突然从相对正常的休息张力刹那间变成高度痉挛，常常引起严重的疼痛。如果痉挛发生在关键区域，那么其可能引起例如冠状动脉收缩等严重的副效应。突然的冠状动脉痉挛常常引起心脏损害和死亡，是美国国内死亡的最常见机制之一。其是所谓“心脏病发作”的原因之一。一些其它的实例为斜颈(颈部肌肉突然痉挛，使头扭向一侧，且常常不会减弱，持续很多分钟至数小时的情况)、胡桃夹食管综合症(食道肌肉突然痉挛，吞咽食物困难，且引起急剧疼痛，通常在30分钟内恢复正常的情况)，大量背痛是由SMSS引起。另一实例为膀胱或肠突然排空，不太受控制。
4.长期和突然发作过度紧张
在一些状况下，病状不易分为2类还是3类，其展示一些持续或者长期的过度紧张，但也展示一些痉挛。此类病状的一个实例为胃肠功能紊乱和不适当的膀胱活性，例如肠或膀胱突然排空。膀胱中的症状常常归咎于***大小增加，***大小增加常常称为良性***肥大或BPH，上文已讨论。
5.睡眠障碍和下肢不宁综合症
严重的睡眠障碍是由中轴肌因张力过高而无法放松引起的。虽然没有肌张力过高的人无法感知此问题，但在睡眠开始之前体肌需要放松到预定程度。张力过高可阻止此放松且阻止睡眠。睡眠障碍与下肢不宁综合症都是由如上文所讨论的SNS疾病引起的，且都可通过本发明的治疗来抑制。
6.严重疲劳
严重疲劳常常无法通过任何当前的治疗来解除。其可能与SNS疱疹感染引起OASCS和张力过高，导致血流受限有关。处于恒久的过度紧张状态会阻止放松和休息或睡觉，继而导致恒久的疲劳。
7.交感神经功能丧失
交感神经功能丧失可伴随一些自主神经***肌肉的一些功能失去控制，或失去感觉，或两者。其不如以上1至6常见。而且，这些影响通常不严重。一个实例为部分或完全地丧失对软腭的控制，其可引起严重的打鼾且属于睡眠无呼吸综合症，而且也可在交谈或发笑时引起鼾声，或可使食物掉在软腭下。另一病状为脑神经麻痹，如默克手册第16版第2395页中所讨论。另一病状为食管失弛缓症，此病中，食管只是不正常地收缩，但也不像胡桃夹食管一般痉挛，而是由交感神经链控制的下半部基本上松驰且不活动。这一新颖治疗可有效地抑制所有这些病状的进展。
作为发明的一部分，本发明者发现，即使在OASCS的体征或症状已经开始减轻后，也必须以所需水平继续投与式(I)或(II)抗疱疹化合物或其医药学上可接受的盐，即如果治疗的下次给药延迟6小时以上到12小时，那么疾病病状的体征或症状可能复返，此将提醒患者该是服用下一剂的时候了。
本发明者的发现和观测结果产生本发明的另一方面，其为一种预防或治疗由个体的SNS功能异常所引起的组织或器官疾病的方法，此疾病例如为通过血管流到组织或器官的血液减少。此方法包含：(a)向患有例如HSV-II等疱疹病毒感染的人类个体投与例如式(I)或(II)等抗疱疹化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加流至患病组织或器官的血液的时间；和(b)维持向个体投与化合物，超过此时间，以便使个体的SNS正常化，即，使喂养患病组织的血管达到正常张力。
一旦病毒的细胞内活性受到足够浓度的活性化合物(例如喷昔洛韦)抑制，那么对交感神经元的刺激就会减少，且交感神经元异常增多的放电会减少。当交感疼痛神经元和张力神经元减少放电时，疼痛和异常肌张力过高会减少或消失。当平滑肌放松到正常张力时，由平滑肌异常收缩所引起的整组体征或症状都会减少。作为副效应，由血流减少所引起的症状也会减少。由交感神经元异常放电所引起的疼痛以及由组织缺氧所引起的疼痛也消失。
应了解，本发明具有两个方面：治疗和预防。治疗方面是针对已经显著地进展且器官或组织的功能已经削弱，并且个体显示晚期体征或症状的病状。预防方面是针对尚未显著地进展且器官和组织的功能略微削弱，但个体的体征或症状并不明显的病状。因此，预防方面可以称为一种预防与流至器官或组织的血液减少有关的疾病发展的方法，此方法包含
(a)检查人类个体关于此疾病的体征或症状；
(b)确定患者是否感染疱疹病毒；和
(c)如果个体为此类病毒的宿主且显示此类体征或症状，那么向个体投与式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以预防疾病发展的时间。
不管所述方法是治疗还是预防疾病，化合物都按可使疾病的体征或症状获得改善且使个体以正常水平发挥功能的时间和水平来投与。实现结果所需的水平和时间量在人与人之间不同，且可由精通投药和评估患者的领域的医师来确定。在一些状况下，一天内即可看见体征或症状减少，但一般说来，化合物必须投与至少一周或一周以上，才能看到阳性结果。因为疱疹感染潜伏在SNS中，所以将以在大部分状况下展示对特定个体有效的水平不间断地投药，持续个体余下的生命。此方法适用于男性与女性个体。在极高剂量下，由于化合物对男性睾丸有影响，所以男性的***显著降低。女性不应有这些问题。
关于目前批准的抗病毒药物的使用，此领域中最普遍的意见是抗疱疹药物对患者有危险，会削弱肾功能。制药商(制造
Figure BPA00001252738200211
的诺华，和制造
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和
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的葛兰素史克)教示，减少药物的量与如由肌酐清除率测量的肾功能成比例。举例来说，清除率为正常的50％的人应得到针对生殖器疱疹爆发的
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剂量的50％。如果清除率是正常的25％，那么患者得到
Figure BPA00001252738200215
剂量的25％。对于制造商建议服用相同的剂量，但时间间隔更长。具有50％肾功能的人每8小时服用药物一次，而非每4小时服用药物一次。对于
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建议减少剂量且延长时间间隔。
根据本发明向有需要的个体投与的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的量将处于持续整天以看见所需结果的水平。取决于个体，以维持有效水平一整天的方式投与化合物，一般一天3至10次，以得到所治疗的个体所需的总量且维持化合物在一整天中处于足够高的水平下。一天3至6次为适用的，其中每六个小时一次，共计四个相等剂量为尤其有用的。这些剂量高于如国际公开案WO 2006/127217A2中关于其它化合物所教示，一般用于治疗例如HSV-II等疱疹病毒的已知化合物的剂量。化合物的投药速率与每天至少150mg/kg泛昔洛韦，且优选300-400mg/kg泛昔洛韦相当，意指每六个小时服用药物1次，即24小时内4次，使得24小时内所服用的总量的活性与每公斤体重150-400mg泛昔洛韦相当。
如果在组织或器官、尤其是供应这些器官的血管出现损害和瘢疤形成之前投与高剂量的抗疱疹药物，那么当痉挛和张力过高减轻时，器官的功能可恢复至接近正常。
式(I)或(II)化合物到达病毒活动所在的神经元细胞质的可能性增加。需要神经细胞外部的抗疱疹药物的浓度较高，以实现这些细胞内部显著的浓度。为发挥效力，药物必须刺入发生病毒复制的细胞中，且结合作为抗疱疹药物的标靶的病毒胸苷激酶。虽然发现泛昔洛韦尤其有效，但下文所阐述的其它化合物也起作用，取决于患者和病状进展。药物的投药水平的作用与每天每公斤个体体重150-400mg泛昔洛韦相当，一般分成4次给药。
从国际公开案WO2006/127217A2可知，式(II)化合物具有高度水溶性，且相较于伐昔洛韦，对尤其pH 6-10之间的水解明显更稳定。虽然式(II)化合物的药物动力学研究尚未公开，且认为生理机能复杂的相互作用会影响任何药物的生物利用率，但是所属领域的技术人员可以想象，上文所提及的增强的溶解性和稳定性特征可使这些化合物更好地吸收到血浆中，滞留时间更长，从而使得活性母体药物阿昔洛韦的口服生物利用率相较于伐昔洛韦(55±9％)和泛昔洛韦(77±8％)更高。如果真是这样，那么可能需要低于预期剂量的式(I)或(II)化合物来达到与每天150mg/kg泛昔洛韦比较物相当的剂量。
预防疱疹病毒脱落、前驱症状和水疱爆发
本申请案的发明者知道美国专利5,559,114(“′114”)和国际申请案第PCT/US95/16207号(“16207”)的现有技术教示，这些文献描述使用高于FDA批准量的某些2-氨基嘌呤衍生物治疗某些自体免疫疾病。根据′114专利和16207申请案的教示，一种有用的化合物为阿昔洛韦(或其前驱体伐昔洛韦)，水平为100kg个体每天20至50g(或5-10g伐昔洛韦)。另一化合物为泛昔洛韦(喷昔洛韦的前驱体)，100kg个体每天约4-10g(每天多达12g/kg)。根据针对患有HSV-II感染的个体和使用用以抑制自体免疫疾病体征或症状的药物所教示的治疗方案，本发明者注意到，虽然个体的自体免疫疾病体征或症状获得改善，但是个体仍然感到不适，即使执行′114专利中所述的高剂量泛昔洛韦方案多年也是如此。另外，个体仍然会有前驱症状发作、水疱爆发和病毒脱落。前驱症状是在24至48小时内将出现疱疹水疱的区域中有麻刺感、疼痛或两者。这是水疱将如期出现的非常可靠的信号。水疱为出现在皮肤或各种黏膜上的水泡或溃疡，这些水泡或溃疡是病毒复制过程破坏其入侵的细胞的结果。病毒脱落意指病毒在皮肤上具有活性，即便没有前驱症状或水疱形成也是如此，且可以通过皮肤接触、接吻、***或***传给另一个体。
本发明者注意到这种治疗的另一益处。众所周知且认为，即使皮肤上未出现水疱时，至少一个疱疹病毒(HSV-II)也会不断地产生传染性病毒。目前，医疗职业认为，先前未被感染的人中至少70％的新HSV-II感染是在感染伙伴没有水疱且最近也未曾有水疱时就出现的。这一释放病毒但没有水疱的现象称为“病毒脱落”，是没有水疱的病毒脱落的简写。
病毒脱落有两种结果，宿主中先前未被感染的神经受到感染和传给新的先前未被感染的人。两者的病毒产生和释放的机制是一样的。本发明者注意到，在其它神经受到感染的人中新神经的感染常常伴随着在新感染的神经所支配的区域中感到剧痛。在先前未被感染的人中，有类似的感觉，因为初始感染总是感觉一个区域剧痛，此区域常常在24小时后形成水疱。然而，在先前已被感染且正在进行免疫反应的人中，病毒传至先前未受到感染的神经会产生剧痛，但此时仅仅一小部分形成水疱，据估计在具有胜任免疫***的患者中少于20％。
在每天300mg/kg泛昔洛韦的剂量下，所有这些感觉都被抑制且在正在感染HSV-II的人的表面上没有新的水疱形成。本发明者解释此意味着病毒脱落已经显著降低，至少90％。可能病毒脱落已经完全停止。
这具有重要的含义，因为其证明了一项技术，通过此技术，感染疱疹病毒(包括HSV-II)的人可抑制病毒从其身上脱落，因此预防病毒在其自己体内进一步传播并传播给未感染的伙伴。在本发明者的发现之前，即使当前或近来没有水疱，也没有技术能够很好且有效地预防此病毒从感染者传播给未感染者。可能最好的技术是避孕套，当然，很多人拒绝始终使用避孕套，即使有性病传播的危险。医学界认为，AIDS是通过皮肤中的裂口来传播的。疱疹水疱病变是传播AIDS的一种皮肤裂口。因此，抑制疱疹病毒传播的益处不止是终止疱疹传播和其引起的疾病，本发明者相信这些疾病包括大部分(如果不是全部)先前称为“自体免疫疾病”的疾病和由交感神经链细胞中疱疹病毒存活并复制所引起的交感神经链活性不足或过度的不当疾病。使用这种治疗预防新患者的HSV-II感染将降低先前未感染AIDS的患者中具有此AIDS入口的患者的数目。
虽然通过投与与每天150mg/kg泛昔洛韦相当的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐可抑制水疱形成和前驱症状，但式(I)或(II)化合物的量在个体之间可为不同的，取决于多种因素，例如年龄、性别、免疫***情况和医师可确定的其它因素。因此，此方法和产品适用于男性与女性、青年与老年以及各个种族群体。本发明者观测到，在持续地给与每天300mg/kg泛昔洛韦的情况下，安全抑制水疱形成。另外，式(I)或(II)化合物完全地抑制患有HSV-II感染的患者中所有的病毒释放和新神经感染的感觉的剂量水平将为相当的。推断这些治疗可抑制水疱形成、前驱症状和没有水疱的病毒脱落是合理的。
先前已经注意到，患有自体免疫疾病的患者在针对感冒疮或生殖器疱疹采用抗疱疹药物时有时可感到变好。追踪此观测结果，尝试用传统且高于建议剂量的这些药物治疗自体免疫疾病。举例来说，′114专利教示每天服用多达64g阿昔洛韦或每天服用多达12g泛昔洛韦。对于“传统”疱疹爆发，所建议的泛昔洛韦的最大剂量是每天2g。所建议的阿昔洛韦
Figure BPA00001252738200232
的最大剂量是每天4g。未观测到′114的剂量使患有疱疹感染的个体中的前驱症状或水疱形成爆发明显减少。
′114专利教示每天40g与50g之间的优选剂量的阿昔洛韦可控制狼疮患者中的疼痛、肌肉痉挛、关节触痛和蝶形疹。′114专利也教示每天使用10-12g泛昔洛韦可以达到相同作用，这是因为这一药物的溶解性和生物利用率比阿昔洛韦大。然而，即使在此水平下，个体仍然继续经历前驱症状和水疱爆发。
本发明的另一方面包含投与式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，剂量与每天至少约150mg/kg(和每天多达约400mg/kg)的剂量的泛昔洛韦相当，优选分成四次给药，每6个小时服用1次。在此水平下，消除新的水疱形成以及前驱症状的感觉。并且也消除大部分(如果不是全部)没有出现水疱的病毒脱落。服用与每天300-400mg/kg泛昔洛韦相当的剂量意味着每6个小时服用药物1次，即24小时内服用4次，使得24小时内所服用的总量等于300-400mg/kg，通常完全抑制前驱症状、新的水疱形成、持续的长期疼痛以及减少病毒脱落。病毒脱落减少至在缺乏治疗的情况下所见到的水平的10％或低于10％。
在神经细胞外部采用极高剂量的抗疱疹药物，以实现这些细胞内部显著的浓度。为发挥效力，药物必须刺入发生病毒复制的细胞和作为抗疱疹药物的标靶的病毒胸苷激酶中。
治疗疱疹病毒
某些式(I)化合物或其医药学上可接受的盐是新颖的化合物，因此不仅可用于治疗由异常SNS引起的疾病或预防前驱症状或水疱爆发，也可用于治疗标准的疱疹爆发。根据所属领域中关于例如ZOVIRAX、FAMVIR、VALTREX、DENAVIR等产品已知的方法，较低水平的化合物可用于治疗单纯疱疹病毒。
对于衍生自喷昔洛韦的式(I)化合物，此方法尤其可用于治疗疱疹HSV1、HSV2或HZV。对于衍生自更昔洛韦的式(I)化合物，所述化合物尤其可用于治疗细胞巨化病毒或单纯疱疹性角膜炎。
在本发明的此方面中适用的新颖化合物为式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
Figure BPA00001252738200241
其中A为CH2或O；B为H、Cl、具有1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基(其中烷氧基具有1-6个碳原子)、NH2、OH或SH；R1为
Figure BPA00001252738200242
其中n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；且R2独立地为H、C(O)R5(其中R5为具有1-5个碳原子的烷基)、C(O)CH(NH2)R4(其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基)、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure BPA00001252738200251
其中n和R3如所定义。
这些化合物以如1980年4月22日颁与希菲尔的美国专利4,199,574、1982年10月19日颁与沃海丹等人的美国专利4,355,032、1990年9月18日颁与比彻姆的美国专利4,957,924、1991年10月22日颁与克任尼特斯奇等人的美国专利5,059,604、1993年9月21日颁与哈恩登等人的美国专利5,246,937、1993年10月5日颁与哈恩登等人的美国专利5,250,688、和1991年12月24日颁与贾瓦斯特等人的美国专利5,075,445中所讨论的方式投与，各专利以引用的方式并入本文中。有用的指导也可见于2006年11月30日公开的国际公开案WO 2006/127217A2中，此案也以引用的方式并入本文中。所投的有效量将少于本文中先前所讨论的量，且可在每天每公斤体重约0.01mg至每天每公斤体重约100mg的范围内。
适用于本发明的化合物
根据本发明可用于治疗疾病的抗疱疹化合物由以下式(I)和(II)所表示的化合物例示。
式(I)如下。相信一些式(I)化合物为新颖的。
其中A为CH2或O；B为H、Cl、具有1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基(其中烷氧基具有1-6个碳原子)、NH2、OH或SH；R1与R2中至少一者独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure BPA00001252738200261
尤其是后者，其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4，尤其是1，且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基，尤其是H；且R1或R2的另一者独立地为H、C(O)R5(其中R5为具有1-5个碳原子的烷基)、C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure BPA00001252738200262
其中n、R3和R4如所定义。
式(II)如下所示。
Figure BPA00001252738200263
其中A为OH且R为
Figure BPA00001252738200264
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
应注意，对于A指定为OH的式(I)或(II)，嘌呤环的另一表示形式如下：
Figure BPA00001252738200265
适用于本发明申请案的式(I)的代表性实例包括表1-3中所阐述的化合物。适用于本发明申请案的式(II)的代表性实例包括表4中所阐述的化合物。所属领域的技术人员在应用上文及下文关于式(I)或(II)的教示和描述后将显而易知其它化合物。
Figure BPA00001252738200271
Figure BPA00001252738200272
Figure BPA00001252738200281
Figure BPA00001252738200282
Figure BPA00001252738200291
Figure BPA00001252738200292
Figure BPA00001252738200293
Figure BPA00001252738200301
Figure BPA00001252738200302
在下表4中，取代基R′例示具有1-4个碳原子的烷基。
Figure BPA00001252738200311
如本文所使用，以下术语具有所指示的含义。
术语“具有1-4个碳原子的烷基”是指具有1-4个碳原子的直链、支链或环状烷基链，且包括甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基(“n-Pr”)、异丙基(“i-Pr”)、环丙基(“c-Pr”)、正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)、叔丁基(“t-Bu”)等。以同样的方式，“具有1-5个碳原子的烷基”涵盖类似的家族成员，包括环戊基(“c-Pent”)等。术语“具有1-6碳原子的烷氧基”是指通过氧原子连接基团连接的直链、支链或环状烷基链，且包括甲氧基(“MeO”)、正丙氧基(“n-PrO”)、叔丁氧基(“t-BuO”)、环己氧基(“c-HexO”)等。
本文中所列的具体化合物的命名遵照国际纯粹与应用化学联合会(the InternationalUnion of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)所建议的命名法，此命名为所属领域的技术人员所认可。
如同医药学上活性化合物的任何基团一样，一些基团在其最终用途应用中为优选的。在式(I)化合物涵盖A为CH2的本发明的一个方面中，优选B为H，且R1为1-氨基环丙基甲酸酯。更优选B为H，R1为1-氨基环丙基甲酸酯，且R2为H。在式(I)化合物涵盖A为O的本发明的另一方面中，优选B为OH，n为1且R3为H。更优选B为OH，n为1，R3为H，且R2为C(O)Me或C(O)CH(NH2)i-Pr。
适用于本发明的化合物可呈结晶形态，或呈水合物形式，或呈医药学上可接受的盐形式。式(I)或(II)化合物的医药学上可接受的盐的实例是与医药学上可接受的酸形成的酸加成盐，这些酸例如为盐酸、硫酸、磷酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸等。所属领域的技术人员应认识到，一种或一种以上手性中心可存在于式(I)化合物中，因此这些化合物可呈立体异构体形式存在。虽然本发明涵盖所有的对映异构体、非对映异构体和其混合物，但优选实施例为单一对映异构体和单一非对映异构体。
式(II)化合物已通过化学领域中已知用于产生结构上类似的化合物的方法制备。这些技术为所属领域中所熟知和了解。参见例如PCT公开案第WO2006/127217A2号。
更具体地说，如以下方案1中所说明，将阿昔洛韦与具有氨基保护基的式A化合物在酰基化反应条件下组合，形成酯。在使用或不使用例如N-羟基丁二酰亚胺等添加剂的情况下，可使用例如碳化二亚胺等熟知的偶合试剂，来促进酯的形成，且得到式B化合物。反应也可以在例如三乙胺等碱的存在下进行。反应宜在例如吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等惰性非质子性溶剂中进行。
Figure BPA00001252738200321
方案1
用适于去除叔丁氧羰基(“Boc”)保护基且不会不利地影响分子的试剂处理式B化合物。去除这些保护基的条件在所属领域的技术人员的知识范围内。在这种情况下，在例如二氯甲烷等合适溶剂中用三氟乙酸处理式B化合物，得到所需式C化合物。
式(I)化合物或其医药学上可接受的盐是通过化学领域中已知用于产生结构上类似的化合物(例如上述式(II)化合物)的方法制备。这些技术为所属领域中所熟知和了解，且在以下方案2加以说明。
Figure BPA00001252738200331
方案2
更具体地说，可通过在酰基化反应条件下用适当酸酐类型3进行处理，将喷昔洛韦(1，A＝CH2)或更昔洛韦(2，A＝O)转化为不对称的单酯衍生物，得到化合物类型4。在酰基化反应条件下用N经保护的氨基酸类型5处理4，得到不对称的二酯，去除氮保护基后得到所需产物6。或者，在酰基化反应条件下通常用3当量N-基团经保护的氨基酸5处理喷昔洛韦(1，A＝CH2)或更昔洛韦(2，A＝O)，在去除氮保护基后得到对称的二酯7。在使用或不使用例如N-羟基丁二酰亚胺等添加剂的情况下，可使用例如碳化二亚胺等熟知的偶合试剂，来促进酯的形成。反应也可以在例如三乙胺等碱的存在下进行。反应宜在例如吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等惰性非质子性溶剂中进行。需要控制酰基化条件和选择氮保护基，以最佳化所需单酯或二酯产物的产率，这些变数为所属领域的技术人员显而易知，去除保护基的条件也一样。可使用式(I)的“B”为除OH以外的部分的其它起始物质获得适用于本发明的化合物。
在此实例中，适于去除叔丁氧羰基(“Boc”)保护基且不会不利地影响分子的试剂包括在例如二氯甲烷等合适溶剂中的三氟乙酸。具有替换4-羟基的取代基的类似物的合成路线为所属领域中熟知。
式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐可单独投与，或呈医药组合物的形式投与，即与医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合，组合物的比例和性质通过溶解性和化学性质，包括所选化合物的稳定性、所选投药途径和标准医药规范来确定，如随后所讨论。
投药
应认识到，所属领域的技术人员可通过用有效量的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐治疗目前感染病毒并显示症状的患者或预防性治疗处于未来症状爆发危险之中的感染患者，来影响疱疹病毒感染。因此，术语“治疗”意指减缓、中断、停滞、控制或停止疱疹病毒感染和/或其症状进展的所有方法，但未必是指完全消除所有的症状或感染，且意欲包括这些症状或感染的预防性治疗。
如本文所用的术语式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的“有效量”是指有效治疗本文所述的疱疹病毒感染的量，即剂量。作为所属领域的技术人员，诊断医师通过使用常规技术和通过观测在类似情况下获得的结果，可易于确定有效量。在确定式(I)或(II)化合物给药的有效量时，诊断医师会考虑许多因素，包括(但不限于)；所投的式(I)或(II)化合物；其它抗病毒剂(如果使用)的共同投与；哺乳动物的物种；哺乳动物的体型、年龄和一般健康状况；具体的感染病毒；感染侵袭程度或严重程度；个别患者的反应；投药模式；所投制剂的生物利用率特征；所选给药方案；其它伴随药物治疗的使用；和其它相关情况。
为达成本发明的目的，应了解投与治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐涵盖一种方法，其中通过合适的医药组合物投与式(I)或(II)化合物自身，且在投与有需要的个体后，所述化合物随即转化成阿昔洛韦、喷昔洛韦或更昔洛韦。举例来说，投与以上表1-3中所示的喷昔洛韦或更昔洛韦的酯，分别得到被认为是活性物质的喷昔洛韦或更昔洛韦的血浆水平。
一般说来，式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐可经口、经直肠、经***、局部、肌肉内(IM)、静脉内(IV)或不经肠投与，但因为经口投与较为简易，一般采用经口途径。可通过经口途径投与人类的组合物可呈酏剂、溶液、悬浮液、糖浆、片剂、囊片、胶囊或经颊调配物的形式配制。当组合物呈片剂或囊片的形式时，可使用适于调配这些固体组合物的任何医药学上可接受的赋形剂，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、稻米、面粉和白垩。组合物也可以呈含有所述化合物的可吸收的例如明胶胶囊的形式。合适的液体医药载剂包括乙醇、甘油、生理盐水和水，其中可加入调味剂或着色剂。所述化合物也可以使用注射用无菌液体载剂来提供。一般说来，合适的医药载剂和制备方法可见于雷明登氏制药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第20版中。
一般说来，医药赋形剂和载剂的类型为所属领域中针对已存在的组合物所用的赋形剂和载剂。举例来说，以含有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、羟基乙酸淀粉钠和二氧化钛的医药组合物的形式提供。对于阿昔洛韦，
Figure BPA00001252738200352
胶囊含有阿昔洛韦作为活性成份以及玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠等非活性成份，所有成份都包含在具有FD&C蓝色2号和二氧化钛的明胶胶囊外壳中。800mg水平下的片剂含有FD&C蓝色2号、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和羟基乙酸淀粉钠作为非活性成份。
Figure BPA00001252738200354
也可呈悬浮液形式利用，其含有活性成份，和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、羧甲基纤维素钠、调味剂、甘油、微晶纤维素和山梨糖醇等非活性成份。经口投与的
Figure BPA00001252738200355
胶囊含有盐酸伐昔洛韦，和巴西棕榈蜡、胶状二氧化硅、交联聚维酮、FD&C蓝色2号色淀、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、
Figure BPA00001252738200356
-80、聚维酮和二氧化钛等非活性成份。所属领域的技术人员在阅读本具体说明后可显而易知其它组合物。
对于静脉内输注，所述化合物可呈无菌散剂的形式提供，无菌散剂可用无菌稀释剂来复原。为了达到这些目的，制备无菌冻干的散剂。
因为根据本发明治疗的一些个体可能难以吞服有效治疗所需数目的药丸，所以宜提供基于液体的组合物，此组合物可呈液体酏剂、糖浆、溶液或悬浮液的形式。这些基于液体的调配物一般基于水，且包含例如表1-3中所示的化合物等活性化合物和以下任选一者或一者以上：有助于活性化合物溶解或悬浮的试剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、相容的共溶剂、提供可接受的感官吸引力的试剂、pH调节剂或着色剂。所属领域的技术人员在阅读本专利申请案后可显而易知其它的添加剂。增溶剂包括聚乙二醇、甘油、单乙醇胺、丙二醇等。悬浮剂包括***胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、硬脂醇等。调味剂包括薄荷、胡椒薄荷、橙、柠檬、酸橙、苹果、越橘、果糖、右旋糖、糖精、樱桃、木莓等。防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯等。稳定剂包括膨润土、硅胶、单硬脂酸甘油酯、氢氧化镁、溴化十六烷基三甲基铵等。抗氧化剂包括柠檬酸、维生素e、维生素c等。相容的共溶剂包括乙醇、甘油等。合适的pH调节剂包括氯化铵、氯化钙、碳酸氢钾、碳酸钠、硼酸、磷酸二氢钾等。着色剂包括任何经FDA批准用于口服的着色剂，例如FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、FD&C绿色3号、FD&C桔红色2号和氧化铁红、以及胭脂树提取物、甜菜粉、葡萄皮提取物、姜黄等。
在一些状况下，宜提供一种散剂或颗粒混合物，其可与水混合，形成活性化合物于水中的溶液或悬浮液。此类混合物可提供于单位剂量包装中或提供于可测量为所需单位剂量的大型容器中。此类颗粒或散剂组合物的特征在于，其可用水复原，即搅拌或震荡，有需要的人通过吞服液体组合物得到治疗有效量的活性化合物。此类干燥散剂或颗粒调配物包含式(I)或(II)的活性化合物或其医药学上可接受的盐，以及任选以下至少一者：有助于活性化合物溶解或悬浮的试剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂或着色剂。医药领域的技术人员在阅读本申请案后可显而易知其它的添加剂。另外，组合物可微粉化或冻干，以有助于组合物溶解或悬浮。因此，本发明的另一方面为一种散剂或颗粒组合物，其包含(a)式(I)或(II)化合物、和(b)有助于(a)的化合物溶解或悬浮的医药学上可接受的赋形剂。液体组合物包含(a)式(I)或(II)化合物、和(b)有助于所述化合物溶解或悬浮的液体医药赋形剂。
作为本发明一部分的另一组合物包含式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，呈用于直肠或***投药的栓剂的形式。通过经直肠或***投与，难以吞服丸剂的患者可以避免困难。栓剂有时称为子宫托，其穿过直肠或***黏膜，通过迅速的崩解和迅速的吸收，全身性地传递化合物。栓剂可不溶于水或可溶于水。不溶于水的调配物一般使用的基质包括：油溶性基质，例如可可脂，有时称为可可油，是可可豆的浅黄色可食用脂肪；和氢化植物油基质，例如
Figure BPA00001252738200361
水溶性基质包括：聚乙二醇(PEG)，有时称为聚氧化乙烯或PEO；或甘油与明胶组合，明胶是胶原蛋白的不可逆水解形式。
一般说来，需要极高剂量的式(I)或(II)化合物以提供治疗有效量的化合物。如上文所讨论，通过投与这些水平的本发明化合物，可看到由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状减轻。虽然本发明通式内所涵盖的任何化合物都可用于治疗此疾病，但采用1-氨基环丙烷甲酸酯的酯尤其引人注意。给药的速率和频率取决于自体免疫病状的程度、个体耐受性和选择投与的特定药物。一般说来，治疗有效量为相对于有效治疗归因于HSV(例如HSV I或II)或VZV的病状的水平极高的剂量。所投的治疗有效量足以达到所需血液水平，且最终减少病状的体征或症状。血液水平在个别之间可为不同的。为实现此类血液水平，每天所投的量等同于每天每公斤体重超过150mg，例如约至少300mg泛昔洛韦且优选300-400mg泛昔洛韦，不过所投的量取决于所投特定化合物的活性和生物利用率以及个体如何对所投的量起反应。在一些患者中，每天150mg/kg泛昔洛韦的等同物可为足够的，而在其它患者中，需要每天超过300mg/kg。因此，举例来说，可投与例如等同于150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400mg/kg或更多的泛昔洛韦的量。一般说来，在一天内不时投与化合物，以维持继续改善例如自体免疫或其它病状等病状的血液水平和减轻个体的体征或症状。因此，给药可为一天等量提供3或多达10次，取决于个体和所选化合物。给药优选为一天3至8次，尤其4次。实施药物给与、传递和药物动力学分析的领域的技术人员参考来自例如‘雷明登氏制药科学′(第17版，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，1985，第39章，第762-772页)、‘药物动力学(Pharmacokinetics)’(第2版，马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker，Inc.)，1982)和‘治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)’(第11版，麦格劳.希尔公司(McGraw Hill，Inc.)，2005)等教科书的准则，将能够计算式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的适当量，此量的活性与每天150mg/kg泛昔洛韦相当。
在投与式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐时，投药速率的活性与每天约150mg/kg、尤其300至400mg/kg，例如100公斤的人约15至40g的泛昔洛韦相当。因此，每天服用300-400mg/kg的50kg的人(即约110lbs)每天服用15,000至20,000mg泛昔洛韦(50kg×每天300或400mg)。表5提供向各种体重的个体投与的每天相当的最少/最高量的列表。
Figure BPA00001252738200371
Figure BPA00001252738200381
应了解，由于适用于本发明的化合物的剂量增加，所以口服丸剂或片剂将含有较大量的式(I)或(II)药物化合物或其医药学上可接受的盐。因此，本发明的一部分为一种容纳多个片剂或胶囊的容器，各片剂或胶囊都含有800至1200mg，例如至少1000mg的式(I)或(II)化合物，且其中所述容器与提供说明书的标签相联，所述说明书是关于向患有疱疹感染和与流至组织或器官的血液减少有关的疾病的个体投与所述化合物，投与所述化合物的水平和时间足以减少与此疾病有关的体征或症状，如本文所讨论。
除投与本发明的式(I)或(II)抗病毒化合物或其医药学上可接受的盐外，共同投与降低式(I)或(II)化合物的肾***速的化合物也是有用的。通过个别投与各化合物，或通过将两种化合物一起组合在单一组合物中，可采用如上文所讨论的胶囊、片剂、囊片、糖浆酏剂、栓剂等形式进行共同投与。一般说来，两种化合物是同时投与，以易于跟踪消耗，但必要时，其可在一天内不同的时间投与。用以降低肾***率的化合物的一个实例为丙磺舒，即4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸。此化合物可通过商标名BENURYL购得。建议正常剂量为100kg的人每天两次500mg，但在个体之间可为不同的。因此，剂量可在例如每天两次400至600mg之间变化。如果抗疱疹药物每天投与4次，那么丙磺舒可按100kg的人每次250mg(例如200至300的范围内)的速率每天投与4次。举例来说，如果100kg的人的处方为每天每公斤300mg式(I)或(II)化合物，且剂量分4次相等剂量投与，每6个小时投与1次，那么此人也投与总共约1000mg丙磺舒。如果两种成份组合在适当调配物中以提供含有适当内含物(例如1000mg泛昔洛韦的等同物)的片剂，那么丙磺舒的含量为约33.33mg(约25至约40mg的范围内)。因此，此人将吞服7.5个组合产物的片剂。应认识到，对于本发明，一些个体可服用稍微多一点或稍微少一点，或所服用的片剂的数目可稍微变化，而非服用7.5个1000mg片剂，且仍维持有效的血液水平。举例来说，人可具有每天4次的时程，如下：1.七个1000mg片剂；2.八个1000mg片剂；3.七个1000mg片剂；和4.八个1000mg片剂。此类方案向100kg的人提供每天30,000mg泛昔洛韦的等同物。
因此，可看到本发明的另一方面，一种包含如上所述的抗病毒化合物、减少抗病毒化合物的肾***的化合物和医药学上可接受的赋形剂的组合物。组合物可呈可口服的剂型，例如呈片剂、囊片、胶囊或本文中讨论的任何其它形式等形式。抗疱疹的水平等同于800至1200mg泛昔洛韦，而减少肾***的化合物在为丙磺舒时水平为25至40mg。或者，口服组合物可呈经口投与的液体的形式，其经制备以得到实现所欲效力程度所需要的剂量。此外，假定100kg的人的所需日剂量为每天300mg/kg，即总共30,000mg，那么液体单位剂量经制备，以约7500mg泛昔洛韦和约250mg丙磺舒的相当剂量投与4次。在这种情况下，组合物为液体组合物，其包含抗疱疹剂、肾***降低剂和使一种或两种化合物悬浮或溶解以允许投与来治疗目标病状的合适的医药学上可接受的液体。另一方面为提供一种干燥散剂或颗粒混合物，当其与水混合时悬浮或溶解，得到易于经口投与的液体组合物。在组合泛昔洛韦与丙磺舒的任何调配物中，以重量/重量(w/w)计的比率可在约25∶1至50∶1的范围内，一般为约30∶1。
过去观测到在开始疼痛时停止增加抗疱疹药物的剂量的患者很少有减轻自体免疫体征或症状。超过疼痛界限且每天服用20g以上(每天超过200mg/kg)的患者开始长期经历自体免疫症状减少。这些患者中的疼痛最终消失。患者服用甚至更高的剂量，100kg个体每天30g(300mg/kg)且更高，将连续地减轻所有自体免疫体征或症状的至少90％，包括疼痛，只要其继续服用药物。
实例
将以下实例提供给所属领域的技术人员，作为制备适用于本申请案中所述的本发明的化合物的指导。本实例是从PCT公开案第WO2006/127217A2号的制剂1和实例1-2复制而来。根据本实例的具体教示和关于制备其它化合物的讨论的一般指导，将教示所属领域的技术人员如何制备明确且无保留地描述于本申请案中的化合物。
制备1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸2-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-乙酯
Figure BPA00001252738200391
将阿昔洛韦(0.50g，2.22mmol)与t-Boc-氨基环丙基甲酸(0.58g，2.89mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(0.64g，3.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.36mmol)组合于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。加入三乙胺(0.31g，3.11mmol)并在氮气下在室温下搅拌所得悬浮液隔夜。冷却至0℃并加入10mL 0.3M盐酸溶液，使白色固体沉淀。通过真空过滤来收集并用***洗涤。所得固体从异丙醇中再结晶，得到呈白色固体状的产物。产率：93.7％。MS(LC-MS)：409.3(M+1)。MS(LC-MS)：407.3(M-1)。1HNMR(d6-DMSO)：δ0.97(s 2H)；1.23-1.24(d，2H)；1.33(s，9H)；3.60(s，2H)；4.07(s，2H)；5.32(s，2H)；6.50(s，2H)；7.50(s，1H)；7.78(s，1H)；10.65(s，1H)
制备1-氨基-环丙烷甲酸2-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-乙酯三氟乙酸盐
Figure BPA00001252738200401
将1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸2-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-乙酯(0.20g，0.49mmol)悬浮于二氯甲烷(2mL)中并在室温下搅拌。逐滴加入三氟乙酸(2mL)并继续搅拌。悬浮液溶解，得到澄清溶液。真空浓缩至干。用乙酸乙酯湿磨若干次，分离出白色固体。产率：67.7％MS(ES+)：309.2(M+1)。MS(ES-)：307.2(M-1)。1HNMR(d6-DMSO)：δ0.84-1.30(m，4H)；3.65(t，2H)；4.21(t，2H)；5.33(s，2H)；6.49(s，2H)；7.82(s，1H)；8.64(s，2H)；10.66(s，1H)
制备1-氨基-环丙烷甲酸2-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-乙酯
Figure BPA00001252738200402
将1-氨基-环丙烷甲酸2-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧基)-乙酯三氟乙酸盐(0.02g，0.05mmol)溶解于1mL甲醇中。将此溶液施加于1g Varian Mega BondSCX柱(Varian部件号170532)，此柱用甲醇预洗涤若干次。用10mL甲醇洗涤此柱，接着用15mL 2M氨的甲醇溶液洗脱化合物。真空浓缩，得到呈白色固体状的所需游离碱。
MS(ES+)：309.2(M+1)。
1HNMR(d6-DMSO)：δ0.78(q，2H)；1.01(q，2H)；2.18(s，2H)；3.62(m，2H)；4.06(m，2H)；5.32(s，2H)；6.47(s，2H)；7.79(s，1H)
伐昔洛韦与1-氨基-环丙烷甲酸2-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-乙酯三氟乙酸盐的水解稳定性
将伐昔洛韦和1-氨基-环丙烷甲酸2-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲氧基)-乙酯三氟乙酸盐的测试样品溶于pH值已知的缓冲溶液中，浓度为100μg/mL。在0.1N盐酸中制备化合物样品，达到pH 1，且在基于磷酸盐的缓冲液中制备化合物样品，达到pH 2、4、6、8和10。宜使用半自动化的HPLC技术评估稳定性。将化合物样品负载至保温在40℃下的HPLC自动进样器上。样品以具体的时间间隔重复地注到HPLC上。通过紫外线检测来监测化合物样品的峰面积。
HPLC方法
HPLC***由
Figure BPA00001252738200411
1100自动注射器、泵、脱气装置和紫外线检测器组成。使用Atlantis dC-18柱(3微米，150×4.6mm内径)将降解产物与化合物样品分开。使用紫外线检测的等度逆相***用以监测24小时期间化合物样品的峰面积。流动相组成为5％乙腈和95％水，0.1％三氟乙酸加入此混合物中。流速为1.5mL/min。柱温为30℃且注射体积为10μl。紫外线检测器设定在256nm下且运转时间为9分钟。对于各缓冲液，每2个小时分析时间点，同时通过恒温器控制的自动进样器保温在40℃下。
计算半衰期
以2小时时间间隔，监测24小时期间化合物样品的峰面积。针对所测试的各缓冲液，绘出化合物样品的峰面积对时间的曲线。基于峰面积随时间的损失，使用一阶计算法确定各缓冲液的速率常数。通过将0.693除以速率常数(k)，算得半衰期(小时)。t1/2(小时)＝0.693/k。结果呈现于表6中。
Figure BPA00001252738200413
所属领域的技术人员在进一步思考本发明后可显而易知本发明的其它方面。

Claims (81)

1.一种治疗或预防人类个体的由交感神经***(“SNS”)功能异常所引起的疾病的方法，所述方法包含每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻所述个体中与所述疾病有关的体征或症状的时间，其中所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100011
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100012
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100013
其中n、R3和R4如所定义；且
式(II)为
Figure FPA00001252738100014
其中A为OH且R为
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯，且所述个体感染疱疹病毒。
3.一种治疗显示包括慢性疼痛、肌肉无法放松、突然肌肉痉挛、严重疲劳或自主神经***的肌肉失去控制或感觉等体征或症状的个体的方法，所述方法包含
(a)测试所述个体是否存在疱疹病毒，
(b)如果所述测试的结果呈阳性，那么选择式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，其针对所述病毒的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当，
(c)选择所述化合物有效治疗所述个体所需要的量，
(d)投与所述所选量的所述化合物，持续足以减轻所述个体的体征或症状的时间，和
(e)继续向所述个体投与所述所选量的所述化合物，以继续减轻所述个体的体征或症状；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100022
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100033
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
5.一种治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个体的***，所述***包含
(a)容器，所述容器容纳包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物，其中式(I)为
Figure FPA00001252738100034
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100042
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
Figure FPA00001252738100043
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100044
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；和
(b)说明书，其与所述容器相联，是关于以活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量向所述个体投与所述医药组合物。
6.根据权利要求5所述的***，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染疱疹病毒。
7.根据权利要求6所述的***，其中医药组合物呈可用水复原的散剂或颗粒形式。
8.根据权利要求6所述的***，其中所述医药组合物呈栓剂形式。
9.根据权利要求5至8中任一权利要求所述的***，其中所述医药组合物一天4次投与所述个体，每六个小时1次。
10.一种式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗人类个体的由SNS功能异常所引起的疾病的组合物；
其中式(I)为
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100052
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100053
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
Figure FPA00001252738100054
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100055
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；和
所述组合物以活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的量投与所述个体。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染疱疹病毒。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物呈可用水复原的散剂或颗粒形式。
13.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物呈栓剂形式。
14.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六个小时1次。
15.一种治疗或预防具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的人类个体的疾病的方法，所述方法包含
(a)鉴别具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的个体；
(b)测试所述个体是否存在单纯疱疹病毒；
(c)如果所述测试的结果呈阳性，那么每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻所述个体中与所述疾病有关的体征或症状的时间，其中所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100061
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100062
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；
脯氨酸；羟基脯氨酸；或
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
Figure FPA00001252738100072
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100073
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；和
(d)继续投与治疗有效水平的所述化合物，以减轻所述个体中的所述体征或症状。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六个小时1次。
18.一种改善患有疱疹病毒感染的人类个体中减弱的如由肌酐清除率测量的肾功能的方法，所述方法包含每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加所述个体的肌酐清除率的时间，其中所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100074
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100081
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
其中n、R3和R4如所定义；且
式(II)为
Figure FPA00001252738100083
其中A为OH且R为
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六个小时1次。
21.一种散剂或颗粒组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个体，所述组合物包含
(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
Figure FPA00001252738100091
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100093
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100095
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；和
(b)医药学上可接受的赋形剂，其有助于(a)的所述化合物溶解或悬浮于水中，以便可向所述个体投与活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
23.一种液体组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个体，所述组合物包含
(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
Figure FPA00001252738100101
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100102
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
Figure FPA00001252738100104
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100111
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；和
(b)医药学上可接受的液体赋形剂，其有助于(a)的所述化合物溶解或悬浮，以便可向所述个体投与活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至4或15至20中任一权利要求所述的方法，其中降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾***率的化合物共同投与所述个体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化合物为丙磺舒(probenecid)。
27.根据权利要求5至9中任一权利要求所述的***，其中所述说明书规定降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾***率的化合物共同投与所述个体。
28.根据权利要求27所述的***，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化合物为丙磺舒。
29.根据权利要求27所述的***，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1至50∶1的范围内。
30.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的组合物，其中降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾***率的化合物包括在所述组合物中。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化合物为丙磺舒。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1至50∶1的范围内。
33.一种组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病且另外感染疱疹病毒的人类个体，所述组合物包含
(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
Figure FPA00001252738100121
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100123
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
Figure FPA00001252738100124
其中A为OH且R为
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；
(b)降低(a)的所述化合物的肾***率的化合物；和
(c)医药学上可接受的赋形剂。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中(a)的所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)的所述化合物为丙磺舒。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的w/w比为约25∶1至约50∶1。
36.根据权利要求33、34或35所述的组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、散剂、颗粒或栓剂形式。
37.一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，所述方法包含每天向所述个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物的日剂量对所述个体的作用与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100132
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100133
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100141
其中n、R3和R4如所定义；且
式(II)为
Figure FPA00001252738100142
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100143
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
39.一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，所述方法包含向所述个体投与有效针对疱疹病毒的式(I)或(II)的抗病毒化合物或其医药学上可接受的盐，所述化合物的给药方案足以持续地减轻与所述疱疹感染有关的体征或症状；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100144
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100151
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100152
其中n、R3和R4如所定义；且
式(II)为
Figure FPA00001252738100153
其中A为OH且R为
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
40.一种预防人类个体中前驱症状和水疱爆发的***，所述***包含用于容纳组合物的容器，所述组合物包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂，其中所述容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的所述化合物日剂量，向所述个体投与所述组合物，以持续地减少所述前驱症状和水疱爆发；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100155
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100161
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100162
其中n、R3和R4如所定义；且
式(II)为
Figure FPA00001252738100163
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100164
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
41.根据权利要求40所述的***，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
42.一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，所述方法包含每天向所述个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物的日剂量对所述个体的作用与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100171
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100173
其中n、R3和R4如所定义；且
式(II)为
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100175
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
44.一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，所述方法包含向所述个体投与有效针对疱疹病毒的抗病毒化合物，所述化合物的给药方案足以持续地减少与所述疱疹感染有关的病毒脱落。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述病毒脱落有所减少，达到低于在未向所述个体投与所述化合物的情况下所述个体中的病毒脱落率的10％的程度。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
47.一种减少人类个体中病毒脱落的***，所述***包含用于容纳组合物的容器，所述组合物包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂，其中所述容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的所述化合物日剂量，向所述个体投与所述组合物，以持续地减少病毒脱落；
其中式(I)为
Figure FPA00001252738100181
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100182
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100191
其中n、R3和R4如所定义；且
式(II)为
Figure FPA00001252738100192
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100193
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基。
48.根据权利要求47所述的***，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
49.一种散剂或颗粒组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含
(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
Figure FPA00001252738100194
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100195
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100201
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
Figure FPA00001252738100202
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100203
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；和
(b)医药学上可接受的赋形剂，其有助于(a)的所述化合物溶解或悬浮于水中，以便可向所述个体投与活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体患有单纯疱疹病毒II感染。
51.一种液体组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含
(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
Figure FPA00001252738100204
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100211
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100212
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100214
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；和
(b)医药学上可接受的液体赋形剂，其有助于(a)的所述化合物溶解或悬浮，以便可向所述个体投与活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染单纯疱疹病毒II。
53.根据权利要求37至39或42至46中任一权利要求所述的方法，其中降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾***率的化合物共同投与所述个体。
54.根据权利要求53所述的方法，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化合物为丙磺舒。
55.根据权利要求54所述的方法，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1至50∶1的范围内。
56.根据权利要求40至41或47至48中任一权利要求所述的***，其中所述说明书规定降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾***率的化合物共同投与所述个体。
57.根据权利要求56所述的***，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化合物为丙磺舒。
58.根据权利要求56所述的***，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1至50∶1的范围内。
59.根据权利要求49至52中任一权利要求所述的组合物，其中降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾***率的化合物包括在所述组合物中。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化合物为丙磺舒。
61.根据权利要求59所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1至50∶1的范围内。
62.一种组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
Figure FPA00001252738100221
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
Figure FPA00001252738100231
其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基，n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100232
其中n、R3和R4如所定义；
式(II)为
Figure FPA00001252738100233
其中A为OH且R为
Figure FPA00001252738100234
其中n为1-4，且R′为H或具有1-4个碳原子的烷基；
(b)降低(a)的所述化合物的肾***率的化合物；和
(c)医药学上可接受的赋形剂。
63.根据权利要求62所述的组合物，其中(a)的所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，(b)的所述化合物为丙磺舒，且所述个体感染单纯疱疹病毒II。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的w/w比为约25∶1至约50∶1。
65.一种下式化合物，
Figure FPA00001252738100241
其中A为CH2或O；
B为H；Cl；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子；NH2；OH；或SH；
R1为
Figure FPA00001252738100242
其中n为1-4且R3为H或具有1-4个碳原子的烷基；且
R2独立地为H；C(O)R5，其中R5为具有1-5个碳原子的烷基；C(O)CH(NH2)R4，其中R4为H或具有1-4个碳原子的烷基；脯氨酸；羟基脯氨酸；或
Figure FPA00001252738100243
其中n和R3如所定义，
或其医药学上可接受的盐。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中A为CH2且B为H或OH。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中B为H。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中n为1且R3为H。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R2为H；C(O)R5，其中R5为Me或Et；C(O)CH(NH2)R4，其中R4为Me、Et、i-Pr或s-Bu；或R1。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R2为H、C(O)Me或C(O)CH(NH2)i-Pr；或R1。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中A为O且B为H或OH。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中B为OH。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中n为1且R3为H。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中R2为H；C(O)R5，其中R5为Me或Et；C(O)CH(NH2)R4，其中R4为Me、Et、i-Pr或s-Bu；或R1。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R2为H、C(O)Me或C(O)CH(NH2)i-Pr；或R1。
76.一种治疗患有疱疹病毒感染的个体的方法，所述方法包含向有需要的个体投与有效量的根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中A为CH2，且所述疱疹病毒为HSV-I、HSV-II或HZV。
78.根据权利要求76所述的方法，其中A为O，且所述疱疹病毒为细胞巨化病毒或单纯疱疹性角膜炎。
79.一种根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物的用途，其用作药剂。
80.一种根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗患有疱疹病毒感染的个体的此类感染的药剂。
81.一种医药组合物，其包含根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物与医药学上可接受的赋形剂组合。
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