KR101778095B1 - 단백질 키나아제 억제제로서의 인돌린-2-온 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 억제제로서의 인돌린-2-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101778095B1
KR101778095B1 KR1020147031413A KR20147031413A KR101778095B1 KR 101778095 B1 KR101778095 B1 KR 101778095B1 KR 1020147031413 A KR1020147031413 A KR 1020147031413A KR 20147031413 A KR20147031413 A KR 20147031413A KR 101778095 B1 KR101778095 B1 KR 101778095B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrrol
ureido
oxoindolin
dimethyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020147031413A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150005600A (ko
Inventor
지-왕 첸
아지트 다난자이 자그텝
히아오-춘 왕
그레이스 시아후이 첸
Original Assignee
안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 filed Critical 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Publication of KR20150005600A publication Critical patent/KR20150005600A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101778095B1 publication Critical patent/KR101778095B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Abstract

인돌린-2-온 유도체의 신규한 부류가 밝혀졌다. 이러한 화합물들은 암과 같은 과증식성(hyperproliferative) 질환의 치료에 유용한 단백질 키나아제 억제제이다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 인돌린-2-온 유도체{INDOLIN-2-ONE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 암과 같은 과증식성(hyperproliferative) 질환의 치료에 유용한 단백질 카나아제 억제제, 특히 오로라(Aurora)-B 및 FLT-3 억제제인 신규한 인돌린-2-온 유도체에 관한 것이다.
US 특허 No. 6,573,293는 피롤이 치환된 2-인돌리논 단백질 키나아제 억제제에 관한 내용을 개시하고 있다. US 특허공보 No. 20050090541 및 20120270859는 인돌리논 유도체 및 암과 같은 질환-상태의 치료에 이들을 사용하는 내용을 개시하고 있다. US 특허공보 No. 20080221192, WO/2008/073480 및 WO2006052936는 키나아제 억제제로서의 화합물 및 조성물에 관한 내용을 개시하고 있다. WO/2007/038251는 단백질 키나아제 억제제인 알콕시 인돌리논에 관한 내용을 개시하고 있다.
일측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 전구약물(prodrug), 또는 대사산물(metabolite)과 관련이 있다:
[화학식 A]
Figure 112014107475711-pct00001
상기 화학식 A에서,
Ra는 수소, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C1-C6)알콕시(C6-C18)아릴이고;
Rb는 수소, (C3-C18)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C3-C18)헤테로아릴; (C1-C6)알킬(C3-C18)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C1-C6)알콕시(C3-C18)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C1-C6)카복시알킬(C3-C18)헤테로아릴; (C1-C6)알킬((C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬카바모일)(C3-C18)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴,(C1-C6)알킬(C1-C6)알콕시카보닐(C3-C18)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C1-C6)알콕시(C1-C6)옥시알킬(C3-C18)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C3-C6)헤테로사이클릴카보닐(C3-C18)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C3-C6)헤테로사이클릴(C1-C6)옥시알킬(C3-C18)헤테로아릴, 또는 (C1-C6)알킬((C3-C6)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬카바모일)(C3-C18)헤테로아릴이고;
Rc는 수소, (C1-C6)알콕시벤조일우레이도, 또는 할로(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도이고;
Rd는 수소, 할로겐, (C1-C6)알콕시벤조일우레이도, 또는 할로(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도이고;
Re는 수소, 벤조일우레이도, 할로벤조일우레이도, 할로(C1-C6)알콕시벤조일우레이도, (C1-C6)알콕시벤조일우레이도, (C1-C6)알킬아미노벤조일우레이도, (C1-C6)알킬벤조일우레이도, 나이트로벤조일우레이도, (C1-C6)할로알킬벤조일우레이도, (C1-C6)할로알킬할로벤조일우레이도, 할로(C6-C18)아릴카바모일아세트아미도, (C1-C6)알콕시(C6-C18)아릴카바모일아세트아미도, (C1-C6)알콕시(C6-C18)아릴카바모일(C3-C6)사이클로알킬아미도, 할로(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, (C3-C6)사이클로알킬(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, 할로(C1-C6)알콕시(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, (C1-C6)알콕시(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, (C1-C6)알킬(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, 아릴(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, (C1-C6)할로알킬할로(C6-C18)아릴(C3-C6)헤테로사이클릴카보닐아미노, (C1-C6)할로알킬(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴카보닐아미노, 할로(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도, (C1-C6)옥시알킬(C3-C6)헤테로사이클릴아미도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬(C3-C18)헤테로아릴아미도, (C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도, (C1-C6)알킬(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도, (C1-C6)할로알킬(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도, (C1-C6)알킬(C3-C18)헤테로아릴아미도, 또는 (C1-C6)알콕시(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도이고;
Rf는 수소, (C1-C6)알콕시벤조일우레이도, 또는 할로(C6-C18)아릴(C3-C18)헤테로아릴아미도이고; 및
상기 아세트아미도, 아미도, 아미노, 벤조일우레이도, 카바모일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, (C6-C18)아릴, (C1-C6)카복시알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C18)헤테로아릴, (C3-C6)헤테로사이클릴카보닐, 또는 (C1-C6)옥시알킬은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소에 하나 또는 그 이상의 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 알콕시, 또는 트리플루오로메틸이 선택적으로 치환된다
본 발명의 한 일실시예에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 하기와 같다:
Ra는 수소, 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐로부터 선택되고;
Rb는 수소, 퓨란-2-일, 1H-피롤-2-일, 5-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(디메틸아미노)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-페닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-에톡시카보닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-2-옥소에틸))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일; 피리드-2-일, 피리드-4-일, 또는 싸이오펜-2-일로부터 선택되고;
Rc는 수소, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도로부터 선택되고;
Rd는 수소, 플루오로, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도로부터 선택되고;
Re는 수소, N3-벤조일우레이도, N3-(4-클로로벤조일)우레이도, N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도, N3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도, N3-((4-디메틸아미노벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로벤조일)우레이도, N3-(4-플루오로벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(4-나이트로벤조일)우레이도, N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도, N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도, 2-[(4-플루오로페닐)카바모일]아세트아미도, 2-[(4-메톡시페닐)카바모일]아세트아미도, 1-{(4-메톡시페닐)카바모일]사이클로프로판아미도}, 3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-디메틸아미노페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-페닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 1-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도,1-(3-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도,1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-페닐-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도; 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-메틸-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-페닐-4-옥소피리딘-3-아미도, 또는 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도로부터 선택되고; 및
Rf는 수소, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 하기와 같다:
Ra는 수소, 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐로부터 선택되고;
Rb는 수소, 퓨란-2-일, 1H-피롤-2-일, 5-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(디메틸아미노)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-페닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-에톡시카보닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-2-옥소에틸))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일; 피리드-2-일, 피리드-4-일, 또는 싸이오펜-2-일로부터 선택되고;
Rc는 수소, 또는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도로부터 선택되고;
Rd는 수소, 플루오로, 또는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도로부터 선택되고;
Re는 수소, N3-벤조일우레이도, N3-(4-클로로벤조일)우레이도, N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도, N3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도, N3-((4-디메틸아미노벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로벤조일)우레이도, N3-(4-플루오로벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(4-나이트로벤조일)우레이도, N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도, 또는 N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도로부터 선택되고; 및
Rf는 수소, 또는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 하기와 같다:
Ra, Rc, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이고;
Rb는 1H-피롤-2-일이고; 및
Re는 2-[(4-메톡시페닐)카바모일]아세트아미도, 또는 1-{(4-메톡시페닐)카바모일]사이클로프로판아미도}이다.
더욱이, 본 발명의 다른 일실시예에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 하기와 같다:
Ra, Rc, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이고;
Rb는 1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 또는 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일이고; 및
Re는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-페닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노,3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-디메틸아미노페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 또는 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노이다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기:
Ra는 수소이고;
Rb는 1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 또는 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고;
Re는 수소, 1-페닐-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 또는 1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도이고; 및
Rf는 수소, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이다.
더욱이, 본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기:
Ra, Rc, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이고;
Rb는 1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 3-메틸-5-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-2-옥소에틸))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 또는 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일이고; 및
Re는 5-메틸-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-페닐-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 또는 1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도이다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-4-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-5-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-7-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (E)-N-(3-벤질리덴-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (E)-N-(3-(4-클로로벤질리덴)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (E)-4-메톡시-N-(3-(4-메톡시벤질리덴)-2-옥소인돌린-6-일-카바모일)벤즈아마이드, (Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸렌)인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드, (Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸렌)인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드, (Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(싸이오펜-2-일메틸렌)인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드, (E)-N-(3-(퓨란-2-일메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-클로로벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-3,4-디클로로벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메틸벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-3,5-디메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-(디메틸아미노)-벤즈아마이드, (Z)-5-((6-(3-벤조일우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(4-클로로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-6-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)우레이도)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)우레이도)-2-옥소-인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(3-(4-나이트로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(3-(4-메틸벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-3-(2,4-디메틸-5-((6-(3-(3-메틸벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(3,5-디메톡시벤조일)-우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-페닐-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-2-카복실릭 엑시드, (Z)-2-(5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-플루오로-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-5-((5-플루오로-6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-2-(5-((5-플루오로-6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드, (Z)-3-(5-((5-플루오로-6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로벤즈아마이드, (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(3-(2-플루오로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(3-(4-플루오로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도]-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-5-((5-플루오로-6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-3-(5-((5-플루오로-6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-에틸-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복시레이트, (Z)-에틸-3-(5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노에이트, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드, (Z)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드, (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드, (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드, 및 (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드의 말릭 엑시드 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 (Z)-N1-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-N3-(4-플루오로페닐)말론아마이드, (Z)-N1-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-N3-(4-메톡시페닐)말론아마이드, 및 (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-N-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-플루오로-2-옥소인돌린-6-일)-3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로-메틸)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-3-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-3-p-톨릴이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-(디메틸아미노)-페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드, (Z)-5-((6-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-5-((6-(3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-2-(5-((6-(3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, 및 (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-5-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-클로로-(3-트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-1-(p-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-7-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-2-(5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-메틸-3-(5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노에이트, 및 (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-p-톨릴-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(3-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-플루오로-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-5-((6-(5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(5-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, (Z)-2-(5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-4-메틸-1H-피롤-2-카복실릭 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일)-메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일)-메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, 및 (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급한 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물(prodrug) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 치료적 유효량만큼 포함하는 약학적 조성물과 관련이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물, 전구약물(prodrug), 또는 대사산물(metabolite)을 암의 치료를 위한 항-종양제(anti-tumor agent)로 사용하기 위한 용도와 관련이 있다.
본 발명에 따른 한 일실시예에 있어서, 상기 암은 폐암, 대장암, 간암 및 급성 골수단구 백혈병(acute myelomonocytic leukemia)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
비록, 본 발명에 따른 신규한 개념의 스피릿(spirit) 및 범위를 벗어나지 않고 그것의 변형(variations) 및 변경(modifications)이 영향을 받겠지만, 후술할 바람직한 일실시예와 하기 도면과 함께 서술함으로부터 본 발명의 여러 측면이 분명해질 것이다.
상기 첨부 도면들은 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 일실시예를 보여주거나, 상기 기재된 서술과 함께 본 발명에 따른 원리 설명을 제공한다. 어디든지 가능하다면, 일실시예의 요소들과 동일하거나 유사한 점을 참고하기 위하여 상기 동일한 참조 번호(reference numbers)가 상기 도면들을 통해 사용될 것이다.
도 1A-B는 처리한 지 4시간 후 도트 불랏 분석(Dot blot analysis)으로 평가한 A549 (폐암), HCT116 (대장암), HepG2 (간암) 및 PANC1 (췌장암) 내 p-Aur B (A) 및 p-히스톤 H3 (B)의 mRNA 수준에서 D70 (10μM)의 효과를 나타낸다. 참조 표준 AZD1152-HQPA (10μM).
도 2는 화합물 D134가 마우스 내 종양 크기를 억제하는 것을 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다. 상기 아미노기는 용어 "치환된"으로 정의되는바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 -NR2를 나타내고, 상기 적어도 하나의 R은 알킬이고 상기 두 번째 R은 알킬 또는 수소이다. 용어 "아실아미노"는 N(R)C(=O)를 나타내고, 상기 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아릴이다.
용어 "아실"기는 카보닐 잔기를 포함하는 기를 나타내고, 상기 기는 카보닐 탄소 원자를 경유하여 결합된다. 상기 카보닐 탄소 원자는 또한 알킬, 아릴, 아랄킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬기 또는 그 밖에 유사한 것의 부분일 수 있는 다른 탄소 원자와 결합한다. 카보닐 탄소 원자가 수소 원자와 결합하는 특별한 경우, 상기 기는 여기서 정의된 용어인 아실기인 "포밀" 기이다. 다른 예시들은 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴로일 기 및 그 밖에 유사한 것을 포함한다. 상기 기가 할로겐을 포함하는 카보닐 탄소 원자에 결합한 탄소 원자를 포함하고 있는 경우, 상기 기의 용어는 "할로아실" 기이다. 예를 들면, 트리플루오로아세틸 기가 있다.
용어 "알킬"은 노르말, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원자들을 포함하는 C1-C18의 탄화수소를 나타낸다. 예시들로는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필 (iso-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (sec-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (tert-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸이 있다.
상기 알킬은 상기와 같이 서술되고 예시된 바와 같이 1가의 탄화수소 라디칼일 수 있거나, 또는 2가의 탄화수소 라디칼 (예를 들면, 알킬렌)일 수 있다.
상기 알킬은 하나 또는 그 이상의 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx가 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다. 상기 알킬은 하나 또는 그 이상의 비-퍼옥사이드 옥시 (-O-), 싸이오 (-S-), 아미노 (-N(H)-), 메틸렌 디옥시 (-OCH2O-), 카보닐 (-C(=O)-), 카복시 (-C(=O)O-), 카보닐디옥시 (-OC(=O)O-), 카복시라토 (-OC(=O)-), 이미노 (C=NH), 설피닐 (SO), 또는 설포닐 (SO2)로 중절될 수 있다. 게다가, 상기 알킬은 선택적으로 적어도 부분적으로 불포화되어, 알케닐을 제공할 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 나타내고, 상기 알킬은 여기서 정의된다. 바람직한 알콕시 기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시 및 그 밖에 유사한 것을 포함한다.
상기 알콕시는 하나 또는 그 이상의 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx이 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다.
용어 "알콕시카보닐"은 -C(=O)OR (또는 “COOR”)을 나타내고, 상기 R은 상기 정의한 바와 같이 알킬기이다.
용어 "아마이드" (또는 “아미도”)는 C- 및 N-아마이드 기를 나타내며, 예시로는 각각 C(O)NR2 및 -NRC(O)R 기가 있다. 따라서, 아마이드 기는 카바모일 기 (-C(O)NH2) 및 포름아마이드 기 (-NHC(O)H)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 “아미딘” 또는 “아미디노”는 식 C(NR)NR2의 기를 나타낸다. 특히, 아미디노 기는 -C(NH)NH2이다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들면, 페닐) 또는 다중 응축(융합) 고리들을 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자들의 불포화 방향족 카보사이클릭 기를 나타내고, 상기 적어도 하나의 고리는 방향족 (예를 들면, 나프틸, 디하이드로페난트레닐, 플루오레닐, 또는 안트릴)이다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 및 그 밖에 유사한 것을 포함한다. 상기 아릴은 선택적으로 2가의 라디칼일 수 있으며, 이에 아릴렌을 제공할 수 있다.
상기 아릴은 하나 또는 그 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx가 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다.
용어 “아릴옥시” 및 “아릴알콕시”는 독립적으로 산소 원자에 결합된 아릴기 및 알킬 잔기에 산소 원자에 결합한 아랄킬 기를 나타낸다. 예시로는, 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 “카보사이클”은 모노사이클로서 3 내지 8개의 탄소원자, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 30개의 탄소 원자 이상을 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 나타낸다. 모노사이클릭 카보사이클은 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자들을 갖고, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자들을 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클은 7 내지 12개의 고리 원자들, 예를 들면 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템 배열을 갖고, 또는 9 또는 10 고리 원자들, 예를 들면 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템 배열을 갖는다. 카보사이클의 예시로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1 사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1 사이클로헥스-3-엔일, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 포함한다. 상기 카보사이클은 상기 서술한 알킬기가 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "카복실"은 -COOH를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 사이클릭 고리 또는 다중 응축 고리를 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자를 나타낸다. 이러한 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 및 그 밖에 유사한 것과 같은 단일 고리 구조 또는 아데만타닐(adamantanyl) 및 그 밖에 유사한 것과 같은 다중 고리를 포함한다.
상기 사이클로 알킬은 하나 또는 그 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx가 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 각 Rx 및 Ry 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다.
상기 사이클로알킬은 적어도 부분적으로 불포화일 수 있으며, 이에 사이클로알케닐을 제공할 수 있다. 게다가, 상기 사이클로알킬은 선택적으로 2가의 라디칼일 수 있으며, 이에 사이클로알킬렌을 제공할 수 있다.
용어 "유효량"은 유리하거나, 또는 목표로 하는 결과 효과를 얻기에 충분한 양을 나타낸다. 유효량은 하나 또는 그 이상의 투여(administrations), 적용(applications), 또는 복용(dosages)으로 투여될 수 있다. 주어진 투여를 위한 유효량은 약학적 분야의 당업자로부터 바람직하게 결정된다.
용어 "교환"은 두 개 또는 그 이상의 인접한 탄소 원자들 및 이에(예를 들면, 메틸 (CH3), 메틸렌 (CH2), 또는 메틴 (CH)) 연결되어 있는 수소 원자들 사이를 표시하기 위하여 의도된 것이고, "중절된(interrupted)"을 사용한 표현은 상기 표시된 기(들)로부터 선택된 것이 삽입되고, 상기 표시된 원자들' 각각의 정상적인 원자가는 초과 되지 않으므로, 상기 중절의 결과로 안정한 화합물이 제공된다. 적절하게 표시된 기들은, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 비-퍼옥사이드 옥시 (-O-), 싸이오 (-S-), 아미노 (-N(H)-), 메틸렌 디옥시 (-OCH2O-), 카보닐 (-C(=O)-), 카복시 (-C(=O)O-), 카보닐디옥시 (-OC(=O)O-), 카복시라토 (-OC(=O)-), 이미노 (C=NH), 설피닐 (SO), 또는 설포닐 (SO2)을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 나타낸다. 용어 "할로알킬"은 동일하거나, 또는 다를 수 있는 1-4개의 할로 기들이 치환된, 여기서 정의된 알킬기를 나타낸다. 할로알킬 기들의 대표의 예시로는, 트리플루오로메틸, 3-플루오로도데실, 12,12,12-트리플루오로도데실, 2-브로모옥틸, 3-브로모-6-클로로헵틸, 및 그 밖에 유사한 것을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나, 둘, 또는 세 개의 방향족 고리들 및 상기 방향족 고리 내 적어도 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자을 포함하는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템으로 정의된다. 상기 헤테로아릴은 선택적으로 2가의 라디칼일 수 있으며, 이에 헤테로아릴렌을 제공할 수 있다. 헤테로아릴 기들의 예시로는 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 4H-카바졸릴, 아크리디닐, 벤조[b]싸이에닐, 벤조싸이아졸릴, β-카보리닐, 카바졸릴, 크로메닐, 시나오리닐(cinnaolinyl), 디벤조[b,d]퓨라닐, 퓨라자닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 이미디졸릴, 인다졸릴, 인돌리시닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소싸이아졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 나프토[2,3-b], 옥사졸릴, 페리미디닐(perimidinyl), 페나트리디닐(phenanthridinyl), 페나트롤리닐(phenanthrolinyl), 페날사지닐(phenarsazinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노싸이아지닐(phenothiazinyl), 페녹사티닐(phenoxathiinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 프터리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹사리닐, 싸이아디아졸릴, 싸이아트레닐(thianthrenyl), 싸이아졸릴, 싸이에닐, 트리아졸릴 및 잔테닐(xanthenyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 일실시예에 있어서, 용어 "헤테로아릴"은 비-퍼옥사이드 산소, 황 및 N(Z)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자들을 포함하는 5 또는 6 고리 원자들을 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리를 의미하고, 상기 Z는 부재, 또는 H, O, 알킬, 페닐, 또는 벤질이다.
다른 일실시예에 있어서, 헤테로아릴은 특히 벤즈-유도체 또는 프로필렌, 또는 그것의 테트라메틸렌 디라디칼이 융합함으로써 유도되는 8 내지 10 고리 원자들의 오쏘-융합 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다.
상기 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx가 선택적으로 치환될 수 있고, 각기 각 Rx 및 Ry 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리 시스템이고, 상기 고리는 선택적으로 알킬, 또는 C(=O)ORb가 치환되고, 상기 Rb는 수소 또는 알킬인 것을 나타낸다. 전형적으로, 헤테로사이클은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자들을 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 기이다. 헤테로사이클 기는 또한 고리에 연결되는 옥소 기(=O)를 포함할 수 있다.헤테로사이클의 비-제한적인 예시로는 1,3-디하이드로벤조퓨란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 1,4-디티안(dithiane), 2H-파이란, 2-피라졸린, 4H-파이란, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다조리닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 모르폴린, 피페라지닐, 피페리딘, 피페리딜, 피라졸리딘, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리딘, 피롤린, 퀴누클리딘 및 싸이오모르폴린을 포함한다. 상기 헤테로사이클은 선택적으로 2가의 라디칼일 수 있고, 이에 헤테로사이클렌을 제공할 수 있다.
상기 헤테로사이클은 하나 또는 그 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx가 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다.
질소 헤테로사이클들 및 헤테로아릴들의 제한되지 않는 예시로는 헤테로사이클들을 포함하는 N-알콕시-질소뿐만 아니라, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소싸이아졸, 페나진, 이소옥사졸, 페녹사진, 페노싸이아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 그 밖에 유사한 것을 포함한다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 나타낸다.
용어 "이미노"는 -C=NH를 나타낸다. 상기 이미노는 하나 또는 그 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬이 선택적으로 치환될 수 있다.
여기서 사용된, 용어 대사산물(metabolite)은 상기 모약물(parent drug), 또는 이의 전구약물(prodrug)로부터 생체 내 또는 생체 외에서 생산되는 상기 화학식 (A)로 표시되는 어느 화합물을 나타낸다.
용어 "옥소"는 =O를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 이온성 화합물을 나타내고, 상기 모(parent) 비-이온성 화합물은 그것의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변경될 수 있다.
용어 "전구약물(prodrug)"은 화학식 (A)로 표시되는 화합물의 어느 약학적으로 허용 가능한 형태를 나타내며, 환자에게 투여하였을 때 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제공한다.
약학적으로 허용 가능한 전구약물은 대사, 예를 들면 가수분해 또는 산화될 때 숙주(host) 내에서 화학식 (A)로 표시되는 화합물 형성하는 화합물을 나타낸다. 전구약물들의 전형적인 예시들로는 상기 활성 화합물의 작용 잔기(functional moiety)에 생물학적 분해성(labile) 보호기들을 갖는 화합물들을 포함한다. 전구약물은 산화, 환원, 아민화(aminated), 탈아민화(deaminated), 수산화(하이드록시lated), 탈수산화(dehydroxylated), 가수분해, 탈가수분해(dehydrolyzed), 알킬화(alkylated), 탈알킬화(dealkylated), 아실화(acylated), 탈아실화(deacylated), 인산화(phosphorylated), 탈인산화(dephosphorylated)되어 활성 화합물을 생산할 수 있다. 상기 전구약물은 해당 분야에 통상적으로 알려진 방법들을 사용하여 화학식 (A)로 표시되는 화합물로부터 용이하게 준비될 수 있다.
용어 "치환된"은 상기 원자에 "치환된" 표현이 사용되어 표시되는 하나 또는 그 이상의 수소들이, 표시된 기(들)로부터 선택되는 것으로 대체되는 것을 보이기 위하여 의도된 것이며, 상기 표시된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않고, 상기 치환의 결과는 안정한 화합물이다. 적절한 표시된 기들은 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알킬리데닐, 알케닐리데닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 아실옥시, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx를 포함하고, 상기 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다. 치환기가 옥소(즉, =O) 또는 싸이옥소(즉, =S) 기인 경우, 그때 상기 원자의 두 수소들이 대체된다.
용매화물은 용매화(solvation)에 의하여 형성되는 조성물이다(상기 용질의 분자들 또는 이온들과 용매 분자들의 조합). 수화물은 물의 결합으로 인하여 형성되는 화합물이다. 컨포머(conformer)는 형태 이성질체(conformational isomer)의 구조이다. 형태 이성질현상(isomerism)은 구조식은 동일하지만, 회전하는 결합으로 원자들의 입체배열 (컨포머)이 다른 분자들의 현상이다. 화합물들의 염들은 해당 분야에 통상적으로 알려진 방법들로 인하여 준비될 수 있다. 예를 들면, 화합물들의 염들은 상기 화합물의 화학량적으로 동일한 양만큼 상기 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 준비될 수 있다.
화학식 (I), ( II ), ( III ) 및 (Ⅳ)로 표시되는 화합물의 준비:
본 발명에 따른 상기 화합물들은 표준(standard) 화학을 포함하는 다양한 방법들에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물들(여기서, Y는 산소, Z는 -NH-, V는 결합, R1은 수소, R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소, 또는 플루오로)은 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소, 또는 플루오로)에 화학식 (VI)로 표시되는 아릴/헤테로아릴 알데하이드 화합물들:R1R2C=O(여기서, R1은 수소 및 R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 Ⅴ]
Figure 112014107475711-pct00002
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (V) 및 화학식 (VI)로 표시되는 화합물들을 에탄올과 같은 적절한 용매에서, 피롤리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하 상기 용매의 환류 온도와 같이 적절한 온도에서 4-72시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
그 대신에, 공정은 100℃에서 10-15분 동안 마이크로파 조사(CEM, Discover)를 함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (V)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)은 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R4는 수소 또는 플루오로)에 화학식 (VII)로 표시되는 아릴 이소시아네이트 화합물들:R3CONCO(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 VIII]
Figure 112014107475711-pct00003
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (VIII) 및 화학식 (VII)로 표시되는 화합물들을 아세토나이트릴과 같은 적절한 용매에서, 70-80℃와 같은 적절한 온도에서 3-12시간 동안 아르곤 하에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (VI)로 표시되는 화합물들(여기서, R1는 수소 및 R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴)은 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 해당 분야에 통상적으로 알려진 방법들에 따라 준비될 수 있는 알려진 화합물들이다.
화학식 (VIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R4는 수소 또는 플루오로)은 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 해당 분야에 통상적으로 알려진 방법들에 따라 준비될 수 있는 알려진 화합물들이다.
화학식 (VII)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)은 화학식 (IX)로 표시되는 화합물들:R3CONH2(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)에 옥사릴 클로라이드를 처리함으로써 준비될 수 있다.
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (IX) 및 옥사릴 클로라이드를 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서, 40℃와 같은 적절한 온도에서 20-40시간 동안 아르곤 하에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (IX)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)은 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 해당 분야에 통상적으로 알려진 방법들에 따라 준비될 수 있는 알려진 화합물들이다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물들(여기서, Y는 산소, Z는 -CR5R6-, V는 -NH-, R1은 수소, R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소, 또는 플루오로, R5 및 R6는 수소 또는 이들이 함께 사이클로프로판 고리를 형성)은 하기 화학식 (X)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴, R4는 수소 또는 플루오로 및 R5 및 R6는 수소 또는 이들이 함께 사이클로프로판 고리를 형성)에 화학식 (VI)로 표시되는 아릴/헤테로아릴 알데하이드 화합물들:R1R2C=O(여기서, R1은 수소 및 R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 X]
Figure 112014107475711-pct00004
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (V) 및 화학식 (VI)로 표시되는 화합물들을 에탄올과 같은 적절한 용매에서, 피롤리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하 상기 용매의 환류 온도와 같이 적절한 온도에서 4-72시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
그 대신에, 공정은 100℃에서 10-15분 동안 마이크로파 조사(CEM, Discover)를 함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (X)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴, R4는 수소 또는 플루오로 및 R5 및 R6는 수소 또는 이들이 함께 사이클로프로판 고리를 형성)은 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R4는 수소 또는 플루오로)에 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R5 및 R6는 수소 또는 이들이 함께 사이클로프로판 고리를 형성)을 처리함으로써 준비할 수 있다.
[화학식 XI]
Figure 112014107475711-pct00005
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (VIII) 및 화학식 (XI)로 표시되는 화합물들을 건조 디메틸포름아마이드 및 아세토나이트릴 (1:3) 혼합물과 같은 적절한 용매에서, 상기 용매의 상온과 같은 적절한 온도에서 2-4시간 동안, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 커플링제(coupling reagents) 및 트리에틸아민 (TEA)의 존재 하 아르곤에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XI)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R5 및 R6은 수소)은 화학식 (XV)로 표시되는 상업적으로 이용가능한 아릴 아민 화합물들:R3NH2(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)에 상업적으로 이용가능한 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (XIV)를 처리함으로써 준비되는 에스테르 중간체 화합물을 가수분해함으로써 준비될 수 있다.
뒤의 공정을 위한 적절한 상태는 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (XIV) 및 화학식 (XV)로 표시되는 아민 화합물들을 건조 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 0℃ 내지 상온과 같은 적절한 온도에서 4시간 동안 트리에틸아민 존재 하 아르곤에서 교반하는 것을 포함하고 및 에스테르 가수분해를 위한 적절한 상태는 상기 에스테르 중간체를 에탄올과 같은 적절한 용매에서, 용매의 환류 온도와 같이 적절한 온도에서, 10% 소듐 하이드록사이드 존재 하 1.5시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XI)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R5 및 R6은 함께 사이클로프로판 고리를 형성)은 화학식 (XV)로 표시되는 상업적으로 이용가능한 아릴 아민 화합물들:R3NH2(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)에 하기 화학식 (XII)로 표시되는 화합물을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XII]
Figure 112014107475711-pct00006
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XII)로 표시되는 화합물들 및 화학식 (XV)로 표시되는 아릴 아민 화합물들을 건조 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서, 0℃ 내지 상온과 같은 적절한 온도에서 트리에틸아민 존재 하 아르곤에서 4시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XII)로 표시되는 화합물들은 상업적으로 이용가능한 사이클로프로판-1,1-디카복실릭 엑시드 (XIII)에 상업적으로 이용가능한 싸이오닐 클로라이드를 처리함으로써 준비될 수 있다.
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XIII)로 표시되는 화합물들을 건조 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서, 0℃와 같은 적절한 온도에서 트리에틸아민 및 싸이오닐 클로라이드 존재 하 아르곤에서 30분 동안 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (II)로 표시되는 화합물들(여기서,
Figure 112014107475711-pct00007
는 단일 결합, Y는 산소, Z는 질소, V는 질소, X는 메탄 및 R1은 수소, R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴, R2a는 수소, R2b는 수소, R3 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)은 하기 화학식 (XVI)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)에 화학식 (VI)로 표시되는 아릴/헤테로아릴 알데하이드 화합물들:R1R2C=O(여기서, R1은 수소 및 R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XVI]
Figure 112014107475711-pct00008
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XVI) 및 화학식 (VI)로 표시되는 화합물들을 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서, 상기 용매의 환류 온도와 같이 적절한 온도에서, 피롤리딘과 같이 적절한 염기 존재 하 4-72시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
그 대신에, 공정은 100℃에서 10-15분 동안 마이크로파 조사(CEM, Discover)를 함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (XVI)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)은 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R4는 수소 또는 플루오로)에 하기 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XVII]
Figure 112014107475711-pct00009
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (VIII) 및 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물들을 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서, 상기 용매의 환류 온도와 같이 적절한 온도에서, 4-12시간 동안 아르곤에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XVII)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)은 하기 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)에 옥사릴 클로라이드를 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XVIII]
Figure 112014107475711-pct00010
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물 및 트리포스젠을 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서, 60℃와 같이 적절한 온도에서, 5-10시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)은 상업적으로 이용가능한 알려진 화합물들이거나, 또는 하기 화학식 (XIX)로 표시되는 요소(urea) 화합물들(여기서, R3 선택적으로 치환된 아릴)에 암모늄 하이드록사이드를 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XIX]
Figure 112014107475711-pct00011
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서, 상온과 같이 적절한 온도에서, 소듐 하이드라이드와 같이 적절한 염기 존재 하 20-40시간 동안 아르곤에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XIX)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)은 화학식 (XV)로 표시되는 상업적으로 이용가능한 아릴 아민 화합물들:R3NH2(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)에 상업적으로 이용가능한 2-클로로에틸 이소시아네이트 (XX)를 처리함으로써 준비될 수 있다.
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XV)로 표시되는 화합물들 및 2-클로로에틸 이소시아네이트 (XX)를 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내, 상온과 같이 적절한 온도에서, 18-36시간 동안 아르곤에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (III)으로 표시되는 화합물들(여기서, Y는 산소, R1은 수소, R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)은 하기 화학식 (XXI)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)에 화학식 (VI)로 표시되는 화합물들:R1R2C=O(여기서, R1은 수소 및 R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XXI]
Figure 112014107475711-pct00012
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XXI) 및 화학식 (VI)로 표시되는 화합물들을 에탄올과 같이 적절한 용매 내에서, 상기 용매의 환류 온도와 같이 적절한 온도에서, 피롤리딘과 같이 적절한 염기 존재 하 4-72시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
그 대신에, 공정은 100℃에서 10-15분 동안 마이크로파 조사(CEM, Discover)를 함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (XXI)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)은 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R4는 수소 또는 플루오로)에 하기 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XXII]
Figure 112014107475711-pct00013
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (VIII) 및 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물들을 N,N-디메틸포름아마이드 및 아세토나이트릴 혼합물과 같은 적절한 용매에서, 상기 용매의 상온과 같은 적절한 온도에서 4-12시간 동안, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 커플링제(coupling reagents) 및 트리에틸아민의 존재 하 아르곤에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XXII)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)은 하기 화학식 (XXIII)로 표시되는 화합물에 화학식 (XV)로 표시되는 상업적으로 이용가능한 아릴 아민 화합물들:R3NH2(여기서, 상기 R3는 선택적으로 치환된 아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XXIII]
Figure 112014107475711-pct00014
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XXIII) 및 화학식 (XV)로 표시되는 화합물들을 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 적절한 용매에서, 상온과 같은 적절한 온도에서 6-12시간 동안 아르곤에서 교반한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDCI) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 하루 동안 교반하여 비누화(saponification)가 더 진행되는 중간체 에스테르 화합물을 얻는다.
대체 절차에 있어서, 상기 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물은 2-하이드록시니코티닉 엑시드 및 방향족 할로겐화물(aromatic halides) 화학식으로 표시되는 화합물들을 반응시킴으로써 준비될 수 있고, 상기 할로겐은 브로모 또는 아이오도와 같은 이탈기(leaving group)이다.
화학식 (IV)로 표시되는 화합물들(여기서, Y는 산소, X는 NR8, R1은 수소, R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4 는 수소 또는 플루오로)은 하기 화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)에 화학식 (VI)로 표시되는 아릴/헤테로아릴 알데하이드 화합물들:R1R2C=O(여기서, R1은 수소 및 R2는 선택적으로 치환된 아릴/헤테로아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XXIV]
Figure 112014107475711-pct00015
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XXIV) 및 화학식 (VI)로 표시되는 화합물들을 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서, 상기 용매의 환류 온도와 같이 적절한 온도에서, 피롤리딘과 같이 적절한 염기 존재 하 4-72시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
그 대신에, 공정은 100℃에서 10-15분 동안 마이크로파 조사(CEM, Discover)를 함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 및 R4는 수소 또는 플루오로)은 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물들(여기서, R4는 수소 또는 플루오로)에 하기 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XXV]
Figure 112014107475711-pct00016
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (VIII) 및 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물들을 N,N-디메틸포름아마이드 및 아세토나이트릴 혼합물과 같은 적절한 용매에서, 상온과 같은 적절한 온도에서 4-12시간 동안, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 커플링제(coupling reagents) 및 트리에틸아민의 존재 하 아르곤에서 교반하는 것을 포함한다.
화학식 (XXV)로 표시되는 화합물들(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)은 하기 화학식 (XXVI)로 표시되는 화합물에 화학식 (XXVII)로 표시되는 상업적으로 이용가능한 화합물들:R3CH2COCl(여기서, R3는 선택적으로 치환된 아릴)을 처리함으로써 준비될 수 있다.
[화학식 XXVI]
Figure 112014107475711-pct00017
공정을 위한 적절한 상태는 화학식 (XXVI) 및 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물들을 디클로로메탄 (DCM)과 같은 적절한 용매 내에서, 0℃와 같은 적절한 온도에서, 트리에틸아민과 같은 적절한 염기 존재 하 교반하여 중간체 화합물을 제조하고, 이어서 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서, 환류 온도와 같이 적절한 온도에서 가열하여 β-케토에스테르 화합물을 제조하였다. 상기 β-케토에스테르 화합물은 자일렌과 같이 적절한 용매 내에서, 140℃와 같은 적절한 온도에서, N,N-디메틸포름아마이드-N,N-디메틸아닐린의 존재 하 3-6시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올에 용해된 암모늄 아세테이트를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 3-6시간 동안 환류함으로써 고리화(cyclized)될 수 있다. 고리화된 화합물은 비누화(saponification)가 더 진행된다.
스킴 1:
Figure 112014107475711-pct00018

스킴 2:
Figure 112014107475711-pct00019

스킴 3:
Figure 112014107475711-pct00020

스킴 4:
Figure 112014107475711-pct00021

스킴 5:
Figure 112014107475711-pct00022

화학식 ( VIII )로 표시되는 화합물의 합성
A. 4- 아미노인돌린 -2-온( D3 )의 제조
3-( 메틸싸이오 )-4- 나이트로인돌린 -2-온 ( D1 ): 디클로로메탄 (150 mL)를 N2 하에서 -78℃로 냉각하였다. 에틸(메틸싸이오)아세테이트 (2.91 gm), 설퍼릴 클로라이드 (1.75 mL, 21.72 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 35분 동안 교반하였다. m-나이트로아닐린 (3 gm) 및 디클로로메탄 (100 mL)에 용해된 양성자 스폰지 (4.65 gm)를 상기 혼합물에 1시간 동안 첨가하였다. 최종 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)에 용해된 트리에틸아민 (3.01 mL)을 방울 단위로 첨가한 후, 상기 혼합물을 계속해서 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 상온으로 온도를 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 세척하였다. 상기 수집된 수용액 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 역-추출하였다. 상기 수집된 유기층은 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고 농축하여 에틸-2-(2-아미노-6-나이트로페닐)-2-(메틸싸이오)-아세테이트 (갈색 고체)를 제조하였다. 상기 조 물질(crude material)을 빙초산 (200 mL)에 처리하고 5분 동안 교반하였다. 상기 아세틱 엑시드를 회전 증발기로 제거하여 갈색 점착성 고체를 제조하였으며, 이를 포화 포타슘 바이카보네이트 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고 증발시켜 표제 화합물 D1을 제조하였다; YD: 52.00 %. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.885 (s, 3H), 4.834 (s, 1H), 7.219 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.503 (dd, J = 8.0 & 8.0 Hz, 1H), 7.694 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.991 (s, 1H). MS (ESI): m/z 222.8 [M-H]-.
4-아미노-3-( 메틸싸이오 ) 인돌린 -2-온 ( D2 ):
화합물 D1 (1 g)의 혼합물, 에탄올 36 mL에 용해된 염화주석이수화물 (5.03 g) 및 아세틱 엑시드 (EtOH:AcOH::5:1)를 아르곤 하 70℃에서 가열하였다. 반응은 TLC를 사용하여 감시하였으며, 상기 출발물질이 사라지는 7시간 후에 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켜 점착성 고체를 얻은 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 포화 소듐 바이카보네이트를 순차적으로 물 층에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 소듐 바이카보네이트 및 브라인 용액을 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하여 조 생성물(crude product)을 얻었으며, 상기 조 생성물을 톨루엔으로 세척하여 표제 화합물 D2를 제조하였다. YD: 95.85 %. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.888 (s, 3H), 4.303 (s, 1H), 5.121 (s, 2H), 6.050 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.250 (d, J = 8.4, 1H), 6.889 (dd, J = 7.6 & 8.0 Hz, 1H), 10.231 (s, 1H). MS (ESI): m/z 217.0 [M+Na]+.
4- 아미노인돌린 -2-온 ( D3 ): N2 하에서, 화합물 D2 (0.8 g)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 레이니 니켈(Raney nickel)을 과량으로 처리하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 환류하였다. 분석 (TLC)가 반응 완성도를 보여준다. 상기 혼합물은 셀라이트를 통해 필터하고, 농축하여 조 표제 화합물 D3를 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.152 (s, 2H), 5.011 (s, 2H), 6.052 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.211 (d, J = 8.0, 1H), 6.831 (dd, J = 7.6 & 8.0 Hz, 1H), 10.088 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146.8 [M-H]-.
B. 6- 아미노인돌린 -2-온 ( D4 )의 합성
2에, 메탄올 (60 mL)에 용해된 4-디나이트로페닐아세틱 엑시드 (1.2 gm), Pd/C (80 mg, 10 wt %)를 첨가하였다. 수소 가스 기구를 사용하여 H2 가스 환경 압력을 유지하였으며, 용액을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 촉매는 셀라이트를 통해 필터하여 제거하였다. 상기 여과물을 진공 하 농축하여 2,4-디아미노페닐아세틱 엑시드를 얻었으며, 별도의 정제 없이 바로 1N HCl 16 ml로 6시간 동안 환류하였다. 반응은 TLC를 사용하여 감시하였다. 상기 용액은 1% 소듐 하이드록사이드를 사용하여 중화하였고, 에틸 아세테이트의 세 부분으로 추출하였다. 상기 유기층을 수집하고, 무수 소듐 설페이트 또는 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 진공 하 증발시켜 표제 화합물 D4를 제조하였다; YD: 67.85 %; mp: 193-195℃; Rf: 0.358 (EA:Hx : 7.0:3.0). 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.227 (s, 2H), 5.004 (s, 2H)-NH2, 6.094 (dd, J = 2.2 & 6.2 Hz, 1H), 6.098 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.786 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.088 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146.8 [M-H]-.
C. 7- 아미노인돌린 -2-온 ( D5 )의 합성
메탄올 (1.0 gm/ 60 mL)에 용해된 7-나이트로인돌린-2-온 용액에 Pd/C (300 mg, 30 wt %)를 첨가하였다. 수소 가스 기구를 사용하여 H2 가스 압력을 유지하였으며, 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 촉매는 셀라이트를 통해 필터하여 제거하였다. 상기 여과물은 진공 하 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 상기 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 7-아미노인돌린-2-온을 제조하였다; YD: 76.77 %; mp: 248-251℃; Rf: 0.6 (CHCl3:MeOH:: 9.0 :1.0). 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.382 (s, 2H), 4.794 (s, 2H), 6.453-6.498 (m, 2H), 6.673 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.906 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146.8 [M-H]-.
D. 6-아미노-5- 플루오로인돌린 -2-온 ( D7 )의 합성
메틸 (5- 플루오로 -2,4- 디나이트로페닐 ) 아세테이트 ( D6 ): 메틸-2-(5-플루오로-2,4-디나이트로페닐)아세테이트의 합성: m-플루오로페닐 아세틱 엑시드 (15.00 gm)을 농축된 황산 (30 mL)에 용해시켰다. 내부 온도를 20-35℃로 유지시키며, 90% 질산 (18 mL) 및 농축된 황산 (22.5 mL)으로 이루어진 용액을 방울 단위로 1시간 동안 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 추가로 35℃에서 20시간 동안 교반하고, 상기 노란색의 슬러리(slurry) 결과물을 얼음에 부은 후, 필터하여 흰색 고체를 21 gm 얻었다. 상기 얻은 고체(나이트로산과 혼합)를 메탄올 (250 mL)에 용해시켰다. 황산 (1 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 5시간 동안 환류 가열한 후, 얼음 조로 냉각하였다. 상기 pH는 2.5 N 소듐 하이드록사이드를 방울 단위로 첨가함으로써 ca 5로 조절하였다. 대부분의 상기 메탄올은 회전 증발기로 제거하였고, 남아있는 용액은 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 층 분리를 유도하였다. 수용액 층을 제거한 후, 상기 유기층을 무수 소듐 설페이트 또는 마그네슘 설페이트로 건조하고, 셀라이트로 필터한 후, 농축하여 하기 세 가지의 화합물들을 포함하는 옅은 갈색 오일을 제조하였다(tlc에 의한 극성에 따른 순서로 나열하였다):메틸 (3-플루오로-2,6-디나이트로페닐) 아세테이트, 메틸 (5-플루오로-2,4-디나이트로페닐) 아세테이트 및 메틸 (5-메톡시-2,4-디나이트로페닐) 아세테이트. 상기 화합물들은 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/ hexane 15-50 %)를 사용하여 분리하였다. (1) 메틸 (3-플루오로-2,6-디나이트로페닐) 아세테이트; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.645 (s, 3H), 4.056 (s, 2H), 7.909 (dd, J = 8.8 & 9.2 Hz, 1H), 8.490 (dd, J = 7.6 & 8.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 256.8 [M-H]-. (2) 메틸 (5-플루오로-2,4-디나이트로페닐) 아세테이트; YD: 32 %, Rf: 0.39 (EA: Hx :: 3.0:7.0). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.637 (s, 3H), 4.223 (s, 2H), 7.923 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.832 (d, J = 6.8 Hz, 1H). (C9H7FN2O6·1/9 CH3COOC2H5) C, H, N. MS (ESI): m/z 256.8 [M-H]-. (3) 메틸 (5-메톡시-2,4-디나이트로페닐) 아세테이트; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ 3.635 (s, 3H), 4.051 (s, 3H), 4.214 (s, 2H), 7.628 (s, 1H), 8.714 (s, 1H). MS (ESI): m/z 268.9 [M-H]-.
6-아미노-5-플루오로인돌린-2-온 ( D7 ): 메틸 (5-플루오로-2,4-디나이트로페닐) 아세테이트 (6.0 gm, 23.25mmol)를 에탄올 (200 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (500 mg, 10 wt %)를 첨가하였다. 상기 반응은 수소 가스 기구를 사용하여 상온에서 수소 흡수가 중단될 때까지 수소화하였다. 상기 조 반응 혼합물을 상기 촉매를 제거하기 위하여 필터하였다. 디아미노 에스테르를 오일로써 남기기 위하여 상기 용매를 농축하였다. 상기 오일에 1M HCl (50 mL)를 처리하고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 상기 용액은 2.5 M 소듐 하이드록사이드 (대략 20 mL)를 사용하여 중화하였고, 에틸 아세테이트의 세 부분으로 추출하였다. 상기 유기층을 수집하고, 무수 소듐 설페이트 또는 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 농축하여 6-아미노-5-플루오로인돌린-2-온의 녹색을 띄는 갈색 고체를 제조하였다(3.075 gm). YD: 78.94 %; mp: 185-187℃; Rf: 0.45(CHCl3: MeOH:: 9.0:1.0). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.269 (s, 2H), 5.023 (s, 2H), 6.282 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.837 (d, J = 10.8 Hz, 1H). (C8H7FN2O·1/7 CH3COOC2H5 ) C, H, N. MS (ESI): m/z 164.8 [M-H]-.
화학식 ( IX )로 표시되는 화합물들의 합성
4-(디메틸아미노) 벤즈아마이드 ( D8 )
N2 하 0℃에서 건조 디클로로메탄 (50 mL)에 용해된 4-(디메틸아미노)벤조익 엑시드 (30 mmol)에 옥사릴 클로라이드 (50 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 이어서 디메틸포름아마이드 (2-3 방울)를 첨가하였다. 상기 얼음 조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 4-5시간 동안 가열 환류한 후, 냉각하고, 상기 용매를 진공 하 제거하여 옅은 갈색 오일을 제조하였다. 잔여 옥사릴 클로라이드를 제거하기 위하여 감압 하에 위치시켰다. 상기 산 염화물에 건조 에틸 아세테이트 (50 mL)를 취하고, 농축된 암모늄 하이드록사이드 30% (50 mL)를 함유하는 얼음처럼 차가운 에틸 아세테이트 (250 mL)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 냉각 교반하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층은 물 (100 mL)로 두 번 세척하고, 브라인 (75 mL)로 두 번 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 또는 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 제조하였다; YD: 59.09 %; mp: 218-220℃; Rf: 0.34 (EA: Hx:: 7.0:3.0). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.942 (s, 6H), 6.665 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.906 (s, 1H), 7.612 (s, 1H), 7.725 (d, J = 8.0 Hz, 2H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 165.0 [M+H]+.
2- 플루오로 -4- 메톡시벤즈아마이드 ( D9 ): YD: 50.30 %; mp: 152-155℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.762 (s, 3H), 6.792-6.819 (m, 2H), 7.414 (s, 1H), 7.455 (s, 1H), 7.657 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 170.0 [M+H]+.
2,6- 디플루오로 -4- 메톡시벤즈아마이드 ( D10 ): YD: 56.34 %; mp: 165-168℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.787 (s, 3H), 6.728-6.782 (m, 2H), 7.672 (s, 1H), 7.930 (s, 1H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 188.0 [M+H]+.
화학식 (I)로 표시되는 화합물들의 합성
4- 메톡시벤조일 이소시아네이트 ( D11 ): 디클로로메탄 (10 mL)에 용해된 4-메톡시벤즈아마이드 (2.6 mmol)에 옥사릴 클로라이드 98% (6.61 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하였다. 반응 완료는 TLC를 사용하여 감시하였다. 상기 용매는 진공 내(40℃, 760 mmHg)에서 제거하여 표제 화합물 D11을 제조하였으며, 별도의 정제과정 없이 바로 사용하였다.
다른 중간체 화합물들은 적절한 출발 물질들 및 상기 서술된 비슷한 공정을 사용함으로써 제조하였다.
4- 메톡시 -N-(2- 옥소인돌린 -4- 일카바모일 ) 벤즈아마이드 ( D12 ): 건조 아세토나이트릴 (10 mL)에 용해된 4-아미노인돌린-2-온 (D3) (2.8 mmol)에 화합물 D11 (2.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70-80℃로 2-3시간 동안 가열하였다. 상기 표제 화합물 D12의 고체 침전물을 분리하고, 필터한 후, 아세토나이트릴로 세척하고, 공기 건조하였다. YD: 75.90 %; mp: 276-279℃. 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.450 (s, 2H), 3.838 (s, 3H), 6.609 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.055 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.172 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.540 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.054 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.442 (s, 1H), 10.840 (s, 1H), 10.928 (s, 1H). (C17H15N3O4·1/2 H2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 324.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -4- 일카바모일 )-4-메톡시벤즈아마이드 ( D13 ): 4-메톡시-N-(2-옥소인돌린-4-일카바모일)벤즈아마이드 (1 mmol) 및 에탄올 (5 mL)에 용해된 피롤-2-카브알데하이드 (1.2 mmol) 용액에 피롤리딘 (0.001 mmol)을 촉매량 만큼 첨가하였다. 상기 반응은 100℃에서 15분 동안(200W: 표준 모드) 마이크로파(CEM, Discover)를 사용함으로써 수행하였다. 상온으로 냉각하여 조 생성물을 침전시키고, 필터를 통해 수집한 후, 에탄올로 세척하고, 공기 건조하였다. YD: 65.57 %; mp: Charred at 290-295℃. 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.859 (s, 3H), 6.342-6.363 (m, 1H), 6.722-6.731 (m, 1H), 6.748 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.101 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.160 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.354 (br, 1H), 7.436 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.043 (s, 1H), 8.126 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.894 (s, 1H), 11.028 (s, 2H), 13.376 (s, 1H). (C22H18N4O4 · 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 400.9 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -5- 일카바모일 )-4-메톡시벤즈아마이드 ( D14 ): YD: 74.37 %; mp: 285-290℃ (charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.840 (s, 3H), 6.356 (br, 1H), 6.869 (br, 1H), 6.858 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.059 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.357 (br, 1H), 7.405 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.769 (s, 1H), 7.794 (br, 1H), 8.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.827 (s, 1H), 10.856 (s, 1H), 10.885 (s, 1H), 13.433 (s, 1H). (C22H18N4O4 · 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 401.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4-메톡시벤즈아마이드 ( D15 ): YD: 79.78 %; mp: 278-283℃ (charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.830 (s, 3H), 6.320-6.340 (m, 1H), 6.782- 6.791 (m, 1H), 6.994 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H), 7.046 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.316 (br, 1H), 7.450 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.564 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.629 (s, 1H), 8.043 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.866 (s, 1H), 10.894 (s, 1H), 11.029 (s, 1H), 13.227 (s, 1H). (C22H18N4O4) C, H, N. ESI-MS: m/z 401.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -7- 일카바모일 )-4- 메톡시벤 즈아마이드 ( D16 ): YD: 54.16 %; mp: 253-258℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.845 (s, 3H), 6.361 (br, 1H), 6.857 (br, 1H), 7.005 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.069 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.165 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.358 (br, 1H), 7.533 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.782 (s, 1H), 8.065 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.286 (s, 1H), 10.826 (s, 1H), 10.892 (s, 1H), 13.323 (s, 1H). (C22H18N4O4 · 1/8 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 401.0 [M-H]-.
(E)-N-(3- 벤질리덴 -2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4- 메톡시벤즈아마이드 ( D17 ): YD: 70.82 %; mp: 277-282℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.834 (s, 3H), 6.826 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.048 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.439-7.535 (m, 6H), 7.691 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.032 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.617 (s, 1H), 10.879 (s, 1H), 11.045 (s, 1H). (C24H19N3O4 · 1/3H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 412.0 [M-H]-.
(E)-N-(3-(4- 클로로벤질리덴 )-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4- 메톡시벤즈 - 아 마이드 ( D18 ): YD: 48.00 %; mp: 278-283℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.838 (s, 3H), 6.842 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.055 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.457-774 (m, 3H), 7.574 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.721 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.035 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.640 (s, 1H), 10.916 (s, 1H), 11.050 (s, 1H). (C24H18ClN3O4 · H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 445.9 [M-H]-.
(E)-4-메톡시-N-(3-(4-메톡시벤질리덴)-2- 옥소인돌린 -6- 일 -카바모일)벤즈아마이드 ( D19 ): YD: 68.48 %; mp: 274-279℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.811 (s, 6H), 7.055 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.669 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.585 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.829 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.443 (s, 2H), 7.028 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.011 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.543 (s, 1H), 10.860 (s, 1H), 11.016 (s, 1H). (C25H21N3O5 · 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 442.0 [M-H]-.
(Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(피리딘-2- 일메틸렌 )인돌린-6- 일카바모일 )벤즈아마이드 ( D20 ): YD: 73.27 %; mp: 268-273℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.842 (s, 3H), 6.948 (dd, J = 1.6 & 8.8 Hz, 1H), 7.061 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.425-7.444 (m, 1H), 7.455 (s, 1H), 7.481 (s, 1H), 7.831 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.910-7.948 (m, 1H), 8.050 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.873 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.984 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.630 (s, 1H), 10.922 (s, 1H), 11.108 (s, 1H). (C23H18N4O4 · 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 413.1 [M-H]-.
(Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(피리딘-4- 일메틸렌 )인돌린-6- 일카바모일 )벤즈아마이드 ( D21 ): YD: 69.47 %; mp: 270-275℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.835 (s, 3H), 6.836 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.051 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.375 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.424 (s, 1H), 7.478 (br, 1H), 7.618 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.028 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.704 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 10.702 (s, 1H), 10.871 (s, 1H), 11.058 (s, 1H). (C23H18N4O4 · 4/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 413.1 [M-H]-.
(Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-( 싸이오펜 -2- 일메틸렌 )인돌린-6- 일카바모일 )벤즈아마이드 ( D22 ): YD: 44.96 %; mp: 262-267℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.847 (s, 3H), 7.011 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.067 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.296 (m, 1H), 7.522 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.684 (s, 1H), 7.775 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.952 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.054 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.118 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.636 (s, 1H), 10.932 (s, 1H), 11.109 (s, 1H). ESI-MS: m/z 417.9 [M-H]-.
(E)-N-(3-(퓨란-2- 일메틸렌 )-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4-메톡시벤즈아마이드 ( D23 ); YD: 89.25 %; mp: 278-283℃ (charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.838 (s, 3H), 6.775 (dd, J = 2.0 & 3.2 Hz, 1H), 6.983 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.194 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.231 (s, 1H), 7.476 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.047 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.121 (br, 1H), 8.293 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.574 (s, 1H), 10.912 (s, 1H), 11.081 (s, 1H). (C22H17N3O5 · H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 402.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )벤즈아마이드 (D24); YD: 78.24 %, mp: 290-295℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.334 (br, 1H), 6.792 (br, 1H), 7.016 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.320 (br, 1H), 7.452 (br, 1H), 7.533 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.579 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.646 (m, 2H), 8.022 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 10.902 (s, 1H), 10.921 (s, 1H), 11.037 (s, 1H), 13.226 (s, 1H). (C21H16N4O3 · 1/5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4- 클로로벤즈 아마이드 ( D25 ): YD: 81.00 %; mp: 280-285℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.332 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.791 (s, 1H), 7.006 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.320 (s, 1H), 7.437 (s, 1H), 7.576 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.609 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.647 (s, 1H), 8.022 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.822 (s, 1H), 10.896 (s, 1H), 11.107 (s, 1H), 13.217 (s, 1H). (C21H15ClN4O3) C, H, N. ESI-MS: m/z 405.1 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-3,4- 디클로로 벤즈아마이드 ( D26 ): YD: 73.45 %; mp: 295-300℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.334 (br, 1H), 6.787 (br, 1H), 6.998 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.318 (br, 1H), 7.426 (s, 1H), 7.571 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.639 (br, 1H), 7.808 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.951 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.253 (s, 1H), 10.717 (s, 1H), 10.890 (s, 1H), 13.227 (s, 1H). ESI-MS: m/z 438.9 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4-(트리플루오로메틸)- 벤즈아마이드 ( D27 ): YD: 66.00 %; mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.334 (br, 1H), 6.792 (br, 1H), 7.021 (dd, J = 1.2 & 8.4 Hz, 1H), 7.323 (br, 1H), 7.446 (s, 1H), 7.582 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.649 (s, 1H), 7.907 (d, J = 8.4 Hz 2H), 8.177 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.760 (s, 1H), 10.902 (s, 1H), 11.264 (s, 1H), 13.224 (s, 1H). (C22H15F3N4O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4- 클로로 -3-(트 리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 ( D28 ): YD: 50.26 %; mp: 280-285℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.320-6.340 (m, 1H), 6.789 (br, 1H), 7.007 (dd, J = 1.6 & 8.0 Hz, 1H), 7.317 (br, 1H), 7.429 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.573 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.904 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.255 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.447 (s, 1H), 10.721 (s, 1H), 10.891 (s, 1H), 11.347 (s, 1H), 13.211 (s, 1H). (C22H14ClF3N4O3) C, H, N. ESI-MS: m/z 472.9 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4- 메틸벤즈아 마이드 ( D29 ): YD: 90.75 %; mp: 290-295℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.376 (s, 3H), 6.322-6.343 (m, 1H), 6.785-6.794 (m, 1H), 7.004 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.322 (br, 1H), 7.333 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.447 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.573 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.640 (s, 1H), 7.936 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.892 (s, 1H), 10.943 (s, 1H), 10.958 (s, 1H), 13.223 (s, 1H). (C22H18N4O3 · 1/3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-3,5- 디메톡시 -벤 즈아마이드 ( D30 ): YD: 72.32 %; mp: 276-281℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.812 (s, 6H), 6.334 (br, 1H), 7.648 (s, 1H), 6.751 (s, 1H), 6.792 (br, 1H), 7.008 (dd, J = 1.2 & 8.4 Hz, 1H), 7.203 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.332 (br, 1H), 7.445 (br, 1H), 7.579 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.897 (s, 1H), 10.914 (s, 1H), 13.220 (s, 1H). (C23H20N4O5 · 1/3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4-(디메틸아미노)- 벤즈아마이드 ( D31 ): YD: 80.25 %; mp: 285-290℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.021 (s, 6H), 6.336 (d, J = 2.8 Hz,1H), 6.750 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.796 (br, 1H), 7.222 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.326 (br, 1H), 7.504 (s, 1H), 7. 795 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.841 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.739 (s, 1H), 10.928 (s, 1H), 11.288 (s, 1H), 13.232 (s, 1H). (C23H21N5O3 · 5/4 H2O) C, H, N.
(Z)-5-((6-(3- 벤조일우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D32 ): YD: 69.54 %; mp: 270-275℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.474 (s, 3H), 2.517 (s, 3H), 6.999 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.462 (br, 1H), 7.532 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.578 (s, 1H), 7.645 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.749 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.018 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.919 (s, 1H), 10.951 (s, 1H), 11.028 (s, 1H), 13.698 (s, 1H). (C24H20N4O5 · H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 443.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(4- 클로로벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 )- 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D33 ): YD: 61.98 %; mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.473 (s, 3H), 2.516 (s, 3H), 6.994 (dd, J = 1.2 & 8.6 Hz, 1H), 7.451 (br, 1H), 7.573 (s, 1H), 7.603 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.742 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.018 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.837 (s, 1H), 10.943 (s, 1H), 13.688 (s, 1H). (C24H19ClN4O5 · 1/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 477.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(3,4- 디클로로벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D34 ): YD: 63.85 %; mp: 295-300℃ (Charring). (C24H18Cl2N4O5) C, H, N. ESI-MS: m/z 510.9 [M-H]-.
(Z)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-6-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ) 우레이도 ) 인 돌린-3- 일리덴 ) 메틸 )-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D35 ): YD: 67.35 %, mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.477 (s, 3H) -CH3, 2.519 (s, 3H) -CH3, 7.012 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H) H5-인돌, 7.457 (d, J = 1.6 Hz, 1H) H7-인돌, 7.588 (s, 1H) 바이닐 H, 7.758 (d, J = 8.4 Hz, 1H) H4-인돌, 7.912 (d, J = 8.0 Hz, 2H) H3&5-벤조일, 8.176 (d, J = 8.4 Hz, 2H) H2 &6-벤조일, 10.757 (s, 1H) 인돌-6-NH, 10.952 (s, 1H) 인돌-1-NH, 11.257 (s, 1H) 벤조일-NH, 13.700 (s, 1H) 피롤-1'-NH. Calcd. for (C25H19F3N4O5) C, 58.60; H, 3.74; N, 10.93; found C, 58.30; H, 4.03; N, 10.89. ESI-MS: m/z 511.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로 메틸 )벤조일)우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D36 ): YD: 70.56 %; mp: 270-275℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.470 (s, 3H), 2.513 (s, 3H), 6.991 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.443 (br, 1H), 7.569 (s, 1H), 7.742 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.908 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.253 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.447 (br, 1H), 10.716 (s, 1H), 10.938 (s, 1H), 11.343 (s, 1H), 13.682 (피롤-1'-NH). (C25H18ClF3N4O5 · 3/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 545.0 [M-H]-.
(Z)-3-(5-((6-(3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ) 우레이도 )-2-옥소-인돌린-3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D37 ); YD: 40.28 %, M.P.: 270-275℃ (Charring). (C27H22ClF3N4O5 · 1/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 573.0 [M-H]-.
(Z)-2,4-디메틸-5-((6-(3-(4-나이트로 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴) 메틸 ) -1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D38 ): YD: 73.17 %; mp: 293-298℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.464 (s, 3H), 2.508 (s, 3H), 6.986 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.439 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.547 (s, 1H), 7.728 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.185 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.318 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.757 (s, 1H), 10.932 (s, 1H), 11.312 (s, 1H), 13.670 (s, 1H). (C24H19N5O7 · 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 488.0 [M-H]-.
(Z)-2,4-디메틸-5-((6-(3-(4- 메틸벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 )-메틸)-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D39 ): YD: 76.46 %, mp: 295-300℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.380 (s, 3H), 2.519 (s, 3H), 6.994 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.337 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.464 (br, 1H), 7.583 (s, 1H), 7.752 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.935 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.946 (s, 2H), 12.083 (br, 1H), 13.702 (s, 1H). (C25H22N4O5 · 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 457.0 [M-H]-.
(Z)-3-(2,4-디메틸-5-((6-(3-(3-메틸 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)- 메틸 )-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D40 ): YD: 32.82 %; mp: 240-245℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.239 (s, 3H), 2.280 (s, 3H), 2.341 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.377 (s, 3H), 2.632 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.963 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.393-7.468 (m, 3H), 7.479 (s, 1H), 7.663 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.809 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.855 (br, 1H), 10.759 (s, 1H), 10.887 (s, 1H), 10.926 (s, 1H), 13.259 (s, 1H). (C25H22N4O5 · 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 485.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 )- 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D41 ): YD: 52.11 %; mp >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.472 (s, 3H), 2.516 (s, 3H), 3.838 (s, 3H), 6.982 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.055 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.461 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.574 (s, 1H), 7.743 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.042 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.864 (s, 1H), 10.944 (s, 1H), 11.020 (s, 1H), 13.696 (s, 1H). (C25H22N4O6 · 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 473.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(3,5- 디메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D42 ): YD: 75.12 %; mp > 300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.472 (s, 3H), 2.517 (s, 3H), 3.808 (s, 6H), 6.741 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.992 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.197 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.457 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.576 (s, 1H), 7.746 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.911 (s, 1H), 10.946 (s, 1H), 11.009 (s, 1H), 13.692 (s, 1H). (C26H24N4O7 · H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4- 페닐 -1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바 모일)-4- 메톡시벤즈아마이드 ( D43 ): YD: 58.23 %; mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 2.285 (s, 3H), 2.326 (s, 3H), 3.841 (s, 3H), 6.977 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H), 7.062 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.291-7.327 (m, 3H), 7.414 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.467 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.592 (s, 1H), 7.718 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.050 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.865 (s, 2H), 11.022 (s, 1H), 13.542 (s, 1H). (C30H26N4O4 · 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 505.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4-메 톡시벤즈아마이 드 ( D44 ): YD: 66.67 %; mp 293-298℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.280 (s, 3H), 2.302 (s, 3H), 3.841 (s, 3H), 5.975 (s, 1H ), 6.960 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.058 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.438 (br, 1H), 7.473 (s, 1H), 7.657 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.047 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.786 (s, 1H), 10.852 (s, 1H), 10.997 (s, 1H), 13.218 (s, 1H). (C24H22N4O4 · 1/3 H2O) C, H, N.
(Z)-5-((6-(3-(4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 )- 메틸 )-1H-피롤-2- 카복실릭 엑시드 ( D45 ): YD: 58.82 %, mp: 286-291℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.840 (s, 3H), 6.785 (s, 1H), 6.870 (s, 1H), 7.028-7.069 (m, 3H), 7.479 (s, 1H), 7.627 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.688 (s, 1H), 8.045 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.902 (s, 1H), 11.033 (s, 1H), 11.062 (s, 2H), 13.677 (s, 1H). (C23H18N4O6 · H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 445.0 [M-H]-.
(Z)-2-(5-((6-(3-(4-메톡시 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 아세틱 엑시드 ( D46 ): YD: 47.57 %; mp: 240-245℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 2.214 (s, 3H), 2.265 (s, 3H), 3.285 (s, 2H), 3.836 (s, 3H), 6.956 (dd, J = 1.8 & 8.2 Hz, 1H), 7.052 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.484 (s, 1H), 7.439 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.657 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.045 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.782 (s, 1H), 11.039 (s, 1H), 13.292 (s, 1H). (C26H24N4O6 · H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 487.0 [M-H]-.
(Z)-3-(5-((6-(3-(4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D47 ): YD: 52.22 %; mp: 240-245℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.279 (s, 3H), 2.238 (s, 3H), 2.339 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.630 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.840 (s, 3H), 6.953 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.058 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.433 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.475 (s, 1H), 7.658 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.045 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.758 (s, 1H), 10.990 (s, 1H), 12.169 (br, 1H), 13.256 (s, 1H). (C27H26N4O6 · 1/2H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 501.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-5-플루오로-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-4-메 톡시벤즈아마이 드 ( D48 ): YD: 67.49 %; mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.835 (s, 3H), 6.350 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.784 (s, 1H), 7.049 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.352 (s, 1H), 7.656 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.705 (s, 1H), 7.878 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.862 (s, 1H), 11.033 (s, 1H), 11.401 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 13.258 (s, 1H). (C22H17FN4O4) C, H, N. ESI-MS: m/z 419.0 [M-H]-.
(Z)-5-((5- 플루오로 -6-(3-(4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리 덴) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D49 ): YD: 74.34 %; mp: 290-295℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.451 (s, 3H), 2.477 (s, 3H), 3.806 (s, 3H), 7.014 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.598 (s, 1H), 7.835-7865 (m, 2H), 8.019 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.868 (s, 1H), 11.003 (s, 1H), 11.358 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.687 (s, 1H). (C25H21FN4O6 · 4/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 491.0 [M-H]-.
(Z)-2-(5-((5- 플루오로 -6-(3-(4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일 리덴)- 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 아세틱 엑시드 ( D50 ): YD: 64.38 %. mp: 292-297℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.231 (s, 3H), 2.271 (s, 3H), 3.355 (s, 2H), 3.840 (s, 3H), 7.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.569 (s, 1H), 7.811 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.849 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.058 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.747 (s, 1H), 11.027 (s, 1H), 11.359 (d, J = 2.4Hz, 1H), 13.368 (s, 1H). (C26H23FN4O6 · 1/2 H2O) C, H, N.
(Z)-3-(5-((5- 플루오로 -6-(3-(4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일 리덴)- 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D51 ): YD: 46.15 %; mp: 265-270℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.249 (s, 3H), 2.280 (s, 3H), 2.341 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.627 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.839 (s, 3H), 7.054 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.544 (s, 1H), 7.787-7.847 (m, 2H), 8.056 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.717 (s, 1H), 11.022 (s, 1H), 11.349 (s, 1H), 13.319 (s, 1H). (C27H25FN4O6 · 7/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 519.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-2- 플루오로벤 즈아마이드 ( D52 ): YD: 77.04 %; mp: 276-281℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.333 (br, 1H), 6.791 (br, 1H), 7.010 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.326-7.371 (m, 3H), 7.415 (s, 1H), 7.577 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.614-7.714 (m, 3H), 10.549 (s, 1H), 10.903 (s, 1H), 11.050 (s, 1H), 13.220 (s, 1H). (C21H15FN4O3 · 1/5 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 389.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(2-플루오로 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D53 ); YD: 67.75 %, mp: 264-269℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.476 (s, 3H), 2.521 (s, 3H), 7.007 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H), 7.313-7.373 (m, 2H), 7.426 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.591 (s, 1H), 7.615-7.635 (m, 1H), 7.675-7.712 (m, 1H), 7.755 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.554 (s, 1H), 10.957 (s, 1H), 11.045 (s, 1H), 13.701 (s, 1H). (C24H19FN4O5 · 2H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 461.0 [M-H]-.
(Z)-3-(5-((6-(3-(2-플루오로 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D54 ): YD: 41.67 %; mp: 267-272℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.240 (s, 3H), 2.282 (s, 3H), 2.342 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.633 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.976 (dd, J = 2.0 & 8.2 Hz, 1H), 7.313-7.372 (m, 2H), 7.395 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.486 (s, 1H), 7.600-7.713 (m, 3H), 10.521 (s, 1H), 10.763 (s, 1H), 11.021 (s, 1H), 13.261 (s, 1H). (C26H23FN4O5 · 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 489.0 [M-H]-.
(Z)-3-(5-((6-(3-(4-플루오로 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D55 ): YD: 44.87 %; mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.237 (s, 3H), 2.278 (s, 3H), 2.340 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.630 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.964 (dd, J = 1.6 & 8.0 Hz, 1H), 7.372 (dd, J = 8.8 & 8.8 Hz, 2H), 7.421 (br, 1H), 7.476 (s, 1H), 7.661 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.102 (dd, J = 5.2 & 5.2 Hz, 2H), 10.760 (s, 1H), 10.835 (s, 1H), 11.036 (s, 1H), 13.255 (s, 1H). ESI-MS: m/z 489.0 [M-H]-.
(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4- 디플루오로벤조일 ) 우레이도 ]-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 )메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D56 ): YD: 43.33 %; mp: 280-285℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.238 (s, 3H), 2.280 (s, 3H), 2.341 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.632 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.967 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.209-7.257 (m, 1H), 7.388 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.400-7.472 (m, 1H), 7.484 (s, 1H), 7.664 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.757-7.815 (m, 1H), 10.475 (s, 1H), 10.761 (s, 1H), 11.028 (s, 1H), 13.259 (s, 1H). (C26H22F2N4O5) C, H, N. ESI-MS: m/z 507.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D57 ): YD: 74.29%; mp: 295-300℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.471 (s, 3H), 2.517 (s, 3H), 3.837 (s, 3H), 6.892 (dd, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.959 (dd, J = 2.0 & 13.2 Hz, 1H), 6.986 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.423 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.573 (s, 1H), 7.686 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.739 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.652 (s, 1H), 10.716 (s, 1H), 10.942 (s, 1H), 12.072 (br, 1H), 13.692 (s, 1H). ( C25H21FN4O6 · 5/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 491.0 [M-H]-.
(Z)-3-(5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시드 ( D58 ): YD: 49.21 %; mp: 255-260℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.237 (s, 3H), 2.279 (s, 3H), 2.339 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.631 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.839 (s, 3H), 6.895 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 6.950-6.981 (m, 2H), 7.396 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.476 (s, 1H), 7.645-7.710 (m, 2H), 10.629 (s, 1H), 10.758 (s, 1H), 13.256 (s, 1H). (C27H25FN4O6 · 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 519.0 [M-H]-.
(Z)-5-((5- 플루오로 -6-(3-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D59 ); YD: 75.89 %; mp: 297->300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.498 (s, 3H), 2.523 (s, 3H), 3.848 (s, 3H), 6.900 (d, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H), 6.972 (dd, J = 2.4 & 12.8 Hz, 1H), 7.659 (s, 1H), 7.659 (dd, J = 8.8 & 8.8 Hz, 1H), 7.839 (d, J = 6.4 Hz), 7.909 (d, J = 11.2 Hz), 10.928 (s, 1H), 11.029 (s, 1H), 11.036 (s, 1H), 13.734 (s, 1H). (C25H20F2N4O6 · 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 509.1 [M-H]-.
(Z)-3-(5-((5-플루오로-6-(3-(2-플루오로-4-메톡시 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드 ( D60 ): YD: 53.69 %; mp: 275-280℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.250 (s, 3H), 2.284 (s, 3H), 2.342 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.630 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.842 (s, 3H), 6.898 (d, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.971 (dd, J = 2.4 & 13.2 Hz, 1H), 7.556 (s, 1H), 7.704 (dd, J = 8.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.798 (d, J = 6.8 Hz), 7.811 (d, J = 11.2 Hz), 10.736 (s, 1H), 10.983 (s, 1H), 10.990 (s, 1H), 13.325 (s, 1H). (C27H24F2N4O6 · 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 537.0 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(2,6- 디플루오로 -4-메톡시 벤조일 )우레이도)-5-플루오로-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D61 ); YD: 50.35 %, mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.490 (s, 3H), 2.523 (s, 3H), 3.842 (s, 3H), 6.889 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.674 (s, 1H), 7.793 (d, J = 6.4 Hz), 7.919 (d, J = 11.2 Hz), 10.702 (s, 1H), 10.928 (s, 1H), 11.501 (s, 1H), 13.739 (s, 1H). (C25H19F3N4O6 · 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 527.0 [M-H]-.
(Z)-에틸-5-((6-(3-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복시레이트 ( D62 ): YD: 62.88 %; mp: 278-283℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.292 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.476 (s, 3H), 2.525 (s, 3H), 3.842 (s, 3H), 4.206 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.898 (dd, J = 2.2 & 8.4 Hz, 1H), 6.947-7.005 (m, 2H), 7.426 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.584 (s, 1H), 7.669 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.754 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.657 (s, 1H), 10.729 (s, 1H), 10.966 (s, 1H), 13.751 (s, 1H).
(Z)-에틸-3-(5-((6-(3-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3-일 리 덴) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노에이트 ( D63 ); YD: 45.45 %; mp: 250-255℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.151 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.233 (s, 3H), 2.274 (s, 3H), 2.421 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.659 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.842 (s, 3H), 4.030 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.899 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 6.949-6.981 (m, 2H), 7.394 (br, 1H), 7.480 (s, 1H), 7.650-7.711 (m, 2H), 10.625 (s, 1H), 10.727 (s, 1H), 10.762 (s, 1H), 13.257 (s, 1H). ESI-MS: m/z 547.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드 ( D64 ): YD: 34.71 %, mp: 250-255℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.169 (s, 3H), 2.223 (br, 4H), 2.261 (s, 6H), 3.436 (br, 4H), 3.834 (s, 3H), 6.891 (dd, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H), 6.941-6.992 (m, 2H), 7.414 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.520 (s, 1H), 7.682 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.704 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.642 (s, 1H), 10.723 (s, 1H), 10.884 (s, 1H), 13.432 (s, 1H). (C30H31FN6O5 · 3/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 573.1 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1- 일 )-3-옥소프로필)-1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드 (D65): YD: 36.74 %; mp: 229-234℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.106 (s, 3H), 2.119-2.145 (m, 2H), 2.187-2.199 (m, 2H), 2.231 (s, 3H), 2.271 (s, 3H), 2.413 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.618 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.419 (br, 4H), 3.842 (s, 3H), 6.899 (dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H), 6.949-6.986 (m, 2H), 7.414 (br, 1H), 7.482 (s, 1H), 7.651-7.711 (m, 2H), 10.626 (s, 1H), 10.757 (s, 2H), 13.269 (s, 1H). (C32H35FN6O5 · 5/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 601.1 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4- 카보닐 )-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소 인돌린-6- 일카바모일 )-2- 플루오로 -4- 메톡시벤즈아마이드 ( D66 ): YD: 38.65 %; mp: 273-278℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.246 (s, 3H), 2.285 (s, 3H), 3.461 (br, 4H), 3.568 (br, 4H), 3.843 (s, 3H), 6.901 (dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H), 6.950-7.003 (m, 2H), 7.422 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.533 (s, 1H), 7.669-7.726 (m, 2H), 10.652 (s, 2H), 10.898 (s, 1H), 13.454 (s, 1H). (C29H28FN5O6 · 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 560.0 [M-H]-.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3- 모르폴리노 -3- 옥소프로필 )-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일카바모일 )-2- 플루오로 -4- 메톡시벤즈아마이드 ( D67 ): YD: 34.21 %; mp: 248-253℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.237 (s, 3H), 2.278 (s, 3H), 2.422 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.626 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.340-3.495 (m, 8H), 3.844 (s, 3H), 6.905 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.951-6.984 (m, 2H), 7.402 (br, 1H), 7.485 (s, 1H), 7.654-7.712 (m, 2H), 10.629 (s, 1H), 10.721 (s, 1H), 10.763 (s, 1H), 13.271 (s, 1H). (C31H32FN5O6 · 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 588.1 [M-H]-.
(Z)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-((6-(3-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )- 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복스아마이드 ( D68 ): YD: 42.95 %; mp: 298->300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.182 (s, 6H), 2.376 (m, 5H), 2.415 (s, 3H), 3.293 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.842 (s, 3H), 6.899 (dd, J = 2.2 & 8.8 Hz, 1H), 6.948-7.000 (m, 2H), 7.420-7.452 (m, 2H), 7.542 (s, 1H), 7.667-7.733 (m, 2H), 10.651 (s, 1H), 10.731 (s, 1H), 10.901 (s, 1H), 13.487 (s, 1H).
(Z)-N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 ( D69 ): YD: 36.04 %; mp: 275-280℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 0.969 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.391 (s, 3H), 2.426 (s, 3H), 2.520-2.558 (m, 4H), 3.250-3.282 (m, 2H), 3.843 (s, 3H), 6.900 (dd, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H), 6.950-7.001 (m, 2H), 7.376 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.423 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.551 (s, 1H), 7.690 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.728 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.651 (s, 1H), 10.736 (s, 1H), 10.900 (s, 1H), 13.497 (s, 1H). (C31H35FN6O5 · 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 589.1 [M-H]-.
(Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시 벤조일 )우레이도)-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드 ( D70 ): YD: 49.70 %; mp: 291-296℃ (Charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.679 (br, 4H), 2.377 (s, 3H), 2.414 (s, 3H), 2.566 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.841 (s, 3H), 6.898 (dd, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.947-6.999 (m, 2H), 7.421 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.480 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.542 (s, 1H), 7.666-7.732 (m, 2H), 10.652 (s, 1H), 10.732 (s, 1H), 10.901 (s, 1H), 13.486 (s, 1H). (C31H33FN6O5 · 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 587.1 [M-H]-.
D14-D70은 D13의 공정과 유사하게 적절한 출발 물질들을 사용하여 준비하였다.
(Z)-5-((6-(3-(2- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 ) 우레이도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-N-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-1H-피롤-3- 카복스아마이드의 말레 이트 염 ( D71 ). 에탄올 (1 mL)에 용해된 화합물 D70 (0.08 mmol) 용액에 L-말릭 엑시드 (0.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응은 100℃에서 15분 동안(200W: 표준 모드) 마이크로파(CEM, Discover)를 사용함으로써 수행하였다. 에탄올을 증발시킴으로써 조 생성물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.816 (br, 4H), 2.402 (s, 3H), 2.439 (s, 3H), 2.945 (br, 8H), 3.431-3.477 (m, 3H), 3.909-3.943 (m, 0.5 H), 6.898 (dd, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.948-7.004 (m, 2H), 7.426 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.552 (s, 1H), 7.640 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.667-7.738 (m, 2H), 10.665 (s, 1H), 10.747 (s, 1H), 10.911 (s, 1H), 13.527 (s, 1H).
3-((4- 플루오로페닐 )아미노)-3- 옥소프로파노익 엑시드 ( D72). 문헌 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 4-플루오로아닐린 (2.0 mL, 20.8 mmol) 및 얼음 조 내 건조 DCM에 용해된 TEA (3.5 mL, 25.0 mmol) 용액에 에틸 말로닐 클로라이드 (3.5 mL, 27.3 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 정도의 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 반응을 종결시켰다. 조 생성물에 EA (50 mL×3)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 수집하고, 브라인으로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로파닉 엑시드의 에틸 에스테르를 얻었으며, EtOH에 용해된 10% NaOH에 의하여 비누화반응 시켰다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 산화 워크업 (3N HCl)에 의하여 얻어진 고체를 필터로 수집하여 표제 화합물을 제조하였다. YD: 75% (for two steps). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (brs, 1H, COOH), 10.2 (s, 1H, NH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.16-7.11 (m, 2H, ArH), 3.33 (s, 2H, CH2).
1-((4- 메톡시페닐 ) 카바모일 ) 사이클로프로판카복실릭 엑시드 ( D73 ). 문헌 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 얼음 조 내 건조 THF (20 mL)에 용해된 사이클로프로판-1,1-디카복실릭 엑시드 (390.0 mg, 3.0 mmol)에 트리에틸아민 (TEA; 0.40 mL, 3.1 mL)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 교반하고, SOCl2 (0.20 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, THF (5 mL)에 용해된 p-아니시딘 (387.0 mg, 3.1 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가열한 후, 18시간 동안 추가로 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 EA를 사용하여 희석하였다; 비소모성의 이산은 10% NaOH (0.5 mL)로 제거하였다. 조 생성물을 EA로 추출하고, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기 부분을 진공 하 농축하였다. n-헵탄을 첨가함으로써 얻어지는 고체 침전물을 필터로 수집하였다. 진공 하 건조를 통해 표제 화합물을 제조하였다. YD: 82%; mp 133-136℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 4H, 2×CH2), 3.71 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 10.42 (s, 1H, NH). Anal. (C12H13NO4. 0.5 H2O) C, H, N. MS (ESI) 233.8 (M-H)-.
N 1 -(4- 플루오로페닐 )- N 3 -(2- 옥소인돌린 -6-일) 말론아마이드 ( D74 ). 6-아미노인돌린-2-온 (148.0 mg, 1.0 mmol)을 건조 DMF 및 아세토나이트릴 (1:3, 6 mL) 혼합물에 용해된 TBTU (487.0 mg, 1.5 mmol) 및 TEA (0.42 mL, 3.0 mmol) 존재 하 상온에서 3시간 동안 D72 (197.0 mg, 1.0 mmol)와 반응시켰다. 최종 결과물 고체를 수집하고, 물 및 브라인으로 세척하여 표제 화합물을 제조하였다. YD: 65%; mp: 221℃ (Charring). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.39 (s, 2H, CH2), 3.43 (s, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.17-7.12 (m, 2H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH), 7.63-7.59 (m, 2H, ArH), 10.11 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 10.35 (s, 1H, NH). Anal. (C17H14FN3O3 . 1 H2O) C, H, N. MS (ESI) 325.9 (M-H)-.
(Z)- N 1 -(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)- N 3 -(4- 플루오로페닐 )말론아마이드 ( D75 ):
EtOH (3 mL)에 용해된 촉매 피롤리딘의 존재 하에서 피롤-2-카복스알데하이드 (25.0 mg, 0.3 mmol)와 화합물 D74 (80.0 mg, 0.2 mmol)를 반응시켰다. 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 기계를 사용하여 100℃로 20분 동안 가열하였다. 최종 결과물 고체를 필터하여 수집하고, EtOH 및 에테르로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물을 제조하였다. YD: 44 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H, NH), 10.87 (s, 1H, NH), 10.21 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 7.62-7.60 (m, 3H, ArH + 바이닐-H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, 피롤-H), 7.17-7.13 (m, 2H, ArH), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 6.77 (s, 1H, 피롤-H), 6.33 (s, 1H, 피롤-H), 3.46 (s, 2H, CH2). Anal. (C22H17FN4O3. 0.2 H2O) C, H, N.
(Z)- N 1 -(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )- N 3 -(4-메톡시페닐)말론아마이드 ( D76 ): YD: 70%; mp > 300℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 10.02 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, 바이닐-H), 7.55-7.50 (m, 3H, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, 피롤-H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 6.77 (s, 1H, 피롤-H), 6.33 (s, 1H, 피롤-H), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.44 (s, 2H, CH2) Anal. (C23H20N4O4) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-N-(4-메톡시 페닐 )사이클로프로판-1,1- 디카복스아마이드 ( D77 ): YD: 52 %; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH), 10.19 (s, 1H, NH), 9.76 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, 바이닐-H), 7.53-7.47 (m, 3H, ArH), 7.42 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, 피롤-H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 6.77 (s, 1H, 피롤-H), 6.33 (s, 1H, 피롤-H), 3.71 (s, 3H, OCH3), 1.45 (s, 4H, 2*CH2). Anal. (C25H22N4O4. 0.2 H2O) C, H, N.
D76, D77은 D75의 공정과 유사하게 적절한 출발 물질들을 사용하여 준비하였다.
화학식 ( II )로 표시되는 화합물들의 합성
1- 메틸이미다졸리딘 -2-온 ( D78 ): THF에 용해된 2-클로로에틸 이소시아네이트 (0.4 M)에 메틸아민을 첨가하고, N2 하에 18시간 동안 22℃로 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하고, 중간체 화합물인 1-(2-클로로에틸)-3-메틸요소의 존재를 1H NMR로 확인한 후, THF (0.4 M)에 용해시키고, NaH (2.4 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 상온에서 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 상기 최종 잔여물은 실리카겔을 사용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 D78을 제조하였다.
3- 메틸 -2-옥소-N-(2- 옥소인돌린 -6-일) 이미다졸리딘 -1- 카복스아마이드 ( D79 ):
내부 온도를 55-60℃로 유지시키며, 테트라하이드로퓨란에 용해된 비스(트리클로로메틸)카보네이트에 테트라하이드로퓨란에 용해된 D78 화합물을 1시간 동안 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐 클로라이드의 형성을 TLC로 확인하였다. 상기 6-아미노인돌린-2-온 (D4)을 상기 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 완료는 TLC를 사용하여 감시하였다. 포화 소듐 카보네이트를 사용한 워크업을 수행한 후, 상기 잔여물은 실리카겔을 사용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 D79를 제조하였다.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-메틸-2- 옥소이미다 졸리딘-1- 카복스아마이드 ( D80 ): 화합물 D75 (1 mmol) 및 에탄올 (5 mL)에 용해된 피롤-2-카브알데하이드 (1.2 mmol)에 피롤리딘 (0.001 mmol)을 촉매량 만큼 첨가하였다. 첨가한 후, 상기 반응은 100℃에서 15분 동안(200W: 표준 모드) 마이크로파(CEM, Discover)를 사용함으로써 수행하였다. 조 생성물은 상온으로 냉각한 후 침전시키고, 필터하여 수집한 후, 에탄올로 세척하고, 공기 건조하였다. YD: 55.96%; mp: 267-272℃ (charring). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.788 (s, 3H), 3.420 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.766 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.320 (br, J = 3.2 Hz, 1H), 6.767 (br, 1H), 6.879 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.301 (br, 1H), 7.320 (br, 1H), 7.526 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.599 (s, 1H), 10.480 (s, 1H), 10.872 (s, 1H), 13.198 (s, 1H). (C18H17N5O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-사이클로 프로필 -2-옥소이미다졸리딘-1- 카복스아마이드 ( D81 ): YD: 77.46 %; mp: 284-289℃ (charring). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.696 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.575 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.389 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.719 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.310-6.331 (m, 1H), 6.762-6.771 (m, 1H), 6.886 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.304 (br, 1H), 7.324 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.528 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.601 (s, 1H), 10.485 (s, 1H), 10.882 (s, 1H), 13.200 (s, 1H). (C20H19N5O3 · 1/5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5- 플루오로 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 사이클 로프로필-2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아마이드 ( D82 ): YD: 55.01 %; M.P.: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.687 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.567 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 3.725 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.331-6.351 (m, 1H), 6.776 (br, 1H), 7.331 (br, 1H), 7.600 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.662 (s, 1H), 7.780 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.782 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.868 (s, 1H), 13.233 (s, 1H). (C20H18FN5O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1- 카복스아마이드 ( D83 ): YD: 88.95 %; mp: 294-299℃ (charring). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.930 (s, 4H), 6.315-6.336 (m, 1H), 6.774 (br, 1H), 6.951 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.161 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.307 (br, 1H), 7.373 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.412 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.553 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.609 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.619 (s, 1H), 10.441 (s, 1H), 10.907 (s, 1H), 13.208 (s, 1H). (C23H19N5O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(4- 클로로페닐 )-2-옥소이미다졸리딘-1- 카복스아마이드 ( D84 ): YD: 76.16 %; mp: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.914 (s, 4H), 6.320-6.326 (m, 1H), 6.772 (br, 1H), 6.942 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.305 (br, 1H), 7.365 (br, 1H), 7.462 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.548 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.615 (s, 1H), 7.637 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.375 (s, 1H), 10.903 (s, 1H), 13.205 (s, 1H). (C23H18ClN5O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(3- 클로로페닐 )-2-옥소이미다졸리딘-1- 카복스아마이드 ( D85 ): YD: 82.27 %; M.P.: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.922-3.925 (br, 4H), 6.320-6.335 (m, 1H), 6.772 (br, 1H), 6.967 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.200-7.219 (m, 1H), 7.305 (br, 1H), 7.377 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.411-7.507 (m, 2H), 7.552 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.619 (s, 1H), 7.806 (br, 1H), 10.349 (s, 1H), 10.907 (s, 1H), 13.205 (s, 1H). (C23H18ClN5O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(3,4- 디클로로페닐 )-2-옥 소이미다졸리 딘-1- 카복스아마이드 ( D86 ): YD: 16.81 %; mp: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.921 (s, 4H), 6.320-6.334 (m, 1H), 6.768-6.773 (br, 1H), 6.967 (dd, J = 1.8 & 8.2 Hz, 1H), 7.305 (br, 1H), 7.373 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.541-7.574 (m, 2H), 7.620 (s, 1H), 7.660 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.961 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.303 (s, 1H), 10.909 (s, 1H), 13.199 (s, 1H).
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로-메틸)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드 ( D87 ): YD: 51.29 %; mp: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.919-3.967 (m, 4H), 6.313-6.321 (m, 1H), 6.761 (br, 1H), 6.962 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.297 (br, 1H), 7.370 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.539 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.610 (s, 1H), 7.743 (br, 2H), 8.210 (br, 1H), 10.257 (s, 1H), 10.910 (s, 1H), 13.190 (s, 1H). (C24H17ClF3N5O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-2-옥소-3-(4-(트리플루오로- 메틸 ) 페닐 ) 이미다졸리딘 -1- 카복스아마이드 ( D88 ): YD: 48.44 %; mp: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.941-3.978 (m, 4H), 6.321-6.330 (m, 1H), 6.774 (br, 1H), 6.963 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.309 (br, 1H), 7.377 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.557 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.623 (s, 1H), 7.767 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.835 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.350 (s, 1H), 10.908 (s, 1H), 13.206 (s, 1H). (C24H18F3N5O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(4-플루오로 페닐 )-2-옥 소이미다졸리 딘-1- 카복스아마이드 ( D89 ): YD: 82.14 %; mp: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.914 (br, 4H), 6.323 (br, 1H), 6.772 (br, 1H), 6.937 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.253 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.303 (br, 1H), 7.360 (br, 1H), 7.545 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.612-7.636 (m, 2H), 10.401 (s, 1H), 10.901 (s, 1H), 13.200 (s, 1H). (C23H18FN5O3 .1/3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(2-플루오로 페닐 )-2-옥 소이미다졸리 딘-1- 카복스아마이드 (D90): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.878-4.010 (m, 4H), 6.318-6.338 (m, 1H), 6.778 (br, 1H), 6.223 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.268-7.406 (m, 5H), 7.536-7.590 (m, 2H), 7.619 (s, 1H), 10.343 (s, 1H), 10.904 (s, 1H), 13.209 (s, 1H).
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(4-메톡시 페닐 )-2-옥소이미다졸리딘-1- 카복스아마이드 ( D91 ): YD: 89.88 %; mp: 294-299℃ (charring). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.750 (s, 3H), 3.905 (s, 4H), 6.345 (br, 1H), 6.827 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.856 (br, 1H), 6.982 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.317-7.349 (m, 2H), 7.510 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.755 (s, 1H), 7.768 (br, 1H), 10.299 (s, 1H), 10.830 (s, 1H), 13.320 (s, 1H). (C24H21N5O4 · 1/4 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-2-옥소-3-p- 톨릴이미다졸리딘 -1- 카복스아마이드 ( D92 ): YD: 92.89 %; mp: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.285 (s, 3H), 3.903 (s, 4H), 6.320-6.326 (m, 1H), 6.771 (br, 1H), 6.941 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.209 (d, J = 8.0, 2H), 7.305 (br, 1H), 7.365 (br, 1H), 7.485 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.545 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.611 (s, 1H), 10.450 (s, 1H), 10.898 (s, 1H), 13.206 (s, 1H). (C24H21N5O3 · 1/3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-3-(4-(디메틸 아미노 )-페닐)-2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아마이드 ( D93 ): YD: 83.12 %; mp: 279-284℃ (charring). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.877 (s, 6H), 3.876 (br, 4H), 6.319-6.327 (m, 1H), 6.740-6.763 (m, 3H), 6.926 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.304 (br, 1H), 7.363-7.386 (m, 3H), 7.541 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.609 (s, 1H), 10.507 (s, 1H), 10.890 (s, 1H), 13.203 (s, 1H). (C25H24N6O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아마이드 ( D94 ): 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.789 (s, 3H), 3.789-3.835 (m, 2H), 3.941-3.963 (m, 2H), 6.319-6.328 (m, 1H), 6.771 (br, 1H), 6.866 (dd, J = 2.8 & 8.8 Hz, 1H), 6.906 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 6.989 (dd, J = 2.6 & 12.4 Hz, 1H), 7.308 (br, 1H), 7.343 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.447 (dd, J = 8.4 & 8.6 Hz, 1H), 7.538 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.613 (s, 1H), 10.360 (s, 1H), 10.902 (s, 1H), 13.204 (s, 1H).
(Z)-5-((6-(3-(4-메톡시 페닐 )-2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D95 ): YD: 86.67%; mp: 267-272℃ (charring). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.458 (s, 3H), 2.505 (s, 3H), 3.746 (s, 3H), 3.887 (s, 4H), 6.914 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.969 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.361 (br, 1H), 7.481-7.529 (m, 3H), 7.701 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.442 (s, 1H), 10.939 (s, 1H), 13.666 (s, 1H).
(Z)-5-((6-(3- 사이클로프로필 -2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D96 ): YD: 62.37 %; mp: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.699 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.461 (s, 3H), 2.514 (s, 3H), 2.578 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 3.394 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.721 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.888 (dd, J = 1.8 & 8.2 Hz, 1H), 7.328 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.540 (s, 1H), 7.703 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.485 (s, 1H), 10.926 (s, 1H), 13.670 (s, 1H).
(Z)-2-(5-((6-(3-사이클로 프로필 -2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아미도 )-2- 옥 소인돌린-3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 아세틱 엑시드 ( D97 ): (C24H25N5O5 · 2/3H2O) C, H, N.
(Z)-3-(5-((6-(3-사이클로 프로필 -2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드 ( D98 ): YD: 55.34 %; mp: 232-237℃ (charring). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.692 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.220 (s, 3H), 2.267 (s, 3H), 2.328 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.556-2.639 (m, 3H), 3.385 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.715 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.855 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.290 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.436 (s, 1H), 7.611 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.434 (s, 1H), 10.734 (s, 1H), 13.217 (s, 1H).
(Z)-5-((6-(3-(2- 플루오로페닐 )-2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아미도 )-2- 옥소 인돌린-3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D99 ). (C26H22FN5O5 · 1/2H2O) C, H, N.
(Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시 페닐 )-2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카복스아미 도)-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 카복실릭 엑시드 ( D100 ): (C27H24N5O5 · 1/2H2O) C, H, N.
D81-D100은 D80의 공정과 유사하게 적절한 출발 물질들을 사용하여 준비하였다.
화학식 III 으로 표시되는 화합물들의 합성
1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복실릭 엑시드 ( D101 ): 상온(rt)에서, 건조 N,N-디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해된 메틸 2-옥소-2H-파이란-3-카복시레이트 (375 mg, 2.43 mmol) 용액에 4-플루오로아닐린 (0.23 mL, 2.44 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3- 에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI, 465 mg, 2.43 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 75 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 가하여 층 분리를 유도하였다. 유기층을 수집하고, 염산 및 물로 세척한 후, 진공 하 농축하여 조 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복시레이트를 제조하였다. 조 메틸 에스테르를 메탄올 (20 mL)에 용해된 10 % 소듐 하이드록사이드 용액 (10 mL)을 가하여 비누화반응 시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 3N 염산으로 산화 워크업하는 동안 침전되는 고체를 필터하여 수집하고, 메탄올(미량), 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조하여 중간체 화합물인 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를 제조하였다.
1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-N-(2- 옥소인돌린 -4-일)-1,2- 디하이드로피리딘 -3-카복스아마이드 ( D102 ): O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 250 mg, 0.78 mmol) 및 건조 DMF 및 아세토나이트릴 (1:3, 6 mL) 혼합물에 용해된 트리에틸아민 (TEA, 0.23 mL, 1.62 mmol)의 존재 하에 4-아미노옥신돌 (80 mg, 0.54 mmol)과 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드 (125.5 mg, 0.54 mmol)를 상온에서 14시간 동안 반응시켰다. 최종 결과물 고체를 필터하여 수집하고, 메탄올, 물 및 에테르로 세척한 후, 건조하여 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-(2-옥소인돌린-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드를 제조하였다:YD: 56 %; mp: 293-295℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.77 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.6, 2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 6.6, 2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H). (C20H14N3O3F. 0.3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -4- 일 )-1-(4-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D103 ): 에탄올에 용해된 촉매 피롤리딘의 존재 하에 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-(2-옥소인돌린-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드 (92 mg, 0.25 mmol)과 피롤-2-카복스알데하이드 (35 mg, 0.37 mmol)를 환류 하에 반응시켰다. 상기 고체 생성물을 흡입 여과(suction filtration)를 통해 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 D103을 제조하였다: YD: 79 %; mp: >300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.3 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17N4O3F. 0.1 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -5- 일 )-1-(4-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D104 ):
디클로로메탄 (10 mL)에 용해된 DMF 존재 하에 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드 (75 mg, 0.32 mmol)에 싸이오닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.38 mmol)를 사용하여 염소화(chlorinated)하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 용매 및 과량의 싸이오닐 클로라이드를 진공 내에서 제거하였다. 최종 결과 잔여물을 상온에서 DMF (5 mL)에 용해된 TEA (0.2 mL, 1.43 mmol)의 존재 하에서 5-아미노옥신돌 (50 mg, 0.41 mmol)과 1시간 동안 반응시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (EA)로 추출하고, 브라인 (50 mL)으로 세척하였다. 용매를 제거한 후 잔여물을 에탄올에 용해된 촉매 피롤리딘의 존재 하에 피롤-2-카복스알데하이드 (32 mg, 0.37 mmol)와 환류 하에 10시간 동안 반응시켰다. 상기 고체 생성물을 흡입 여과를 통해 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 D104를 제조하였다: YD: 30 % (over 3 steps); mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.71(dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17FN4O3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디 하이드로피리딘-3- 카복스아마이드 ( D105 ): YD: 66 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.63 (m, 8H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). Ms (ESI): 421 (M-H)-. (C25H18N4O3F. H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-1-(4-메톡시 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D106 ): YD: 69 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). (C26H20N4O4. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-1-(4-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D107 ): YD: 84 %; mp: 295-296℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.23 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H). MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-1-(4- 클로로페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D108 ): YD: 60 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 7H), 7.31 (s, 1H),7.04 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H). (C25H17N4O3Cl. 0.8 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-1-(4- 클로로 -(3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D109 ): YD: 81 %; mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). (C26H16N4O3Cl3F) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D110 ): YD: 88 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H). (C25H16N4O3Cl2. 1.4 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-2-옥소-1-p- 톨릴 -1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아마이드 ( D111 ): YD: 79 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI): 437 (M+H)+. (C26H20N4O3. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-1-(4-(트리플루오로 메 틸) 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D112 ): YD: 77 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.32 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7. 56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M-H)-. (C26H17N4O3F3) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-1-(3-( 트리플루오로메 틸) 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D113 ): YD: 87 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M-H)-.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-1-(3-( 클로로페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D114 ): YD: 84 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.50 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). (C25H17N4O3Cl. 0.3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-1-(2-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D115 ): YD: 54 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 6.6, 2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디 하이드로피리딘-3- 카복스아마이드 ( D116 ): YD: 65 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.32 (s, 3H). MS (ESI): 359 (M-H)-. (C20H16N4O3. 0.2 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D117 ): YD: 87 %; mp: 298℃(charring). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 7.4, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 5.2 Hz, 2H). MS (ESI): 389 (M-H)-. (C21H18N4O4. 0.25 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -7-일)-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D118 ): YD: 82 %; Mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.36, (s, 1H). MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17N4O3F. 0.3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D119 ): YD: 48 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI): 467 (M-H)-. (C27H21N4O3F. 1 H2O) C, H, N.
(Z)-5-((6-(1-(4-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D120 ): YD: 49 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.70 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS (ESI): 511 (M-H)-. (C28H21FN4O5. 1 H2O) C, H, N.
(Z)-2-(5-((6-(1-(4-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드 (D121): YD: 40 %; mp: 275℃ (charring). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI): 525 (M-H)-.
(Z)-3-(5-((6-(1-(4-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드 (D122): YD: 67 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.4, 2 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 6.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 539 (M-H)-.
(Z)-메틸-3-(5-((6-(1-(4-플루오로 페닐 )-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노에이트 ( D123 ): YD: 73 %; mp: 266-270℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 11.97 (s, 1H),10.79 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI): 553 (M-H)-. (C31H27FN4O5. 0.7 H2O) C, H, N.
(Z)-2,4-디메틸-5-((6-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D124 ): YD: 69 %; mp: >300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.65 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 10.93 (brs, 1H), 8.41 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS (ESI): 431 (M-H)-. (C23H20N4O5. 0.5 H2O) C, H, N.
D104-D124는 D103의 공정과 유사하게 적절한 출발 물질들을 사용하여 준비하였다.
화학식 IV 로 표시되는 화합물들의 합성
4-옥소-5- 페닐 -1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복실릭 엑시드 ( D125 ):
멜드럼 산(Meldrum's acid) (1.0 g, 7.0 mmol) 및 건조 디클로로메탄 (15 mL)에 용해된 건조 TEA (5 mL, 35.6 mmol) 용액을 페닐아세틸 클로라이드 (0.95 mL, 7.13 mmol)에 방울 단위로 얼음 조 온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 조절하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 멜드럼 산 및 아세틸 클로라이드의 조 부가물을 3N 염산으로 세척하고 농축하였다. 상기 잔여물에 에탄올 (20 mL)을 첨가하였다; 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 최종 결과 잔여물의 메탄올을 제거하며 자일렌 (15 mL)에 용해된 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (1.5 mL, 11.2 mmol)과 120℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 메탄올 (20 mL)에 용해된 암모늄 아세테이트 (1.15 g)로 4시간 동안 환류함으로써 상기 잔여물을 고리화 시켰다. 조 에틸 에스테르는 메탄올 (20 mL)에 용해된 10 % 소듐 하이드록사이드 용액 (10 mL)에 의하여 비누화 시켰다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 3N 염산으로 산화 워크업을 하며 침전되는 고체를 필터하여 수집하고, 메탄올(미량), 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물 D125를 제조하였다(671.2 mg, 21 % over four steps). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.16 (brs, 1H, NH), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, 피리돈-H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H, 피리돈-H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.50-7.41 (m, 3H, ArH).
4-옥소-N-(2- 옥소인돌린 -5- 일 )-5-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드 ( D126 ) . 상온에서 건조 DMF 및 아세토나이트릴 (1:1, 4 mL) 혼합물에 용해된 TBTU (169 mg, 0.53 mmol) 및 TEA의 존재 하에 상기 화합물 D124 (142 mg, 0.66 mmol)와 6-아미노옥신돌(99.5 mg, 0.67 mmol)을 10시간 동안 반응시켰다. 상기 고체 생성물은 흡입 여과를 통해 수집하고, 물 및 아세토나이트릴로 세척하였다. 진공 내에서 장기 건조하여 표제 화합물 D126을 제조하였다(61.6 mg, 27 %).
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-4-옥소-5- 페닐 -1,4- 디 하이드로피리딘-3- 카복스아마이드 ( D127 ): 상기 D126 화합물 (60 mg, 0.17 mmol)을 피롤-2-카복스알데하이드와 반응시켜 표제 화합물 D127을 제조하였다. YD: 30 %; mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (s, 1H). MS (ESI): 421 (M-H)-. (C25H18N4O3F. H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-5-(4-메톡시 페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D128 ): YD: 49 %; mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.15 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). MS (ESI): 451 (M-H)-. (C26H20N4O4. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-5-(4-플루오로 페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D129 ): YD: 31 %; mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H).MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5-(4- 클로로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D130 ): YD: 69 %; mp > 300℃. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 12.68 (brs, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17N4O3Cl. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5-p- 톨릴 -4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3- 카복스아마이드 ( D131 ): YD: 41 %; mp> 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.13 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI): 435 (M-H)-. (C26H20N4O3. 0.8 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-5-(3- 클로로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D132 ): YD: 61%; mp> 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.23 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 455 (M-H)-. (C25H17N4O3Cl . 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-4-옥소-5-(4-( 트리플 루오로- 메틸 ) 페닐 )-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D133 ): mp> 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.24 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M-H)-. (C26H17N4O3F3 . 1 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-4-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D134 ): YD: 42 %; mp> 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.23 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M-H)-. (C25H17N4O3F. 0.3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-4-옥소-5-(2,4- 디플루 오로페닐)-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D135 ): YD: 32 %; mp> 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 457 (M-H)-. (C25H16F2N4O3. 1.2 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-4-옥소-5-(3,5- 디플루 오로페닐)-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D136 ): YD: 28 %; mp > 300℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.21 (s, 1H), 12.92 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 457 (M-H)-. (C25H16N4O3F2. 0.6 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5- 플루오로 -2- 옥소인돌린 -6-일)-5-(4- 플루 오로페닐)-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D137 ): YD: 42 %; mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (s, 1H), 13.26 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.36 (s, 1H). MS (ESI): 457 (M-H)-. (C26H20N4O3F2. H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5-(4- 플루오로페닐 )-1-메틸-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D138 ): YD:: 81 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz,1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI): 453 (M-H)-. (C26H19N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5- 메틸 -4-옥소-1,4- 디 하이드로피리딘-3- 카복스아마이드 ( D139 ): YD: 68 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.12 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.99 (s, 3H). MS (ESI): 359 (M-H)-. (C20H16N4O3. 0.7 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5-(4-플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드 ( D140 ): YD: 48 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.21 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 12.59 (brs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI): 467 (M-H)-.
(Z)-5-((6-(5-(4-플루오로 페닐 )-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D141 ): YD: 75 %; mp: 283℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 13.08 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). MS (ESI): 511 (M-H)-.
(Z)-5-((6-(5-(4-메톡시 페닐 )-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D142 ): YD: 24 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.70 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI): 523 (M-H)-. (C29H24N4O6. 0.7 H2O) C, H, N.
(Z)-2,4-디메틸-5-((6-(5-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 ( D143 ): YD: 56 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.68 (s, 1H), 13.11 (s, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS (ESI): 431 (M-H)-.
(Z)-2-(5-((6-(5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 아세틱 엑시드 (D144): YD: 39 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 12.35 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI): 525 (M-H)-.
(Z)-3-(5-((6-(5-(4-플루오로 페닐 )-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드 (D145): YD: 75 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 12.62 (brs, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 539 (M-H)-.
(Z)-5-((6-(5-(4-플루오로 페닐 )-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-4-메틸-1H-피롤-2-카복실릭 엑시드 ( D146 ): YD: 56 %; mp: 243℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.70 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI): 497 (M-H)-. (C27H19FN4O5. 1.7 H2O) C, H, N.
(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4- 디플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일) 프로파노익 엑시 드 ( D147 ): YD: 82 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (s, 1H), 12.83 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 557 (M-H)-.
(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5- 디플루오로페닐 )-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3- 카복스아미도 )-2- 옥소인돌린 -3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드 ( D148 ): YD: 68 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.33 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 12.10 (brs, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.46 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 557 (M-H)-.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥 소인돌 린-6-일)-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아 마이드 ( D149 ): YD: 35 %; mp: 283℃ (charring). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.46 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H and 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.45 (brs, 4H), 2.27 (brs, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI): 593 (M-H)-. (C33H31FN6O6. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1- 일 )-2-옥소에틸)-1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카 복스아마이 드 ( D150 ): YD: 61 %; mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.49 (brs, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.22 (brs, 7H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI): 607 (M-H)-. (C34H33FN4O6. 0.3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3- 옥소프로필 )-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리 딘-3- 카복스아마이드 ( D151 ): YD: 72 %; mp: 250℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 14.12 (s, 1H), 13.30 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 7H); MS (ESI): 621 (M-H)-.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2- 일 )메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드 ( D152 ): YD: 26 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.45 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): 580 (M-H)-. (C32H28FN5O5. 0.5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(2- 모르폴리노 -2- 옥소에틸 )-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥 소인돌 린-6-일)-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아 마이드 ( D153 ): YD: 55 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53-3.44 (br, 10H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI): 594 (M-H)-. (C33H30N4O5F. 1 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )-1H-피롤-2-일)-메틸렌)-2-옥 소인돌 린-6-일)-5-(4- 메톡시페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아마 이드 ( D154 ): YD: 32 % (for two steps); mp: 235℃ (charring). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.54 (s, 1H), 13.12 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (br s, 4H), 2.27 (s, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M-H)-. (C34H34N6O5. 2 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2- 일 ) 메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일 )-5-(4-메톡시 페닐 )-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드 (D155): YD: 49 %; mp 205℃ (charring). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.45 (s, 1H), 13.10 (s, 1H),12.50 (brs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): 592 (M-H)-. (C33H31N5O6. 2.2 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-((2-( 피롤리딘 -1-일)에틸) 카바모일 )-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)-5-(4- 메톡시페닐 )-4-옥소-1,4- 디하이드로피리딘 -3-카복스아마이드 ( D156 ): YD:: 27 % (for two steps); mp: > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H),10.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (t, J = 7.2, 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.8, 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.69 (s, 4H); MS (ESI): 619 (M-H)-. (C36H40N6O5. 1.1 H2O) C, H, N.
D128-D156는 D127의 공정과 유사하게 적절한 출발 물질들을 사용하여 준비하였다.
방사선동위원소-기반 P81 필터-결합 분석을 사용하여 화학식 (I)-(IV)로 표시되는 화합물의 단백질 키나아제 오로라(aurora) B 및 FLT-3 활성 억제능을 평가하였다(표 1). 상기 IC50 값은 표준편차가 일반적으로 <30을 갖는 두 가지의 독립적인 용량-반응 곡선으로부터 평균을 낸 값이다. 괄호 내 숫자들은 화합물을 1.0μM 처리한 후 효소 촉매 활성의 퍼센트 억제를 위한 평균값(n=2)이다. 오로라 B 및 FLT-3 키나아제의 이중 억제제들은 FLT-3 변이된 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)에 대한 효능 향상 및 감수성(susceptibilit) 감소를 위한 잠재력을 갖는다. D49, D50, D51, D52, D90 및 D94는 FLT-3보다 오로라 B 및 다른 오로라 키나아제에 대하여 150배 이상의 선택성 지수(Selectivity Index, SI)로 억제 선택성을 나타낸다(SI = FLT-3 또는 다른 오로라 키나아제의 IC50/오로라 B 키나아제의 IC50).
Cpd. No. 효소 분석 IC50 (nM) Cpd. No. 효소 분석 IC50 a (nM)
Aur B FLT-3 Aur B FLT-3
D13 (11.2) 58.2 D85 14.3 1787.5
D14 (39.3) 201.1 D86 145.3 500.6
D15 14.9 333.9 D87 1037.5 569.1
D16 (7.3) (6.9) D88 824.0 498.4
D17 (61.2) (34.4) D89 37.9 74.1
D18 (12.8) (6.1) D90 1.8 >10000.0
D19 (55.9) (43.2) D91 (25.3) (26.0)
D20 (28.7) >1000.00 D92 19.3 223.3
D21 (7.0) (3.6) D93 24.2 1224.1
D22 21.5 > 1000.00 D94 4.4 >10000.0
D23 (44.0) (15.4) D95 3.7 39.4
D24 5.3 >10,000.0 D96 3.5 216.5
D25 6.5 675.8 D97 2.7 113.5
D26 7.7 > 1000.0 D98 3.2 119.3
D27 40.9 > 1000.0 D103 >1000 >1000
D28 15.0 384.8 D104 >1000 >1000
D29 18.4 > 1000.0 D105 87.4 48.4
D30 29.8 > 1000.0 D106 209.3 >1000
D31 158.7 133.5 D107 791.1 8.6
D32 2.1 904.5 D108 >1000 26.3
D33 3.1 506.5 D109 >1000 77.4
D34 2.1 54.2 D110 >1000 59.9
D35 3.1 230.6 D111 209.4 37.5
D36 10.7 51.6 D112 >1000 136.9
D37 1.6 2.4 D113 688.9 134.1
D38 1.2 > 1000.0 D114 250.6 91.2
D39 2.5 264.9 D115 137.6 534.8
D40 1.9 6.1 D116 102.2 510.0
D41 1.9 179.8 D117 32.5 612.3
D42 2.1 115.3 D118 >1000 >1000
D43 (12.4) > 1000.0 D119 >1000 8.1
D44 55.5 > 1000.0 D120 10.7 8.1
D45 (20.9) (10.0) D121 5.0 7.3
D46 1.8 31.7 D122 5.5 3.5
D47 1.2 2.7 D123 237.6 45.2
D48 35.1 >10,000.0 D124 14.3 4.2
D49 1.5 908.9 D127 38.8 27.7
D50 1.0 > 1000.0 D128 10.2 24.9
D51 3.0 > 1000.0 D129 127.6 38.1
D52 6.5 > 1000.0 D130 53.8 7.6
D53 3.7 508.4 D131 63.2 74.7
D54 1.5 12.4 D132 161.4 148.4
D55 1.8 45.7 D133 348.0 100.3
D56 2.1 2.7 D134 25.5 100.1
D57 2.3 111.1 D135 64.5 50.1
D58 1.3 10.0 D136 123.3 >1000
D59 3.0 405.5 D137 236.7 37.9
D60 1.5 16.3 D138 94.6 >1000
D61 2.1 379.5 D139 29.2 64.2
D62 1722.0 2983.0 D140 178.6 86.6
D63 217.9 3839.5 D141 3.5 2.9
D64 30.6 57.1 D142 4.5 24.6
D65 18.4 41.4 D143 3.7 193.6
D66 16.8 79.5 D144 2.3 1.3
D67 16.4 106.0 D145 3.4 1.6
D68 10.5 16.2 D146 >1000 >1000
D69 7.6 4.4 D147 6.2 2.9
D70 0.4 0.5 D148 6.7 50.4
D75 25.0 NDd D149 70.5 1.4
D76 29.6 ND D150 91.6 10.3
D77 347.0 ND D151 107.1 4.8
D80 1095.5 70.6 D152 2.9 753.1
D81 19.9 1803.0 D153 73.9 2.7
D82 10.7 3330.0 D154 134.8 1.2
D83 17.3 359.3 D155 42.8 34.9
D84 >10000.0 854.4 D156 19.2 11.6
이러한 화합물들은 A549 인간 폐암 세포 (Table 2), HCT116 인간 직장암 세포 (Table 3), HepG2 인간 간세포 암종 세포 (Table 4) 및 MV4-11 인간 급성 공수단구 백혈병 세포 (Table 5)에서 항-증식 활성을 나타낸다. 세포들은 상기 시험 화합물로 처리되었으며, 50% 성장 억제를 위하여 요구되는 농도 (IC50)는 설포로다민 B (SRB) 비색분석법으로 인하여 측정되었다.
도 1A-B는 처리한 지 4시간 후 도트 불랏 분석(Dot blot analysis)으로 평가한 다양한 암 세포 라인 내 p-Aur B 및 p-히스톤 H3의 mRNA 수준에서 D70의 효과를 나타낸다. AZD1152-HQPA (10μM)은 참조로 사용하였다. 도 2는 Huh7 암 세포 라인을 이종이식한 암컷 SCID 마우스를 사용하여 측정되는 화합물 D134의 생체 내 효능을 나타낸다.
Cpd. No. IC50 (μM, mean±S.D.) Cpd. No. IC50 (μM, mean±S.D.)
D14 0.73±0.02 D127 0.49±0.03
D16 0.99±0.08 D128 0.62±0.06
D39 0.77±0.11 D129 0.45±0.07
D41 0.48±0.05 D130 < 0.1
D53 0.63±0.08 D131 0.52±0.03
D54 0.11±0.01 D132 0.50±0.01
D55 0.08±0.01 D133 0.45±0.08
D56 0.10±0.01 D134 0.46±0.06
D68 0.47±0.01 D135 0.59±0.09
D69 0.46±0.07 D136 0.60±0.00
D70 0.56±0.05 D149 0.55±0.05
D75 0.69±0.05 D150 0.57±0.04
D97 0.83±0.04 D151 0.66±0.07
D107 0.70±0.20
Cpd. No. IC50 (μM, mean±S.D.) Cpd. No. IC50 (μM, mean±S.D.)
D54 0.97±0.21 D130 0.57±0.04
D55 0.45±0.02 D131 0.56±0.03
D56 0.32±0.07 D132 0.63±0.03
D68 0.87±0.06 D133 0.65±0.04
D69 0.91±0.01 D134 0.73±0.09
D70 0.85±0.08 D135 0.78±0.10
D110 0.85±0.13 D136 0.60±0.00
D128 0.63±0.09
Cpd. No. IC50 (μM, mean±S.D.) Cpd. No. IC50 (μM, mean±S.D.)
D14 0.64±0.01 D68 0.74±0.07
D15 0.96±0.03 D69 0.88±0.04
D16 0.84±0.01 D70 0.68±0.03
D24 0.89±0.03 D97 0.87±0.05
D25 0.94±0.03 D107 0.90±0.20
D26 0.63±0.04 D110 0.82±0.03
D27 0.86±0.02 D128 0.81±0.04
D29 0.93±0.01 D130 0.67±0.05
D30 0.86±0.02 D131 0.71±0.07
D31 0.63±0.02 D132 0.55±0.03
D33 0.65±0.05 D133 0.73±0.03
D36 0.12±0.07 D134 0.60±0.07
D37 0.09±0.04 D135 0.56±0.16
D39 0.63±0.21 D136 0.60±0.00
D41 0.73±0.13 D140 0.56±0.02
D53 0.85±0.11 D149 0.65±0.11
D54 0.47±0.10 D150 0.70±0.07
D55 0.21±0.02 D151 0.88±0.13
D56 0.13±0.06
Cpd. No. IC50 (nM) Cpd. No. IC50 (nM)
D14 0.07 D123 1.56
D15 6.13 D127 7.18
D25 6.14 D128 25.03
D26 1.13 D129 1.83
D28 0.79 D130 4.38
D39 7.21 D131 18.44
D53 8.07 D132 9.10
D105 0.13 D133 5.90
D106 12.58 D134 13.17
D107 0.02 D135 4.25
D108 0.88 D137 0.97
D109 7.19 D138 17.77
D110 2.40 D140 12.80
D111 3.42 D141 0.81
D112 2.09 D142 6.69
D113 2.78 D144 22.80
D114 1.55 D145 9.45
D115 6.69 D149 0.05
D119 1.39 D150 0.10
D120 0.23 D151 0.34
D121 3.03 D155 1.96
D122 15.76 D156 2.57
하기 화학식 A로 표시되는 화합물:
[화학식 A]
Figure 112014107475711-pct00023
화합물 번호 및 화학식 A의 치환기
D13
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rd = 수소
Re = 수소
Rf = 수소		 D14
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Re = 수소
Rf = 수소		 D15
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D16
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 수소
Rf = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
D17
Ra = 페닐
Rb = 수소
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D18
Ra = 4-클로로페닐
Rb = 수소
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D19
Ra = 4-메톡시페닐
Rb = 수소
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D20
Ra = 수소
Rb = 피리드-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D22
Ra = 수소
Rb = 싸이오펜-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D23
Ra = 수소
Rb = 퓨란-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D24
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-벤조일우레이도
Rf = 수소		 D25
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-클로로벤조일)우레이도
Rf = 수소
D26
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D27
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D28
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D29
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메틸벤조일)우레이도
Rf = 수소
D30
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D31
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-((4-디메틸아미노벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D32
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-벤조일우레이도
Rf = 수소		 D33
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-클로로벤조일)우레이도
Rf = 수소
D34
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D35
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D36
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D37
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도
Rf = 수소
D38
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-나이트로벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D39
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메틸벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D40
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3-메틸벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D41
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D42
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D43
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-페닐-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D44
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D45
Ra = 수소
Rb = 5-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D46
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D47
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D48
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D49
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D50
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D51
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = N3-(4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D52
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D53
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로 벤조일)우레이도
Rf = 수소
D54
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로 벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D55
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(4-플루오로 벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D56
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2,4-디플루오로 벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D57
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D58
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D59
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D60
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D61
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D62
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-에톡시카보닐-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D63
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D64
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D65
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D66
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D67
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D68
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-([2-(디메틸아미노)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D69
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-([2-(디에틸아미노)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
D70
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소		 D71
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도
Rf = 수소
말릭 엑시드 염		 D75
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 2-[(4-플루오로페닐)카바모일]아세트아미도
Rf = 수소		 D76
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 2-[(4-메톡시페닐)카바모일]아세트아미도
Rf = 수소
D77
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-{(4-메톡시페닐)카바모일]사이클로프로판아미도}
Rf = 수소		 D80
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D81
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D82
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소
D83
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-페닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D84
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D85
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D86
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소
D87
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D88
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D89
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D90
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소
D91
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D92
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(4-메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D93
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(4-디메틸아미노페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D94
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소
D95
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D96
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D97
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D98
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소
D99
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D100
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노
Rf = 수소		 D103
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rd = 수소
Re = 수소
Rf = 수소		 D104
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Re = 수소
Rf = 수소
D105
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-페닐-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D106
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D107
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D108
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D109
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D110
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D111
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D112
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D113
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D114
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(3-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D115
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D116
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D117
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(2-하이드록시에틸) -2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D118
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 수소
Rf = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도		 D119
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D120
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D121
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D122
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D123
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(3-m에톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D124
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D127
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-페닐-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D128
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D129
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D130
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D131
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D132
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(3-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D133
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D134
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D135
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D136
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D137
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 플루오로
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D138
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D139
Ra = 수소
Rb = 1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-메틸-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D140
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D141
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D142
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D143
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-메틸-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D144
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D145
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D146
Ra = 수소
Rb = 3-메틸-5-카복시-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D147
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D148
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D149
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D150
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-2-옥소에틸))-1H-피롤-2-일 Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D151
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D152
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D153
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D154
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소
D155
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소		 D156
Ra = 수소
Rb = 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일
Rc = 수소
Rd = 수소
Re = 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도
Rf = 수소

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 A로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 A]
    Figure 112017038098011-pct00028

    (상기 화학식 A에서,
    (1) 상기:
    Ra는 수소, 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐이고;
    Rb는 수소, 퓨란-2-일, 1H-피롤-2-일, 5-카복시-1H-피롤-2-일, 3-메틸-5-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(디메틸아미노)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(디에틸아미노)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-페닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-에톡시카보닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-2-옥소에틸))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 피리드-2-일, 피리드-4-일, 또는 싸이오펜-2-일이고;
    Rc는 수소, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고;
    Rd는 수소, 플루오로, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고;
    Re는 N3-벤조일우레이도, N3-(4-클로로벤조일)우레이도, N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도, N3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도, N3-((4-디메틸아미노벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로벤조일)우레이도, N3-(4-플루오로벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(4-나이트로벤조일)우레이도, N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도, N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도, 2-[(4-플루오로페닐)카바모일]아세트아미도, 2-[(4-메톡시페닐)카바모일]아세트아미도, 1-{(4-메톡시페닐)카바모일]사이클로프로판아미도}, 3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-디메틸아미노페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-페닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 1-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도,1-(3-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도,1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-페닐-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도; 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-메틸-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-페닐-4-옥소피리딘-3-아미도, 또는 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도이고; 및
    Rf는 수소, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도; 또는 (2)이고, 상기:
    Ra, Rb, Rd 및 Rf는 독립적으로 상기 (1)에서 정의한 바와 같고;
    Rc는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고; 및
    Re는 수소, N3-벤조일우레이도, N3-(4-클로로벤조일)우레이도, N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도, N3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도, N3-((4-디메틸아미노벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로벤조일)우레이도, N3-(4-플루오로벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(4-나이트로벤조일)우레이도, N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도, N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도, 2-[(4-플루오로페닐)카바모일]아세트아미도, 2-[(4-메톡시페닐)카바모일]아세트아미도, 1-{(4-메톡시페닐)카바모일]사이클로프로판아미도}, 3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-디메틸아미노페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-페닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 1-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도,1-(3-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도,1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-페닐-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도; 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-메틸-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-페닐-4-옥소피리딘-3-아미도, 또는 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도; 또는 (3)이고, 상기:
    Ra, Rb, Rc 및 Rf는 독립적으로 상기 (1)에서 정의한 바와 같고;
    Rd는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고; 및
    Re는 상기 (2)에서 정의한 바와 같고; 또는 (4)이고, 상기:
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 상기 (1)에서 정의한 바와 같고;
    Re는 상기 (2)에서 정의한 바와 같고; 및
    Rf는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이다).
  3. 제2항의 화합물에 있어서,
    (A) 상기:
    Ra는 수소, 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐이고;
    Rb는 수소, 퓨란-2-일, 1H-피롤-2-일, 5-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(디메틸아미노)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-페닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-에톡시카보닐-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-2-옥소에틸))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일, 피리드-2-일, 피리드-4-일, 또는 싸이오펜-2-일이고;
    Rc는 수소, 또는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도이고;
    Rd는 수소, 플루오로, 또는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도이고;
    Re는 N3-벤조일우레이도, N3-(4-클로로벤조일)우레이도, N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도, N3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도, N3-((4-디메틸아미노벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로벤조일)우레이도, N3-(4-플루오로벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(4-나이트로벤조일)우레이도, N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도, 또는 N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도이고; 및
    Rf는 수소, 또는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도이고; 또는 (B)이고, 상기:
    Ra, Rb, Rd 및 Rf는 독립적으로 상기 (A)에서 정의한 바와 같고;
    Rc는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도이고; 및
    Re는 수소, N3-벤조일우레이도, N3-(4-클로로벤조일)우레이도, N3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도, N3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3,5-디메톡시벤조일)우레이도, N3-((4-디메틸아미노벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로벤조일)우레이도, N3-(4-플루오로벤조일)우레이도, N3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(3-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메틸벤조일)우레이도, N3-(4-메톡시벤조일)우레이도, N3-(4-나이트로벤조일)우레이도, N3-(4-트리플루오로메틸벤조일)우레이도, 또는 N3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로벤조일)우레이도이고; 또는 (C)이고, 상기:
    Ra, Rb, Rc 및 Rf는 독립적으로 상기 (A)에서 정의한 바와 같고;
    Rd는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도이고; 및
    Re는 상기 (B)에서 정의한 바와 같고; 또는 (D)이고, 상기:
    Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 독립적으로 상기 (A)에서 정의한 바와 같고;
    Re는 상기 (B)에서 정의한 바와 같고; 및
    Rf는 N3-(4-메톡시벤조일)우레이도인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제2항의 화합물에 있어서, 상기
    Ra, Rc, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이고;
    Rb는 1H-피롤-2-일이고; 및
    Re는 2-[(4-메톡시페닐)카바모일]아세트아미도, 또는 1-{(4-메톡시페닐)카바모일]사이클로프로판아미도}인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제2항의 화합물에 있어서, 상기
    Ra, Rc, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이고;
    Rb는 1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 또는 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일이고; 및
    Re는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-페닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-메틸페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 3-(4-디메틸아미노페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노, 또는 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제2항의 화합물에 있어서,
    (i) 상기:
    Ra는 수소이고;
    Rb는 1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 또는 3,5-디메틸-4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일이고;
    Rc는 수소, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고;
    Rd는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고;
    Re는 수소, 1-페닐-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(3-클로로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도, 1-메틸-2-옥소피리딘-3-아미도, 또는 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피리딘-3-아미도이고; 및
    Rf는 수소, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도; 또는 (ii) 이고, 상기:
    Ra, Rb, Re 및 Rf는 독립적으로 상기 (i)에서 정의한 바와 같고;
    Rc는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도이고; 및
    Rd는 수소, 또는 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-3-아미도인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제2항의 화합물에 있어서, 상기
    Ra, Rc, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이고;
    Rb는 1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-카복시메틸-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(2-카복시에틸)-1H-피롤-2-일, 3-메틸-5-카복시-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-2-옥소에틸))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라지노-3-옥소프로필))-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(모르폴린-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라지노-1-카보닐)-1H-피롤-2-일, 또는 3,5-디메틸-4-([2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일)-1H-피롤-2-일이고; 및
    Re는 5-메틸-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-페닐-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3-클로로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도, 또는 1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-3-아미도인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제2항의 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-4-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-5-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-7-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (E)-N-(3-벤질리덴-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (E)-N-(3-(4-클로로벤질리덴)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (E)-4-메톡시-N-(3-(4-메톡시벤질리덴)-2-옥소인돌린-6-일-카바모일)벤즈아마이드,
    (Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸렌)인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드,
    (Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸렌)인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드,
    (Z)-4-메톡시-N-(2-옥소-3-(싸이오펜-2-일메틸렌)인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드,
    (E)-N-(3-(퓨란-2-일메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-클로로벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-3,4-디클로로벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메틸벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-3,5-디메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-(디메틸아미노)-벤즈아마이드,
    (Z)-5-((6-(3-벤조일우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(4-클로로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(3,4-디클로로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-6-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)우레이도)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)우레이도)-2-옥소-인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(3-(4-나이트로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(3-(4-메틸벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-3-(2,4-디메틸-5-((6-(3-(3-메틸벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(3,5-디메톡시벤조일)-우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-페닐-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-2-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2-(5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-플루오로-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-5-((5-플루오로-6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2-(5-((5-플루오로-6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드,
    (Z)-3-(5-((5-플루오로-6-(3-(4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)-메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로벤즈아마이드,
    (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(3-(2-플루오로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(3-(4-플루오로벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-디플루오로벤조일)우레이도]-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-5-((5-플루오로-6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-3-(5-((5-플루오로-6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-에틸-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복시레이트,
    (Z)-에틸-3-(5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노에이트,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일카바모일)-2-플루오로-4-메톡시벤즈아마이드,
    (Z)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)-우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드,
    (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드, 및
    (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)우레이도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드의 말릭 엑시드 염.
  9. 제2항의 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (Z)-N1-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-N3-(4-플루오로페닐)말론아마이드,
    (Z)-N1-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-N3-(4-메톡시페닐)말론아마이드, 및
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-N-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드.
  10. 제2항의 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-플루오로-2-옥소인돌린-6-일)-3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(3-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로-메틸)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-3-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-3-p-톨릴이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(4-(디메틸아미노)-페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아마이드,
    (Z)-5-((6-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2-(5-((6-(3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(3-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드, 및
    (Z)-5-((6-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드.
  11. 제2항의 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-5-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-클로로-(3-트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-2-옥소-1-(p-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-7-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2-(5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-메틸-3-(5-((6-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노에이트, 및
    (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드.
  12. 제2항의 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-p-톨릴-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(3-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-4-옥소-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-플루오로-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-5-((6-(5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2,4-디메틸-5-((6-(5-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드,
    (Z)-2-(5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)아세틱 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-5-((6-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-4-메틸-1H-피롤-2-카복실릭 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로파노익 엑시드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤-2-일)-메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드,
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일)-메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드, 및
    (Z)-N-(3-((3,5-디메틸-4-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일)-5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복스아마이드.
  13. 치료적으로 유효한 양의 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제;를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  14. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 대장암, 간암 및 급성 골수단구 백혈병(acute myelomonocytic leukemia)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1020147031413A 2012-04-20 2013-04-03 단백질 키나아제 억제제로서의 인돌린-2-온 유도체 KR101778095B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261635931P 2012-04-20 2012-04-20
US61/635,931 2012-04-20
PCT/US2013/035177 WO2013158373A1 (en) 2012-04-20 2013-04-03 Indolin-2-one derivatives as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150005600A KR20150005600A (ko) 2015-01-14
KR101778095B1 true KR101778095B1 (ko) 2017-09-13

Family

ID=49380678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147032458A KR101774861B1 (ko) 2012-04-20 2013-04-02 퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터
KR1020147031413A KR101778095B1 (ko) 2012-04-20 2013-04-03 단백질 키나아제 억제제로서의 인돌린-2-온 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147032458A KR101774861B1 (ko) 2012-04-20 2013-04-02 퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8969361B2 (ko)
EP (2) EP2838538B1 (ko)
JP (2) JP6177879B2 (ko)
KR (2) KR101774861B1 (ko)
CN (2) CN104394868A (ko)
AU (2) AU2013249708B2 (ko)
BR (1) BR112014026182A2 (ko)
ES (2) ES2621257T3 (ko)
IL (2) IL235098A0 (ko)
IN (2) IN2014MN02105A (ko)
RU (2) RU2642463C2 (ko)
TW (2) TWI496784B (ko)
WO (2) WO2013158367A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2
AU2016348493B2 (en) * 2015-11-06 2021-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
CN106831707B (zh) * 2016-12-28 2019-09-20 杭州市西溪医院 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途
GB201709456D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
US20240067771A1 (en) 2020-12-23 2024-02-29 Basf Se New catalyst for producing polyurethanes
CN113307799B (zh) * 2021-05-21 2022-07-19 大连医科大学 一种检测葡萄糖醛酸转移酶1a1荧光探针及其应用
CN113999221B (zh) * 2021-11-04 2024-04-05 南京中医药大学 6-位取代的吲哚酮衍生物及其医药用途
CN114380802B (zh) * 2022-01-07 2023-11-17 贵州大学 一类含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080221192A1 (en) 2004-11-09 2008-09-11 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
US20100298376A1 (en) 2009-05-13 2010-11-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of novel neuroprotective 3-substituted indolone compositions
WO2012025726A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of Greenwich Novel Hybrid Compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT351865B (de) 1977-04-01 1979-08-27 Hoffmann La Roche Akarizide mittel
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
CN1250526C (zh) * 1998-05-29 2006-04-12 苏根公司 吡咯取代的2－吲哚满酮蛋白激酶抑制剂
WO2001060814A2 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US20090264494A1 (en) * 2002-10-18 2009-10-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of neuroprotective 3-substituted indolone compositions
BRPI0415773A (pt) 2003-10-24 2006-12-26 Schering Ag derivados de indolinona e sua aplicação no tratamento de estados de doença tais como cáncer
ES2379804T3 (es) * 2005-05-25 2012-05-03 Eli Lilly And Company Ésteres de ciclopropanocarboxilato de aciclovir
US20090305382A1 (en) 2005-09-22 2009-12-10 The Scripps Research Institute Alkoxy indolinone based protein kinase inhibitors
CN1850794A (zh) * 2006-05-30 2006-10-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 3－酰胺基取代苯甲酰脲类化合物及其抗肿瘤作用
AU2007333536A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
RS52457B (en) 2006-12-13 2013-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag. POWDER FORMULATION FOR VALGANCICLOVIR
US20100184747A1 (en) 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
US7846793B2 (en) 2007-10-03 2010-12-07 Applied Materials, Inc. Plasma surface treatment for SI and metal nanocrystal nucleation
WO2009111739A2 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Exley Ray W Treatment of herpes virus related diseases
US8946243B2 (en) * 2008-03-28 2015-02-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and methods for the treatment of viral infection
UY31929A (es) * 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
RU2011103189A (ru) * 2008-06-30 2012-08-10 Силин Фармасьютикалз, Инк. (Us) Производные оксиндола
US9011833B2 (en) * 2010-10-08 2015-04-21 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080221192A1 (en) 2004-11-09 2008-09-11 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
US20100298376A1 (en) 2009-05-13 2010-11-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of novel neuroprotective 3-substituted indolone compositions
WO2012025726A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of Greenwich Novel Hybrid Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 제18권, 제13호, 페이지 4674-4686

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013249714A1 (en) 2014-11-13
KR20150005630A (ko) 2015-01-14
WO2013158373A1 (en) 2013-10-24
EP2838531A4 (en) 2015-12-16
IN2014MN02105A (ko) 2015-09-11
RU2642463C2 (ru) 2018-01-25
KR101774861B1 (ko) 2017-09-05
EP2838538B1 (en) 2017-03-15
JP6177879B2 (ja) 2017-08-09
JP2015514761A (ja) 2015-05-21
JP6174119B2 (ja) 2017-08-02
RU2627706C2 (ru) 2017-08-10
CN104302287A (zh) 2015-01-21
TWI496784B (zh) 2015-08-21
KR20150005600A (ko) 2015-01-14
BR112014026182A2 (pt) 2017-06-27
IL235098A0 (en) 2014-12-31
EP2838531B1 (en) 2016-09-21
CN104302287B (zh) 2017-12-26
AU2013249714B2 (en) 2016-12-15
TW201343627A (zh) 2013-11-01
TW201350485A (zh) 2013-12-16
AU2013249708A1 (en) 2014-11-13
US8969361B2 (en) 2015-03-03
WO2013158367A1 (en) 2013-10-24
CN104394868A (zh) 2015-03-04
TWI458709B (zh) 2014-11-01
US8946282B2 (en) 2015-02-03
US20130281517A1 (en) 2013-10-24
ES2600467T3 (es) 2017-02-09
WO2013158373A8 (en) 2014-10-30
IL235097A (en) 2017-07-31
JP2015514762A (ja) 2015-05-21
RU2014145481A (ru) 2016-06-10
EP2838538A4 (en) 2015-09-02
RU2014145480A (ru) 2016-06-10
IN2014MN02107A (ko) 2015-09-11
EP2838538A1 (en) 2015-02-25
EP2838531A1 (en) 2015-02-25
ES2621257T3 (es) 2017-07-03
US20130281451A1 (en) 2013-10-24
AU2013249708B2 (en) 2017-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101778095B1 (ko) 단백질 키나아제 억제제로서의 인돌린-2-온 유도체
JP4184378B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖを阻害する化合物
JP3822494B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
JP5283336B2 (ja) 選択的キナーゼ阻害剤
CN100528846C (zh) 胺化合物及其用途
WO2004020434A1 (ja) 含窒素芳香環誘導体
WO2004022553A1 (de) INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IλB-KINASE
KR20070072598A (ko) 인돌 및 벤지미다졸 유도체
CA2332459A1 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
AU2019202905A1 (en) EBNA1 inhibitors and their method of use
JP6549311B2 (ja) インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用
WO2016039408A1 (ja) 複素環化合物
JP5892550B2 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
JPS6348272B2 (ko)
WO2005035498A1 (ja) 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
EP3027602A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK8962002A3 (en) 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity
JP2017517555A (ja) 阻害剤ｐ５３−Ｍｄｍ２タンパク質−タンパク質相互作用としての、１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン系を含む化合物
JP2010520215A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤の固体形態
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2019242689A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
US6391896B1 (en) 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
FR2969611A1 (fr) Nouveaux derives de thiazoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
JP2509209B2 (ja) １，２，４−トリアジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant