CN115925640A - ((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents

((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯及其制备方法和应用 Download PDF

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李行舟
李松
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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及((3‑氨甲酰‑5‑氟吡嗪‑2‑基)氧基)甲基异丁酸酯，其制备方法及其在抗病毒中的应用。本发明所涉及的化合物((3‑氨甲酰‑5‑氟吡嗪‑2‑基)氧基)甲基异丁酸酯在体内可通过酯酶或P450酶的水解或代谢，转化为相应的6‑氟‑3‑氧代‑3,4‑二氢吡嗪‑2‑甲酰胺(T705)而发挥抗病毒作用。与原型药物6‑氟‑3‑氧代‑3,4‑二氢吡嗪‑2‑甲酰胺(T705)相比，本发明所涉及的式I所示的化合物具有生物利用度高，体内作用时间长等明显优点。
Figure DDA0003225402490000011

Description

((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及化合物((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯、其药物组合物、其制备方法及其在抗病毒中的用途。
背景技术
6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨(T705，结构如下)是一类病毒的RNA聚合酶的抑制剂，具有较好的抗病毒作用。据报道，T705单独使用或与神经氨酸酶抑制剂联合使用，有很好的对抗流感病毒作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,Vol.51,No.3,845-851；Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2010,126–133，PCT专利：WO2000010569)。此外T705对其它RNA病毒所致疾病也有很好的疗效。例如,T705对小鼠模型的西方型马脑炎有治疗作用(Antiviral Research 82(2009)169–171)；T705对仓鼠的黄热病有治疗作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2009,202–209)；T705在体内和体外对沙粒病毒和布尼亚病毒感染引起的疾病有治疗作用(Antimicrobial Agentsand Chemotherapy,2007,3168–3176)。T705对被西尼罗病毒感染的啮齿类动物有治疗作用(Antiviral Research 80(2008)377–379)；T705对静脉病毒感染有治疗作用(AntiviralResearch 86(2010)121–127)。
Figure BDA0003225402470000011
T705在体内都可以转化为相应的核苷三磷酸的形式，通过模拟鸟苷三磷酸(GTP)竞争性的抑制病毒RNA聚合酶而发挥抗病毒作用(Antimicrobial Agents andChemotherapy,2005,Vol.49,No.3，p.981–986)。
然而，T705存在一些不良的药代动力学性质，不利于其药效的发挥。具体地，T705存在严重的首过效应，其口服给药后很快被醛氧化酶(XO)代谢，导致其代谢消除较快，存在半衰期短的问题，导致其用药剂量较大，每天口服剂量为800mg－2400mg。
发明内容
本申请发明人经过深入的研究，得到了一种新的化合物即((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯(式I所示化合物)，并且惊奇地发现，该化合物在体内能够转化成T705，显示出良好的抗病毒效果，且其相比于T705，生物利用度显著提高，具有作为抗病毒药物的潜力。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式Ⅰ所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，
Figure BDA0003225402470000021
实施例4和5的实验证明了式I所示的化合物(3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯在小鼠和猴子体内能够转化成T705。而且，实施例4证明了小鼠口服给药化合物(3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯(即式I所示的化合物)的口服生物利用度明显高于T705。实施例5证明了猴子口服给药化合物(3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯(即式I所示的化合物)的生物利用度明显高于T705。另外，由于T705的多种抗病毒和疾病治疗的作用是现有技术中已知的，因此本领域技术人员能够预料到式Ⅰ所示的化合物也具有相同的抗病毒和疾病治疗(如防治***)的活性。
此外，本领域技术人员知晓，溶剂化物对化合物的结构没有改变，只改变化合物的物理性质，因此也应有相同生物学活性。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明所述的式Ⅰ所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。
通常所述药物组合物含有0.1－90重量％的式Ⅰ化合物和/或其可药用盐和/或其水合物和/或其溶剂化物。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式Ⅰ化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为哺乳动物用的适当的施用形式或剂量形式。
所述式Ⅰ化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、***片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药***。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如***胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式Ⅰ化合物或其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式Ⅰ化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的再一方面涉及本发明式Ⅰ所示的化合物的制备方法：
Figure BDA0003225402470000041
X表示Cl、Br或I
使化合物A(6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨)与化合物B(即氯代甲基异丁酸酯、溴代甲基异丁酸酯或碘代甲基异丁酸酯)发生亲核取代反应，获得式I所示的化合物。
在一些实施方案中，所述亲核取代反应是在有机碱或无机碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，所述亲核取代反应是在有机碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，所述有机碱选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺或其任意组合。
在一些实施方案中，所述亲核取代反应的反应溶剂为有机溶剂。
在一些实施方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)或其任意组合。
在一些实施方案中，所述化合物B为氯代甲基异丁酸酯时，所述亲核取代反应是在催化剂存在的条件下进行的。
在一些实施方案中，所述催化剂选自KI、LiBr或其组合。
在一些具体实施方案中，所述方法包括：
在非质子有机溶剂中，并且在有机碱或无机碱的存在下，6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨与卤代甲基异丁酸酯反应，经分离纯化，得到((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯，
Figure BDA0003225402470000051
其中，X表示Cl、Br或I。
本发明的再一方面涉及本发明所述的式I所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者本发明所述的药物组合物，或者本发明所述的方法制备的式I所示的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗病毒感染引起的疾病。
在一些实施方案中，所述病毒为RNA病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)。
在一些实施方案中，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒。
在一些实施方案中，所述病毒感染引起的疾病为***。
本发明的再一方面涉及本发明所述的式I所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者本发明所述的药物组合物，或者本发明所述的方法制备的式I所示的化合物，其用于预防和/或治疗病毒感染引起的疾病。
在一些实施方案中，所述病毒为RNA病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)。
在一些实施方案中，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒。
在一些实施方案中，所述病毒感染引起的疾病为***。
本发明的再一方面涉及预防和/或治疗病毒感染引起的疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的本发明所述的式I所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者本发明所述的药物组合物，或者本发明所述的方法制备的式I所示的化合物。
在一些实施方案中，所述病毒为RNA病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)。
在一些实施方案中，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒。
在一些实施方案中，所述病毒感染引起的疾病为***。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防哺乳动物***的方法，包括给予有需要的受试者(如哺乳动物)有效量的本发明所述的式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物，或者有效量的包含式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物的药物组合物的步骤。式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物，或者有效量的包含式Ⅰ化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物的药物组合物可以单独使用。
本发明的再一方面涉及本发明所述的式I所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者本发明所述的药物组合物，或者本发明所述的方法制备的式I所示的化合物在制备病毒抑制剂中的用途或者在制备用于抑制病毒在细胞中复制或繁殖的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述病毒为RNA病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)。
在一些实施方案中，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒。
在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。
本发明的再一方面涉及本发明所述的式I所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者本发明所述的药物组合物，或者本发明所述的方法制备的式I所示的化合物，其用于抑制病毒在细胞中复制或繁殖。
在一些实施方案中，所述病毒为RNA病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)。
在一些实施方案中，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒。
在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。
本发明的再一方面涉及抑制病毒在细胞中复制或繁殖的方法，其包括给予细胞有效量的本发明所述的式I所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者本发明所述的药物组合物，或者本发明所述的方法制备的式I所示的化合物。
在一些实施方案中，所述病毒为RNA病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)。
在一些实施方案中，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒。
在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。
本发明的再一方面涉及本发明所述的式Ⅰ所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者本发明所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的用途。
具体地，所述病毒为RNA病毒；具体地，为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)；具体地，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒。
本发明的再一方面涉及一种在体内或体外抗病毒的方法，包括给予受试者有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物，或者有效量的包含式Ⅰ化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物的药物组合物的步骤。
本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
本发明中，式Ⅰ化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据式Ⅰ化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或辅助治疗时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式Ⅰ化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001-1000mg/kg体重/天，例如介于0.01-100mg/kg体重/天，例如介于0.01-10mg/kg体重/天。
本发明的化合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
在本发明中，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
发明的有益效果
本发明的化合物在体内可转化为T705的形式而发挥抗病毒的作用，同时可明显提高化合物的生物利用度，并延长化合物T705在体内的作用时间。或者说，本发明所涉及的化合物((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯在体内可通过酯酶或P450酶的水解或代谢，转化为相应的6-氟-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(T705)而发挥抗病毒作用。与原型药物6-氟-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(T705)相比，本发明所涉及的式I所示的化合物具有生物利用度高，体内作用时间长等明显优点。
附图说明
图1显示了本发明实施例的小鼠口服化合物1和T705后的血液中T705的药物浓度－时间曲线。
图2显示了本发明实施例的猕猴口服化合物1和T705后的血液中T705的药物浓度－时间曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯的制备(1)
Figure BDA0003225402470000111
在氮气保护下，将1.57g(10mmol)的T705溶于10mL无水乙腈中,室温搅拌15min后，滴加三乙胺3.03g(30mmol)，降温至0℃，再滴入氯甲基乙酸酯3.41g(25mmol)，加入或者不加入催化量的KI或者LiBr，在0℃温反应24小时后,升至室温反应。将反应液冲入100mL冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用1N盐酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干,硅胶拌样后用Flash柱层析分离(二氯甲烷/甲醇洗脱)得到((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯。1HNMR(DMSO)δ1.066(6H,d,J＝6.96Hz),2.56(1H,m),6.06(2H，s),7.83(1H,bs),7.96(1H,brs),8.45(1H,d,J＝8.14Hz)；ESIMS(m/e)258(MH+)。
实施例2：((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯的制备(2)
Figure BDA0003225402470000121
在氮气保护下，将1.57g(10mmol)的T705溶于10mL无水乙腈中,室温搅拌15min后，滴加三乙胺3.03g(30mmol)，降温至-20℃，再滴入溴甲基乙酸酯3.41g(25mmol)，加毕，在-20℃温反应24小时后,将反应液冲入100mL冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用1N盐酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干,硅胶拌样后用Flash柱层析分离(二氯甲烷/甲醇洗脱)得到((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯。
实施例3：((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯的制备(3)
Figure BDA0003225402470000131
在氮气保护下，将1.57g(10mmol)的T705溶于10mL无水乙腈中,室温搅拌15min后，滴加三乙胺3.03g(30mmol)，降温至-40℃，再滴入碘甲基乙酸酯2.12g(20mmol)的乙腈溶液，加毕，在-40℃下反应48小时后,逐渐升至0℃，将反应液冲入100mL冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用1N盐酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干,硅胶拌样后用Flash柱层析分离(二氯甲烷/甲醇洗脱)得到((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯。
实施例4：小鼠体内代谢实验
实验药物：化合物1[((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯]，T705。
实验对象：KM小鼠(雄性，27±2g)，按体重随机分为15组，每组3只。
实验方法：按0.0637mmol/10ml/kg的剂量(对于T705相当于10mg/10ml/kg)分别口服灌胃给予T705和化合物1。于给药不同时间点眼眶采血20μL，加入20μL阳离子内标乙腈溶液，20μL阴离子内标乙腈溶液，40μL乙腈，振荡，18000g离心10min，取上清LC/MS/MS进样，测定相应的受试化合物和T705的浓度。
实验结果：小鼠口服化合物1和T705后的血液中T705的药物浓度－时间曲线见图1；T705及化合物1在小鼠口服给药的生物利用度[AUC(umol/L*h)]和血药浓度Cmax的参数值见表1。
实验结论：本实验证明了化合物(3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯在小鼠体内能够转化成T705，且小鼠口服给药化合物(3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯的口服生物利用度明显高于T705。
实施例5：猴子体内代谢试验
实验药物：化合物[((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯]和T705。
实验对象：猕猴3只。
猕猴3只，按0.0637mmol/1ml/kg(给药剂量是小鼠给药剂量的十分之一)分别口服灌胃给予一种受试药物。于给药不同时间点静脉取猴血浆50μL，加入50μL不同浓度的T705乙腈标准溶液，加入50μL阴离子内标乙腈溶液，100μL乙腈，使分析样品相当于血浆浓度100、500、1000、5000、10000ng/ml。振荡，18000g离心10min，取上清LC/MS/MS进样，测定T705浓度。经过不少于3天的清洗期，再按照完全相同的方法给予另一种受试药物并在完全相同的条件下测定T705浓度。
实验结果：猕猴口服化合物1和T705后的血液中T705的药物浓度－时间曲线见图2；T705及化合物1猕猴口服给药后的生物利用度[AUC(μmol/L*h)]和血药浓度Cmax的参数值见表1。
实验结论：本实验证明了化合物(3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯在猴子体内能够转化成T705，且猴子口服给药化合物(3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯的生物利用度明显高于T705。
表1：T705及化合物1[((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯]在小鼠和猴子体内代谢的生物利用度[AUC(μmol/L*h)]和血药浓度Cmax的参数值
Figure BDA0003225402470000141
Figure BDA0003225402470000151
总结：以上的研究结果显示，化合物1[((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯]在小鼠口服给药的条件下能够有效改善T705的药代动力学性质，可提高小鼠体内以T705计算的血药浓度(Cmax),Cmax(化合物1)/Cmax(T705)的比值为1.05，可显著提高小鼠体内以T705计算的口服生物利用度[AUC(μmol/L*h)]，AUC(化合物1)/AUC(T705)的值为1.57。研究结果还显示，化合物1[((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯]在猴子口服给药的条件下，能够有效地改善T705的药代动力学性质，可显著提高猴子体内以T705计算的血药浓度(Cmax)，Cmax(化合物1)/Cmax(T705)的比值为2.74，可显著提高猴子体内以T705计算的口服生物利用度[AUC(μmol/L*h)]，AUC(化合物1)/AUC(T705)的值为3.49。

Claims (10)

1.式Ⅰ所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，
Figure FDA0003225402460000011
2.药物组合物，其包含权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体或辅料；具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。
4.制备权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物的方法，其包括：
Figure FDA0003225402460000012
X表示Cl、Br或I
使化合物A(6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨)与化合物B(即氯代甲基异丁酸酯、溴代甲基异丁酸酯或碘代甲基异丁酸酯)发生亲核取代反应，获得式I所示的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述亲核取代反应是在有机碱或无机碱的存在下进行的；
优选地，所述亲核取代反应是在有机碱的存在下进行的；
优选地，所述有机碱选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺或其任意组合；
或者，所述亲核取代反应的反应溶剂为有机溶剂；
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)或其任意组合。
6.根据权利要求4-5中任一项所述的方法，其中，所述化合物B为氯代甲基异丁酸酯时，所述亲核取代反应是在催化剂存在的条件下进行的；
优选地，所述催化剂选自KI、LiBr或其组合。
7.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者权利要求2-3中任一项所述的药物组合物，或者权利要求4-6中任一项所述的方法制备的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗病毒感染引起的疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述病毒为RNA病毒；
优选地，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth DiseaseVirus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)；
优选地，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒；
优选地，所述病毒感染引起的疾病为***。
9.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，或者权利要求2-3中任一项所述的药物组合物，或者权利要求4-6中任一项所述的方法制备的化合物在制备病毒抑制剂中的用途或者在制备用于抑制病毒在细胞中复制或繁殖的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述病毒为RNA病毒；
优选地，所述病毒为流感病毒(Influenza Virus)、HCV病毒(Hepatitis C Virus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、***病毒(Foot and Mouth DiseaseVirus)，西尼罗病毒(West Nile virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方马脑炎病毒(Western Equine Encephalitis Virus)、或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)；
优选地，所述流感病毒为甲1(H1N1)亚甲型流感病毒；
或者，所述细胞为哺乳动物细胞；
优选地，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。
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