JP6174119B2 - プロテインキナーゼ阻害薬としてのインドリン−２−オン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、概して、過剰増殖性疾患(例えば癌)を治療するために有効な、プロテインキナーゼ阻害薬、特にオーロラ-B及びFLT-3阻害剤としての新規のインドリン-2-オン誘導体に関する。
米国特許第6,573,293号は、ピロール置換2-インドリノンプロテインキナーゼ阻害薬を開示する。米国特許公開公報No.20050090541及び20120270859は、インドリノン誘導体及び疾患状態(例えば癌)の治療におけるそれらの使用を開示している。米国特許公開公報No.20080221192、WO/2008/073480及びWO2006052936は、キナーゼ阻害剤としての化合物及び組成物を開示している。WO/2007/038251は、アルコキシインドリノンを主成分とするプロテインキナーゼ阻害薬を開示している。
発明の開示一つの態様では、本発明は、化学式A
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩であって、
(I)
Raは、水素、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールであり;
Rbは、水素、(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルコキシ(C3-C18)ヘテロアリール;(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルコキシ(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)カルボキシアルキル(C3-C18)ヘテロアリール;(C1-C6)アルキル((C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルカルバモイル)(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルコキシカルボニル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)オキシアルキル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C3-C6)ヘテロシクリルカルボニル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C3-C6)ヘテロサイクリル(C1-C6)オキシアルキル(C3-C18)ヘテロアリール、又は(C1-C6)アルキル((C3-C6)ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルカルバモイル)(C3-C18)ヘテロアリールであり;
Rcは、水素、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド又はハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり;
Rdは、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド又はハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり;
Reは、ベンゾイルウレイド、ハロベンゾイルウレイドである、ハロ(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルキルアミノベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルキルベンゾイルウレイド、ニトロベンゾイルウレイド、(C1-C6)ハロアルキルベンゾイルウレイド、(C1-C6)ハロアルキルハロベンゾイルウレイド、ハロ(C6-C18)アリールカルバモイルアセトアミド、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールカルバモイルアセトアミド、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールカルバモイル(C3-C6)シクロアルキルアミド、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)ハロアルキルハロ(C6-C18)アリール(C3-C6)ヘテロシクリルカルボニルアミノ、(C1-C6)ハロアルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)オキシアルキル(C3-C6)ヘテロシクリルアミド、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)ハロアルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり:
Rfは、水素、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド又はハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり、又は、
(II)
R a 、R b 、R d 及びR f は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R c は、(C 1 -C 6 )アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミドであり;
R e は、水素、ベンゾイルウレイド、ハロベンゾイルウレイド、ハロ(C 1 -C 6 )アルコキシベンゾイルウレイド、(C 1 -C 6 )アルコキシベンゾイルウレイド、(C 1 -C 6 )アルキルアミノベンゾイルウレイド、(C 1 -C 6 )アルキルベンゾイルウレイド、ニトロベンゾイルウレイド、(C 1 -C 6 )ハロアルキルベンゾイルウレイド、(C 1 -C 6 )ハロアルキルハロベンゾイルウレイド、ハロ(C 6 -C 18 )アリールカルバモイルアセトアミド、(C 1 -C 6 )アルコキシ(C 6 -C 18 )アリールカルバモイルアセトアミド、(C 1 -C 6 )アルコキシ(C 6 -C 18 )アリールカルバモイル(C 3 -C 6 )シクロアルキルアミド、ハロ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C 3 -C 6 )シクロアルキル(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C 1 -C 6 )アルキルアミノ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C 1 -C 6 )アルコキシ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C 1 -C 6 )アルコキシ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C 1 -C 6 )アルキル(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C 1 -C 6 )ハロアルキルハロ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルカルボニルアミノ、(C 1 -C 6 )ハロアルキル(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミド、(C 1 -C 6 )オキシアルキル(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルアミド、(C 1 -C 6 )アルコキシ(C 1 -C 6 )アルキル(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミド、(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミド、(C 1 -C 6 )アルキル(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミド、(C 1 -C 6 )ハロアルキル(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミド、(C 1 -C 6 )アルキル(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミド、又は、(C 1 -C 6 )アルコキシ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミドであり、又は、
(III)
R a 、R b 、R c 及びR f は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R d は、(C 1 -C 6 )アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミドであり;
R e は、上記(II)に規定するものであり、又は、
(IV)
R a 、R b 、R c 及びR d は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R e は、上記(II)に規定するものであり;
R f は、(C 1 -C 6 )アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C 6 -C 18 )アリール(C 3 -C 18 )ヘテロアリールアミドであり、
アセトアミド、アミド、アミノ、ベンゾイルウレイド、カルバモイル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C18)アリール、(C1-C6)カルボキシアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C18)ヘテロアリール、(C3-C6)ヘテロシクリルカルボニル又は(C1-C6)オキシアルキルは、任意に、それぞれ他と関係なく、炭素又は窒素に対して1又は複数のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ又はトリフルオロメチルを用いて置換される。
本発明の一実施形態において、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、以下の通りである:
(1)
Raは、水素、フェニル、4-クロロフェニル又は4-メトキシフェニルであり;
Rbは、水素、フラン-2-イル、1H-ピロール-2-イル、5-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-( 3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-3-オキソプロピル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-2-オキソエチル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-( 3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル;ピリド-2-イル、ピリド-4-イル又はチオフェン-2-イルであり;
Rcは、水素、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
Rdは、水素、フルオロ、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
Reは、N 3-ベンゾイルウレイド、N3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N3-((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド、N3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイド、2-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アセトアミド、2-[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]アセトアミド、1-{(4-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロプロパンアミド}、3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-フェニル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、1-(4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-フェニル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、5-(3-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド;5-(2-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-メチル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-フェニル-4-オキソピリジン-3-アミド又は5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミドから選択され;
Rfは、水素、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり、又は、
(2)
R a 、R b 、R d 及びR f は、それぞれ、上記(1)に規定するものであり;
R c は、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
R e は、水素、N 3 -ベンゾイルウレイド、N 3 -(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド、N 3 -(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイド、2-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アセトアミド、2-[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]アセトアミド、1-{(4-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロプロパンアミド}、3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-フェニル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、1-(4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-フェニル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、5-(3-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド;5-(2-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-メチル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-フェニル-4-オキソピリジン-3-アミド、又は、5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミドであり、又は、
(3)
R a 、R b 、R c 及びR f は、それぞれ、上記(1)に規定するものであり;
R d は、フルオロ、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
R e は、上記(2)に規定するものであり、又は、
(4)
R a 、R b 、R c 及びR d は、それぞれ、上記(1)に規定するものであり;
R e は、上記(2)に規定するものであり;
R f は、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドである。
本発明の別の実施形態において、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、以下の通りである:
(A)
Raは、水素、フェニル、4-クロロフェニル又は4-メトキシフェニルであり;
Rbは、水素、フラン-2-イル、1H-ピロール-2-イル、5-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-3-オキソプロピル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-2-オキソエチル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル;ピリド-2-イル、ピリド-4-イル又はチオフェン-2-イルであり;
Rcは、水素又はN3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
Rdは、水素、フルオロ又はN3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
Reは、N 3-ベンゾイルウレイド、N3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N3-((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド又はN3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイドであり、;
Rfは、水素又はN3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり、又は、
(B)
R a 、R b 、R d 及びR f は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R c は、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
R e は、水素、N 3 -ベンゾイルウレイド、N 3 -(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N 3 -(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド又はN 3 -(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイドであり、又は、
(C)
R a 、R b 、R c 及びR f は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R d は、フルオロ、又は、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
R e は、上記(B)に規定するものであり、又は、
(D)
R a 、R b 、R c 及びR d は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R e は、上記(B)に規定するものであり;
R f は、N 3 -(4-メトキシベンゾイル)ウレイドである。
本発明の別の実施形態において、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、以下の通りである:
Ra、Rc、Rd及びRfは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
Rbは、1H-ピロール-2-イルであり;
Reは、2-[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]アセトアミド又は1-{(4-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロプロパンアミド}である。
更に本発明の別の実施形態において、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、以下の通りである:
Ra、Rc、Rd及びRfは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
Rbは、1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル又は3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イルであり;
Reは、3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-フェニル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ又は3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノである。
本発明の別の実施形態において、
(i)
Raは、水素であり;
Rbは、1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル又は3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イルであり;
R c は、水素又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
R d は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
Reは、水素、1-フェニル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド又は1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
Rfは、水素又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり、又は、
(ii)
R a 、R b 、R e 及びR f は、それぞれ、上記(i)に規定するものであり;
R c は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
R d は、水素又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドである。
更に本発明の別の実施形態において、R a 、Rc、Rd及びRfは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
Rbは、1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3-メチル-5-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-2-オキソエチル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-3-オキソプロピル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル又は3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イルであり;
Reは、5-メチル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-フェニル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド又は1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミドである。
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-4-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-5-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-7-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(E)-N-(3-ベンジリデン-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(E)-N-(3-(4-クロロベンジリデン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(E)-4-メトキシ-N-(3-(4-メトキシベンジリデン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、(Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、(Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、(Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(チオフェン-2-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、(E)-N-(3-(フラン-2-イルメチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-クロロベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-3,4-ジクロロベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メチルベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-3,5-ジメトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-(ジメチルアミノ)-ベンズアミド、(Z)-5-((6-(3-ベンゾイルウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-5-((6-(3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-5-((6-(3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-2,4-ジメチル-5-((2-オキソ-6-(3-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)インドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-5-((6-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)-2-オキソ-インドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-3-(2,4-ジメチル-5-((6-(3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-5-((6-(3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(Z)-5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸、(Z)-2-(5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、(Z)-5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-2-(5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、(Z)-3-(5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロベンズアミド、(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-2、-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-5-((5-フルオロ-6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-3-(5-((5-フルオロ-6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-5-((6-(3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-エチル-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、(Z)-エチル-3-(5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパノアート、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、(Z)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、(Z)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドのリンゴ酸塩からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、(Z)-N1-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド、(Z)-N1-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N3-(4-メトキシフェニル)マロンアミド、及び(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-p-トリルイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)-フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、(Z)-5-((6-(3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-2-(5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、(Z)-3-(5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、及び(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-クロロ-(3-トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-1-(p-トリル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-7-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-2-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、(Z)-3-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-メチル-3-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパノアート、及び(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-p-トリル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-5-((6-(5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、(Z)-2-(5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、(Z)-3-(5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸、(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)-メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)-メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、及び(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドからなる群より選択される。
別の態様においては、本発明は、治療上有効な量の上述した化合物又はその塩及び医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様においては、本発明は、癌を治療するための抗腫瘍薬として使用する、上述した化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。
本発明の一実施形態において、癌は、肺癌、結腸直腸癌、肝癌及び急性骨髄単球性白血病からなる群より少なくとも1つ選択される。
これらの態様及び他の態様は、以下の図面に関連する好適な実施形態に関する以下の記述から明らかになるだろう。
添付の図面は、本発明の1又は複数の実施形態を例示して、明細書と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。可能限り、同じ参照番号を図面の全体にわたって使用して、実施形態における同一又は類似の構成要素を指す。
図1A-Bは、ドットブロット解析によって評価された、処理の4時間後での、A549(肺癌)、HCT116(大腸癌)、HepG2(肝癌)及びPANC1(膵癌)細胞におけるp-Aur B(A)及びp-ヒストンH3(B)のmRNAレベルに対する化合物D70(10μM)の効果を示す。対象標準は、AZD1152-HQPA(10μM)である。 図2は、化合物D134がマウスの腫瘍サイズを抑制したことを示している。
発明の詳細な説明定義「アミノ」という用語は、-NH2を指す。アミノ基は、本明細書において「置換」という用語により規定されている通り、任意に置換することができる。「アルキルアミノ」という用語は、-NR2を指し、少なくとも一つのRはアルキルであり、もう一つのRはアルキル又は水素である。「アシルアミノ」という用語は、N(R)C(=O)Rを指し、各Rは、互いに独立して、水素、アルキル又はアリールである。
「アシル」基という用語は、カルボニル部分を含む基であり、上記基は、カルボニル炭素原子を介して結合されるものを指す。カルボニル炭素原子は、他の炭素原子にも結合し、アルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基等の一部となり得える。カルボニル炭素原子が水素原子に結合する特別ケースにおいて、上記基は、「ホルミル」基である(本明細書においてはアシル基という用語で規定している)。他の例として、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル及びアクリロイル基等が挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含む基がハロゲンを含む場合、上記基は「ハロアシル」基と称される。一例は、トリフルオロアセチル基である。
「アルキル」という用語は、通常、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC1-C18炭化水素を指す。メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(イソブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチルが例である。
アルキルは、これより前に記載し例示した通り、一価の炭化水素ラジカルか二価の炭化水素ラジカル(すなわち、アルキレン)であってもよい。
「アルコキシ」という用語は、アルキル-O-基を指し、アルキルは、本願明細書において規定されるものである。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」という用語は、-C(=O)OR(又は「COOR」)を指し、Rは、上で規定した通り、アルキル基である。
「アミド(amide)」(又は、「アミド(amido)」)という用語は、それぞれ、C-及びN-アミド基、すなわち、-C(O)NR2、及び-NRC(O)R基を指す。従って、アミド基は、カルバモイル基(-C(O)NH2)及びホルムアミド基(-NHC(O)H)を含むが、これに限定されるものではない。
「アミジン」又は「アミジノ」という用語は、化学式-C(NR)NR2の基を指す。一般的に、アミジノ基は、-C(NH)NH2である。
「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)又は多重縮合(融合)環を有する6から20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環化学式基を指し、少なくとも一つの環は、芳香族(例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル又はアントリル)である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル等が含まれる。アリールは、任意に二価のラジカルとすることができ、それによって、アリーレンがもたらされる。
「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基と、アルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例として、フェノキシ、ナフチルオキシ及びベンジルオキシを挙げられるがこれらに限られものではない。
「炭素環」という用語は、単環として3〜8の炭素原子、ニ環として7〜12の炭素原子及び多環として最高約30の炭素原子を有する、飽和、不飽和、芳香族環を指す。単環炭素環は典型的に3〜6個の環原子を有し、更により典型的には、5又は6個の環原子を有する。二環炭素環は、7から12個の環原子(例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系として構成するもの)、又は、ビシクロ[5,6]若しくは[6,6]系として構成される9若しくは10個の環原子を有する。炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペント-1-エニル、1-シクロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニル、スピリル(spiryl)及びナフチルが挙げられる。炭素環は、上記の通り、任意にアルキル基の代わりに用いることができる。
「カルボキシル」という用語は、-COOHを指す。
「シクロアルキル」という用語は、単環又は多重縮合環を有する3〜20個の炭素原子の環状アルキル基を指す。かかるシクロアルキル基は、一例として、単環構造(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等)又は多重環構造(例えばアダマンタニル等)が含まれる。
シクロアルキルは、任意に少なくとも部分的に不飽和であってもよく、それによって、シクロアルケニルがもたらされる。加えて、シクロアルキルは、ニ価のラジカルであってもよく、それによって、シクロアルキレンがもたらされる。
「効果的な量」という用語は、有益又は所望の結果を成し遂げるのに十分な量を指す。効果的な量は、1又は複数回の投与、適用又は投薬にて投与できる。所定の投与に関する効果的な量は、製薬技術における通常の技量の範囲内で充分に決定できる。
「交換された」という用語は、用語「割り込まれた」を使用する表現にて示される、2以上の隣接する炭素原子及びそれらに接続する水素原子(例えば、メチル(CH3)、メチレン(CH2)又はメチン(CH))の間に、複数の明示された基から選択されたものを挿入することを意図する。ただし、明示された原子の各々の通常の原子価を超えず、そして、割り込みの結果、安定化合物になる。かかる適切な明示された基には、例えば、1又は複数の非ペルオキシドオキシ(-O-) (チオ(-S-) ) 、アミノ(-N(H)-)、メチレンジオキシ(-OCH2O-)、カルボニル(-C(=O)-)、カルボキシ(-C(=O)O-)、カルボニルジオキシ(-OC(=O)O-)、カルボキシラト(-OC(=O)-)、イミノ(C=NH)、スルフィニル(SO)及びスルホニル(SO2)が含まれる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロル、ブロモ及びヨードを指す。同様に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義された1-4個のハロ基によって置換された、本明細書で定義されたアルキルを指すものであり、それは同じであっても異なるものであってもよい。代表的なハロアルキル基としては、一例として、トリフルオロメチル、3-フルオロドデシル、12,12,12-トリフルオロドデシル、2-ブロモオクチル、3-ブロモ-6-クロロヘプチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本願明細書において以下のように定義する；単環化学式、二環化学式、又は三環化学式環系であって、1、2又は3つの芳香族環を有し且つ芳香族環に少なくとも一つの窒素、酸素又は硫黄原子を有するものであり、それらは、置換されていないものであったり置換されたものであったりすることができる。ヘテロアリールは、任意に二価のラジカルであってもよく、それによって、ヘテロアリーレンがもたらされる。ヘテロアリール基の例として、2H-ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、4H-カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、(β-カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル(cinnaolinyl)、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル(imidizolyl)、インダゾリル、インドリシニル(indolisinyl)、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト[2,3-b]、オキサゾリル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態として、「ヘテロアリール」という用語は、非ペルオキシド酸素、硫黄及びN(Z)の群から独立して選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子と炭素を含む5又は6個の環原子を含む単環化学式芳香族環を意味するものであって、Zは、無しか、H、O、アルキル、フェニル又はベンジルである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、オルト縮合二環化学式ヘテロ環であって約8〜10個の環原子から誘導されたもの、特にベンズ-誘導体かプロピレン縮合によって誘導されたもの、又はそのテトラメチレンジラジカルを意味する。
「ヘテロ環」又は「ヘテロサイクリル」という用語は、酸素、窒素及び硫黄のグループから選択される少なくとも一つのヘテロ原子であって、任意に、アルキル又はC(=O)ORbによって置換されているものを含む飽和又は部分的不飽和環系であって、Rbは、水素又はアルキルであるものを指す。典型的には、ヘテロ環は、酸素、窒素及び硫黄のグループから選択される1又は複数のヘテロ原子を含む単環化学式、二環化学式又は三環化学式基である。ヘテロ環基は、上記環に結合したオキソ基(=O)を含むこともできる。ヘテロ環基の非限定的な例としては、1,3-ジヒドロベンゾフラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、1,4-ジチアン、2H-ピラン、2-ピラゾリン、4H-ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルフォリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キニクリジン及びチオモルホリンが挙げられる。ヘテロ環は、任意に二価のラジカルであってもよく、それによって、ヘテロシクレン（heterocyclene）がもたらされる。
窒素複素環化学式化合物及びヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノサイアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル等と、ヘテロ環を含むN-アルコキシ-窒素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「イミノ」という用語は、-C=NHを指す。イミノは、1又は複数アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環又はシクロアルキルによって任意に置換することができる。
ここで使用する「代謝産物」という用語は、親薬物からインビボ又はインビトロで生産された化学式(A)の任意の化合物、又はそのプロドラッグを指す。
「オキソ」という用語は、=Oを指す。
「医薬的に許容可能な塩類」という用語は、イオン化合物を指し、親非イオン化合物は、その酸性又は塩基性塩を作ることによって変えることができる。
「プロドラッグ」という用語は、化学式(A)の化合物の任意の医薬的に許容可能な形態であって、患者に投与すると化学式(A)の化合物がもたらされるものを指す。医薬的に許容可能なプロドラッグは、代謝(例：加水分解又は酸化)されて、化学式(A)の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表例には、活性化合物の機能的な部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、活性化合物を生産するために、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化及び脱リン酸化され得る化合物が含まれる。プロドラッグは、従来技術において知られている方法を使用して、化学式(A)の化合物から容易に調整することができる。
「置換」又は「置換された」という用語は、「置換」又は「置換された」を使用する表現にて示した原子の1又は複数の水素が、明示された基から選択されたものと置き換えられることを示すものを意図する。但し、明示された原子の通常の原子価を超えず、そして、置換の結果、安定化合物になる。適切な明示された基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキリデニル(alkylidenyl)、アルケニリデニル(alkenylidenyl)、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx(各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）が含まれる。置換基がオキソ(すなわち、=O)又はチオキソ(すなわち、=S)基であると、原子上の2つの水素は置き換えられる。
溶媒和物は、溶媒和(溶媒分子と溶質分子又はイオンとの組合せ)によって形成される組成物である。水和物は、水の組込みによって形成される化合物である。配座異性体は、立体配座異性体の構造物である。立体配座異性は、同じ構造化学式であるが、回転する結合に関係する複数の原子に関して種々の配座(配座異性体)を有する分子の現象である。化合物の塩は、周知の方法によって作成することができる。例えば、化合物の塩は、適切な塩基又は酸と、化学当量の化合物とを反応させることによって調製することができる。
化学式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物の調製:
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む様々な方法によって作成してもよい。化学式(I)(Yは酸素、Zは-NH-、Vは結合及びR1は水素、R2は任意に置換アリール/ヘテロアリール、R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(V)
(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(VI)(R1R2C=O、R1は水素、R2は任意に置換アリール/ヘテロアリール)のアリール/ヘテロアリールアルデヒド化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、適切な温度(例えば溶媒の還流温度)で4-72時間、適切な塩基(例えばピロリジン)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中において化学式(V)及び化学式(VI)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
あるいは、製造方法は、100℃10-15分間のマイクロ波照射(CEM、Discover)下で実施してもよい。
化学式(V)(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(VIII)
(R4は、水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(VII)(R3CONCO、R3は任意に置換アリール)のアリールイソシアネート化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば70-80℃)で3-12時間、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中において化学式(VIII)及び化学式(VII)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(VI)(R1は水素及びR2は任意に置換アリール/ヘテロアリール)の化合物は、商業的に入手可能な公知の化合物又は当業者が知っている方法に従って調製し得る公知の化合物である。
化学式(VIII)(R4は水素又はフルオロ)の化合物は、商業的に入手可能な公知の化合物又は当業者が知っている方法に従って調製し得る公知の化合物である。
化学式(VII)((R3は任意に置換アリール)の化合物は、化学式(IX)(R3CONH2、R3は任意に置換アリール)の化合物から、塩化オキサリルにて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば40℃)で20-40時間、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中において化学式(IX)の化合物及び塩化オキサリルを撹拌するステップが含まれる。
化学式(IX)(R3は任意に置換アリール)の化合物は、商業的に入手可能な公知の化合物又は当業者が知っている方法に従って調製し得る公知の化合物である。
化学式(I)(Yは酸素、Zは-CR5R6-、Vは-NH-並びにR1は水素、R2は任意に置換アリール/ヘテロアリール、R3は任意に置換アリール並びにR4は水素又はフルオロ、R5及びR6は水素又はシクロプロパン環を共に形成している)の化合物は、化学式(X)
(R3は任意に置換アリール、R4は水素又はフルオロ並びにR5及びR6は水素又はシクロプロパン環を共に形成している)の化合物から、化学式(VI)(R1R2C=O、R1は及びR2は任意に置換アリール/ヘテロアリール)のアリール/ヘテロアリールアルデヒド化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、適切な温度(例えば溶媒の還流温度)で4-72時間、適切な塩基(例えばピロリジン)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中において化学式(V)及び化学式(VI)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
あるいは、製造方法は、100℃10-15分間のマイクロ波照射(CEM、Discover)下で実施してもよい。
化学式(X)(R3は任意に置換アリール、R4は水素又はフルオロ並びにR5及びR6は水素又はシクロプロパン環を共に形成している)の化合物は、化学式(VIII)(R4は、水素又はフルオロ)の化合物から化学式(XI)
(R3は任意に置換アリール並びにR5及びR6は水素又はシクロプロパン環を共に形成している)の化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の溶媒の適切な温度(例えば室温)で2-4時間、カップリング試薬(例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU))及びトリエチルアミン(TEA)の存在下で、適切な溶媒(例えば無水ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル(1:3)のアルゴン下での混合物)中において化学式(VIII)及び化学式(XI)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(XI)(R3は任意に置換アリール並びにR5及びR6は水素)の化合物は、商業的に入手可能な化学式(XV)(R3NH2、R3は任意に置換アリール)のアリールアミン化合物から、商業的に入手可能なエチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート(XIV)にて処理することによって、調製されるエステル中間化合物の加水分解によって調製してもよい。
後半の製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば0℃から室温)で4時間、トリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒(例えば無水ジクロロメタン)中においてエチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート(XIV)及び化学式(XV)のアリールアミン化合物を撹拌するステップが含まれ、そして、エステル加水分解の適切な条件には、適切な温度(例えば溶媒の還流温度)で1.5時間、10%水酸化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中において中間エステルを撹拌するステップが含まれる。
化学式(XI)(R3は任意に置換アリール並びにR5及びR6はシクロプロパン環を共に形成している)の化合物は、商業的に入手可能な化学式(XV)(R3NH2、R3は、任意に置換アリール)のアリールアミン化合物から、化学式(XII)
の化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば0℃から室温)で4時間、トリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒(例えば無水テトラヒドロフラン)中において化学式(XII)の化合物及び化学式(XV)のアリールアミン化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(XII)の化合物は、商業的に入手可能なシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(XIII)から、商業的に入手可能な塩化チオニルにて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば0℃)で30分間、トリエチルアミン及び塩化チオニルの存在下で、適切な溶媒(例えば無水テトラヒドロフラン)中において化学式(XIII)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(II)(
は一重結合、Yは酸素、Zは窒素、Vは窒素、Xはメタン及びR1は水素、R2は任意に置換アリール/ヘテロアリール、R2aは水素、R2bは水素、R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(XVI)
(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(VI)(R1R2C=O、R1は水素及びR2は任意に置換アリール/ヘテロアリール)のアリール/ヘテロアリールアルデヒド化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、適切な温度(例えば溶媒の還流温度)で4-72時間、適切な塩基(例えばピロリジン)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中において化学式(XVI)及び化学式(VI)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
あるいは、製造方法は、100℃10-15分間のマイクロ波照射(CEM、Discover)下で実施してもよい。
化学式(XVI)(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(VIII)(R4は水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(XVII)
(R3は任意に置換アリール)の化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(溶媒の還流温度)で4-12時間、適切な溶媒(例えばアルゴン下のジクロロメタン)中において化学式(VIII)及び化学式(XVII)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(XVII)(R3は任意に置換アリール)の化合物は、化学式(XVIII)
(R3は任意に置換アリール)の化合物から、塩化オキサリルにて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば60℃)で5-10時間、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中において化学式(XVIII)の化合物及びトリホスゲンを撹拌するステップが含まれる。
化学式(XVIII)(R3は任意に置換アリール)の化合物は、商業的に入手可能な公知の化合物又は化学式(XIX)
(R3は任意に置換アリール)の尿素化合物から、水酸化アンモニウムにて処理することによって、調製し得る公知の化合物である。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば室温)で20-40時間、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下で、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中において化学式(XIX)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(XIX)(R3は任意に置換アリール)の化合物は、商業的に入手可能な化学式(XV)のアリールアミン化合物(R3NH2、R3は任意に置換アリール)から、商業的に入手可能な2-クロロエチルイソシアネート(XX)にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば室温)で18-36時間、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中において化学式(XV)の化合物及び2-クロロエチルイソシアネート(XX)を撹拌するステップが含まれる。
化学式(III)(Yは酸素、R1は水素、R2は任意に置換アリール/ヘテロアリール、R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(XXI)
(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(VI)(R1R2C=O、R1は水素、及び、R2は任意に置換アリール/ヘテロアリール)のアリール/ヘテロアリールアルデヒド化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、適切な温度(例えば溶媒の還流温度)で4-72時間、適切な塩基(例えばピロリジン)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中において化学式(XXI)及び化学式(VI)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
あるいは、製造方法は、100℃10-15分間のマイクロ波照射(CEM、Discover)下で実施してもよい。
化学式(XXI)(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(VIII)(R4は水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(XXII)
(R3は、任意に置換アリール)の化合物にて処理することによって、調製してもよい
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば室温)で4-12時間、カップリング試薬(例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)及びトリエチルアミン)の存在下で、適切な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物)中において化学式(VIII)及び化学式(XXII)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(XXII)(R3は任意に置換アリール)の化合物は、化学式(XXIII)
の化合物から、商業的に入手可能な化学式(XV)(R3NH2、R3は任意に置換アリール)のアリールアミン化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば室温)で6-12時間、適切な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)中において化学式(XXIII)の化合物及び化学式(XV)の化合物を撹拌し、次に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を追加して、そして、反応混合物を一晩撹拌して、更に鹸化させる中間エステル化合物を取得するステップが含まれる。
代わりの手順として、化学式(XXII)の化合物は、2-ヒドロキシニコチン性酸と芳香族ハロゲン化物(ハロゲンは、脱離基(例えばブロモ又はヨード))の化学式の化合物との反応によって調製してもよい。
化学式(IV)(Yは酸素、XはNR8、R1は水素、R2は任意に置換アリール/ヘテロアリール、R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(XXIV)
(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(VI)(R1R2C=O、R1は水素及びR2は任意に置換アリール/ヘテロアリール)のアリール/ヘテロアリールアルデヒド化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、適切な温度(例えば溶媒の還流温度)で4-72時間、適切な塩基(例えばピロリジン)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中において化学式(XXIV)及び化学式(VI)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
あるいは、製造方法は、100℃10-15分間のマイクロ波照射(CEM、Discover)下で実施してもよい。
化学式(XXIV)(R3は任意に置換アリール及びR4は水素又はフルオロ)の化合物は、化学式(VIII)(R4は水素又はフルオロ)の化合物から、化学式(XXV)
(R3は任意に置換アリール)の化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、アルゴン下の適切な温度(例えば室温)で4-12時間、カップリング試薬(例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)及びトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物)中において化学式(VIII)及び化学式(XXV)の化合物を撹拌するステップが含まれる。
化学式(XXV)(R3は任意に置換アリール)の化合物は、化学式(XXVI)
の化合物から、商業的に入手可能な化学式(XXVII)(R3CH2COCl、R3は任意に置換アリール)の化合物にて処理することによって、調製してもよい。
製造方法の適切な条件には、適切な温度(例えば0℃)で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン(DCM))中において化学式(XXVI)の化合物及び化学式(XXVII)の化合物を撹拌して、中間化合物を取得し、次に、適切な溶媒(例えばエタノール)中において適切な温度(例えば還流温度)に加熱して、b-ケトエステル化合物を取得するステップが含まれる。このb-ケトエステル化合物は、それを、適切な温度(例えば140℃)で3-6時間、N,N-ジメチルホルムアミド-N,N-ジメチルアニリンの存在下で、適切な溶媒(例えばキシレン)中において撹拌し、次にメタノール中の酢酸アンモニウムを追加し、反応混合物を3-6時間還流することによって環化させることができる。環化された化合物は、更に鹸化される。
化学式(VIII)の化合物の合成
A. 4-アミノインドリン-2-オン(D3)の合成
3-(メチルチオ)-4-ニトロインドリン-2-オン(D1):
ジクロロメタン(150mL)をN2下で-78℃に冷却した。エチル(メチルチオ)アセテート(2.91gm)を加えて、スルフリルクロリド(1.75mL、21.72mmol)を加え、混合物を35分間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)中のm-ニトロアニリン(3gm)及びプロトンスポンジ(4.65gm)を、1時間かけて上記混合物に加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、ジクロロメタン(10mL)中のトリエチルアミン(3.01mL)を滴下して、混合物を同じ温度で1時間撹拌状態にして、その後室温にした。この反応混合物をH2Oにて洗浄した。混合した水層をジクロロメタン(100mL)によって逆抽出した。混合した有機層をブラインによって洗浄してMgSO4を通じて乾燥させ、濾過して濃縮し、エチル-2-(2-アミノ-6-ニトロフェニル)-2-(メチルチオ)-アセテート(茶色の固体)を得た。粗生成物に氷酢酸(200mL)を吸収させて5時間撹拌した。酢酸を回転乾燥機によって取り除いて茶色の粘着性固体を得た。それを、飽和重炭酸カリウム及びブラインによって洗浄して、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過及び蒸発させて表題の化合物D1を得た; YD: 52.00 %. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.885 (s, 3H), 4.834 (s, 1H), 7.219 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.503 (dd, J = 8.0 & 8.0 Hz, 1H), 7.694 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.991 (s, 1H). MS (ESI): m/z 222.8 [M - H]-。
4-アミノ-3-インドリン(メチルチオ)-2-オン(D2):
36mLのエタノール及び酢酸(EtOH:AcOH::5:1)中の化合物D1(1g)、塩化第一スズ二水和物(5.03g)の混合物をアルゴン下で70℃で加熱した。反応は、TLCを用いてモニターし、7時間後の出発物質の消失にて終了とした。反応混合物を冷まして、溶媒を蒸発させて粘着性固体を取得し、水を加えてクロロホルムによって抽出した。飽和重炭酸ナトリウムを水層に徐々に加えて、クロロホルムによって抽出した。有機層を混合して、飽和重炭酸ナトリウム及びブライン溶液によって洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させて、濾過及び濃縮して粗生成物を取得した。それをトルエンによって洗浄して表題の化合物D2を得た。YD: 95.85 %. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.888 (s, 3H), 4.303 (s, 1H), 5.121 (s, 2H), 6.050 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.250 (d, J = 8.4, 1H), 6.889 (dd, J = 7.6 & 8.0 Hz, 1H), 10.231 (s, 1H). MS (ESI): m/z 217.0 [M + Na]+。
4-アミノインドリン-2-オン(D3):
N2下で、化合物D2(0.8g)をエタノール(10mL)に溶解して、過剰量のラネーニッケルにて処理した。懸濁液を2時間還流した。分析(TLC)から反応の完全性が示された。混合物を、セライトを通じてろ過して濃縮し、粗精製の表題の化合物D3を得た。YD: 39.35 %. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.152 (s, 2H), 5.011 (s, 2H), 6.052 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.211 (d, J = 8.0, 1H), 6.831 (dd, J = 7.6 & 8.0 Hz, 1H), 10.088 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146.8 [M - H]-。
B. 6-アミノインドリン-2-オン(D4)の合成
メタノール(60mL)中の2,4-ジニトロフェニル酢酸(1.2gm)に、Pd/C(80mg、10重量%)を加えた。H2ガス環境を、水素ガスバルーンを用いた加圧状態に維持して室温で6時間撹拌した。触媒は、シーライトを通じた濾過によって除去した。ろ液を真空下で濃縮して2,4-ジアミノフェニル酢酸を取得して更に精製することなく6時間、16mlの1N HClによって直ちに還流した。反応をTLCによってモニターした。上記溶液を1%水酸化ナトリウムによって中和し、酢酸エチルによって３回抽出した。有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、真空下で蒸発させて表題の化合物D4を得た; YD: 67.85 %; mp: 193-195 ℃; Rf: 0.358 (EA: Hx :: 7.0: 3.0). 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.227 (s, 2H), 5.004 (s, 2H) -NH2, 6.094 (dd, J = 2.2 & 6.2 Hz, 1H), 6.098 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.786 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.088 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146.8 [M - H]-。
C. 7-アミノインドリン-2-オン(D5)の合成
メタノール中の7-ニトロインドリン-2-オン(1.0gm/60mL)の溶液にPd/C(300mg、30ｗ%)を加えた。H2ガスを、水素ガスバルーンを用いた加圧状態に維持して、溶液を室温で4時間撹拌した。触媒は、シーライトを通じた濾過によって除去した。ろ液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。それをジエチルエーテルによって洗浄して化合物7-アミノインドリン-2-オンを得た; YD: 76.77 %; mp: 248-251 ℃; Rf: 0.6 (CHCl3:MeOH:: 9.0 :1.0). 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.382 (s, 2H), 4.794 (s, 2H), 6.453-6.498 (m, 2H), 6.673 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.906 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146.8 [M - H]-。
D. 6-アミノ-5-フルオロインドリン-2-オン(D7)の合成
メチル(5-フルオロ-2,4-ジニトロフェニル)アセテート(D6):
メチル-2-(5-フルオロ-2,4-ジニトロフェニル)アセテートの合成:m-フルオロフェニル酢酸(15.00gm)を濃硫酸(30mL)に溶解した。90%の硝酸(18mL)及び濃硫酸(22.5mL)からなる溶液を1時間かけて滴下しつつ、内部温度を20-35℃に維持した。添加後、溶液を35℃で更に20時間撹拌して、得られた黄色のスラリーを氷に注ぎ、濾過して21gmの白色固体を得た。得られたこの固体(ニトロ酸の混合)をメタノール(250mL)に溶解した。硫酸(1mL)を加えて、溶液を還流状態で5時間加熱し、その後氷浴中で冷却した。pHは、2.5N水酸化ナトリウムを滴下して約5にした。大部分のメタノールを回転乾燥機によって除去して、残留溶液を酢酸エチルと水によって分けた。水相を取り除いた後、有機層を無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムによって乾燥させて、シーライトを通じて濾過して濃縮し、以下の3つの化合物(tlcによって極性が高い順にリストした)を含むライトブラウンのオイルを得た：メチル(3-フルオロ-2,6-ジニトロフェニル)アセテート、メチル(5-フルオロ-2,4-ジニトロフェニル)アセテート及びメチル(5-メトキシ-2,4-ジニトロフェニル)アセテート。これらの化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン15-50 %)によって分けた。(1) メチル(3-フルオロ-2,6-ジニトロフェニル)アセテート; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.645 (s, 3H), 4.056 (s, 2H), 7.909 (dd, J = 8.8 & 9.2 Hz, 1H), 8.490 (dd, J = 7.6 & 8.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 256.8 [M - H]-。(2) メチル(5-フルオロ-2,4-ジニトロフェニル)アセテート; YD: 32 %, Rf: 0.39 (EA: Hx :: 3.0:7.0). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.637 (s, 3H), 4.223 (s, 2H), 7.923 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.832 (d, J = 6.8 Hz, 1H). (C9H7FN2O6 . 1/9 CH3COOC2H5) C, H, N. MS (ESI): m/z 256.8 [M-H]-。(3) メチル(5-メトキシ-2,4-ジニトロフェニル)アセテート; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.635 (s, 3H), 4.051 (s, 3H), 4.214 (s, 2H), 7.628 (s, 1H), 8.714 (s, 1H). MS (ESI): m/z 268.9 [M - H]-。
6-アミノ-5-フルオロインドリン-2-オン(D7):
メチル(5-フルオロ-2,4-ジニトロフェニル)アセテート(6.0gm、23.25mmol)をエタノール(200mL)に溶解して、それに10%Pd/C(500mg、10w%)を加えた。反応物に水素を、水素ガスバルーンを用いて室温での水素の取り込みが終わるまで添加した。更に、粗精製反応混合物を濾過して触媒を除去した。溶媒を濃縮してオイルであるジアミノエステルを残留させた。上記オイルを1MのHCl(50mL)に取り込ませて1時間還流下で加熱した。冷却後、上記溶液を2.5Mの水酸化ナトリウム(およそ20mL)を用いて中和して、酢酸エチルよって３回抽出した。有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、6-アミノ-5-フルオロインドリン-2-オンの緑がかった茶色の固体(3.075gm)を得た。YD: 78.94 %; mp: 185-187 ℃; Rf: 0.45(CHCl3: MeOH:: 9.0:1.0). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.269 (s, 2H), 5.023 (s, 2H), 6.282 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.837 (d, J = 10.8 Hz, 1H). (C8H7FN2O . 1/7 CH3COOC2H5 ) C, H, N. MS (ESI): m/z 164.8 [M - H]-。
化学式(IX)の化合物の合成
4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド(D8)
無水ジクロロメタン(50mL)中の4-(ジメチルアミノ)安息香酸(30mmol)に、０℃N2下で、塩化オキサリル(50mmol)を滴下して、次にジメチルホルムアミド(2-3滴)を加えた。氷浴から除いて、反応物を加熱して4-5時間還流して冷却し、溶媒を真空下で除去してライトブラウンのオイルを得た。それを減圧下に置いて残留塩化オキサリルを除去した。酸塩化物を無水酢酸エチル(50mL)に取り込ませて、濃水酸化アンモニウム30%(50mL)を含む氷冷酢酸エチル(250mL)に滴下した。反応混合物を30分間撹拌して層を分けた。酢酸エチル層を水(100mL)で二回、ブライン(75mL)で二回洗浄して、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、蒸発させることで表題の化合物D8を得た; YD: 59.09 %; mp: 218-220 ℃; Rf: 0.34 (EA: Hx:: 7.0:3.0). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.942 (s, 6H), 6.665 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.906 (s, 1H), 7.612 (s, 1H), 7.725 (d, J = 8.0 Hz, 2H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 165.0 [M + H]+。
2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド(D9):
YD: 50.30 %; mp: 152-155 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.762 (s, 3H), 6.792-6.819 (m, 2H), 7.414 (s, 1H), 7.455 (s, 1H), 7.657 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 170.0 [M + H]+。
2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンズアミド(D10):
YD: 56.34 %; mp: 165-168 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.787 (s, 3H), 6.728-6.782 (m, 2H), 7.672 (s, 1H), 7.930 (s, 1H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 188.0 [M + H]+。
化学式(I)の化合物の合成
4-メトキシベンゾイルイソシアネート(D11):
ジクロロメタン(10mL)中の4-メトキシベンズアミド(2.6mmol)に、98%塩化オキサリル(6.61mmol)を滴下した。混合物を加熱して20時間還流した。溶媒を真空下(40℃、760mmHg)で除去して表題の化合物D11を得た。それを精製することなく直ちに使用した。
他の中間化合物は、上述したものと類似の製造方法及び適切な出発物質を用いて製造した。
4-メトキシ-N-(2-オキソインドリン-4-イルカルバモイル)ベンズアミド(D12):
無水アセトニトリル(10mL)中の4-アミノインドリン-2-オン(D3)(2.8mmol)に、化合物D11(2.8mmol)を加えた。混合物を70-80℃で2-3時間加熱した。表題の化合物D12の固体沈殿物を分離して、濾過し、アセトニトリルによって洗浄して空気乾燥させた。YD: 75.90 %; mp: 276-279 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.450 (s, 2H), 3.838 (s, 3H), 6.609 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.055 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.172 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.540 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.054 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.442 (s, 1H), 10.840 (s, 1H), 10.928 (s, 1H). (C17H15N3O4 . 1/2 H2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 324.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-4-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D13):
触媒量のピロリジン(0.001mmol)を、エタノール(5mL)中の4-メトキシ-N-(2-オキソインドリン-4-イルカルバモイル)ベンズアミド(1mmol)及びピロール-2-カルバルデヒド(1.2mmol)の溶液に加えた。マイクロ波(CEM、Discover)を用いて、100℃で15分間(200W:標準モード)反応を実施した。粗生成物を室温に冷却した後に沈殿させ、それを濾過によって回収して、エタノールによって洗浄し、空気乾燥させた。YD: 65.57 %; mp: Charred at 290-295 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3.859 (s, 3H), 6.342-6.363 (m, 1H), 6.722-6.731 (m, 1H), 6.748 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.101 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.160 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.354 (br, 1H), 7.436 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.043 (s, 1H), 8.126 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.894 (s, 1H), 11.028 (s, 2H), 13.376 (s, 1H). (C22H18N4O4 . 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 400.9 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-5-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D14):
YD: 74.37 %; mp: 285-290 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.840 (s, 3H), 6.356 (br, 1H), 6.869 (br, 1H), 6.858 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.059 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.357 (br, 1H), 7.405 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.769 (s, 1H), 7.794 (br, 1H), 8.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.827 (s, 1H), 10.856 (s, 1H), 10.885 (s, 1H), 13.433 (s, 1H). (C22H18N4O4 . 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 401.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D15):
YD: 79.78 %; mp: 278-283 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.830 (s, 3H), 6.320-6.340 (m, 1H), 6.782- 6.791 (m, 1H), 6.994 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H), 7.046 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.316 (br, 1H), 7.450 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.564 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.629 (s, 1H), 8.043 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.866 (s, 1H), 10.894 (s, 1H), 11.029 (s, 1H), 13.227 (s, 1H). (C22H18N4O4) C, H, N. ESI-MS: m/z 401.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-7-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D16):
YD: 54.16 %; mp: 253-258 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.845 (s, 3H), 6.361 (br, 1H), 6.857 (br, 1H), 7.005 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.069 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.165 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.358 (br, 1H), 7.533 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.782 (s, 1H), 8.065 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.286 (s, 1H), 10.826 (s, 1H), 10.892 (s, 1H), 13.323 (s, 1H). (C22H18N4O4 . 1/8 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 401.0 [M - H]-。
(E)-N-(3-ベンジリデン-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D17):
YD: 70.82 %; mp: 277-282℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.834 (s, 3H), 6.826 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.048 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.439-7.535 (m, 6H), 7.691 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.032 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.617 (s, 1H), 10.879 (s, 1H), 11.045 (s, 1H). (C24H19N3O4 . 1/3H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 412.0 [M - H]-。
(E)-N-(3-(4-クロロベンジリデン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D18):
YD: 48.00 %; mp: 278-283 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.838 (s, 3H), 6.842 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.055 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.457-774 (m, 3H), 7.574 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.721 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.035 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.640 (s, 1H), 10.916 (s, 1H), 11.050 (s, 1H). (C24H18ClN3O4 . H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 445.9 [M - H]-。
(E)-4-メトキシ-N-(3-(4-メトキシベンジリデン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド(D19):
YD: 68.48 %; mp: 274-279℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.811 (s, 6H), 7.055 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.669 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.585 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.829 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.443 (s, 2H), 7.028 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.011 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.543 (s, 1H), 10.860 (s, 1H), 11.016 (s, 1H). (C25H21N3O5 . 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 442.0 [M - H]-。
(Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド(D20):
YD: 73.27 %; mp: 268-273 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.842 (s, 3H), 6.948 (dd, J = 1.6 & 8.8 Hz, 1H), 7.061 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.425-7.444 (m, 1H), 7.455 (s, 1H), 7.481 (s, 1H), 7.831 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.910-7.948 (m, 1H), 8.050 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.873 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.984 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.630 (s, 1H), 10.922 (s, 1H), 11.108 (s, 1H). (C23H18N4O4 . 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 413.1 [M - H]-。
(Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド(D21):
YD: 69.47 %; mp: 270-275℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.835 (s, 3H), 6.836 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.051 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.375 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.424 (s, 1H), 7.478 (br, 1H), 7.618 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.028 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.704 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 10.702 (s, 1H), 10.871 (s, 1H), 11.058 (s, 1H). (C23H18N4O4 . 4/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 413.1 [M - H]-。
(Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(チオフェン-2-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド(D22):
YD: 44.96 %; mp: 262-267℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.847 (s, 3H), 7.011 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.067 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.296 (m, 1H), 7.522 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.684 (s, 1H), 7.775 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.952 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.054 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.118 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.636 (s, 1H), 10.932 (s, 1H), 11.109 (s, 1H). ESI-MS: m/z 417.9 [M - H]-。
(E)-N-(3-(フラン-2-イルメチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D23);
YD: 89.25 %; mp: 278-283℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.838 (s, 3H), 6.775 (dd, J = 2.0 & 3.2 Hz, 1H), 6.983 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.194 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.231 (s, 1H), 7.476 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.047 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.121 (br, 1H), 8.293 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.574 (s, 1H), 10.912 (s, 1H), 11.081 (s, 1H). (C22H17N3O5 . H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 402.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド(D24);
YD: 78.24 %, mp: 290-295 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.334 (br, 1H), 6.792 (br, 1H), 7.016 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.320 (br, 1H), 7.452 (br, 1H), 7.533 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.579 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.646 (m, 2H), 8.022 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 10.902 (s, 1H), 10.921 (s, 1H), 11.037 (s, 1H), 13.226 (s, 1H). (C21H16N4O3 . 1/5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-クロロベンズアミド(D25):
YD: 81.00 %; mp: 280-285℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.332 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.791 (s, 1H), 7.006 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.320 (s, 1H), 7.437 (s, 1H), 7.576 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.609 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.647 (s, 1H), 8.022 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.822 (s, 1H), 10.896 (s, 1H), 11.107 (s, 1H), 13.217 (s, 1H). (C21H15ClN4O3) C, H, N. ESI-MS: m/z 405.1 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-3,4-ジクロロベンズアミド(D26):
YD: 73.45 %; mp: 295-300℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.334 (br, 1H), 6.787 (br, 1H), 6.998 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.318 (br, 1H), 7.426 (s, 1H), 7.571 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.639 (br, 1H), 7.808 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.951 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.253 (s, 1H), 10.717 (s, 1H), 10.890 (s, 1H), 13.227 (s, 1H). ESI-MS: m/z 438.9 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド(D27):
YD: 66.00 %; mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.334 (br, 1H), 6.792 (br, 1H), 7.021 (dd, J = 1.2 & 8.4 Hz, 1H), 7.323 (br, 1H), 7.446 (s, 1H), 7.582 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.649 (s, 1H), 7.907 (d, J = 8.4 Hz 2H), 8.177 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.760 (s, 1H), 10.902 (s, 1H), 11.264 (s, 1H), 13.224 (s, 1H). (C22H15F3N4O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(D28):
YD: 50.26 %; mp: 280-285 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.320-6.340 (m, 1H), 6.789 (br, 1H), 7.007 (dd, J = 1.6 & 8.0 Hz, 1H), 7.317 (br, 1H), 7.429 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.573 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.904 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.255 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.447 (s, 1H), 10.721 (s, 1H), 10.891 (s, 1H), 11.347 (s, 1H), 13.211 (s, 1H). (C22H14ClF3N4O3) C, H, N. ESI-MS: m/z 472.9 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メチルベンズアミド(D29):
YD: 90.75 %; mp: 290-295℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.376 (s, 3H), 6.322-6.343 (m, 1H), 6.785-6.794 (m, 1H), 7.004 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.322 (br, 1H), 7.333 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.447 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.573 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.640 (s, 1H), 7.936 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.892 (s, 1H), 10.943 (s, 1H), 10.958 (s, 1H), 13.223 (s, 1H). (C22H18N4O3 . 1/3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-3,5-ジメトキシベンズアミド(D30):
YD: 72.32 %; mp: 276-281 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.812 (s, 6H), 6.334 (br, 1H), 7.648 (s, 1H), 6.751 (s, 1H), 6.792 (br, 1H), 7.008 (dd, J = 1.2 & 8.4 Hz, 1H), 7.203 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.332 (br, 1H), 7.445 (br, 1H), 7.579 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.897 (s, 1H), 10.914 (s, 1H), 13.220 (s, 1H). (C23H20N4O5 . 1/3 H2O) C, H, N.。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-(ジメチルアミノ)-ベンズアミド(D31):
YD: 80.25 %; mp: 285-290 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.021 (s, 6H), 6.336 (d, J = 2.8 Hz,1H), 6.750 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.796 (br, 1H), 7.222 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.326 (br, 1H), 7.504 (s, 1H), 7. 795 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.841 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.739 (s, 1H), 10.928 (s, 1H), 11.288 (s, 1H), 13.232 (s, 1H). (C23H21N5O3 . 5/4 H2O) C, H, N。
(Z)-5-((6-(3-ベンゾイルウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D32):
YD: 69.54 %; mp: 270-275℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.474 (s, 3H), 2.517 (s, 3H), 6.999 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.462 (br, 1H), 7.532 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.578 (s, 1H), 7.645 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.749 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.018 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.919 (s, 1H), 10.951 (s, 1H), 11.028 (s, 1H), 13.698 (s, 1H). (C24H20N4O5 . H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 443.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D33):
YD: 61.98 %; mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.473 (s, 3H), 2.516 (s, 3H), 6.994 (dd, J = 1.2 & 8.6 Hz, 1H), 7.451 (br, 1H), 7.573 (s, 1H), 7.603 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.742 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.018 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.837 (s, 1H), 10.943 (s, 1H), 13.688 (s, 1H). (C24H19ClN4O5 . 1/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 477.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D34):
YD: 63.85 %; mp: 295-300 ℃ (チャーリング). (C24H18Cl2N4O5) C, H, N. ESI-MS: m/z 510.9 [M - H]-。
(Z)-2,4-ジメチル-5-((2-オキソ-6-(3-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)インドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(D35):
YD: 67.35 %, mp: >300 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.477 (s, 3H) -CH3, 2.519 (s, 3H) -CH3, 7.012 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H) H5-インドール, 7.457 (d, J = 1.6 Hz, 1H) H7-インドール, 7.588 (s, 1H) ビニルH, 7.758 (d, J = 8.4 Hz, 1H) H4-インドール, 7.912 (d, J = 8.0 Hz, 2H) H3&5-ベンゾイル, 8.176 (d, J = 8.4 Hz, 2H) H2&6-ベンゾイル, 10.757 (s, 1H) インドール-6-NH, 10.952 (s, 1H) インドール-1-NH, 11.257 (s, 1H) ベンゾイル-NH, 13.700 (s, 1H) ピロール-1’-NH. Calcd. for (C25H19F3N4O5) C, 58.60; H, 3.74; N, 10.93; found C, 58.30; H, 4.03; N, 10.89. ESI-MS: m/z 511.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D36):
YD: 70.56 %; mp: 270-275 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.470 (s, 3H), 2.513 (s, 3H), 6.991 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.443 (br, 1H), 7.569 (s, 1H), 7.742 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.908 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.253 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.447 (br, 1H), 10.716 (s, 1H), 10.938 (s, 1H), 11.343 (s, 1H), 13.682 (ピロール-1’-NH). (C25H18ClF3N4O5 . 3/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 545.0 [M - H]-。
(Z)-3-(5-((6-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)-2-オキソ-インドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D37);
YD: 40.28 %, M.P.: 270-275 ℃ (チャーリング). (C27H22ClF3N4O5 . 1/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 573.0 [M - H]-。
(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(D38):
YD: 73.17 %; mp: 293-298 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.464 (s, 3H), 2.508 (s, 3H), 6.986 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.439 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.547 (s, 1H), 7.728 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.185 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.318 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.757 (s, 1H), 10.932 (s, 1H), 11.312 (s, 1H), 13.670 (s, 1H). (C24H19N5O7 . 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 488.0 [M - H]-。
(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(D39):
YD: 76.46 %, mp: 295-300 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.380 (s, 3H), 2.519 (s, 3H), 6.994 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.337 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.464 (br, 1H), 7.583 (s, 1H), 7.752 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.935 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.946 (s, 2H), 12.083 (br, 1H), 13.702 (s, 1H). (C25H22N4O5 . 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 457.0 [M - H]-。
(Z)-3-(2,4-ジメチル-5-((6-(3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D40):
YD: 32.82 %; mp: 240-245 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.239 (s, 3H), 2.280 (s, 3H), 2.341 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.377 (s, 3H), 2.632 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.963 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.393-7.468 (m, 3H), 7.479 (s, 1H), 7.663 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.809 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.855 (br, 1H), 10.759 (s, 1H), 10.887 (s, 1H), 10.926 (s, 1H), 13.259 (s, 1H). (C25H22N4O5 . 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 485.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D41):
YD: 52.11 %; mp >300 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.472 (s, 3H), 2.516 (s, 3H), 3.838 (s, 3H), 6.982 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.055 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.461 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.574 (s, 1H), 7.743 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.042 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.864 (s, 1H), 10.944 (s, 1H), 11.020 (s, 1H), 13.696 (s, 1H). (C25H22N4O6 . 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 473.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D42):
YD: 75.12 %; mp > 300 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.472 (s, 3H), 2.517 (s, 3H), 3.808 (s, 6H), 6.741 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.992 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.197 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.457 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.576 (s, 1H), 7.746 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.911 (s, 1H), 10.946 (s, 1H), 11.009 (s, 1H), 13.692 (s, 1H). (C26H24N4O7 . H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D43):
YD: 58.23 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 2.285 (s, 3H), 2.326 (s, 3H), 3.841 (s, 3H), 6.977 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H), 7.062 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.291-7.327 (m, 3H), 7.414 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.467 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.592 (s, 1H), 7.718 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.050 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.865 (s, 2H), 11.022 (s, 1H), 13.542 (s, 1H). (C30H26N4O4 . 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 505.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D44):
YD: 66.67 %; mp 293-298 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.280 (s, 3H), 2.302 (s, 3H), 3.841 (s, 3H), 5.975 (s, 1H ), 6.960 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.058 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.438 (br, 1H), 7.473 (s, 1H), 7.657 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.047 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.786 (s, 1H), 10.852 (s, 1H), 10.997 (s, 1H), 13.218 (s, 1H). (C24H22N4O4 . 1/3 H2O) C, H, N。
(Z)-5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(D45):
YD: 58.82 %, mp: 286-291 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.840 (s, 3H), 6.785 (s, 1H), 6.870 (s, 1H), 7.028-7.069 (m, 3H), 7.479 (s, 1H), 7.627 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.688 (s, 1H), 8.045 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.902 (s, 1H), 11.033 (s, 1H), 11.062 (s, 2H), 13.677 (s, 1H). (C23H18N4O6 . H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 445.0 [M - H]-。
(Z)-2-(5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸(D46):
YD: 47.57 %; mp: 240-245 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 2.214 (s, 3H), 2.265 (s, 3H), 3.285 (s, 2H), 3.836 (s, 3H), 6.956 (dd, J = 1.8 & 8.2 Hz, 1H), 7.052 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.484 (s, 1H), 7.439 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.657 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.045 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.782 (s, 1H), 11.039 (s, 1H), 13.292 (s, 1H). (C26H24N4O6 . H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 487.0 [M - H]-。
(Z)-3-(5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D47):
YD: 52.22 %; mp: 240-245 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.279 (s, 3H), 2.238 (s, 3H), 2.339 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.630 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.840 (s, 3H), 6.953 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.058 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.433 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.475 (s, 1H), 7.658 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.045 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.758 (s, 1H), 10.990 (s, 1H), 12.169 (br, 1H), 13.256 (s, 1H). (C27H26N4O6 . 1/2H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 501.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド(D48):
YD: 67.49 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.835 (s, 3H), 6.350 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.784 (s, 1H), 7.049 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.352 (s, 1H), 7.656 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.705 (s, 1H), 7.878 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.862 (s, 1H), 11.033 (s, 1H), 11.401 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 13.258 (s, 1H). (C22H17FN4O4) C, H, N. ESI-MS: m/z 419.0 [M - H]-。
(Z)-5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D49):
YD: 74.34 %; mp: 290-295 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.451 (s, 3H), 2.477 (s, 3H), 3.806 (s, 3H), 7.014 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.598 (s, 1H), 7.835-7865 (m, 2H), 8.019 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.868 (s, 1H), 11.003 (s, 1H), 11.358 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.687 (s, 1H). (C25H21FN4O6 . 4/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 491.0 [M - H]-。
(Z)-2-(5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸(D50):
YD: 64.38 %. mp: 292-297℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.231 (s, 3H), 2.271 (s, 3H), 3.355 (s, 2H), 3.840 (s, 3H), 7.056 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.569 (s, 1H), 7.811 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.849 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.058 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.747 (s, 1H), 11.027 (s, 1H), 11.359 (d, J = 2.4Hz, 1H), 13.368 (s, 1H). (C26H23FN4O6 . 1/2 H2O) C, H, N。
(Z)-3-(5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D51):
YD: 46.15 %; mp: 265-270 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.249 (s, 3H), 2.280 (s, 3H), 2.341 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.627 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.839 (s, 3H), 7.054 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.544 (s, 1H), 7.787-7.847 (m, 2H), 8.056 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.717 (s, 1H), 11.022 (s, 1H), 11.349 (s, 1H), 13.319 (s, 1H). (C27H25FN4O6 . 7/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 519.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロベンズアミド(D52):
YD: 77.04 %; mp: 276-281 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6.333 (br, 1H), 6.791 (br, 1H), 7.010 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.326-7.371 (m, 3H), 7.415 (s, 1H), 7.577 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.614-7.714 (m, 3H), 10.549 (s, 1H), 10.903 (s, 1H), 11.050 (s, 1H), 13.220 (s, 1H). (C21H15FN4O3 . 1/5 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 389.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D53);
YD: 67.75 %, mp: 264-269 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.476 (s, 3H), 2.521 (s, 3H), 7.007 (dd, J = 1.6 & 8.2 Hz, 1H), 7.313-7.373 (m, 2H), 7.426 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.591 (s, 1H), 7.615-7.635 (m, 1H), 7.675-7.712 (m, 1H), 7.755 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.554 (s, 1H), 10.957 (s, 1H), 11.045 (s, 1H), 13.701 (s, 1H). (C24H19FN4O5 . 2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 461.0 [M - H]-。
(Z)-3-(5-((6-(3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D54):
YD: 41.67 %; mp: 267-272 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.240 (s, 3H), 2.282 (s, 3H), 2.342 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.633 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.976 (dd, J = 2.0 & 8.2 Hz, 1H), 7.313-7.372 (m, 2H), 7.395 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.486 (s, 1H), 7.600-7.713 (m, 3H), 10.521 (s, 1H), 10.763 (s, 1H), 11.021 (s, 1H), 13.261 (s, 1H). (C26H23FN4O5 . 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 489.0 [M - H]-。
(Z)-3-(5-((6-(3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D55):
YD: 44.87 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.237 (s, 3H), 2.278 (s, 3H), 2.340 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.630 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.964 (dd, J = 1.6 & 8.0 Hz, 1H), 7.372 (dd, J = 8.8 & 8.8 Hz, 2H), 7.421 (br, 1H), 7.476 (s, 1H), 7.661 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.102 (dd, J = 5.2 & 5.2 Hz, 2H), 10.760 (s, 1H), 10.835 (s, 1H), 11.036 (s, 1H), 13.255 (s, 1H). ESI-MS: m/z 489.0 [M - H]-。
(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D56):
YD: 43.33 %; mp: 280-285 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.238 (s, 3H), 2.280 (s, 3H), 2.341 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.632 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.967 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.209-7.257 (m, 1H), 7.388 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.400-7.472 (m, 1H), 7.484 (s, 1H), 7.664 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.757-7.815 (m, 1H), 10.475 (s, 1H), 10.761 (s, 1H), 11.028 (s, 1H), 13.259 (s, 1H). (C26H22F2N4O5) C, H, N. ESI-MS: m/z 507.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D57):
YD: 74.29%; mp: 295-300℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.471 (s, 3H), 2.517 (s, 3H), 3.837 (s, 3H), 6.892 (dd, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.959 (dd, J = 2.0 & 13.2 Hz, 1H), 6.986 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 7.423 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.573 (s, 1H), 7.686 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.739 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.652 (s, 1H), 10.716 (s, 1H), 10.942 (s, 1H), 12.072 (br, 1H), 13.692 (s, 1H). ( C25H21FN4O6 . 5/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 491.0 [M - H]-。
(Z)-3-(5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D58):
YD: 49.21 %; mp: 255-260℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.237 (s, 3H), 2.279 (s, 3H), 2.339 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.631 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.839 (s, 3H), 6.895 (dd, J = 2.0 & 8.6 Hz, 1H), 6.950-6.981 (m, 2H), 7.396 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.476 (s, 1H), 7.645-7.710 (m, 2H), 10.629 (s, 1H), 10.758 (s, 1H), 13.256 (s, 1H). (C27H25FN4O6 . 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 519.0 [M - H]-。
(Z)-5-((5-フルオロ-6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D59);
YD: 75.89 %; mp: 297- >300 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.498 (s, 3H), 2.523 (s, 3H), 3.848 (s, 3H), 6.900 (d, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H), 6.972 (dd, J = 2.4 & 12.8 Hz, 1H), 7.659 (s, 1H), 7.659 (dd, J = 8.8 & 8.8 Hz, 1H), 7.839 (d, J = 6.4 Hz), 7.909 (d, J = 11.2 Hz), 10.928 (s, 1H), 11.029 (s, 1H), 11.036 (s, 1H), 13.734 (s, 1H). (C25H20F2N4O6 .1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 509.1 [M - H]-。
(Z)-3-(5-((5-フルオロ-6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D60):
YD: 53.69 %; mp: 275-280℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.250 (s, 3H), 2.284 (s, 3H), 2.342 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.630 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.842 (s, 3H), 6.898 (d, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.971 (dd, J = 2.4 & 13.2 Hz, 1H), 7.556 (s, 1H), 7.704 (dd, J = 8.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.798 (d, J = 6.8 Hz), 7.811 (d, J = 11.2 Hz), 10.736 (s, 1H), 10.983 (s, 1H), 10.990 (s, 1H), 13.325 (s, 1H). (C27H24F2N4O6 .2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 537.0 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D61);
YD: 50.35 %, mp: >300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.490 (s, 3H), 2.523 (s, 3H), 3.842 (s, 3H), 6.889 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.674 (s, 1H), 7.793 (d, J = 6.4 Hz), 7.919 (d, J = 11.2 Hz), 10.702 (s, 1H), 10.928 (s, 1H), 11.501 (s, 1H), 13.739 (s, 1H). (C25H19F3N4O6 .1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 527.0 [M - H]-。
(Z)-エチル-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(D62):
YD: 62.88 %; mp: 278-283 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.292 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.476 (s, 3H), 2.525 (s, 3H), 3.842 (s, 3H), 4.206 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.898 (dd, J = 2.2 & 8.4 Hz, 1H), 6.947-7.005 (m, 2H), 7.426 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.584 (s, 1H), 7.669 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.754 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.657 (s, 1H), 10.729 (s, 1H), 10.966 (s, 1H), 13.751 (s, 1H)。
(Z)-エチル-3-(5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパノアート(D63);
YD: 45.45 %; mp: 250-255 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.151 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.233 (s, 3H), 2.274 (s, 3H), 2.421 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.659 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.842 (s, 3H), 4.030 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.899 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 6.949-6.981 (m, 2H), 7.394 (br, 1H), 7.480 (s, 1H), 7.650-7.711 (m, 2H), 10.625 (s, 1H), 10.727 (s, 1H), 10.762 (s, 1H), 13.257 (s, 1H). ESI-MS: m/z 547.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド(D64):
YD: 34.71 %, mp: 250-255 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.169 (s, 3H), 2.223 (br, 4H), 2.261 (s, 6H), 3.436 (br, 4H), 3.834 (s, 3H), 6.891 (dd, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H), 6.941-6.992 (m, 2H), 7.414 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.520 (s, 1H), 7.682 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.704 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.642 (s, 1H), 10.723 (s, 1H), 10.884 (s, 1H), 13.432 (s, 1H). (C30H31FN6O5 .3/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 573.1 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド(D65):
YD: 36.74 %; mp: 229-234℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.106 (s, 3H), 2.119-2.145 (m, 2H), 2.187-2.199 (m, 2H), 2.231 (s, 3H), 2.271 (s, 3H), 2.413 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.618 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.419 (br, 4H), 3.842 (s, 3H), 6.899 (dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H), 6.949-6.986 (m, 2H), 7.414 (br, 1H), 7.482 (s, 1H), 7.651-7.711 (m, 2H), 10.626 (s, 1H), 10.757 (s, 2H), 13.269 (s, 1H). (C32H35FN6O5 .5/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 601.1 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド(D66):
YD: 38.65 %; mp: 273-278℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.246 (s, 3H), 2.285 (s, 3H), 3.461 (br, 4H), 3.568 (br, 4H), 3.843 (s, 3H), 6.901 (dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H), 6.950-7.003 (m, 2H), 7.422 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.533 (s, 1H), 7.669-7.726 (m, 2H), 10.652 (s, 2H), 10.898 (s, 1H), 13.454 (s, 1H). (C29H28FN5O6 .1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 560.0 [M - H]-。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド(D67):
YD: 34.21 %; mp: 248-253℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.237 (s, 3H), 2.278 (s, 3H), 2.422 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.626 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.340-3.495 (m, 8H), 3.844 (s, 3H), 6.905 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.951-6.984 (m, 2H), 7.402 (br, 1H), 7.485 (s, 1H), 7.654-7.712 (m, 2H), 10.629 (s, 1H), 10.721 (s, 1H), 10.763 (s, 1H), 13.271 (s, 1H). (C31H32FN5O6 .2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 588.1 [M - H]-。
(Z)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド(D68):
YD: 42.95 %; mp: 298->300℃. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.182 (s, 6H), 2.376 (m, 5H), 2.415 (s, 3H), 3.293 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.842 (s, 3H), 6.899 (dd, J = 2.2 & 8.8 Hz, 1H), 6.948-7.000 (m, 2H), 7.420-7.452 (m, 2H), 7.542 (s, 1H), 7.667-7.733 (m, 2H), 10.651 (s, 1H), 10.731 (s, 1H), 10.901 (s, 1H), 13.487 (s, 1H)。
(Z)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド(D69):
YD: 36.04 %; mp: 275-280℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 0.969 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.391 (s, 3H), 2.426 (s, 3H), 2.520-2.558 (m, 4H), 3.250-3.282 (m, 2H), 3.843 (s, 3H), 6.900 (dd, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H), 6.950-7.001 (m, 2H), 7.376 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.423 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.551 (s, 1H), 7.690 (dd, J = 8.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.728 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.651 (s, 1H), 10.736 (s, 1H), 10.900 (s, 1H), 13.497 (s, 1H). (C31H35FN6O5 .2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 589.1 [M - H]-。
(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド(D70):
YD: 49.70 %; mp: 291-296℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.679 (br, 4H), 2.377 (s, 3H), 2.414 (s, 3H), 2.566 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.841 (s, 3H), 6.898 (dd, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.947-6.999 (m, 2H), 7.421 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.480 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.542 (s, 1H), 7.666-7.732 (m, 2H), 10.652 (s, 1H), 10.732 (s, 1H), 10.901 (s, 1H), 13.486 (s, 1H). (C31H33FN6O5 .1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 587.1 [M - H]-。
D14-D70は、D13と類似の製造方法を用いて、適切な出発物質を使用して調製した。
(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドのリンゴ酸塩(D71)
L-リンゴ酸(0.25mmol)をエタノール(1mL)中の化合物D70(0.08mmol)の溶液に加えた。マイクロ波(CEM、Discover)を用いて、100℃で15分間(200W:標準モード)反応を実施した。粗生成物をエタノール蒸発によって回収した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1.816 (br, 4H), 2.402 (s, 3H), 2.439 (s, 3H), 2.945 (br, 8H), 3.431-3.477 (m, 3H), 3.909-3.943 (m, 0.5 H), 6.898 (dd, J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.948-7.004 (m, 2H), 7.426 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.552 (s, 1H), 7.640 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.667-7.738 (m, 2H), 10.665 (s, 1H), 10.747 (s, 1H), 10.911 (s, 1H), 13.527 (s, 1H)。
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパン酸(D72)
上記化合物は、論文手順に従って調製した。氷浴における、無水DCM中の4-フルオロアニリン(2.0mL、20.8mmol)及びTEA(3.5mL、25.0mmol)の溶液に、エチルマロニルクロリド(3.5mL、27.3mmol)を滴下した。反応混合物をかかる温度で4時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液によってクエンチした。粗生成物をEA(50mLX3)によって抽出した。有機層を混合してブラインによって洗浄し、無水MgSO4を通じて乾燥させた。溶媒の除去後、3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパン酸のエチルエステルを得た。それを、EtOH中の10%NaOHによって鹸化した。反応混合物を加熱して1.5時間還流した。酸処理(3N HCl)によって得られた固体を濾過によって回収し表題の化合物を得た。YD:75%(2つのステップのため)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (br s, 1H, COOH), 10.2 (s, 1H, NH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.16-7.11 (m, 2H, ArH), 3.33 (s, 2H, CH2)。
1-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(D73)
上記化合物は、論文手順に従って調製した。氷浴における、無水THF(20mL)中のシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(390.0mg、3.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA; 0.40mL、3.1mL)を滴下した。上記溶液を15分間撹拌して、それにSOCl2(0.20mL、2.9mmol)を加えた。かかる温度での15分間の反応後、THF(5mL)中のp-アニシジン(387.0mg、3.1mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温して、更に18時間撹拌した。その後、反応混合物をEAによって希釈した;未消費の二塩基酸は、10%NaOH(0.5mL)によってクエンチした。粗生成物をEAによって抽出して、水及びブラインによって洗浄した。有機部分を真空で濃縮した。n-ヘプタンの追加によって沈殿した固体をフィルタによって集めた。真空下での長い乾燥によって表題の化合物が得られた。YD: 82%; mp 133-136 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 4H, 2×CH2), 3.71 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 10.42 (s, 1H, NH). Anal. (C12H13NO4. 0.5 H2O) C, H, N. MS (ESI) 233.8 (M - H)-。
N1-(4-フルオロフェニル)-N3-(2-オキソインドリン-6-イル)マロンアミド(D74)
6-アミノインドリン-2-オン(148.0mg、1.0mmol)を、室温で3時間、TBTU(487.0mg、1.5mmol)及びTEA(0.42mL、3.0mmol)の存在下で無水DMF及びアセトニトリル(1:3、6mL)の混合物中においてD72(197.0mg、1.0mmol)と反応させた。得られた固体を集めて、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た。YD: 65%; mp: 221 ℃ (チャーリング). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.39 (s, 2H, CH2), 3.43 (s, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.17-7.12 (m, 2H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH), 7.63-7.59 (m, 2H, ArH), 10.11 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 10.35 (s, 1H, NH). Anal. (C17H14FN3O3. 1 H2O) C, H, N. MS (ESI) 325.9 (M - H)-。
(Z)-N1-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド(D75):
化合物D74(80.0mg、0.2mmol)を、EtOH(3mL)中におけるcat.ピロリジンの存在下でピロール-2-カルボキサルデヒド(25.0mg、0.3mmol)と反応させた。反応混合物を100℃で20分間、CEMマイクロ波器によって加熱した。得られた固体をフィルタによって回収し、EtOH及びエーテルによって洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た。YD: 44 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H, NH), 10.87 (s, 1H, NH), 10.21 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 7.62-7.60 (m, 3H, ArH + ビニル-H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, ピロール-H), 7.17-7.13 (m, 2H, ArH), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 6.77 (s, 1H, ピロール-H), 6.33 (s, 1H, ピロール-H), 3.46 (s, 2H, CH2). Anal. (C22H17FN4O3. 0.2 H2O) C, H, N。
(Z)-N1-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N3-(4-メトキシフェニル)マロンアミド(D76):
YD: 70%; mp > 300 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 10.02 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, ビニル-H), 7.55-7.50 (m, 3H, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, ピロール-H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 6.77 (s, 1H, ピロール-H), 6.33 (s, 1H, ピロール-H), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.44 (s, 2H, CH2) Anal. (C23H20N4O4) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(D77):
YD: 52 %; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH), 10.19 (s, 1H, NH), 9.76 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, ビニル-H), 7.53-7.47 (m, 3H, ArH), 7.42 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, ピロール-H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 6.77 (s, 1H, ピロール-H), 6.33 (s, 1H, ピロール-H), 3.71 (s, 3H, OCH3), 1.45 (s, 4H, 2*CH2). Anal. (C25H22N4O4. 0.2 H2O) C, H, N。
D76、D77は、D75と類似の手順を用いて適切な出発物質を使用して調製した。
化学式(II)の化合物の合成
1-メチルイミダゾリジン-2-オン(D78):
THF中の2-クロロエチルイソシアネート(0.4M)にメチルアミンを加えて、N2下の22℃で18時間、撹拌した。溶媒を真空下で除去して、中間化合物1-(2-クロロエチル)-3-メチル尿素の存在は1HのNMRによって確認し、THF(0.4M)に溶解させてNaH(2.4 eq.)を加えた。混合物をN2下の室温で18時間、撹拌して、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに関するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、表題の化合物D78を得た。
3-メチル-2-オキソ-N-(2-オキソインドリン-6-イル)イミダゾリジン-1-カルボキサミド(D79):
内部温度を55-60℃に維持する方法で、テトラヒドロフラン中のビス(トリクロロメチル)カーボネートを1時間以内にテトラヒドロフラン中の化合物D78に滴下した。混合物をこの温度で5時間撹拌した。3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルクロリドの形成をTLCによって確認した。6-アミノインドリン-2-オン(D4)を本来の混合物に加えて、混合物を4時間還流した。反応の完了は、TLCを使用してモニターした。飽和炭酸ナトリウムを用いた処理後に得られた残留物を、シリカゲルに関するフラッシュクロマトグラフィーを使用して更に精製して、表題の化合物D79を得た。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D80):
触媒量のピロリジン(0.001mmol)をエタノール(5mL)中の化合物D75(1mmol)及びピロール-2-カルバルデヒド(1.2mmol)に加えた。追加後、マイクロ波(CEM、Discover)を用いて、100℃で15分間(200W:標準モード)反応させた。粗生成物を室温に冷却した後に沈殿させて、濾過によって回収し、エタノールによって洗浄して空気乾燥させた。YD: 55.96 %; mp: 267-272 ℃ (チャーリング). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.788 (s, 3H), 3.420 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.766 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.320 (br, J = 3.2 Hz, 1H), 6.767 (br, 1H), 6.879 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.301 (br, 1H), 7.320 (br, 1H), 7.526 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.599 (s, 1H), 10.480 (s, 1H), 10.872 (s, 1H), 13.198 (s, 1H). (C18H17N5O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D81):
YD: 77.46 %; mp: 284-289 ℃ (チャーリング). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.696 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.575 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.389 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.719 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.310-6.331 (m, 1H), 6.762-6.771 (m, 1H), 6.886 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.304 (br, 1H), 7.324 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.528 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.601 (s, 1H), 10.485 (s, 1H), 10.882 (s, 1H), 13.200 (s, 1H). (C20H19N5O3 .1/5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D82):
YD: 55.01 %; M.P.: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.687 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.567 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 3.725 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.331-6.351 (m, 1H), 6.776 (br, 1H), 7.331 (br, 1H), 7.600 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.662 (s, 1H), 7.780 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.782 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.868 (s, 1H), 13.233 (s, 1H). (C20H18FN5O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D83):
YD: 88.95 %; mp: 294-299 ℃ (チャーリング). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.930 (s, 4H), 6.315-6.336 (m, 1H), 6.774 (br, 1H), 6.951 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.161 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.307 (br, 1H), 7.373 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.412 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.553 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.609 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.619 (s, 1H), 10.441 (s, 1H), 10.907 (s, 1H), 13.208 (s, 1H). (C23H19N5O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D84):
YD: 76.16 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.914 (s, 4H), 6.320-6.326 (m, 1H), 6.772 (br, 1H), 6.942 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.305 (br, 1H), 7.365 (br, 1H), 7.462 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.548 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.615 (s, 1H), 7.637 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.375 (s, 1H), 10.903 (s, 1H), 13.205 (s, 1H). (C23H18ClN5O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D85):
YD: 82.27 %; M.P.: >300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.922-3.925 (br, 4H), 6.320-6.335 (m, 1H), 6.772 (br, 1H), 6.967 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.200-7.219 (m, 1H), 7.305 (br, 1H), 7.377 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.411-7.507 (m, 2H), 7.552 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.619 (s, 1H), 7.806 (br, 1H), 10.349 (s, 1H), 10.907 (s, 1H), 13.205 (s, 1H). (C23H18ClN5O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D86):
YD: 16.81 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.921 (s, 4H), 6.320-6.334 (m, 1H), 6.768-6.773 (br, 1H), 6.967 (dd, J = 1.8 & 8.2 Hz, 1H), 7.305 (br, 1H), 7.373 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.541-7.574 (m, 2H), 7.620 (s, 1H), 7.660 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.961 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.303 (s, 1H), 10.909 (s, 1H), 13.199 (s, 1H)。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D87):
YD: 51.29 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.919-3.967 (m, 4H), 6.313-6.321 (m, 1H), 6.761 (br, 1H), 6.962 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.297 (br, 1H), 7.370 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.539 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.610 (s, 1H), 7.743 (br, 2H), 8.210 (br, 1H), 10.257 (s, 1H), 10.910 (s, 1H), 13.190 (s, 1H). (C24H17ClF3N5O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-1-カルボキサミド(D88):
YD: 48.44 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.941-3.978 (m, 4H), 6.321-6.330 (m, 1H), 6.774 (br, 1H), 6.963 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 7.309 (br, 1H), 7.377 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.557 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.623 (s, 1H), 7.767 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.835 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.350 (s, 1H), 10.908 (s, 1H), 13.206 (s, 1H). (C24H18F3N5O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D89):
YD: 82.14 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.914 (br, 4H), 6.323 (br, 1H), 6.772 (br, 1H), 6.937 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.253 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.303 (br, 1H), 7.360 (br, 1H), 7.545 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.612-7.636 (m, 2H), 10.401 (s, 1H), 10.901 (s, 1H), 13.200 (s, 1H). (C23H18FN5O3 .1/3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D90):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.878-4.010 (m, 4H), 6.318-6.338 (m, 1H), 6.778 (br, 1H), 6.223 (dd, J = 1.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.268-7.406 (m, 5H), 7.536-7.590 (m, 2H), 7.619 (s, 1H), 10.343 (s, 1H), 10.904 (s, 1H), 13.209 (s, 1H)。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D91):
YD: 89.88 %; mp: 294-299 ℃ (チャーリング). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.750 (s, 3H), 3.905 (s, 4H), 6.345 (br, 1H), 6.827 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.856 (br, 1H), 6.982 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.317-7.349 (m, 2H), 7.510 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.755 (s, 1H), 7.768 (br, 1H), 10.299 (s, 1H), 10.830 (s, 1H), 13.320 (s, 1H). (C24H21N5O4 .1/4 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-p-トリルイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D92):
YD: 92.89 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.285 (s, 3H), 3.903 (s, 4H), 6.320-6.326 (m, 1H), 6.771 (br, 1H), 6.941 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.209 (d, J = 8.0, 2H), 7.305 (br, 1H), 7.365 (br, 1H), 7.485 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.545 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.611 (s, 1H), 10.450 (s, 1H), 10.898 (s, 1H), 13.206 (s, 1H). (C24H21N5O3 .1/3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)-フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D93):
YD: 83.12 %; mp: 279-284 ℃ (チャーリング). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.877 (s, 6H), 3.876 (br, 4H), 6.319-6.327 (m, 1H), 6.740-6.763 (m, 3H), 6.926 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.304 (br, 1H), 7.363-7.386 (m, 3H), 7.541 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.609 (s, 1H), 10.507 (s, 1H), 10.890 (s, 1H), 13.203 (s, 1H). (C25H24N6O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド(D94):
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3.789 (s, 3H), 3.789-3.835 (m, 2H), 3.941-3.963 (m, 2H), 6.319-6.328 (m, 1H), 6.771 (br, 1H), 6.866 (dd, J = 2.8 & 8.8 Hz, 1H), 6.906 (dd, J = 1.6 & 8.4 Hz, 1H), 6.989 (dd, J = 2.6 & 12.4 Hz, 1H), 7.308 (br, 1H), 7.343 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.447 (dd, J = 8.4 & 8.6 Hz, 1H), 7.538 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.613 (s, 1H), 10.360 (s, 1H), 10.902 (s, 1H), 13.204 (s, 1H)。
(Z)-5-((6-(3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D95):
YD: 86.67%; mp: 267-272 ℃ (チャーリング). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2.458 (s, 3H), 2.505 (s, 3H), 3.746 (s, 3H), 3.887 (s, 4H), 6.914 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.969 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.361 (br, 1H), 7.481-7.529 (m, 3H), 7.701 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.442 (s, 1H), 10.939 (s, 1H), 13.666 (s, 1H)。
(Z)-5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D96):
YD: 62.37 %; mp: >300 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.699 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.461 (s, 3H), 2.514 (s, 3H), 2.578 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 3.394 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.721 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.888 (dd, J = 1.8 & 8.2 Hz, 1H), 7.328 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.540 (s, 1H), 7.703 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.485 (s, 1H), 10.926 (s, 1H), 13.670 (s, 1H)。
(Z)-2-(5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸(D97):
(C24H25N5O5 . 2/3H2O) C, H, N。
(Z)-3-(5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D98):
YD: 55.34 %; mp: 232-237 ℃ (チャーリング). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.692 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.220 (s, 3H), 2.267 (s, 3H), 2.328 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.556-2.639 (m, 3H), 3.385 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.715 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.855 (dd, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.290 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.436 (s, 1H), 7.611 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.434 (s, 1H), 10.734 (s, 1H), 13.217 (s, 1H)。
(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D99)
(C26H22FN5O5 .1/2H2O) C, H, N。
(Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D100):
(C27H24N5O5 . 1/2H2O) C, H, N。
D81-D100は、D80と類似の手順を用いて適切な出発物質を使用して調製した。
化学式IIIの化合物の合成
1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(D101):
室温(rt)下で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中のメチル2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(375mg、2.43mmol)の溶液に、4-フルオロアニリン(0.23mL、2.44mmol)を加えて、反応混合物を6時間撹拌した。上記混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI、465mg、2.43mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、75mg、0.61mmol)を加えて、さらに12時間撹拌した。反応混合物を水に加えて酢酸エチル分離を行った。有機層を混合して、3N塩酸及び水によって洗浄し、真空下で濃縮して粗メチル1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを得た。粗メチルエステルを、メタノール(20mL)中の10%水酸化ナトリウム溶液(10mL)によって鹸化した。反応混合物を65℃で3時間加熱した。3N塩酸による酸処理中に沈殿した固体をフィルターによって回収して、メタノール(少量)、水及びジエチルエーテルによって洗浄し、乾燥させて中間化合物、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を得た。
1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-(2-オキソインドリン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D102):
4-アミノオキシインドール(80mg、0.54mmol)を、室温で14時間、無水DMF及びアセトニトリル(1:3、6mL)の混合物においてO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、250mg、0.78mmol)及びトリエチルアミン(TEA、0.23mL、1.62mmol)の存在下で、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(125.5mg、0.54mmol)と反応させた。得られた固体をフィルタによって回収して、メタノール、水及びエーテルによって洗浄し、乾燥させて1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-(2-オキソインドリン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを得た:YD: 56 %; mp: 293-295 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.77 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.6, 2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 6.6, 2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H). (C20H14N3O3F. 0.3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D103):
1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-(2-オキソインドリン-4イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(92mg、0.25mmol)を、還流下で、エタノール中の触媒ピロリジンの存在下で、ピロール-2-カルボキサルデヒド(35mg、0.37mmol)と反応させた。固体生成物は、吸引濾過によって回収し、エタノールによって洗浄した。真空下での長い乾燥によって表題の化合物D103が得られた。YD: 79 %; mp: >300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.3 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17N4O3F. 0.1 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D104):
1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(75mg、0.32mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のDMF存在下で、塩化チオニル(0.1mL、1.38mmol)によって塩素処理した。反応混合物を加熱して2時間還流させた。溶媒と過剰量の塩化チオニルを真空下で除去した。得られた残留物を、室温で1時間、DMF(5mL)中におけるTEA(0.2mL、1.43mmol)の存在下で、5-アミノオキシインドール(50mg、0.41mmol)と反応させた。酢酸エチル(EA)によって抽出された粗生成物をブライン(50mL)によって洗浄した。溶媒除去後の残留物を、還流下で10時間、エタノール中における触媒ピロリジンの存在下で、ピロール-2-カルボキサルデヒド(32mg、0.37mmol)と反応させた。固体生成物を吸引濾過によって回収して、エタノールによって洗浄した。真空下での長い乾燥によって表題の化合物D104が得られた。YD: 30 % (3つのステップにわたって); mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.71(dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17FN4O3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D105):
YD: 66 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.63 (m, 8H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). Ms (ESI): 421 (M - H)-. (C25H18N4O3F. H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D106):
YD: 69 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). (C26H20N4O4. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D107):
YD: 84 %; mp: 295-296 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.23 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H). MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D108):
YD: 60 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 7H), 7.31 (s, 1H),7.04 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H). (C25H17N4O3Cl. 0.8 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-クロロ-(3-トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D109):
YD: 81 %; mp > 300℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). (C26H16N4O3Cl3F) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D110):
YD: 88 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H). (C25H16N4O3Cl2. 1.4 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-1-p-トリル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D111):
YD: 79 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI): 437 (M + H)+. (C26H20N4O3. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D112):
YD: 77 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.32 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7. 56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M - H)-. (C26H17N4O3F3) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D113):
YD: 87 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M - H)-。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3-(クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D114):
YD: 84 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.50 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H). (C25H17N4O3Cl. 0.3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D115):
YD: 54 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 6.6, 2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D116):
YD: 65 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.32 (s, 3H). MS (ESI): 359 (M - H)-. (C20H16N4O3. 0.2 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D117):
YD: 87 %; mp: 298 ℃(チャーリング). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 7.4, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 5.2 Hz, 2H). MS (ESI): 389 (M - H)-. (C21H18N4O4. 0.25 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-7-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D118):
YD: 82 %; Mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.36, (s, 1H). MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17N4O3F. 0.3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D119):
YD: 48 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI): 467 (M - H)-. (C27H21N4O3F. 1 H2O) C, H, N。
(Z)-5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D120):
YD: 49 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.70 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS (ESI): 511 (M - H)-. (C28H21FN4O5. 1 H2O) C, H, N。
(Z)-2-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸(D121):
YD: 40 %; mp: 275 ℃ (チャーリング). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI): 525 (M - H)-。
(Z)-3-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D122):
YD: 67 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.4, 2 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 6.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 539 (M - H)-。
(Z)-メチル-3-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパノアート(D123):
YD: 73 %; mp: 266-270 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 11.97 (s, 1H),10.79 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI): 553 (M - H)-. (C31H27FN4O5. 0.7 H2O) C, H, N。
(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(D124):
YD: 69 %; mp: >300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.65 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 10.93 (brs, 1H), 8.41 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS (ESI): 431 (M - H)-. (C23H20N4O5. 0.5 H2O) C, H, N。
D104-D124は、D103と類似の手順を用いた適切な出発物質を使用して調製した。
化学式IVの化合物の合成
4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(D125):
無水ジクロロメタン(15mL)中のメルドラム酸(1.0g、7.0mmol)及び無水TEA(5mL、35.6mmol)の溶液に、氷浴温で、フェニルアセチルクロライド(0.95mL、7.13mmol)を滴下した。反応混合物を室温に戻して、3.5時間撹拌した。メルドラム酸及び塩化アセチルの粗付加物を3N塩酸によって洗浄し濃縮した。残留物にエタノール(20mL)を加えた;反応混合物を加熱して3時間還流した。得られた残留物を、120℃で4時間、メタノールを除去しながら、キシレン(15mL)中のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.5mL、11.2mmol)と反応させて、真空下で濃縮した。残留物を、還流下で4時間、メタノール(20mL)中の酢酸アンモニウム(1.15g)によって環化させた。粗エチルエステルを、メタノール(20mL)中の10%水酸化ナトリウム溶液(10mL)によって鹸化した。反応混合物を65℃で2.5時間加熱した。3N塩酸による酸処理中に沈殿した固体をフィルタによって回収し、メタノール(少量)、水及びジエチルエーテルによって洗浄して乾燥させ、表題の化合物D125(671.2mg、4つのステップを通じて21%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.16 (brs, 1H, NH), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリドン-H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピリドン-H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.50-7.41 (m, 3H, ArH)。
4-オキソ-N-(2-オキソインドリン-5-イル)-5-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D126)
化合物D124(142mg、0.66mmol)を、室温で10日間、無水DMF及びアセトニトリル(1:1、4mL)の混合物中においてTBTU(169mg、0.53mmol)及びTEAの存在下で、6-アミノオキシインドール(99.5mg、0.67mmol)と反応させた。固体生成物を吸引濾過によって回収して、水及びアセトニトリルによって洗浄した。真空下での長い乾燥によって表題の化合物D126(61.6mg、27%)が得られた。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D127):
化合物D126(60mg、0.17mmol)をピロール-2-カルボキサルデヒドと反応させて、表題の化合物127を得た。YD: 30 %; mp > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (s, 1H). MS (ESI): 421 (M - H)-. (C25H18N4O3F. H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D128):
YD: 49 %; mp > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.15 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). MS (ESI): 451 (M - H)-. (C26H20N4O4. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D129):
YD: 31 %; mp > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H).MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D130):
YD: 69 %; mp > 300 ℃. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 12.68 (brs, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17N4O3Cl. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-p-トリル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D131):
YD: 41 %; mp> 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.13 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI): 435 (M - H)-. (C26H20N4O3. 0.8 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D132):
YD: 61%; mp> 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.23 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 455 (M - H)-. (C25H17N4O3Cl . 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D133):
mp> 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.24 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M - H)-. (C26H17N4O3F3 . 1 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D134):
YD: 42 %; mp> 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.23 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (s, 1H). MS (ESI): 439 (M - H)-. (C25H17N4O3F . 0.3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D135):
YD: 32 %; mp> 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.20 (s, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H). MS (ESI): 457 (M - H)-. (C25H16F2N4O3. 1.2 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D136):
YD: 28 %; mp > 300 ℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.21 (s, 1H), 12.92 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (s, 1H). MS (ESI): 457 (M - H)-. (C25H16N4O3F2. 0.6 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D137):
YD: 42 %; mp > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (s, 1H), 13.26 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.36 (s, 1H). MS (ESI): 457 (M - H)-. (C26H20N4O3F2. H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D138):
YD:: 81 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz,1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI): 453 (M - H)-. (C26H19N4O3F. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D139):
YD: 68 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 13.12 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.99 (s, 3H). MS (ESI): 359 (M - H)-. (C20H16N4O3. 0.7 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D140):
YD: 48 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.21 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 12.59 (brs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI): 467 (M - H)-。
(Z)-5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D141):
YD: 75 %; mp: 283 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 13.08 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). MS (ESI): 511 (M - H)-。
(Z)-5-((6-(5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(D142):
YD: 24 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.70 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI): 523 (M - H)-. (C29H24N4O6. 0.7 H2O) C, H, N。
(Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(D143):
YD: 56 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.68 (s, 1H), 13.11 (s, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS (ESI): 431 (M - H)-。
(Z)-2-(5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸(D144):
YD: 39 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 12.35 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI): 525 (M - H)-。
(Z)-3-(5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D145):
YD: 75 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 12.62 (brs, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 539 (M - H)-。
(Z)-5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(D146):
YD: 56 %; mp: 243 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.70 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI): 497 (M - H)-. (C27H19FN4O5. 1.7 H2O) C, H, N。
(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D147):
YD: 82 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (s, 1H), 12.83 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 557 (M - H)-。
(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸(D148):
YD: 68 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.33 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 12.10 (brs, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.46 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI): 557 (M - H)-。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D149):
YD: 35 %; mp: 283 ℃ (チャーリング). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.46 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H and 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.45 (brs, 4H), 2.27 (brs, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI): 593 (M - H)-. (C33H31FN6O6. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D150):
YD: 61 %; mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.49 (brs, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.22 (brs, 7H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI): 607 (M - H)-. (C34H33FN4O6. 0.3 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D151):
YD: 72 %; mp: 250 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 14.12 (s, 1H), 13.30 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 7H); MS (ESI): 621 (M - H)-。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D152):
YD: 26 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.45 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): 580 (M - H)-. (C32H28FN5O5. 0.5 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D153):
YD: 55 %. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53-3.44 (br, 10H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI): 594 (M - H)-. (C33H30N4O5F. 1 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)-メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D154):
YD: 32 % (2つのステップのため); mp: 235℃ (チャーリング). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.54 (s, 1H), 13.12 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (br s, 4H), 2.27 (s, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M - H)-. (C34H34N6O5. 2 H2O) C, H, N。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D155):
YD: 49 %; mp 205 ℃ (チャーリング). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.45 (s, 1H), 13.10 (s, 1H),12.50 (brs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): 592 (M - H)-. (C33H31N5O6. 2.2 H2O) C, H, N.。
(Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(D156):
YD:: 27 % (2つのステップのため); mp: > 300 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H),10.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (t, J = 7.2, 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.8, 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.69 (s, 4H); MS (ESI): 619 (M - H)-. (C36H40N6O5. 1.1 H2O) C, H, N。
D128-D156は、D127と類似の手順を用いて適切な出発物質を使用して調製した。
プロテインキナーゼであるオーロラB及びFLT-3の活性阻害能力について、ラジオアイソトープに基づくP81フィルタ-結合アッセイを用いて、化学式(I)-(IV)の化合物を評価した(表1)。IC50値を2つの独立した用量反応曲線から平均化した(通常、変動量は、<30);括弧の数は、1.0μMの化合物を用いて処理した後の酵素触媒活性の阻害割合に関する平均値(n = 2)である。オーロラB及びFLT-3キナーゼの二重インヒビターは、FLT-3変異急性骨髄性白血病における抵抗性に対する有効性を向上させ、その抵抗性の影響を低下させる潜在能力がある。D49、D50、D51、D52、D90及びD94は、150倍を超える選択指数(SI)(SI = FLT-3又は他のオーロラキナーゼのIC50/オーロラBキナーゼのIC50)を有する、FLT-3及び他のオーロラキナーゼに対するオーロラBの選択的阻害を示した。
これらの化合物は、A549ヒト肺癌細胞(表2)、HCT116ヒト大腸癌細胞(表3)、HepG2ヒト肝癌細胞(表4)及びMV4-11ヒト急性骨髄単球性白血病細胞(表5)に対して抗増殖活性を示した。細胞を試験化合物で処理して、生育を50%阻害(IC50)するのに必要とされる濃度をスルホロダミンB(SRB)比色アッセイによって測定した。
図1A-Bは、ドットブロット解析によって評価した、処理の4時間後の様々な癌細胞株におけるp-Aur B及びp-ヒストンH3のmRNAレベルに対するD70の効果を示している。AZD1152-HQPA(10μM)を対照標準として使用した。図2は、雌SCIDマウスに定着させたHuh7癌細胞株の異種移植片を用いて測定した、インビボにおける化合物D134の有効性を示している。
化学式Aの化合物:

Claims (15)

  1. 化学式A
    の化合物又はその医薬的に許容可能な塩であって、
    (I)
    Raは、水素、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール、又は、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールであり;
    Rbは、水素、(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルコキシ(C3-C18)ヘテロアリール; (C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルコキシ(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)カルボキシアルキル(C3-C18)ヘテロアリール; (C1-C6)アルキル((C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルカルバモイル) (C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルコキシカルボニル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)オキシアルキル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C3-C6)ヘテロシクリルカルボニル(C3-C18)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル(C3-C6)ヘテロサイクリル(C1-C6)オキシアルキル(C3-C18)ヘテロアリール、又は、(C1-C6)アルキル((C3-C6)ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルカルバモイル) (C3-C18)ヘテロアリールであり;
    Rcは、水素、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり;
    Rdは、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり;
    Reは、ベンゾイルウレイド、ハロベンゾイルウレイド、ハロ(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルキルアミノベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルキルベンゾイルウレイド、ニトロベンゾイルウレイド、(C1-C6)ハロアルキルベンゾイルウレイド、(C1-C6)ハロアルキルハロベンゾイルウレイド、ハロ(C6-C18)アリールカルバモイルアセトアミド、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールカルバモイルアセトアミド、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールカルバモイル(C3-C6)シクロアルキルアミド、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)ハロアルキルハロ(C6-C18)アリール(C3-C6)ヘテロシクリルカルボニルアミノ、(C1-C6)ハロアルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)オキシアルキル(C3-C6)ヘテロシクリルアミド、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)ハロアルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールアミド、又は、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり:
    Rfは、水素、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり、又は、
    (II)
    Ra、Rb、Rd及びRfは、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
    Rcは、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり;
    Reは、水素、ベンゾイルウレイド、ハロベンゾイルウレイド、ハロ(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルキルアミノベンゾイルウレイド、(C1-C6)アルキルベンゾイルウレイド、ニトロベンゾイルウレイド、(C1-C6)ハロアルキルベンゾイルウレイド、(C1-C6)ハロアルキルハロベンゾイルウレイド、ハロ(C6-C18)アリールカルバモイルアセトアミド、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールカルバモイルアセトアミド、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリールカルバモイル(C3-C6)シクロアルキルアミド、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、(C1-C6)ハロアルキルハロ(C6-C18)アリール(C3-C6)ヘテロシクリルカルボニルアミノ、(C1-C6)ハロアルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールカルボニルアミノ、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)オキシアルキル(C3-C6)ヘテロシクリルアミド、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)ハロアルキル(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミド、(C1-C6)アルキル(C3-C18)ヘテロアリールアミド、又は、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり、又は、
    (III)
    Ra、Rb、Rc及びRfは、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
    Rdは、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり;
    Reは、上記(II)に規定するものであり、又は、
    (IV)
    Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
    Reは、上記(II)に規定するものであり;
    Rfは、(C1-C6)アルコキシベンゾイルウレイド、又は、ハロ(C6-C18)アリール(C3-C18)ヘテロアリールアミドであり、
    アセトアミド、アミド、アミノ、ベンゾイルウレイド、カルバモイル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C18)アリール、(C1-C6)カルボキシアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C18)ヘテロアリール、(C3-C6)ヘテロシクリルカルボニル、又は、(C1-C6)オキシアルキルは、任意に、それぞれ他と関係なく、炭素又は窒素に対して1又は複数のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、又は、トリフルオロメチルを用いて置換される、化学式Aの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  2. (1)
    Raは、水素、フェニル、4-クロロフェニル、又は、4-メトキシフェニルであり;
    Rbは、水素、フラン-2-イル、1H-ピロール-2-イル、5-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-3-オキソプロピル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-2-オキソエチル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル;ピリド-2-イル、ピリド-4-イル、又は、チオフェン-2-イルであり;
    Rcは、水素、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Rdは、水素、フルオロ、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Reは、N3-ベンゾイルウレイド、N3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N3-((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド、N3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイド、2-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アセトアミド、2-[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]アセトアミド、1-{(4-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロプロパンアミド}、3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-フェニル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、1-(4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-フェニル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、5-(3-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド;5-(2-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-メチル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-フェニル-4-オキソピリジン-3-アミド、又は、5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Rfは、水素、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり、又は、
    (2)
    Ra、Rb、Rd及びRfは、それぞれ、上記(1)に規定するものであり;
    Rcは、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Reは、水素、N3-ベンゾイルウレイド、N3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N3-((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド、N3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイド、2-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アセトアミド、2-[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]アセトアミド、1-{(4-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロプロパンアミド}、3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-フェニル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、1-(4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-フェニル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、5-(3-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド;5-(2-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-メチル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-フェニル-4-オキソピリジン-3-アミド、又は、5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミドであり、又は、
    (3)
    Ra、Rb、Rc及びRfは、それぞれ、上記(1)に規定するものであり;
    Rdは、N 3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Reは、上記(2)に規定するものであり、又は、
    (4)
    Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ、上記(1)に規定するものであり;
    Reは、上記(2)に規定するものであり;
    Rfは、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、又は、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドである、請求項1に記載の化合物。
  3. (A)
    Raは、水素、フェニル、4-クロロフェニル、又は、4-メトキシフェニルであり;
    Rbは、水素、フラン-2-イル、1H-ピロール-2-イル、5-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(
    [2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-3-オキソプロピル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-2-オキソエチル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル;ピリド-2-イル、ピリド-4-イル、又は、チオフェン-2-イルであり;
    Rcは、水素又はN3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
    Rdは、水素、フルオロ、又は、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
    Reは、N3-ベンゾイルウレイド、N3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N3-((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド又はN3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイドであり;
    Rfは、水素又はN3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり、又は、
    (B)
    Ra、Rb、Rd及びRfは、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
    Rcは、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
    Reは、水素、N3-ベンゾイルウレイド、N3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド、N3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ウレイド、N3-((4-ジメチルアミノベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド、N3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド、N3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド、N3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ウレイド又はN3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル)ウレイドであり、又は、
    (C)
    Ra、Rb、Rc及びRfは、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
    Rdは、N 3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドであり;
    Reは、上記(B)に規定するものであり、又は、
    (D)
    Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
    Reは、上記(B)に規定するものであり;
    Rfは、N3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイドである、請求項2に記載の化合物。
  4. Ra、Rc、Rd及びRfは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
    Rbは、1H-ピロール-2-イルであり;
    Reは、2-[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]アセトアミド又は1-{(4-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロプロパンアミド}である、請求項2に記載の化合物。
  5. Ra、Rc、Rd及びRfは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
    Rbは、1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル又は3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イルであり;
    Reは、3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-フェニル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メチルフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ、3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノ又は3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボニルアミノである、請求項2に記載の化合物。
  6. (i)
    Raは、水素であり;
    Rbは、1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル又は3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イルであり;
    Rcは、水素又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Rdは、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Reは、水素、1-フェニル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-メチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(3-クロロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-3-アミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミド又は1-メチル-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Rfは、水素又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり、又は、
    (ii)
    Ra、Rb、Re及びRfは、それぞれ、上記(i)に規定するものであり;
    Rcは、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドであり;
    Rdは、水素又は1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソピリジン-3-アミドである、請求項2に記載の化合物。
  7. Ra、Rc、Rd及びRfは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
    Rbは、1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-カルボキシメチル-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(2-カルボキシエチル)-1H-ピロール-2-イル、3-メチル-5-カルボキシ-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-2-オキソエチル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジノ-3-オキソプロピル))-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル、3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジノ-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル又は3,5-ジメチル-4-([2-(ピロリジン-1-イル)エチル]カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル;
    Reは、5-メチル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-フェニル-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-メチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3-クロロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド、5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミド又は1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピリジン-3-アミドである、請求項2に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-4-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-5-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-7-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (E)-N-(3-ベンジリデン-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (E)-N-(3-(4-クロロベンジリデン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (E)-4-メトキシ-N-(3-(4-メトキシベンジリデン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、
    (Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、
    (Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、
    (Z)-4-メトキシ-N-(2-オキソ-3-(チオフェン-2-イルメチレン)インドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、
    (E)-N-(3-(フラン-2-イルメチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)ベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-クロロベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-3,4-ジクロロベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メチルベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-3,5-ジメトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-(ジメチルアミノ)-ベンズアミド、
    (Z)-5-((6-(3-ベンゾイルウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(4-クロロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(3,4-ジクロロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-2,4-ジメチル-5-((2-オキソ-6-(3-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)インドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-3-(5-((6-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ウレイド)-2-オキソ-インドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(3-(4-ニトロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(3-(4-メチルベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-3-(2,4-ジメチル-5-((6-(3-(3-メチルベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸、
    (Z)-2-(5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、
    (Z)-3-(5-((6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-2-(5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、
    (Z)-3-(5-((5-フルオロ-6-(3-(4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)-メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロベンズアミド、
    (Z)-5-((6-(3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-3-(5-((6-(3-(2-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-3-(5-((6-(3-(4-フルオロベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-3-(5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-5-((5-フルオロ-6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-3-(5-((5-フルオロ-6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-エチル-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、
    (Z)-エチル-3-(5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパノアート、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イルカルバモイル)-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、
    (Z)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
    (Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び、
    (Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)ウレイド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドのリンゴ酸塩からなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
  9. 前記化合物は、
    (Z)-N1-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド、
    (Z)-N1-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N3-(4-メトキシフェニル)マロンアミド、及び、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
  10. 前記化合物は、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(3-クロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-3-p-トリルイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)-フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド、
    (Z)-5-((6-(3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-2-(5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、
    (Z)-3-(5-((6-(3-シクロプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-5-((6-(3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、及び、
    (Z)-5-((6-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸からなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
  11. 前記化合物は、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-クロロ-(3-トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-2-オキソ-1-(p-トリル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-7-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-2-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、
    (Z)-3-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-メチル-3-(5-((6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパノアート、及び、
    (Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸からなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
  12. 前記化合物は、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-p-トリル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-4-オキソ-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-5-((6-(5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-2,4-ジメチル-5-((6-(5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸、
    (Z)-2-(5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)酢酸、
    (Z)-3-(5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-5-((6-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸、
    (Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアミド)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)プロパン酸、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)-メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-イル)-メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、及び、
    (Z)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
  13. 治療上有効な量の、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む、癌治療のための医薬組成物。
  14. 癌を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
  15. 前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、肝癌及び急性骨髄単球性白血病からなる群より少なくとも1つ選択される、請求項14に記載の使用。
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