RU2011103189A - Производные оксиндола - Google Patents

Abstract

1. Соединение формулы (I) !! где R1 выбирают из H, алкила, замещенного алкила, -SO2NR2 и -C(=O)R; ! R2 выбирают из H, D, алкила и замещенного алкила; ! Y1 представляет собой O или S; ! Y2 представляет собой O, S или NR1; ! каждый X1, X2 и X3 выбирают независимо из галогена, CN, CF3, NO2, алкила, замещенного алкила, OR и NR2, COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR и NRC(O)OR; ! m, n и p, каждый независимо, равны 0, 1 или 2; ! W1, W2 и W3 представляют собой каждый независимо C или N, где каждый C замещен H или X3 или Ar, при условии, что или W2 или W3 является точкой присоединения для Ar; ! Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую или гетероароматическую группу, которая необязательно замещена (X2)n; ! A выбирают из группы, состоящей из CH2Q, -O-Z, -NRZ, SOqZ, SOqNRZ, NRSOqZ, NR-C(O)Z, NRC(O)-OZ, NRC(O)-NRZ, OC(O)NRZ, -C(=O)OZ и -C(=O)NRZ, ! где Z представляет собой H, алкил, замещенный алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил или замещенный арил, ! и Q представляет собой OZ или NRZ; ! R при каждом появлении выбирают независимо из группы, состоящей из H, алкила или замещенного алкила, и два R в NR2 могут замыкаться в цикл с образованием 5-7-членного цикла, который может быть замещенным и может необязательно содержать в качестве члена цикла один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, ! и R и Z, когда присутствуют оба у A или Q, могут необязательно замыкаться в цикл с образованием 5-7-членного цикла, который может быть замещенным и может включать в качестве члена цикла дополнительный O, N или S; и ! каждый q равен независимо 0, 1 или 2; ! или его фармацевтически приемлемая соль. ! 2. Соединение по п.1, где Y1 представляет собой O. ! 3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой H или Me. ! 4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой H, D, Me, Et, циклопропил, изопропил или CH2OH.

Claims (26)

1. Соединение формулы (I)

где R¹ выбирают из H, алкила, замещенного алкила, -SO₂NR₂ и -C(=O)R;

R² выбирают из H, D, алкила и замещенного алкила;

Y¹ представляет собой O или S;

Y² представляет собой O, S или NR¹;

каждый X¹, X² и X³ выбирают независимо из галогена, CN, CF₃, NO₂, алкила, замещенного алкила, OR и NR₂, COR, CONR, SO_qR, NSO_qR, NRCONR и NRC(O)OR;

m, n и p, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

W¹, W² и W³ представляют собой каждый независимо C или N, где каждый C замещен H или X³ или Ar, при условии, что или W² или W³ является точкой присоединения для Ar;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую или гетероароматическую группу, которая необязательно замещена (X²)_n;

A выбирают из группы, состоящей из CH₂Q, -O-Z, -NRZ, SO_qZ, SO_qNRZ, NRSO_qZ, NR-C(O)Z, NRC(O)-OZ, NRC(O)-NRZ, OC(O)NRZ, -C(=O)OZ и -C(=O)NRZ,

где Z представляет собой H, алкил, замещенный алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил или замещенный арил,

и Q представляет собой OZ или NRZ;

R при каждом появлении выбирают независимо из группы, состоящей из H, алкила или замещенного алкила, и два R в NR₂ могут замыкаться в цикл с образованием 5-7-членного цикла, который может быть замещенным и может необязательно содержать в качестве члена цикла один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S,

и R и Z, когда присутствуют оба у A или Q, могут необязательно замыкаться в цикл с образованием 5-7-членного цикла, который может быть замещенным и может включать в качестве члена цикла дополнительный O, N или S; и

каждый q равен независимо 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где Y¹ представляет собой O.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой H или Me.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой H, D, Me, Et, циклопропил, изопропил или CH₂OH.

5. Соединение по п.1, где W¹ и W² представляют собой каждый независимо CH или CMe.

6. Соединение по п.1, где m равен 1, и X¹ представляет собой галоген.

7. Соединение по п.1, где W³ является точкой присоединения для Ar.

8. Соединение по п.1, где W² является точкой присоединения для Ar.

9. Соединение по п.1, где Ar представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещенным.

10. Соединение по п.9, где Ar замещен кроме A еще одной группой, выбранной из галогена, амино, алкила и гидроксила.

11. Соединение по п.1, где A представляет собой -NR-C(O)Z или -C(=O)NRZ, где R представляет собой H или Me, или где R и Z могут необязательно замыкаться в цикл с образованием 5-7 членного цикла, который может быть замещенным и может включать в качестве члена цикла дополнительный гетероатом O, N или S.

12. Соединение по п.11, где Z представляет собой группу формулы -(CH₂)_rZ', где r равен 0, 1, 2, 3 или 4, и Z' представляет собой -NR¹R² или 5-6-членную гетероарильную или гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один N в качестве члена цикла, и являющуюся необязательно замещенной.

13. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (II)

где A, R¹, R², X¹, X², X³, m, n и p имеют значения, указанные для формулы (I),

и каждый из Z², Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ представляет собой независимо C или N, при условии, что не более двух из Z², Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ представляют собой N, и где каждый C представляет собой СН или СХ² или является точкой присоединения для A;

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.13, где A представляет собой -C(=O)-NRZ или -NRC(O)Z, где R представляет собой H или Me, или где R и Z могут необязательно замыкаться в цикл с образованием 5-7 членного цикла, который может быть замещенным и может включать в качестве члена цикла дополнительный гетероатом O, N или S.

15. Соединение по п.13, где m равен 1, и X¹ представляет собой галоген.

16. Соединение по п.13, где Z³ представляют собой C-A.

17. Соединение по п.13, где Z⁴ представляют собой C-A.

18. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (III)

где X¹ представляет собой Cl или F, и m равен 0 или 1;

X² представляет собой галоген, NH₂, OH или СН₂ОН, и n равен 0 или 1;

X³ представляет собой Me, и р равен 0 или 1;

R² представляет собой H, D, Me, Et, циклопропил, изопропил или CH₂OH;

один из Z³ и Z⁴ представляет собой СН, и другой из Z³ и Z⁴ представляет собой CA;

Z⁵ представляет собой N или СН, или Z⁵ может представлять собой CX, если n равен 1;

R¹ представляет собой H или -C(O)R;

A представляет собой СООН, OH, СН₂ОН, NH₂, CONH₂, -SO₂NH₂, -NHSO₂CF₃, тетразол или группу формулы -L-Az, где L представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из -NR-, -C(O)-, -O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -NRSO₂-, -SO₂NR-, -NRC(O)-(CH₂)_r- и -C(O)NR-(CH₂)_r-, где каждый r равен независимо 1-3;

каждый R представляет собой, независимо, H, алкил или замещенный алкил; и

Az представляет собой 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую или гетероарильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение формулы (IIIa)

где m равен 1, и X¹ представляет собой Cl или F;

X² выбирают из H, Cl, OH, ОМе, NH₂, NHMe, Me и F;

R² представляет собой H, D или Me; и

R представляет собой H, Me, Et или изопропил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение формулы (IV)

где R¹ выбирают из H, алкила, замещенного алкила, -SO₂NR₂ и -C(=O)R;

R² выбирают из H, D, алкила и замещенного алкила;

R³ выбирают из H, D, F, OH, алкила и замещенного алкила;

Y¹ представляет собой O или S;

Y² представляет собой O, S или NR¹;

каждый X¹, X² и X³ выбирают независимо из галогена, CN, CF₃, NO₂, алкила, замещенного алкила, OR и NR₂, COR, CONR, SO_qR, NSO_qR, NRCONR и NRC(O)OR;

m, n и p, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

W¹, W² и W³ представляют собой каждый независимо C или N, где каждый C замещен H или X³ или Ar, при условии, что или W² или W³ является точкой присоединения для Ar;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую или гетероароматическую группу, которая необязательно замещена (X²)_n;

A выбирают из группы, состоящей из CH₂Q, -O-Z, -NRZ, SO_qZ, SO_qNRZ, NRSO_qZ, NR-C(O)Z, NRC(O)-OZ, NRC(O)-NRZ, OC(O)NRZ, -C(=O)OZ и -C(=O)NRZ,

где Z представляет собой H, алкил, замещенный алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил или замещенный арил,

и Q представляет собой OZ или NRZ;

R при каждом появлении выбирают независимо из группы, состоящей из H, алкила или замещенного алкила, и два R в NR₂ могут замыкаться в цикл с образованием 5-7-членного цикла, который может быть замещенным и может необязательно содержать в качестве члена цикла один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S,

и R и Z, когда присутствуют оба у A или Q, могут необязательно замыкаться в цикл с образованием 5-7-членного цикла, который может быть замещенным и может включать в качестве члена цикла дополнительный гетероатом О, N или S; и

каждый q равен, независимо, 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по п.1 в смеси с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

22. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении рака, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1.

23. Способ по п.22, где рак выбирают из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и лейкоза.

24. Способ по п.23, где лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).

25. Способ по п.24, где лейкоз представляет собой рефрактерный AML или где AML ассоциируется с мутированной Flt3.

26. Способ лечения воспаления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1.