KR101774861B1 - 퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터 - Google Patents

퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퓨린 유사체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터, 제조방법, 헤르페스 바이러스 감염 및 종양을 치료하기 위한 용도가 개시되어 있다. 본 발명의 일실시예에서, 본 발명의 화합물은 암을 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 암 환자들은 먼저 대상의 종양 세포 내에서 HSV 티미딘 키나아제(thymidine kinase)로 발현되는 벡터라고 하는 HSV 티미딘 키나아제를 인코딩하는 DNA 삽입물을 포함하는 아데노벡터(adenovector)와 같은 백터가 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물의 투여가 따른다. 다른 측면에서, 본 발명은 헤르페스 바이러스(herpes virus) 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 전구약물, 또는 대사산물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 단순포진 바이러스 감염, 대상포진 감염, 또는 사이토메갈로바이러스 감염의 치료를 위한 것일 수 있다.

Description

퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터{CYCLOPROPANECARBOXYLATE ESTERS OF PURINE ANALOGUES}
본 발명은 일반적으로 간사이클로비르 사이클로프로판카르복실레이트 에스터 유도체 및 이의 중간체 및 제조방법에 관한 것이다.
미국특허 제4,162,328호에는 살충제(pesticide)의 용도로서 사이클로프로판 카르복실릭에시드 에스터를 개시한다. 미국특허 제7846937호에는 아사이클로비르 (acyclovir)의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터를 개시한다. 마줌다르(Majumdar) 등에는 우수한 각막 투과성 및 화학적 안정성, 높은 수성 용해도 및 단순 헤르페스 바이러스 1 형(HSV-1)에 대한 현저한 생체 내 항 바이러스 활성을 나타내는 Val-Val-GCV의 디펩티드 모노에스터 간사이클로비르(GCV) 전구약물을 개시한다 (Ocul Pharmacol Ther. 2005; 21 (6):463-74)
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (T)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,용매화물 또는 수화물, 전구약물, 또는 대사산물에 관한 것이다:
Figure 112014111562971-pct00001
상기 화학식 (T)에서,
Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및
Ry는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 및 Ry는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-브로모페닐, 2-퓨릴, 또는 2-피리딜이다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기 Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소이고; 및 Ry는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-브로모페닐, 2-퓨릴, 또는 2-피리딜이다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 Rx는 메틸이고; 및 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 상기 Rx는 수소이고; 및 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 메틸이다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 1-아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일 메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터, 1-아미노-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로 -퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터, 1-아미노-2-페닐-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터, 1-아미노-2-메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터, 1-아미노-2-트리플루오로메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터, 1-아미노-2-퓨란-2-일-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터, 및 1-아미노-2-피리딘-2-일-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일-메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 화합물은 1-메틸아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 상기 화합물 은 1-아미노-2,2-디메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터이다.
다른 측면에서, 본 발명은 언급된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 전구약물, 또는 대사산물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(1) 화학식(W)의 화합물과 디메틸포름아마이드/디메틸아세트아마이드의 혼합물을 반응시켜 화학식(X)의 화합물을 얻는 단계;
(2) 상기 화학식(X)의 화합물과 화학식(Y)의 화합물을 반응시켜 화학식(Z)의 화합물을 얻는 단계; 및
(3) 상기 화학식 (Z)의 화합물과 메탄올 및 트리플루오로아세트산을 반응시켜 화학식 (T)의 화합물(상기 화학식(T)에서, Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및 Ry는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다.)을 얻는 단계;
[화학식(W)]
Figure 112014111562971-pct00002
[화학식(X)]
Figure 112014111562971-pct00003
;
[화학식(Y)]
Figure 112014111562971-pct00004
(상기 화학식(Y)에서, Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및 Ry는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다)
[화학식(Z)]
Figure 112014111562971-pct00005
(상기 화학식(Z)에서, Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및 Ry는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다).
또 다른 측면에서, 본 발명은 헤르페스 바이러스(herpes virus) 감염의 치료를 위한 항-헤르페스제(anti-herpes agent)로 사용하기 위한, 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 전구약물, 또는 대사산물에 관한 것이다.
상기 헤르페스 바이러스 감염은 단순포진 바이러스 감염(herpes simplex virus infection), 대상포진 감염(herpes zoster infection), 또는 사이토메갈로바이러스 감염 (cytomegalovirus infection)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 종양 성장(tumor growth)을 억제하기 위한 항-종양제(anti-tumor agent)로 사용하기 위한, 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 전구약물, 또는 대사산물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일실시예에서, 본 발명의 화합물은 암을 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 암 환자들은 먼저 대상의 종양 세포 내에서 HSV 티미딘 키나아제(thymidine kinase)로 발현되는 벡터라고 하는 HSV 티미딘 키나아제를 인코딩하는 DNA 삽입물을 포함하는 아데노벡터(adenovector)와 같은 백터가 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물의 투여가 따른다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 전구약물, 또는 대사산물을 헤르페스 바이러스(herpes virus) 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 단순포진 바이러스 감염(herpes simplex virus infection), 대상포진 감염(herpes zoster infection), 또는 사이토메갈로바이러스 감염 (cytomegalovirus infection)의 치료에 사용할 수 있다.
이들 및 다른 양태들은 본 발명의 신규한 개념의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 변형 및 수정에 영향을 받을 수 있으나, 다음의 도면과 함께 바람직한 실시예의 설명으로부터 명백해질 것이다.
첨부된 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시예를 예시하며, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 가능하면, 동일한 참조 번호는 실시 형태의 동일 또는 형상 요소를 참조하기 위해 도면 전체에서 사용된다.
도 1은 40℃에서 다양한 pH의 완충 용액에서 화합물 3의 수성 용해도(aqueous stability)를 나타낸다.
도 2는 베로 세포(Vero cell)에서 HSV-1의 병변 효과(cytopathogenic effect) 상에 화합물 3 효과의 형태학적 평가 결과를 나타낸다. 베로 세포에서 HSV-1의 접종은 병변 효과(좌-상 하단)가 발생하였다. HSV-1의 접종없는 베로 세포의 형태는 좌-하 하단에서 보여진다. HSV-1-(10-4 적정) 접종된 베로 세포는 4일 동안 서로 다른 농도의 간사이클로비르(GCV) 또는 화합물 3으로 처리하였다. 화합물 3은 농도에 의존적인 경향으로 베로 세포의 HSV-1의 병변 효과를 감소시켰다.
도 3은 HSV-1-접종 마우스에 화합물 3의 국소 전달에 의한 각막염(keratitis)의 감소를 나타낸다. 마우스는 각각 HSV-1으로 접종되고 하루에 3번 식염수 내의 화합물 3 또는 간사이클로비르(GCV)를 포함하는 점안액으로 치료되었다. 각막 혼탁(corneal clouding) 및 각막염의 개선에 대한 화합물 3 및 간사이클로비르의 효과를 기록하고, 점수화하고, 현미경 카메라로 촬영하였다. 운반체(vehicle)는 식염수(saline)이다.
도 4-5는 렛트(25 mg/kg) 및 마우스(26.5 mg/kg)에서 화합물 3을 경구 투여한 후 경과 시간 대 혈장 약물 농도를 보여주는, 화합물 3(쇄선, 에스터 또는 전구약물 형태) 및 이의 대사산물(실선, 가수분해 생성물, 간사이클로비르(GCV))의 혈장 농도 곡선이다.
본 발명은 기재된 특정 변형에 한정되지 않고 변형될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 내에서 다양한 변경은 본 발명의 설명을 이룰 수 있고 동등체(equivalent)는 치환될 수 있다. 또한, 많은 변형은 본 발명의 사상 및 범위 내에서 특별한 상황, 재료, 물질의 조성물, 공정, 공정 행위 또는 단계, 대상이 적용되도록 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 명세서에서 청구 범위 내에 의도된다.
여기에 인용된 방법은 이벤트의 인용된 순서뿐만 아니라, 인용된 이벤트의 논리적으로 가능한 어느 순서로 수행될 수 있다. 또한, 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 중간값 및 다른 기재 또는 그 기재 범위의 중간값이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 나아가, 본 발명의 변형의 선택적 특징이 각각 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 특징을 가진 조합에 기재될 수 있고 청구될 수 있는 것이 고려된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 갈등의 경우, 본 명세서에 정의를 포함하여 통제될 것이다.
"약(abount)"의 용어는 특정한 값의 10%의 변동을 의미한다:예를 들면, 50%는 45 내지 55 퍼센트로부터 변동되어 움직인다.
"및/또는(and/or)" 용어는 이 용어와 관련된 어느 한 항목, 그 항목의 어느 조합, 그 항목의 모두를 의미한다.
"a", "an" 및 "the"의 단수형태는 문맥이 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다.
라디칼(radical), 치환기(substituent) 및 범위(range)에 대해 하기 나열된 특정 및 바람직한 값은 단지 설명을 위한 것이다; 그들은 라디칼 및 치환기에 대한 정의된 범위 내에서 다르게 정의된 값이나 다른 값을 제외하지 않는다.
두 글자 또는 기호 사이가 아닌 대시(dash)("-")는 부분구조(moiety) 또는 치환기를 위한 부착 지점을 표시하는 데 사용된다. 예를 들면, 부분구조 -CONH2는 탄소 원자를 통해 결합된다.
"아미노(amino)" 용어는 -NH2을 의미한다. 상기 아미노기는 여기에서 "치환된(substituted)"의 용어에 대하여 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬(alkyl)"용어는 노르말, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 C1-C18의 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필(iso-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(sec-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(tert-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸이다.
상기 알킬은 상기에서 서술되고 예시된 바와 같은 1가의 탄화수소 라디칼일 수 있거나, 2가의 탄화수소 라디칼(예를 들면, 알킬렌)일 수 있다.
"아릴(aryl)"은 단일 고리 또는 다중 응축(융합) 고리를 가지는 6 내지 20개의 탄소 원자로부터의 불포화 방향족 카보사이클릭기를 의미하고, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족(예를 들면, 나프틸, 디하이드로페난트레닐, 플루오레닐, 또는 안트릴)이다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 상기 아릴은 아릴렌을 제공하기 위하여 선택적으로 2가의 라디칼일 수 있다.
상기 아릴은 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx으로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다.
"개시 화합물(compound of the disclosure)"의 문구는 화학식(T)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer) 및 염을 의미한다. 마찬가지로, 중간체의 참조는 문맥에서 허용되는 이들의 염을 수용하는 것을 의미한다.
"할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)" 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다. 유사하게, "할로겐(halogen)"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 의미한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"의 용어는 방향족 고리 내 적어도 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함하고, 하나, 둘, 또는 세 개의 방향족 고리를 포함하는 비치환 또는 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템으로 정의된다.
상기 헤테로아릴기들의 예시로는 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 4H-카바졸릴, 아크리디닐, 벤조[b]싸이에닐, 벤조싸이아졸릴, β-카보리닐, 카바졸릴, 크로메닐, 시나오리닐(cinnaolinyl), 디벤조[b,d]퓨라닐, 퓨라자닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 이미디졸릴, 인다졸릴, 인돌리시닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소싸이아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 나프토[2,3-b], 옥사졸릴, 페리미디닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 페날사지닐, 페나지닐, 페노싸이아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프터리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹사리닐, 싸이아디아졸릴, 싸이아트레닐, 싸이아졸릴, 싸이에닐, 트리아졸릴 및 잔테닐(xanthenyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 일실시예에 있어서, 상기 용어 "헤테로아릴"은 탄소 및 비-퍼옥사이드 산소, 황 및 N(Z), 여기서, 상기 Z는 부재, 또는 H, O, 알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자들을 포함하는 5 또는 6 고리 원자들을 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 다른 일실시예에 있어서, 헤테로아릴은 특히 벤즈-유도체 또는 프로필렌으로 융합된 유도체, 또는 그것의 테트라메틸렌 디라디칼로부터 유도되는 8 내지 10 고리 원자들의 ortho-융합 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다.
상기 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 싸이옥소, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질싸이오, 카바모일, 카바메이트, 이소시아네이토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 싸이오설포, NRxRy 및/또는 COORx가 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각 Rx 및 Ry 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 하이드록시이다.
"수화물" 용어는 용매 분자가 물인 착물을 의미한다.
"대사산물(metabolite)"은 모약물(parent drug), 또는 이의 전구약물(prodrug)로부터 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(in vitro)에서 생산되는 화학식(T)로 표시되는 어느 화합물을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"의 용어는 이온성 화합물, 여기서, 모(parent) 비이온성 화합물은 이의 산염 또는 염기염으로 제조되어 변형된 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염; 등이 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 비-독성의 무기산 또는 유기산으로부터 모 화합물과 형성되는 종래의 비-독성 염 및 사차암모늄염을 포함한다. 비-독성 염은 염산(hydrochloric), 브롬화수소산(hydrobromic), 요오드화수소산(hydroiodic), 황산(sulfuric), 설팜산(sulfamic), 인산(phosphoric), 질산(nitric) 및 등과 같은 무기산으로부터의 유도체를 포함할 수 있다. 유기산으로부터 제조된 염은 아세트산(acetic), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic), 아스코르빅산(ascorbic), 벤젠설포닉산(benzenesulfonic), 벤조익산(benzoic), 시트르산(citric), 에탄설포닉산(ethanesulfonic), 에탄디설포닉산(ethane disulfonic), 포름산(formic), 푸마르산(fumaric), 겐티신산(gentisinic), 글루카로닉산(glucaronic), 글루콘산(gluconic), 글루탐산(glutamic), 글리콜릭산(glycolic), 수산화말레인산(maleic), 이세티온산(isethionic), 이소니코틴산(isonicotinic), 락트산( lactic), 말레인산(maleic), 말릭산(malic), 메실레이트(mesylate) 또는 메탄설폰산(methanesulfonic), 옥살산(oxalic), 파모인산(pamoic)(1,1’-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)), 판토텐산(pantothenic), 페닐아세트산(phenylacetic), 프로피온산(propionic), 살리실산(salicylic), 설파닐산(sulfanilic), 톨루엔설포닉산(toluenesulfonic), 스테아르산(stearic), 석신산(succinic), 타르타르산(tartaric), 바이타르타르산(bitartaric) 등과 같은 것을 포함할 수 있다. 특정 화합물은 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 검토를 하기 위하여, Berge et al., J. Pharm . Sci. 1977, 66(1), 1-9를 참조한다.
본 명세서에서 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염기 또는 산성 부분 구조를 포함하는 모(parent) 화합물로부터 상업적 화학 방법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은 물, 유기 용매, 또는 두 가지의 혼합물; 일반적으로, 비수용 매질 등, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴에서 화합물의 프리산 또는 프리염기 구조와 대략적인 염기 또는 산의 정량적인 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 많은 적절한 염의 목록은 레밍톤(Remington)에서 찾는다: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005).
"약학적으로 유효한 양"의 용어는 병원성(lose pathogenicity)의 헤르페스 바이러스 또는 이의 조합으로 야기되는 헤르페스 바이러스의 성장을 억제하거나, 사멸시키는 것에 의해 헤르페스 바이러스 감염의 치료에 유효한 인간의 단순포진 바이러스 감염의 국소 예방 및 치료를 위한 조성물의 모든 양을 제공한다.
"전구약물(prodrug)"의 용어는 환자에게 투여하였을 때 화학식 (T)로 표시되는 화합물을 제공하는 화학식 (T)로 표시되는 화합물의 어느 약학적으로 허용 가능한 형태를 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 전구약물은 숙주(host) 내에서 화학식 (T)로 표시되는 화합물을 형성 하기 위하여, 대사, 예를 들면 가수분해 또는 산화되는 화합물을 의미한다. 전구약물의 전형적인 예시들로는 활성 화합물의 작용 부분 구조(functional moiety)에서 생물학적 분해성 보호기를 가지는 화합물을 포함한다. 전구약물은 활성 화합물을 생산하기 위하여, 산화(oxidized), 환원(reduced), 아민화(aminated), 탈아민화(deaminated), 수산화(hydroxylated), 탈수산화(dehydroxylated), 가수분해(hydrolyzed), 탈가수분해(dehydrolyzed), 알킬화(alkylated), 탈알킬화(dealkylated), 아실화(acylated), 탈아실화(deacylated), 인산화(phosphorylated), 탈인산화(dephosphorylated) 될 수 있는 화합물을 포함한다.
상기 전구약물은 해당 분야에서 통상적으로 알려진 방법을 사용하여 화학식 (X)로 표시되는 화합물로부터 용이하게 준비될 수 있다. Notari, R. E., “Theory and Practice of Prodrug Kinetics,” Methods in Enzymology, 112:309 323 (1985); Bodor, N., “Novel Approaches in Prodrug Design,” Drugs of the Future, 6(3):165 182 (1981); 및 Bundgaard, H., “Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities,” in "Design of Prodrugs" (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985); Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172 178, 949 982 (1995) 참조.
"용매화물" 용어는 용질(본 발명에서, 화학식 T의 화합물, 또는 이의 염, 생리학적으로 기능적 유도체)과 용매로부터 형성된 다양한 정량적 복합체를 의미한다. 상기 용매는, 본 발명의 목적을 위하여 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 적절한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 및 아세트산이나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게 사용되는 용매는 약학적으로 허용가능한 용매이다. 적절한 예로는 약학적으로 허용가능한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 및 아세트산을 포함한다.
일실시예에서 다양한 형태는 동소체(polymorphs), 용매화물(solvates), 수화물(hydrates), 콤폼어(conformer), 염 및 전구약물 유도체를 포함한다. 동소체는 동일한 화학 구조이나, 다른 구조를 가지는 조성물이다. 용매화물은 용매화(용질의 분자 또는 이온과 용매 분자의 혼합)에 의해 형성된 조성물이다. 수화물은 물의 결합으로 인하여 형성되는 화합물이다. 콤폼어는 구조적 이성질체(conformational isomer) 구조이다. 구조적 이성질체는 동일한 구조식이나 회전 결합에 관한 원자의 다른 배위(conformer)를 가지는 분자 현상이다. 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 염은 화합물의 화학량론적 당량으로 적당한 염기 또는 산을 반응시켜 제조할 수 있다. 전구약물은 이의 약리학적 효과가 발휘되기 전에 생물 전환(화학적 반전)를 겪는 화합물이다. 예를 들면, 전구약물은 모 분자 내에 바람직하지 않은 특성을 제거하기 위하여 또는 교체하기 위한 일시적으로 사용되는 특정한 보호기를 함유하는 약물로 볼 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 참조는 문장이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 상기 형태를 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구적(oral), 흡입(inhalation), 피하(subcutaneously), 근육 내(intramuscularly), 정맥 내(intravenously), 경피(transdermally), 안구적(ocularly), 비강(intranasally), 직장(rectally), 국소(topically), 설하(sublingually), 협측(buccally) 등을 포함하나 이에 한정하지 않는 치료하기 위한 상태에 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에서는 경구 또는 국소 투여가 헤르페스 감염의 치료를 위하여 일반적으로 바람직하다. 안구 투여는 단순 포진 바이러스 감염된 각막염의 치료를 위해 바람직하다.
본 발명은 산성 또는 염기성 조건에서 예상하지 못한 안정성을 나타내는 간사이클로비르의 시클로프로판 카르복실레이트 에스테르에 관한 것이다. 예를 들면, 화합물 3은 pH 1, 4, 7.4 또는 10의 수용액에서 배양된 경우, 발간사이클로비르[Dimitrois er al, Drug . Dev . Ind . Pharm . 31, 879-894 (2005)] ]와 비교하여 긴 반감기(즉, 안정)를 나타낸다(도 1). 이러한 예상하지 못한 수성 안정성은 점안액(ophthalmic solution) 또는 연고(ointment)와 같은 수용성 운반체를 가지는 약제학적 제형을 제조할 경우 유리하다.
화학식 (T)의 화합물의 제조방법
본 발명에서 개시된 화합물은 어떠한 유기 합성의 응용될 수 있는 기술로부터 제조될 수 있다. 이러한 기술들은 해당분야에서 잘 알려져 있다. 따라서, 많은 기술들은 "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York) Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade (1977); Vol. 4, Leroy G. Wade Jr., (1980); Vol. 5, Leroy G. Wade Jr. (1984); and Vol. 6, Michael B. Smith; as well as March, J., “Advanced Organic Chemistry”, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1985); “Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, In 9 Volumes”, Barry M. Trost, Editor?in?Chief, Pergamon Press, New York (1993); “Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis”, 4th Ed.; Carey and Sundberg; Kluwer Academic/Plenum Publishers: New York (2001); “Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, March, McGraw Hill (1977); “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition, Greene, T.W., and Wutz, P.G.M., John Wiley & Sons, New York (1991); Katritzky, A.R. “Handbook of Heterocyclic Chemistry”, Pergamon Press Ltd; New York (1985), Katritzky, A.R. “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, Volumes 1-8 Pergamon Press Ltd; New York (1984), and “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Larock, R.C., John Wiley & Sons, New York (1999)에 상술되어 있다. 여기에 기재된 화합물의 제조방법이 하기 실시예에 기재되어 있다. 본 발명에서 개시된 화합물의 제조방법의 예시는 하기 실시예에 기재되었다.
현재 개시된 대상의 다수적인 변경 및 변형은 상기 교시의 관점에서 가능하다. 청구 범위에 의해 정의된 바와 같이, 여기에 제공된 특정 범위, 값, 및 실시예는 예시 목적만을 위한 것이며, 개시된 청구 대상의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 유용한 출발 물질은 당 업자에게 공지되어 있으며, 용이하게 제조될 수 있거나 시판되고 있다.
후술의 다음 방법은 예시적인 목적으로 제공된 것으로, 발명의 청구 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물을 제공하기 위하여, 화합물의 작용기를 종래의 보호기를 사용하여 보호하고, 보호기를 제거하는 준비가 필요할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 보호기의 사용에 관한 세부 사항은 당업자에게 공지되어 있다.
일반적으로, 화학식 T의 화합물은 적절한 아민 보호기를 나타내는 Pg 및 Pg1를 가지는 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다(반응식 I).
화학식 I의 화합물에 악영향 없이 보호기를 제거하기 위하여, 화학식 II의 화합물과 적절한 시약을 반응시킨다. 화합물의 다른 작용기 및 보호기의 화학적 성질에 의존하여 보호기를 제거하는데 사용되는 반응 조건은 통상적인 기술자의 지식 내이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여, 화학식 II의 화합물(여기서, Pg는 t-부틸옥시-카르보닐이고, Pg1 은 N'N'-디메틸포밀임)은 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매에서 트리플루오로아세트산과 반응시킨다.
[반응식 1]
Figure 112014111562971-pct00006

일반적으로, 화학식 II의 화합물(여기서, Pg는 아미노 보호기)은 보호된 간사이클로비르 및 화학식 III의 화합물(여기서, Pg는 t-부틸옥시-카르보닐과 같은 적절한 아미노기를 나타낸다)로부터 제조될 수 있다(반응식 II).
[반응식 2]
Figure 112014111562971-pct00007
보호된 간사이클로비르는 아실화 반응(acylation reaction) 조건하에 화학식 III의 화합물과 결합된다. 화학식 III의 화합물로 전환하기 위한 아실화 반응은 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 유사한 에스테르 형성 반응을 포함하고, 여기의 합성 방법에 적용될 수 있다. 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 1-하이드록시벤조트라이졸 등의 공지의 첨가제와 함께 또는 없이 카보다이이미드(carbodiimides)와 같은 공지의 커플링 시약은 에스터화 반응을 촉진시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 디메틸포름아마이드와 함께 또는 없이 옥살릭 클로라이드(oxalyl choride) 또는 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)와 같은 공지의 아실화 반응 시약은 화학식 III의 화합물을 활성화시키기 위하여 사용될 수 있다. 상기 반응은 또한 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 메틸렌 디 클로라이드, 클로로포름, 1,2- 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 등과 같은 비양자성 용매(aprotic solvent)에서 수행될 수 있다.
일반적으로, Pg1가 아미노 보호기로 보호된 간사이클로비르의 화합물은 간사이클로비르 및 적절한 아미노 보호기로부터 제조될 수 있다(반응식 III).
간사이클로비르는 화학적 특성 및 시약 용해도에 의존하여 적절한 조건 하에서 보호 시약(protection reagent)과 결합된다. 예를 들면, 트리메틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드 및 트리페닐메틸클로라이드와 같은 공지의 아미노, 하이드록시 보호 시약은 간사이클로비르의 아미노 또는 하이드록시 보호기에 사용될 수 있다. 예를 들면, 디메틸아민 디메틸아세탈, 디메틸아민 디에틸아세탈, 디메틸아민 디페닐 아세탈과 같은 공지의 아미노 보호 시약은 간사이클로비르의 아미노 보호기로서 제공될 수 있다. 상기 반응은 또한 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기 존재 하에 수행될 수 있다. 아미노 하이드록시 보호 시약이 사용되는 경우, 상기 보호 반응은 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 1,2- 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 등과 같은 비양자성 용매(aprotic solvent)에서 수행될 수 있다.디메틸 아민 디아킬아세탈 보호 시약이 사용되는 경우 환류 조건 하에서, 메탄올, 에탄올 등과 같은 양자성 용매(protic solvent such)에서 수행될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014111562971-pct00008

실시예 1 : N' -[9-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 - 에톡시메틸 )-6-옥소 -6,9- 디하이드로-1H-퓨린-2-일]- N,N -디메틸- 포름아미딘(화합물 1)의 제조
Figure 112014111562971-pct00009
간사이클로비르(gancyclovir)(2.04 g; 8 mmol) 및 DMF-DMA(6 ml)의 MeOH(75 ml)의 혼합물을 10시간 동안 환류하기 위하여 가열하였다. 상기 유기 용매는 감압 증류하였다. 잔류 고체는 메탄올로 재결정하여 흰색 결정의 화합물 1을 2.135 g (86%)의 수율로 얻었다; mp: 226-227 ℃. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 5H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.6, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.30 (s, 1H). 13C NMR δ 158.0, 157.6, 157.4, 150.0, 138.6, 119.3, 80.3, 71.4, 60.8, 40.7, 34.6. ESI-MS: m/z 311.1 [M + H]+.
실시예 2: 1- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-[2-(디메틸아미노- 메틸렌아미노 )-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 ]-3- 하이드록시프로필 에스터 (화합물 2)의 제조
Figure 112014111562971-pct00010
화합물 1(2.13 g; 6.9 mmol) 및 ED(1.98 g; 10.3 mmol)의 건조 피리딘(80 ml) 현탁액에 N-Boc-사이클로프로필아민카르복실릭에시드(1.52 g, 7.57 mmol) 및 디메틸 아미노피리딘(85 mg, 0.7 mmol)의 건조 피리딘(20 ml)의 용액을 48시간 동안 실온에서 조금씩 첨가하였다. 상기 현탁액을 필터하고, 필터물을 감압 증류한 후, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 3.5 X 12 cm 용리액 MeOH / CHCl3 = 1 / 19) 로 정제하여 액체의 화합물 2 (1.5 g, 44%) 를 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.59 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 4.80 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 13C NMR δ 18.3, 28.7, 34.8, 35.4, 41.6, 49.6, 62.3, 65.1, 72.9, 78.3, 80.5, 120.1, 140.6, 152.2, 158.5, 159.3, 160.0, 160.1, 174.4. ESI-MS: m/z 494.2 [M + H]+, HRMS (ESI) cald for C21H32N7O7 [M + H] + m/z, 494.2363; found 494.2378.
실시예 3: 1-아미노- 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9-일 메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터(화합물 3)
Figure 112014111562971-pct00011
화합물 2(1.5 g; 3.0 mmol)의 메탄올(30 ml) 용액에 트리플로로아세트산(2 ml) 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 침전물이 생성되었다. 고체를 필터하고 필터물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 3.5 X 12 cm 용리액 5% TEA 의 MeOH / CHCl2 = 3 / 7)로 정제하였다. 화합물 3의 수율은 흰색 고체로 900 mg(90%)이다. mp: > 300 ℃(실험하는 동안 화합물 3의 색은 210 ℃에서 갈색으로 변함). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.22 (t, 2H), 1.30 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.29 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 13C NMR δ 15.2, 30.7, 35.5, 61.9, 62.6, 66.1, 72.7, 78.1, 117.5, 139.8, 153.3, 155.7, 159.4, 172.2. ESI-MS: m/z 339.1 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C13H19N6O5 [M + H] + m/z, 339.1417; found 339.1423.
실시예 4: 1- 메틸아미노 - 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터(화합물 4)
Figure 112014111562971-pct00012
화합물 4는 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율(YD): 63%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.24 (t, 2H), 1.52 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.31 (dd, J = 10.2 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.54 (s, 2H), 7.85 (s, 1H). 13C NMR δ 12.1, 31.7, 42.5, 62.1, 62.8, 66.3, 72.7, 78.3, 117.5, 139.8, 153.2, 155.9, 159.4, 172.6. ESI-MS: m/z 353.2 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C14H21N6O5 [M + H] + m/z, 339.1573; found 339.1563.
실시예 5:1-아미노-2-(4- 브로모 - 페닐 )- 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터 (화합물 5)
Figure 112014111562971-pct00013
화합물 5는 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율: 30%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.98 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.29 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.22-7.35(m, 4H), 7.87 (s, 1H), 13C NMR δ 17.0, 30.4, 39.5, 61.9, 62.6, 65.7, 72.7, 78.7, 117.5, 119.1, 130.1, 131.2, 136.7, 139.8, 153.3, 155.7, 159.4, 172.2. ESI-MS: m/z 515.1 [M + Na]+.
실시예 6: 1-아미노-2- 페닐 - 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린- 9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터(화합물 6)
Figure 112014111562971-pct00014
화합물 6은 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율: 43%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.98 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 10.8 Hz, J = 6.2 Hz,1H), 4.32 (dd, J = 10.6 Hz, J = 3.2 Hz,1H), 5.53 (s, 2H), 7.36-7.45(m, 5H), 7.86 (s, 1H), 13C NMR δ 17.1, 17.4, 30.1, 31.0, 39.2, 40.0, 61.9, 62.6, 65.7, 72.6, 78.7, 117.5, 125.4, 128.1, 129.2, 137.8, 139.8, 153.3, 155.7, 160.1, 172.0, 172.2. ESI-MS: m/z 415.2 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C19H23N6O5 [M + H] + m/z, 415.1730; found 415.1726.
실시예 7: 1-아미노-2,2-디메틸- 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터(화합물 7)
Figure 112014111562971-pct00015
화합물 7은 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율: 68%, mp = > 300℃. H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.28 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.30 (dd, J = 11.6 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 13C NMR δ 15.2, 19.1, 20.2, 25.2, 26.4, 42.4, 61.9, 62.6, 66.1, 72.5, 78.1, 117.5, 140.1, 153.5, 155.7, 160.1, 171.6. ESI-MS: m/z 367.3 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C15H23N6O5 [M + H] + m/z, 367.1730; found 367.1732.
실시예 8: 1-아미노-2- 메틸 - 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터(화합물 8)
Figure 112014111562971-pct00016
화합물 8은 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율: 73%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.75-0.85 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.52 (m, 0.5H), 1.57 (m, 0.5H), 1.80 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.29 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). ESI-MS: m/z 353.2 [M + H]+.
실시예 9: 1-아미노-2- 트리플루오로메틸 - 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터 (화합물 9)
Figure 112014111562971-pct00017
화합물 9는 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율: 35%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6 Hz, J = 6.2 Hz,1H), 4.27 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.59 (s, 2H), 7.85 (s, 1H). ESI-MS: m/z 407.1 [M + H]+.
실시예 10: 1-아미노-2- 퓨란 -2-일- 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터(화합물 10)
Figure 112014111562971-pct00018
화합물 10은 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율: 30%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.79 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.6 Hz, J = 4.2 Hz,1H), 4.23 (dd, J = 9.4 Hz, J = 3.2 Hz,1H), 5.53 (s, 2H), 6.25-6.26 (m, 1H), 6.35-6.36 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H) 7.86 (s, 1H). 13C NMR δ 16.0, 17.3, 30.3, 31.4, 39.2, 40.4, 61.9, 62.6, 65.7, 72.6, 78.7, 108.4, 110.9, 128.1, 137.8, 142.3, 148.9, 153.3, 155.7, 160.1, 172.0, 172.1. HRMS (ESI) cald for C17H21N6O6 [M + H] + m/z, 405.1523; found 405.1517.
실시예 11:1-아미노-2-피리딘-2-일- 사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디하이드로 -퓨린-9- 일메톡시 )-3- 하이드록시프로필 에스터 (화합물 11)
Figure 112014111562971-pct00019
화합물 11 은 실시예 2 및 3에 기재된 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 수율: 16%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.01 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.4 Hz, J = 4.2 Hz,1H), 4.25 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz,1H), 5.57 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H ), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.60-8.64 (m, 1H). 13C NMR δ 16.7, 17.1, 30.6, 31.48, 39.3, 40.8, 61.7, 62.6, 66.1, 72.8, 78.8, 108.4, 110.9, 128.1, 137.8, 142.3, 148.9, 152.3, 155.6, 160.1, 173.0, 173.2.
실시예 12: 화합물 3 및 이의 유사체의 가수 분해 안정성
화합물 3 및 이의 유사체(치환된1-아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일 메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터s)은 12 시간 동안 반자동 HPLC 기법을 사용하여, 1 ㎎ / mL의 농도 및 40℃에서의 다양한 pH(1, 4, 7.4, 10)의 인산 완충 용액에서 가수 분해 안정성에 대해 시험 하였다. 0.1 N의 염산 용액을 pH 1에 사용하였다. 시료들은 실온에서 특정한 시간의 간격으로 반복적으로, 수동적으로 HPLC에 주입하였다. 화합물의 피크 면적은 UV검출로 모니터링하였다. 화합물 3은 T1 /2 > 300 시간으로 산성 용액(pH 4)에서 안정하였다. 이의 유사체, 화합물 6, 7, 8, 9, 10, 11 의 반감기 값(T1 /2, at pH 7.4, 40 ℃)은 각각 5, 75, 68, 58, 33, 29, 43이다. 상기 “반감기 값, T1 /2” 은 거의 기하급수적으로 감소율일 경우 가수 분해 과정에 의해 분해되는 용액 내에서 화합물의 총 양의 절반으로 되는데 요구되는 시간을 의미한다. 상기 반감기는 다음과 같이 계산된다: 화합물 시료의 피크 면적을 2시간 간격으로 12시간 동안 모니터링하고, 테스트 버퍼의 각각에 대한 시간에 대하여 플롯하였다. 일차 계산은 시간이 지남에 따라 피크 면적의 손실에서 각각 버퍼에 대한 속도 상수를 결정하는데 사용하였다.
실시예 13: 화합물 3 및 이의 유사체의 수성 용해도(Aqueous solubility)
화합물 3 및 이의 유도체(치환된1-아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일 메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터)의 수성 용해도를 분석하였다.
상기 용해도 실험 절차는 화학적 안정성으로 인하여 변형되었다. 간단히, 과량의 시험 화합물을 1 mL의 바이알에서 0.5 mL의 물에 넣고, 예비 평형화(pre-equilibrated)한 후, 3분 동안 23℃에서 초음파처리하였다. 앨리쿼트(Aliquot)를 필터하고 약물 함량에 대하여 분석하였다. 각 화합물의 농도는 λ=254 nm, 23℃에서 HPLC에 의해 결정하였다. 상기 분석물을 함유하는 앨리쿼트는 장비의 검출 한계를 결정하기 위하여 100배로 희석하였다.
화합물 3의 용해도는 간사이클로비르(용해도 2.6 mg/ml) 보다 우수한 180 mg/ml를 나타내었다. 화합물 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11의 용해도는 각 227, 155, 170, 213, 261, 260, 253 mg/ml이였다.
실시예 14: 생체 외(In vitro)에서의 1-아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일 메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터(화합물 3)의 항-HSV 활성
인간 상피 세포(HEp-2)는 10 % 소 태아 혈청 및 10 % 열 활성화 신생아 송아지 혈청이 보충된 MEM에서 배양하였다. 베로 세포는 RPMI-1640 및 10% 열 활성화 신생아 송아지 혈청에서 배양하였다. 페니실린(1000 IU / ㎖), 스트렙토 마이신( 100 ㎍ / ㎖) 및 중탄산 완충액은 배지에 존재하고, 세포는 37℃, 5 % CO2 습한 분위기에서 유지하고, 주 2 ~ 3 회 계대 배양하였다.
화합물 (3)의 항 바이러스 활성은 베로 세포에서 HSV -1로 유도된 세포 변성 효과의 감쇠를 평가함으로써 결정하였다. 96-웰 배양 접시의 베로 세포(10,000 세포 / 웰) 를 L15 배지에서 점차적으로 희석된 HSV -1 바이러스 용액(10-3 내지 10 -5) 으로 감염시켰다. 2 시간 인큐베이션 후, 흡착 바이러스를 제거하고, 세포 단층 을 PBS로 세척 하였다. 다음으로, 베로 세포에 비독성 식별된 화합물(3) 및 간사이클로비르의 상이한 농도를 첨가하고 추가로 7 일간 37℃ 에서 배양하였다. 세포 변성 효과를 24 시간 마다 관찰 하고 현미경으로 촬영하였다(도 2). 항 HSV - 1 활성은 대조군과 비교하여, 세포 변성 효과의 억제를 결정하였다. 베로 세포 사이에서, HSV - 1 전파된 후, 세포 변성 효과 는 50 % 조직 배양 감염 용량(TCID50, 배양에서 세포 변성 효과를 일으킬 수 있는 HSV -1의 감염 역가를 결정하는데 사용된 TCID50) 50% 조직 배양 감염 용량에서 정량화하였다.
실시예 15: 생체 내(In vivo)의 1-아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일 메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터 (화합물 3)의 항-HSV 활성
헤르페스성 각막염(herpetic keratitis)에 대한 화합물 3의 효과는 HSV-1에 의해 접종된 각막을 가진 마우스에서 조사하였다. Balb/c 마우스 (8주령, 25 g 몸무게) 는 이소플루란(isoflurane)으로 마취하고, 현미경 하에서, 각막의 오른쪽 및 왼쪽의 양 쪽 각막의 상피를 26 게이지 바늘로 가볍게 크로스 해치 패턴 (네개의 수평 및 네개의 수직 흠집)으로 긁었다. 마우스 각막을 2.5×106 플라크 형성 단위 (PFU) 또는 대조군에 대해서는 식염수를 포함하는 5 μL 의 HSV-1 현탁액으로 접종하였다. 접종 후, 마우스는 가벼운 마취 후, 화합물 3 또는 간사이클로비르 또는 운반체(saline)로 치료된 두 눈을 가진 치료 그룹 (그룹 당 4 ~ 5 마리)에 무작위로 할당되었다.
HSV-1 접종 8 시간 후, 화합물 3 또는 간사이클로비르의 식염수 용액 0.34 %의 1 방울(10 μL) 또는 0.2 % w/v 과 항-곰팡이제 (0.05 W / V의 암포테리 신-B)를 각각 눈에 하루 3번 매일 공급하였다. 21일 동안 각막염을 등급화하고, 기록하고 득점화하여 눈을 주기적으로 미세한 카메라로 실험하였다. 14일에는, 각막 혼탁을 간사이클로비르(GCV)- 또는 화합물 3- 처리군보다 매우 현저하게 운반체(vehicle) 처리군에서 발견하였다. 21일에는 각막 혼탁(corneal clouding), 기질 각막염(stromal keratitia) 및 안검염(blephartitis, 궤양이 눈꺼풀을 넘어 확장) 과 같은 질환 증상의 심각도가 운반체-처리 군에서 증가하였다. 간사이클로비르의 처리는 기질 각막염 및 각막 혼탁에서 심각도가 감소하였으나, 안검염은 여전히 존재하였다. 장기간 안구 전달 후, 화합물 3은 거의 완벽히 여분의-안구 각막염 모폴로지를 제거하였다(도 3).
실시예 16: 1-아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소- 1,6-디하이드로-퓨린-9-일 메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터(화합물 3)의 약동학 연구(Pharmacokinetic studies)
화합물(3)의 경구 흡수는 34 ㎎ / kg의 투여량으로 연구하였다. 수컷 SD 렛트(250-300g)를 사용하였다. 동물은 물에 자유롭게 접근하면서 하룻밤(12-18 시간) 금식하였다. 신선하게 증류수의 준비 화합물 용액은 구강 투여 (1 ㎖)에 의해 투여하였다. 혈액 샘플 (200 μL)을 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 16 시간에 꼬리 정맥으로부터 채취하였다. 유사한 실험을 수컷 balb-c 마우스(20-25 g)에서 26.5 ㎎ / kg의 용량으로 수행하였다. 혈액 샘플(200 μL)을 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 220, 300, 480 분에 심장에서 수집하였다.
간사이클로비르(GCV)와 비교하여, 화합물 3의 생체 이용률은 간사이클로비르보다 우수하다. 도 4-5는 HPLC 분석을 이용하여 약물 투여 후 렛트(도 4) 또는 마우스(도 5)에서의 다양한 시점에서 화합물 (3)(쇄선)의 혈장 농도 및 이의 대사 산물의 간사이클로비르 (GCV; 실선)를 보여준다(n ≥5).
화학식 (T)의 화합물:
Figure 112014111562971-pct00020
화합물
번호 		화학명 구조 화학식 (T)의 치환기
화합물 3 1-아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일 메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00021
 Rx = 수소
Ry = 수소
Rz = 수소
화합물 4 1-메틸아미노-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00022
 Rx = 메틸
Ry = 수소
Rz = 수소
화합물 5 1-아미노-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로 -퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00023
 Rx = 수소
Ry = 4-브로모페닐
Rz = 수소
화합물 6 1-아미노-2-페닐-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00024
 Rx = 수소
Ry = 페닐
Rz = 수소
화합물 7 1-아미노-2,2-디메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00025
 Rx = 수소
Ry = 메틸
Rz = 메틸
화합물 8 1-아미노-2-메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00026
 Rx = 수소
Ry = 메틸
Rz = 수소
화합물 9 1-아미노-2-트리플루오로메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00027
 Rx = 수소
Ry = 트리플루오로메틸
Rz = 수소
화합물 10 1-아미노-2-퓨란-2-일-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00028
 Rx = 수소
Ry = 2-퓨릴
Rz = 수소
화합물 11 1-아미노-2-피리딘-2-일-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터
Figure 112014111562971-pct00029
 Rx = 수소
Ry = 2-피리딜
Rz = 수소
상기 Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; 및
Ry는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-브로모페닐, 2-퓨릴, 또는 2-피리딜이다.
본 발명의 예시적인 실시예의 전술한 설명은 단지 예시 및 설명의 목적으로 제공되었으며, 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 상기 교시의 관점에서 많은 변경 및 변화가 가능한다.
실시예 및 실험예는 본 발명의 원리 및 특정 용도에 적합한 바와 같이, 본 발명과 다양한 실시예를 활용하는 기술 분야에서 다양한 변형과 다른 당업자 가능하도록 그 실제 응용을 설명하기 위하여 선택되고 서술되었다. 대안적인 실시예는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 분야의 당업자에게 명백해질 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위보다는 전술한 설명 및 여기서 설명하는 예시적인 실시예에 의해 정의된다.
본 명세서에서 참조 또는 논의되는 모든 인용은 그 전체에서 인용으로 포함되고, 개별적으로 동일한 정도로 인용으로 포함된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식(T)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (T)]
    Figure 112016024924350-pct00030

    (여기서, 상기 Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및
    Ry는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; 및
    Ry는 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-브로모페닐, 2-퓨릴, 또는 2-피리딜인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소; 및
    Ry는 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-브로모페닐, 2-퓨릴, 또는 2-피리딜인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 Rx는 메틸; 및
    Rz는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 삭제
  6. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은
    1-아미노-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로 -퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터;
    1-아미노-2-페닐-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터;
    1-아미노-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터;
    1-아미노-2-메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린- 9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터;
    1-아미노-2-트리플루오로메틸-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터;
    1-아미노-2-퓨란-2-일-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터; 및
    1-아미노-2-피리딘-2-일-사이클로프로판카르복실릭에시드 2-(2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일-메톡시)-3-하이드록시프로필 에스터;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 하기 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    (1) 화학식(W)의 화합물과 디메틸포름아마이드/디메틸아세트아마이드의 혼합물을 반응시켜 화학식(X)의 화합물을 얻는 단계;
    (2) 상기 화학식(X)의 화합물과 화학식(Y)의 화합물을 반응시켜 화학식(Z)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3) 상기 화학식 (Z)의 화합물과 메탄올 및 트리플루오로아세트산을 반응시켜 화학식 (T)의 화합물(상기 화학식(T)에서, Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및 Ry는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다.)을 얻는 단계;
    [화학식(W)]
    Figure 112017013823931-pct00031

    [화학식(X)]
    Figure 112017013823931-pct00032
    ;
    [화학식(Y)]
    Figure 112017013823931-pct00033

    (상기 화학식(Y)에서, Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및 Ry는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다)
    [화학식(Z)]
    Figure 112017013823931-pct00034

    (상기 화학식(Z)에서, Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 및 Ry는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이다).
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 하기 화학식 (T)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 T]
    Figure 112017013823931-pct00040


    여기서, 상기:
    Rx는 (C1-C6)알킬이고;
    Ry는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴 또는 (C3-C18)헤테로아릴; 및
    Rz는 (C1-C6)알킬이다.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 하기 단계를 포함하는 제16항의 화합물의 제조방법:
    (1) 화학식(W)의 화합물과 디메틸포름아마이드/디메틸아세트아마이드의 혼합물을 반응시켜 화학식(X)의 화합물을 얻는 단계;
    (2) 상기 화학식(X)의 화합물과 화학식(Y)의 화합물을 반응시켜 화학식(Z)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3) 상기 화학식 (Z)의 화합물과 메탄올 및 트리플루오로아세트산을 반응시켜 화학식 (T)의 화합물(상기 화학식(T)에서, Rx는 (C1-C6)알킬이고; Ry는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴, 또는 (C3-C18)헤테로아릴이고; 및 Rz는 (C1-C6)알킬이다.)을 얻는 단계;
    [화학식 W]
    Figure 112017013823931-pct00041

    [화학식 X]
    Figure 112017013823931-pct00042

    [화학식 Y]
    Figure 112017013823931-pct00043

    (상기 화학식 Y에서,
    Rx는 (C1-C6)알킬이고; Ry는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴 또는 (C3-C18)헤테로아릴이고; 및
    Rz는 (C1-C6)알킬이다)
    [화학식 Z]
    Figure 112017013823931-pct00044

    (상기 화학식 Z에서,
    Rx는 (C1-C6)알킬이고; Ry 는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C6-C18)아릴, 할로(C6-C18)아릴 또는 (C3-C18)헤테로아릴; 및
    Rz는 (C1-C6)알킬이다).
  20. 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헤르페스 바이러스(herpes virus) 감염 치료용 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 헤르페스 바이러스 감염은 단순포진 바이러스 감염(herpes simplex virus infection), 대상포진 감염(herpes zoster infection), 또는 사이토메갈로바이러스 감염 (cytomegalovirus infection)인것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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