ES2808920T3 - Derivados de indolin-2-ona - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que A es fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene uno o dos átomos de N, que se selecciona de **(Ver fórmula)** o el grupo amida -C(O)-NR1R2 puede formar, conjuntamente con dos átomos de carbono adyacentes del grupo A, un anillo fusionado adicional, que se selecciona de **(Ver fórmula)** R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido con halógeno, alquilo C1-C7 sustituido con hidroxi, -(CH2)2-ALCOXI C1-C7, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo opcionalmente sustituidos con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo **(Ver fórmula)** R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7; así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de indolin-2-ona
La presente invención se refiere a derivados de indolin-2-ona de fórmula general
en la que
A es fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene uno o dos átomos de N, que se selecciona de
o el grupo amida -C(O)-NR1R2 puede formar, conjuntamente con dos átomos de carbono adyacentes del grupo A, un anillo fusionado adicional, que se selecciona de
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
El grupo amida C(O)NR1R2 y R3 puede tener posiciones diferentes en A.
Ahora se ha descubierto que los compuestos de fórmula I se pueden usar para el tratamiento de enfermedades del SNC. Se ha demostrado que los compuestos descritos invierten la hipercinesia inducida por L-687.414 ((3R, 4R)-3-amino-1-hidroxi-4-metil-pirrolidin-2-ona, un antagonista del sitio de glicina de NMDA), un modelo farmacodinámico conductual de esquizofrenia en ratones, descrito por D. Alberati et al. en Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185 - 191. Los autores describieron que una serie de fármacos antipsicóticos conocidos inhibieron la hipercinesia inducida por L-687.414. Los compuestos de fórmula I demuestran una marcada actividad en este modelo. Estos hallazgos predicen actividad antipsicótica de los presentes compuestos, haciéndolos útiles para el tratamiento de síntomas positivos (psicosis) y negativos de la esquizofrenia, abuso de sustancias, alcoholismo y
toxicomanía, trastornos obsesivo-compulsivos, deterioro cognitivo, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo, depresión mayor, depresión resistente, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, autismo, enfermedad de Parkinson, dolor crónico, trastorno límite de la personalidad, trastornos del sueño, síndrome de fatiga crónica, rigidez, efectos antiinflamatorios en la artritis y problemas de equilibrio, epilepsia y trastornos del desarrollo neurológico con epilepsia comórbida.
Además del experimento de reversión de la hipercinesia inducida por L-687.414 como se describe anteriormente, algunos compuestos de la presente invención se han sometido a prueba en SmartCube®, un sistema automatizado en el que se registran en vídeo digital los comportamientos de ratones tratados con compuestos en respuesta a múltiples estímulos y se analizan con algoritmos informáticos (Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol.
5, Art. 103, 1-4; Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82 99). De esta manera, los efectos neurofarmacológicos de un compuesto de prueba se pueden predecir por similitud con las principales clases de compuestos, tales como antipsicóticos, ansiolíticos y antidepresivos. Los ejemplos 2, 7, 11, 16, 24 y 29 muestran similitud con antipsicóticos atípicos. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Además de los experimentos mencionados anteriormente, se ha demostrado que algunos de los compuestos de fórmula I también son inhibidores de ENT1 (proteína transportadora de nucleósidos equilibradora 1). El potencial terapéutico de los inhibidores de ENT1 se describe directa o indirectamente (por medio de efectos de modulación de adenosina y/o de receptores de adenosina) en la literatura para el tratamiento de las siguientes enfermedades:
enfermedad autoinmune (documento US 2006/253263), cáncer (documento WO9857643), infecciones víricas e infecciones fúngicas (documento WO2004060902), enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades psiquiátricas, abuso de sustancias, TDAH, depresión, epilepsia, ansiedad, esquizofrenia (documentos WO0168105, EP1252910, EP1612210, WO2009018275), trastornos del espectro autista (Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121, dolor (documentos WO2009062990, WO2009064497), inflamación, asma, (documento US 2007213296, Inflammation Research, 2011, 60, 75-76), cardiovasculopatías (Trends in Pharmacological Science, 2006, 27, 416-425), trastornos del sueño (Psychopharmacology, 1987, 91. 434-439), enfermedades oftalmológicas e inflamatorias de la retina (World Journal of Diabetes, vol. 1, 12-18), epilepsia y trastornos del desarrollo neurológico con epilepsia comórbida (ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al, Neuromol Med (2015) 17:1-11 y Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Williams-Karnesky et al J Clin Invest. agosto de 2013;123(8):3552-63).
La esquizofrenia es un trastorno mental complejo que típicamente aparece en la adolescencia tardía o en la edad adulta temprana, con una prevalencia mundial de aproximadamente el 1 % de la población adulta, que tiene un enorme impacto social y económico. Los criterios de la Asociación de Psiquiatras Europeos (ICD) y la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM) para el diagnóstico de la esquizofrenia requieren la presencia de dos o más síntomas característicos: delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, comportamiento gravemente desorganizado o catatónico (síntomas positivos) o síntomas negativos (alogia, aplanamiento afectivo, falta de motivación, anhedonia). Como grupo, las personas con esquizofrenia tienen alteraciones funcionales que pueden comenzar en la infancia, continuar durante toda la vida adulta y hacer que la mayoría de los pacientes no puedan mantener un empleo normal o tener una función social normal de otro modo. También tienen una esperanza de vida más corta en comparación con la población general, y sufren una prevalencia incrementada de una amplia variedad de otros síndromes neuropsiquiátricos, incluyendo el abuso de sustancias, síntomas obsesivo-compulsivos y movimientos involuntarios anormales. La esquizofrenia también se asocia con una amplia gama de alteraciones cognitivas, trastornos bipolares, depresión mayor y trastornos de ansiedad, cuya gravedad limita el desempeño de los pacientes, incluso cuando los síntomas psicóticos están bien controlados. El tratamiento principal de la esquizofrenia son los medicamentos antipsicóticos. Sin embargo, los antipsicóticos, por ejemplo, la risperidona y la olanzapina, no mejoran significativamente los síntomas negativos ni la disfunción cognitiva.
Los fármacos antipsicóticos han demostrado eficacia clínica para el tratamiento de las siguientes enfermedades:
Fibromialgia: que es un síndrome caracterizado por dolor crónico generalizado asociado con diferentes síntomas somáticos, tales como trastornos del sueño, fatiga, rigidez, problemas de equilibrio, hipersensibilidad a estímulos ambientales físicos y psicológicos, depresión y ansiedad (CNS Drugs, 2012, 26. 2, 135-53).
Trastornos esquizoafectivos: incluyen síntomas psicóticos y afectivos, este trastorno se encuadra en un espectro entre los trastornos bipolares (con episodios depresivos y maníacos, alcoholismo y toxicomanía, abuso de sustancias) y la esquizofrenia. J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011,13, 5, 291-302
Depresión mayor: BMC Psychiatry 2011, 11, 86
Depresión resistente al tratamiento: Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16
Ansiedad: European Neuropsychopharmacology. 2011, 21, 429-449
Trastornos bipolares: Encephale. International J. of Neuropsychopharmacology, 2011,14, 1029-104, International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12; J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1-15
Trastornos del estado de ánimo: J. Psychopharmacol. 11 de enero de 2012, CNS Drugs, 2010, 2, 131-61
Autismo: Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621 - 627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276
Enfermedad de Alzheimer: J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128
Enfermedad de Parkinson: Movement Disorders, 2011, 26, 6
Síndrome de fatiga crónica: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286
Trastorno límite de la personalidad: J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365 J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362
Efectos antiinflamatorios en la artritis: European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60
Objetivos de la presente invención son compuestos novedosos de fórmula I. La solicitud también divulga el uso de dichos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades del SNC relacionadas con síntomas positivos (psicosis) y negativos de la esquizofrenia, abuso de sustancias, alcoholismo y toxicomanía, trastornos obsesivo-compulsivos, deterioro cognitivo, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo, depresión mayor, depresión resistente al tratamiento, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, autismo, enfermedad de Parkinson, dolor crónico, trastorno límite de la personalidad, enfermedad neurodegenerativa, trastornos del sueño, síndrome de fatiga crónica, rigidez, enfermedad inflamatoria, asma, enfermedad de Huntington, TDAH, esclerosis lateral amiotrófica, artritis, enfermedad autoinmune, infecciones víricas y fúngicas, cardiovasculopatías, enfermedades oftalmológicas e inflamatorias de la retina y problemas de equilibrio, epilepsia y trastornos del desarrollo neurológico con epilepsia comórbida.
Otros objetivos de la presente invención son medicamentos que contienen dichos compuestos novedosos, así como procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I, una combinación de compuestos de fórmula I con antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos o estabilizadores del estado de ánimo comercializados. La solicitud también divulga procedimientos para el tratamiento de trastornos del SNC como se menciona anteriormente.
La presente divulgación engloba los profármacos correspondientes de compuestos de fórmula I.
Un fármaco antipsicótico común para el tratamiento de la esquizofrenia es la olanzapina. La olanzapina (Zyprexa) pertenece a una clase de fármacos conocida como antipsicóticos atípicos. Los fármacos comercializados se incluyen entre paréntesis. Otros miembros de esta clase incluyen, por ejemplo, clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify) y ziprasidona (Geodon).
La olanzapina está aprobada para el tratamiento de trastornos psicóticos, el tratamiento a largo plazo de trastornos bipolares y, en combinación con fluoxetina, para el tratamiento de episodios depresivos asociados con trastornos bipolares y para el tratamiento de la depresión resistente. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con fármacos antipsicóticos como olanzapina (Zyprexa), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify), amisulprida (Solian), asenapina (Saphris), blonanserina (Lonasen), clotiapina (Entumina), iloperidona (Fanapt), lurasidona (Latuda), mosapramina (Cremin), paliperidona (Invega), perospirona (Lullan), quetiapina (Seroquel), remoxiprida (Roxiam), sertindol (Serdolect), sulpirida (Sulpirid, Eglonyl), ziprasidona (Geodon, Zeldox), zotepina (Nipolept), haloperidol (Haldol, Serenace), droperidol (Droleptan), clorpromazina (Thorazine, Largactil), flufenazina (Prolixin), perfenazina (Trilafon), proclorperazina (Compazine), tioridazina (Mellaril, Melleril), trifluoperazina (Stelazina), triflupromazina (Vesprin), levomepromazina (Nozinan), prometazina (Phenergan), pimozida (Orap) y ciamemazina (Tercian).
Un modo de realización preferente de la invención es una combinación, en la que el fármaco antipsicótico comercializado es olanzapina (Zyprexa), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify) o ziprasidona.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con antidepresivos tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro, Cipralex), paroxetina (Paxil, Seroxat), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), sertralina (Zoloft, Lustral)], inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina [duloxetina (Cymbalta), milnaciprán (Ixel, Savella), venlafaxina (Effexor), desvenlafaxina (Pristiq),
tramadol (Tramal, Ultram), sibutramina (Meridia, Reductil)], antagonistas e inhibidores de la recaptación de la serotonina [etoperidona (Axiomin, Etonin), lubazodona (YM-992, YM-35.995), nefazodona (Serzone, Nefadar),
trazodona (Desyrel)], inhibidores de la recaptación de norepinefrina [reboxetina (Edronax), viloxazina (Vivalan), atomoxetina (Strattera)], inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina [bupropión (Wellbutrin, Zyban), dexmetilfenidato (Focalin), metilfenidato (Ritalin, Concerta)], agentes liberadores de norepinefrina-dopamina [anfetamina (Adderall), dextroanfetamina (Dexedrine), dextrometanfentamina (Desoxyn), lisdexanfetamina (Vyvanse)], antidepresivos tricíclicos [amitriptilina (Elavil, Endep), clomipramina (Anafranil), desipramina (Norpramin, Pertofrane), dosulepina [Dothiepin] (Prothiaden), doxepina (Adapin, Sinequan), imipramina (Tofranil), lofepramina (Feprapax, Gamanil, Lomont), nortriptilina (Pamelor), protriptilina (Vivactil), trimipramina (Surmontil)], antidepresivos tetracíclicos [amoxapina (Asendin), maprotilina (Ludiomil), mianserina (Bolvidon, Norval, Tolvon), mirtazapina (Remeron)], inhibidores de la monoamina oxidasa [isocarboxazida (Marplan), moclobemida (Aurorix, Manerix), fenelzina (Nardil), selegilina [L-Deprenyl] (Eldepryl, Zelapar, Emsam), tranilcipromina (Parnate), pirlindol (Pirazidol)], agonistas del receptor 5-HT1A [buspirona (Buspar), tandospirona (Sediel), vilazodona (Viibryd)], antagonistas del receptor 5-HT2 [agomelatina (Valdoxan), nefazodona (Nefadar, Serzone), potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina [tianeptina],
Un modo de realización preferente de la presente invención es una combinación, en la que el fármaco antidepresivo comercializado es citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro, Cipralex), paroxetina (Paxil, Seroxat), fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft, Lustral), duloxetina (Cymbalta), milnacipran (Ixel, Savella), venlafaxina (Effexor) o mirtazapina (Remeron).
Los compuestos también se pueden combinar con ansiolíticos tales como alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), bretazenil, bromazepam (Lectopam, Lexotanil, Lexotan, Bromam), brotizolam (Lendormin, Dormex, Sintonal, Noctilan), clordiazepóxido (Librium, Risolid, Elenium), cinolazepam (Gerodorm), clonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), clorazepato (Tranxene, Tranxilium), clotiazepam (Veratran, Clozan, Rize), cloxazolam (Sepazon, Olcadil), delorazepam (Dadumir), diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), estazolam (ProSom), etizolam (Etilaam, Pasaden, Depas), flunitrazepam (Rohypnol, Fluscand, Flunipam, Ronal, Rohydorm), flurazepam (Dalmadorm, Dalmane), flutoprazepam (Restas), halazepam (Paxipam), ketazolam (Anxon), loprazolam (Dormonoct), lorazepam (Ativan, Temesta, Tavor, Lorabenz), lormetazepam (Loramet, Noctamid, Pronoctan), medazepam (Nobrium), midazolam (Dormicum, Versed, Hypnovel, Dormonid), nimetazepam (Erimin), nitrazepam (Mogadon, Alodorm, Pacisyn, Dumolid, Nitrazadon), nordazepam (Madar, Stilny), oxazepam (Seresta, Serax, Serenid, Serepax, Sobril, Oxabenz, Oxapax), fenazepam (Phenazepam), pinazepam (Domar), prazepam (Lysanxia, Centrax), premazepam, quazepam (Doral), temazepam (Restoril, Normison, Euhypnos, Temaze, Tenox), tetrazepam (Mylostan), triazolam (Halcion, Rilamir), clobazam (Frisium, Urbanol), eszopiclona (Lunesta), zaleplon (Sonata, Stamoc), zolpidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), zopiclona (Imovane, Rhovane, Ximovan; Zileze; Zimoclone; Zimovane; Zopitan; Zorclone), pregabalina (Lyrica) y gabapentina (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).
Un modo de realización preferente de la invención es una combinación, en la que el fármaco ansiolítico comercializado es alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), clordiazepóxido (Librium, Risolid, Elenium), clonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), estazolam (ProSom), eszopiclona (Lunesta), zaleplon (Sonata, Starnoc), zolpidem, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), pregabalina (Lyrica) o gabapentina (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).
Otro objetivo de la invención es una combinación con estabilizadores del estado de ánimo tales como carbamazepina (Tegretol), lamotrigina (Lamictal), litio (Eskalith, Lithane, Lithobid) y ácido valproico (Depakote).
Los compuestos también se pueden combinar con compuestos procognitivos tales como donepezilo (Aricept), galantamina (Razadyne), rivastigmina (Exelon) y memantina (Namenda).
Las indicaciones preferentes usando los compuestos de la presente invención son enfermedades psicóticas como la esquizofrenia.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferentes son grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi inferior" indica un grupo alquilo como se define anteriormente, en el que el residuo alquilo se une por medio de un átomo de oxígeno.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo inferior sustituido con hidroxi" indica un grupo en el que el residuo alquilo es como se define anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno está remplazado por un grupo hidroxi.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo inferior sustituido con halógeno" indica un grupo en el que el residuo alquilo es como se define anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno está remplazado por un átomo de halógeno.
El término "cicloalquilo" indica un anillo de alquilo con 3 - 6 átomos de carbono en el anillo.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluensulfónico y similares.
Un modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IA
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno;
o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo los compuestos
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirazina-2-carboxamida
1-(6-(azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-hidroxietil)pirazina-2-carboxamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-isopropilpirazina-2-carboxamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida
5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindol-1-il]-dimetilpirazina-2-carboxamida
N-(terc-butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirazina-2-carboxamida
1-(5-(azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida
5- (3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida
N-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida
N-(3,3-difluorociclobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida
N-ciclobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida
6- (3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(oxetan-3-il)pirazina-2-carboxamida o
N-(terc-butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida.
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IB
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo los compuestos
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirimidina-4-carboxamida
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidina-4-carboxamida o
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,5-dimetilpirimidina-4-carboxamida.
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IC
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo los compuestos
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidina-2-carboxamida o
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirimidina-2-carboxamida.
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula ID
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo el compuesto
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpiridazina-3-carboxamida.
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IE
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo los compuestos
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpicolinamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpicolinamida
N-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)picolinamida
N-(ciclopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)picolinamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)picolinamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,3-dimetilpicolinamida
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,3-trimetilpicolinamida o
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilnicotinamida.
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IF
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo los compuestos
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilnicotinamida
1-(5-(azetidina-1-carbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilnicotinamida o
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,2-dimetilnicotinamida.
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IG
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo los compuestos
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,6-dimetilpicolinamida o
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpicolinamida
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IH
en la que
R1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi inferior, oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo sustituidos opcionalmente con halógeno; o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo, por ejemplo los compuestos
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-carboxamida o
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida.
Otro modo de realización de la invención son compuestos de fórmula Ii
en la que A es fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene uno o dos átomos de N, y el grupo amida -C(O)-NR1R2 forma, conjuntamente con dos átomos de carbono adyacentes del grupo A, un anillo fusionado adicional, siendo los compuestos
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por los procedimientos descritos a continuación, comprendiendo los procedimientos
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de fórmula
Y-A(R3)-C(O)-NR1R22
para dar un compuesto de fórmula
en la que Y es Cl, Br o I y los otros grupos tienen el significado como se describe anteriormente y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con HNR1R2
por aminocarbonilación en presencia de un catalizador de ferroceno-paladio, con una fuente de monóxido de carbono, preferentemente molibdeno-hexacarbonilo o con gas CO (50 bar) para dar un compuesto de fórmula
en la que X es Cl o Br y los otros grupos tienen el significado como se describe anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o
c) amidación de un compuesto de fórmula
con HNR1R2
usando un agente activador, siendo preferentes HATU o TBTU, para dar los compuestos de fórmula I
en la que los grupos tienen el significado como se describe anteriormente y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables;
Se puede llevar a cabo la preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Con más detalle, los compuestos de fórmula I se pueden producir mediante los procedimientos dados a continuación, mediante los procedimientos dados en los ejemplos o mediante procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para un experto en la técnica. La secuencia de reacción no se limita a la presentada en los esquemas, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de las etapas de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, por procedimientos descritos en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema 1
El compuesto de fórmula I con A = pirazinas, pirimidinas, piridazinas, piridinas, imidazoles y anillos fusionados sustituidos se puede preparar acoplando compuestos 1 (documento WO2014/202493 A1) con aril-halogenuros 2 (Y = Cl, Br, I) en presencia de yoduro de cobre (I), un ligando tal como N,N'-dimetiletilendiamina y una base, por ejemplo, carbonato de potasio.
Esquema 2
Compuestos de fórmula 4 se pueden sintetizar con compuestos 1 (documento WO2014/202493 A1) y arilhalogenuros 3 (Y = Cl, Br, I) en presencia de yoduro de cobre (I), un ligando tal como N,N'-dimetiletilendiamina y una base, por ejemplo, carbonato de potasio. Compuestos finales I se pueden preparar a partir de compuestos 4 (con X = Cl o Br) por aminocarbonilación en presencia de un catalizador de ferroceno-paladio, con una fuente de monóxido de carbono, preferentemente molibdeno-hexacarbonilo (0,3 eq) o con gas CO (50 bar).
Esquema 3
El compuesto de fórmula I se puede preparar acoplando compuestos 1 (documento WO2014/202493 A1) y arilhalogenuros de ácido 5 (Y = Cl, Br, I) en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio. A continuación, se realizó amidación de compuestos 6 usando un agente activador, preferentemente HATU o TBTU, proporcionando los compuestos seleccionados I.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención.
Abreviaturas:
Boc: t-butiloxicarbonilo;
DIPEA: diisopropiletilamina;
DMAP: dimetilaminopiridina;
DMF: dimetilformamida;
DMSO: dimetilsulfóxido;
EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
EtOAc: acetato de etilo;
HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio;
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol;
MeOH: metanol;
NMP: N-metil-2-pirrolidona;
PMB: p-metoxibencilo;
TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
TFA: ácido trifluoroacético;
THF: tetrahidrofurano.
General: La cromatografía en gel de sílice se realizó usando cartuchos empaquetados con gel de sílice (columnas ISOLUTE®, columnas TELOSTM Flash) o gel de sílice-NH2 (columnas TELOSTM Flash NH2) en columnas ISCO Combi Flash Companion o de vidrio en gel de sílice 60 (malla: 32-60, 60 A). EM: Los espectros de masas (EM) se midieron con un procedimiento de ionización por electrospray en modo positivo o negativo en un Perkin-Elmer SCIEX API 300.
Ejemplo 1
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida
a) 1-(6-Bromop¡raz¡n-2-¡l)-3.3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡rim¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona
3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (1200 mg. 4.74 mmol. eq: 1. documento WO2014/202493 A1). 2,6-dibromopirazina (1.35 g. 568 pmol, eq: 1,2), yoduro de cobre (I) (90,2 mg. 474 pmol, eq: 0,1), trans-N.N-dimetilciclohexano-1.2-diamina (135 mg. 149 pl. 947 pmol, eq: 0,2) y carbonato de potasio (1,31 g. 9.47 mmol. eq: 2) se disolvieron en 1.4-dioxano desgasificado (15 ml) bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se enfrió. a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sodio. a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (920 mg. 47 %). EM: m/z = 412.1 [M+H]+
b) 6-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndolin-l-¡l)-N.N-d¡met¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da
1-(6-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (140 mg, 341 pmol, eq: 1), clorhidrato de dimetilamina (41,7 mg, 512 pmol, eq: 1,5), tributilamina (190 mg, 243 pl, 1,02 mmol, eq: 3,00), cloruro de tetraetilamonio (10,6 mg, 64 pmol, eq: 0,188) y molibdeno-hexacarbonilo (25,1 mg, 95,2 pmol, eq: 0,279) se combinaron con éter dimetílico de dietilenglicol (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (60 mg, 48 %), EM (m/z) = 403,3 [M+H]+
Ejemplo 2
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirazina-2-carboxamida
a) 1-(6-Clorop¡raz¡n-2-¡l)-3.3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡mid¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona
3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (3 g, 11,8 mmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1), 2-bromo-6-cloropirazina (2,98 g, 15,4 mmol, eq: 1,30), yoduro de cobre (I) (226 mg, 1,18 mmol, eq: 0,10) y HBTU (3,27 g, 23,7 mmol, eq: 2) y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (347 mg, 385 pl, 2,37 mmol, eq: 0,20) se combinaron con 1,4-dioxano desgasificado (30 ml) bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y finalmente se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (2 g, 46 %). EM: m/z = 366,2 [M+H]+.
b) 6-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N-met¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da
En un autoclave reactor 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (1000 mg, 2,73 mmol, eq: 1), aducto de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (178 mg, 218 pmol, eq: 0,0798), clorhidrato de metilamina (277 mg, 4,1 mmol, eq: 1,5), trietilamina (836 mg, 1,15 ml, 4,1 mmol, eq: 3) se combinaron con tetrahidrofurano (20 ml) y se agitaron bajo 50 atmósferas de monóxido de carbono a 110 °C durante 18 h.
La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (900 mg, 84 %).
EM: m/z = 389,3 [M+H]+.
Ejemplo 3
1-(6-(Azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
1-(6-Cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (140 mg, 383 pmol, eq: 1, ejemplo 2a), azetidina (26,8 mg, 31,6 pl, 459 pmol, eq: 1,2), tributilamina (78 mg, 100 pl, 421 pmol, eq: 1,1), cloruro de tetraetilamonio (12,7 mg, 76,5 pmol, eq: 0,2) y molibdeno-hexacarbonilo (20,2 mg, 76,5 pmol, eq: 0,2) se combinaron con éter dimetílico de dietilenglicol (2,8 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, seguido de HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (28 mg, 17 %). EM: m/z = 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 4
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida
1-(6-Cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (140 mg, 383 pmol, eq: 1, ejemplo 2a), clorhidrato de metil(2,2,2-trifluoroetil)amina (68,7 mg, 459 pmol, eq: 1,2), tributilamina (156 mg, 200 pl, 842 pmol, eq: 2,2) cloruro de tetraetilamonio (12,7 mg, 76,5 pmol, eq: 0,2), molibdeno-hexacarbonilo (20,2 mg, 76,5 pmol, eq: 0,2) se combinaron con éter dimetílico de dietilenglicol (2,8 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C y se agitó
durante 20 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, seguido de HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (25 mg, 13 %). EM: m/z = 471,2 [M+H]+.
Ejemplo 5
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida
El ejemplo 5 se preparó a partir de 1 -(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 2a) y 2-metoxi-N-metiletanamina de forma análoga al ejemplo 3 para dar el compuesto del título (32 %) como un aceite incoloro. EM (m/z) = 447,2 [(M+H)+].
Ejemplo 6
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-hidroxietil)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 6 se preparó a partir de 1-(6-bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 1a) y etanolamina de forma análoga al ejemplo 3 para dar el compuesto del título (65 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 419,3 [(M+H)+].
Ejemplo 7
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 7 se preparó a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 2a) y 2-metoxietanamina de forma análoga al ejemplo 3 para dar el compuesto del título (36 %) como un sólido amarillo claro. EM (m/z) = 433,2 [(M+H)+].
Ejemplo 8
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 8 se preparó a partir de 1-(6-clorop¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (ejemplo 2a) y 2,2,2-tr¡fluoroetanam¡na de forma análoga al ejemplo 3 para dar el compuesto del título (45 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM (m/z) = 457,3 [(M+H)+j.
Ejemplo 9
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-isopropilpirazina-2-carboxamida
El ejemplo 9 se preparó a part¡r de 1-(6-clorop¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (ejemplo 2a) y propan-2-am¡na de forma análoga al ejemplo 3 para dar el compuesto del título (50 %) como un sól¡do blanco. EM (m/z) = 417,3 [(M+H)+].
Ejemplo 10
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida
1-(6-Clorop¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (140 mg, 383 pmol, eq: 1, ejemplo 2a), amon¡aco 7 M en MeOH (547 pl, 3,83 mmol, eq: 10), tr¡but¡lam¡na (78 mg, 100 pl, 421 pmol, eq: 1,1), cloruro de tetraet¡lamon¡o (12,7 mg, 76,5 pmol, eq: 0,2) y molibdeno-hexacarbon¡lo (20,2 mg, 76,5 pmol, eq: 0,2) se comb¡naron con éter d¡metíl¡co de d¡et¡lengl¡col (2,8 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 110 °C y se ag¡tó durante 20 h. La mezcla de reacc¡ón en bruto se concentró al vacío y a cont¡nuac¡ón se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ác¡do clorhídr¡co 1 N y agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón se f¡ltraron y evaporaron al vacío.
El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para dar el producto deseado como un sól¡do blanco (20 mg, 14 %), EM (m/z) = 375,2 [M+H]+.
Ejemplo 11
5-[3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindol-1 -il]-dimetilpirazina-2-carboxamida
a) 1-(5-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (600 mg, 2,37 mmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1), 2,5-dibromopirazina (676 mg, 2,84 mmol, eq: 1,2), yoduro de cobre (I) (45,1 mg, 237 pmol, eq: 0,1), trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (67,4 mg, 74,7 pl, 474 pmol, eq: 0,2) y carbonato de potasio (655 mg, 4,74 mmol, eq: 2) se disolvieron en 1,4-dioxano desgasificado (8 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 16 h bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se vertió en carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y finalmente se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (328 mg, 33 %), EM (m/z) = 412,2 [M+H]+.
b) 5-[3.3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindol-1-il1-dimetilpirazina-2-carboxamida
1-(5-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (328 mg, 799 pmol, eq: 1), clorhidrato de dimetilamina (97,8 mg, 1,2 mmol, eq: 1,5), tributilamina (445 mg, 570 pl, 2,4 mmol, eq: 3,00), cloruro de tetraetilamonio (24,8 mg, 150 pmol, eq: 0,187) y molibdeno-hexacarbonilo (58,8 mg, 223 pmol, eq: 0,278) se combinaron con éter dimetílico de dietilenglicol (6,56 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (105 mg, 32 %), EM (m/z) = 403,2 [M+H]+.
Ejemplo 12
N-(terc-Butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirazina-2-carboxamida
3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (200 mg, 790 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1), 5-bromo-N-(terc-butil)-N-metilpirazina-2-carboxamida (322 mg, 1,18 mmol, eq: 1,50), carbonato de potasio (218 mg, 1,58 mmol, eq: 2,00), yoduro de cobre (I) (15 mg, 79 pmol, eq: 0,10) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (14,1 mg, 17,2 pl, 158 pmol, eq: 0,20) se combinaron con acetonitrilo desgasificado (6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción en bruto se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio saturado y agua. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (320 mg, 91 %). EM: m/z = 445,3 [M+H]+
Ejemplo 13
1-(5-(Azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
1-(5-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (140 mg, 341 pmol, eq: 1, ejemplo 11a), azetidina (28,2 pl, 409 pmol, eq: 1,2), tributilamina (69,6 mg, 89,2 pl, 375 pmol, eq: 1,1), cloruro de tetraetilamonio (11,3 mg, 68,2 pmol, eq: 0,2) y molibdeno-hexacarbonilo (18 mg, 68,2 pmol, eq: 0,2) se combinaron con éter dimetílico de dietilenglicol (2,8 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C y se agitó durante 20 h.
La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, seguido de HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (27 mg, 19 %), EM (m/z) = 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 14
5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida El ejemplo 14 se preparó a partir de 1-(5-bromop¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (ejemplo 11a) y 2-metox¡-N-met¡letanam¡na de forma análoga al ejemplo 13 para dar el compuesto del título (26 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM (m/z) = 447,3 [(M+H)+j.
Ejemplo 15
5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 15 se preparó a partir de 1-(5-bromop¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (ejemplo 11a) de forma análoga al ejemplo 10 para dar el compuesto del título (29 %) como un sól¡do blanco. EM (m/z) = 375,2 [(M+H)+].
Ejemplo 16
2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirimidina-4-carboxamida
a) 2-Cloro-N-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
Ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co (100 mg, 631 pmol, eq: 1), cloruro de tionilo (82,5 mg, 50,6 pl, 694 pmol, eq: 1,1) y d¡met¡lformam¡da (4,61 mg, 4,88 pl, 63,1 pmol, eq: 0,1) se combinaron con tolueno (2,1 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 2 h.
La mezcla de reacc¡ón bruta se concentró al vacío. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con d¡clorometano (4,2 ml). N,N-D¡¡soprop¡let¡lam¡na (245 mg, 330 pl, 1,89 mmol, eq: 3) y clorh¡drato de metanam¡na (46,8 mg, 694 pmol, eq: 1,1) se añad¡eron a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1,5 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (25 ml) y se extrajo con d¡clorometano (2 x 20 ml). Las capas orgán¡cas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío.
El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce para dar el producto deseado como un sól¡do blanco (78 mg, 72 %). EM: m/z = 172,2 [M+H]+.
b) 2-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
En un tubo de presión, se burbujeó argón a través de una suspensión de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (100 mg, 395 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1), 2-cloro-N-metilpirimidina-4-carboxamida (75 mg, 437 pmol, eq: 1,11) y carbonato de cesio (193 mg, 592 pmol, eq: 1,5) en 1,4-dioxano (3,95 ml) durante 5 minutos, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (22,8 mg, 39,5 pmol, eq: 0,1) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (36,2 mg, 39,5 pmol, eq: 0,1) se añadieron y el tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante la noche bajo atmósfera de argón. 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (22,8 mg, 39,5 pmol, eq: 0,1) y
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (36,2 mg, 39,5 pmol, eq: 0,1) se añadieron nuevamente bajo una atmósfera de argón y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 24 h.
El residuo se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (110 mg, 71 %), EM (m/z) = 389,2 [M+H]+.
Ejemplo 17
2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidina-4-carboxamida
a) 2-Cloro-N.N-dimet¡lp¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
El ejemplo 17a se preparó a partir de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico con clorhidrato de dimetilamina de forma análoga al ejemplo 16a para dar el compuesto del título (73 %) como un sólido marrón. EM (m/z) = 186,1 [(M+H)+].
b) 2-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
El ejemplo 17b se preparó a partir de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (documento WO2014/202493 A1) con 2-cloro-N,N-dimetilpirimidina-4-carboxamida de forma análoga al ejemplo 16b para dar el compuesto del título (68 %) como un sólido amarillo. EM (m/z) = 403,3 [(M+H)+].
Ejemplo 18
2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,5-dimetilpirimidina-4-carboxamida
a) 2-Cloro-N.5-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-carboxamida
Ácido 2-cloro-5-metilp¡r¡m¡d¡na-4-carboxílico (40 mg, 232 pmol. eq: 1). cloruro de oxal¡lo (88.3 mg. 60.9 pl. 695 pmol. eq: 3) y dimetilformamida (1.69 mg. 1.79 pl. 23.2 pmol. eq: 0.1) se combinaron con diclorometano (2.32 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción bruta se concentró al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (2.32 ml) y N.N-diisopropiletilamina (89.9 mg. 121 pl. 695 pmol. eq: 3) y clorhidrato de metanamina (17.2 mg. 255 pmol. eq: 1.1) se añadieron a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. se filtraron y se concentraron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (46 mg. 100 %). EM: m/z = 186.1 [M+H]+.
b) 2-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N.5-dimet¡lp¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
El ejemplo 18b se preparó a partir de 3.3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡rim¡din-5-il)¡ndolin-2-ona (documento WO2014/202493 A1) con 2-cloro-N.5-dimet¡lp¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da de forma análoga al ejemplo 16b para dar el compuesto del título (58 %) como un sólido marrón claro. EM (m/z) = 403.3 [(M+H)+].
Ejemplo 19
4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidina-2-carboxamida o
a) 4-Cloro-N.N-dimet¡lp¡r¡m¡d¡na-2-carboxam¡da
Ácido 4-cloropir¡m¡dina-2-carboxíl¡co (600 mg. 3.78 mmol. eq: 1). tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1.2.3]triazol-1
il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (1,46 g, 4,54 mmol, eq: 1,20) y N,N-diisopropiletilamina (2,5 g, 3,37 ml, 18,9 mmol, eq: 5,00) se combinaron con dimetilformamida seca (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, a continuación se añadió clorhidrato de dimetilamina (346 mg, 4,16 mmol). 1,10). La mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante 16 h. La mezcla de reacción bruta se concentró al vacío. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y se evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un aceite naranja (8 %). EM: m/z = 186,1 [M+H]+.
b) 4-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N,N-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-carboxam¡da o
3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (70 mg, 276 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1) e hidruro de sodio (12,2 mg, 304 pmol, eq: 1,10) se combinaron con dimetilacetamida (2 ml). 4-Cloro-N,N-dimetilpirimidina-2-carboxamida (56,4 mg, 304 pmol, eq: 1,10) se añadió después de 10 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción bruta se concentró al vacío. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amarillo (15 mg, 12 %). EM: m/z = 403,2 [M+H]+.
Ejemplo 20
4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirimidina-2-carboxamida.
3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (150 mg, 592 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1) se combinó con dimetilformamida (2 ml). Se añadió hidruro de sodio (59,2 mg, 1,48 mmol, eq: 2,50). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se añadió ácido 4-cloropirimidina-2-carboxílico (98,6 mg, 622 pmol, eq: 1,05) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche y a continuación a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción bruta se concentró al vacío. El residuo se vertió en bicarbonato de sodio saturado y se lavó con acetato de etilo (2 veces). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y a continuación se volvió a extraer con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el producto deseado como un sólido amarillo (135 mg, 48 %). EM: m/z = 376,2 [M+H]+.
b) 4-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-carboxam¡da
Ácido 4-(3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na-2-carboxíl¡co (70 mg. 186 pmol, eq: 1). tetrafluoroborato de O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N,N'-tetramet¡luron¡o (92,6 mg. 280 pmol. eq: 1,50) y N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (72,3 mg. 97,7 pl. 559 pmol. eq: 3,00) se comb¡naron con d¡met¡lformam¡da (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó metanam¡na 2 M en tetrah¡drofurano (112 pl. 224 pmol. eq: 1,20) y se cont¡nuó ag¡tando a temperatura amb¡ente durante 16 h. A cont¡nuac¡ón se añad¡ó nuevamente 1 equ¡valente de cada react¡vo y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante otras 24 h. La mezcla de reacc¡ón bruta se concentró al vacío. A cont¡nuac¡ón el producto en bruto se d¡luyó con b¡carbonato de sod¡o saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón se futraron y evaporaron al vacío.
El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para dar el producto deseado como una espuma blanca (20 mg. 24 %). EM: m/z = 389,3 [M+H]+.
Ejemplo 21
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindoMn-1-il)-N,N-dimetilpiridazina-3-carboxamida.
3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (500 mg. 1,97 mmol, eq: 1. documento WO2014/202493 A1) se comb¡nó con d¡met¡lacetam¡da (6 ml). A cont¡nuac¡ón se añad¡eron carbonato de potas¡o (409 mg. 2,96 mmol. eq: 1,50) 6-clorop¡r¡daz¡na-3-carbox¡lato de met¡lo (443 mg. 2,57 mmol. eq: 1,30). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 110 °C y se ag¡tó durante 3 días.
La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se tomó en b¡carbonato de sod¡o saturado y se lavó con acetato de et¡lo (2 veces). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co 2 N y a cont¡nuac¡ón se volv¡ó a extraer con acetato de et¡lo (3 veces). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón se f¡ltraron y se evaporaron al vacío para dar el producto deseado como un ace¡te marrón (29 %). EM: m/z = 376,2 [M+H]+.
b) 6-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N,N-d¡met¡lp¡r¡daz¡na-3-carboxam¡da.
Ácido 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)piridazina-3-carboxílico (215 mg, 573 pmol, eq: 1), hexafluorofosfato de 3-óxido-1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (444 mg, 1,15 mmol, eq: 2,00) y N,N-diisopropiletilamina (453 mg, 612 pl, 3,44 mmol, eq: 6,00) se combinaron con dimetilformamida (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se añadió clorhidrato de dimetilamina (71,5 mg, 859 pmol). 1,50) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. A continuación el residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación se filtraron y se evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, seguido de HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (30 mg, 13 %). EM: m/z = 403,3 [M+H]+.
Ejemplo 22
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpicolinamida
En un tubo de presión, se burbujeó argón a través de una suspensión de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (50 mg, 197 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1), 6-cloro-N-metilpicolinamida (40,4 mg, 237 pmol, eq: 1,2) y carbonato de cesio (83,6 mg, 257 pmol, eq: 1,3) en dioxano (987 pl) durante 5 minutos. 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (22,8 mg, 39,5 pmol, eq: 0,2) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (36,2 mg, 39,5 pmol, eq: 0,2) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 1 día bajo argón.
El residuo se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, seguido de HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (45 mg, 58 %). EM: m/z = 388,2 [M+H]+.
Ejemplo 23
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpicolinamida
a) 6-Bromo-N.N-dimetilpicolinamida
El ejemplo 23a se preparó a partir de ácido 6-bromopicolínico con clorhidrato de dimetilamina de forma análoga al ejemplo 16a para dar el compuesto del título (64 %) como un aceite amarillo.
EM (m/z) = 229/231 [(M+H)+].
b) 6-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-il)-N.N-d¡met¡lp¡col¡nam¡da
En un tubo de presión. se burbujeó argón a través de una suspensión de 3.3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (80 mg. 316 pmol, eq: 1. documento WO2014/202493 A1). 6-bromo-N.N-dimetilpicolinamida (109 mg. 474 pmol, eq: 1.5) y carbonato de potasio (87.3 mg. 632 pmol. eq: 2) en acetonitrilo (1.58 ml) durante 5 minutos. Yoduro de cobre (I) (12 mg. 63.2 pmol. eq: 0.2) y N.N-dimetiletilendiamina (7.59 mg. 8.45 pl. 126 pmol. eq: 0.4) se añadieron. el tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante la noche bajo argón.
El residuo se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (125 mg. 95 %). EM (m/z) = 402.3 [M+H]+.
Ejemplo 24
N-Ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1 -il)picolinamida
a) 6-Bromo-N-ciclopropilpicolinamida
El ejemplo 24a se preparó a partir de ácido 6-bromopicolínico con ciclopropanamina de forma análoga al ejemplo 16a para dar el compuesto del título (70 %) como un aceite viscoso amarillo.
EM (m/z) = 241/243 [(M+H)+].
b) N-C¡cloprop¡l-6-(3.3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndolin-1-¡l)p¡col¡nam¡da
El ejemplo 24b se preparó a partir de 3.3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 6-bromo-N-ciclopropilpicolinamida de forma análoga al ejemplo 23b para dar el compuesto del título (98 %) como una espuma amarillo claro. EM (m/z) = 414.3 [(M+H)+].
Ejemplo 25
N-(Ciclopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1 -il)picolinamida
a) 6-Bromo-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da
El ejemplo 24a se preparó a part¡r de ác¡do 6-bromop¡colín¡co con clorh¡drato de c¡cloprop¡lmetanam¡na de forma análoga al ejemplo 16a para dar el compuesto del título (72 %) como un sólido amar¡llo claro. EM (m/z) = 255/257 [(M+H)+j.
b) N-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(3.3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da
El ejemplo 25b se preparó a part¡r de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 6-bromo-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da de forma análoga al ejemplo 23b para dar el compuesto del título (99 %) como una espuma amar¡llo claro. EM (m/z) = 428,3 [(M+H)+].
Ejemplo 26
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)picolinamida
El ejemplo 26 se preparó a part¡r de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 6-bromop¡col¡nam¡da de forma análoga al ejemplo 23b para dar el compuesto del título (49 %) como un sól¡do blanco. EM (m/z) = 374,2 [(M+H)+].
Ejemplo 27
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,3-dimetilpicolinamida
El ejemplo 27a se preparó a partir de ácido 6-cloro-3-met¡lpicolín¡co con clorhidrato de metanamina de forma análoga al ejemplo 16a para dar el compuesto del título (70 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 185,0 [(M+H)+j. b) 6-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N.3-d¡met¡lp¡col¡nam¡da
El ejemplo 27b se preparó a partir de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 6-cloro-N,3-d¡met¡lp¡col¡nam¡da de forma análoga al ejemplo 22 para dar el compuesto del título (79 %) como un sólido naranja. EM (m/z) = 402,3 [(M+H)+].
Ejemplo 28
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,3-trimetilpicolinamida
El ejemplo 28a se preparó a partir de ácido 6-cloro-3-metilpicolínico con clorhidrato de dimetilamina de forma análoga al ejemplo 16a para dar el compuesto del título (77 %) como un sólido amarillo claro. EM (m/z) = 199,1 [(M+H)+].
b) 6-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N.N.3-tr¡met¡lp¡col¡nam¡da
El ejemplo 28b se preparó a partir de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 6-cloro-N,N,3-tr¡met¡lp¡col¡nam¡da de forma análoga al ejemplo 22 para dar el compuesto del título (91 %) como un sól¡do amar¡llo claro. E m (m/z) = 416,2 [(M+H)+j.
Ejemplo 29
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilnicotinamida
3,3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (100 mg, 395 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1) se comb¡nó con d¡met¡lacetam¡da (2 ml). A cont¡nuac¡ón se añad¡eron carbonato de potas¡o (109 mg, 790 pmol, eq: 2,00 eq), y 6-cloro-N,N-d¡met¡ln¡cot¡nam¡da (87,5 mg, 474 pmol, eq: 1,20). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 110 °C y se ag¡tó durante más de 4 días.
La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en b¡carbonato de sod¡o saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Se comb¡naron las capas orgán¡cas y se lavaron con agua y salmuera. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se evaporó al vacío.
El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para dar el producto deseado como una espuma blanca (70 mg, 44 %). EM: m/z = 402,3 [M+H]+.
Ejemplo 30
5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilnicotinamida
El ejemplo 30 se preparó a part¡r de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 5-bromo-N,N-d¡met¡ln¡cot¡nam¡da ([292170-96-8]) de forma análoga al ejemplo 1a para dar el compuesto del título (56 %) como un sól¡do blanco. EM (m/z) = 402,2 [(M+H)+].
Ejemplo 31
1-(5-(Azetidina-1-carbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
a) Azet¡d¡n-1-¡l(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)metanona
El ejemplo 31a se preparó a partir de ác¡do 5-bromon¡cotín¡co con azet¡d¡na de forma análoga al ejemplo 19a para dar el compuesto del título (87 %) como un sól¡do amar¡llo. EM (m/z) = 242,9 [(M+H)+j.
b) 1-(5-(Azet¡d¡na-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona
El ejemplo 31b se preparó a part¡r de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con azet¡d¡n-1-¡l (5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)metanona de forma análoga al ejemplo 1a para dar el compuesto del título (65 %) como un sól¡do amar¡llo. EM (m/z) = 414,2 [(M+H)+].
Ejemplo 32
5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida
a) 5-Bromo-N-(2.2,2-tr¡fluoroetil)nicotinamida
El ejemplo 32a se preparó a partir de ác¡do 5-bromon¡cotín¡co con 2,2,2-tr¡fluoret¡lam¡na de forma análoga al ejemplo 19a para dar el compuesto del título (50 %) como un sól¡do amar¡llo claro.
EM (m/z) = 285,0 [(M+H)+].
b) 5-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)n¡cot¡nam¡da
El ejemplo 32b se preparo a partir de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 5-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida de forma análoga al ejemplo 1a para dar el compuesto del título (13 %) como un sólido amarillo. EM (m/z) = 456,3 [(M+H)+].
Ejemplo 33
5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilnicolinamida
a) 5-Bromo-N-metilnicotinamida
El ejemplo 33a se preparó a partir de ácido 5-bromonicotínico con clorhidrato de metilamina de forma análoga al ejemplo 19a para dar el compuesto del título (95 %) como un sólido amarillo. EM (m/z) =214.9 [(M+H)+].
b) 5-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N-metiln¡col¡nam¡da
El ejemplo 33b se preparó a partir de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 5-bromo-N-metilnicotinamida de forma análoga al ejemplo 1a para dar el compuesto del título (78 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 388,2 [(M+H)+].
Ejemplo 34
4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,6-dimetilpicolinamida
a) 4-Cloro-N.6-d¡met¡lp¡col¡namida
El ejemplo 34a se preparó a partir de ácido 4-cloro-6-metilpicolín¡co con clorhidrato de metanamina de forma análoga al ejemplo 16a para dar el compuesto del título (40 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 185.0 [(M+H)+j. b) 4-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N,6-d¡met¡lp¡col¡nam¡da
El ejemplo 34b se preparó a partir de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 4-cloro-N,6-dimet¡lp¡col¡namida de forma análoga al ejemplo 22 para dar el compuesto del título (84 %) como un sólido amarillo claro. EM (m/z) = 402,3 [(M+H)+].
Ejemplo 35
4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpicolinamida
El ejemplo 35 se preparó a partir de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)indol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 4-cloro-N-metilpicolinamida de forma análoga al ejemplo 16b para dar el compuesto del título (25 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 388,2 [(M+H)+].
Ejemplo 36
3-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona
a) 5-Bromo-2-(bromometil)n¡cot¡nato de etilo
5-Bromo-2-metilnicotinato de etilo (400 mg, 1,64 mmol, eq: 1), N-bromosuccinimida (417 mg, 2,29 mmol, eq: 1,4) y
peróxido de benzoilo (15,9 mg, 49,2 pmol, eq: 0,03) se combinaron con tetracloruro de carbono (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 20 h. La reacción se enfrió a 23 °C, se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y tiosulfato de sodio. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado como un sólido (520 mg, 98 %) sin otra purificación.
b) 3-Bromo-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo [3,4-b1pir¡d¡n-5-ona
5-Bromo-2-(bromometil)nicotinato de etilo (520 mg, 1,61 mmol, eq: 1) y metilamina (8,05 ml, 16,1 mmol, eq: 10) se combinaron con etanol (3,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción bruta se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (120 mg, 32
%).
EM: m/z = 227,1 [M+H]+.
c) 3-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo r3,4-b1p¡rid¡n-5-ona
3.3- Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (100 mg, 395 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1), 3-bromo-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona (117 mg, 513 pmol, eq: 1,30), yoduro de cobre (I) (7,52 mg, 39,5 pmol, eq: 0,10), carbonato de potasio (109 mg, 790 pmol, eq: 2,00) y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (11,6 mg, 12,8 pl. 79 pmol, eq: 0,20) se combinaron con 1,4-dioxano desgasificado (1,2 ml) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, a continuación se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amarillo (100 mg, 63 %). EM: m/z = 400,3 [M+H]+.
Ejemplo 37
3.3- Dimetil-1 -(2-metil-3-oxoisoindolin-5-il)-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona
El ejemplo 37 se preparó a partir de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 6-bromo-2-metilisoindolin-1-ona de forma análoga al ejemplo 36 para dar el compuesto del título (44 %) como un sólido blanquecino. EM (m/z) = 399,3 [(M+H)+].
Ejemplo 38
2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-7(6H)-ona
a) 3-ÍBromomet¡l)-6-clorop¡colinato de metilo
6-Cloro-3-metilpicolinato de metilo (100 mg, 539 pmol, eq: 1) y N-bromosuccinimida (95,9 mg, 539 pmol, eq: 1) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (1,1 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió azobisisobutironitrilo (8,85 mg, 53,9 pmol, eq: 0,1). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 3 días, después de 2 adiciones más de N-bromosuccinimida y azobisisobutironitrilo. La mezcla de reacción se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (92 mg, 64 %). EM: m/z = 266,0 [M+H]+.
b) 2-Cloro-6-(4-metox¡benc¡l)-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-7(6H)-ona
3-(Bromometil)-6-cloropicolinato de metilo (92 mg, 348 pmol, eq: 1) se disolvió en tetrahidrofurano (1,39 ml). Se añadieron (4-metoxifenil)metanamina (57,3 mg, 54,5 pl, 417 pmol, eq: 1,2) y N^-diisopropiletilamina (89,9 mg, 121 pl, 696 pmol, eq: 2). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (69 mg, 69 %). EM: m/z = 289,2 [M+H]+.
c) 2-Cloro-6-(4-metox¡benc¡l)-5.5-d¡met¡l-5H-p¡rrolo ^A -b lp irid in^^H Vona
2-Cloro-6-(4-metoxibencil)-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-7(6H)-ona (70 mg, 242 pmol, eq: 1) se combinó con tetrahidrofurano (1,21 ml). Hidruro de sodio (29,1 mg, 727 pmol, eq: 3) se añadió lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación se añadió yoduro de metilo (172 mg, 75,8 pl, 1,21 mmol, eq: 5) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (48 mg, 62 %). EM: m/z = 317,2 [M+H]+.
d) 2-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-6-(4-metox¡benc¡l)-5.5-d¡met¡l-5H-pvrrolo
[3,4-b1p¡rid¡n-7(6H)-ona
Una suspensión de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (0,035 g, 138 pmol, eq: 1, documento WO2014/202493 A1), 2-cloro-6-(4-metoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-7(6H)-ona (48,1 mg, 152 pmol eq: 1,1) y carbonato de cesio (58,5 mg, 180 pmol, eq: 1,3) en dioxano (1,38 ml) se inyectó con argón durante 5 minutos. A continuación 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (16 mg, 27,6 pmol, eq: 0,2) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (25,3 mg, 27,6 pmol, eq: 0,2) se añadieron, el tubo se selló y la reacción se calentó hasta 120 °C durante 24 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amorfo marrón claro ( 64 mg, 86 %). EM: m/z = 414,3 [M+H]+.
e) 2-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-5,5-d¡met¡l-5H-p¡rrolo í3.4-b1p¡ridin-7(6H)-ona
Una solución de 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-6-(4-metoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-7(6H)-ona (0,057 g, 107 pmol, eq: 1) en ácido trifluoroacético (731 mg, 494 pl, 6,41 mmol, eq: 60) se calentó de 110 °C a 125 °C en un tubo sellado durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y se basificó con solución acuosa 1 M de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo 2 veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa 1 M de carbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido marrón (20 mg, 45 %). EM: m/z = 414,3 [M+H]+.
Ejemplo 39
N-Ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1 -il)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 39 se preparó a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 2a) con ciclopropanamina de forma análoga al ejemplo 3 para dar el compuesto del título (53 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 515,3 [(M+H)+].
Ejemplo 40
N-(3,3-Difluorociclobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1 -il)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 40 se preparó a partir de 1 -(6-cloropirazin-2-M)-3,3-dimetM-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 2a) con clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina de forma análoga al ejemplo 2b para dar el compuesto del título (41 %) como un sólido gris claro. EM (m/z) = 465,3 [(M+H)+].
Ejemplo 41
5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,2-dimetilnicotinamida
a) 5-Bromo-3-(bromometil)n¡cot¡nato de metilo
5-Bromo-3-metilpicolinato de metilo (600 mg, 2,61 mmol, eq: 1), N-bromosuccinimida (663 mg, 3,65 mmol, eq: 1,4) y peróxido de benzoilo (25,3 mg, 78,2 pmol, eq: 0,03) se combinaron con tetracloruro de carbono (7,5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 20 h. La reacción se enfrió a 23 °C, se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y tiosulfato de sodio. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (800 mg, 99 %). EM: m/z = 310,0 [M+H]+.
b) 5-Bromo-N.3-d¡met¡lp¡col¡nam¡da
5-Bromo-3-(bromometil)picolinato de metilo (800 mg, 2,59 mmol, eq: 1) y una solución de metilamina (12,9 ml, 25,9 mmol, eq: 10) se combinaron con etanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción bruta se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (59 mg, 10 %). EM: m/z = 229,0 [M+H]+.
c) 5-[3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo-¡ndol¡n-1-¡l1-N.3-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
El ejemplo 41c se preparó a partir de 3,3-dimetil-6-(2-metMpirimidin-5-M)indoMn-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 5-bromo-N,3-dimetilpicolinamida de forma análoga al ejemplo 36 para dar el compuesto del título (64 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 402,3 [(M+H)+].
Ejemplo 42
N-Ciclobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1 -il)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 42 se preparó a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 2a) con ciclobutilamina de forma análoga al ejemplo 2b para dar el compuesto del título (51 %) como un sólido amarillo claro. EM (m/z) = 429,3 [(M+H)+].
Ejemplo 43
6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(oxetan-3-il)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 43 se preparó a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 2a) con 3-oxetanamina de forma análoga al ejemplo 2b para dar el compuesto del título (46 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 431,3 [(M+H)+].
Ejemplo 44
N-(terc-Butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1 -il)pirazina-2-carboxamida
El ejemplo 44 se preparó a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (ejemplo 2a) con terc-butilamina de forma análoga al ejemplo 2b para dar el compuesto del título (55 %) como un sólido amarillo. EM (m/z) = 431,4 [(M+H)+].
Ejemplo 45
4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-carboxamida
a) 1-(4-Bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2,2,2-tncloroetanona
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡cloro-1-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)etanona (0,98 g. 4,31 mmol, eq: 1) en tetrah¡drofurano seco (17,2 ml) se añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (1,53 g, 8,62 mmol, eq: 2) a -15 °C. A cont¡nuac¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h y la mezcla se concentró al vacío.
El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para dar el producto deseado como un sól¡do amar¡llo claro (331 mg, 25 %).
b) 4-Bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de met¡lo
Una suspens¡ón de 1-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2,2,2-tr¡cloroetanona (0,266 g, 868 pmol, eq: 1) en metanol (1,11 g, 1,41 ml, 34,7 mmol, eq: 40) se calentó a reflujo durante 3 horas y a cont¡nuac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón, se añad¡ó metóx¡do de sod¡o (15,6 mg, 16,1 pl, 86,8 pmol, eq: 0,1) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío.
El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para dar el producto deseado como un sól¡do marrón claro (155 mg, 81 %). EM (m/z) = 219,1, 221,1 [(M+H)+].
c) 4-Bromo-N.1-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da
A una suspens¡ón de clorh¡drato de met¡lam¡na (78,6 mg, 1,16 mmol, eq: 3) en d¡oxano (3,88 ml) se añad¡ó gota a gota tr¡met¡lalum¡n¡o 2 M en tolueno (582 pl, 1,16 mmol, eq: 3) (leve desprend¡m¡ento de gas) y se ag¡tó la mezcla durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. A cont¡nuac¡ón se añad¡ó 4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de met¡lo (0,085 g, 388 pmol, eq: 1) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con 120 pl de agua (fuerte desprendimiento de gas) y se agitó la mezcla durante 15 m¡nutos a temperatura amb¡ente. A cont¡nuac¡ón se añad¡ó sulfato de sod¡o y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 1 hora. La suspens¡ón se f¡ltró y se lavó con d¡clorometano y d¡clorometano/metanol 9:1. La soluc¡ón obten¡da se concentró al vacío.
El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para dar el producto deseado como un sól¡do blanco (51 mg, 60 %). EM (m/z) = 218,1, 220,1 [(M+H)+],
d) 4-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N.1-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da
El ejemplo 45d se preparó a part¡r de 3,3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 4-bromo-N,1-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2 -carboxam¡da de forma análoga al ejemplo 23b para dar el compuesto del título (73 %) como un sól¡do blanco. EM (m/z) = 391.3 [(M+H)+].
Ejemplo 46
4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida
a) 4-Bromo-N.N.1-tr¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da
El ejemplo 46a se preparó a part¡r de 4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de met¡lo (ejemplo 45b) con clorh¡drato de d¡met¡lam¡na de forma análoga al ejemplo 45c para dar el compuesto del título (22 %) como un sólido blanco. EM (m/z) = 232.0. 234.0 [(M+H)+].
b) 4-(3.3-D¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)-N.N.1-tr¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da
El ejemplo 46b se preparó a part¡r de 3.3-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡ndol¡n-2-ona (del documento WO2014/202493 A1) con 4-bromo-N.N.1-tr¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da de forma análoga al ejemplo 23b para dar el compuesto del título (84 %) como un sól¡do blanco. EM (m/z) = 405.3 [(M+H)+].
Ahora se ha descub¡erto que los compuestos de fórmula I se pueden usar para el tratam¡ento de enfermedades del SNC.
Ensayos b¡ológ¡cos y datos
Los compuestos descr¡tos de fórmula I reducen la h¡perc¡nes¡a ¡nduc¡da por L-687.414. Esto se evaluó usando de un s¡stema ¡nformat¡zado de mon¡tor¡zac¡ón de la act¡v¡dad an¡mal D¡g¡scan 16 (Omn¡tech Electron¡cs. Columbus. Oh¡o)
para cuantificar la actividad locomotora. Se mantuvo a los animales con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h y se realizaron experimentos durante el período de luz. Cada cámara de monitorización de actividad consistía en una caja de Plexiglas (41x41x28 cm; AxLxH) con lecho de serrín en el fondo rodeada de haces sensores infrarrojos invisibles horizontales y verticales. Las cajas de prueba estaban divididas por una cruz de plexiglás que proporcionaba a cada ratón 20x20 cm de espacio de movimiento. Las jaulas se conectaron a un analizador Digiscan conectado a un ordenador que constantemente recopilaba la información del estado los haces. Se tomaron registros de las interrupciones de los haces de las fotocélulas para animales individuales cada 5 minutos durante la duración de la sesión experimental y la suma de los primeros 6 períodos se usó como parámetro final. Se usaron al menos 8 ratones en cada grupo de tratamiento. Los compuestos se administraron ip 15 min antes de una inyección sc de 50 mg/kg de L-687.414. A continuación, se transfirió a los ratones de la jaula de alojamiento a las cámaras de registro para una fase de aclimatación de 15 min en la que se permitió la exploración libre del nuevo entorno. A continuación se registró la actividad horizontal durante un período de tiempo de 30 min. El % de inhibición de la hipercinesia inducida por L-687.414 se calculó de acuerdo con la ecuación:
((actividad horizontal con veh L-687.414 - actividad horizontal con fármaco+L-687.414)/actividad horizontal con veh+L-687.414) x 100
Los valores de DI
50
, que se definen como la dosis de cada compuesto que produce un 50 % de inhibición de la hipercinesia inducida por L-687.414, se calcularon mediante análisis por regresión lineal de los datos de respuesta en función de la dosis usando un programa de ajuste informático basado en Excel.
Como se presupuso que la distribución de los datos no sería normal, los grupos tratados con compuestos de prueba se compararon estadísticamente con el grupo de control (tratado con vehículo) usando pruebas U de Mann Whitney unilaterales. En estadística, la prueba
U
de Mann-Whitney (también llamada prueba de Mann-Whitney-Wilcoxon (MWW) o de suma de rangos de Wilcoxon) es una prueba de hipótesis estadística no paramétrica para evaluar si una de dos muestras de observaciones independientes tiende a tener mayores valores que el otro. Es una de las pruebas no paramétricas de significancia más conocidas. Un valor p da la probabilidad de que dos grupos sean significativamente diferentes entre sí y generalmente se acepta el valor de < 0,05 como criterio, esto implica que existe > 95 % de probabilidad de que dos grupos sean realmente diferentes entre sí. Los valores de p dados en la tabla 1 son unilaterales, ya que solo se esperaban y se evaluaron disminuciones en la locomoción (Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), “On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other”, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60).
Determinación de la actividad de transporte de adenosina
Para medir la actividad de transporte de adenosina de ENT-1 en células de mamífero, se sembraron células que expresaban de forma estable el transportador ENT-1 de ratón el día 1 en placas de cultivo de 96 pocillos a la densidad de 60.000 células/pocillo, en medio completo DMEM/F12 suplementado con glutamax, FBS al 10 % y 10 pg/ml de puromicina. El día 2, el medio se aspiró y las células se lavaron dos veces con tampón de absorción (Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4 que contenía NaCl 150 mM, CaCl 2 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSÜ42,5 mM, D-glucosa 10 mM) (UB). Para los experimentos de inhibición, a continuación las células se incubaron a temperatura ambiente con diversas concentraciones de compuestos con DMSO al 1 % final. La captación no específica se definió en presencia de S-(4-nitrobencil)-6-tioinosina 10 pM (NBTI, N.° de cat. de Sigma N2255).
A continuación se añadió inmediatamente a los pocillos una solución que contenía [2,8-3H]-adenosina 6 nM (40 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals Inc, N.° de cat. ART 0287A). A continuación se incubaron las placas durante 20 min con agitación suave y la reacción se detuvo aspirando la mezcla y lavando (tres veces) con UB enfriado con hielo. Las células se lisaron añadiendo líquido de centelleo, se agitaron 3 horas y la radiactividad de las células se estimó usando un contador de centelleo de microplacas (TopCount NXT, Packard).
Tabla 1
Efectos de los compuestos de fórmula I sobre la inhibición de ENT1
Tabla 2
Efectos de los compuestos de fórmula I en la reducción de la hipercinesia inducida por L-687.414
Como se mencionó anteriormente, algunos compuestos se sometieron a prueba en SmartCube®, un sistema analítico desarrollado por PsychoGenics Inc.
SmartCube® se usó para comparar el perfil conductual de un compuesto de prueba con una base de datos de perfiles conductuales obtenidos de un gran conjunto de fármacos de referencia clínicamente aprobados, agrupados
por indicaciones. De esta manera, los efectos neurofarmacológicos de un compuesto de prueba se pueden predecir por similitud con las principales clases de compuestos, tales como antipsicóticos, ansiolíticos y antidepresivos. Este enfoque es ideal para examinar colecciones de fármacos existentes o candidatos a fármacos con neurofarmacología previamente desconocida, lo que podría acelerar el desarrollo de tratamientos nuevos e inesperados para trastornos psiquiátricos.
Algunos compuestos de la presente invención se inyectaron ip a diferentes dosis 15 minutos antes de la prueba. Se usaron al menos 8 ratones en cada grupo de tratamiento. Los vídeos digitales de los sujetos se procesaron con algoritmos informáticos de visión para extraer más de 2000 medidas dependientes, incluyendo frecuencia y duración, de muchos estados conductuales diferentes. Los resultados de las clasificaciones se presentan como gráficos de barras para cada compuesto y dosis (mg/kg), el eje Y indica la probabilidad relativa de que el compuesto de prueba muestre eficacia en la indicación específica para el SNC.
Los compuestos de la presente invención muestran perfiles similares a los de los antipsicóticos atípicos. Se realizó un análisis independiente sobre los datos no clasificados para determinar la similitud de los compuestos ejemplares con las dosis activas de antipsicóticos atípicos conocidos. Para este análisis usamos la tasa de discriminación como medida de la separabilidad entre los dos fármacos, es decir, la "diferenciabilidad" entre un fármaco y otro. Una tasa igual al 50 % (o 0,5) corresponde a una diferenciabilidad cero. Los datos empíricos han demostrado que la tasa límite para una separación confiable es superior al 70 %, es decir, dos fármacos que muestran una tasa de discriminación del 70 % o inferior se consideran similares, mientras que una tasa de discriminación superior al 70 % indica que dos fármacos son diferentes. La siguiente tabla muestra el análisis de similitud de compuestos seleccionados de la presente invención con distintos antipsicóticos atípicos. En la mayoría de los casos, los compuestos ejemplares muestran similitud con risperidona, clozapina y olanzapina con una tasa de discriminación de < 0,70.
Tabla 3:
Análisis de similitud de compuestos de fórmula I que muestran efectos en SmartCube®
Por lo tanto, se puede asumir que los presentes compuestos tienen eficacias similares a las de los antipsicóticos atípicos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, también se puede efectuar la administración por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico, o sus sales, y similares, por ejemplo, como dichos vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, habitualmente no se requieren vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Se pueden usar coadyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula (I), pero, como norma, no son necesarios. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se menciona anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, como lo es un procedimiento para la producción de dichos medicamentos, que comprende proporcionar uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma farmacéutica galénica conjuntamente con uno o más vehículos terapéuticamente inertes. Los compuestos activos también se pueden usar en forma de sus profármacos.
Como se menciona además anteriormente, el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente también es un objetivo de la presente invención.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación eficaz para su administración oral o parenteral está entre 0,01 20 mg/kg/día, siendo preferente una dosificación de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para una persona adulta que pese 70 kg se encuentra, en consecuencia, entre 0,7-1400 mg al día, preferentemente entre 7 y 700 mg al día.
Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención:
Se fabrican comprimidos de la siguiente composición de la manera habitual:
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50 °C.
3. Hacer pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Se fabrican cápsulas de la siguiente composición:
Total 
200 
200 
300 
600
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Introducir en una cápsula adecuada.
En primer lugar, se mezclan un compuesto de fórmula I, lactosa y almidón de maíz en una mezcladora y, a continuación, en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora; se añade el talco a la misma y se mezcla minuciosamente. La mezcla se introduce con una máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Se fabrican soluciones inyectables de la siguiente composición:
Procedimiento de fabricación
Se disuelve un compuesto de fórmula I en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se introduce en viales usando una sobredosificación apropiada y se esteriliza.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula
en la queA es fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene uno o dos átomos de N, que se selecciona de
o el grupo amida -C(O)-NR1R2 puede formar, conjuntamente con dos átomos de carbono adyacentes del grupo A, un anillo fusionado adicional, que se selecciona de
- oR1/R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo C1-C7 , alquilo C1-C7 sustituido con halógeno, alquilo C1-C7 sustituido con hidroxi, -(CH2)2-alcoxi C1-C7 , oxetanilo, cicloalquilo, CH2-cicloalquilo, estando los anillos de cicloalquilo opcionalmente sustituidos con halógeno;o R1 y R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, el grupo
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7 ;así como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.2. Un compuesto de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 1,
e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p oR 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1- C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .3 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I A d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 2 , s i e n d o e l c o m p u e s t o6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N - d i m e t i l p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a1 -( 6 -( a z e t i d i n a - 1 - c a r b o n i l ) p i r a z i n - 2 - i l ) - 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) i n d o l i n - 2 - o n a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l - N -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N -( 2 - m e t o x i e t i l ) - N - m e t i l p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N -( 2 - m e t o x i e t i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - i s o p r o p i l p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a5 -[ 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l - 1 - i l ] - d i m e t i l p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d aN -( t e r c - b u t i l ) - 5 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a1 -( 5 -( a z e t i d i n a - 1 - c a r b o n i l ) p i r a z i n - 2 - i l ) - 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) i n d o l i n - 2 - o n a5 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N -( 2 - m e t o x i e t i l ) - N - m e t i l p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a5 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d aN - c i c l o p r o p i l - 6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d aN -( 3 , 3 - d i f l u o r o c i c l o b u t i l ) - 6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d aN - c i c l o b u t i l - 6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N -( o x e t a n - 3 - i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a oN -( t e r c - b u t i l ) - 6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i r a z i n a - 2 - c a r b o x a m i d a .4 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I B d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 ,
e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p oR 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1- C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .5 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I B d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 4 , s i e n d o e l c o m p u e s t o2 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l p i r i m i d i n a - 4 - c a r b o x a m i d a2 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N - d i m e t i l p i r i m i d i n a - 4 - c a r b o x a m i d a o2 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , 5 - d i m e t i l p i r i m i d i n a - 4 - c a r b o x a m i d a .6 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I C d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 ,e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p oR 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1- C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .7 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I C d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 6 , s i e n d o e l c o m p u e s t o4 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N - d i m e t i l p i r i m i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a o4 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l p i r i m i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a .8 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I D d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 ,
e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p oR 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1 - C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .
1 0 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I E d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1
e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p o—R 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1- C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .1 1 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I E d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 0 , s i e n d o e l c o m p u e s t o6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l p i c o l i n a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N - d i m e t i l p i c o l i n a m i d aN - c i c l o p r o p i l - 6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i c o l i n a m i d aN -( c i c l o p r o p i l m e t i l ) - 6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i c o l i n a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) p i c o l i n a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , 3 - d i m e t i l p i c o l i n a m i d a6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N , 3 - t r i m e t i l p i c o l i n a m i d ao6 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N - d i m e t i l n i c o t i n a m i d a .1 2 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I F d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1
e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p oR 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1- C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .1 3 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I F d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 2 , s i e n d o e l c o m p u e s t o5 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N - d i m e t i l n i c o t i n a m i d a1 -( 5 -( a z e t i d i n a - 1 - c a r b o n i l ) p i r i d i n - 3 - i l ) - 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) i n d o l i n - 2 - o n a5 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) n i c o t i n a m i d a5 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l n i c o t i n a m i d a o5 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , 2 - d i m e t i l n i c o t i n a m i d a .1 4 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I G d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1
e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p oR 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1- C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .1 5 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I G d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , s i e n d o e l c o m p u e s t o4 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , 6 - d i m e t i l p i c o l i n a m i d a o4 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N - m e t i l p i c o l i n a m i d a1 6 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I H d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1
e n l a q u eR 1 / R 2 s o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e l o t r o h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 7 , a l q u i l o C 1- C 7 s u s t i t u i d o c o n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 7 s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i , - ( C H 2 ) 2 - alcoxi C 1 - C 7 , o x e t a n i l o , c i c l o a l q u i l o , C H 2 - c i c l o a l q u i l o , e s t a n d o l o s a n i l l o s d e c i c l o a l q u i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n h a l ó g e n o ;o R 1 y R 2 p u e d e n f o r m a r , c o n j u n t a m e n t e c o n e l á t o m o d e N a l q u e e s t á n u n i d o s , e l g r u p o—R 3 e s h i d r ó g e n o o a l q u i l o C 1 - C 7 ;a s í c o m o a u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , a u n a m e z c l a r a c é m i c a , o a s u c o r r e s p o n d i e n t e e n a n t i ó m e r o y / o i s ó m e r o ó p t i c o y / o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o .1 7 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I H d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 6 , s i e n d o e l c o m p u e s t o4 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , 1 - d i m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 2 - c a r b o x a m i d a o4 -( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - N , N , 1 - t r i m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 2 - c a r b o x a m i d a .1 8 . U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a s li d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 ,e n l a q u e A e s f e n i l o o u n g r u p o h e t e r o a r i l o d e c i n c o o s e i s m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n o o d o s á t o m o s d e N ,y e l g r u p o a m i d a - C ( O ) - N R 1 R 2 f o r m a , c o n j u n t a m e n t e c o n d o s á t o m o s d e c a r b o n o a d y a c e n t e s d e l g r u p o A , u n a n i l l o f u s i o n a d o a d i c i o n a l .19. Un compuesto de fórmula li de acuerdo con la reivindicación 1, siendo el compuesto
20. Una combinación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19 conjuntamente con un antipsicótico, antidepresivo, ansiolítico o estabilizador del estado de ánimo conocido comercializado.21. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el fármaco antipsicótico comercializado es olanzapina, clozapina, risperidona, aripiprazol o ziprasidona.22. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el fármaco antidepresivo comercializado es citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, sertralina, duloxetina, milnacipran, venlafaxina o mirtazapina.23. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el fármaco ansiolítico comercializado es alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, diazepam, estazolam, eszopiclona, zaleplon, zolpidem, pregabalina o gabapentina.24. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el estabilizador del estado de ánimo comercializado es carbamazepina, lamotrigina, litio y ácido valproico.25. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprendea) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de fórmulaY-A(R3)-C(O)-NR1R22para dar un compuesto de fórmula
en la que Y es Cl, Br o I y los otros grupos tienen el significado como se describe anteriormente y,si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con HNR1R2por aminocarbonilación en presencia de un catalizador de ferroceno-paladio, con una fuente de monóxido de carbono, preferentemente molibdeno-hexacarbonilo o con gas CO (50 bar) para dar un compuesto de fórmula
en la que X es Cl o Br y los otros grupos tienen el significado como se describe anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; oc) amidación de un compuesto de fórmula
con HNR1R2usando un agente activador, siendo preferente HATU o TBTU, para dar los compuestos de fórmula I
en la que los grupos tienen el significado como se describe anteriormente y,si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19 y un vehículo terapéuticamente activo para el tratamiento de enfermedades del SNC relacionadas con síntomas positivos (psicosis) y negativos de la esquizofrenia, abuso de sustancias, alcoholismo y toxicomanía, trastornos obsesivo-compulsivos, deterioro cognitivo, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo, depresión mayor, depresión resistente al tratamiento, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, autismo, enfermedad de Parkinson, dolor crónico, trastorno límite de la personalidad, enfermedad neurodegenerativa, trastornos del sueño, síndrome de fatiga crónica, rigidez, enfermedad inflamatoria, asma, enfermedad de Huntington, TDAH, esclerosis lateral amiotrófica, efectos en la artritis, enfermedad autoinmune, infecciones víricas y fúngicas, cardiovasculopatías, enfermedades oftalmológicas e inflamatorias de la retina y problemas de equilibrio, epilepsia y trastornos del desarrollo neurológico con epilepsia comórbida.28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19 para su uso en el tratamiento de enfermedades del SNC relacionadas con síntomas positivos (psicosis) y negativos de la esquizofrenia, abuso de sustancias, alcoholismo y toxicomanía, trastornos obsesivo-compulsivos, deterioro cognitivo, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo, depresión mayor, depresión resistente al tratamiento, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, autismo, enfermedad de Parkinson, dolor crónico, trastorno límite de la personalidad, enfermedad neurodegenerativa, trastornos del sueño, síndrome de fatiga crónica, rigidez, enfermedad inflamatoria, asma, enfermedad de Huntington, TDAH, esclerosis lateral amiotrófica, efectos en la artritis, enfermedad autoinmune, infecciones víricas y fúngicas, cardiovasculopatías, enfermedades oftalmológicas e inflamatorias de la retina y problemas de equilibrio, epilepsia y trastornos del desarrollo neurológico con epilepsia comórbida.
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