CN104016865B - 酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，以酚羟基取代苯为主原料，在路易斯酸催化剂的存在下与氰基乙酸乙酯在非极性溶剂中反应，通入氯化氢气体，直到不吸收为止，反应完全后，将反应好的物料抽入预先冷却的水中，降温后分层，减压浓缩后精馏得到酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯。本发明高效，低成本且适合大规模工业化生产，得到的产品质量稳定，含量大于99%。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄酮类医药中间体的合成方法，特别涉及一种酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法。
背景技术
黄酮类化合物是一种植物中分布很广而且重要的多酚类天然产物，几乎存在于所有的绿色植物中，对植物的生长、发育、开花和结果以及抵御异物的侵袭起着重要的作用。其具有广泛的药理活性，虽然不及生物碱作用强，但由于分布广泛，种类繁多，部分化合物在植物中含量高，而且多数化合物容易以结晶形式获得，因此对这类化合物的研究比较广泛和深入，是天然产物中一类非常重要的化合物。现阶段，大部分黄酮类化合物已经被科学家人工合成得到，而作为黄酮类重要的中间体：酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成制备又是其首要任务。其通用结构式如下：
其中，R为羟基、间二羟基、或间三羟基；
文献（J.M. Straley et al, Organic Synthesis, Collective, Vol,4,p.415，公开日：1963年12月31日）公开了一种苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，以苯甲酰氯为起始原料，在碱溶液作用下与乙酰乙酸乙酯反应，再在氯化铵溶液作用下得到目标物。目前，苯甲酰乙酸乙酯类化合物制备的合成路线大部分都是采用这条路线，只是不同的发明人在每步的制备细节上存在不同，导致制备结果产生很大的差异，例如收率，产品质量，环境污染，生产成本等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，该方法高效，低成本且适合大规模工业化生产，得到的产品质量稳定，含量大于99%。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，以酚羟基取代苯为主原料，在路易斯酸催化剂的存在下与氰基乙酸乙酯在非极性溶剂中反应，通入氯化氢气体，直到不吸收为止，反应完全后，将反应好的物料抽入预先冷却的水中，降温后分层，减压浓缩后精馏得到酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯。
本发明采用价廉、易得的酚羟基取代苯和氰基乙酸乙酯为起始原料，在路易斯酸作用下，一步得到本发明的产物酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯。反应式如下：
其中，R为羟基、间二羟基、或间三羟基。
作为优选，所述的合成方法具体步骤如下：
（1）向反应釜中依次加入非极性溶剂、酚羟基取代苯和氰基乙酸乙酯，降温至5±5℃（这里控制温度的目的是为了防止催化剂加入时反应产生热量过大，导致生产安全性低，因此需要在催化剂加入前控制较低的温度），然后加入路易斯酸催化剂，控制温度10±10℃（这里控制温度的目的是反应效果好，反应较温和，反应安全性好），加料完毕，通氯化氢气体直到不吸收为止，20±5℃保温反应22~24小时；
（2）在另一反应釜中加入水（加水的目的是为了便于分离催化剂等水溶性物质），降温至5±5℃（这里控制温度的目的是防止反应产物产生的热量过大，影响安全性），加入步骤（1）反应完成的物料，控制温度在40±10℃（这步是为了控制温度适中，保证安全性），加料完毕，升温至55±5℃（升温是为了使得催化剂能够较好的溶解，便于后续分离）保温30~35分钟，然后降温至30±5℃（降温是为了便于后续的静置分层），静置分层，分出有机层，减压浓缩得到粗品，粗品精馏后得到酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯。
作为优选，所述酚羟基取代苯与氰基乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0~1.5。
作为优选，所述酚羟基取代苯与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:2~3。
作为优选，所述酚羟基取代苯为苯酚、间二苯酚或间三苯酚。
作为优选，所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水氯化铁、无水氯化锌、三氟化硼***或四氯化钛。
作为优选，所述非极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯中的一种或几种。
作为优选，所述非极性溶剂用量为酚羟基取代苯重量的2-4倍。
作为优选，所述水的用量为酚羟基取代苯重量的4-8倍。
本发明的有益效果是：以酚羟基取代苯为起始原料，一步得到酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯，具有原料价廉、路线短、收率高、适合大规模化生产等优点，得到的产品质量稳定，含量大于99%。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
一种酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，具体步骤如下：
（1）向反应釜中依次加入非极性溶剂、酚羟基取代苯和氰基乙酸乙酯，降温至5±5℃，然后加入路易斯酸催化剂，控制温度10±10℃，加料完毕，通氯化氢气体直到不吸收为止，20±5℃保温反应22~24小时。
所述酚羟基取代苯与氰基乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0~1.5。所述酚羟基取代苯与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:2~3。所述酚羟基取代苯为苯酚、间二苯酚或间三苯酚。所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水氯化铁、无水氯化锌、三氟化硼***或四氯化钛。所述非极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯中的一种或几种。所述非极性溶剂用量为酚羟基取代苯重量的2-4倍。
（2）在另一反应釜中加入水，所述水的用量为酚羟基取代苯重量的4-8倍，
降温至5±5℃，加入步骤（1）反应完成的物料，控制温度在40±10℃，加料完毕，升温至55±5℃保温30~35分钟，然后降温至30±5℃，静置分层，分出有机层，减压浓缩得到粗品，粗品精馏后得到酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯。
本发明以下例举几个具体例子以具体说明本发明的操作方法：
实施例1
向反应釜中，依次加入120kg二氯甲烷、38.5kg苯酚和47kg氰基乙酸乙酯。降温至5℃，分批慢慢加入106kg无水三氯化铝，控制温度10℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。20℃保温反应24小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水，通冰盐水温度降至5℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在40℃，加料完毕，升温至55℃保温30分钟。保温结束，通冷却水降温至30℃，静置分层，分出有机层，减压浓缩，得到粗品，精馏得到对羟基苯甲酰乙酸乙酯68kg，收率78%。产品含量（GC）=99.6%。
实施例2
向反应釜中，依次加入120kg二氯甲烷、38.5kg苯酚和56.4kg氰基乙酸乙酯。降温至5℃，分批慢慢加入110kg无水氯化锌，控制温度10℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。20℃保温反应24小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水，通冰盐水温度降至5℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在40℃，加料完毕，升温至55℃保温30分钟。保温结束，通冷却水降温至30℃，静置分层，分出有机层，减压浓缩，得到粗品，精馏得到对羟基苯甲酰乙酸乙酯72kg，收率82.5%。产品含量（GC）=99.5%。
实施例3
向反应釜中，依次加入120kg二氯乙烷、45kg间苯二酚和47kg氰基乙酸乙酯。降温至5℃，分批慢慢加入106kg无水三氯化铝，控制温度10℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。20℃保温反应22小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水， 通冰盐水温度降至5℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在40℃，加料完毕，升温至55℃保温半小时。待反应结束，通冷却水降温至30℃，分层，分出有机层，减压浓缩，得到粗品，精馏得到2,4-二羟基苯甲酰乙酸乙酯71.5kg，收率78%。产品含量（GC）=99.5%。
实施例4
向反应釜中，依次加入120kg二氯乙烷、45kg间苯二酚和56.4kg氰基乙酸乙酯。降温至5℃，分批慢慢加入113kg三氟化硼***，控制温度10℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。20℃保温反应22小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水， 通冰盐水温度降至5℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在40℃，加料完毕，升温至55℃保温半小时。待反应结束，通冷却水降温至30℃，分层，分出有机层，减压浓缩，得到粗品，精馏得到2,4-二羟基苯甲酰乙酸乙酯70kg，收率76.4%。产品含量（GC）=99.4%。
实施例5
向反应釜中，依次加入120kg二氯乙烷、51.6kg间苯三酚和47kg氰基乙酸乙酯。降温至0℃，分批慢慢加入110kg无水氯化锌，控制温度0℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。15℃保温反应24小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水， 通冰盐水温度降至0℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在30℃，加料完毕，升温至50℃保温35min。待反应结束，通冷却水降温至25℃，分层，分出有机层，减压浓缩，得到粗品，精馏得到2,4,6-三羟基苯甲酰乙酸乙酯73kg，收率74%。产品含量（GC）=99.2%。
实施例6
向反应釜中，依次加入60kg二氯甲烷、60kg二氯乙烷、51.6kg间苯三酚和56.4kg氰基乙酸乙酯。降温至10℃，分批慢慢加入150kg四氯化钛，控制温度20℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。25℃保温反应24小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水， 通冰盐水温度降至10℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在50℃，加料完毕，升温至60℃保温半小时。待反应结束，通冷却水降温至35℃，分层，分出有机层，减压浓缩，得到粗品，精馏得到2,4,6-三羟基苯甲酰乙酸乙酯63kg，收率64%。产品含量（GC）=99.1%。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (8)
1.一种酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：以酚羟基取代苯为主原料，在路易斯酸催化剂的存在下与氰基乙酸乙酯在非极性溶剂中反应，通入氯化氢气体，直到不吸收为止，反应完全后，将反应好的物料抽入预先冷却的水中，降温后分层，减压浓缩后精馏得到酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯；
所述的合成方法具体步骤如下：
（1）向反应釜中依次加入非极性溶剂、酚羟基取代苯和氰基乙酸乙酯，降温至5±5℃，然后加入路易斯酸催化剂，控制温度10±10℃，加料完毕，通氯化氢气体直到不吸收为止，20±5℃保温反应22~24小时；
（2）在另一反应釜中加入水，降温至5±5℃，加入步骤（1）反应完成的物料，控制温度在40±10℃，加料完毕，升温至55±5℃保温30~35分钟，然后降温至30±5℃，静置分层，分出有机层，减压浓缩得到粗品，粗品精馏后得到酚羟基取代的苯甲酰乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述酚羟基取代苯与氰基乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0~1.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述酚羟基取代苯与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:2~3。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述酚羟基取代苯为苯酚、间二苯酚或间三苯酚。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水氯化铁、无水氯化锌、三氟化硼***或四氯化钛。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述非极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述非极性溶剂用量为酚羟基取代苯重量的2-4倍。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述水的用量为酚羟基取代苯重量的4-8倍。
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