CN102863394A - 一种吉非替尼的合成新方法 - Google Patents

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曾裕建
陈应春
蒲刚
杨眉
黎鹏
胡林
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Abstract

本发明提供了具有抗肿瘤作用的喹唑啉类化合物即吉非替尼的合成方法，该方法的特征在于以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，先将喹唑啉环4位接上3-氯-4-氟苯基氨基，然后在三碘化铝、苯硫酚作用下选择性的脱掉6位甲氧基，则，6位羟基无需保护可直接在6位接上3-(4-吗啉)丙基得到吉非替尼。该技术不仅比原有文献报道的方法减少至少两步反应步骤，而且由于采用了三碘化铝、苯硫酚作为选择性脱甲基试剂，使得该步反应条件非常温和，而且收率很高，操作简便，整个合成路线经济性更高，产品成本更低，质量更好。

Description

一种吉非替尼的合成新方法
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的喹唑啉类化合物即吉非替尼的合成方法，属于药物的技术领域。
技术背景
目前，已有大量专利和专利申请公开了合成4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉)丙氧基]喹唑啉的方法，该化合物通常叫做吉非替尼，是一种抗肿瘤药物，结构是如下：
Figure BSA00000530270100011
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。
吉非替尼的起始原料6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮在6、7位上具有两个甲氧基，而在后续反应中，要选择性的脱掉6位甲氧基接上一个3-(4-吗啉)丙基，该步骤是合成吉非替尼的关键过程，直接影响吉非替尼合成的总收率和产品质量。
已有文献报道的合成方法(如专利WO9633980)中，对于6位甲氧基的处理通常是先选择性的脱掉，再保护起来，将喹唑啉4位改造完成后再脱保护并接上3-(4-吗啉)丙基，具体的合成路线见下图：
这种方法至少涉及6步化学反应，不仅反应步骤过长，而且涉及大量的纯化和精制过程，难以达到工业化低成本生产的目的。
发明内容
本发明提供了一种新的合成吉非替尼的方法，该方法不仅可步骤短，而且总体收率也很高，可应用于大规模工业化生产。
本研究组在对吉非替尼合成工艺研究中发现，以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，若先将喹唑啉环4位接上3-氯-4-氟苯基氨基，然后在三碘化铝、苯硫酚作用下选择性的脱掉6位甲氧基，则，6位羟基无需保护可直接在6位接上3-(4-吗啉)丙基得到吉非替尼。该技术不仅比原有文献报道的方法减少至少两步反应步骤，而且由于采用了三碘化铝、苯硫酚作为选择性脱甲基试剂，使得该步反应条件非常温和，而且收率很高，操作简便，整个合成路线经济性更高，产品成本更低，质量更好。
本发明详细说明如下：
本发明提供了一种新的吉非替尼的合成方法，该方法的合成路线图如下：
Figure BSA00000530270100031
所述本发明的特征在于，将6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮与氯代试剂反应得到6，7-二甲氧基-4-氯-喹唑啉盐酸盐，优选的氯代试剂为氯化亚砜；将所得到的6，7-二甲氧基-4-氯-喹唑啉盐酸盐与3-氯-4-氟苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；再与脱甲基化试剂作用，选择性的脱掉6位甲基，脱甲基化试剂优选路易斯酸与含硫化合物的组合，其中最有选的是三碘化铝与苯硫酚的混合物；最后，再与3-(4-吗啉)丙基溴作用，得到吉非替尼。
下面通过实施例对本发明进行进一步说明
实施例
实施例1
6，7-二甲氧基-4-氯-喹唑啉盐酸盐的合成
将1.0kg的6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮、20kg氯化亚砜、500gDMF依次加入到50L反应釜中，升温至90℃，回流反应5小时，减压蒸去过量的氯化亚砜以及DMF，得到黄色固体，该固体为6，7-二甲氧基-4-氯-喹唑啉盐酸盐，不用纯化，直接用于下一步反应。
实施例2
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐的合成
向以上残余物中加入30L异丙醇，搅拌下加入780g 3-氯-4-氟苯胺，升温至至90℃，回流反应8小时，将混合物于搅拌下缓慢冷却至0℃，过滤析出的黄色固体，用冷异丙醇洗涤固体，真空干燥，得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐，1.42kg，前两步收率79％。
实施例3
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的合成
将上步反应得到的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐1.0kg，加入到20L二氯甲烷中，冷却至0℃，随后加入2.72kg三碘化铝以及560ml苯硫酚，控制温度在0到5℃搅拌反应2小时，随后保持该温度滴加10％碳酸钠溶液20kg，滴加完毕后搅拌小时，分出有机层，水洗三次，用无水硫酸镁干燥后加压蒸干，向残余物种加入10kg乙酸乙酯，加热使其溶解，随后降温结晶，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤固体，得到白色固体为4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，重1.03kg，收率84％。
实施例4
4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼)的合成
将上步得到的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉500g，3-(4-吗啉)丙基溴420g，无水碳酸钾300g以及15L DMF依次加入到反应釜中，加热到90℃反应2小时，随后冷却至室温，将反应液倾入100L冰水中，过滤得到的固体，用水充分洗涤，真空干燥后，用3L甲醇以及2L水的混合液加热溶解，冷却后洗出白色为固体，该固体即为吉非替尼，重量为494g，收率67％。

Claims (6)

1.一种合成以下式(I)为代表的喹唑啉类化合物的方法。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，按照下式代表的反应顺序进行合成。
Figure FSA00000530260000012
4.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤1中，采用氯化亚砜作为氯代试剂。
5.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤3中，采用三碘化铝以及苯硫酚的混合物作为脱去甲基的试剂。
6.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤4中，不需对反应步骤3所得到的化合物6位的羟基进行保护，而是直接与3-(4-吗啉)丙基溴反应得到吉非替尼。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107473916A (zh) * 2017-08-10 2017-12-15 荆楚理工学院 一种苯基烷基醚的醚键断裂方法
CN113264889A (zh) * 2021-06-11 2021-08-17 广西师范大学 一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法

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