CN108003016A - 一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑溴‑3‑氟苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：1）以邻溴氟苯为起始原料，经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成3‑溴‑2‑氟苯基三甲基硅烷；2）3‑溴‑2‑氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体4‑三甲硅基‑3‑氟‑2‑溴苯锂盐，然后与二氧化碳反应生成4‑三甲硅基‑3‑氟‑2‑溴苯甲酸；3）4‑三甲硅基‑3‑氟‑2‑溴苯甲酸与含氟试剂反应脱甲硅基得到2‑溴‑3‑氟苯甲酸。该方法得到中间体不存在异构体，分离容易，得到的产品纯度高，为该类化合物的合成提供了一条比较简洁的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法。
背景技术
2-溴-3-氟苯甲酸是一个新型含氟药物中间体，该药物属于一种烟碱型乙酰胆碱受体的配体,能降低胆碱能神经***的功能,可用于治疗阿尔茨海默病及帕金森综合征等疾病;也是一种新型的整联蛋白αVβ3拮抗物药物中间体,可用于治疗严重缺血性疾病如心肌梗塞等。
现有文献中已经报道的合成2-溴-3-氟苯甲酸的方法，主要有以下几种：
1）美国专利US2008/293708报道的是以 2-氨基-3-氟苯甲酸为原料，在氢溴酸中重氮化制得重氮盐再与溴化亚铜反应得目标产物，但其起始原料2-氨基-3-氟苯甲酸制备困难、价格昂贵导致目标产物成本高。
2）中国专利CN102898301报道的是以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品。该方法存在缺点：第一，步骤繁琐、操作复杂，过程中涉及2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯两异构体的减压精馏，才能分离得到2-溴-3-氟三氟甲苯；第二，多步反应都使用到硫酸，产生大量废酸水，对环境不友好。
3）Synthesis, (4), 617-621; 2005 报道的是以间氟碘苯为原料，超低温-75℃下在二异丙基氨基锂作用下与1，2-二溴四氟乙烷反应得到1-溴-2-氟-6-碘苯，与丁基氯化镁格氏交换后，与干冰反应将6位的碘转变成羧基得目标产物2-溴-3-氟苯甲酸。该方法使用碘代物为原料，原子利用率低，不符合原子经济理念，不适合工艺化生产。
4）Tetrahedron Letters, Vol.36, No. 6, pp. 881-884, 1995报道的是以间氟苯甲酸为原料，在超低温-75℃下与异丁基锂反应，再经溴化试剂上溴得目标产物。该方法制备1摩尔的2-溴-3-氟苯甲酸，至少耗费2摩尔以上的异丁基锂，异丁基锂价格贵，使生产成本大幅提高。
发明内容
为了解决以上问题，本发明的目的在于提供一种副反应少，成本低、反应收率高的2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法。
一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，在有机溶剂I中，邻溴氟苯经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷；
第二步，3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯锂盐，然后与二氧化碳反应生成4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸；
第三步，在有机溶剂II中，4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸与含氟试剂反应脱甲硅基得到2-溴-3-氟苯甲酸。
反应路线如下：
进一步地，所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
进一步地，所述第一步中，邻溴氟苯、二异丙基氨基锂和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.2: 1～4。
进一步地，所述第一步中，在邻溴氟苯与二异丙基氨基锂去质子反应阶段，反应温度为：-80～-30℃，接着与三甲基氯硅烷反应制备3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷的阶段，反应温度为：-80～40℃。
进一步地，所述第二步中，反应在溶剂中进行，溶剂与有机溶剂I相同。
进一步地，所述第二步中，3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1～1.2。
进一步地，所述第二步中，3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯锂盐的反应阶段，反应温度为：-80～-30℃，接着与二氧化碳反应制备4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸的阶段，反应温度为：-80～40℃。
进一步地，所述第一步和第二步中，二异丙基氨基锂的制备方法为，-40～-10℃，将正丁基滴加入二异丙胺溶液中制得，正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1，反应收率按100%计算。
进一步地，所述第三步中，有机溶剂II选自二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步地，所述第三步中，含氟试剂选自三氟乙酸或氟化季铵盐，4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸和含氟试剂的摩尔比为1：2～6。
本发明具有以下优势：
1、本路线设计合理，操作简便，无需异构体的分离纯化。
2、原料价廉易得，避免了高浓度强酸氢溴酸、硫酸、硝酸的使用，减少了对操作人员、设备和环境的酸性腐蚀及伤害。
3、该方法收率高、成本低、适合放大生产。
具体实施例
实施例1
第一步，向反应瓶中加入160mL四氢呋喃和二异丙胺(24.3g，0.24mol)，降温至-25℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (96mL，0.24mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-65℃，滴加邻溴氟苯(35.0g，0.2mol)，保温搅拌1小时，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(32.6g，0.3mol)，控温-78～-65℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加1N HCl溶液淬灭反应，控温＜20℃，加入160mL正庚烷分层，有机相减压浓缩出溶剂，得黄色液体3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷47.0g，纯度94.1%，LC-MS(m/z)246.9(M+H)+,不经纯化直接用于下步。
第二步，向反应瓶中加入200mL四氢呋喃和二异丙胺(21.1g，0.209mol)，降温至-20℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (83.6mL，0.209mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-65℃，滴加上步所得3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷(47.0g，0.19mol)，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，控温-78～-40℃，保温搅拌30分钟，滴加1N盐酸调pH值5-6，控温0～10℃，然后加入200mL乙酸乙酯萃取分层，有机层合并后减压浓缩出溶剂，加入石油醚重结晶，得到无色晶体4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸40.7g，前两步反应收率70.1％，纯度 98.3％，mp:145.3～147.8℃，LC-MS（m/z）290.9（M+H+)。
第三步，500mL三口瓶内，将上步所得4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸（40.7g，0.14mol）溶解于300mL二氯甲烷中，0～5℃滴下加入三氟乙酸（47.9g，0.42mol），室温搅拌2小时，TLC检测至无原料反应完全，控温＜20℃下滴加100mL水溶液，二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩出溶剂，加入甲醇/正庚烷重结晶，得到白色固体2-溴-3-氟苯甲酸27.7g，收率90.5%，HPLC纯度99.1%，mp 165.5～167.1℃，1H NMR: d = 7.83 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz,1 H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.8Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H)。
实施例2
第一步，向反应瓶中加入160mL环戊基甲基醚和二异丙胺(22.3g，0.22mol)，降温至-40℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (88mL，0.22mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的环戊基甲基醚溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-40℃，滴加邻溴氟苯(35.0g，0.2mol)，保温搅拌1小时，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(43.5g，0.4mol)，控温-78～-40℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加1N HCl溶液淬灭反应，控温＜20℃，加入160mL正庚烷分层，有机相减压浓缩出溶剂，得黄色液体3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷46.6g，纯度94.1%，不经纯化直接用于下步。
第二步，向反应瓶中加入200mL环戊基甲基醚和二异丙胺(25.1g，0.249mol)，降温至-30℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (90.2mL，0.226mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的环戊基甲基醚溶液。将该反应液降温至-60℃，控温-60～-40℃，滴加上步所得3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷(46.6g，0.188mol)，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，控温-60～-40℃，保温搅拌30分钟，滴加1N盐酸调pH值5-6，控温0～10℃，然后加入200mL乙酸乙酯萃取分层，有机层合并后减压浓缩出溶剂，加入石油醚重结晶，得到无色晶体4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸41.0g，前两步反应收率70.5%，纯度 98.2%，mp:145.5～147.9℃。
第三步，500mL三口瓶内，将上步所得4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸（41.0g，0.141mol）溶解于150mL四氢呋喃中，0～5℃下滴加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液（282mL，0. 282mol,1.0mol/L），室温搅拌5小时，TLC检测至无原料反应完全，控温＜20℃下滴加100mL水溶液，二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩出溶剂，加入甲醇/正庚烷重结晶，得到白色固体2-溴-3-氟苯甲酸27.4g，收率88.7%，HPLC纯度99.0%, mp 165.2～166.9℃。
实施例3
第一步，向反应瓶中加入160mL 2-甲基四氢呋喃和二异丙胺(22.3g，0.22mol)，降温至-40℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (88mL，0.22mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的2-甲基四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-40℃，滴加邻溴氟苯(35.0g，0.2mol)，保温搅拌1小时，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(65.2g，0.6mol)，控温-78～-40℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加1N HCl溶液淬灭反应，控温＜20℃，加入160mL正庚烷分层，有机相减压浓缩出溶剂，得黄色液体3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷46.7g，纯度94.1%，不经纯化直接用于下步。
第二步，向反应瓶中加入200mL2-甲基四氢呋喃和二异丙胺(20.9g，0.207mol)，降温至-30℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (82.8mL，0.207mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的2-甲基四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-60℃，控温-60～-40℃，滴加上步所得3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷(46.7g，0.188mol)，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，控温-60～-40℃，保温搅拌30分钟，滴加1N盐酸调pH值5-6，控温0～10℃，然后加入200mL乙酸乙酯萃取分层，有机层合并后减压浓缩出溶剂，加入石油醚重结晶，得到无色晶体4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸40.8g，前两步反应收率70.1%，纯度 98.3%，mp:145.4～147.9℃。
第三步，500mL三口瓶内，将上步所得4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸（40.8g，0.14mol）溶解于300mL四氢呋喃中，0～5℃下滴加入三氟乙酸（79.8g，0.70mol），室温搅拌1小时，TLC检测至无原料反应完全，控温＜20℃下滴加100mL水溶液，二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩出溶剂，加入甲醇/正庚烷重结晶，得到白色固体2-溴-3-氟苯甲酸27.8g，收率90.7%，HPLC纯度99.0%，mp 165.5～167.1℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，在有机溶剂I中，邻溴氟苯经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷；
第二步，3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯锂盐，然后与二氧化碳反应生成4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸；
第三步，在有机溶剂II中，4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸与含氟试剂反应脱甲硅基得到2-溴-3-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
3. 根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步中，邻溴氟苯、二异丙基氨基锂和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.2: 1～4。
4.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步中，在邻溴氟苯与二异丙基氨基锂去质子反应阶段，反应温度为：-80～-30℃，接着与三甲基氯硅烷反应制备3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷的阶段，反应温度为：-80～40℃。
5.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二步中，反应在溶剂中进行，溶剂与有机溶剂I相同。
6.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二步中，3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1～1.2。
7.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二步中，3-溴-2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯锂盐的反应阶段，反应温度为：-80～-30℃，接着与二氧化碳反应制备4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸的阶段，反应温度为：-80～40℃。
8.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步和第二步中，二异丙基氨基锂的制备方法为，-40～-10℃，将正丁基滴加入二异丙胺溶液中制得，正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1。
9.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第三步中，有机溶剂II选自二氯甲烷或四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第三步中，含氟试剂选自三氟乙酸或氟化季铵盐，4-三甲硅基-3-氟-2-溴苯甲酸和含氟试剂的摩尔比为1：2～6。
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