WO2012016479A1 - 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

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WO2012016479A1
WO2012016479A1 PCT/CN2011/075757 CN2011075757W WO2012016479A1 WO 2012016479 A1 WO2012016479 A1 WO 2012016479A1 CN 2011075757 W CN2011075757 W CN 2011075757W WO 2012016479 A1 WO2012016479 A1 WO 2012016479A1
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potassium
cooh
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林文清
郑宏杰
杨鹏
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重庆博腾制药科技股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the invention relates to a preparation method of a rosuvastatin calcium intermediate, in particular to a preparation method of the compound represented by the formula I,
  • Rosuvastatin calcium chemical name: (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-fluorenyl-N-methanesulfonamide -5-pyrimidine] -3,5-dihydroxy-6-heptenoate, a new generation of statins that fully synthesize a single enantiomer, belonging to the HMG-CoA reductase inhibitor, which reduces elevation Low-density cholesterol, total cholesterol, triglyceride, and apoprotein B concentrations, while increasing the concentration of high-density cholesterol. It can be used for the treatment of primary hypercholesterolemia and mixed lipodystrophy and homozygous familial hypercholesterolemia. Its structural formula is as follows:
  • the compound of the formula I relates to an important intermediate for the preparation of rosuvastatin calcium, and the European patent EP521471 discloses a method for synthesizing rosuvastatin calcium, wherein the correction page is involved (rule 91) article)
  • the preparation method of the inter-body, the main steps of the process are as follows:
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for preparing intermediate compound I of rosuvastatin calcium which is low in cost and suitable for industrial production, in order to overcome the drawbacks of the prior art.
  • R is a C1 to C5 alkyl group
  • the metal compound described in the step (1) is LiOH or a hydrate thereof.
  • the specific reducing agent described in the step (2) is a borane or a borohydride and a Lewis acid reduction system.
  • the borohydride and Lewis acid reduction system is potassium borohydride and boron trifluoride etherate system, sodium borohydride and boron trifluoride etherate system, lithium borohydride and boron trifluoride etherate system, potassium borohydride and H 2 S04 system, potassium borohydride and ZnCl 2 system, potassium borohydride and A1C1 3 system, potassium borohydride and 12 systems, potassium borohydride and CF 3 COOH system, potassium borohydride and HCOOH systems, potassium borohydride and MsOH system, Potassium borohydride and CH 3 COOH systems, potassium borohydride and NiCl 2 systems, zinc borohydride and H 2 S04 systems, zinc borohydride and ZnCl 2 systems, zinc borohydride and A1C1 3 systems, zinc borohydride and 12
  • the present invention relates to a compound of the formula III which is a novel compound having a melting point of 211.0 ° C to 212.35 ° C and which has a very important effect on the realization of the present invention.
  • the reaction system is quenched by slow dropwise addition of decyl alcohol, and the solvent is removed under reduced pressure (temperature: 30 to 35 ° (:, vacuum degree: 250 to 350 Pa), and 40 ml of water is added to the remaining solid, and stirred.
  • the pH of the system was adjusted to 2 to 3, and the aqueous phase was extracted three times with 200 ml of tert-butyl ether.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure (temperature 30 to 35 ° C, vacuum: 250 to 350 Pa) to give a crude compound of formula I as a white solid.
  • the decyl ether-n-hexane mixture (volume ratio: 1:10) was recrystallized to obtain 6.7 g of a product having a content of 99.0% and a yield of 96.4 ° /.
  • the compound of the formula 11-2 was added to 39.58 (11; : 99.5%), LiOH ⁇ H 2 0 4.6 g was added, and 150 g of purified water and 130 g of decyl alcohol were further added.
  • the mixture is heated to 60 ⁇ 70 ° C under stirring, and the reaction of the raw materials is completed in TLC, and the solvent is removed under reduced pressure (temperature: 30 to 35 ° C, vacuum degree: 250 to 350 Pa), and 150 ml of purified water is added to the remaining solid.
  • reaction system is quenched by slowly adding sterol, and the solvent is removed by distillation under reduced pressure (temperature: 30 to 35 ° C, vacuum degree: 250 to 350 Pa), and 40 ml of water is added to the remaining solid.
  • the reaction system is quenched by slowly adding sterol, and the solvent is removed under reduced pressure (temperature: 30 to 35 ° C, vacuum degree: 250 to 350 Pa), and 40 ml of water is added to the remaining solid, and stirred.
  • the pH of the system was adjusted to 2 to 3, and the aqueous phase was extracted three times with 200 ml of tert-butyl ether.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure (temperature: 30-35 ° C, vacuum: 250-350 Pa).
  • the product was recrystallized from a mixture of tert-butyl ether and n-hexane (volume ratio: 1:10) to give the product 6.8 g (yield: 99.0%, yield: 97.8).
  • reaction system is quenched by slowly adding sterol, and the solvent is removed under reduced pressure (temperature: 30-35 ° C, vacuum degree: 250-350 Pa), 40 ml of water is added to the remaining solid, and stirred.
  • the pH of the system was adjusted to 2 to 3, and the aqueous phase was extracted 3 times with 200 ml of terpene ether. Concentrated under reduced pressure (temperature is 30 ⁇ 35 °C, true correction page (rule 91) 6479

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Description

说 明 书 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 具体的说， 涉及式 I 所示化合物的制备方法，
Figure imgf000002_0001
I
技术背景
瑞舒伐他汀钙， 化学名： （3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 -2-(N-曱基 -N-甲磺酰胺基) -5-嘧啶] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸钙，是全合成单一对映异构体的 新一代他汀类药物， 属于 HMG-CoA还原酶抑制剂， 可降低升高的低密度胆 固醇、 总胆固醇、 甘油三酯和脱辅基蛋白 B浓度， 同时升高高密度胆固醇的 浓度。 可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高 胆固醇血症的综合治 。 其结构式如下：
Figure imgf000002_0002
本发明涉及的式 I所示化合物是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体， 欧洲 专利 EP521471公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法， 其中， 就涉及到所述 更正页 (细则第 91条) 间体的制备方法， 该工艺的主要步骤如下所示:
Figure imgf000003_0001
该工艺的主要缺陷是： 1、 工艺中需用到 DDQ ( 2,3-二氯 -5,6-二氰基 1,4 苯醌），该化合物毒性非常大； 2、工艺中使用的 4-曱基吗林 -N-氧化物、 TPAP (过钌酸四丙基铵）及 DIBAL- H都非常昂贵； 3、 DIBAL-H还原需要在低 温下反应 （约 -70〜- 40°C )， 能耗、 设备成本和生产成本都会很大， 很不利于 工业化生产； 4、 反应收率低。 发明内容
本发明需要解决的技术问题在于提供一种低成本、 宜于工业化生产的瑞 舒伐他汀钙的中间体化合物 I的制备方法， 以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的技术构思如下：
新构思合成方法， 跳出传统的用昂贵的 DIBAL-H作为还原剂将式 II所 示酯类化合物直接还原为醇类化合物的合成方法， 采用先在特定条件下水解 后再在常见的便宜还原剂条件下还原得到式 I所示化合物。 更正页 (细则第 91条) 本发明的方法具体包括如下步骤：
( 1 )将 II所示酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式 III所示羧 酸化合物；
Figure imgf000004_0001
II III
R为 C1〜C5烷基；
( 2 )将羧酸化合物在特定的还原体系条件下还原得到式 I所示瑞舒伐 他汀钙重要中间体。
进一步， 步骤（1 ) 中所述的金属化合物为 LiOH或其水合物。
进一步， 步骤 （2 ) 中所述的特定的还原剂为硼烷或硼氢化物与路易斯 酸还原体系。 其中， 硼氢化物与路易斯酸还原体系为硼氢化钾和三氟化硼乙 醚体系， 硼氢化钠和三氟化硼***体系， 硼氢化锂和三氟化硼***体系， 硼 氢化钾和 H2S04体系， 硼氢化钾和 ZnCl2体系， 硼氢化钾和 A1C13体系， 硼 氢化钾和 12体系， 硼氢化钾和 CF3COOH体系， 硼氢化钾和 HCOOH体系， 硼氢化鉀和 MsOH体系， 硼氢化鉀和 CH3COOH体系， 硼氢化鉀和 NiCl2体 系， 硼氢化锌和 H2S04体系， 硼氢化锌和 ZnCl2体系， 硼氢化锌和 A1C13体 系， 硼氢化锌和 12体系， 硼氢化锌和 CF3COOH体系， 硼氢化锌和 HCOOH 体系， 硼氢化锌和 MsOH体系， 硼氢化锌和 CH3COOH体系， 硼氢化辞和 NiCl2体系， 硼氢化钠和 H2S04体系， 硼氢化钠和 ZnCl2体系， 硼氢化钠和 A1C13体系， 硼氢化钠和 12体系， 硼氢化钠和 CF3COOH体系， 硼氢化钠和 HCOOH体系， 硼氢化钠和 MsOH体系， 硼氢化钠和 CH3COOH体系， 硼氢 化钠和 NiCl2体系， 硼氢化锂和 H2S04体系， 硼氢化锂和 ZnCl2体系， 硼氢 化锂和 A1C13体系， 硼氢化锂和 12体系， 硼氢化锂和 CF3COOH体系， 硼氢 化锂和 HCOOH体系，硼氢化锂和 MsOH体系，硼氢化锂和 CH3COOH体系， 更正页 (细则第 91条) 硼氢化锂和 NiCl2体系。
另外， 本发明还涉及式 III所示化合物， 该化合物为一新化合物， 其熔点 为 211.0°C-212.35°C , 对本发明的实现有非常重要的作用。
Figure imgf000005_0001
III
式 III化合物的核磁数据为： 1HNMR ( CDC13, 600MHz )： 6
7.66~7.68(m,2H ), δ 7.06~7.09(m,2H ), δ 3.53(s, 3Η), δ 3.45(s, 3Η), δ 3.25~3.29(m, 1Η), δ 1.28(s, 3H), δ 1.27(s, 3H). 具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述， 但并不限制本发明。 实施例 1
Figure imgf000005_0002
在 500ml三口烧瓶中， 加入式 II -1化合物 38. lg (HPLC ： 99, 5%) , 加入 LiOH 3. 2g, 再加入纯净水 150g， 四氢呋喃 150g。 搅拌下加热至 60 ~ 7Q°C反 应， TLC 中控至原料反应完全， 再减压蒸馏 （温度为 30〜35° (：、 真空度为 250〜350Pa ) 除去溶剂， 剩余固体中加入纯净水 150ml , 用稀盐酸调节 PH到 2 - 3, 再用 600ml 乙酸乙酯分三次萃取， 用 100ml 和食盐水洗涤有机相， 并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。 最后浓缩 （温度为 30〜35°C、 真空度为 250〜350Pa )有机相， 得到类白色粉末， 即式 III化合物粗品，将该粗品用曱基 叔丁基醚重结晶得 33. 2g白色晶体状固体， HPLC ： 99. 5%, 收率 90. 5%。 更正页 (细则第 91条) 式 III化合物的核磁数据为： 1HNMR ( CDC13, 600MHz ): 67.66~7.68(m,2H ), 57.06~7.09(m,2H ),53.53(s, 3H), 53.45(s, 3H), 83.25~3.29(m, 1H), 61.28(s, 3H) 51.27(s, 3H).
实施例 2
Figure imgf000006_0001
III
在 50ml三口烧瓶中加入 70ml四氢呋喃和 2.2g硼氢化钠， 降温至 _5 ~ 5°C，搅拌条件下緩慢滴加三氟化硼*** 18g,搅拌 30min ~ lh后，保温在 - 5 ~ 5°C条件下滴加式 III所示化合物 7.2g (HPLC ： 99.5%), 滴加完毕后保温在 -5~5°C反应 2~4h, 再升高温度至 20-30Ό反应， 待式 III所示化合物反应完 毕后， 緩慢滴加曱醇淬灭反应体系， 减压蒸馏（温度为 30〜35° (：、 真空度为 250〜350Pa) 除去溶剂， 加入水 40ml 到剩余的固体中， 搅拌并调节体系 PH 至 2~3,再用 200ml 曱叔醚萃取水相 3次。 减压浓缩 （温度为 30〜35°C、 真 空度为 250〜350Pa)得白色固体式 I所示化合物粗品。用曱叔醚 -正己烷混合 液（体积比为 1: 10)进行重结晶得产物 6.7g, 含量 99.0%, 收率 96.4°/。。 实施例 3
Figure imgf000006_0002
在 500ml三口烧瓶中， 加入式11-2化合物 39.58( 11； ： 99.5%)， 加入 LiOH · H20 4.6g, 再加入纯净水 150g, 曱醇 130g。 搅拌下加热至 60~70°C 反应， TLC 中控至原料反应完全， 再减压蒸馏（温度为 30〜35°C、 真空度为 250〜350Pa) 除去溶剂， 剩余固体中加入纯净水 150ml, 用稀盐酸调节 PH到 更正页 (细则第 91条） 2 - 3, 再用 600ml乙酸乙酯分三次萃取， 用 100ml飽和食盐水洗涤有机相， 并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。 最后浓缩 （温度为 30〜35°C、 真空度为 250〜350Pa)有机相， 得到类白色粉末， 即式 ΙΠ化合物粗品，将该粗品用曱基 叔丁基醚重结晶得 32.9g白色晶体状固体， HPLC ： 99.4%, 收率 89.6%。 实施例 4
Figure imgf000007_0001
III I
在 50ml三口烧瓶中加入 70ml四氢呋喃和 3. lg硼氢化钾， 降温至 -5 ~ 5 °C,搅拌条件下緩慢滴加三氟化硼*** 18g,搅拌 30min~ lh后，保温在 -5~ 5°C条件下滴加式 III所示化合物 7.2g (HPLC ： 99.4%)， 滴加完毕后保温在 -5~5°C反应 2~4h， 再升高溫度至 15-25°C反应， 待式 III所示化合物反应完 毕后， 缓慢滴加曱醇淬灭反应体系， 减压蒸镏（温度为 30〜35°C、 真空度为 250〜350Pa)除去溶剂， 加入水 40ml 到剩余的固体中， 搅拌并调节体系 PH 至 2~3，再用 200ml曱叔醚萃取水相 3次。 减压浓缩 （温度为 30〜35°C、 真 空度为 250〜350Pa)得白色固体式 I所示化合物粗品。用曱叔醚 -正己烷混合 液（体积比为 1: 10)进行重结晶得产物 6.6g, 含量 99.3%, 收率 95.2%。 实施例 5
Figure imgf000007_0002
II -3 III
在 500ml三口烧瓶中， 加入式 II -3化合物 40.9g (HPLC ： 99.5%)， 加入 LiOH 3.3g,再加入纯净水 150g, 1,4 -二氧六环 13Qg。搅拌下加热至 60 ~ 70°C
更正页 (细则第 91条) 反应， TLC 中控至原料反应完全， 再减压蒸馏 （温度为 30~35°C、 真空度为 250〜350Pa) 除去溶剂， 剩余固体中加入纯净水 150ml, 用稀盐酸调节 PH到 2~3, 再用 600ml乙酸乙酯分三次萃取， 用 100ml饱和食盐水洗涤有机相， 并用无水^ <酸钠对有机相进行干燥。 最后浓缩 （温度为 30〜35°C、 真空度为 250〜350Pa)有机相， 得到类白色粉末， 即式 III化合物粗品，将该粗品用曱基 叔丁基醚重结晶得 33.0g白色晶体状固体， HPLC ： 99.2%, 收率 89.7%。 实施例 6
Figure imgf000008_0001
在 50ml三口烧瓶中加入 70ml四氢呋喃和 1.3g硼氢化锂， 降温至 -5 ~ 5 "C ,搅拌条件下緩慢滴加三氟化硼*** 18g,搅拌 30min ~ lh后，保温在 -5 ~ 5°C条件下滴加式 ΠΙ所示化合物 7.2g (HPLC ： 99.2%), 滴加完毕后保温在 -5~5°C反应 2~4h, 再升高温度至 10-20°C反应， 待式 III所示化合物反应完 毕后， 缓慢滴加曱醇淬灭反应体系， 减压蒸馏（温度为 30〜35°C、 真空度为 250~350Pa) 除去溶剂， 加入水 40ml 到剩余的固体中， 搅拌并调节体系 PH 至 2~ 3，再用 200ml 曱叔醚萃取水相 3次。 减压浓缩 （温度为 30〜35°C、 真 空度为 250~350Pa)得白色固体式 I所示化合物粗品。用曱叔醚 -正己烷混合 液（体积比为 1: 10)进行重结晶得产物 6.8g, 含量 99.0%, 收率 97.8°/。。 实施例 7
Figure imgf000008_0002
更正页 (细则第 91条) 在 5Qml三口烧瓶中加入 7Qml四氢呋喃和 3. 3g硼氢化钾， 降温至 -5 ~ 5V, 搅拌条件下緩慢滴加浓硫酸 50g, 搅拌 30min~ lh后， 保温在 -5 ~5°C 条件下滴加式 III所示化合物 7.2g (HPLC ： 99.2%)， 滴加完毕后保温在 -5 ~ 5°C反应 2~4h,再升高温度至 10-20Ό反应，待式 III所示化合物反应完毕后， 缓慢滴加曱醇淬灭反应体系， 减压蒸馏 （温度为 30〜35°C、 真空度为 250~350Pa) 除去溶剂， 加入水 40ml 到剩余的固体中， 搅拌并调节体系 PH 至 2 ~ 3，再用 200ml 曱叔醚萃取水相 3次。 减压浓缩 （温度为 30〜35°C、 真 空度为 250〜350Pa)得类白色固体式 I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混 合液（体积比为 1 ： 10)进行重结晶得产物 6.5g, 含量 99. 3°/。， 收率 93.8°/。。 实施例 8
Figure imgf000009_0001
III I
在 5Qml三口烧瓶中加入 70ml四氢呋喃和 3.3g硼氢化钾， 降温至 -5 ~ 5°C,搅拌条件下緩慢滴加氯化辞 33.3g，搅拌 30min~ lh后，保温在 -5 ~5°C 条件下滴加式 III所示化合物 7.2g (HPLC ： 99.2%), 滴加完毕后保温在 -5 ~ 5°C反应 2~4h,再升高温度至 10- 20°C反应，待式 III所示化合物反应完毕后， 緩慢滴加曱醇淬灭反应体系， 减压蒸馏 （温度为 30〜35°C、 真空度为 250~350Pa) 除去溶剂， 加入水 40ml 到剩余的固体中， 搅拌并调节体系 PH 至 2 ~ 3，再用 200ml 曱叔醚萃取水相 3次。 减压浓缩 （温度为 30〜35°C、 真 空度为 250〜350Pa)得类白色固体式 I所示化合物粗品。用曱叔醚 -正己烷混 合液（体积比为 1: 10 )进行重结晶得产物 6.6g, 含量 99.1%, 收率 95.1%。 实施例 9
更正页 (细则第 91条)
Figure imgf000010_0001
III
在 50ml三口烧瓶中加入 7 Oral四氢呋喃和 3.3g硼氢化钾， 降温至 -5 ~ 5°C, 搅拌条件下缓慢滴加氯化锌 32.6g, 搅拌 30min~lh后， 保温在 -5~5°C 条件下滴加式 III所示化合物 7.2g (HPLC ： 99.2%), 滴加完毕后保温在 -5 ~ 5°C反应 3~5h,再升高温度至 10-20°C反应，待式 III所示化合物反应完毕后， 缓慢滴加曱醇淬灭反应体系， 减压蒸馏 （温度为 30~35°C、 真空度为 250〜350Pa) 除去溶剂， 加入水 40ml 到剩余的固体中， 搅拌并调节体系 PH 至 2~3，再用 200ml 曱叔醚萃取水相 3次。 减压浓缩 （温度为 30〜35°C、 真 空度为 250〜350Pa)得类白色固体式 I所示化合物粗品。用曱叔醚-正己烷混 合液（体积比为 1: 10)进行重结晶得产物 6.6g, 含量 99.2%, 收率 95.2%。 实施例 10
Figure imgf000010_0002
在 50ml三口烧瓶中加入 70ml四氢呋喃和 3.3g硼氢化钾， 降温至 -5 ~ 5°C,搅拌条件下緩慢滴加氯化锌 32.6g, 搅拌 30min~lh后，保温在 -5~5°C 条件下滴加式 III所示化合物 7.2g (HPLC ： 99.2%), 滴加完毕后保温在 -5 ~ 5°C反应 3~5h,再升高温度至 10-20°C反应，待式 III所示化合物反应完毕后， 緩慢滴加曱醇淬灭反应体系， 减压蒸馏 （温度为 30~35°C、 真空度为 250~350Pa) 除去溶剂， 加入水 40ml 到剩余的固体中， 搅拌并调节体系 PH 至 2~3，再用 200ml 曱叔醚萃取水相 3次。 减压浓缩 （温度为 30〜35°C、 真 更正页 (细则第 91条) 6479
10 PCT/CN2011/075757 空度为 25o〜35oPa)得类白色固体式 ί所示化合物粗品。用甲叔醚—正己烷混 合液（体积比为 1: 10)进行重结晶得产物 6.6g, 含量 99·2%, 收率 95.2%。
更正页 (细则第 91条

Claims

权 利 要 求 书
1、 瑞舒伐他汀钙中间体即式 I所示化合物的制备方法,
Figure imgf000012_0001
I
其特征在于， 包括以下步骤：
( 1 )将 II所示酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式 III所示羧 酸化合物；
Figure imgf000012_0002
R为 C1~C5烷基；
( 2 )将羧酸化合物在特定的还原剂条件下还原得到式 I所示瑞舒伐他 汀钙重要中间体。
2、 根据权利要求 1所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤（ 1 ) 中所述的金属化合物为 或其水合物。
3、 根据权利要求 1所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤（2 ) 中所述的特定的还原剂为硼烷或硼氢化物与路易斯酸还原体系。
4、 根据权利要求 3所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其特征在于： 硼氢化物与路易斯酸还原体系为硼氢化钾和三氟化硼***体系， 硼氢化钠和 三氟化硼***体系，硼氢化锂和三氟化硼***体系，硼氢化钾和 H2S04体系， 硼氢化钾和 ZnCl2体系， 硼氢化钾和 A1C13体系， 硼氢化钾和 12体系， 硼氢 化钾和 CF3COOH体系，硼氢化钾和 HCOOH体系，硼氢化钾和 MsOH体系， 硼氢化钾和 CH3COOH体系， 硼氢化钾和 NiCl2体系， 硼氢化锌和 H2S04体 系， 硼氢化锌和 ZnCl2体系， 硼氢化锌和 A1C13体系， 硼氢化锌和 12体系， 硼氢化锌和 CF3COOH体系， 硼氢化锌和 HCOOH体系， 硼氢化锌和 MsOH 体系，硼氢化锌和 CH3COOH体系，硼氢化锌和 NiCl2体系，硼氢化钠和 H2S04 体系， 硼氢化钠和 ZnCl2体系， 硼氢化钠和 A1C13体系， 硼氢化钠和 12体系 , 硼氢化钠和 CF3COOH体系， 硼氢化钠和 HCOOH体系， 硼氢化钠和 MsOH 体系，硼氢化钠和 CH3COOH体系，硼氢化钠和 NiCl2体系，硼氢化锂和 H2S04 体系， 硼氢化锂和 ZnCl2体系， 硼氢化锂和 A1C13体系， 硼氢化锂和 12体系， 硼氢化锂和 CF3COOH体系， 硼氢化锂和 HCOOH体系， 硼氢化锂和 MsOH 体系， 硼氢化锂和 CH3COOH体系， 硼氢化锂和 NiCl2体系。
5、 式 III所示化合物。
Figure imgf000013_0001
III
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101955463B (zh) * 2010-08-04 2012-01-04 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN102757318B (zh) * 2011-04-29 2015-06-24 上海医药工业研究院 一种阿利克伦中间体的制备方法
CN102351662B (zh) * 2011-08-17 2014-02-05 常州市华人化工有限公司 (s)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法
CN102617481A (zh) * 2012-03-16 2012-08-01 湖南欧亚生物有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
CN103044339A (zh) * 2012-10-15 2013-04-17 武汉市江润精细化工有限责任公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN103864697A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法
CN103319419A (zh) * 2013-06-18 2013-09-25 复旦大学 一种4-对氟苯基6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸的制备方法
CN103570762B (zh) * 2013-11-25 2015-12-09 复旦大学 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法
CN106632078B (zh) * 2016-11-11 2019-05-07 上海雅本化学有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的精制方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0521471A1 (en) 1991-07-01 1993-01-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
CN1958593A (zh) * 2005-11-03 2007-05-09 上海医药工业研究院 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法
CN101376647A (zh) * 2007-08-31 2009-03-04 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
CN101955463A (zh) * 2010-08-04 2011-01-26 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ531033A (en) * 2001-07-13 2005-07-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds
EA200401533A1 (ru) * 2002-05-21 2005-06-30 Ранбакси Лабораторис Лимитед Способ получения росувастатина
WO2004103977A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
CN1872841A (zh) * 2005-06-01 2006-12-06 信谊药厂 瑞舒伐他汀钙及其关键中间体的制备方法
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
WO2008059519A2 (en) * 2006-09-25 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
CN101190897B (zh) * 2006-11-30 2011-05-11 天津天士力集团有限公司 一种4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法
KR101292238B1 (ko) * 2010-07-01 2013-07-31 주식회사유한양행 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 그의 중간체의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0521471A1 (en) 1991-07-01 1993-01-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
CN1958593A (zh) * 2005-11-03 2007-05-09 上海医药工业研究院 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法
CN101376647A (zh) * 2007-08-31 2009-03-04 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
CN101955463A (zh) * 2010-08-04 2011-01-26 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2602250A4 *
SHAO FEI ET AL.: "Improvement in Synthesis Method of the Intermediate of Rosuvastatin", FINE CHEMICALS, vol. 23, no. 2, 2006, pages 192 - 194 *

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