CN104860984A - 一种乙酰磷酸二铵盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改进的乙酰磷酸二铵盐的制备方法，该制备方法首先通过磷酸与乙酸酐反应，形成乙酰磷酸，再加入氨水得到乙酰磷酸二铵盐。本发明的方法工艺操作简单，且收率高，成本低，非常适合工业化生产。

Description

一种乙酰磷酸二铵盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种乙酰磷酸二铵盐的制备方法。 

背景技术

乙酰磷酸(ACP)作为一种高能磷酸酯，被广泛应用于生物催化领域。但由于乙酰磷酸的稳定性差，常温快速降解为磷酸和乙酸，在实际应用中通常是做成乙酰磷酸盐的形式。与乙酰磷酸相比，乙酰磷酸盐具有稳定性好，运输仓储成本低，且使用方便等优点。常用的乙酰磷酸盐包括乙酰磷酸二锂盐、乙酰磷酸二钠盐和乙酰磷酸二铵盐。其中二锂盐的生产成本高，而二钠盐吸湿性比较强，都不太适合于工业化生产，只有乙酰磷酸二铵盐使用较广泛。 

美国专利US4088675公开了一种乙酰磷酸二铵盐的制备方法，其过程为：以磷酸和烯酮为原料，在优选为无水的溶剂中进行酰化反应，酰化反应产物再与无水氨气进行反应，得到乙酰磷酸二铵盐，工艺流程如下： 

这种方法的缺点是：(1)原料乙烯酮为气体，储存在压缩钢瓶中，使用时存在安全隐患，(2)在通乙烯酮气体反应过程中容易产生二乙酰磷酸和三乙酰磷酸等杂质，(3)原料无水氨气储存在压缩钢瓶中，在工业化运输和储存过程中都非常不方便，且存在安全隐患，(4)该反应在通氨气成铵盐过程中，无水氨气加入速度难以控制，易形成入口处的污塞，且过量的氨气容易使得产物降解，得到的产物乙酰磷酸二铵盐纯度和收率都较低。 

文献J.Org.Chem.，Vol.44，No.5，1979，864-865，Jerome等人，“An Improved Synthesis of Diammonium Acetyl Phospate”公开了另一种制备乙酰磷酸二铵盐的方法，其以乙酸酐作为酰化剂，在冰水浴中与磷酸反应后得到乙酰磷酸，再将无 水氨气通入甲醇溶剂中形成饱和的氨/甲醇溶液，然后在-30℃至-10℃的低温条件下与乙酰磷酸进行反应，得到乙酰磷酸二铵盐。该文献公开的方法实际上也使用到了无水氨气和通氨气的特殊设备，操作比较复杂，无水氨气加入速度难以控制，通氨气成铵盐过程中易形成入口处的污塞，且无水条件下氨气容易与反应体系中的乙酸反应形成乙酰胺杂质，得到的产物乙酰磷酸二铵盐纯度和收率都较低，另外对温度的要求也很高，非常不利于工业化生产。 

上述现有技术中公开的乙酰磷酸二铵盐的制备方法都不适合工业化生产，因此，急需一种操作简单，条件温和，成本低廉的乙酰磷酸二铵盐的制备方法，用以解决乙酰磷酸二铵盐工业化生产过程中存在的诸多问题。 

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备乙酰磷酸二铵盐的方法，该方法操作简单，生产成本低，收率高，非常适合工业化生产。 

本发明采用以下技术方案予以实现： 

一种制备乙酰磷酸二铵盐的方法，包括下述步骤： 

(a)在一种有机溶剂中，加入磷酸，接着缓慢加入乙酸酐，于0-25℃温度下进行反应，得到含有乙酰磷酸的混合液； 

(b)缓慢加入氨水溶液至步骤(a)所得混合液中进行反应； 

(c)分离出步骤(b)所得乙酰磷酸二铵盐固体沉淀物。 

其中，步骤(a)所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物，优选乙酸乙酯、乙腈或异丙醇，更优选乙酸乙酯。 

其中，步骤(a)的反应温度为15-25℃。 

其中，步骤(a)所述的磷酸与乙酸酐的摩尔比为1∶1.8-1∶2.5，优选1∶2.0。 

其中，步骤(a)的反应时间为0.3-1小时，优选0.5小时。 

其中，步骤(b)的反应时间为1-3小时，优选2小时。 

其中，步骤(b)的反应温度为0-20℃，优选10-20℃。 

其中，磷酸与氨水的摩尔比为1∶2.0-1∶2.6，优选1∶2.2。 

其中，所述氨水为浓度为14％-35％的氨水，优选28％的氨水。 

其中，所述磷酸为浓度为85％-100％的磷酸。 

本发明的流程如下： 

本发明步骤(b)中，将氨水溶液缓慢加至含有乙酰磷酸的混合液进行反应的过程中，即形成了乙酰磷酸二铵盐固体沉淀物。反应结束后，可通过常规的分离方法，例如过滤或离心，即可得到高纯度的乙酰磷酸二铵盐，操作非常方便。 

本发明的方法使用氨水溶液取代现有技术中的无水氨气，成功解决了现有技术使用无水氨气存在的技术问题，大大降低了乙酰磷酸二铵盐工业化生产中对设备的要求，降低了生产成本，而且操作简便，反应温度适中，最后得到的乙酰磷酸二铵盐收率和纯度都很高，非常适合工业化生产。 

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，以下实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，凡根据本发明的构思前提下做的简单改进，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。 

具体实施方式：

实施例1 

在1L四口烧瓶中，加入乙酸乙酯80ml，在冰水浴条件下加入85％的工业磷酸54ml(0.79mol)，搅拌均匀，然后缓慢加入乙酸酐150ml(1.58mol)，控制反应温度15℃，加完后再保温反应0.5小时。反应结束后，再缓慢加入28％的浓氨水118ml(1.74mol)，保持反应内温10℃，加完后，再保温搅拌2h，过滤，干燥即得到乙酰磷酸二铵盐固体123g(纯度98.3％)，产物收率90％。 

实施例2 

在2L四口烧瓶中，加入乙酸乙酯320ml，在冰水浴条件下加入85％的工业磷酸108ml(1.58mol)，搅拌均匀，然后缓慢加入乙酸酐300ml(3.16mol)，控制反应温度15℃，加完后再保温反应0.5小时。反应结束后，再缓慢加入28％的浓氨水257ml(3.8mol)，保持反应内温5℃，加完后，再保温搅拌1.5h，过滤，干燥即得到乙酰磷酸二铵盐固体254g(纯度98.5％)，产物收率93％。 

实施例3 

在0.5L四口烧瓶中，加入乙腈40ml，在冰水浴条件下加入100％的工业磷酸38.5g(0.39mol)，搅拌均匀，然后缓慢加入乙酸酐68ml(0.72mol)，控制反应温度20℃，加完后再保温反应0.5小时。反应结束后，再缓慢加入28％的浓氨水58ml(0.86mol)，保持反应内温5℃，加完后，再保温搅拌2h，过滤，干燥即得到乙酰磷酸二铵盐固体59.7g(纯度98.2％)，产物收率87％。 

实施例4 

在1L四口烧瓶中，加入异丙醇80ml，在冰水浴条件下加入85％的工业磷酸54ml(0.79mol)，搅拌均匀，然后缓慢加入乙酸酐165ml(1.75mol)，控制反应温度15℃，加完后再保温反应1小时。反应结束后，再缓慢加入14％的氨水225ml(1.74mol)，保持反应内温5℃，加完后，再保温搅拌2h，过滤，干燥即得到乙酰磷酸二铵盐固体120g(纯度98.7％)，产物收率88％。 

Claims (10)

1.一种制备乙酰磷酸二铵盐的方法，其特征在于，包括下述步骤：

(a)在一种有机溶剂中，加入磷酸，接着缓慢加入乙酸酐，于0-25℃温度下进行反应，得到含有乙酰磷酸的混合液；

(b)缓慢加入氨水溶液至步骤(a)所得混合液中进行反应；

(c)分离出步骤(b)所得乙酰磷酸二铵盐固体沉淀物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物，优选乙酸乙酯、乙腈或异丙醇，更优选乙酸乙酯。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)的反应温度为15-25℃。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述的磷酸与乙酸酐的摩尔比为1∶1.8-1∶2.5，优选1∶2.0。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)的反应时间为0.3-1小时，优选0.5小时。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)的反应时间为1-3小时，优选2小时。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)的反应温度为0-20℃，优选10-20℃。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，磷酸与氨水的摩尔比为1∶2.0-1∶2.6，优选1∶2.2。

9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述氨水为浓度为14-35％的氨水，优选28％的氨水。

10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述磷酸为浓度为85％-100％的磷酸。