CN112694462A - 一种4-羟基香豆素的合成改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑羟基香豆素的合成改进方法，属于医药中间体技术领域。将邻羟基苯乙酮、甲苯、催化剂和醇钠低温下混合均匀，加入碳酸二甲酯/甲苯混合溶液，然后升温至90‑100℃回流反应。加水淬灭至反应液溶清，加酸调节pH＝1‑2，降温至10℃以下离心，水洗，烘干得到4‑羟基香豆素。该方法原料易得成本低廉，条件温和，过程简便，具有较大的工业化应用前景。

Description

一种4-羟基香豆素的合成改进方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成方法，特别是一种4-羟基香豆素的合成改进方法。
背景技术
4-羟基香豆素作为医药中间体，用于生产抗凝血药物，在抗癌药物应用上，也极具有研究价值。此外，4-羟基香豆素也是一种香料，在植物上分布广泛。
4-羟基香豆素目前主要由以下方法合成：1)以苯酚和丙二酸酯或丙二酸为原料合成法；2)乙酰水杨酸甲酯环化合成法；3)以邻羟基苯乙酮和碳酸二甲酯或碳酸二乙酯为原料合成法(使用钠或钠氢为缩合剂，产生氢气，具有一定安全风险)。
上述合成方法各具特色，但都存在明显的不足与缺点，如原料价格较昂贵、污染环境严重、合成工艺复杂及收率低等，因此急需开发一种生产成本低、环境友好、工艺简单、适合工业化生产的新方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种4-羟基香豆素的合成改进方法。将邻羟基苯乙酮、甲苯、催化剂和醇钠低温下混合均匀，加入碳酸二甲酯/甲苯混合溶液，然后升温至90-100℃回流反应。加水淬灭至反应液溶清，加酸调节pH＝1-2，降温至10℃以下离心，水洗，烘干得到4-羟基香豆素。该方法原料易得成本低廉，条件温和，过程简便，具有较大的工业化应用前景。
本发明所述一种4-羟基香豆素的合成改进方法，其合成路径如下：
Figure BDA0002865430260000021
包括如下步骤：
1)将邻羟基苯乙酮、甲苯、催化剂和甲醇钠低温下混合均匀，滴加碳酸二甲酯/甲苯混合溶液；
2)升温至90-100℃回流反应，液相监控反应完全，加水淬灭至反应液溶清，加酸调节pH＝1-2，降温至10℃以下离心，水洗，烘干得到4-羟基香豆素。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤(1)中，邻羟基苯乙酮、甲醇钠与碳酸二甲酯摩尔比为1：2-3：1-3，甲苯加入量为邻羟基苯乙酮重量5-10倍，催化剂用量为邻羟基苯乙酮重量1-5％。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤(1)中，催化剂包括冠醚或聚乙二醇400-6000。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤(1)中，温度控制在0-20℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤(1)中，碳酸二甲酯/甲苯混合液配比为碳酸二甲酯与甲苯重量比为1：0.5-2。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤(2)中，水加入量为邻羟基苯乙酮重量3-6倍。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤(2)中，采用盐酸水溶液或硫酸水溶液调节pH＝1-2。
本发明具有原料易得，成本低廉，条件温和，过程简便，工业化强等优点。
具体实施方式
实施例1
1)在反应瓶内，将邻羟基苯乙酮(136g,1.0mol)、甲苯(680g)、聚乙二醇6000(4.08g,0.68mmol)和固体甲醇钠(136g,2.52mol)在15℃以下混合均匀，滴加碳酸二甲酯(117.1g,1.3mol)与甲苯(270g)混合溶液，1小时滴加完毕。
2)将上述反应液，升温至90-100℃回流反应6小时，液相监控反应完全。加水544g淬灭反应，体系溶清，分出甲苯层，水层加入30％盐酸调节pH＝1-2，降温至10℃以下离心，水洗，烘干得到4-羟基香豆素146g，含量99.6％，摩尔收率90％。
实施例2
1)在反应瓶内，将邻羟基苯乙酮(136g,1.0mol)、甲苯(680g)、聚乙二醇6000(4.08g,0.68mmol)和甲醇钠(136g,2.52mol)在20℃以下混合均匀，滴加碳酸二甲酯(136g,2.5mol)与甲苯(270g)混合溶液，1.2小时滴加完毕。
2)将上述反应液，升温至90-100℃回流反应4小时，液相监控反应完全。加水580g淬灭反应，体系溶清，分出甲苯层，水层加入30％盐酸调节pH＝1-2，降温至10℃以下离心，水洗，烘干得到4-羟基香豆素129.6g，含量98.4％，摩尔收率80％。
实施例3
1)在反应瓶内，将邻羟基苯乙酮(136g,1.0mol)、甲苯(880g)、聚乙二醇6000(4.08g,0.68mmol)和乙醇钠(171g,2.52mol)在20℃以下混合均匀，滴加碳酸二甲酯(117.1g,1.3mol)与甲苯(270g)混合溶液，2小时滴加完毕。
2)将上述反应液，升温至90-100℃回流反应5小时，液相监控反应完全。加水500g淬灭反应，体系溶清，分出甲苯层，水层加入30％盐酸调节pH＝1-2，降温至10℃以下离心，水洗，烘干得到4-羟基香豆素142.6g，含量99.1％，摩尔收率88％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将邻羟基苯乙酮、甲苯、催化剂和醇钠低温下混合均匀，滴加碳酸二甲酯/甲苯混合溶液；
(2)升温至90-100℃回流反应，液相监控反应完全，加水淬灭至反应液溶清，调节pH＝1-2，降温至10℃以下离心，水洗，烘干得到4-羟基香豆素。
2.根据权利要求1所述4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于：醇钠选自甲醇钠或乙醇钠，以固体形式加入反应体系。
3.根据权利要求1所述4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于：所述步骤(1)中，邻羟基苯乙酮、醇钠与碳酸二甲酯摩尔比为1：2-3：1-3，甲苯加入量为邻羟基苯乙酮重量5-10倍，催化剂用量为邻羟基苯乙酮重量1-5％。
4.根据权利要求1所述4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于：所述步骤(1)中，催化剂选自冠醚或聚乙二醇400-6000。
5.根据权利要求1所述4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于：所述步骤(1)中，温度控制在0-20℃。
6.根据权利要求1所述4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于：所述步骤(1)中，碳酸二甲酯/甲苯混合液配比为碳酸二甲酯与甲苯重量比为1：0.5-2。
7.根据权利要求1所述4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于：所述步骤(2)中，水加入量为邻羟基苯乙酮重量3-6倍。
8.根据权利要求1所述4-羟基香豆素的合成改进方法，其特征在于：所述步骤(2)中，采用盐酸水溶液或硫酸水溶液调节pH＝1-2。
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