CN114456048B - 一种氯氟醚菌唑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中间体化合物制备技术领域，具体涉及一种氯氟醚菌唑中间体的制备方法。所述氯氟醚菌唑中间体的制备方法，是以4‑硝基‑2‑三氟甲基苯乙酮为原料，通过羰基保护反应、醚化反应、水解反应(脱羰基)合成得到目标产物。本发明所述方法的反应条件更温和，而且废水少且易处理，更适合工业化大规模生产，解决了现有中间体合成线路存在的条件苛刻、三废量大、生产环境恶劣等问题。而且，以4‑硝基‑2‑三氟甲基苯乙酮作为原料，其不仅适用新合成工艺，而且大大降低氯氟醚菌唑中间体合成的原料成本，更具有实际经济效益。
Description
技术领域
本发明属于中间体化合物制备技术领域，具体涉及一种氯氟醚菌唑中间体的制备方法。
背景技术
氯氟醚菌唑(通用名：Mefentrifluconazole)是巴斯夫公司新开发的具有划时代意义的***类杀菌剂，于2019年正式上市。其具有广谱、高效、内吸、铲除和保护等作用，尤其对多种较难防治的真菌病害具有杰出的生物活性，能显著加强60多种作物病害的防治，如玉米、谷物、大豆等大田作物，以及青椒、葡萄等经济作物，也可用于草坪和种子处理等。其不但生物活性更高，且环境特性好，对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低，安全性高。
4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮是合成氯氟醚菌唑的关键中间体，其经环氧化和开环取代反应制得氯氟醚菌唑，工艺简单且产率较高。其结构如下：
目前生产4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮所使用的技术多为参照现有技术CN103649057A中公开的技术，其以2-溴-4-氟-三氟甲苯为原料，在四氢呋喃溶液中先格氏反应，再酰化反应，经萃取、水洗等工序后制备4-氟-2-三氟甲基苯乙酮；最后4-氟-2-三氟甲基苯乙酮与4-氯苯酚反应合成4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮。具体工艺路线如下：
然而该工艺路线存在如下缺陷：1、需要用到格氏反应，条件较苛刻；2、反应后产生大量含镁废水，难以处理。总之，现有方法在制备4-对氯苯氧基苯乙酮类化合物时，存在三废量大、生产环境恶劣等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯氟醚菌唑中间体(4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮)的新制备方法。
所述氯氟醚菌唑中间体的制备方法，是以4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮为原料，通过羰基保护反应、醚化反应、水解反应(脱羰基)合成得到目标产物。
针对现有氯氟醚菌唑中间体合成工艺存在的缺陷，本发明提出以“羰基保护-醚化-水解(脱羰基)”的合成线路，不仅省略了格氏反应，新工艺反应条件更温和，而且废水少且易处理，更适合工业化大规模生产，解决了现有中间体合成线路存在的条件苛刻、三废量大、生产环境恶劣等问题。
而且，在新工艺框架下，我们尝试多种不同的原料，最终筛选以4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮作为原料，其不仅适用新合成工艺，而且大大降低氯氟醚菌唑中间体合成的原料成本，更具有实际经济效益。
本发明的新合成工艺路线为：
式中，R为苯环类、羟基或C1-C6的烷基。
本发明中，所述羰基保护反应为：碱性或酸性条件下，4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮(式II)的羰基被保护，生成含亚胺的式(III)。
根据酸性、碱性条件，所述羰基保护反应分两种方式：
碱性条件下，所述羰基保护反应为：利用盐酸羟胺与4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮反应，生成含亚胺的式(III)。研究表明，选择盐酸羟胺与羰基反应，具有原料更加稳定，收率高且三废少，操作简便、绿色环保等优点。而如果替换其他保护原料不仅反应效果不好，收率低，甚至还容易造成保护后对硝基钝化，无法参与反应的后果。
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、叔丁醇钠或钾、钠氢中的任意一种或组合；优选醋酸钠或氢氧化钠，具有原料宜得，收率高，产品稳定，纯度高等优点。
相对于1mol式(II)、所述碱的用量为0.8～2mol，优选为0.9～1.2mol；
酸性条件下，所述羰基保护反应为：利用胺类化合物与4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮反应，生成含亚胺的式(III)。
所述胺类化合物是指苯胺、苄胺、异丙胺、正丁胺等支链胺和芳香环胺，优选苯胺或苄胺，其不仅具有保护稳定性强的优点，而且反应温和、反应时间短，三废少，中间产物收率高，纯度高等优点。
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、氨基酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选对甲苯磺酸或硫酸，其不仅原料宜得，而且可使产品色度好，且能够重复利用；而如果替换为其他常用酸，则反应时间相对较长，收率较低，且色度深。
相对于1mol式(II)所示化合物的用量，所述酸的用量为0.05～1.5mol，优选为0.1～1.1mol。
作为本发明的优选实施方式之一，所述羰基保护反应在酸性条件下进行，且所述胺类化合物为苯胺，所述酸为硫酸。研究发现，此组搭配方式，反应纯度和收率均较高。
所述羰基保护反应是在溶剂中进行，所述溶剂为环己烷、甲苯、二甲苯、苯甲醚中的一种，优选二甲苯。
所述醚化反应为：无机碱条件下，式(Ⅲ)与对氯苯酚在极性溶剂中醚化得到式(Ⅳ)。
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种，优选碳酸钠或碳酸钾，反应条件更温度，更有利于反应进行，且产生的焦油少，所得产品收率高，纯度高，稳定性更好。
所述极性溶剂为乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
相对于1mol式(Ⅲ)，所述式(Ⅲ)：无机碱：对氯苯酚的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2，优选无机碱为0.9～1.2mol，对氯苯酚0.9-1.1mol。
所述反应温度为80-150℃，优选为110-130℃；时间为2-8h，优选为3-5h。
所述水解反应为：酸水催化下，式(Ⅳ)在溶剂中生成式(I)。
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸中的一种，优选盐酸或硫酸。
所述溶剂为乙腈、二氧六环、二氯乙烷，环己烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
相对于1mol式(Ⅳ)所示化合物的用量，所述酸的用量为0.05～0.5mol，优选为0.1～0.2mol。
所述反应温度为60-150℃，优选为70-100℃；时间为5-10h，优选为6-8。
本发明的有益效果如下：
本发明针对氯氟醚菌唑中间体现有工艺存在的缺陷，提出一种新的合成路线。通过羰基保护后与对氯苯酚反应，可省略格氏反应，避免反应条件苛刻；同时通过对原料的筛选，不仅大大降低生产成本，而且提高产率及纯度，更具有工业价值。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
反应物和产物的量通过液相色谱(Agilent HPLC 1260)测得。
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％
在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售产品。
实施例1
4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备
步骤1：在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入23.7g(0.1mol，98％)4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮(式(I))和150mL溶剂二甲苯，接着加入11.2g(0.12mol，99％)苯胺和5.0g(0.05mol，98％)硫酸(催化剂)，升温回流搅拌反应6h，并不断蒸出反应产生的水，然后降温，再加入水洗碱中和分层，有机层(含中间产物A式(II))直接去下一步反应。经测量，反应收率94％。
步骤2：在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入上述反应产物中间层(中间产物A)和200ml DMF(溶剂)，再加入12.9g(0.1mol，99％)对氯苯酚(反应物)和16.6g(0.12mol，98％)碳酸钾(催化剂碱)，然后升温至150℃，6小时后HPLC检测原料完全，得到含有中间产物B式(III)的混合物；
步骤3：回收溶剂后向含中间产物B的混合物中加入甲苯(溶剂)，加入酸水(催化剂)调PH＝7，分去水相；
向有机相(含中间产物B)中加入0.5g 50％硫酸(催化剂)溶液，继续升温90℃水解反应6h，HPLC检测原料完全，降温加碱水中和静置分层，有机层脱出甲苯，得到4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮26.9g，含量98％，收率90％。
实施例2
与实施例1不同的是，步骤1中：保护原料苯胺替换为苄胺，硫酸替换为对甲苯磺酸，其它条件不变，最终获得目标产物式(I)的含量98％，收率89％。
实施例3
与实施例1不同的是，步骤1中：羰基保护反应是在碱性条件下进行，并将保护原料苯胺替换为盐酸羟胺，硫酸替换为醋酸钠，其它条件不变，最终获得目标产物式(I)的含量97％，收率80％。
实施例4
与实施例1不同的是，步骤1中：硫酸换成对甲苯磺酸，其它条件不变，含量98％，收率92％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (2)
1.一种氯氟醚菌唑中间体的制备方法，其特征在于，以4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮为原料，通过羰基保护反应、醚化反应、水解反应，合成得到目标产物；合成路线如下：
式中R为羟基；
所述羰基保护反应为：碱性条件下，所述羰基保护反应为：利用盐酸羟胺与4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮反应，生成含亚胺的式（III）。
2.根据权利要求1所述的氯氟醚菌唑中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为醋酸钠或氢氧化钠。
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| Title |
|---|
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