CN108623606B - 一种依鲁替尼的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种依鲁替尼(I)的制备方法，选用纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)进行Mitsunobu反应，实现了中间体IV的高效制备和副产物三苯基氧磷的有效分离，中间体IV再经丙烯酰化制得依鲁替尼。整个路线具有操作简单、成本低、收率高、三废明显减少等优点，适于工业规模化放大生产。

Description

一种依鲁替尼的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种依鲁替尼的合成方法。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名1-[(3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮，由美国Pharmacyclics和强生公司联合开发，是口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。自从2013年11月13日获得FDA批准上市以来，依鲁替尼至今已被批准用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)等5个适应症。
多篇文献报道了中间体II经Mitsunobu反应合成N-烷基化关键中间体IV，再经丙烯酰化制得伊鲁替尼的工艺路线。该路线由中间体II制备中间体IV时，通常采用的方法是：中间体II和N-保护的哌啶环发生Mitsunobu反应，再在浓盐酸或通入氯化氢气体条件下脱除保护基，再用碱调节体系pH，酸解得到中间体IV，如文献Chem Med Chem.2007，2(1)，56-61、专利WO2017163257、CN105859728、CN103121999等。WO2017074265、CN106146512、CN106995446、CN106188062、CN106008526、CN107641123、CN106083860等专利将Mitsunobu反应和脱保护一锅法进行，简化了工艺操作。
上述由中间体II制备中间体IV的反应，存在着(1)、反应收率低；(2)、使用腐蚀性的强酸强碱，设备损耗大；(3)、工艺复杂，不便于操作；(4)、需要实时控制温度等缺陷。另外，上述文献均没有给出去除副产物三苯氧磷的方法。对于需要当量三苯基膦参与、产生当量三苯氧磷副产物的Mitsunobu反应，产物中的三苯氧磷通常难以除尽，通常需要经柱层析纯化，这可能也是上述反应的收率低的一个原因。
专利CN102746305和CN104557946在Mitsunobu反应时使用聚合物支载的三苯基膦，简化了分离过程，但是反应的收率均小于50％，可能是由于底物与固载的三苯基磷接触较困难， Mitsunobu反应进行不完全。
专利CN106967071公开了在Mitsunobu反应完成后加入氯化镁，使其与副产物三苯氧磷形成复合物，沉淀该复合物，然后经重结晶纯化从而除去三苯氧磷的方法。该方法需要两次沉淀复合物，且需要加入至少2.5当量以上的氯化镁，否则会有三苯氧磷残留。当三苯氧磷除尽时，产物的收率最高可达70％。
综上，目前尚没有工艺能够在操作简便的同时，保证中间体IV的收率。并且，Mitsunobu 反应需要当量级三苯基磷，产生的三苯氧磷难于纯化，实际生产中会产生大量的有机废液，对人和环境有害。所以，尚需要开发出新的工艺以适用工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中制备依鲁替尼关键中间体IV时反应操作复杂、收率低、副产物难以除尽、有机溶剂用量大等缺陷，提供一种环境友好，适于工业化生产的路线。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种依鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)、中间体(II)、N-PG-3S-羟基哌啶(III)、纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)和偶氮化合物在有机溶剂中发生Mitsunobu反应，制得中间体(IV)，其中PG为N保护基；
(2)、Mitsunobu反应完成后，向反应体系中加入盐酸酸化，脱除N保护基，制得中间体 (IV)
(3)、中间体(IV)发生丙烯酰化反应，生成依鲁替尼(I)。
步骤(1)中所述纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)为下式所示结构：
作为优选，步骤(1)中所述纳米磁性材料为纳米Fe3O4、Fe2O3、二氧化硅修饰的Fe3O4或聚乙二醇修饰的Fe3O4，直径为50nm-1000nm，优选300nm；PPh3负载量为0.1-1mmol/g，优选0.5mmol/g。
作为优选，步骤(1)中所述N保护基为N-甲酰甲酯、N-甲酰乙酯、N-甲酰叔丁酯、N-甲酰乙烯基酯、N-甲酰烯丙酯、N-甲酰苄酯、N-甲酰对甲氧基苄酯。
作为优选，步骤(1)中所述的偶氮化合物为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二苯酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二异丁腈，优选偶氮二羧酸二乙酯。
作为优选，步骤(1)中所述的中间体(II)、N-PG-3S-羟基哌啶(III)、纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)和偶氮化合物的原料投料摩尔比是1∶0.5-2∶0.8-3∶0.8∶3。
作为优选，步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、***、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮中任一种或任意两种溶剂的混合溶液；有机溶剂的体积与中间体(II)摩尔质量的比为10-30mL/mmol。
作为优选，步骤(1)中所述的Mitsunobu反应的反应温度为0-60℃。
作为优选，步骤(1)所述Mitsunobu反应完成后用外置或内置磁铁吸住反应体系内磁性颗粒，将反应液倒出。
反应后回收的纳米磁性材料负载的三苯基氧膦(POPh3@NMM)经还原处理后可稳定重复使用多次。
Mitsunobu反应完成后无需将体系纯化，可直接向体系中加入盐酸以去除保护基。加入的盐酸浓度为1-10mol/L，优选10mol/L。
加入盐酸反应后的体系中用有机溶剂萃取，可用的溶剂为：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、***、甲基叔丁基醚或戊酮，优选二氯甲烷。
萃取所得水相加碱中和至pH＞9，中和所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选碳酸钠。
作为优选，步骤(3)中所述丙烯酰化所用酰化试剂为丙烯酰氯、丙烯酸或丙烯酸酐。
与现有技术相比，本发明取得了如下预料不到的技术效果：
(1)、本发明选用能在有机溶剂中溶解的纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)为 Mitsunobu反应的磷试剂，与底物进行均相反应，保证反应完全，进一步保证了反应的收率；
(2)、本发明的副产物纳米磁性材料负载的三苯氧膦(POPh3@NMM)，在反应完成后用磁铁吸住即可与反应体系分离，体系中基本无三苯氧磷残留，操作简便，节约溶剂，分离效果好；
(3)、本发明使用的纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)，回收后可多次使用，经济节约，成本低，适用于工业化生产；
(4)、反应溶液酸化萃取中和后以高收率得到依鲁替尼的关键中间体(IV)，有利于于规模化放大和工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
本发明所用的原料和试剂均可通过常规方法制备得到或市售购得。
实施例一
氮气保护条件下，三口瓶中加入纳米Fe3O4负载的三苯基膦20g(颗粒直径100nm，PPh3负载量1mmol/g)，加入中间体(II)(3.04g，10mmol)，N-Boc-3S-羟基哌啶(III)(2.02g，10mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(3.67g，21.1mol)和1，4-二氧六环(100mL)，20℃搅拌反应至中间体(II)消耗完全，停止反应。外置磁铁吸附磁性纳米负载物，倾出反应液，纳米颗粒用1，4-二氧六环洗涤(50mL×2)，洗液和反应液合并，减压浓缩至(20mL)，加入10mol/L盐酸(40mL)搅拌至保护基完全脱除，二氯甲烷(50mL×3)萃取，水相用饱和碳酸钠中和至pH大于9，析出固体。过滤，真空烘干得固体中间体(IV)(3.30g，收率：85.3％)，未检测到三苯氧磷残留。
实施例二
氮气保护条件下，三口瓶中加入聚乙二醇修饰纳米Fe3O4负载的三苯基膦50g(颗粒直径 300nm，PPh3负载量0.5mmol/g)，加入中间体(II)(3.04g，10mmol)，N-甲酰基甲酯-3S-羟基哌啶(III)(3.20g，20.1mmol)，偶氮二羧酸二异丙酯(5.62g，27.8mmol)和四氢呋喃(200mL)， 35℃搅拌反应至中间体(II)消耗完全，停止反应。外置磁铁吸附磁性纳米负载物，倒出反应液，纳米颗粒用四氢呋喃(50mL×2)洗涤，洗液和反应液合并，减压浓缩至(20mL)，加入5mol/L 盐酸(80mL)搅拌至保护基完全脱除，二氯甲烷(50mL×3)萃取，水相用碳酸氢钾中和至pH大于9，析出固体。过滤，真空烘干得固体产物中间体(IV)(3.43g，收率：88.6％)，未检测到三苯氧磷残留。
实施例三
氮气保护条件下，三口瓶中加入二氧化硅修饰纳米Fe3O4负载的三苯基膦50g(颗粒直径 500nm，PPh3负载量0.2mmol/g)，加入中间体(II)(3.04g，10mmol)，N-甲酰基烯丙酯-3S-羟基哌啶(III)(1.86g，10mmol)，偶氮二羧酸二苯酯(4.50g，16.7mmol)和乙酸乙酯(200mL)， 50℃搅拌反应至中间体(II)完全消失。外置磁铁吸附磁性纳米负载物，倾出反应液，纳米颗粒用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，洗液和反应液合并，减压浓缩至(20mL)，加入2mol/L盐酸(100 mL)搅拌至保护基完全脱除，二氯甲烷(50mL×3)萃取，水相用碳酸钠中和至pH大于9，析出固体。过滤，真空烘干得固体产物中间体(IV)(3.15g，收率：81.3％)，未检测到三苯氧磷残留。
实施例四
氮气保护条件下，三口瓶中加入纳米Fe2O3负载的三苯基膦100kg(颗粒直径800nm，PPh3负载量0.1mmol/g)，加入中间体(II)(3.04kg，10mol)，N-甲酰基苄酯-3S-羟基哌啶(III)(2.36 kg，10mol)，偶氮二异丁腈(3.65kg，22.2mol)和甲苯(300L)，0℃搅拌反应至中间体(II)消耗完全，停止反应。外置磁铁吸附磁性纳米负载物，倾出反应液，纳米颗粒用甲苯(50L×2)洗涤，洗液和反应液合并，减压浓缩至20L，加入10mol/L盐酸(40L)搅拌至保护基完全脱除，二氯甲烷(50L×3)萃取，水相用碳酸钠中和至pH大于9，析出固体。过滤，真空烘干得固体产物中间体(IV)(2.88kg，收率：74.4％)，未检测到三苯氧磷残留。
实施例五
氮气保护下，将实施例二回收的二氧化硅修饰纳米Fe3O4负载的三苯基氧膦加入反应瓶中，再加入二氯甲烷(200mL)，滴加三乙基硅烷(6.03g，51.9mmol)，30℃搅拌反应12小时，停止反应，外置磁铁吸附磁性纳米负载物，然后倾出反应液，纳米颗粒用二氯甲烷(50mL×2) 洗涤。活化后的纳米磁性Fe3O4负载的三苯基膦重新投入实施例二的反应中，得到固体产物 (3.41g，收率：88.0％)，未检测到三苯氧磷残留。
实施例六
氮气保护下，反应瓶中加入中间体(IV)(3.87g，10mmol)，碳酸钾(2.78g，20mmol)和二氯甲烷20mL，将体系降温至0℃，滴加丙烯酰氯(0.93g，10mmol)的二氯甲烷溶液10mL，室温搅拌反应至中间体(IV)消失。停止反应，加水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得到滤液真空干燥得到依鲁替尼(I)(4.14g，收率：93.9％)。
实施例七
用三苯基膦代替纳米Fe3O4负载的三苯基膦，按照实施例1所述制备方法及投料量制备中间体IV，Mitsunobu反应完成后滴加浓盐酸脱保护，反应结束后减压浓缩除去溶剂，残留物中加入水(60mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，水相用饱和碳酸钠中和至pH大于9，析出大量固体。过滤，真空干燥得固体中间体(IV)(3.23g，收率：83.4％)，含三苯氧磷残留8.3wt％。
需要指出的是，上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡如本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种依鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)、中间体(II)、N-PG-3S-羟基哌啶(III)、纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)和偶氮化合物在有机溶剂中发生Mitsunobu反应，其中PG为N保护基；
(2)、Mitsunobu反应完成后，向反应体系中加入盐酸酸化，脱除N保护基，制得中间体(IV)；
(3)、中间体(IV)发生丙烯酰化反应，生成依鲁替尼(I)；
其中，步骤(1)中所述的纳米磁性材料为纳米Fe3O4、纳米Fe2O3、二氧化硅修饰的纳米Fe3O4或聚乙二醇修饰的纳米Fe3O4，直径为50nm-1000nm；PPh3负载量为0.1-1mmol/g。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的纳米磁性材料直径为300nm。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的纳米磁性材料PPh3负载量为0.5mmol/g。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述N保护基为N-甲酰甲酯、N-甲酰乙酯、N-甲酰叔丁酯、N-甲酰乙烯基酯、N-甲酰烯丙酯、N-甲酰苄酯或N-甲酰对甲氧基苄酯。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述N保护基为N-甲酰甲酯、N-甲酰叔丁酯、N-甲酰烯丙酯或N-甲酰基苄酯。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述N保护基为N-甲酰甲酯或N-甲酰叔丁酯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的偶氮化合物为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二苯酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二异丁腈。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的偶氮化合物为偶氮二羧酸二乙酯。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的中间体(II)、N-PG-3S-羟基哌啶(III)、纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh3@NMM)和偶氮化合物的原料投料摩尔比是1:0.5-2:0.8-3:0.8-3。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、***、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮中任一种或任意两种溶剂的混合溶液；有机溶剂的体积与中间体(II)摩尔质量的比为10-30L/mol。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂的体积与中间体(II)摩尔质量的比为20L/mol。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的Mitsunobu反应的反应温度为0-60℃。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述Mitsunobu反应完成后用外置或内置磁铁吸住反应体系内磁性颗粒，将反应液倒出。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述盐酸浓度为1-10mol/L。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述盐酸浓度为10mol/L。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述丙烯酰化所用酰化试剂为丙烯酰氯、丙烯酸或丙烯酸酐。
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