CN107286163A - 一种依鲁替尼的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依鲁替尼的新晶型,命名为晶型1。其X射线粉末衍射图2‑θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。新晶型在加热至150.3℃附近开始出现吸热峰。其为无水物,为非吸湿性的。本发明提供的依鲁替尼晶型1溶解性好,有利于提高药物的口服生物利用度,有较好的临床应用价值。依鲁替尼晶型1具有良好的稳定性,并且几乎无吸湿性,确保药物在储存和运输过程中的稳定性以及临床应用中的安全性。本发明提供的依鲁替尼晶型1制备方法操作简单,成本低廉,对生产设备无特殊要求,宜于工业化生产,有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药,具体涉及药物制备,尤其涉及依鲁替尼,1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的新晶型及其制备方法。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)是一种选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的靶向性抑制剂,由美国Pharmacyclics公司开发。其化学名为1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。结构如式I所示:
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是一种非受体酪氨酸激酶,是B-淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的重要介质。抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的活性,可以有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活。2013年11月13日美国食品药品管理局已批准依鲁替尼可用于套细胞淋巴瘤。2014年和2015年美国食品药品管理局又批准增加了依鲁替尼新的适应症:慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症。
药物分子可能存在不同的晶型,据报道依鲁替尼有多种晶型。
Pharmacyclics公司的中国专利CN104736178A中公开了依鲁替尼的六种晶型:无水合物的晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的XRPD谱图在2θ值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰;晶型B的XRPD谱图在2θ值为5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰;晶型C的XRPD谱图在2θ值为7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰;晶型D为甲基异丁基酮溶剂合物;晶型E为甲苯溶剂合物;晶型F为甲醇溶剂合物。
中国专利CN104327085A中公开了一种新的依鲁替尼无水合物晶型A,其具有较好的溶解性和稳定性等性质。这种晶型的特征在于,其XRPD谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。
中国专利CN103923084A公开了几种依鲁替尼晶型:无水合物晶型II,水合物晶型III,四氢呋喃溶剂合物晶型IV以及三氯甲烷溶剂合物晶型V、晶VI、晶型VII。
然而,药物分子不同晶型具有不同的物理、化学性质,其溶解性、稳定性等可能有显著的差异,影响到药物的生物利用度、疗效和安全性等,因此,寻找理化性质更加优异的晶型,提升药物的有效性、安全性和质量可控性具有重大的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是研究设计生物利用度、疗效和安全性更好的依鲁替尼的新晶型。
本发明提供了一种依鲁替尼的新晶型,命名为晶型1。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其X射线粉末衍射图2θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其具有基本如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其在加热至150.3℃附近开始出现吸热峰。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其具有基本如图2所示的差示扫描量热(DSC)分析图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其具有基本如图3所示的热重分析(TGA)图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其为无水物。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其具有基本如图4所示的动态水分吸附(DVS)图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型,其为非吸湿性的。
本发明的另一目的是提供了依鲁替尼晶型1的制备方法:方法A、方法B或方法C。
本发明提供一种依鲁替尼晶型1的制备方法(方法A),包括下列步骤:
a1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中,加热至温度1,搅拌使溶液澄清;
a2)降温至室温,加入水,搅拌;
a3)降温至温度2,搅拌,析晶,过滤收集固体,得到晶型1。
其中:
步骤a1)中,所述依鲁替尼采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备;
步骤a1)中,所述依鲁替尼与甲醇的用量比为50~250:1(mg/ml),优选为50~150:1(mg/ml),更优选为80~150:1(mg/ml);
步骤a1)中,所述温度1为40℃~65℃,优选为40~60℃,更优选为50℃;
步骤a1)中,所述搅拌的时间为1~12小时,优选为1~5小时,更优选为1~3小时;
步骤a2)中,所述室温为20℃~25℃,优选为25℃;
步骤a2)中,所述降温的速度在0.5~2小时内使温度降至所述室温,优选在1~2小时内将温度降至所述室温;
步骤a2)中,所述水与步骤a1)中所述甲醇的体积比为1:1~1:10,优选体积比为1:1~1:6,更优选体积比为1:1~1:4;
步骤a2)中,所述搅拌的时间为1小时~12小时,优选为1小时~5小时,更优选为1小时~3小时;
步骤a3)中,所述温度2为0℃~15℃,优选为5℃~15℃,更优选为5℃~10℃。
步骤a3)中,所述降温的速度为每小时降温10℃~30℃,更优选降温速度为每小时降温20℃;
步骤a3)中,所述搅拌的时间为0.5小时~72小时,优选为1小时~48小时,更优选为1小时~16小时。
本发明提供一种依鲁替尼晶型1的又一制备方法(方法B),包括下列步骤:
b1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中,加热,搅拌使溶液澄清;
b2)降温至室温,加入水,搅拌,析晶;
b3)过滤收集固体,得到晶型1。
其中:
步骤b1)中,所述依鲁替尼采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备。
步骤b1)中,所述依鲁替尼与甲醇的比例为50~250:1(mg/ml),优选为50~150:1(mg/ml),更优选为80~150:1(mg/ml);
步骤b1)中,所述加热温度为40℃~65℃,优选为40℃~60℃,更优选为50℃;
步骤b1)中,所述搅拌的时间为1~12小时,优选为1~5小时,更优选为1~3小时;
步骤b2)中,所述室温为20℃~25℃,优选为25℃;
步骤b2)中,所述降温在0.5小时~2小时内使温度降至所述室温,优选在1小时~2小时内将温度降至所述室温;
步骤b2)中,所述水与步骤b1)中所述甲醇的体积比为1:1~1:10,优选体积比为1:1~1:6,更优选体积比为1:1~1:2;
步骤b2)中,所述搅拌的时间为0.5小时~72小时,优选为1小时~48小时,更优选为1小时~16小时。
本发明提供一种依鲁替尼新晶型的另一制备方法(方法C),包括下列步骤:
c1)将依鲁替尼粉末加入甲醇和水的混合溶剂中,于适宜温度下搅拌,析晶;
c2)过滤收集固体,得到晶型1。
其中:
步骤c1)中,所述依鲁替尼采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备。
步骤c1)中,所述依鲁替尼与甲醇和水的混合溶剂总量的比例为50~250:1(mg/ml),优选为70~150:1(mg/ml),更优选为80~120:1(mg/ml);
步骤c1)中,所述甲醇和水的体积比为1:1~10:1,优选体积比为1:1~6:1,更优选体积比为1:1~4:1;
步骤c1)中,所述搅拌温度为0℃~45℃,优选为5℃~30℃,更优选为5℃~25℃;
步骤c1)中,所述搅拌的时间为1小时~24小时,优选为3小时~16小时,更优选为5小时~10小时。
本发明的有益效果为:
本发明提供的依鲁替尼晶型1溶解性好,在生物介质中溶解度高,有利于提高药物的口服生物利用度,使药物获得更佳的治疗效果,有较好的临床应用价值。
本发明提供的依鲁替尼晶型1具有良好的稳定性,并且几乎无吸湿性,确保药物在储存和运输过程中的稳定性以及临床应用中的安全性。
本发明提供的依鲁替尼晶型1制备方法操作简单,成本低廉,对生产设备无特殊要求,宜于工业化生产,有较大的应用价值。
附图说明
图1为依鲁替尼晶型1的X射线粉末衍射(XRPD)图,其中横坐标为2θ值(度),纵坐标为强度(计数)。
图2为依鲁替尼晶型1的差示扫描量热(DSC)分析图,其中横坐标为温度(℃),纵坐标为热流(瓦/克)。
图3为依鲁替尼晶型1的热重分析(TGA)图,其中横坐标为温度(℃),纵坐标为重量(%)。
图4为依鲁替尼晶型1的动态水分吸附(DVS)分析图,其中横坐标为相对湿度RH(%),纵坐标为重量(%)。
图5为25℃/40%RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验XRPD对比图,其中横坐标为2θ值(度),纵坐标为强度(计数),“0d”表示初始状态,“25℃-40%RH-5d-1”表示在25℃/40%RH条件下放置5天后的第1份样品,“25℃-40%RH-5d-2”表示在25℃/40%RH条件下放置5天后的第2份样品,其余标记的含义以此类推。
图6为40℃/75%RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验XRPD对比图,其中横坐标为2θ值(度),纵坐标为强度(计数),“0d”表示初始状态,“40℃-75%RH-5d-1”表示在40℃/75%RH条件下放置5天后的第1份样品,“40℃-75%RH-5d-2”表示在40℃/75%RH条件下放置5天后的第2份样品,其余标记的含义以此类推。
图7为25℃/40%RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验DSC对比图,其中横坐标为温度(℃),纵坐标为热流(瓦/克),各标记含义同图5。
图8为40℃/75%RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验DSC对比图,其中横坐标为温度(℃),纵坐标为热流(瓦/克),各标记含义同图6。
具体实施方式
术语解释
XRPD:X射线粉末衍射
DSC:差示扫描量热分析
TGA:热重分析
DVS:动态水分吸附分析
HPLC:高效液相色谱
本发明所使用的仪器设备及方法参数:
1.XRPD
本发明所述的X射线粉末衍射(XRPD)图在Bruker D8Advance Diffractometer X-射线粉末衍射仪上采集,测量方法参数为:
X射线反射参数:Cu K
电压:40千伏特(kV)
电流:40毫安培(mA)
检测角度:3-40°2θ/3-30°2θ(热台XRD)
扫描速度:0.2秒/步
步长:0.02°2θ
无反射样品板:24.6mm diameter x1.0mm Thickness(购自MTI corporation)
变温热台样品板:铜板(购自上海微图仪器科技发展有限公司)2.DSC
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Instruments Q200DSC差热分析扫描仪上采集,测量方法参数为:
温度范围:25~300℃
扫描速率:10℃/min
保护气体:氮气
气体流速:40mL/min
3.TGA
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Instruments Q500TGA热重分析仪上采集,测量方法参数为:
温度范围:室温~300℃
扫描速率:10℃/min
保护气体:氮气
气体流速:40mL/min
4.DVS
本发明所述的动态水分吸附(DVS)分析图在TA Instruments Q5000TGA动态水分吸附仪上采集,测量参数方法为:
保护气体:氮气
气体流速:10mL/min
温度:25℃
湿度范围:0%~80%
步进速率:10%/120min
5.HPLC
本发明所使用的高效液相色谱仪为UltiMate 3000,测量方法参数为:
色谱柱:Agilent C18(4.6*250mm*5μm)
柱温:35℃
流速:1.0mL/min
检测波长:254nm
进样量:5μL
运行时间:60min
配样溶剂:水/甲醇(20/80,v/v)
进样浓度:1.0mg/mL
流动相及运行梯度:
流动相A:0.1%三氟乙酸水溶液;流动相B:0.1%三氟乙酸乙腈溶液
实施例1:用作本发明新晶型(晶型1)制备的原料依鲁替尼粉末的制备
采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备:向200mL三口瓶中加入3.86g的中间体(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和35ml的二氯甲烷,开启搅拌。加入4.2mL三乙胺,缓慢滴加1mL的丙烯酰氯,加毕继续反应2小时。反应结束后,有机相分别用5%柠檬酸和食盐水溶液洗涤分层。有机层用MgSO4干燥后旋干,残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇=25/1)得到2.15g依鲁替尼粉末。
实施例2:依鲁替尼(1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮)新晶型(晶型1)的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中,加热至60℃搅拌1小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加2mL水,在25℃下搅拌1小时后,在1小时内降温到5℃并继续搅拌48小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到466mg晶型1,其XRPD图谱如图1所示。
实施例3:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中,加热至50℃搅拌2小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加2mL水,在25℃下搅拌2小时后,在1小时内降温到5℃并继续搅拌16小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到458mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例4:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6ml甲醇中,加热至40℃搅拌2小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加2mL水,在25℃下搅拌1小时后,在2小时内降温到5℃并继续搅拌1小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到435mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例5:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中,加热至50℃搅拌1小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加4mL水,在25℃下搅拌3小时后,在1小时内降温到10℃并继续搅拌12小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到475mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例6:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中,加热至50℃搅拌3小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加1mL水,在25℃下搅拌1小时后,在2小时内降温到5℃并继续搅拌16小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到463mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例7:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中,加热至60℃搅拌1小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加2mL水,在25℃下继续搅拌48小时后,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到436mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例8:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中,加热至50℃搅拌2小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加4mL水,在25℃下继续搅拌16小时后,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到442mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例9:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中,加热至50℃搅拌1小时,得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃,滴加2mL水,在25℃下继续搅拌1小时后,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到423mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例10:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6mL体积比为2/1的甲醇/水混合溶剂中,在25℃下搅拌10小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到445mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例11:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6mL体积比为2/1的甲醇/水混合溶剂中,在5℃下搅拌16小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到452mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例12:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入5mL体积比4/1的甲醇/水混合溶剂中,在25℃下搅拌5小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到440mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例13:依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6mL体积比为1/1的甲醇/水混合溶剂中,在10℃下搅拌10小时,过滤,收集固体并于50℃真空干燥18小时,得到464mg晶型1,其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例14:本发明依鲁替尼晶型1的溶解度试验
1)pH1.8的SGF(人工胃液)配制
取浓盐酸0.765mL,加水约80mL、胃蛋白酶1.0g、氯化钠0.2g,摇匀后,加水稀释成100mL,用盐酸水溶液调pH至1.8。
2)pH5.0的FeSSIF(进食状态下的人工肠液)配制
取0.865g冰乙酸、0.831g牛胆酸钠、0.288g卵磷脂、1.520g氯化钾置于100mL容量瓶中,用水溶解并定容至100mL,用氢氧化钠水溶液调pH至5.0。
3)对照品依鲁替尼晶型A的制备
向50mL反应瓶中加入400mg按照实施例1所述方法制备的依鲁替尼粉末、5.0ml的80%丙酮水溶液、10mg的活性炭,加热到45℃,搅拌30分钟,过滤除去活性炭,并用80%丙酮水溶液淋洗滤饼。将滤液温度调整到30±3℃,在2小时内滴加水2.5ml,再搅拌1小时,缓慢冷却至5±2℃,搅拌2小时后有固体析出,过滤,滤饼用60%丙酮水溶液洗涤淋洗,收集固体并于45℃真空干燥20小时,得到364mg依鲁替尼结晶,其XRPD图谱与CN104736178A的附图1相同,因而该晶型确证为依鲁替尼晶型A。
4)测定方法与结果
取按照本发明实施例2制备的依鲁替尼晶型1样品,以及依鲁替尼晶型A对照品各10mg,分别在25℃的水3mL、SGF溶液3mL(pH1.8)及FeSSIF溶液3mL(pH5.0)中各自搅拌24小时,形成饱和溶液,过滤后通过HPLC进行溶解度检测。以依鲁替尼晶型A的已知浓度的溶液为标准外标物,获得峰面积值,通过峰面积比值得到本发明晶型1和CN104736178A中的晶型A分别在25℃的水、SGF溶液(pH1.8)及FeSSIF溶液(pH5.0)中的溶解度(表1)。
结果显示,本发明晶型1在水、SGF溶液(pH1.8)及FeSSIF溶液(pH5.0)中的溶解度分别为1.24μg/mL、562.34μg/mL和229.50μg/mL,而CN104736178A中的晶型A在水、SGF溶液(pH1.8)及FeSSIF溶液(pH5.0)中的溶解度仅分别为1.01μg/mL、375.83μg/mL和125.45μg/mL。可见,本发明晶型1的溶解度优于CN104736178A中的晶型A。
表1本发明晶型1与CN104736178A中的晶型A的溶解度对比
实施例15:本发明依鲁替尼晶型1的引湿性试验
取按照实施例2制备的本发明晶型1的样品10mg,采用动态水分吸附(DVS)仪在25℃下于0%RH~80%RH相对湿度范围内测试该晶型的引湿性,并采用表2所示的标准(中国药典2015版第四部通则9103-引湿性试验指导原则)判断引湿特征。
表2引湿性判断标准
引湿特征 | 增重界定 |
不吸湿 | 不高于0.2% |
轻微吸湿 | 高于0.2%,但不高于2.0% |
易吸湿 | 高于2%,但不高于15% |
极易吸湿 | 高于15% |
本试验的DVS图如图4所示。结果表明,本发明晶型1在0%RH至80%RH范围内的重量变化为0.5%,几乎不吸湿。
实施例16:本发明依鲁替尼晶型1的稳定性试验
1)测定方法
取按照实施例2和实施例10制备的本发明晶型1的两份样品各20mg分别置于表面皿内,在25℃/40%RH、40℃/75%RH这两个条件下,于第5天、第10天、第30天取样。考察样品外观变化,利用XRPD观察晶型、DSC观察熔点等表征数据变化,并通过HPLC检测考察主峰及杂质变化情况。
2)测定结果
外观:两份样品在25℃/40%RH、40℃/75%RH两个条件下30天均无变化,为白色粉末。
XRPD:两份样品在25℃/40%RH、40℃/75%RH两个条件下30天未检测到XRPD图谱(结晶度和晶型)有明显变化,具体结果见图5和图6。
DSC:两份样品在25℃/40%RH、40℃/75%RH两个条件下30天未观察到DSC图谱(熔点)有明显变化,具体结果见图7和图8。
HPLC:两份样品在25℃/40%RH、40℃/75%RH两个条件下30天基本没有分解,仍然保持很高的化学纯度,具体结果见表3。
表3本发明晶型1两份样品的稳定性试验HPLC检测结果
结果表明,本发明晶型1的两份样品在25℃/40%RH、40℃/75%RH两个条件下30天在晶型、熔点和化学稳定性等方面均无明显变化,稳定性良好。
Claims (10)
1.一种依鲁替尼的新晶型,其特征在于,所述晶型为晶型1;其X射线粉末衍射图2-θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述一种依鲁替尼的新晶型,其特征在于,所述晶型具有图1所示的X射线粉末衍射图;在加热至150.3℃附近开始出现吸热峰;其具有图2所示的差示扫描量热分析图。
3.根据权利要求1所述一种依鲁替尼的新晶型,其特征在于,所述晶型为无水物,具有图3所示的热重分析图。
4.根据权利要求1所述一种依鲁替尼的新晶型,其特征在于,所述晶型为非吸湿性的,具有图4所示的动态水分吸附图。
5.如权利要求1所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法,其特征在于,该方法包括下列步骤:
a1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中,加热至温度1,搅拌使溶液澄清;
a2)降温至室温,加入水,搅拌;
a3)降温至温度2,搅拌,析晶,过滤收集固体,得到晶型1。
6.根据权利要求5所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法,其特征在于,
所述步骤a1)中,所述依鲁替尼与甲醇的用量比为50~250:1mg/ml,优选为50~150:1mg/ml,更优选为80~150:1mg/ml;
所述温度1为40℃~65℃,优选为40~60℃,更优选为50℃;所述搅拌的时间为1~12小时,优选为1~5小时,更优选为1~3小时;所述步骤a2)中,所述室温为20℃~25℃,优选为25℃;所述降温的速度在0.5~2小时内使温度降至所述室温,优选在1~2小时内将温度降至所述室温;
步骤a2)中,所述水与步骤a1)中所述甲醇的体积比为1:1~1:10,优选体积比为1:1~1:6,更优选体积比为1:1~1:4;所述搅拌的时间为1小时~12小时,优选为1小时~5小时,更优选为1小时~3小时;步骤a3)中,所述温度2为0℃~15℃,优选为5℃~15℃,更优选为5℃~10℃;所述降温的速度为每小时降温10℃~30℃,更优选降温速度为每小时降温20℃;所述搅拌的时间为0.5小时~72小时,优选为1小时~48小时,更优选为1小时~16小时。
7.如权利要求1所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法,其特征在于,该方法包括下列步骤:
b1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中,加热,搅拌使溶液澄清;
b2)降温至室温,加入水,搅拌,析晶;
b3)过滤收集固体,得到晶型1。
8.根据权利要求7所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法,其特征在于,
所述步骤b1)中,所述依鲁替尼与甲醇的比例为50~250:1mg/ml,优选为50~150:1mg/ml,更优选为80~150:1mg/ml;所述加热温度为40℃~65℃,优选为40℃~60℃,更优选为50℃;所述搅拌的时间为1~12小时,优选为1~5小时,更优选为1~3小时;步骤b2)中,所述室温为20℃~25℃,优选为25℃;所述降温在0.5小时~2小时内使温度降至所述室温,优选在1小时~2小时内将温度降至所述室温;所述水与步骤b1)中所述甲醇的体积比为1:1~1:10,优选体积比为1:1~1:6,更优选体积比为1:1~1:2;所述搅拌的时间为0.5小时~72小时,优选为1小时~48小时,更优选为1小时~16小时。
9.如权利要求1所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法,其特征在于,该方法包括下列步骤:
c1)将依鲁替尼粉末加入甲醇和水的混合溶剂中,于适宜温度下搅拌,析晶;
c2)过滤收集固体,得到晶型1。
10.根据权利要求9所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法,其特征在于,所述步骤c1)中,所述依鲁替尼与甲醇和水的混合溶剂总量的比例为50~250:1mg/ml,优选为70~150:1mg/ml,更优选为80~150:1mg/ml;所述甲醇和水的体积比为1:1~10:1,优选体积比为1:1~6:1,更优选体积比为1:1~4:1;所述搅拌温度为0℃~45℃,优选为5℃~30℃,更优选为5℃~25℃;所述搅拌的时间为1小时~24小时,优选为3小时~16小时,更优选为5小时~10小时。
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