CN101935317B - 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 - Google Patents
2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101935317B CN101935317B CN 200910057529 CN200910057529A CN101935317B CN 101935317 B CN101935317 B CN 101935317B CN 200910057529 CN200910057529 CN 200910057529 CN 200910057529 A CN200910057529 A CN 200910057529A CN 101935317 B CN101935317 B CN 101935317B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aromatic amino
- amino
- reaction
- chloropyrimide
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明涉及一种2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法。主要解决现有合成方法单线合成路线过长以及存在的分离纯化困难，产率低，合成成本高，适用性不广等技术问题。该工艺方法是以2，4，5-三氯嘧啶为原料，通过与甲硫醇钠发生取代反应生成中间体2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶，然后与芳香胺发生取代反应后生成中间体2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶；然后将甲硫基水解后生成中间体2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶；羟基化合物在三氯氧磷作用下生成二氯代物；最后在氯化氢乙酸乙酯的作用下与胺发生取代反应得到2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮。
Description
技术领域：
本发明涉及一类重要药物分子2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法，即2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶的合成方法。
背景技术：
2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮是一类重要的药物分子，它作为粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)的抑制剂，可以用作药物治疗与粘着斑激酶有关的信号级联障碍(malfunction of signal cascades)而产生的症状，因此具有抗肿瘤的生物活性。目前只有一篇PCT专利申请(WO 2006/021457)报道相关化合物的合成路线。但是我们在实验过程中发现，化合物7与1在报道的反应条件(K2CO3/DMSO/60℃)下反应，产物很复杂，不能得到目标化合物。即使通过改变反应时间，反应温度，投料比，加料顺序等优化条件，仍然非常困难拿到目标化合物。
WO 2006/021457报道的该类化合物合成路线如下：
同时我们也通过摸索反应条件，找到了一个制备化合物9的方法，如下：
但该方法分离产率不高，只有20％左右。而且因为该方法需要使用微波加热，使得每一次投料的规模受到了限制，因此不适合大规模制备。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种重要药物分子2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮的新颖合成方法，主要解决现有合成方法单线合成路线过长以及存在的分离纯化困难，产率低，合成成本高，适用性不广等技术问题。我们在实验中寻找到一类重要药物分子2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶的制备方法以及将其用于合成2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮。
本发明的技术方案：2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮的合成方法，包括以下步骤：以2，4，5-三氯嘧啶1为原料，通过与甲硫醇钠发生取代反应生成中间体2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2，然后与芳香胺3发生取代反应后生成中间体2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4；然后将2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4水解后生成中间体2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5；2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5在三氯氧磷作用下生成2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6；最后在氯化氢的乙酸乙酯溶液作用下与胺7发生取代反应得到2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮8。化学反应式如下：
第一步反应为将2，4，5-三氯嘧啶1溶于有机溶剂(如四氢呋喃，乙腈，异丙醇)，然后将甲硫醇钠水溶液慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液在室温下搅拌12～24小时。后处理后得到纯品2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2。
第二步反应为将2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2和芳香胺3溶于正丁醇或异丙醇，然后将氯化氢的乙酸乙酯溶液慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液加热到回流温度，并在此温度下搅拌16～24小时。后处理后得到纯品2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4。
第三步反应为将2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4加入到盐酸水溶液，然后将反应液加热到回流，反应液在此温度下搅拌12～16小时。后处理后得到纯品2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5。
第四步反应为将2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5分批加入到三氯氧磷中，然后将反应混合物加热到回流，反应液在此温度下搅拌1～4小时。后处理后得到纯品2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6。
第五步反应为将2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6和胺7加入到正丁醇或异丙醇溶液中，加热溶解。然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液。反应液加热到回流，并在此温度下搅拌2-4小时。然后将反应液冷却到100℃，补加2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6和氯化氢的乙酸乙酯溶液，再此将反应液在回流温度下搅拌2-4小时。重结晶后得到产品2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮8。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮8合成路线，能够从便宜、易得的原料快速方便地制备这类重要药物分子。和首次报道该类化合物的WO 2006/021457相比，本发明不仅成功的制备了目标化合物，而且后处理也更为简便。和我们优化过的微波加热工艺相比，产率也提高了27％。
具体实施方式：以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：
实施例
1.2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2的合成工艺一
将2，4，5-三氯嘧啶1(80g，0.44mol)溶于四氢呋喃(1000mL)，然后将重量百分浓度21％的甲硫醇钠水溶液(150g，0.45mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液在室温下搅拌24小时。将反应液倒入200mL的水中。混合液用1L的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到80g纯品2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(产率：93％)
核磁共振氢谱1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.19(s，1H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)195.
2.2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2的合成工艺二
将2，4，5-三氯嘧啶1(80g，0.44mol)溶于乙腈(1000mL)，然后将重量百分浓度21％的甲硫醇钠水溶液(150g，0.45mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液在室温下搅拌24小时。将反应液倒入200mL的水中。混合液用1L的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到75g纯品2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(产率：87％)
3.2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2的合成工艺三
将2，4，5-三氯嘧啶1(80g，0.44mol)溶于异丙醇(1000mL)，然后将重量百分浓度21％的甲硫醇钠水溶液(150g，0.45mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液在室温下搅拌24小时。将反应液倒入200mL的水中。混合液用1L的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到70g纯品2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(产率：82％)
4.2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2的合成工艺四
将2，4，5-三氯嘧啶1(80g，0.44mol)溶于四氢呋喃(1000mL)，然后将重量百分浓度21％的甲硫醇钠水溶液(150g，0.45mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液在室温下搅拌12小时。将反应液倒入200mL的水中。混合液用1L的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到75g纯品2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(产率：87％)
5.2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2的合成工艺五
将2，4，5-三氯嘧啶1(80g，0.44mol)溶于四氢呋喃(1000mL)，然后将重量百分浓度21％的甲硫醇钠水溶液(150g，0.45mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液在室温下搅拌18小时。将反应液倒入200mL的水中。混合液用1L的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到78g纯品2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(产率：91％)
6.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11的合成工艺一
将2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(133g，0.682mol)和邻甲氧基苯胺(84.5g，0.687mol)10溶于正丁醇(2000mL)，然后将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，170mL，0.68mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液加热到回流温度，并在此温度下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，反应液中的固体过滤掉，滤液浓缩干，得到的粗产品投入到500mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，混合液用400mL的乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到170g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11(产率：88％)核磁共振氢谱1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.44(m，1H)，8.06(m，1H)，7.71(s，1H)，7.01-6.93 (m，2H)，6.91-6.90(m，1H)，3.93(s，3H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)282.
7.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11的合成工艺二
将2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(133g，0.682mol)和邻甲氧基苯胺(84.5g，0.687mol)10溶于异丙醇(2000mL)，然后将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，170mL，0.68mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液加热到回流温度，并在此温度下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，反应液中的固体过滤掉，滤液浓缩干，得到的粗产品投入到500mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，混合液用400mL的乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到100g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11(产率：52％)
8.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11的合成工艺三
将2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2(133g，0.682mol)和邻甲氧基苯胺(84.5g，0.687mol)10溶于正丁醇(2000mL)，然后将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，170mL，0.68mol)慢慢滴加到反应液中。滴加完毕，反应液加热到回流温度，并在此温度下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液中的固体过滤掉，滤液浓缩干，得到的粗产品投入到500mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，混合液用400mL的乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤，滤液浓缩干得到150g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11(产率：78％)
9.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12的合成工艺一
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11(170.0g，0.605mol)加入到6M的盐酸水溶液(5.0L)，然后将反应液加热到回流，反应液在此温度下搅拌16小时。反应液冷却后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于吡啶(200mL)，然后将混合溶液倒入800mL的水中，生成的固体再用600mL的乙酸乙酯洗涤后干燥得到73g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12(产率：48％)
核磁共振氢谱1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ11.80(s，1H)，8.48(s，1H)，8.23(m，1H)，7.95(s，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)252.
10.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12的合成工艺二
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11(170.0g，0.605mol)加入到3M的盐酸水溶液(5.0L)，然后将反应液加热到回流，反应液在此温度下搅拌16小时。反应液冷却后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于吡啶(200mL)，然后将混合溶液倒入800mL的水中，生成的固体再用600mL的乙酸乙酯洗涤后干燥得到50g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12(产率：33％)
11.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12的合成工艺三
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-甲硫基-5-氯嘧啶11(170.0g，0.605mol)加入到6M的盐酸水溶液(5.0L)，然后将反应液加热到回流，反应液在此温度下搅拌12小时。反应液冷却后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于吡啶(200mL)，然后将混合溶液倒入800mL的水中，生成的固体再用600mL的乙酸乙酯洗涤后干燥得到70g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12(产率：46％)
12.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13的合成工艺一
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12(23.0g，91.4mmol)分批加入到300mL的三氯氧磷中，然后将反应混合物加热到回流，反应液在此温度下搅拌1小时。将过量的三氯氧磷在减压下蒸馏除去，得到的粗品溶于乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到20g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(产率：81％)
核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.31-8.28(m，2H)，7.81(s，1H)，6.98-6.91(m，2H)，6.84-6.82(m，1H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)270.
13.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13的合成工艺二
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12(23.0g，91.4mmol)分批加入到300mL的三氯氧磷中，然后将反应混合物加热到回流，反应液在此温度下搅拌2小时。将过量的三氯氧磷在减压下蒸馏除去，得到的粗品溶于乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到18g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(产率：73％)
14.2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13的合成工艺三
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4-羟基-5-氯嘧啶12(23.0g，91.4mmol)分批加入到300mL的三氯氧磷中，然后将反应混合物加热到回流，反应液在此温度下搅拌4小时。将过量的三氯氧磷在减压下蒸馏除去，得到的粗品溶于乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到17g纯品2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(产率：69％)
15.2-甲基-7-(5-氯-2-(2-甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮14的合成工艺一
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(10g，37mmol)和胺7(5g，14.6mmol)加入到2.5L的正丁醇溶液中，加热溶解。然后滴加4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)。反应液加热到回流，并在此温度下搅拌2小时。然后将反应液冷却到100℃，补加2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(5g，18.5mmol)和4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)， 再此将反应液在回流温度下搅拌2小时。当检测反应结束，反应液浓缩干。粗品用乙酸乙酯洗涤，然后用甲醇重结晶得到4g产品2-甲基-7-(5-氯-2-(2-甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮14(产率：47％)
核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.46(s，1H)，8.59-8.56(m，1H)，8.28-8.26(m，1H)，8.04(s，1H)，7.38(s，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.85-6.83(m，1H)，4.48(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27-3.24(m，2H)，3.14(s，3H)，2.72-2.69(m，11H)，2.24(s，3H)，1.97-1.90(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)577.
16.2-甲基-7-(5-氯-2-(2-甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮14的合成工艺二
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(10g，37mmol)和胺7(5g，14.6mmol)加入到2.5L的异丙醇溶液中，加热溶解。然后滴加4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)。反应液加热到回流，并在此温度下搅拌2小时。然后将反应液冷却到100℃，补加2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(5g，18.5mmol)和4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)，再此将反应液在回流温度下搅拌2小时。当检测反应结束，反应液浓缩干。粗品用乙酸乙酯洗涤，然后用甲醇重结晶得到2g产品2-甲基-7-(5-氯-2-(2-甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮14(产率：24％)
17.2-甲基-7-(5-氯-2-(2-甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮14的合成工艺三
将2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(10g，37mmol)和胺7(5g，14.6mmol)加入到2.5L的正丁醇溶液中，加热溶解。然后滴加4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)。反应液加热到回流，并在此温度下搅拌4小时。然后将反应液冷却到100℃，补加2-(2’-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氯嘧啶13(5g，18.5mmol)和4M的氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)，再此将反应液在回流温度下搅拌4小时。当检测反应结束，反应液浓缩干。粗品用乙酸乙酯洗涤，然后用甲醇重结晶得到3.5g产品2-甲基-7-(5-氯-2-(2-甲氧基苯胺)嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮14(产率：42％)
Claims (7)
1.一种2-甲基-7-（5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基）-4-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）异吲哚啉-1-酮的合成方法，包括以下步骤：
第一步：以2，4，5-三氯嘧啶1为原料，通过与甲硫醇钠水溶液发生取代反应生成中间体2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2；
第二步：2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2在HCl/BuOH/回流条件下与芳香胺3发生取代反应后生成中间体2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4；
第三步：然后将2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4在HCl/回流条件下水解后生成中间体2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5；
第四步：2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5在三氯氧磷作用下生成2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6；
第五步：最后2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6在氯化氢的乙酸乙酯溶液及n-BuOH作用下与胺7发生取代反应得到2-甲基-7-（5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基）-4-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）异吲哚啉-1-酮8；
化学反应式如下：
2.一种2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
第一步：以2，4，5-三氯嘧啶1为原料，通过与甲硫醇钠水溶液发生取代反应生成中间体2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2；
第二步：2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2在HCl/BuOH/回流条件下与芳香胺3发生取代反应后生成中间体2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4；
第三步：然后将2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4在HCl/回流条件下水解后生成中间体2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5；
第四步：2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5在三氯氧磷作用下生成2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6；反应式如下
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是，第一步反应为将2，4，5-三氯嘧啶1溶于有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈或异丙醇中的一种，然后将甲硫醇钠水溶液慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，反应液在室温下搅拌12～24小时，后处理后得到纯品2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是，第二步反应为将2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶2和芳香胺3溶于正丁醇或异丙醇，然后将氯化氢的乙酸乙酯溶液慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，反应液加热到回流温度，并在此温度下搅拌16～24小时，后处理后得到纯品2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是，第三步反应为将2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶4加入到盐酸水溶液，然后将反应液加热到回流，反应液在此温度下搅拌12～16小时，后处理后得到纯品2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，第四步反应为将2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶5分批加入到三氯氧磷中，然后将反应混合物加热到回流，反应液在此温度下搅拌1～4小时，后处理后得到纯品2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6。
7.根据权利要求1所述2-甲基-7-（5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基）-4-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征是，第五步反应为将2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6和胺7加入到正丁醇或异丙醇溶液中，加热溶解，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液，反应液加热到回流，并在此温度下搅拌2-4小时，然后将反应液冷却到100℃，补加2-芳香胺基-4，5-二氯嘧啶6 和氯化氢的乙酸乙酯溶液，再此将反应液在回流温度下搅拌2-4小时，重结晶后得到产品2-甲基-7-（5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基）-4-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）异吲哚啉-1-酮8。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910057529 CN101935317B (zh) | 2009-07-01 | 2009-07-01 | 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910057529 CN101935317B (zh) | 2009-07-01 | 2009-07-01 | 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101935317A CN101935317A (zh) | 2011-01-05 |
| CN101935317B true CN101935317B (zh) | 2013-08-28 |
Family
ID=43388912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910057529 Active CN101935317B (zh) | 2009-07-01 | 2009-07-01 | 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101935317B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110294715B (zh) * | 2019-06-24 | 2022-05-13 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 一种2,4,6,-三氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法 |
| CN110372605B (zh) * | 2019-06-24 | 2022-05-13 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021457A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives |
-
2009
- 2009-07-01 CN CN 200910057529 patent/CN101935317B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021457A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101935317A (zh) | 2011-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102584795B (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN103121999A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 | |
| CN107176955B (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| CN105061431B (zh) | 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 | |
| CN107207519B (zh) | 伊布替尼的制备方法 | |
| CN102850283B (zh) | 一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用 | |
| CN103819450B (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法 | |
| CN106366022A (zh) | 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN102321073A (zh) | 一种尼罗替尼的制备方法 | |
| CN103755628B (zh) | 2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法 | |
| CN104910158A (zh) | 具有生物活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102153601A (zh) | 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法 | |
| CN101935317B (zh) | 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 | |
| CN112778303A (zh) | Cdk4/6激酶抑制剂shr6390的制备方法 | |
| CN103145632A (zh) | 一种1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN102731368B (zh) | 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN103588712A (zh) | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 | |
| CN104109182A (zh) | 一种制备盐酸吉西他滨的方法 | |
| CN102372690B (zh) | 用于合成伊马替尼的中间体及其在伊马替尼合成中的应用 | |
| CN105198864B (zh) | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 | |
| CN101172968A (zh) | 2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其制备方法 | |
| EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound | |
| CN102424697B (zh) | 2′，3′-二-o-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法 | |
| CN103992319A (zh) | 一种吡啶羧酸类化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170209 Address after: Jinshan District of Shanghai chemical industrial zone of Shanghai city Jinshan District 201507 (West) Yuegong Road No. 9 Patentee after: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Foote Road No. 288 Patentee before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Patentee before: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |