CN106831788A - 伊布替尼精制方法 - Google Patents

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是改进的伊布替尼精制方法。本发明所述的伊布替尼精制方法是将伊布替尼粗品进行柱层析分离，填充料有文献中的硅胶改为大孔吸附树脂，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚，该精制方法收率非常高并且不降解，生产成本低，适合工业化生产。

Description

伊布替尼精制方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是一种伊布替尼精制方法。
背景技术
伊布替尼，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准上市，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。伊布替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)，而目前该适应症也正在等待FDA批准。
现有技术中公开了多种伊布替尼的制备方法，其中CN101610676A公开了以4-苯氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与丙二腈缩合，再与无水肼环合得到吡唑中间体，之后与甲酰胺环合得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核，经光延反应与手性醇缩合，脱Boc保护基及丙烯酰化等步骤后得到产物，合成路线如下所示：
该合成路线冗长，步骤繁多，光延反应步骤收率低(34％)，总收率只有8.1％，且用到昂贵不易得的三苯基磷树脂，最后经色谱纯化才能得到伊布替尼，使得该路线工业化成本高，操作复杂。
CN103121999A报道的路线以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、通过三氟乙酰基保护，脱Boc保护基，丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼，合成路线如下所示：
该合成路线冗长，其中以PdCl2(PhCN)2为催化剂的铃木反应不易重复，且催化剂用量大；碳酸铯为碱的缩合步骤需24小时，反应时间长；对氨基的保护脱保护步骤延长反应路线，降低了路线总收率，总收率为21.5％(以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料)，该工艺不适宜于进行放大生产。
WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼，合成路线如下所示：
该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适宜于工业化。
专利WO2002080926中的伊布替尼类似物合成描述了以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料，先与3-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶发生光延反应得到1位-哌啶取代物，后与不同的硼酸发生铃木反应得到各种不同类似物，合成路线如下所示：
该路线中，以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料发生光延反应，所述碘代物原料成本高，并且光延反应步骤收率只有25％。
专利WO2014/022390A1报道了伊布替尼的精制方法。该精制方法是用硅胶作为填充物料进行柱层析分离，洗脱剂是甲醇：二氯甲烷。该方法收率低，分析效果差,不适合工业化生产。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明用大孔吸附树脂作为填充物料进行柱层析分离，洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚，显著提高了分离效果，提高了纯度和收率，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
将大孔吸附树脂和有机溶剂混合均匀后加入大孔吸附树脂柱中，用压力泵压实，再把伊布替尼粗品用少量的上述有机溶剂溶解上样，用洗脱剂乙酸乙酯与石油醚洗脱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩干燥得到纯的伊布替尼。
质量比计，所述大孔吸附树脂：伊布替尼粗品＝20～30：1。
所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
所述洗脱剂还可以是乙酸乙酯与正己烷、乙酸乙酯与正戊烷、甲醇与石油醚、乙酸乙酯与二氯甲烷、乙酸乙酯与三氯甲烷、甲醇与三氯甲烷、无水乙醇与石油醚、无水乙醇与二氯甲烷、无水乙醇与三氯甲烷、甲醇与正己烷、甲醇与正庚烷。
所述洗脱剂乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:100～230；优选为1:200。
所述柱层析分离中柱子的径高比为1:8～10。
所述柱层析分离中洗脱的流速为20～30ml/min。
所述收集的洗脱液减压浓缩时温度为40～45℃。
所述干燥步骤的温度为40～45℃，干燥方式为真空干燥。
本工艺的优点：明显提高了分离效果，纯度达99.89以上，提高了收率，收率达80％以上，降低生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。经验证所述方法适用于现有技术任意制备方法所得浓缩液，使用本申请方法精制后纯度都能得到不同程度的提高。
实施例中所用到的原料或试剂均市售可得；下述实施例1～6所述浓缩液由CN105985344A制备而得，若经干燥粗品纯度约85％。
实施例1
大孔吸附树脂柱层析
向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高比1:8，流速为25ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:200溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为40-45℃，收集固体，装盘，在温度为45℃条件下真空干燥12-14h，得固体，HPLC：99.92％，收率85％。
实施例2
大孔吸附树脂柱层析
向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高比1:10，流速为30ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:100溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为40-45℃，收集固体，装盘，在温度为45℃条件下真空干燥12-14h，得固体，HPLC：99.90％，收率84％。
实施例3
大孔吸附树脂柱层析
向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高比1:10，流速为20ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:230溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为40～45℃，收集固体，装盘，在温度为40℃条件下真空干燥12～14h，得固体，HPLC：99.92％，收率85％。
实施例4
大孔吸附树脂柱层析
向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高比1:10，流速为20ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:300溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为40～45℃，收集固体，装盘，在温度为45℃条件下真空干燥12～14h，得固体，HPLC：99.85％，收率83％。
实施例5
大孔吸附树脂柱层析
向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高比1:8～10，流速为35ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:300溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为50℃，收集固体，装盘，在温度为50℃条件下真空干燥12～14h，得固体，HPLC：99.81％，收率76％。
实施例6
大孔吸附树脂柱层析
向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高比1:8～10，流速为15ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:300溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为50℃，收集固体，装盘，在温度为50℃条件下真空干燥12～14h，得固体，HPLC：99.80％，收率78％。
实施例7
大孔吸附树脂柱层析
向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，所述浓缩液干燥后纯度约98％，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高比1:10，流速为20ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:230溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为40～45℃，收集固体，装盘，在温度为40℃条件下真空干燥12～14h，得固体，HPLC：99.99％，收率85％。

Claims (9)

1.一种伊布替尼精制方法，其特征在于，先将大孔吸附树脂和有机溶剂混合均匀后加入大孔吸附树脂柱中，用压力泵压实，再把伊布替尼粗品用少量的上述有机溶剂溶解上样，用洗脱剂乙酸乙酯与石油醚洗脱，检测并收集洗脱液，进行减压浓缩干燥得到纯的伊布替尼。
2.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，以质量比计，所述大孔吸附树脂：伊布替尼粗品＝20～30：1。
3.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，所述洗脱剂乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:100～230；优选为1:200。
5.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，所述洗脱剂还可以是乙酸乙酯与正己烷、乙酸乙酯与正戊烷、甲醇与石油醚、乙酸乙酯与二氯甲烷、乙酸乙酯与三氯甲烷、甲醇与三氯甲烷、无水乙醇与石油醚、无水乙醇与二氯甲烷、无水乙醇与三氯甲烷、甲醇与正己烷、甲醇与正庚烷。
6.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，所述柱层析分离中柱子的径高比为1:8～10。
7.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，所述柱层析分离中洗脱的流速为20～30ml/min。
8.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，所述减压浓缩中温度为40～45℃。
9.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法，其特征在于，所述干燥步骤中温度为40～45℃，干燥方式为真空干燥。
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