CN102633802A - 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法 - Google Patents

一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法 Download PDF

Info

Publication number
CN102633802A
CN102633802A CN2012101048352A CN201210104835A CN102633802A CN 102633802 A CN102633802 A CN 102633802A CN 2012101048352 A CN2012101048352 A CN 2012101048352A CN 201210104835 A CN201210104835 A CN 201210104835A CN 102633802 A CN102633802 A CN 102633802A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
viii
reaction
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012101048352A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102633802B (zh
Inventor
李进
朱经纬
毛俊
杨民民
吴希罕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO., LTD.
Original Assignee
NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201210104835.2A priority Critical patent/CN102633802B/zh
Publication of CN102633802A publication Critical patent/CN102633802A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102633802B publication Critical patent/CN102633802B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种合成2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的中间体及其制备方法。其特征是：以2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为原料，与二碳酸二叔丁酯反应；在常压加氢的条件下，选择性脱氯得到的中间体(VIII)。中间体(VIII)脱去保护基即可得到2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是重要的医药中间体。本发明的制备方法反应条件温和，每步产率都比较高，总收率可达63.0％左右。并且后处理简单，易操作，适合工业化大生产。

Description

一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(I)的中间体及其制备方法。 
背景技术
2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是一种重要的药物中间体，报道的多种激酶抑制剂均以此为关键中间体。WO2005/080393报道了一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或病症，特别是与FAK、AblBcr-Abl、PDGFR、c-Kit、NPM-ALK、Flt-3、JAK2和c-Met异常激活有关的疾病或病症的方法。 
对于2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶制备，文献报道相关化合物方法如下： 
专利WO2010/007114中报道一种合成方法： 
试剂：(a)NaBH4，醋酸钯，1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(BINAP)。 
该报道的合成方法存在以下不足：催化剂比较贵，需要用制备高效液相色谱仪进行产品纯化，收率低，不具备大规模制备的可行性。 
另外专利WO2005/080393；Tetra.Lett.42(2001)999-1001；Bioorg.Med.Chem.17(2009)6926-6936；Bioorg.Med.Chem.16(2006)2173-2176等文献报道2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成方法如下： 
Figure BDA0000152218580000012
试剂和收率：(b)NH3，MeOH，收率：90％左右；(c)EtOCH＝CHSnBu3，四(三苯基膦)钯，甲苯。或者双三苯基磷二氯化钯，四乙基氯化铵(Et4NCl)，收率：46～58％；(d)3N盐酸或三氟乙酸，收率：92％。 
该报道的合成方法存在以下不足：第二步使用的有机锡试剂毒性较大，且价格较高；使用的钯催化剂价格较高，且收率只有50％左右，中间体需要柱层析纯化，不具备大规模制备的可行性。 
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成方法。主要解决现有2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶收率低、中间体难以纯化、无法大规模生产等技术问题。 
本发明制备方法以2，4-二氯-7H-吡吡咯并[2，3-d]嘧啶为原料，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物(VII)；第二步在常压加氢的条件下，选择性脱氯得到一个新中间体(VIII)；第三步脱去保护基得到化合物(I)。 
本发明的中间体化合物结构(VIII)如下： 
本发明的中间体化合物的制备方法如下： 
Figure BDA0000152218580000022
由化合物VI制备化合物VI即e步骤的条件为：在碱性条件下，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，与二碳酸二叔丁酯发生反应。 
由化合物VII制备化合物VIII即f步骤的条件为：在常压下，钯碳为催化剂，通入氢气。 
e步骤中，所述碱优选三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。反应温度优选为20～60℃。反应溶剂优选自乙酸乙酯(EA)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。化合物VI∶二碳酸二叔丁酯∶碱∶4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选1∶1.0～1.5∶1.0～3.0∶0.1～0.5。 
f步骤中，反应溶剂优选自EA、THF或DCM。优选加入缚酸剂，所述缚酸剂优选N，N- 二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、Na2CO3或者NaHCO3。 
由本发明的中间体(VIII)制备化合物I时，只需加酸脱保护即可。 
本发明采用中间体化合物(VIII)制备化合物(I)，包括： 
Figure BDA0000152218580000031
上述反应在酸性条件下进行，所述酸优选三氟乙酸(TFA)或浓盐酸，或反应通入氯化氢气体。 
更优选的酸为三氟乙酸。 
中间体化合物VIII∶三氟乙酸的摩尔比优选1∶2.0～1∶10.0。 
上述反应的反应溶剂优选二氯甲烷。 
本发明在发明中间体(VIIII)的基础上公开了一种制备2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(I)的方法： 
Figure BDA0000152218580000032
本发明的制备方法反应条件比较温和，每步产率都比较高，总收率可达63.0％左右。并且后处理简单，易操作，适合工业化大生产。 
具体实施方式
实施例1 
化合物VII的合成 
Figure BDA0000152218580000033
化合物VI(1000g，5.32mol，1.0eq.)，三乙胺(2240mL，15.6mol，3.0eq.)和DMAP(65g，0.532mol，0.1eq.)溶于5L EA。在冰浴下，向其中滴加二碳酸二叔丁酯(1160g，5.32mol，1.0eq.)的EA(500mL)溶液。加完后室温搅拌0.5h。反应结束。将溶剂蒸干，重结晶(石油醚PE/EA)得到化合物VII白色固体1374g，收率：90％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.72(d，J＝3.3，1H)，6.66(d，J＝3.3，1H)，1.71(s，9H)。 
化合物VIII的合成 
Figure BDA0000152218580000041
在10L的反应瓶中，加入化合物VII(619g，2.148mol，1.0eq.)，三乙胺(239.1g，2.363mol，1.1 eq.)，钯碳(10％，12.8g)，EA(7.5L)，在常压下通入氢气。反应完后，过滤，浓缩，重结晶(PE/EA)得到化合物VIII白色固体736g，收率：70％，纯度：99％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：253.69；found[M+H]+254。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)8.85(s，1H)，7.69(d，J＝4.1，1H)，6.61(d，J＝4.0，1H)，1.71(s，9H)。 
化合物I的合成 
Figure BDA0000152218580000042
10L四口瓶，加入化合物VIII(630g，2.48mol，1.0eq.)，DCM(2.7L)，在冰浴下加入TFA(857g，7.51mol，3.0eq.)。加完后室温反应3h.浓缩后，倒入冰水中，不断搅拌，有固体析出，用NaOH水溶液调至中性，过滤，烘干得到化合物I白色固体397g，收率：100％，纯度：99％。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br，1H)，7.61(dd，J＝2.4，3.4，1H)，6.64(dd，J＝1.7，3.5，1H)；LC-MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：153.57；found[M+H]+154.1。 
实施例2 
化合物VII的合成 
Figure BDA0000152218580000051
化合物VI(1000g，5.32mol，1.0eq.)，DIPEA(672g，5.2mol，1.0eq.)和DMAP(325g，2.66mol，0.5eq.)溶于5L THF。在冰浴下，向其中滴加二碳酸二叔丁酯(1624g，7.448mol，1.4eq.)的THF(600mL)溶液。加完后室温搅拌1h。反应结束。将溶剂蒸干，重结晶(石油醚PE/EA)得到化合物VII白色固体1351g，收率：88.5％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.72(d，J＝3.3，1H)，6.66(d，J＝3.3，1H)，1.71(s，9H)。 
实施例3 
化合物I的合成 
Figure BDA0000152218580000052
向10L反应瓶中，加入1250mL浓盐酸，1L甲醇，搅拌下分批加入化合物VIII(630g，2.48mol，1.0eq.)，放气，水浴控温30℃以下。加完后，反应3小时。浓缩后，倒入冰水中，不断搅拌，有固体析出，用NaOH水溶液调至中性，过滤，烘干得到化合物I白色固体389g，收率：98.0％，纯度：99％。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)12.36(b r，1H)，7.61(dd，J＝2.4，3.4，1H)，6.64(dd，J＝1.7，3.5，1H)。 

Claims (10)

1.结构式(VIII)的化合物：
Figure FDA0000152218570000011
2.一种权利要求1的化合物(VIII)的制备方法，包括：
Figure FDA0000152218570000012
其中由化合物VI制备化合物VII是在碱性条件下，催化剂为4-二甲氨基吡啶，化合物VI与二碳酸二叔丁酯反应；由化合物VII制备化合物VIII是钯碳为催化剂，通入氢气。
3.权利要求2的制备方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
4.权利要求2的制备方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，反应温度为20～60℃。
5.权利要求2的制备方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，反应溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。
6.权利要求2的制备方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，化合物VI∶二碳酸二叔丁酯∶碱∶4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～3.0∶0.1～0.5。
7.权利要求2的制备方法，其中由化合物VII制备化合物VIII时，反应溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。
8.权利要求2的制备方法，其中由化合物VII制备化合物VIII时，加入缚酸剂，缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、Na2CO3或者NaHCO3。
9.一种结构式(I)的化合物的制备方法，包括：
Figure FDA0000152218570000013
反应加入三氟乙酸或浓盐酸，或反应通入氯化氢气体。
10.权利要求9的制备方法，其中反应加入酸为三氟乙酸，化合物VIII∶三氟乙酸的摩尔比为1∶2～1∶10，反应溶剂为二氯甲烷。
CN201210104835.2A 2012-04-11 2012-04-11 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法 Active CN102633802B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210104835.2A CN102633802B (zh) 2012-04-11 2012-04-11 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210104835.2A CN102633802B (zh) 2012-04-11 2012-04-11 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102633802A true CN102633802A (zh) 2012-08-15
CN102633802B CN102633802B (zh) 2014-03-19

Family

ID=46618395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210104835.2A Active CN102633802B (zh) 2012-04-11 2012-04-11 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102633802B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105949196A (zh) * 2016-05-18 2016-09-21 南京富润凯德生物医药有限公司 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法
CN107722012A (zh) * 2016-08-11 2018-02-23 斯福瑞（南通）制药有限公司 制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法
KR102228668B1 (ko) * 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107760A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
CN101981036A (zh) * 2008-02-06 2011-02-23 诺瓦提斯公司 吡咯并[2,3-d]吡啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN102026972A (zh) * 2008-04-11 2011-04-20 奥米罗有限公司 螺[环烷基-1,3＇-吲哚]-2＇(1＇H)-酮的新的取代衍生物及其作为p38促***原活化蛋白激酶抑制剂的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107760A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
CN101981036A (zh) * 2008-02-06 2011-02-23 诺瓦提斯公司 吡咯并[2,3-d]吡啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN102026972A (zh) * 2008-04-11 2011-04-20 奥米罗有限公司 螺[环烷基-1,3＇-吲哚]-2＇(1＇H)-酮的新的取代衍生物及其作为p38促***原活化蛋白激酶抑制剂的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》 20060203 Ha-Soon Choi,et al. "Design and synthesis of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as focal adhesion kinase inhibitors. Part 1" 第2173-2176页 1-10 第16卷, *
《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》 20060309 Ha-Soon Choi,et al. "Design and synthesis of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as focal adhesion kinase inhibitors. Part 2" 第2689-2692页 1-10 第16卷, *
HA-SOON CHOI,ET AL.: ""Design and synthesis of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as focal adhesion kinase inhibitors. Part 1"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
HA-SOON CHOI,ET AL.: ""Design and synthesis of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as focal adhesion kinase inhibitors. Part 2"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105949196A (zh) * 2016-05-18 2016-09-21 南京富润凯德生物医药有限公司 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法
CN105949196B (zh) * 2016-05-18 2018-06-29 南京富润凯德生物医药有限公司 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法
CN107722012A (zh) * 2016-08-11 2018-02-23 斯福瑞（南通）制药有限公司 制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法
CN107722012B (zh) * 2016-08-11 2020-05-29 斯福瑞（南通）制药有限公司 制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法
KR102228668B1 (ko) * 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN102633802B (zh) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102834008B (zh) 合成二氢吡啶并酞嗪酮衍生物的方法
CN107176955B (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
CN102875537A (zh) 一种新的抗血栓药物的制备方法
CN107207519B (zh) 伊布替尼的制备方法
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN104262213A (zh) 一种合成α-芳基-β-磺酰基酰胺的方法
CN114105978A (zh) 一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN107531672A (zh) 制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺
CN102633802B (zh) 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法
CN102153557A (zh) 具有乙二胺骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途
CN105985345A (zh) 伊布替尼的制备方法及其中间体
Tang et al. Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation
CN102367260A (zh) 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN101402662B (zh) 一种奈拉滨的制备方法
CN104520263A (zh) 制备氨基酸化合物的方法
CN102503883A (zh) 选择性制备异吲哚啉-1-酮衍生物或异喹啉-1-酮衍生物的方法
CN106045914A (zh) 一种三取代咪唑类化合物的合成方法
CN103980282A (zh) 一种合成3-氧代吡咯[2,3-b]吲哚类化合物的方法
CN102399163B (zh) 一种由4-氯苯甲醛制备氯霉素的方法
CN105294573B (zh) 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN113896732A (zh) 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
CN103073606A (zh) 5’-s-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法
CN107641072A (zh) 一种制备(s)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙醇的方法
CN104860881A (zh) 8-(硝基甲基)喹啉类化合物和8-甲氨基四氢喹啉类化合物的合成方法
CN106316871A (zh) 一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Patentee after: PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO., LTD.

Address before: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Patentee before: Nanjing Medical Stone and Medicine Research and Development Co., Ltd.