CN107207519B

CN107207519B - 伊布替尼的制备方法

Info

Publication number: CN107207519B
Application number: CN201680009639.3A
Authority: CN
Inventors: 张喜全; 孔锐; 刘新; 陈姗; 陈晓萍; 杨雷雷; 张爱明; 程兴栋
Original assignee: Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-02-12
Filing date: 2016-02-04
Publication date: 2019-11-08
Anticipated expiration: 2036-02-04
Also published as: CN111018862A; EP3257855A4; US20180044339A1; RU2017131355A3; EP3257855A1; CN111018862B; EP3257855B1; JP6681922B2; JP2018513205A; RU2712440C2; RU2017131355A; CN107207519A; US10214532B2; WO2016127915A1

Abstract

本申请涉及如下合成路线所示的伊布替尼的制备方法及所涉及的中间体化合物。

Description

伊布替尼的制备方法

技术领域

本申请涉及药物化学领域。具体而言，本申请涉及伊布替尼(Ibrutinib，商品名：Imbruvica)的制备方法以及用于制备伊布替尼的中间体。

背景技术

伊布替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，并用于已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)、已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。

CN101610676A公开了以4-苯氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与丙二腈缩合，再与无水肼环合得到吡唑中间体，之后与甲酰胺环合得到4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶母核，经光延反应与手性醇缩合，脱Boc保护基及丙烯酰化等步骤后得到产物，合成路线如下所示：

该合成路线冗长，步骤繁多，光延反应步骤收率低(34％)，总收率只有8.1％，且用到昂贵不易得的三苯基膦树脂，最后经色谱纯化才能得到伊布替尼，使得该路线工业化成本高，操作复杂。

CN103121999A公开了以3-溴-4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶为起始原料，依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、在以碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、通过三氟乙酰基保护，脱Boc保护基，丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼，合成路线如下所示：

该合成路线冗长，其中以PdCl₂(PhCN)₂为催化剂的铃木反应不易重复，且催化剂用量大；以碳酸铯为碱的缩合步骤需24小时，反应时间长；对氨基的保护和脱保护步骤延长反应路线，降低了路线的总收率，总收率为21.5％(以3-溴-4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶为起始原料)，该工艺不适宜于进行工业化大规模生产。

WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化后得到伊布替尼，合成路线如下所示：

该路线的铃木反应中所用的催化剂四三苯基膦钯用量高，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适宜于工业化生产。

另外，市售的丙烯酰氯通常会含有1％-3％的3-氯丙酰氯，这使得产物伊布替尼中存在3-氯丙酰化的杂质，导致纯化困难，难以工业化应用。

发明内容

一方面，本申请提供了一种伊布替尼的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1，以式1化合物为原料，与式2化合物在碱的存在下反应生成式3化合物，

步骤2，式3化合物与式4化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼，

其中，X₁各自独立地选自Cl、Br或I，优选Cl或Br，X₂各自独立地选自Cl或Br，R’选自X₃各自独立地选自Cl、Br或I，优选Cl或Br。

另一方面，本申请提供了另一种伊布替尼的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1，式1化合物与式4化合物在碱与催化剂的存在下反应生成式8化合物，

步骤2，式8化合物与式2-1化合物在碱的存在下反应生成伊布替尼，

其中，X₁各自独立地选自Cl、Br或I，优选Cl或Br；X₂各自独立地选自Cl或Br。

再一方面，本申请提供了如下所示的可用于制备伊布替尼的中间体化合物：

其中，X₁和X₃各自独立地选自Cl、Br或I。

再一方面，本申请提供了如下所示的中间体化合物在制备伊布替尼中的用途：

其中，X₁和X₃各自独立地选自Cl、Br或I。

发明的详细说明

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。

除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。

本申请提供一种伊布替尼的制备方法，其包括如下步骤：

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中，所述式2化合物的量相对式1化合物的量为0.9-2当量，优选为1-1.2当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中，所述碱为无机碱和/或有机碱，其中无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾或氢化钠等；有机碱包括但不限于三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；优选无机碱，更优选碳酸氢钠和碳酸氢钾。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中，所述碱的量相对式1化合物的量为1-5当量，优选1.5-3当量，更优选为2当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中，反应溶剂为极性非质子溶剂，优选四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更优选2-甲基四氢呋喃。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，所述式4化合物的量相对式3化合物的量为1-3当量，优选1.2-2当量，更优选为1.5当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、Pd(OAc)₂、Pd/C或PdCl₂(dppf)₂等，优选Pd(PPh₃)₄。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，所述催化剂的量相对于式3化合物的量为0.001-0.1当量，优选为0.005-0.05当量，更优选为0.01当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，所述碱为无机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，更优选磷酸钾或碳酸钾。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，所述碱的量相对式3化合物的量为1-5当量，优选2-4当量，更优选3-3.5当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合溶剂，优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，更优选1，4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中，反应温度为15℃以下，优选-10℃～5℃，更优选-5℃～0℃。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，反应温度为60℃～120℃，优选80℃～100℃。

本申请的再一个方面提供了伊布替尼的另一种制备方法，其包括如下步骤：

在本申请的一个实施方案中，所述式4化合物的量相对式1化合物的量为1-3当量，优选1.2-2当量，更优选为1.5当量。

在本申请的一个实施方案中，所述催化剂选自Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、Pd(OAc)₂、Pd/C或PdCl₂(dppf)₂等，优选Pd(PPh₃)₄。

在本申请的一个实施方案中，所述催化剂的量相对于式1化合物的量为0.001-0.1当量，优选为0.005-0.05当量，更优选为0.01当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中使用的碱为无机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，更优选磷酸钾或碳酸钾。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中使用的碱的量相对于式1化合物的量为1-5当量，优选2-4当量，更优选3-3.5当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中使用的反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合溶剂，优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，更优选1，4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，所述式2-1化合物的量相对式8化合物的量为0.9-2当量，优选为1-1.2当量。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中使用的碱为无机碱和/或有机碱，其中无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾或氢化钠等；有机碱选自三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选无机碱，更优选碳酸氢钠和碳酸氢钾。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中使用的碱的量相对于式8化合物的量为1-5当量，优选1.5-3当量，更优选为2当量。

在本申请的一个实施方案，在步骤2中中使用的反应溶剂为极性非质子溶剂，优选四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更优选2-甲基四氢呋喃。

在本申请的一个实施方案中，在步骤1中，反应温度为60℃～120℃，优选80℃～100℃。

在本申请的一个实施方案中，在步骤2中，反应温度为15℃以下，优选-10℃～5℃，更优选-5℃～0℃。

在本申请的一个实施方案中，本申请所述的制备伊布替尼的方法还包括如下步骤以制备式1化合物：

式5化合物与式6化合物在光延反应试剂存在下进行反应生成式7化合物，然后，式7化合物在酸存在下脱除保护基生成式1化合物：

其中，R为氨基保护基；X₁各自独立地选自Cl、Br或I，优选Cl或Br。

在本申请的一个实施方案中，所述式6化合物的量相对于式5化合物的量为0.5-3当量，优选为1-2当量，更优选为1.5当量。

在本申请的一个实施方案中，所述光延反应试剂由选自三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)或三甲基膦(TMP)的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)、1，1’-(偶氮二碳酰)二哌啶(ADDP)、N，N，N’，N’-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)或4，7-二甲基-3，4，5，6，7，8-六氢-1，2，4，7-四氮杂辛因-3，8-二酮(DHTD)的第二试剂组成，优选由TPP与DIAD组成。

在本申请的一个实施方案中，所述光延反应试剂中的第一试剂的量和第二试剂的量彼此为等摩尔量，且相对于式5化合物各自为1-5当量，优选为2-5当量，更优选为3-4当量。

在本申请的一个实施方案中，制备式7化合物的溶剂选自极性非质子溶剂或水，优选为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或1，4-二氧六环等，更优选为四氢呋喃。

在本申请的一个实施方案中，R优选为叔丁氧羰基(Boc)。

在本申请的一个实施方案中，在将式7化合物进行脱保护时，使用的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸，优选为盐酸。

本申请的另一个方面提供了如下所示的可用于制备伊布替尼的中间体化合物：

其中，X₁和X₃各自独立地选自Cl、Br或I。

在本申请的一个实施方案中，所述的可用于制备伊布替尼的中间体化合物选自由下述结构表示的化合物：

本申请的另一个方面提供了如下所示的中间体化合物在制备伊布替尼中的用途：

其中，X₁和X₃各自独立地选自Cl、Br或I。

在本申请提供的制备伊布替尼的方法中，使用的原料廉价易得，并且仅需酰化反应和铃木反应就可得到伊布替尼。本申请提供的制备伊布替尼的方法具有如下优势：

1.酰化反应无需额外地保护官能团，产品收率及纯度均高；

2.铃木反应中使用的催化剂的投料量远低于现有文献中所报道的投料量，且反应1-5h就可使原料的转化率达100％；

3.当先进行酰化反应后发生铃木反应时，发生铃木反应的同时发生消除卤化氢的反应，缩短了反应步骤，降低产物中的杂质含量，提高了总收率；

4.以式5化合物作为原料，先进行光延反应，显著提高原料的转化率，并且反应产物可以直接从反应液中析出，解决了现有技术中光延反应的产物需要经色谱法进行纯化的缺点。特别是当X选自Br时，提高了产物收率，简便了纯化方法且降低了原料成本；

5.在式1化合物与式4化合物反应制备式8化合物的步骤中，催化剂的投料量远低于现有文献中所报道的投料量，且反应1-5h就可使原料的转化率达100％，反应中产生的极少量的杂质，产物仅需形成相应的盐就可进行纯化，产物的纯度高。

在本申请中，所述式1化合物、式3化合物或式8化合物可以以游离碱的形式存在，也可以以与无机酸或有机酸形成的盐的形式存在，都在本申请的保护范围内。

在本申请中，所述当量指以摩尔量计的物质的量。例如，本申请所描述的式2化合物的量相对于式1化合物为0.9-2当量，指式2化合物的摩尔量相对于式1化合物的摩尔量为0.9-2倍。

实施例

以下实施例旨在示例性描述本发明，而不构成对本申请范围的限制。

实施例1

在氮气保护下，将式5-Br化合物(60g，0.28mol)、式6-Boc化合物(84.6g，0.42mol)和三苯基膦(257.4g，0.98mol)加入至无水THF(10eq体积)中，呈淡棕色悬浊液。将反应温度降至0℃，滴加入DIAD(198.4g，0.98mol)，滴加过程保持温度为5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清溶液。滴毕逐渐升温至20℃并同时搅拌反应3h，加入浓盐酸(10eq)，升温至50℃再搅拌反应2h，然后降温至室温，并过滤。滤饼用少量THF洗涤后，真空浓缩至干至恒重，得到类白色固体74.0g，收率71.0％，化学纯度98.5％。取30g类白色固体，加入碳酸氢钠水溶液，得到游离的碱22.9g，收率95.1％，化学纯度98.5％。m/z(MH+)297，1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.94-2.11(m，4H)，2.92-2.98(m，1H)，3.01-3.36(m，2H)，3.45-3.47(m，1H)，5.12-5.19(m，1H)，8.50-8.51(s，1H)，9.61-9.87(dd，2H)。

实施例2

在氮气保护下，将式5-Br化合物(60g，0.28mol)、式6-Boc化合物(84.6g，0.42mol)和三苯基膦(257.4g，0.98mol)加入至无水THF(10eq体积)中，呈淡棕色悬浊液。将反应温度降至0℃，滴加入DEAD(170.8g，0.98mol)，滴加过程保持温度为5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清溶液。滴毕逐渐升温至20℃并同时搅拌反应3h，加入浓盐酸(10eq)，升温至50℃再搅拌反应2h，然后降温至室温，并过滤。滤饼用少量THF洗涤后，真空浓缩至干至恒重，得到类白色固体70.3g，收率67.8％，化学纯度98.3％。

实施例3

在氮气保护下，将式5-Br化合物(20g，0.093mol)、式6-Boc化合物(28.21g，0.14mol)和三苯基膦(85.79g，0.33mol)加入至无水THF(200mL)中，呈淡棕色悬浊液。将反应温度降至0℃，滴加入DIAD(66.14g，0.33mol)，滴加过程保持温度为5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清溶液，滴毕逐渐升温至0-10℃并同时搅拌反应3h，加入浓盐酸(78mL)，升温至50℃再搅拌反应2h，然后降温至室温，并过滤。滤饼加水溶解后，用6N氢氧化钠溶液调节pH至8，再用二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩至干，得到类白色固体19.5g，收率70％。

实施例4

在氮气保护下，将式1-Br化合物(5g，0.017mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)中，加入7％的碳酸氢钠(2.83g，0.034mol)水溶液(40mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(1.52g，0.017mol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液。滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体5.03g，收率85.1％，HPLC检测含有1.05％的杂质。m/z(MH+)351，1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.56-1.59(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，2.05-2.22(m，3H)，2.91(m，0.5H)&3.59-3.62(m，0.5H)，3.07-3.19(m，1H)，4.05-4.08(m，0.5H)&4.51-4.57(m，0.5H)，4.60-4.63(m，1H)，5.61-6.15(dd，2H)，6.69-6.88(m，1H)，8.23(s，1H)。

实施例5

在氮气保护下，将式1-I化合物(5g，0.0145mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)中，加入7％的碳酸氢钠(2.44g，0.029mol)水溶液(34.8mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(1.31g，0.0145mol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体4.67g，收率80.7％，HPLC检测含有1.01％的杂质。m/z(MH+)，1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.11-6.15(m，1H)，5.63-5.72(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，4.05-4.19(m，0.5H)，4.59-4.63(m，0.5H)，3.84(m，0.5H)，3.10-3.16(m，1H)，1.85-1.94(m，2H)，2.04-2.08(m，1H)，1.55-1.58(m，1H)。

实施例6

将实施例4中得到的式3-1-Br化合物(3g，8.54mmol)(HPLC检测含有1.05％的杂质)、式4化合物(2.74g，12.81mmol)与磷酸钾(5.44g，25.63mmol)加入到1，4-二氧六环(30mL)和水(12mL)的混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min后，加入Pd(PPh₃)₄(98.7mg，0.085mmol)，继续通入氮气鼓泡5min，然后加热回流搅拌反应1h。然后反应混合物分层，将有机相蒸干后，用乙醇对残渣进行结晶，得到类白色固体3.2g，收率85％，纯度99.8％，HPLC未检测到杂质。

实施例7

在氮气保护下，将式1-Br化合物(5g，0.017mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)中，加入7％的碳酸氢钠(2.83g，0.034mol)水溶液(40mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加3-氯丙酰氯(2.14g，0.017mol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体5.61g，收率86.6％。m/z(MH+)1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，4.47-4.56(m，1H)，4.00-4.04(m，1H)，4.69(m，0.5H)，4.21-4.27(m，0.5H)，3.80-3.82(m，0.5H)，3.51-3.57(m，0.5H)，3.76-3.80(m，1H)，2.70-3.14(m，4H)，2.05-2.16(m，2H)，1.48-1.64(m，2H)。

实施例8

在氮气保护下，将式1-Br化合物(5g，0.017mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)中，加入7％的碳酸氢钠(2.83g，0.034mol)水溶液(40mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加3-溴丙酰溴(3.63g，0.017mol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体6.12g，收率84.1％。m/z(MH+)1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，4.71-4.76(m，1H)，4.48-4.59(m，1H)，4.20-4.23(m，0.5H)，4.00-4.02(m，0.5H)，3.86-3.89(m，0.5H)，3.51-3.55(m，0.5H)，3.55-3.67(m，1H)，2.81-3.17(m，1H)，2.06-2.21(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，1.46-1.68(m，1H)。

实施例9

在氮气保护下，将式1-I化合物(5g，0.0145mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)，中，加入7％的碳酸氢钠(2.44g，0.029mol)水溶液(34.8mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加3-氯丙酰氯(1.84g，0.0145mol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体5.29g，收率83.8％。m/z(MH+)，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，4.66-4.71(m，0.5H)，4.47-4.58(m，1H)，4.21-4.24(m，0.5H)，3.99-4.03(m，0.5H)，3.87-3.90(m，0.5H)，3.76-3.82(m，2H)，2.71-3.15(m，4H)，1.99-2.21(m，2H)，1.80-1.89(m，1H)，1.48-1.64(m，1H)。

实施例10

在氮气保护下，将式1-I化合物(5g，0.0145mol)溶于2-甲基四氢呋喃(50mL)中，加入7％的碳酸氢钠(2.44g，0.029mol)水溶液(34.8mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加3-溴丙酰溴(3.14g，0.0145mol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体6.01g，收率86.3％。m/z(MH+)，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，4.69(m，0.5H)，4.47-4.55(m，1H)，4.20-4.24(m，0.5H)，3.97-3.98(m，0.5H)，3.86-3.89(m，0.5H)，3.52-3.67(m，2H)，2.83-3.12(m，4H)，2.06-2.19(m，2H)，1.86-1.89(m，1H)，1.64-1.84(m，1H)。

实施例11

将式3-2-Br-Cl化合物(3g，7.74mmol)、式4化合物(2.48g，11.61mmol)与磷酸钾(5.75g，27.09mmol)加入到1，4-二氧六环(30mL)和水(12mL)的混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min后，加入Pd(PPh₃)₄(89.4mg，0.077mmol)，继续通入氮气鼓泡5min，然后加热回流搅拌反应1h。然后反应混合物分层，将有机相蒸干后，用乙醇对残渣进行结晶，得到类白色固体2.87g，收率84.2％。

实施例12

将式3-2-Br-Br化合物(3g，6.94mmol)、式4化合物(2.23g，10.41mmol)与磷酸钾(5.16g，24.3mmol)加入到1，4-二氧六环(30mL)和水(12mL)的混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min后，加入Pd(PPh₃)₄(80.3mg，0.069mmol)，继续通入氮气鼓泡5min，然后加热回流搅拌反应1h。然后反应混合物分层，将有机相蒸干后，用乙醇对残渣进行结晶，得到类白色固体2.64g，收率86.2％。

实施例13

将式1-Br化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、式4化合物(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(40.15g，0.19mol)加入到1，4-二氧六环(200mL)和水(80mL)的混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min后，加入Pd(PPh₃)₄(0.62g，5.4×10^-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，然后加热回流搅拌反应5h。随后，将反应液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，用盐酸调节pH至2-3，分层，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中再加入二氯甲烷(200mL)，用6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到类白色固体18.8g，为化合物8的游离碱形式，收率90.0％，化学纯度98.5％。将此游离碱与HCl的乙醇溶液反应以形成盐，得到化合物8的盐酸盐18.9g，收率92％，化学纯度99.1％。

实施例14

将式1-Br化合物(16.1g，0.054mol)、式4化合物(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(48.5g，0.23mol)加入到乙二醇二甲醚(200mL)和水(80mL)的混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min后，加入Pd(PPh₃)₄(0.62g，5.4×10^-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，然后加热回流搅拌反应5h。随后，将反应液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，用盐酸调节pH至2-3，分层，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中再加入二氯甲烷(200mL)，用6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到类白色固体18.2g，为化合物8的游离碱形式，收率87.1％，化学纯度98.8％。

实施例15

将式1-Br化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、式4化合物(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(40.15g，0.19mol)加入到DMF(200mL)和水(80mL)的混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min后，加入Pd(PhCN)₂Cl₂(0.21g，5.5×10^-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，然后加热回流搅拌反应5h。随后，将反应液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，用盐酸调节pH至2-3，分层，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中再加入二氯甲烷(200mL)，用6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到类白色固体13.6g，收率65.1％。

实施例16

将式1-Br化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、式4化合物(17.35g，0.081mol)与碳酸钾(26.14g，0.19mol)加入到1，4-二氧六环(200mL)和水(80mL)的混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min后，加入Pd(PPh₃)₄(0.62g，5.4×10^-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，然后加热回流搅拌反应5h。随后，将反应液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，用盐酸调节pH至2-3，分层，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中再加入二氯甲烷(200mL)，用6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到类白色固体16.8g，收率80.4％。

实施例17

在氮气保护下，将式8化合物(10g，0.026mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)中，加入7％的碳酸氢钠(4.37g，0.052mol)水溶液(62mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(2.34g，0.026mol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液，滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(100mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到得白色泡沫状固体10.5g，收率92.1％，用乙酸乙酯和正庚烷进行重结晶，得到10.0g白色晶体，收率95.0％，化学纯度99.6％，光学纯度99.5％。

实施例18

在氮气保护下，将式8化合物的盐酸盐(11g，0.026mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)中，加入7％的碳酸氢钠(5.04g，0.06mol)水溶液(72mL)，然后降温至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(2.34g，0.026mol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液，滴毕将反应温度保持0℃以下并同时搅拌反应1h。反应液分层，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)提取后，合并有机相，依次用7％的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到白色泡沫状固体10.2g，收率89.9％，用乙酸乙酯和正庚烷进行重结晶，得到9.7g白色晶体，收率95.0％，化学纯度99.7％，光学纯度99.6％。

Claims

1.一种伊布替尼的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1，式1化合物与式2化合物在碱的存在下反应生成式3化合物，

其中，X₁各自独立地选自Cl、Br或I；X₂各自独立地选自Cl或Br；R’选自 X₃各自独立地选自Cl、Br或I。

2.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中X₁各自独立地选自Cl或Br；X₃各自独立地选自Cl或Br。

3.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤1中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。

4.根据权利要求3所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤1中，所述碱选自碳酸氢钠和碳酸氢钾。

5.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤1中，反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮。

6.根据权利要求5所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤1中，反应溶剂选自2-甲基四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、Pd(OAc)₂、Pd/C或PdCl₂(dppf)₂。

8.根据权利要求7所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh₃)₄。

9.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤2中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾。

10.根据权利要求9所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤2中，所述碱选自磷酸钾或碳酸钾。

11.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤2中，反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。

12.根据权利要求11所述的伊布替尼的制备方法，其中在步骤2中，反应溶剂为1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。

13.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其还包括如下步骤以制备式1化合物：式5化合物与式6化合物在光延反应试剂的存在下反应生成式7化合物，式7化合物在酸存在下脱除保护基生成式1化合物，

其中，R为氨基保护基，以及X₁各自独立地选自Cl、Br或I。

14.根据权利要求13所述的伊布替尼的制备方法，其中R为叔丁氧羰基；X₁各自独立地选自Cl和Br。

15.根据权利要求13所述的伊布替尼的制备方法，其中所述光延反应试剂由选自三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯、1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮的第二试剂组成。

16.根据权利要求15所述的伊布替尼的制备方法，所述光延反应试剂由三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯组成。

17.根据权利要求13所述的伊布替尼的制备方法，其中用于制备式7化合物的溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或1,4-二氧六环。

18.根据权利要求17所述的伊布替尼的制备方法，其中用于制备式7化合物的溶剂选自四氢呋喃。

19.根据权利要求13所述的伊布替尼的制备方法，其中在式7化合物脱除保护基时所用的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸。

20.根据权利要求19所述的伊布替尼的制备方法，其中在式7化合物脱除保护基时所用的酸选自盐酸。

21.如下结构式所示的中间体化合物：

其中，X₁和X₃独立地选自Cl、Br或I。

22.根据权利要求21所述的中间体化合物，其选自：

23.权利要求21或22所述的中间体化合物在制备伊布替尼中的用途。