JP4250195B2 - ピロロピラゾール類、強力なキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、C1〜C12アルキル、1〜6個のR5により置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、1〜6個のR5により置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、1〜6個のR5により置換されているC2〜C12アルケニル、C4〜C12シクロアルケニル、1〜6個のR5により置換されているC4〜C12シクロアルケニル、C2〜C12アルキニル、1〜6個のR5により置換されているC2〜C12アルキニル、3〜12員ヘテロシクリル、1〜6個のR5により置換されている3〜12員ヘテロシクリル、C1〜C6アラルキル、1〜6個のR5により置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、1〜6個のR5により置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、C6〜C10アリール、1〜6個のR5により置換されているC6〜C10アリール、5〜12員ヘテロアリール、および1〜6個のR5により置換されている5〜12員ヘテロアリールから選択され、任意の2個の隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒に、縮合4〜7員環を形成してもよく、前記縮合環は、1〜3個のRfによりさらに置換されていてもよく、
R2およびR3は、各々独立して、−H、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、−(L)m−ハライド、−(L)m−CN、−(L)m−OH、−(L)m−NH2、−(L)m−(C1〜C6モノアルキルアミノ)および−(L)m−(C2〜C8ジアルキルアミノ)から選択されるが、ただし、R2およびR3は、同時にHとはならないか、またはR2およびR3は、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択される環を形成してもよく、前記環は、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、オキソ、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、−(C1〜C3アルキレン)m−OH、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6モノアルキルアミノ)および−(C1〜C3アルキレン)m−(C2〜C8ジアルキルアミノ)から選択される1〜2個の基によりさらに置換されていてもよく、
R4は、Ra、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)CH(Rt)Ra、−C(O)NHCH(Ra)Rb、−C(O)OCH(Ra)Rb、−C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rb、−C(O)SRa、−S(O)Ra、−S(O)NRaRb、−S(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよび−S(O)2ORaから選択され、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
各R5は、独立して、Rc、−(L)m−ハライド、−(L)m−CN、−(L)m−C(O)Rc、−(L)m−C(O)ORc、−(L)m−C(O)NRcRd、−(L)m−C(O)SRc、−(L)m−ORc、−(L)m−OC(O)Rc、−(L)m−OC(O)NRcRd、−(L)m−O−C(O)ORc、−(L)m−NO2、−(L)m−NRcRd、−(L)m−N(Rc)C(O)Rd、−(L)m−N(Rc)C(O)ORd、−(L)m−NRcS(O)Rd、−(L)m−NRcS(O)ORd、−(L)m−NRcS(O)2Rd、−(L)m−NRcS(O)2ORd、−(L)m−SRc、−(L)m−S(O)Rc、−(L)m−S(O)ORc、−(L)m−S(O)2Rc、−(L)m−S(O)2ORc、−(L)m−S(O)NRcRd、−(L)m−S(O)2NRcRd、−(L)m−O−L−NRcRd、−(L)m−O−L−ORcおよび−(L)m−NRc−L−ORdから選択され、
各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、H、−(L)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C12アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)m−(C2〜C12アルケニル)、−(L)m−(C4〜C12シクロアルケニル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)m−(C2〜C12アルキニル)、−(L)m−(3〜12員ヘテロシクリル)、−(L)m−(C6〜C10アリール)および−(L)m−(5〜12員ヘテロアリール)から選択され、各Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、1〜6個のRfによりさらに置換されていてもよく、RaおよびRb、またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒に、3〜12員ヘテロシクリルおよび5〜12員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、1〜6個のRfによりさらに置換されていてもよく、
各Rfは、独立して、オキソ、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜7員ヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(5〜7員ヘテロアリール)、−(L)m−ハライド、−(L)m−CN、−(L)m−C(O)Rk、−(L)m−C(O)ORk、−(L)m−C(O)NRkRj、−(L)m−ORk、−(L)m−OC(O)Rk、−(L)m−NO2、−(L)m−NRkRj、−(L)m−N(Rk)C(O)Rj、−(L)m−O−L−NRkRj、−(L)m−SRk、−(L)m−S(O)Rk、−(L)m−S(O)2RjRkから選択され、各Rfは、独立して、C1〜C3アルキル、ハライドおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
各RkおよびRjは、独立して、−H、−OH、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C6シクロアルキル)または−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜6員ヘテロシクリル)であり、RkおよびRjは、3〜7員ヘテロシクリルおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、オキソ、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、−(C1〜C3アルキレン)m−OH、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6モノアルキルアミノ)および−(C1〜C3アルキレン)m−(C2〜C8ジアルキルアミノ)から選択される1〜2個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立して、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C3〜C7シクロアルキレン)−、−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C7シクロアルキレン)−および、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(C1〜C6アルキレン)−から選択される二価の基であり、
各mは、独立して、0または1であり、
nは、1、2、または3である。
R1は、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、C6〜C10アリール、少なくとも1個のR5により置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および少なくとも1個のR5により置換されている5〜10員ヘテロアリールから選択され、任意の2個の隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒に、縮合4〜7員環を形成してもよく、
R2およびR3は、各々独立して、−H、ハライド、−CN、−OH、−NO2、−NH2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C6アルコキシアルキル、非置換C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C12アルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ならびに−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルキニルから選択され、
R4は、Ra、−C(O)Ra、−C(O)NHRa、−C(O)NRaRb、−C(O)SRa、−S(O)Ra、および−S(O)2Raから選択され、
R5は、Rc、−OH、ハライド、−CN、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−ORc、−OC(O)Rc、−NO2、−NHRc、−NRcRd、−N(Rc)C(O)Rd、−NHC(O)Rc、−SRc、−S(O)Rcおよび−S(O)2Rcから選択され、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、各々独立して、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、少なくとも1個のRfにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1個のRfにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し、またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し、
各Rfは、同一または異なってもよく、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−C(O)NRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rj、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、1〜4個のRmにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、1〜4個のRmにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、1〜4個のRmにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C3アラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3アラルキル、C1〜C3ヘテロアラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択され、
RkおよびRjは、各々独立して、−H、−OH、C1〜C6脂肪族、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
Rmは、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−CONRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rk、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
nは、1、2、または3である。
R2およびR3は、各々独立して、−H、ハライド、−CN、−OH、−NO2、−NH2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C6アルコキシアルキル、非置換C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C12アルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ならびに−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルキニルから選択され、
環Aは、C6〜C10アリール、少なくとも1個のR5により置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および少なくとも1個のR5により置換されている5〜10員ヘテロアリールから選択され、任意の2個の隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒に、縮合4〜7員環を形成してもよく、
R5は、Rc、−OH、ハライド、−CN、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−ORc、−OC(O)Rc、−NO2、−NHRc、−NRcRd、−N(Rc)C(O)Rd、−NHC(O)Rc、−SRc、−S(O)Rc、および−S(O)2Rcから選択され、
Ra、Rc、およびRdは、各々独立して、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、少なくとも1個のRfにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1個のRfにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し、
各Rfは、同一または異なってもよく、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−C(O)NRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rj、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、1〜4個のRmにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、1〜4個のRmにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、1〜4個のRmにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C3アラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3アラルキル、C1〜C3ヘテロアラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択され、
RkおよびRjは、各々独立して、−H、−OH、C1〜C6脂肪族、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
Rmは、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−CONRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rk、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される。
R2およびR3は、各々独立して、−H、ハライド、−CN、−OH、−NO2、−NH2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C6アルコキシアルキル、非置換C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C12アルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ならびに−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルキニルから選択され、
環Aは、C6〜C10アリール、少なくとも1個のR5により置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および少なくとも1個のR5により置換されている5〜10員ヘテロアリールから選択され、任意の2個の隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒に、縮合4〜7員環を形成してもよく、
R5は、Rc、−OH、ハライド、−CN、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−ORc、−OC(O)Rc、−NO2、−NHRc、−NRcRd、−N(Rc)C(O)Rd、−NHC(O)Rc、−SRc、−S(O)Rc、および−S(O)2Rcから選択され、
Ra、Rc、およびRdは、各々独立して、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、少なくとも1個のRfにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1個のRfにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し、
各Rfは、同一または異なってもよく、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−C(O)NRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rj、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、1〜4個のRmにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、1〜4個のRmにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、1〜4個のRmにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C3アラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3アラルキル、C1〜C3ヘテロアラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択され、
RkおよびRjは、各々独立して、−H、−OH、C1〜C6脂肪族、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
Rmは、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−CONRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rk、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される。
R1は、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、C6〜C10アリール、少なくとも1個のR5により置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および少なくとも1個のR5により置換されている5〜10員ヘテロアリールから選択され、任意の2個の隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒に、縮合4〜7員環を形成してもよく、
R2およびR3は、各々独立して、−H、ハライド、−CN、−OH、−NO2、−NH2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C6アルコキシアルキル、非置換C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C12アルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ならびに−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルキニルから選択され、
R5は、Rc、−OH、ハライド、−CN、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−ORc、−OC(O)Rc、−NO2、−NHRc、−NRcRd、−N(Rc)C(O)Rd、−NHC(O)Rc、−SRc、−S(O)Rcおよび−S(O)2Rcから選択され、
Ra、Rc、およびRdは、各々独立して、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、少なくとも1個のRfにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1個のRfにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し、
各Rfは、同一または異なってもよく、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−C(O)NRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rj、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、1〜4個のRmにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、1〜4個のRmにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、1〜4個のRmにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C3アラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3アラルキル、C1〜C3ヘテロアラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択され、
RkおよびRjは、各々独立して、−H、−OH、C1〜C6脂肪族、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
Rmは、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−CONRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rk、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
R1と直接結合している任意の2個の隣接するR5基の原子が、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される場合、前記隣接するR5基は、縮合4〜7員環を形成してもよい。
R1は、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、C6〜C10アリール、少なくとも1個のR5により置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および少なくとも1個のR5により置換されている5〜10員ヘテロアリールから選択され、任意の2個の隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒に、縮合4〜7員環を形成してもよく、
R2およびR3は、各々独立して、−H、ハライド、−CN、−OH、−NO2、−NH2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C6アルコキシアルキル、非置換C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C12アルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ならびに−OH、−NH2および−CNから選択される1または2個の基により置換されているC2〜C12アルキニルから選択され、
R5は、Rc、−OH、ハライド、−CN、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−ORc、−OC(O)Rc、−NO2、−NHRc、−NRcRd、−N(Rc)C(O)Rd、−NHC(O)Rc、−SRc、−S(O)Rcおよび−S(O)2Rcから選択され、
Ra、Rc、およびRdは、各々独立して、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRfにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、少なくとも1個のRfにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、少なくとも1個のRfにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1個のRfにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C6アラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6アラルキル、C1〜C6ヘテロアラルキル、少なくとも1個のRfにより置換されているC1〜C6ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し、
各Rfは、同一または異なってもよく、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−C(O)NRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rj、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、C1〜C12アルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、少なくとも1個のRmにより置換されているC3〜C12シクロアルキル、C2〜C12アルケニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、少なくとも1個のRmにより置換されているC2〜C12アルキニル、3〜10員ヘテロ環、1〜4個のRmにより置換されている3〜10員ヘテロ環、C6〜C10アリール、1〜4個のRmにより置換されているC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、1〜4個のRmにより置換されている5〜10員ヘテロアリール、C1〜C3アラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3アラルキル、C1〜C3ヘテロアラルキル、1〜4個のRmにより置換されているC1〜C3ヘテロアラルキル、およびC1〜C6ペルフルオロアルキルから選択され、
RkおよびRjは、各々独立して、−H、−OH、C1〜C6脂肪族、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
Rmは、ハライド、−OH、−CN、−C(O)Rk、−C(O)ORk、−CONRkRj、オキソ、−ORk、−OC(O)Rk、−NO2、−NRkRj、−N(Rk)C(O)Rk、−SRk、−S(O)Rk、−S(O)2Rk、およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択され、
R1と直接結合している任意の2個の隣接するR5基の原子が、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される場合、前記隣接するR5基は、縮合4〜7員環を形成してもよい。
Bは、結合、−CHRt−、−O−または−NH−であり、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、
R2は、非置換C1〜C3アルキルであり、R3は、非置換C1〜C3アルキルであるか、またはR2およびR3は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
各R5は、独立して、Rxであり、
各Rxは、独立して、−(L1)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C4シクロアルキル)、1〜2個のC1〜C3アルキルにより置換されていてもよい−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜4員ヘテロシクリル)、−(L1)m−ハライド、−(L1)m−CN、−(L1)m−C(O)Rk、−(L1)m−C(O)ORk、−(L1)m−C(O)NRkRj、−(L1)m−C(O)SRj、−(L1)m−ORk、−(L1)m−OC(O)Rk、−(L1)m−OC(O)NRjRk、−(L1)m−NO2、−(L1)m−NRkRj、−(L1)m−N(Rk)C(O)Rj、−(L1)m−N(Rk)C(O)ORj、−(L1)m−O−L1−NRkRj、−(L1)m−O−L1−ORk、−(L1)m−NRj−L1−ORk、−(L1)m−SRk、−(L1)m−S(O)Rk、−(L1)m−S(O)ORk、−(L1)m−S(O)NRjRk、−(L1)m−S(O)2Rk、−(L1)m−S(O)2ORkまたは−(L1)m−S(O)2NRjRkであり、各RjおよびRkは、独立して、H、OH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のRjおよびRkは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される3〜4員環を形成し、L1は、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(3〜4員ヘテロシクリレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−(C1〜C3アルキレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(3〜4員ヘテロシクリレン)−および−(3〜4員ヘテロシクリレン)−(C1〜C3アルキレン)−から選択される二価の基であり、
Raは、−(C3〜C7シクロアルキレン)−フェニル、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(5〜12員ヘテロアリール)、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(3〜12員ヘテロシクリル)および−(C3〜C7シクロアルキレン)−(C3〜C12シクロアルキル)から選択され、Raは、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
各mは、独立して、0または1である。
式中、
Bは、結合、−CHRt−、−O−または−NH−であり、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、
R2は、非置換C1〜C3アルキルであり、R3は、非置換C1〜C3アルキルであるか、またはR2およびR3は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
Raは、−(L2)m−フェニル、−(L2)m−(5〜12員ヘテロアリール)、−(L2)m−(C3〜C12シクロアルキル)、および−(L2)m−(3〜12員ヘテロシクリル)から選択され、L2は、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−(C1〜C3アルキレン)−、−O−、−(C1〜C3アルキレン)−O−および−O−(C1〜C3アルキレン)−から選択される二価の基であり、Raは、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基によりさらに置換されていてもよく、
Rbは、−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、各RpおよびRqは、独立して、H、C1〜C3アルキルであるか、またはRpおよびRqは、OおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、前記3〜7員ヘテロシクリルは、ハライドおよびC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
各R5は、独立して、Rxであり、
各Rxは、独立して、−(L1)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C4シクロアルキル)、1〜2個のC1〜C3アルキルにより置換されていてもよい−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜4員ヘテロシクリル)、−(L1)m−ハライド、−(L1)m−CN、−(L1)m−C(O)Rk、−(L1)m−C(O)ORk、−(L1)m−C(O)NRkRj、−(L1)m−C(O)SRj、−(L1)m−ORk、−(L1)m−OC(O)Rk、−(L1)m−OC(O)NRjRk、−(L1)m−NO2、−(L1)m−NRkRj、−(L1)m−N(Rk)C(O)Rj、−(L1)m−N(Rk)C(O)ORj、−(L1)m−O−L1−NRkRj、−(L1)m−O−L1−ORk、−(L1)m−NRj−L1−ORk、−(L1)m−SRk、−(L1)m−S(O)Rk、−(L1)m−S(O)ORk、−(L1)m−S(O)NRjRk、−(L1)m−S(O)2Rk、−(L1)m−S(O)2ORkまたは−(L1)m−S(O)2NRjRkであり、各RjおよびRkは、独立して、H、OH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のRjおよびRkは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される3〜4員環を形成し、L1は、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(3〜4員ヘテロシクリレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−(C1〜C3アルキレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(3〜4員ヘテロシクリレン)−および−(3〜4員ヘテロシクリレン)−(C1〜C3アルキレン)−から選択される二価の基であり、
各mは、独立して、0または1である。
(1)親化合物の遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸との、または酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸との反応により得ることができる酸付加塩、または
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか、もしくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩が含まれる。
(1)腫瘍のサイズを縮小すること、
(2)腫瘍転移を阻害する(すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する)こと、
(3)腫瘍成長をある程度阻害する(すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する)こと、
(4)癌に伴う1つまたは複数の症状をある程度軽減する(または、好ましくは取り除く)こと
のうちの少なくとも1つを有する量を指す。
(i)化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合はそのエステル、例えば、水素の(C1〜C8)アルキルによる置換、
(ii)化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合はそのエーテル、例えば、水素の(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによる置換、および
(iii)化合物が一級または二級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含む場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の(C1〜C10)アルカノイルによる置換
が含まれる。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針(極微針を含む)注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的(dermally)または経皮的(transdermally)に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウェハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照されたい。局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が含まれる。これらの参考文献の開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー)、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
本発明の化合物は、通常、等張性のpH調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)埋込錠、ウェハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および/または安定性を改善することができる。
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与の速度、化合物の体内動態および処方する医師の判断に左右されるであろう。しかしながら、有効な用量は、1回量または分割量として、1日につき体重1kg当たり約0.001〜約100mg、好ましくは約0.01〜約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトの場合、これは、約0.07〜約7000mg/日、好ましくは約0.7〜約2500mg/日に相当するであろう。場合によっては、前記範囲の下限以下の用量レベルが十分以上なことがあり、別の場合には、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられることがあるが、そのような大用量は、通常、1日を通して投与するためのいくつかの小用量に分割される。
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも1つは本発明による化合物を含有する2つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合よく組み合わせることは、本発明の範囲内にある。すなわち、本発明によるキットには、少なくとも1つは本発明による本発明の化合物を含有する2つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段が含まれる。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
(実施例1)
6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−3−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
DMA(3mL)中の3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.62g、2.46mmol)の攪拌した溶液に、4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.44g、1.05当量)および1,4−ジオキサン中の4N HCl溶液(0.65ml、1.05当量)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で0.5時間、140℃まで加熱した。室温まで冷却し、化合物1aを析出させた。濾過およびCH2Cl2による洗浄により、黄色の固体として化合物1a(0.48g、収率68%)が得られた。化合物1aは、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。LCMS(API−ES、M+H+):287.0。
3−[(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
DMA(10mL)中の3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(2.4g、9.5mmol)の攪拌した溶液に、2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(2.05g、1.05当量)およびトリエチルアミン(2.64ml、2当量)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で5分間、150℃まで加熱した。飽和NaHCO3を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、塩化メチレンで洗浄した。化合物2a(2.71g、68%)は、褐色の固体として得られ、さらに精製することなく次を直接行った。LCMS(API−ES、M+H+):421。
N−(5−{[(2S)−2−ベンジル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン。
CH2Cl2(20ml)中の3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H,6H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−エチル(5.65g、17.4mmol)の攪拌した混合物に、ジオキサン中の4.0M HCl(30ml)を加えた。得られた混合物を、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣の一部(1.53g、5.15mmol)を、CH2Cl2(10ml)中のDIPEA(3.6ml、4当量)の溶液に溶かした。得られた溶液を、0℃にてCH2Cl2(10ml)中のトリホスゲン(628mg、0.41当量)の溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、真空中で蒸発させると、残渣である化合物3aが得られた。化合物3aは、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。
上記残渣の一部(525mg)を、CH2Cl2(4ml)中の(3S)−3−ベンジル−1−メチルピペラジン(552mg、1.5当量)の溶液中に加えた。得られた混合物を、還流しながら4時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣に、2N LiOH(3ml)およびメタノール(2ml)を加えた。得られた混合物を、還流しながら4時間攪拌した。反応混合物を、prep−HPLCにより精製すると、白色の固体として化合物3b(150mg)が得られた。
3−[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
CH2Cl2(20ml)中の3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H,6H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−エチル(5.65g、17.4mmol)の攪拌した混合物に、ジオキサン中の4.0M HCl(30ml)を加えた。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣の一部(3.45g、11.6mmol)を、CH2Cl2(50ml)中のDIPEA(8.1ml、4当量)の溶液に溶かした。得られた溶液に、0℃にてイソシアン酸トランス−2−フェニルシクロプロピルをゆっくりと加え、得られた混合物を、0℃にて30分間攪拌し、次いで、温め、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。60〜80%EtOAc/ヘキサンによる溶出により、白色の固体として化合物4a(4.24g、95%)が得られた。1H NMR(CD3OD)δ:1.03〜1.16(m,2H)1.60(d,J=3.79Hz,6H)1.98(s,1H)2.71(s,1H)4.12(s,1H)7.01〜7.10(m,3H)7.13〜7.21(m,2H)
MeOH(3mL)中の3−アミノ−6,6−ジメチル−5−({[トランス−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}カルボニル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボン酸エチル(613mg、1.60mmol)の攪拌した溶液に、2N LiOH(1ml、1.25当量)を加えた。得られた混合物を、還流下に4時間攪拌し、冷却し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和NaHCO3との間で分配し、乾燥し、濃縮すると、白色の固体として化合物4b(0.42g、79%)が得られた。1H NMR(CD3OD)δ:1.03〜1.16(m,2H)1.60(d,J=3.79Hz,6H)1.98(s,1H)2.71(s,1H)4.12(s,2H)7.01〜7.10(m,3H)7.13〜7.21(m,2H)。
3−({4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
3−[(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
3−({4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
3−{[4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
3−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オール(2g、12mmol)に、POCl3(15mL)を加えた。それを一夜還流した。溶媒を除去した。1N NaOHを、pH=10まで反応混合物にゆっくりと加えた。混合物をDCM(3×80mL)で抽出した。合わせたDCM層を、Na2SO4で乾燥し、乾固させた。粗生成物を真空蒸留した。4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンが透明な油として得られた。(94%)。1H NMR(400MHz,DCM)δ:7.60(d,J=3Hz,1H)、8.80(d,J=3Hz,1H)
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
封管中で3−(アセチルアミノ)チオフェン−2−カルボン酸メチル(32a、3.00g、15.08mmol)を30% NH4OH(43mL)に懸濁した。反応物を、120℃にて5時間、次いで周囲温度にて一夜攪拌した。反応物を、濃HClでpH8〜9とした。得られた白色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥すると、白色の固体として化合物32b(1.56g、62%)が得られた。化合物32bは、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.35(s,3H)、7.30(d,J=5.3Hz,1H)、8.12(d,J=5.3Hz,1H)、12.38(s,1H)。LCMS 167(M+H)。
2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(化合物32b、0.18g、1.13mmol)を、POCl3中で一夜、110℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、飽和NaHCO3で中和した。生成物をCH2Cl2中に抽出し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去後、化合物32cが、黄色〜オレンジ色の固体として得られた(0.21g、88%)。化合物32cは、さらに精製することなく使用した。Rf=0.16(10%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.71(s,3H)、7.66(d,J=5.6Hz,1H)、8.54(d,J=5.6Hz,1H)。LCMS 185(M+H)。元素分析(C23H29N8OF・0.35 H2O・0.35ヘキサン)C,H,N。HPLC純度>98%。
化合物4bのために、超臨界二酸化炭素が移動相の大部分を提供する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)技術を用いるエナンチオ分離精製法を開発した。鏡像異性体の分離および単離は、Berger SFC MultiGram(商標)Purification System(Mettler Toledo AutoChem,Inc.)で行った。鏡像異性体を分離するのに使用した調製用クロマトグラフィー条件は、キラル固定相としての(S,S)Whelk−O 1(Regis Technologies,Inc.)、10/100FEC、250×21.1mmカラムからなっていた。カラム温度は、35℃に維持した。使用した移動相は、調整剤としての35%メタノールを含む超臨界CO2とし、55mL/minの流速および140バールの定圧で定組成に維持した。試料をメタノールに可溶化し、1mLの注入当たり50mgのカラム負荷能力を達成し、各注入の全実行時間は、7.0分とした。2つの鏡像異性体の保持時間は、それぞれ4.3および5.8分であった。純粋な鏡像異性体の比旋光度、[α]Dは、鏡像異性体32dについては−126.7°、鏡像異性体32eについては+124.4°であると測定された。
4−クロロ−2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.091g、0.49mmol)およびキラルなアミノピラゾール鏡像異性体32d(0.10g、0.33mmol)を、1:1HOAc/H2O(1.40mL)中で混ぜ、100℃まで1時間加熱した。次いで、材料を、調製用HPLCにより直接精製すると、白色の固体として表題化合物32(0.136g、65%)が得られた。融点>148℃(分解)。1H NMR(400MHz,CH3OD):δ 1.15〜1.19(m,2H)、1.79(s,3H)、1.80(s,3H)、2.01〜2.05(m,1H)、2.76〜2.78(m,1H)、2.80(s,3H)、4.50〜4.51(m,2H)、7.11〜7.15(m,3H)、7.22〜7.25(m,2H)、7.46(d,J=5.5Hz,1H)、8.44(d,J=5.3Hz,1H)。LCMS 460(M+H)。元素分析(C24H25N7OS・1.50 TFA・0.25 H2O)C,H,N。HPLC純度>99%。
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−3−[(6−エチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
化合物I(H)の合成経路は、本出願の「詳細な説明」中のスキーム1に見出すことができる。I(H)を調製するためのより詳細な合成条件は、米国特許出願公開第2003/0171357号およびPCT公開WO02/12242に見出すことができ、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
エタノール(200mL)中の3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル(I(H)、30.0g、92.5mmol)の攪拌したスラリに、ヘキサン中のHCl 4M溶液(116mL)を滴加した。得られた透明な溶液を、室温にて12時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣とし、ヘキサン(250mL)と一緒に10分間攪拌した。固体生成物を濾過により集め、ヘキサン(100mL)で洗浄し、真空下で40℃にて15時間乾燥すると、白色の固体として3−アミノ−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル二塩酸塩(54a、27.0g、98.5%)が得られた。1H NMR(300MHz,dmso−d6):δ 1.31(td,J=7,1.3Hz,3H)、1.59(s,6H)、4.09(t,J=3.7Hz,2H)、4.36(qd,J=7.2,1.2Hz,2H)、10.12(br s,2H)。
(2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(54b、196g、688mmol)、HBTU(261g、688mmol)、およびジクロロメタン(2.8L)の混合物に、炭酸カリウム(285g、2.06mol)およびジメチルアミノ塩酸塩(84.1g、1031mmol)を順次加えた。反応混合物を40℃にて一夜加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、酢酸エチル(2×500mL)で洗浄し、濾液を濃縮して残渣とした。水(1L)を残渣に加え、溶液を、超音波洗浄機中に2時間保った。析出した固体を集め、水(4×300mL)、ヘキサン(2×500mL)で洗浄し、真空下で24時間乾燥した。固体粗生成物をクロロホルム(300mL)に溶かし、溶けなかった固体を濾去した。濾液を濃縮乾固し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)(250mL)に溶かし、室温にて一夜放置した。得られた結晶を濾過により集め、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)(100mL)で洗浄し、高真空中で40℃にて24時間乾燥すると、白色の結晶性固体として化合物54c(100.0g、47%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ:2.88(s,3H)、2.98(s,3H)、5.01(d,J=12.2Hz,1H)、5.11(d,J=12.2Hz,1H)、5.58(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(d,J=7.2Hz,1H)、7.32(m,10H)。
エタノール(1.2L)中の54c(80.0g、256mmol)の溶液に、酢酸エチル(50mL)中のPd/C(10%、9.0g)のスラリを加えた。反応混合物を、水素下(40psi(約280kPa))にParr機器中で一夜振盪した。触媒を、セライトによる濾過により除去した。フィルターパッドをエタノール(2×200mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、白色の固体として54d(40.2g、88%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ:2.85(s,3H)、2.99(s,3H)、4.72(s,1H)、7.33(m,5H)。
窒素雰囲気下で乾燥THF(2300mL)が入ったフラスコを、氷水浴により冷却した。水素化リチウムアルミニウムペレット(59.0g、1555mmol)を加えた。このLAH懸濁液に、乾燥THF(800mL)中のアミド54d(123.0g、691mmol)の溶液を約1時間かけてゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、5時間加熱還流し、次いで10℃まで冷却した。冷却した反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム溶液(380mL)でゆっくりとクエンチし、一夜攪拌した。析出した固体を濾去し、酢酸エチル(4×500mL)で洗浄した。濾液を濃縮して残渣とし、シリカゲルカラム(クロロホルム中の10%メタノール、5%トリエチルアミン)で精製すると、淡黄色の液体として54e(66.7g、59%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ:2.24(dd,J=3.6,12.1Hz,1H)、2.29(s,6H)、2.47(dd,J=10.6,12.1Hz,1H)、4.07(dd,J=3.6,10.4Hz,1H)、7.24(m,1H)、7.37(m,4H)。
DCM(250mL)中のトリホスゲン(27.1g、91.32mmol)の冷却し(0℃)攪拌した溶液に、DCM(50mL)中のジイソプロピルエチルアミン(23.6g、182.26mmol)の溶液を20分かけて滴加した。DCM(100mL)中のN−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−N,N−ジメチルアミン(54e、15.0g、91.32mmol)の溶液を、温度を10℃以下に維持しながら、褐色の反応混合物に滴加した。得られた反応混合物を冷却するのを止め、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣とし、ヘキサン中の10%DCM(50mL)と一緒に攪拌した。固体のN−[(2S)−2−イソシアナト−2−フェニルエチル]−N,N−ジメチルアミン塩酸塩化合物54fを濾過により分離し、さらに精製することなく次の反応に使用した。(注:得られた固体生成物は、窒素下で貯蔵した)。1H NMR(300MHz,dmso−d6):δ 3.29(s,3H)、3.38(s,3H)、3.68(t,J=10.1Hz,1H)、4.42(dd,J=11.5,6.5Hz,1H)、5.35(dd,J=9.6,6.2Hz,1H)、7.4〜7.6(m,5H)。
3−アミノ−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル二塩酸塩(54a、25.0g、84.12mmol)の冷却し(0℃)攪拌したスラリに、DIPEA(74mL、420.1mmol)およびN−[(2S)−2−イソシアナト−2−フェニルエチル]−N,N−ジメチルアミン塩酸塩(54f、17.1g、75.71mmol)を順次加えた。窒素下で室温にて10時間攪拌した後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム(10%MeOH/DCM)で精製すると、淡黄色の固体として化合物54g(23.0g、73.7%)が得られた。融点:96〜97℃。1H NMR(300MHz,dmso−d6):δ 1.32(t,J=7.1Hz,3H)、1.51(s,3H)、1.57(s,3H)、2.19(s,6H)、2.40(m,1H)、2.60(m,1H)、4.23(m,2H)、4.35(q,J=6.7Hz,2H)、4.78(m,1H)、6.00(d,J=6Hz,1H)、6.55(s,2H)、7.18〜7.40(m,5H)。LCMS(APCI,M+H+):415。
3−アミノ−5−({[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル(54g、9.24g、22.30mmol)をMeOH(225mL)に溶かした。1N LiOHの溶液(36mL)を加え、反応物を、周囲温度にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、生成物を、4:1CHCl3/iPrOH中に抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、黄色の非晶質固体として化合物54h(7.00g、92%)が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。Rf=0.16(10%メタノール性NH3/CHCl3)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.60(s,3H)、1.67(s,3H)、2.32(s,6H)、2.44(dd,J=12.9,4.5Hz,1H)、2.78(dd,J=12.6,10.6Hz,1H)、4.34(d,J=10.3Hz,1H)、4.40(d,J=10.6Hz,1H)、4.90〜4.98(m,1H)、7.20〜7.24(m,1H)、7.28〜7.36(m,4H)。LCMS 343。
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド。
6,6−ジメチル−3−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル
ギ酸(400mL)中の(S)−(+)−2−アミノ−1−フェニル−エタノール(68a、100.0g、729.0mmol)の溶液に、室温にてホルムアルデヒド(800mL、37重量%水溶液)を加えた。溶液を、95℃にて一夜攪拌した。室温まで冷却した後、濃HClを用いて溶液をpH=2に調整した。エーテル(3×500mL)で抽出し、次いで、固体NaOHでpH=10に調整した。得られた水層を、CH2Cl2(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥した。濾過および蒸発と、続くフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%MeOH〜CH2Cl2中の4.5%MeOH/0.5%NEt3)により、淡黄色の油として化合物68b(S)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−エタノール(68.0g、56%)が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.35(s,6H)、2.37(m,1H)、2.46(dd,J=12.8,9.2Hz,1H)、4.02(br s,1H)、4.69(dd,J=10.5,3.6Hz,1H)、7.22〜7.4(m,5H)。
1,2−ジクロロエタン(500mL)中の(S)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−エタノール(68b、21.50g、130.0mmol)の攪拌した溶液に、窒素下で室温にてトリエチルアミン(26.30g、260.0mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(68c、27.00g、130.0mmol)を加えた。溶液を、50℃にて一夜攪拌した。次いで、合計16.8g(130.0mmol)のヒューニッヒ塩基と、続いて3−アミノ−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル二塩酸塩(54a、17.90g、60.25mmol)を加えた。反応混合物を、50℃にてさらに12時間攪拌した。ジクロロメタン(1.5L)で希釈し、水(2×1.0L)および食塩水(1.0L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。正確なスケールでもう1つのバッチも行った。これら2つのバッチを後処理中に混ぜ合わせた。濾過および蒸発と、続くフラッシュクロマトグラフィー(4.75%MeOH/0.25%NEt3/95%DCM)により、淡黄色のゴム状の油として化合物68e 3−アミノ−5({[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]ヒドロキシ}カルボニル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル(5.00g、10%)が得られた。1H NMR(CDCl3、回転異性体の混合物、主要な形態の化学シフトのみを報告する)δ:1.45(t,J=7.1Hz,3H)、1.63(s,3H)、1.72(s,3H)、2.29(s,3H)、2.36(s,3H)、2.55〜2.63(m,1H)、2.88(dd,J=13,8.3Hz,1H)、4.29(q,J=13Hz,1H)、4.51(q,J=7.1Hz,2H0,5.44(d,J=10.7Hz,1H)、5.8〜5.95(m,1H)、7.25〜7.42(m,5H)。LCMS(APCI,M+H+)416。
丸底フラスコに、化合物68e(1.01g、0.242mmol)、1N LiOH(3.87ml、1.6当量)およびメタノール(24ml)を充填した。得られた混合物を、室温にて3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣に、酢酸エチル(20ml)および水(20ml)を加えた。水相を分離し、酢酸エチル(10ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗製の化合物68f(564mg、67%)が得られた。LCMS(APCI、M+H+):344.1。
N−(6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン。
CH2Cl2(10ml)中のトリホスゲン(2.11g、1当量)の攪拌した混合物に、0℃にてDIPEA(1.8ml、1.5当量)および(3S,8aS)−3−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(81a、1g、7.13mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃にて30分間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させると、残渣、化合物81bが得られ、それを、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。
CH2Cl2(20ml)中の化合物I(H)3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H,6H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−エチル(5.65g、17.4mmol)の攪拌した混合物に、ジオキサン中の4.0M HCl(30ml)を加えた。反応混合物を真空中で濃縮すると、化合物54aの粗製HCl塩が得られた。残渣の一部(54a、1g、4.46mmol)を、CH2Cl2(20ml)中の塩化(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボニル(81b、1.4g、2当量)、DIPEA(1.2ml、2当量)の攪拌した混合物に加えた。得られた混合物を、室温にて15時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。5〜15%MeOH/DCMによる溶出により、化合物81cが得られた。1H NMR(CD3)2SO δ:1.2(m,2H)、1.31(t,3H)、1.52(m,6H)、1.64(m,4H)、1.93(m,1H)、2.18(m,1H)、2.77(m,2H)、2.93(m,1H)、3.77(m,1H)、4.18(m,2H)、4.33(m,2H)
MeOH(3mL)中の3−アミノ−6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボン酸エチル(81c、613mg、1.60mmol)の攪拌した溶液に、20%水性NaOH(2ml)を加えた。得られた混合物を、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分配し、乾燥し、濃縮すると、化合物81dが得られた。
組換えPAK4キナーゼドメイン(PAK4 KD)のクローニング、発現、および精製:PAK4をコードするcDNAを、PCRを用いることによりESTクローン(#12)(Research Geneticsから購入)から増幅させた。P33(ACATATG TCC CATGAGCAGT TCCGGGCTGC CCTGCAGCT)およびP34(CTCA TGGGTGCTTC AGCAGCTCGG CTGCCGTGGC)を、それぞれPCRにおける5’プライマーおよび3’プライマーとして使用した。PCR増幅した産物を、Topoベクター(Invitrogen Inc.)中にクローニングし、DNA塩基配列決定法により確認した。次いで、PAK4 KDを、発現プラスミドpET28a(+)、pET24a(+)、またはpGST4.5中にサブクローニングした。PAK4 KDを含有する組換えプラスミドを、組換えタンパク質発現のためにBL21(DE3)細胞中に形質転換させた。PAK4 KDの産生を、細胞中へのIPTGの添加により27℃にて誘導した。次いで、細胞を収集し、タンパク質精製のために溶解した。精製には、Ni−NTAカラム(pET28a(+)、pET24a(+))およびグルタチオンカラム(pGST4.5)を使用した。次いで、精製したタンパク質を、トロンビンで処理して発現プラスミドから継承されたN末端タグを切断すると、本発明のKiアッセイに使用するPAK4 KDが得られた。
Claims (55)
- 式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
R1は、1〜6個のR5により置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールから選択され、任意の2個の隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒に、1〜3個のRfにより置換されていてもよい縮合4〜7員環を形成してもよく、 R2およびR3は、各々独立して、−H、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、−(L)m−ハライド、−(L)m−CN、−(L)m−OH、−(L)m−NH2、−(L)m−(C1〜C6モノアルキルアミノ)および−(L)m−(C2〜C8ジアルキルアミノ)から選択されるが、ただし、R2およびR3は、同時にHとはならず、またはR2およびR3は、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択される環を形成してもよく、ここで前記環は、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、オキソ、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、−(C1〜C3アルキレン)m−OH、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6モノアルキルアミノ)および−(C1〜C3アルキレン)m−(C2〜C8ジアルキルアミノ)から選択される1〜2個の基によりさらに置換されていてもよく、
R4は、Ra、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)CH(Rt)Ra、−C(O)NHCH(Ra)Rb、−C(O)OCH(Ra)Rb、−C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rb、−C(O)SRa、−S(O)Ra、−S(O)NRaRb、−S(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよび−S(O)2ORaから選択され、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
各R5は、独立して、Rc、−(L)m−ハライド、−(L)m−CN、−(L)m−C(O)Rc、−(L)m−C(O)ORc、−(L)m−C(O)NRcRd、−(L)m−C(O)SRc、−(L)m−ORc、−(L)m−OC(O)Rc、−(L)m−OC(O)NRcRd、−(L)m−O−C(O)ORc、−(L)m−NO2、−(L)m−NRcRd、−(L)m−N(Rc)C(O)Rd、−(L)m−N(Rc)C(O)ORd、−(L)m−NRcS(O)Rd、−(L)m−NRcS(O)ORd、−(L)m−NRcS(O)2Rd、−(L)m−NRcS(O)2ORd、−(L)m−SRc、−(L)m−S(O)Rc、−(L)m−S(O)ORc、−(L)m−S(O)2Rc、−(L)m−S(O)2ORc、−(L)m−S(O)NRcRd、−(L)m−S(O)2NRcRd、−(L)m−O−L−NRcRd、−(L)m−O−L−ORcおよび−(L)m−NRc−L−ORdから選択され、
各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、H、−(L)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C12アルキル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)m−(C2〜C12アルケニル)、−(L)m−(C4〜C12シクロアルケニル)、−(C3〜C5シクロアルキレン)m−(C2〜C12アルキニル)、−(L)m−(3〜12員ヘテロシクリル)、−(L)m−(C6〜C10アリール)および−(L)m−(5〜12員ヘテロアリール)から選択され、ここで各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、1〜6個のRfにより置換されていてもよく、またはRaおよびRb、またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒に、3〜12員ヘテロシクリルおよび5〜12員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、ここで前記環は、1〜6個のRfにより置換されていてもよく、
各Rfは、独立して、オキソ、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜7員ヘテロシクリル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(5〜7員ヘテロアリール)、−(L)m−ハライド、−(L)m−CN、−(L)m−C(O)Rk、−(L)m−C(O)ORk、−(L)m−C(O)NRkRj、−(L)m−ORk、−(L)m−OC(O)Rk、−(L)m−NO2、−(L)m−NRkRj、−(L)m−N(Rk)C(O)Rj、−(L)m−O−L−NRkRj、−(L)m−SRk、−(L)m−S(O)Rk、−(L)m−S(O)2RjRkから選択され、各Rfは、独立して、C1〜C3アルキル、ハライドおよびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
各RkおよびRjは、独立して、−H、−OH、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C6シクロアルキル)および−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜6員ヘテロシクリル)から選択され、またはRkおよびRjは、3〜7員ヘテロシクリルおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、ここで前記環は、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、オキソ、−(C1〜C3アルキレン)m−ハライド、−(C1〜C3アルキレン)m−CN、−(C1〜C3アルキレン)m−OH、−(C1〜C3アルキレン)m−NH2、−(C1〜C3アルキレン)m−(C1〜C6モノアルキルアミノ)および−(C1〜C3アルキレン)m−(C2〜C8ジアルキルアミノ)から選択される1〜2個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立して、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C3〜C7シクロアルキレン)−、−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C7シクロアルキレン)−および、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(C1〜C6アルキレン)−から選択される二価の基であり、
各mは、独立して、0または1であり、
nは、1、2、または3である]。 - nが、1である請求項1に記載の化合物。
- 各R2およびR3が、独立して、H、非置換C1〜C3アルキルおよび非置換C3〜C5シクロアルキルから選択されるか、またはR2およびR3が、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチルおよび非置換シクロペンチルから選択される環を形成する請求項2に記載の化合物。
- R2が、非置換メチルであり、R3が、非置換メチルである請求項3に記載の化合物。
- R4が、−C(O)NHCH(Ra)Rbである請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R4が、−C(O)OCH(Ra)Rbである請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R4が、−C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rbである請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- Raが、−(C1〜C3アルキレン)m−フェニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(5〜12員ヘテロアリール)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12シクロアルキル)および−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜12員ヘテロシクリル)から選択され、各Raが、1〜6個のRfにより置換されていてもよく、Rbが、−NRjRkにより置換されているC1〜C6アルキル、および1〜6個のRfにより置換されていてもよい−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C12ヘテロシクリル)から選択される請求項5から7のいずれかに記載の化合物。
- Rbが、−NRjRkにより置換されているメチル基である請求項8に記載の化合物。
- Raが、フェニル、5〜12員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび3〜12員シクロアルキルから選択され、各Raが、1〜6個のRfにより置換されていてもよく、Rbが、NRjRkにより置換されているメチル基である請求項8に記載の化合物。
- R4が、−C(O)NRaRbであり、Rbが、HおよびC1〜C3アルキルから選択される請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R4が、−C(O)ORaである請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R4が、−C(O)CH(Rt)Raである請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- Raが、−(C3〜C5シクロアルキレン)−フェニル、−(C3〜C5シクロアルキレン)−(5〜12員ヘテロアリール)および−(C3〜C5シクロアルキレン)−(3〜12員ヘテロシクリル)から選択され、各Raが、1〜6個のRfにより置換されていてもよい請求項11から13のいずれかに記載の化合物。
- Raが、1〜6個のRfにより置換されていてもよい−(シクロプロピレン)−フェニルである請求項14に記載の化合物。
- nが、1であり、R4が、−C(O)NRaRbであり、ここでRaおよびRbが、3〜12員ヘテロシクリルおよび5〜12員ヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環が、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、前記環が、1〜6個のRfにより置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- RaおよびRbにより形成される環が、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニルおよび
- R1が、
- 各R5が、独立して、−(L)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C4シクロアルキル)、および1〜2個のC1〜C3アルキルにより置換されていてもよい−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜4員ヘテロシクリル)から選択される請求項18に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、ハライドまたはC1〜C3アルキルである請求項19に記載の化合物。
- 式VIの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
Bは、結合、−CHRt−、−O−または−NH−であり、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、
R2は、非置換C1〜C3アルキルであり、R3は、非置換C1〜C3アルキルであるか、またはR2およびR3は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
各R5は、独立して、Rxであり、
各Rxは、独立して、−(L1)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C4シクロアルキル)、1〜2個のC1〜C3アルキルにより置換されていてもよい−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜4員ヘテロシクリル)、−(L1)m−ハライド、−(L1)m−CN、−(L1)m−C(O)Rk、−(L1)m−C(O)ORk、−(L1)m−C(O)NRkRj、−(L1)m−C(O)SRj、−(L1)m−ORk、−(L1)m−OC(O)Rk、−(L1)m−OC(O)NRjRk、−(L1)m−NO2、−(L1)m−NRkRj、−(L1)m−N(Rk)C(O)Rj、−(L1)m−N(Rk)C(O)ORj、−(L1)m−O−L1−NRkRj、−(L1)m−O−L1−ORk、−(L1)m−NRj−L1−ORk、−(L1)m−SRk、−(L1)m−S(O)Rk、−(L1)m−S(O)ORk、−(L1)m−S(O)NRjRk、−(L1)m−S(O)2Rk、−(L1)m−S(O)2ORkまたは−(L1)m−S(O)2NRjRkであり、各RjおよびRkは、独立して、H、OH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のRjおよびRkは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される3〜4員環を形成し、L1は、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(3〜4員ヘテロシクリレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−(C1〜C3アルキレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(3〜4員ヘテロシクリレン)−および−(3〜4員ヘテロシクリレン)−(C1〜C3アルキレン)−から選択される二価の基であり、
Raは、−(C3〜C7シクロアルキレン)−フェニル、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(5〜12員ヘテロアリール)、−(C3〜C7シクロアルキレン)−(3〜12員ヘテロシクリル)および−(C3〜C7シクロアルキレン)−(C3〜C12シクロアルキル)から選択され、各Raは、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基により置換されていてもよく、
各mは、独立して、0または1である]。 - Bが、−O−であり、R2が、非置換メチルであり、R3が、非置換メチルである請求項21に記載の化合物。
- R1が、
- R1が、
- Bが、−NH−であり、R2が、非置換メチルであり、R3が、非置換メチルである請求項21に記載の化合物。
- R1が、
- R1が、
- Raが、−シクロプロピレン−フェニル、−シクロプロピレン−(5〜12員ヘテロアリール)および−シクロプロピレン−(3−12員ヘテロシクリル)から選択され、各Raが、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基により置換されていてもよい請求項21から27のいずれかに記載の化合物。
- Raが、
および
)が相対的な立体化学を表し、そして各々のRaが、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基により置換されていてもよい請求項28に記載の化合物。 - 各々の楔線の組が絶対立体化学を表している請求項29に記載の化合物。
- 式VIIの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
Bは、結合、−CHRt−、−O−または−NH−であり、Rtは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R1は、
R2は、非置換C1〜C3アルキルであり、R3は、非置換C1〜C3アルキルであるか、またはR2およびR3は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
Raは、−(L2)m−フェニル、−(L2)m−(5〜12員ヘテロアリール)、−(L2)m−(C3〜C12シクロアルキル)、および−(L2)m−(3〜12員ヘテロシクリル)から選択され、L2は、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−(C1〜C3アルキレン)−、−O−、−(C1〜C3アルキレン)−O−および−O−(C1〜C3アルキレン)−から選択される二価の基であり、各Raは、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基により置換されていてもよく、
Rbは、−(C1〜C6アルキレン)m−NRpRqであり、各RpおよびRqは、独立して、HおよびC1〜C3アルキルから選択されるか、またはRpおよびRqは、OおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで前記3〜7員ヘテロシクリルは、ハライドおよびC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
各R5は、独立して、Rxであり、
各Rxは、独立して、−(L1)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C4シクロアルキル)、1〜2個のC1〜C3アルキルにより置換されていてもよい−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜4員ヘテロシクリル)、−(L1)m−ハライド、−(L1)m−CN、−(L1)m−C(O)Rk、−(L1)m−C(O)ORk、−(L1)m−C(O)NRkRj、−(L1)m−C(O)SRj、−(L1)m−ORk、−(L1)m−OC(O)Rk、−(L1)m−OC(O)NRjRk、−(L1)m−NO2、−(L1)m−NRkRj、−(L1)m−N(Rk)C(O)Rj、−(L1)m−N(Rk)C(O)ORj、−(L1)m−O−L1−NRkRj、−(L1)m−O−L1−ORk、−(L1)m−NRj−L1−ORk、−(L1)m−SRk、−(L1)m−S(O)Rk、−(L1)m−S(O)ORk、−(L1)m−S(O)NRjRk、−(L1)m−S(O)2Rk、−(L1)m−S(O)2ORkまたは−(L1)m−S(O)2NRjRkであり、各RjおよびRkは、独立して、H、OH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のRjおよびRkは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される3〜4員環を形成し、L1は、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(3〜4員ヘテロシクリレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(C3〜C4シクロアルキレン)−、−(C3〜C4シクロアルキレン)−(C1〜C3アルキレン)−、−(C1〜C3アルキレン)−(3〜4員ヘテロシクリレン)−および−(3〜4員ヘテロシクリレン)−(C1〜C3アルキレン)−から選択される二価の基であり、
各mは、独立して、0または1である]。 - B、Ra、Rbおよびそれらを接続する炭素が、炭素においてSキラル中心を形成する請求項31に記載の化合物。
- 化合物が、Sキラル中心に関して鏡像異性的に90%以上純粋である請求項32に記載の化合物。
- Bが、−O−であり、R2が、非置換メチルであり、R3が、非置換メチルである請求項31から33のいずれかに記載の化合物。
- R1が、
- R1が、
- Bが、−NH−であり、R2が、非置換メチルであり、R3が、非置換メチルである請求項31から33のいずれかに記載の化合物。
- R1が、
- R1が、
- Rbが、−CH2−N(CH3)CH3、−CH2NHCH3、−CH2NH2およびピロリルから選択される請求項31から39のいずれかに記載の化合物。
- Raが、フェニル、5〜12員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび3〜12員シクロアルキルから選択され、各Raが、オキソおよびRxから選択される1〜6個の基により置換されていてもよい請求項31から40のいずれかに記載の化合物。
- R 1 が、
チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2,6−ジクロロピリミジン−4−イル、
4−クロロ−6−プロポキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−クロロキナゾリン−4−イル、
(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル、
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシー1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシー6−{(2S)−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−イル}−1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシ−6−(2−メチルアジリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−シアノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジンー2−イル、
[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジメチルピリミジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチル−6−メチルピリジン−2−イル、
6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル、
4−シアノピリジン−2−イル、
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−シアノピリミジン−4−イル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル、
6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
9−メチル−9H−プリン−6−イル、
2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル、
6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−メチルピリミジン−4−イル、
2−シアノキナゾリン−4−イル、
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロピリミジン−4−イル、
7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ、
6−エチルピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルキナゾリン−4−イル、
キナゾリン−4−イル、
2−シクロプロピルキナゾリン−4−イル、
から選択され、
R 2 、R 3 が共に非置換C 1 〜C 3 アルキル基であり、
nが1であり、
R 4 が−C(O)NR a R b 、−C(O)OR a 、−C(O)NHCH(R a )R b 、又は−C(O)OCH(R a )R b である、
請求項1〜6、8〜12および14〜20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。 - R 1 が、
チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2,6−ジクロロピリミジン−4−イル、
4−クロロ−6−プロポキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−クロロキナゾリン−4−イル、
(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル、
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシー1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシー6−{(2S)−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−イル}−1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシ−6−(2−メチルアジリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2 −イル、
4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−シアノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジンー2−イル、
[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジメチルピリミジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチル−6−メチルピリジン−2−イル、
6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル、
4−シアノピリジン−2−イル、
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−シアノピリミジン−4−イル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル、
6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
9−メチル−9H−プリン−6−イル、
2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル、
6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−メチルピリミジン−4−イル、
2−シアノキナゾリン−4−イル、
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロピリミジン−4−イル、
7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ、
6−エチルピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルキナゾリン−4−イル、
キナゾリン−4−イル、
2−シクロプロピルキナゾリン−4−イル、
から選択され、
R 2 、R 3 が共に非置換C 1 〜C 3 アルキル基であり、
nが1であり、
R 4 が−C(O)NR a R b 、−C(O)OR a 、−C(O)NHCH(R a )R b 、又は−C(O)OCH(R a )R b である、
請求項1〜6、8〜12および14〜20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。 - タンパク質キナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患状態を治療するための医薬組成物であって、治療的に許容できる量の、
R 1 が、
チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2,6−ジクロロピリミジン−4−イル、
4−クロロ−6−プロポキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−クロロキナゾリン−4−イル、
(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル、
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシー1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシー6−{(2S)−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−イル}−1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシ−6−(2−メチルアジリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−シアノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジンー2−イル、
[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジメチルピリミジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチル−6−メチルピリジン−2−イル、
6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル、
4−シアノピリジン−2−イル、
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−シアノピリミジン−4−イル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル、
6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
9−メチル−9H−プリン−6−イル、
2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル、
6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−メチルピリミジン−4−イル、
2−シアノキナゾリン−4−イル、
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロピリミジン−4−イル、
7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ、
6−エチルピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルキナゾリン−4−イル、
キナゾリン−4−イル、
2−シクロプロピルキナゾリン−4−イル、
から選択され、
R 2 、R 3 が共に非置換C 1 〜C 3 アルキル基であり、
nが1であり、
R 4 が−C(O)NR a R b 、−C(O)OR a 、−C(O)NHCH(R a )R b 、又は−C(O)OCH(R a )R b である、
請求項1〜6、8〜12および14〜20のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩、水和物または溶媒和物を含み、ここで前記哺乳類の疾患状態が、腫瘍成長または異常細胞増殖である薬学的組成物。 - タンパク質キナーゼの活性を調節するための医薬組成物であって、有効量の、
R 1 が、
チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2,6−ジクロロピリミジン−4−イル、
4−クロロ−6−プロポキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−クロロキナゾリン−4−イル、
(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル、
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシー1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシー6−{(2S)−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−イル}−1,3,5−トリアジンー2−イル、
4−メトキシ−6−(2−メチルアジリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−シアノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジンー2−イル、
[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル、
4,6−ジメチルピリミジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチル−6−メチルピリジン−2−イル、
6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、
4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル、
4−シアノピリジン−2−イル、
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−シアノピリミジン−4−イル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル、
6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
9−メチル−9H−プリン−6−イル、
2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル、
6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−メチルピリミジン−4−イル、
2−シアノキナゾリン−4−イル、
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル、
2−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
5−フルオロピリミジン−4−イル、
7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ、
6−エチルピリミジン−4−イル、
5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル、
フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、
2−メチルキナゾリン−4−イル、
キナゾリン−4−イル、
2−シクロプロピルキナゾリン−4−イル、
から選択され、
R 2 、R 3 が共に非置換C 1 〜C 3 アルキル基であり、
nが1であり、
R 4 が−C(O)NR a R b 、−C(O)OR a 、−C(O)NHCH(R a )R b 、又は−C(O)OCH(R a )R b である、
請求項1〜6、8〜12および14〜20のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。 - タンパク質キナーゼが、PAK4タンパク質キナーゼである請求項45に記載の医薬組成物。
- 6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−3−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S)−2−ベンジル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
3−[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−クロロ−6−プロポキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−クロロ−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−{[2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−{[4−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−メトキシ−6−{(2S)−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−イル}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−{[4−メトキシ−6−(2−メチルアジリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−シアノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−{[4−[(2S)−2−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル]−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−({4−(ジメチルアミノ)−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−トリフルオロメチル−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−3−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−シアノピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(9−メチル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−シアノキナゾリン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−3−(チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−3−{[2−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−3−(チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−3−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−(フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−6,6−ジメチル−N−(トランス−2−フェニルシクロプロピル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−(キナゾリン−4−イルアミノ)−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;および
3−[(2−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−N−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物。 - N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−3−[(6−エチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−3−[(5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−[ジメチル−3−[(9−メチル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−シアノピリミジン−4−イル)アミノ]−N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−(チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−[(6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
3−[(2−シアノキナゾリン−4−イル)アミノ]−N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−6,6−ジメチル−3−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−3−[(5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド;および
N−[(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−3−(フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 6,6−ジメチル−3−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
3−[(2−シアノピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
6,6−ジメチル−3−[(6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
6,6−ジメチル−3−[(2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
3−[(2−シアノキナゾリン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
6,6−ジメチル−3−(チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
6,6−ジメチル−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
3−[(5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
6,6−ジメチル−3−[(9−メチル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;
3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル;および
3−[(5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸(1S)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物。 - N−(6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;および
N−(5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル)−(6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−アミン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項47〜50のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
- 請求項47〜50のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- タンパク質キナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患状態を治療するための医薬組成物であって、治療的に許容できる量の請求項47〜50のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容できるその塩、水和物または溶媒和物を含み、ここで前記哺乳類の疾患状態が、腫瘍成長または異常細胞増殖である薬学的組成物。
- タンパク質キナーゼの活性を調節するための医薬組成物であって、有効量の請求項47〜50のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
- タンパク質キナーゼが、PAK4タンパク質キナーゼである請求項54に記載の医薬組成物。
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