CN101821255A - 作为pi3k抑制剂的2-吗啉-4-基-嘧啶类化合物 - Google Patents

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J·M·拉奇
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Abstract

本发明提供式(I)的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中R1是基团-NR-(CHR)m-X；R2是取代的吲哚基；R是H或C1-C6烷基；m是1、2、3或4；以及X是吡啶基环。这些化合物是PI3K抑制剂，因此可以用于治疗由与PI3激酶有关的异常的细胞生长、功能或行为所导致的疾病和病症，如癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。

Description

作为PI3K抑制剂的2-吗啉-4-基-嘧啶类化合物
发明领域
本发明涉及嘧啶化合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。
发明背景
磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。近年来，已经弄清楚，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在二十世纪八十年代后期，发现PI3激酶(PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等人(1988)Nature，332：664)。
最初认为PI3K是一种单一酶，但现已澄清，PI3K中存在多个亚型。每一种亚型具有其自身的用于调节活性的机制。基于其体外底物特异性，已鉴定PI3K的三种主要类型(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend in Biol.Sci，22，267)。I类PI3K的底物是PI、PI 4-磷酸酯(PI4P)和PI 4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)。根据它们的激活机制，将I类PI3K进一步分为两组(类型Ia和类型Ib)。Ia类PI3K包括PI3K p110α、p110β和p110δ亚型，它们传输来自酪氨酸激酶偶联受体的信号。Ib类PI3K包括由G蛋白偶联受体激活的p110γ亚型。PI和PI(4)P已知为II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其表征为含有在C末端的C2结构域。III类PI3K的底物仅仅为PI。
在PI3K亚型中，迄今被最广泛研究的是Ia类亚型。Ia类的三种亚型是催化性110kDa亚单位和85kDa或55kDa的调节亚单位的异源二聚体。所述调节亚单位含有SH2结构域并且与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合，从而诱导使其脂类底物磷酸化的p110催化亚单位的PI3K活性。因此，认为Ia类的亚型与细胞增殖和癌的发生、免疫疾病和牵涉炎症的病症有关。
WO01/083456描述了具有作为PI3K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长的一系列稠合杂芳基衍生物。
发明概述
现已发现，一系列新的嘧啶化合物具有作为PI3K的抑制剂的活性。这些化合物显示胜过Ib类的对Ia类PI3K的选择性，尤其对p110δ亚型的选择性。
因此，本发明提供式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2008800191317D00021
其中：
R1是基团-NR-(CHR)m-X；
R2是取代的吲哚基；
R是H或C1-C6烷基；
m是1、2、3或4；以及
X是吡啶基环。
发明详述
C1-C6烷基是直链或支链的。C1-C6烷基通常是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基是未取代的或取代的，通常被一个或多个如以下定义的基团Z或者R7取代。通常，它是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基。
Z选自氢、卤素、-OR、-SR、CH2OR、-CF3、-(卤代)-C1-C6烷基、-(C(R8)2)qO-(卤代)-C1-C6烷基、-CO2R、-(C(R8)2)qCO2R、-(C(R8)2)qCOR、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(C(R8)2)qOR、-(CH2)qNR2、-(C(R8)2)qNR2、-C(O)N(R)2、-(C(R8)2)qCONR2、-NR2、-(C(R8)2)qNR2、-NRC(O)R、-(C(R8)2)qNRC(O)OR、-S(O)mR、-S(O)mN(R)2、-(C(R8)2)qS(O)mN(R)2、-OC(O)R、-(C(R8)2)qOC(O)R、-OC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qOC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qOC(O)NR2、-NRS(O)mR、-(C(R8)2)qNRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qNRC(O)N(R)2、CN、卤素、-NO2和5～12元芳基或杂芳基，该基团是未取代或取代的，其中各R独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和5～12元芳基或杂芳基，该基团是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2。
R7选自C1-C6烷氧基、OR8、SR8、S(O)mR8、硝基、CN、卤素、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2和-N(R8)2。
当在给定的取代基上存在多于一个时，R8各自是相同或不同的，选自H、C1-C6烷基和C3-C10环烷基，以及m是1或2。
卤素是F、Cl、Br或I。优选地，它是F、Cl或Br。被卤素取代的C1-C6烷基可以用术语“卤代C1-C6烷基”表示，这是指其中一个或多个氢被卤素置换的烷基。卤代C1-C6烷基优选含有一个、两个或三个卤素基团。这种基团的优选实例是三氟甲基。
吡啶基团是例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
R2是取代的吲哚基。该吲哚基可以经由任何可利用的环位置与嘧啶核连接。它例如可以是吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7基。
吲哚基可以在一个或多个可利用的环位置被取代。通常，它在吲哚基的苯结构部分(moiety)上携带取代基。例如，吲哚-4-基通常在5、6或7位上被取代，更通常在5或6位上被取代。吲哚-5-基通常在4、6或7位上被取代，更通常在4或6位上被取代。吲哚-6-基通常在4、5或7位上被取代，更通常在4或5位上被取代。吲哚-7-基通常在4、5或6位上被取代，更通常在5或6位上被取代。
吲哚基的适合取代基的实例包括CN、卤素、-C(O)NR2、全卤代(C1-C6)烷基(如CF3)、-SO2R、-SO2NR2和含有1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的五元杂芳基，其中R是H或C1-C6烷基。典型地，该取代基是吸电子基团。
5元杂芳基可以是例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑或噻二唑。
在一个实施方案中，取代的吲哚基是在5或6位(尤其6位)上被CN、卤素、-C(O)NH2、-CF3、-SO2Me、-SO2NMe2或如以上所定义的5元杂芳基取代的吲哚-4-基。典型地，吲哚-4-基在5或6位上被卤素，尤其被F取代。最典型的是，吲哚-4-基在6位上被卤素，尤其被F取代。
在一个实施方案中，该嘧啶具有式(Ia)的结构：
其中X和R2如以上对于式(I)所定义。
在式(I)或(Ia)中，X通常是吡啶-3-基或吡啶-4-基，尤其吡啶-3-基。R2通常是在5位被卤素取代或在6位上被卤素、CN、-CONH2、-SO2NMe2或-SO2Me取代的吲哚-4-基。
本发明的化合物的具体实例包括在下表1中列举的那些以及它们的药学上可接受的盐：
表1
Figure G2008800191317D00042
Figure G2008800191317D00051
本发明的嘧啶类可以通过包括钯介导的(铃木型)交叉偶联反应的方法来制备。因此，式(I)的嘧啶可以通过包括在Pd催化剂的存在下用式R2B(OR15)2的硼酸或其酯(其中R2如以上所定义，每一个R15是H或C1-C6烷基，或者两个基团OR15与它们所连接的硼原子一起形成频哪醇(pinacolato)硼酸酯基)处理式(II)的化合物(其中R1如以上所定义，Hal是卤素)的方法来制备：
Figure G2008800191317D00061
式(II)的中间体化合物是可市购或者通过常规合成化学技术来制备的已知化合物。例如，式(II)的化合物可以通过包括在碱的存在下在溶剂中用式HNR-(CHR)m-X的胺处理式(III)的化合物的方法来制备：
Figure G2008800191317D00062
其中各Hal是卤素。
通过常规方法，可将式(I)的嘧啶类转化为药学上可接受的盐，并且可将盐转化为游离化合物。药学上可接受的盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸和硫酸)的盐，以及有机酸(如乙酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸)的盐。就携带游离羧基取代基的本发明化合物而言，所述盐包括上述酸加成盐和钠盐、钾盐、钙盐和铵盐。钠盐、钾盐、钙盐或铵盐通过用相应的金属碱或氨处理式(I)的游离嘧啶或其酸加成盐来制备。
在生物学试验中已经发现，本发明的化合物是PI3激酶的抑制剂。所述化合物对Ia类PI3激酶的选择性超过对IB类的选择性。通常，所述化合物对p110δ同工型(例如p110δ)的选择性超过对p110γ的选择性。
本发明的化合物因此可以用作PI3激酶的抑制剂，尤其Ia类PI3激酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症。Drees等人在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：703-732中论述了此类疾病和病症的实例。这些疾病和病症包括增殖性疾病(如癌症)、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。可以使用本发明化合物治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌以及皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、***、卵巢和胰腺的癌症。
本发明的化合物可以用作PI3激酶的抑制剂。因此可以通过包括对其施用如以上定义的本发明化合物的方法来治疗患有由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症(如免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病)的人或动物患者。患者的病况因此可以被改善或减轻。
本发明的化合物可以各种剂型施用，例如以诸如片剂、胶囊、糖包衣或薄膜包衣的片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服，或者胃肠外施用(例如肌内、静脉内或皮下施用)。因此该化合物可以通过注射或输注来给药。
剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状况以及给药途径。日剂量可以在宽限内变化，并且在每一种具体情况下根据个体需求而进行调节。然而，通常，当将化合物单独给予成人时，每一种给药途径采用的剂量是0.0001-50mg/kg体重，最通常为0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg体重。可以例如每日1-5次给予此类剂量。对于静脉内注射，合适的日剂量是0.0001-1mg/kg体重，优选0.0001-0.1mg/kg体重。日剂量可以作为单剂量施用或根据分剂量方案施用。
将本发明的化合物配制，以用作药物组合物或兽医用组合物，该组合物还包含药学上或兽医上可接受的载体或稀释剂。该组合物通常按照常规方法来制备，并且以药学上或兽医上合适的形式施用。可以任何常规形式施用该化合物，例如如下所示：
A)口服，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸(dragee)、锭剂、糖锭、水混悬剂或油混悬剂、液体溶液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂。有意口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观和可口的制剂。
片剂含有与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石粉；泡腾混合物；染料、甜味剂、润湿剂(如卵磷脂)、聚山梨酯或月桂基硫酸盐(酯)。该片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术将它们包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而提供更长期的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。此类制剂可以用已知方式来制备，例如通过混合、造粒、压片、糖包衣或薄膜包衣的方法。
用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊或软明胶胶囊存在，在硬明胶胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，在软明胶胶囊中，活性成分以原样存在，或者与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetano))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydrides)的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。
所述水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂(例如蔗糖或糖精)。
可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。该油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。
可以添加甜味剂(如上述那些)和矫味剂，以提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。适于通过添加水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或润湿剂以及悬浮剂通过以上已经提到的那些来举例说明。还可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如***胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。可以用甜味剂(例如甘油、山梨醇或蔗糖)来配制糖浆和酏剂。尤其，用于糖尿病患者的糖浆可以仅含有不代谢为葡萄糖或者仅仅极少量代谢为葡萄糖的产品(例如山梨醇)作为载体。
此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
B)胃肠外施用，皮下或静脉内或肌内或胸骨内或通过输注技术，以无菌可注射的水性混悬剂或油性混悬剂的形式施用。该混悬剂可以根据已知技术使用以上提到的那些适合分散的润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受(paternally-acceptable)的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。
可以使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)可以用于制备可注射剂。
C)通过吸入，以用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式施用。
D)经直肠，以通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合所制备的栓剂的形式施用，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔融，释放药物。此类物质是可可脂和聚乙二醇。
E)局部施用，以霜剂、软膏剂、胶冻剂、洗眼剂、溶液或混悬剂的形式。
以下通过实施例来进一步说明本发明。
实施例
一般合成程序
以下一般方案1-3在参考实施例中作为以下例子提及。
方案1
Figure G2008800191317D00101
条件：(i)H2SO4，21小时。(ii)二噁烷，DMF-DMA，80℃，24小时，90℃，16小时。(iii)MeOH-THF雷尼镍(
Figure G2008800191317D00102
nickel)，NH2NH2.H2O，RT，40分钟。(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2Cl280℃。
方案2
Figure G2008800191317D00103
条件：(i)DMF，TFAA，0℃。(ii)10％aq NaOH，100℃，1小时。(iii)MeOH，H2SO4，65℃，18小时。(iv)Tl(OCOCF3)3，TFA，RT，2小时。(v)H2O，KI，RT。(vi)MeOH，40％aq NaOH，65℃，2小时。(vii)频哪醇硼烷，Et3N，二噁烷，Pd(OAc)2，双(环己基)膦基-2-联苯，80℃，30分钟。
方案3
Figure G2008800191317D00111
条件：(i)吗啉，DIPEA，二噁烷，0℃→RT，24小时。(ii)3-(2-氨基乙基)-吡啶，DIPEA，MeOH，65℃，48小时。(iii)硼酸酯，PdCl2(PCy3)2，K3PO4，二噁烷，微波125℃，30-90分钟。
方案4
Figure G2008800191317D00112
条件：(COCl)2，DCM，2小时RT。(ii)NH3-H2O，3天，RT。(iii)POCl3，甲苯，111℃，45分钟。(iv)二噁烷，Pd(OAc)2，Et3N，80℃5小时，然后RT。
方案5
条件：(i)DCM-吡啶，0℃，TFAA，2小时，RT。(ii)过氧化苯甲酰，CCl4，80℃，照射，Br2，16小时。(iii)甲苯，PPh3，60℃，2小时，然后DMF，16小时，回流。(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2Cl2，80℃。
一般实验细节：
NMR波谱
在具有400MHz下操作的5mm逆向检测三共振探头(inverse detectiontriple resonance probe)的Varian Unity Inova 400光谱仪上，或在具有400MHz下操作的5mm逆向检测三共振TXI探头的Bruker Avance DRX 400光谱仪上，或者在具有400MHz下操作(用于1H)的5mm 1H/13C双自动调谐探头的Bruker Avance DPX 400光谱仪，或者在具有300MHz下操作的标准5mm双频探头的Bruker Avance DPX 300光谱仪上获得NMR谱。在303K，位移按相对于四甲基硅烷的ppm给出。
通过柱色谱纯化：
通过柱色谱纯化的化合物使用硅胶或
Figure G2008800191317D00121
柱或
Figure G2008800191317D00122
柱纯化，用从100-0到0-100％的环己烷/EtOAc的梯度洗脱，或者用从100-0到0-100％戊烷/EtOAc的梯度洗脱，或者用从100-0到70-30％DCM/MeOH的梯度洗脱(添加或不添加0.1％NH3)。‘硅胶’是指色谱用硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，以及施加高达10p.s.i的氮气压力来加速柱洗脱。在使用薄层色谱(TLC)时，它是指使用板(通常为铝箔板上的3×6cm硅胶)和荧光指示器(254nm)(例如Fluka 60778)的硅胶TLC。
通过制备HPLC纯化：
通过制备HPLC纯化的化合物使用条件A或条件B纯化：条件A：WatersXBridge Prep苯基柱(150×9mm内径的柱，5μm粒径，PDA/MS检测，流速21.25ml/min)，用含有0.1％二甲基乙胺的95-5％到5-95％水/乙腈的梯度洗脱；条件B：C18-反相柱(100×22.5mm内径的Genesis柱，7μm粒径，在230或254nm处UV检测，流速5-15mL/min)，用含有0.1％TFA的100-0％到0-100％水/乙腈或水/MeOH的梯度洗脱。当使用条件B时，通过在EtOAc和碳酸氢钠饱和溶液之间分配来释放游离碱。将有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。或者，通过流经
Figure G2008800191317D00123
SCX-2柱(用NH3/甲醇洗脱)来释放游离碱。
实验部分中所使用的缩写：
Aq.＝水溶液(aqueous)
BOC＝叔丁氧羰基
bs＝宽单峰(NMR)
Cs2CO3＝碳酸铯
d＝双峰(NMR)
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMP＝
DMSO＝二甲亚砜
eq.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
HCl＝盐酸
H2O＝水
HPLC＝高压液相色谱
IMS＝工业用甲醇变性酒精(industrial methylated spirit)
iPrOH＝异丙醇
LCMS＝液相色谱质谱
M＝摩尔
m＝多重峰(NMR)
MeOH＝甲醇
Mg＝毫克
MgSO4＝硫酸镁
min＝分钟
mL＝毫升
Na2CO3＝碳酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NMR＝核磁共振
q＝四重峰(NMR)
Rt＝保留时间
RT＝室温
Sat＝饱和
t＝三重峰(NMR)
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
参考实施例1：硼酸酯的形成
如下制备以上方案1的最终步骤的硼酸酯产物。向卤化物(1eq.)和双(频哪醇合)二硼(1.3eq.)在DMSO中的溶液中添加KOAc(3eq.)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(0.05eq.)。将该混合物在90℃下加热，直到反应完成。将该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层依次用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。然后通过柱色谱纯化所得残留物。
参考实施例2：4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺
Figure G2008800191317D00141
在0℃下，经30分钟向二甲胺的H2O溶液(40％w/w，15.0mL，120mmol)中添加4-甲基-3-硝基-苯磺酰氯(9.42g，40mmol)的DCM(60mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，之后允许温热至室温并搅拌过夜。该反应混合物用H2O(100mL)和DCM(40mL)稀释，分离各层。有机层接连用水、HCl(aq.，0.1M)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得浅黄色固体状的标题化合物(9.13g，94％)。
[M+H]+244.9
参考实施例3：3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺
Figure G2008800191317D00151
向4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8.57g，34.7mmol)的浓硫酸(80mL)溶液中添加1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷(triazinane)-2，4，6-三酮(5.97g，20.8mmol)，将该橙色反应混合物在RT下搅拌16小时。添加另外2g的1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮，并继续搅拌5小时。然后将该反应混合物倾在冰水上，并搅拌15分钟。将所得乳状/白色固体过滤，用H2O洗涤，然后溶于EtOAc中。有机层用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得白色固体状的标题化合物(10.41g，93％)。
[M+H]+323.1(79Br)325.0(81Br)
参考实施例4：1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯
Figure G2008800191317D00152
使用4-甲磺酰基-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(17.0g，85％)。
[M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)
参考实施例5：1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯
Figure G2008800191317D00153
使用4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备。获得黄色固体状的标题化合物(68.0g，79％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，7.50(dd，J＝2.8，7.6，1H)和7.58(dd，J＝2.9，7.4，1H)。
参考实施例6：4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺
Figure G2008800191317D00161
向3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9.15g，28.3mmol)的二噁烷(60mL)溶液中添加DMF-DMA(11.3mL，84.9mmol)。将该深红色的反应混合物在80℃下加热24小时，随后在90℃下加热16小时。将该混合物冷却到RT，浓缩至50％的体积，倾入水中，并萃取入EtOAc中。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得红色固体状的3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(10.4g，91％)。在0℃下，向该酰胺(10.4g，25.7mmol)和雷尼镍(
Figure G2008800191317D00162
-nickel)(在水中的悬浮液，20mL)在MeOH∶THF(1∶1，200mL)中的悬浮液中添加肼一水合物(1.9mL，38.6mmol)，将该混合物在RT下搅拌40分钟。然后使该反应混合物过滤通过硅藻土，滤饼用EtOAc和水洗涤。分离水层，然后用EtOAc萃取。合并的有机层先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。所得粉红色固体通过柱色谱纯化，然后从iPrOH和EtOH中重结晶，获得白色固体状的标题化合物(3.5g，41％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)2.72(s，6H)，6.70(m，1H)，7.49(明显(apparent)t，J＝2.7，1H)，7.68(d，J＝1.1，1H)，7.94(m，1H)和9.04(bs，1H)。
参考实施例7：4-溴-6-甲磺酰基-1H-吲哚
Figure G2008800191317D00163
使用1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(1.8g，76％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)3.11(s，3H)，6.70(m，1H)，7.52(dd，J＝2.5，3.0，1H)，7.81(d，J＝1.5，1H)，8.10(dd，J＝1.0，1.5，1H)和9.34(bs，1H)。
参考实施例8：4-溴-6-氟-1H-吲哚
Figure G2008800191317D00171
使用1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(6.06g，33％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)6.57(明显t，J＝2.7，1H)，7.04(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.12(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.20-7.25(m，1H)和8.25(s，1H)。
参考实施例9：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-羧 酰胺
Figure G2008800191317D00172
用30％过氧化氢水溶液(2.7mL，4.95mmol)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)处理4-溴-1H-吲哚-6-腈(1g，4.50mmol)的甲醇(10mL)溶液，然后在40℃下加热1小时。将该反应混合物冷却，用水处理，在冰浴中冷却。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，获得4-溴-1H-吲哚-6-羧酰胺(1.05g，97％)，通过一般方法(方案1)将其转化为标题硼酸酯(0.80g，67％)。
NMRδH(300MHz，DMSO-d6)1.35(s，12H)，6.78(m，1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.06(s，1H)和11.40(bs，1H)。
参考实施例10：5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure G2008800191317D00173
在0℃下，用三氟乙酸酐(6.1mL，42.6mmol)处理5-氟吲哚(5g，37.0mmol)的DMF(40mL)溶液。在30分钟后，将该反应液倾入水中，通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后真空干燥。然后将固体溶于10％NaOH水溶液(200mL)，在回流下加热1小时。然后将该反应混合物冷却，用二氯甲烷洗涤，用HCl水溶液酸化。通过过滤收集所得白色沉淀，用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发。将所得物质(5g，75％)溶于甲醇(80mL)中，用浓硫酸(2mL)处理，然后在回流下加热过夜。将反应液冷却，收集所得沉淀，用水洗涤，真空蒸发，获得作为桃红色固体的5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(4.5g，83％)。
在室温下，将三(三氟乙酸)铊(8.45g，15.6mmol)的TFA(35mL)溶液添加到5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(2g，10.4mmol)的TFA(10mL)溶液中，并搅拌2小时。将该反应混合物真空蒸发，将所得残留物悬浮于水(25mL)中，然后用碘化钾(5.2g，31.3mmol)的水(50mL)溶液处理。用二氯甲烷(100mL)和甲醇(5mL)处理该反应混合物，通过过滤通过硅藻土来除去所得沉淀。分离有机层，依次用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空蒸发。将所得物质溶于甲醇(60mL)中，用40％NaOH水溶液(60mL)处理，然后回流2小时。将该反应混合物冷却，用DCM/MeOH(比率95∶5)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，获得粗固体。通过柱色谱纯化，获得浅棕色固体状的5-氟-4-碘-1H-吲哚(1.05g，39％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)6.49-6.52(m，1H)，6.95(明显dt，J＝0.4，8.6，1H)，7.26-7.33(m，2H)和8.35(s，1H)。
将5-氟-4-碘-1H-吲哚(261mg，1.0mmol)的二噁烷(1mL)溶液用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)、乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)和双(环己基)膦基-2-联苯(28mg，0.08mmol)处理，然后加热到80℃。经由注射器添加频哪醇硼烷的溶液(1M THF溶液，2.66mL，2.66mmol)。30分钟之后，将该反应混合物冷却，然后用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。使所得混合物通过相分离柱，将二氯甲烷层真空蒸发，获得标题化合物，其未经纯化而使用。
参考实施例11：(6-氯-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺
Figure G2008800191317D00181
在5℃下，经5分钟向2，4，6-三氯嘧啶(10ml；87mmol)和DIPEA(16mL；92mmol)在二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(8ml；91mmol)(在添加过程中白色固体分离)。在搅拌该反应混合物的同时，使之温热到室温过夜(16小时)。真空脱除挥发物，将所得残留物溶解(CH2Cl2)，蒸发到二氧化硅上，通过快速色谱纯化(90∶10到50∶50汽油(petrol)/EtOAc作为洗脱剂)，获得区域异构体产物：4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-吗啉(2.46g；12％)和4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-吗啉(9.72g；48％)。
将4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-吗啉(0.50g；2.13mmol)、DIPEA(408μL；2.34mmol)和3-(2-氨基乙基)吡啶(290mg；2.37mmol)在无水甲醇(10mL)中的搅拌溶液在65-70℃下加热48小时。将该反应混合物在水/CH2Cl2之间分配，将有机层干燥，浓缩，通过快速色谱纯化(95∶5到85∶15CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)，获得白色固体状的标题化合物(0.51g；75％)。
δH(400MHz，CDCl3)2.94(t，J＝6.8，2H)，3.58-3.62(m，2H)，3.74-3.78(m，8H)，4.69(br s，1H)，5.71(s，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，8.50(s，1H)，8.52-8.53(m，1H)。
参考实施例12：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6- 腈
Figure G2008800191317D00191
使用方案1的一般方法来制备。标题化合物作为灰白色固体获得。
δH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.12(m，1H)，7.46(t，J＝2.9，1H)，7.8(t，J＝1.1，1H)，7.87(d，J＝1.3，1H)，8.42(br s，1H)。
参考实施例13：4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-磺 酸二甲基酰胺
Figure G2008800191317D00192
使用方案1的一般方法来制备。标题化合物作为白色固体获得(1.85g，46％)。
[M+H]+350.2(10B)351.2(11B)
参考实施例14：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-三氟甲基 -1H-吲哚
Figure G2008800191317D00201
使用方案1的一般方法来制备。标题化合物作为浅黄色固体获得(1.37g，92％)。
[M+H]+311.2(10B)312.2(11B)
参考实施例15：6-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 1H-吲哚
Figure G2008800191317D00202
使用方案1的一般方法来制备。标题化合物作为浅黄色固体获得(2.4g，51％)。
NMRδH(300MHz，DMSO-d6)1.36(s，12H)，3.18(s，3H)，6.87(m，1H)，7.73(明显t，J＝2.5，1H)，7.85(d，J＝1.5，1H)，8.07(dd，J＝1.0，1.5，1H)和11.73(bs，1H)。
参考实施例16：6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure G2008800191317D00203
使用方案1的一般方法来制备。标题化合物作为白色固体获得(4.6g，61％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)1.39(s，12H)，7.02(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.38(dd，J＝2.4，9.9，1H)和8.16(s，1H)。
参考实施例17：4-溴-1H-吲哚-2-羧酰胺
Figure G2008800191317D00211
将草酰氯(0.9mL，10mmol)添加到4-溴-1H-吲哚-2-羧酸(2.1g，8.8mmol)的DCM悬浮液中，并将该混合物搅拌2小时。将所形成的溶液滴加到氨(37％，50mL)和冰(50mL)的搅拌混合物中。使所得混合物静置3天。将该混合物过滤，滤液用EtOAc萃取。将过滤获得的固体溶于EtOAc中，将有机溶液合并，干燥(MgSO4)，然后蒸发，获得棕色固体状的标题化合物(2.1g，100％)。
NMRδH(400MHz，CD3OD)7.11(dd，J＝7.5，8.3，1H)，7.16(d，J＝0.9，1H)，7.25(dd，J＝0.78，7.54，1H)和7.43(d，J＝8.3，1H)。
参考实施例18：4-溴-1H-吲哚-2-腈
Figure G2008800191317D00212
将三氯氧化磷(1.9mL，20mmol)加入到4-溴-1H-吲哚-2-羧酰胺(1.32g，5.5mmol)的甲苯(10mL)悬浮液中，并将该混合物在回流下搅拌45分钟。一经冷却，将该混合物倾入Na2CO3水溶液(饱和，50mL)中，搅拌该混合物，直到泡腾平息。分离各层，水相用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，蒸发至干。通过柱色谱纯化粗物质，获得固体状的标题化合物(1.00g，82％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)7.22-7.28(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)和8.79(s，1H)。
参考实施例19：4-溴-2-三氟甲基-1H-吲哚
Figure G2008800191317D00213
将2-甲基-3-溴-苯胺(6.05g，37mmol)在吡啶(8mL)和DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃，用三氟乙酸酐(11.5mL，81.4mmol)逐滴处理。将该反应混合物在RT下搅拌2小时，然后用氯化铵的水溶液猝灭。有机层用MgSO4干燥，蒸发至干，获得灰白色固体状的N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，其未经进一步纯化而使用(10g)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，7.14(明显t，J＝8.0，1H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.66(d，J＝8.0，1H)和7.75(bs，1H)。
将N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2.1g，7.4mmol)和过氧化苯甲酰(100mg)在四氯化碳(50mL)中的溶液在照射下(150W钨灯)加热到回流。然后，将溴(0.55mL，10.4mmol)的四氯化碳(3mL)溶液滴加到回流溶液中，并继续加热16小时。将该反应混合物冷却到RT，用DCM稀释。有机层用硫代硫酸钠洗涤，蒸发至干，获得作为棕色残留物的N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，其未经纯化而使用(2.9g)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)4.71(s，2H)，7.30(明显t，J＝8.0，1H)，7.55(d，J＝8.0，1H)，7.82(d，J＝8.0，1H)和8.79(bs，1H)。
用三苯基膦(2.3g，8.7mmol)处理N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2.9g)的甲苯(40mL)溶液。将该溶液在60℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。通过过滤收集沉淀的米黄色固体，用二***洗涤，然后溶于DMF(60mL)中，并在氮气下加热至回流，保持16小时。将该反应混合物蒸发至干，然后在EtOAc和饱和碳酸钠溶液之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，通过柱色谱纯化，获得黄色固体状的标题化合物(1.55g，84％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)7.00(s，1H)，7.19(明显t，J＝7.9，1H)，7.36-7.41(m，2H)和8.53(bs，1H)。
参考实施例20：4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-三氟甲基 -1H-吲哚
使用参考实施例1的一般方法来制备。标题化合物作为白色固体获得(1.55g，55％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.33(dd，J＝7.0，8.3，1H)，7.42(s，1H)，7.53(d，J＝8.3，1H)，7.70(d，J＝7.0，1H)和8.37(bs，1H)。
参考实施例21：4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-腈
Figure G2008800191317D00231
在80℃下，将4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷(2.1mL，14.5mmol)滴加到4-溴-1H-吲哚-2-腈(1.27g，5.8mmol)、乙酸钯(33mg，0.145mmol)、三乙胺(1.21mL，8.7mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(203mg，0.58mmol)在二噁烷中的混合物中。将该反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后允许在RT下静置过夜。该反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。所得的粗物质通过柱色谱纯化，获得棕色固体状的标题化合物(1.02g，66％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.36-7.42(m，1H)，7.51(明显dt，J＝1.0，8.3，1H)，7.67′-7.7′4(m，2H)和8.51(s，1H)。
实施例1[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙 基)-胺
将(6-氯-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺(88mg，0.28mmol)、1M碳酸钠水溶液(0.82mL，3eq.)、吲哚硼酸酯(129mg，1.8eq.)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mg，0.05eq.)在乙腈(3mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热50分钟。将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，合并的有机层用盐水洗涤，分离并干燥(MgSO4)。粗产物通过柱色谱纯化，获得白色固体状的所需化合物(20mg)。
δH(400MHz，CDCl3)3.00(t，J＝6.8，2H)，3.71(q，J＝6.8，2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.89-3.92(m，4H)，4.72(br s，1H)，6.21(s，1H)，7.04(s，1H)，7.15(d，J＝8.8，1H)，7.38(dd，J＝10.6和2.2，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，8.26(br s，1H)，8.53-8.55(m，2H)。
[M+H]+419.2
实施例24-[2-吗啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺 酸二甲基酰胺
使用对于[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制备，获得白色固体状的标题化合物(0.024g)。
δH(400MHz，CDCl3)2.74(s，6H)，3.00(m，2H)，3.74(m，2H)，3.82(m，2H)，3.90(m，4H)，4.77(br s，1H)，6.21(s，1H)，7.22(m，1H)，7.30(m，1H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.89(m，1H)，7.95(s，1H)，8.54(m，2H)，8.69(br s，1H)。
[M+H]+508.2。
实施例3[6-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙 基)-胺
使用对于[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制备，获得白色固体(17mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.89(t，J＝6.8，2H)，3.59(q，J＝6.8，2H)，3.70-3.73(m，4H)，3.77-3.79(m，4H)，4.61(br s，1H)，6.13(d，J＝2.8，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.26(dd，J＝8.8和4.0，1H)，7.48(d，J＝7.6，1H)，8.12(br s，1H)，8.42-8.45(m，2H)。
[M+H]+419。
实施例44-[2-吗啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈
使用对于[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制备，获得灰白色固体(47mg)。
δH(400MHz，CDCl3)3.00(t，J＝6.8，2H)，3.73(q，J＝6.8，2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，4.77(br s，1H)，6.18(s，1H)，7.15(s，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.59(d，J＝7.6，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)，8.53-8.55(m，2H)，8.61(br s，1H)。
[M+H]+426。
实施例5[6-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3- 基-乙基)-胺
使用对于[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制备，获得白色固体(17mg)。
δH(400MHz，CDCl3)3.00(t，J＝6.8，2H)，3.12(s，3H)，3.73(q，J＝6.8，2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，4.75(br s，1H)，6.22(s，1H)，7.02(s，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.54-7.55(m，1H)，7.59(d，J＝7.2，1H)，8.05(s，1H)，8.11(s，1H)，8.53-8.55(m，2H)，8.65(br s，1H)。
[M+H]+479。
实施例64-[2-吗啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羧 酰胺
使用对于[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制备，获得灰白色固体(14mg)。
δH(400MHz，95∶5CDCl3/MeOD)2.93(t，J＝6.8，2H)，3.33(s，2H)，3.64(t，J＝6.8，2H)，3.76-3.78(m，4H)，3.80-3.82(m，4H)，6.21(s，1H)，6.98(s，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.85(s，1H)，7.97(s，1H)，8.37-8.38(m，1H)，8.41(s，1H)。
[M+H]+444。
实施例7[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3- 基-乙基)-胺
使用对于[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制备，获得浅黄色固体(28mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.99(m，3H)；3.50(m，2H)；3.82(4H，m)；3.91(4H，m)；4.73(brs，1H)；6.16(s，1H)；7.26(m，1H)；7.40(m，1H)；7.49(m，2H)；7.58(m，2H)；8.52-8.55(m，3H)。
[M+H]+469。
实施例8[6-(2-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙 基)-胺
使用对于[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制备，获得灰白色固体(24mg)。
δH(400MHz，CDCl3)3.00(m，2H)；3.74(m，2H)；3.83(m，4H)；3.89(m，4H)；4.77(brs，1H)；6.15(s，1H)；7.31(m，1H)；7.46(m，2H)；7.59(m，2H)；8.55(m，2H)；9.02(brs，1H)。
[M+H]+426。
实施例9：生物学试验
对如前面的实施例中所述制备的本发明化合物进行以下系列生物学试验：
(i)PI3K生物化学筛选
在1μM的浓度下使用纯化的重组酶和ATP在放射分析中测定PI3K的化合物抑制。将所有化合物在100％DMSO中系列稀释。将激酶反应物在室温下孵育1小时，然后通过添加PBS来终止反应。随后使用S形剂量反应曲线拟合(可变斜率)来测定IC50值。所试验的全部化合物具有50μM或更低的对抗(against)PI3K的IC50。通常，对抗PI3K的IC50是5-500nM。
(ii)细胞增殖抑制
将细胞以最佳密度接种到96孔板中，在试验化合物的存在下孵育4天。随后将Alamar BlueTM添加到分析培养基中，将细胞孵育6小时，然后在544nm激发、590nm发射处读数。使用S形剂量反应曲线拟合来计算EC50值。所试验的全部化合物在所使用的细胞系范围内具有50μM或更低的EC50。
实施例10片剂组合物
如下所示制备每片重0.15g且含有25mg本发明化合物的片剂：
用于10000片的组成
本发明的化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。然后迫使该混合物通过筛目大小为0.5mm的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮于温水(90ml)中。所得糊料用于将该粉末制粒。将颗粒干燥，在筛目大小为1.4mm的筛上破碎成小碎片。添加剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸镁，小心地混合，加工成片剂。
实施例11可注射制剂
本发明的化合物            200mg
pH的0.1M盐酸溶液或
0.1M氢氧化钠溶液足量至    pH 4.0-7.0
无菌水足量至              10ml
将本发明化合物溶于大部分水(35-40℃)中，视需要用盐酸或氢氧化钠调节pH至4.0-7.0。然后将该批料用水补足体积(make up to volume)，经无菌微孔过滤器过滤到无菌的10ml琥珀色玻璃管形瓶(型号1)中，用无菌封闭物(closure)和顶封(overseals)密封。
实施例12肌内注射制剂
本发明的化合物                            200mg
苄醇                                      0.10g
四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)75          1.45g
注射用水足量至                            3.00ml
将本发明的化合物溶于四氢呋喃聚乙二醇醚中。然后添加并溶解苄醇，添加水至3ml。然后通过无菌微孔过滤器过滤该混合物，密封于无菌的3ml玻璃管形瓶(型号1)中。
实施例13糖浆制剂
本发明的化合物                            250mg
山梨醇溶液                                1.50g
甘油                                      2.00g
苯甲酸钠                                  0.005g
矫味剂                                    0.0125ml
纯化水足量至                              5.00ml
将本发明的化合物溶于甘油和大部分纯化水的混合物中。然后将苯甲酸钠水溶液加入到该溶液中，随后添加山梨醇溶液，最后添加矫味剂。用纯化水补足体积，并充分混合。

Claims (11)

1.式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：
Figure F2008800191317C00011
其中：
R1是基团-NR-(CHR)m-X；
R2是取代的吲哚基；
R是H或C1-C6烷基；
m是1、2、3或4；以及
X是吡啶基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(Ia)的结构：
Figure F2008800191317C00012
其中R2和X如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是在5位被卤素取代或在6位被卤素、CN、CF3、-CONH2、-SO2NMe2或-SO2Me取代的吲哚-4-基。
4.化合物，其选自：
[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；
4-[2-吗啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺；
[6-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；
4-[2-吗啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈；
[6-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；
4-[2-吗啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；
[6-(2-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；以及它们的药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的权利要求1-4中任一项所定义的化合物。
6.权利要求1-4中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法医学治疗人或动物体的方法。
7.权利要求1-4中任一项所定义的化合物，其用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症。
8.权利要求1-4中任一项所定义的化合物在制备用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。
10.治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症的方法，所述方法包括将权利要求1-4中任一项所定义的化合物施用于需要其的患者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。
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