CN102311431B - 一种制备无水β-氨曲南的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备无水β-氨曲南的方法，在现有技术胺-HCl-乙醇制备方法的基础上，用有机酸代替无机酸，再进行中和，降温结晶，避免了无机酸对洁净区设备的腐蚀以及潜在的质量风险，保证了产品质量的稳定性，使生产能够持续正常。

Description

一种制备无水β-氨曲南的方法

技术领域

本发明涉及一种β-氨曲南的精制方法，具体涉及由α-氨曲南制备得到高纯度β-氨曲南的方法，属医药化工领域。

背景技术

氨曲南是临床上第一个人工合成的单环内酰胺抗生素，由美国的Bristol-Myers Squibb公司开发研制，1986年在巴基斯坦，1988年在印度尼西亚以商品名Azactam上市。1987年在日本上市，同时在德国、西班牙、法国等上市。2002年原料进口中国，制剂由施贵宝公司于1997年在我国境内生产上市。氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、***、脑膜炎双球菌等。临床中适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：***、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。其化学名称为：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式为：C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，化学结构如下：

氨曲南具有多晶性，目前报道的氨曲南共有4种晶形，即α、β、γ、δ，其中通过常规缩合水解反应制备的氨曲南都是α-氨曲南，其含水量在7.5-15％范围内，为无定形粉末，结晶性差，稳定性差，极易变红，不易长期放置，不适合药用，因此应通过转晶的形式转化成稳定的晶形。而β-氨曲南为无水氨曲南，不吸潮，晶形好，流动性好，易于分装，稳定性高，适宜药用，因此α-氨曲南转化为β-氨曲南是目前通用的制备药用氨曲南的途径。

目前有多种方法制备β-氨曲南。美国专利申请US946,838报道了其制备方法：即把α-氨曲南加入到55-60℃的无水乙醇中溶解，然后冷却析出晶体，即为目标产物。另有报道利用氨曲南在碱性条件下溶于乙醇经无菌过滤后再加入无水氯化氢溶解气的方式游离氨曲南，即得目标产物。另外，中国专利申请CN1545514用60倍无水乙醇通过加热溶解冷却结晶的方式也能制得目标产物，CN200610161071改单一溶剂为混合溶解以增加其溶解性也能得到目标物。

然而，以上方法都存在较大的技术缺陷或质量隐患。美国专利申请US946838中记载的方法采用高温加热溶解，一会破坏产物结构易造成其分解，二是即使暂时溶解，但时间较短，无法通过无菌过滤，生产上是行不通的。目前通用的胺-HCl-乙醇制备方法，由于盐酸气的强腐蚀性，特别是氯离子的侵蚀性对无菌设备提出了较高的要求，同时氯离子长期的侵蚀对洁净区防腐和设备材质都有不同程度的伤害，存在较大的设备隐患和质量风险。用大规模溶剂溶解的方法和高温溶解一样，不利于工业化生产，混合溶剂溶解一样需大规模溶剂，且混合溶剂不易回收和套用。

发明内容

针对以上方法的缺陷，本发明的目的是提供一种制备高纯度无水β-氨曲南的无菌原料药的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明提供一种制备无水β-氨曲南的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

1)常温下，将α-氨曲南加入有机溶剂中，加入有机碱中和，溶清，脱色除菌，进入无菌结晶罐；

2)加入有机酸中和，调节pH值，冷却，搅拌，结晶，养晶30min，制得无水β-氨曲南。

进一步，根据前述方法，在步骤1)中，所述有机溶剂包括：乙醇、丙酮或异丙醇，优选乙醇；所述有机溶剂所用质量为α-氨曲南质量的5-20倍，优选10-12倍为最佳结晶量。有机溶剂除乙醇外，单一的丙酮一样也可用作制备氨曲南的溶剂，出于实用性和控制成本考虑，不考虑用混合溶剂制备，但并不表示醇酮混合溶剂不可行，事实上，低级醇酮(五碳以下)的混合溶剂一样可制备目标产物。

进一步，根据前述方法，在步骤1)中，所述有机碱包括：三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基丙胺、正丁胺，优选三乙胺、N，N-二乙基丙胺、正丁胺，更优选三乙胺。α-氨曲南的溶解除常用的三乙胺外，二乙基丙胺、DMF、三甲胺等有机胺均可用作溶解剂。

进一步，根据前述方法，在步骤2)中，所述有机酸包括：甲酸、乙酸、苯甲酸等一元酸，乙二酸、柠檬酸等多元酸，或甲磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸，优选甲酸和乙二酸。

进一步，根据前述方法，在步骤2)中，所述pH值的调节范围为1-3，优选pH值为2。

进一步，根据前述方法，在步骤1)和2)中，所述中和的温度为-5-35℃，优选15-25℃；在步骤2)中，所述结晶的温度为-5-35℃，优选-5-25℃。溶解温度和结晶温度都是在抗生素常规许可的范围内，亦即-5-35℃，但出于生产实用性和成本控制，15-25℃为中和最佳温度，-5-25℃为结晶最佳温度。

按照现有技术工艺，用胺-HCl-乙醇制备工艺除具有盐酸气直接腐蚀设备和潜在的氯离子侵蚀对质量有潜在的隐患外，其它方面诸如生产实用性、规模、溶剂回收利用等都比其他方法有较大优势。为弥补HCl气和氯离子的潜在影响，本发明采用有机酸代替无机强酸，经过实际证明，甲酸，乙酸，苯甲酸等一元酸，以及乙二酸，柠檬酸等多元酸都可以代替盐酸，但卤代酸(如三氯乙酸、三氟乙酸或卤代芳酸)由于同样有氯离子影响除外，同时有机磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸一样也可以代替盐酸，同时对不锈钢不产生腐蚀。这样，盐酸气对无菌设备的腐蚀问题可以得到根本的解决，同时也不必提升温度或改变溶剂***，无菌和质量稳定性得到保证，设备维护及成本大大降低，质量风险得到较好的控制。

具体实施方式

以下方法通过实验来进一步来解释和说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

对照例1：胺-HCl-乙醇制备法

1)在500搪瓷溶解罐内加入500L无水乙醇，加入40kg含水量为11％的α-氨曲南，搅拌，25℃下加入三乙胺10L，待完全溶解后加入活性炭4kg脱色30min，压入全管道内衬聚四氟防腐保护的管道中，经无菌过滤压入内衬聚四氟的结晶罐内；

2)在另一300L内衬聚四氟的不锈钢罐内压入10％的无水盐酸乙醇，加入活性碳0.5kg，经脱色后压入全程聚四氟防腐内衬的管道除菌后压入步骤1)的结晶罐内(所有管道全内衬聚四氟，全密封)，调节pH值为2-3，结晶2h，经防腐处理的离心机离心，100L无水丙酮洗涤后烘干，得β-氨曲南成品，共32.5kg。由于以上设备还是可能和盐酸气接触，不锈钢设备一律进行防腐处理，并每批定期检查结晶罐内壁，防止腐蚀隐患。

对照例2：胺-HCl-乙醇制备法

1)在三颈瓶中加入500ml无水乙醇，加入40g含水量为11％的α-氨曲南，搅拌，25℃下加入三乙胺10ml，待完全溶解后加入活性炭4g，室温脱色30min，过滤，滤液加入1000ml结晶罐内；

2)另取100ml圆底烧瓶，加入30％的无水盐酸乙醇50ml，加入活性炭0.5g，室温脱色30min，用不锈钢除菌过滤器过滤，母液滴加入步骤1)的结晶罐内，调节pH值为2.1，搅拌析出结晶，养晶2h，过滤，100ml丙酮洗涤，干燥，得β-氨曲南精品31.9g，收率79.97％，含水量0.9％，含量98.61％。

实施例1：

1)在三颈瓶中加入500ml无水乙醇，加入40g含水量为11％的α-氨曲南，搅拌，25℃下加入三乙胺10ml，待完全溶解后加入活性炭4g，室温脱色30min，过滤，滤液加入1000ml结晶罐内；

2)另取100ml圆底烧瓶，加入30％的无水甲酸乙醇50ml，加入活性炭0.5g，室温脱色30min，用不锈钢除菌过滤器过滤，母液滴加入步骤1)的结晶罐内，调节pH值为2.5，搅拌析出结晶，养晶2h，过滤，100ml丙酮洗涤，干燥，得β-氨曲南精品31.5g，收率78.75％，含水量1.2％，含量98.8％。

实施例2：

1)在三颈瓶中加入500ml无水乙醇，加入40g含水量为11％的α-氨曲南，搅拌，25℃下加入三乙胺10ml，待完全溶解后加入活性炭4g，室温脱色30min，过滤，滤液加入1000ml结晶罐内；

2)另取100ml圆底烧瓶，加入30％的无水乙二酸乙醇50ml，加入活性炭0.5g，室温脱色30min，用不锈钢除菌过滤器过滤，母液滴加入步骤1)的结晶罐内，调节pH值为2，搅拌析出结晶，养晶2h，过滤，100ml丙酮洗涤，干燥，得β-氨曲南精品33.5g，收率83.75％，含水量1.2％，含量98.71％。

实施例3：

1)在三颈瓶中加入500ml无水乙醇，加入40g含水量为11％的α-氨曲南，搅拌，25℃下加入三乙胺10ml，待完全溶解后加入活性炭4g，室温脱色30min，过滤，滤液加入1000ml结晶罐内；

2)另取100ml圆底烧瓶，加入30％的无水苯甲酸乙醇50ml，加入活性炭0.5g，室温脱色30min，用不锈钢除菌过滤器过滤，母液滴加入步骤1)的结晶罐内，调节pH值为2，搅拌析出结晶，养晶2h，过滤，100ml丙酮洗涤，干燥，得β-氨曲南精品33.8g，收率84.5％，含水量1.12％，含量98.5％。

实施例4：

1)在三颈瓶中加入500ml无水乙醇，加入40g含水量为11％的α-氨曲南，搅拌，25℃下加入三乙胺10ml，待完全溶解后加入活性炭4g，室温脱色30min，过滤，滤液加入1000ml结晶罐内；

2)另取100ml圆底烧瓶，加入30％的无水甲磺酸乙醇50ml，加入活性炭0.5g，室温脱色30min，用不锈钢除菌过滤器过滤，母液滴加入步骤1)的结晶罐内，调节pH值为2，搅拌析出结晶，养晶2h，过滤，100ml丙酮洗涤，干燥，得β-氨曲南精品32.9g，收率82.25％，含水量1.08％，含量98.43％。

以上实施例中所用酸均为有机酸，除菌过滤均为不锈钢过滤器，过滤后不经洗涤，直接放置一天后均未出现锈蚀现象，而对照例中盐酸乙醇则对不锈钢过滤器有较强的腐蚀铁锈痕迹。

Claims (11)

1.一种制备无水β-氨曲南的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)常温下，将α-氨曲南加入有机溶剂中，加入有机碱中和，溶清，脱色除菌，进入无菌结晶罐；所述有机碱为三乙胺、三甲胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基丙胺或正丁胺；

2)加入有机酸中和，调节pH值，冷却，搅拌，结晶，养晶30min，制得无水β-氨曲南；

其中，在步骤1)和2)中，所述中和的温度为15-25℃。

2.根据权利要求1所述的方法，在步骤1)中，所述有机溶剂为乙醇、丙酮或异丙醇。

3.根据权利要求1或2所述的方法，所述有机溶剂所用质量为α-氨曲南质量的5-20倍。

4.根据权利要求3所述的方法，所述有机溶剂所用质量为α-氨曲南质量的10-12倍。

5.根据权利要求1所述的方法，在步骤2)中，所述有机酸为一元酸、多元酸或有机磺酸。

6.根据权利要求5所述的方法，所述一元酸为甲酸、乙酸或苯甲酸，所述多元酸为乙二酸或柠檬酸，所述有机磺酸为甲磺酸或对甲苯磺酸。

7.根据权利要求1或5所述的方法，所述有机酸为甲酸或乙二酸。

8.根据权利要求1所述的方法，在步骤2)中，所述pH值的调节范围为1-3。

9.根据权利要求8所述的方法，在步骤2)中，所述pH值为2。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，在步骤2)中，所述结晶的温度为-5-35℃。

11.根据权利要求10所述的方法，在步骤2)中，所述结晶的温度为-5～25℃。