CN1431211A - 头孢硫脒胺盐、制备方法及应用 - Google Patents

头孢硫脒胺盐、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢硫脒胺盐、制备方法及其应用。即将头孢硫脒和有机胺反应制得头孢硫脒胺盐；该胺盐可用于纯化头孢硫脒、经胺盐进一步制备得到头孢硫脒。本发明具有操作简便、使用溶剂量少，成本较低，可得到高纯度产品，产品的稳定性好。

Description

头孢硫脒胺盐、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及头孢菌素的盐类，具体地说是涉及头孢硫脒的胺盐、其制备方法及其在纯化头孢硫脒中的应用。
技术背景头孢硫脒是β-内酰胺类抗生素，结构式如I所示：
Figure A0311368800041
头孢硫脒抗菌谱与头孢噻吩相似，对G+菌有较强的抗菌作用，特别是对G+肠球菌有独特疗效，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。本品口服不吸收，血清蛋白结合率低，体内分布以胆汁最高，脑组织中浓度较低，体内不代谢，主要由尿排出。头孢硫脒主要用于敏感菌所至呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，产品在存放过程中易变色，导致颜色加深。
头孢硫脒在合成过程中使用溴乙酰溴，在产品中易残留溴离子，此外如缩合反应中，溶剂***的选择不好，对杂质的去除率不高，粗品含量较低。现有技术中头孢硫脒常用的精制方法是用酸、碱调等电点的方法；用酸、碱精制法易破坏头孢硫脒的β-内酰胺结构，如开环，造成产物降解，产品含量降低，对产品稳定性造成影响。此外还有采用溶析法，该方法需大量溶剂，成本高；蒸馏结晶法，缺点是成本较高，难操作、质量难以保证。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种头孢硫脒胺盐，制备方法及应用。
本发明利用该胺盐可制备得到内盐结构的7-N，N二异丙基硫乙酰氨基头孢烷酸，或制备头孢硫脒水合物。该方法具有操作简便、使用溶剂量少，成本较低，可得到高纯度产品，产品的稳定性好。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种头孢硫脒的胺盐，其特征是具有下列通式；其中R1、R2、R3选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳香烷基。
以上所说的头孢硫脒胺盐是头孢硫脒的三乙胺盐、二环己胺盐、特辛胺盐、二苯胺盐、二异丙胺或N-叔丁基环基胺盐。
本发明还提供了一种头孢硫脒胺盐的制备方法，其特征是将头孢硫脒I与具有下列通式III的胺直接反应制得一种具有生物活性的头孢硫脒胺盐；
Figure A0311368800052
其中R1、R2、R3选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳香烷基。
以上的制备方法包括以下步骤：
1、通式III的胺溶解或悬浮于适当的溶剂体系中。
所述的溶剂可为含水或不含水溶剂体系，如酮类、特别是烷基酮，如丙酮、甲基异丁基酮、二乙酮；醇类，特别是烷基醇、如甲醇、乙醇、异丙醇等；腈类，如含2～10个碳原子的腈类，如乙腈；一种羧酸酯，如含1～10个碳原子的羧酸的烷基酯，如乙酸乙酯；一种酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；醚类，如***、四氢呋喃，二恶烷；或上述溶剂的混合溶剂。上述烷基是指低级烷，如C1～12烷基，优选C1～6，更优选C1～4。
2、将步骤1得到胺溶液同头孢硫脒进行反应
每摩尔头孢硫脒需0.5～4.0摩尔的胺，以二环己胺为例，一般胺盐的量为1.0～3.0摩尔之间，优选1.2～1.5摩尔。
反应对温度没有特别要求，可为常温。将上述配比的头孢硫脒粗品逐步加入到步骤1的胺溶液中反应，时间约为10～60分钟，得到头孢硫脒胺盐澄清溶液。
3、将步骤2得到的盐分离
步骤2得到的头孢硫脒胺盐可通过常用的一些方法，如加入溶剂使胺盐沉淀出来，而杂质则溶解在溶剂中，所得到的胺盐纯度非常高，可达99％。所述溶剂可以是酮类如丙酮；醚类、如异丙醚、四氢呋喃；烷类，如正己烷、环己烷；卤代烷烃，如二氯甲烷等。
步骤2的头孢硫脒是游离状态，溶剂化合物状态，如水合物或离子状态如头孢硫脒的盐酸盐、硫酸盐等。其所含杂质，如溴离子等，杂质含量为8～10％，制备其胺盐，可得到高纯度产品，其杂质含量少于4％，以该复盐可直接制备头孢硫脒精制品。
本发明还提供了一种纯化头孢硫脒的方法，即用一种所述头孢硫脒胺盐进一步制备高纯度头孢硫脒的方法。
将含少量杂质，如含2～4％杂质的头孢硫脒胺盐制备头孢硫脒的方法，包括将所述胺盐溶于水、适当的溶剂或水和溶剂的混合溶液中，用活性碳脱色，过滤，用酸如无机酸或有机酸调节PH值为4～6，优选4.4～5.0，得到头孢硫脒，然后用适当的溶剂将其析出，经过滤、干燥得高纯度的头孢硫脒，其含量≥99％。
  以上所述的溶剂为酮类，包括烷基酮，如丙酮；醇类，包括烷基醇，如乙醇、异丙醇等。腈类，如乙腈；醚类，如四氢呋喃，二恶烷；所述的无机酸或有机酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸等。
将含少量杂质的头孢硫脒胺盐，如杂质含量为2～4％，经进一步纯化得头孢硫脒或其水合物杂质含量少于1％，甚至少于0.5％。
本发明的有益效果是用头孢硫脒胺盐纯化头孢硫脒具有操作简便、使用溶剂量少，成本较低，可得到高纯度产品，产品的稳定性好。
具体实施方式
下面的实施例具体的描述了本发明，但本发明并不局限于此。
本发明的头孢硫脒胺盐可以是指头孢硫脒的二环己胺盐，如通式IV所示：
Figure A0311368800071
和头孢硫脒特辛胺盐，如通式V所示：上述胺盐的制备方法如下具体描述：实施例1：头孢硫脒二环己胺盐的制备
20℃，11.9ml的二环己胺(0.06mol)溶于20ml丙酮中，搅拌下逐步加入头孢硫脒粗品17g(0.037mol，含量为92％)，溶解后，搅拌15分钟，将料液滴到200ml正己烷中，析出白色沉淀，过滤，用45ml正己烷洗三次，过滤、干燥得头孢硫脒二环己胺盐21克，其纯度为98.4％；其中头孢硫脒含量为69.02％。MP：141℃以上分解；HNMR(δppm CDCl3)：1.22[m.16H.硫脲上-(CH3)2-]；1.22~2.09(m 20H环己烷上-CH2-)；3.04(m 2H环己烷上-N-CH-)；3.23、3.51(dd 2H J＝18Hz头孢烯2位CH2)；3.77(d 4H J＝10Hz，-S-CH2-，CH-N＝)；4.95(m 2H-CH2-O-)；5.20(dJ＝12.5Hz头孢烯6位H)；5.62(s头孢烯7位H)。实施例2：头孢硫脒二环己胺盐的制备
25℃，11.9ml的二环己胺(0.06mol)溶于20ml四氢呋喃和2mlH2O中，搅拌下逐步加入头孢硫脒粗品17g(0.037mol，含量为92％)，溶解后，搅拌15分钟，将300ml丙酮滴到料液中，析出白色沉淀，过滤，用50ml丙酮洗三次，过滤、干燥得头孢硫脒二环己胺盐20克，其纯度为：98.00％；其中头孢硫脒含量为68.79％MP：141℃以上分解；HNMR(δppm CDCl3)：同例1相同。实施例3：头孢硫脒特辛胺盐制备
25℃，20ml丙酮中加8.01ml(0.05mol)特辛胺，搅拌下，逐步加17克头孢硫脒粗品，溶解后，反应半小时，析出果冻状固体，加200ml异丙醚，研磨1小时，得白色沉淀；过滤，用50异丙醚洗二次，抽干，干燥得头孢硫脒特辛胺盐19.2克，其纯度为97.1％；其中头孢硫脒含量为74.5％。MP：85℃H-NMR(δppm D2O)：1.02(s，9H，特辛胺上烷基)；1.11~1.23(m，12H，硫脲侧链上烷基)；1.42(s，6H，特辛胺上N-C-CH3)；1.65(s，2H，特辛胺上-C-CH2-C-)；1.89，2.09(S，3H，-COCH3)；3.39、3.65(d，2H，J＝18Hz，头孢烯2位CH2)；4.03～4.72(m，4H，-S-CH2-，-CH-N-)；4.89(dd，1H，-CH2O-)；5.14(d，1h，J＝5Hz，头孢烯6位H)；5.62(d，1H，J＝5Hz，头孢稀7位H)。实施例4：头孢硫脒特辛胺盐制备
25℃，20ml乙腈和4mlH2O中加8.01ml(0.05mol)特辛胺，搅拌下，逐步加17克头孢硫脒粗品，溶解后，反应半小时，析出果冻状固体，加100mlCH2Cl2，得白色沉淀，研磨1小时，过滤，用30丙酮洗二次，抽干，得头孢硫脒特辛胺盐18.26克，纯度为96.5％；其中头孢硫脒含量为74.1％。MP：86℃H-NMR(δppm D2O)：同例3相同。
头孢硫脒胺盐用于纯化头孢硫脒的应用如下实施例：实施例5：头孢硫脒精制
25℃，15.2克(纯度98.4％)实施例1得到的头孢硫脒二环己胺胺盐，悬浮于5mlH2O和50mlTHF的混合溶剂中，搅拌下用6mol/L盐酸调PH＝4.5，加1克活性炭脱色0.5h，过滤，滤液中滴加THF300ml析出晶体，降温至0℃，搅拌1h，过滤，用丙酮40ml洗两次，抽干、干燥，得头孢硫脒精制品9.18克，Y＝86％，含量(HPLC)99.5％。实施例6：头孢硫脒精制
25℃，15.2克(纯度98.0％)实施例2得到的头孢硫脒二环己胺胺盐，悬浮于2mlH2O和50ml丙酮的混合溶剂中，搅拌下用36％盐酸调PH＝5.0，加1克活性炭脱色0.5h，过滤，滤液中滴加丙酮300ml析出晶体，降温至0℃，搅拌1h，过滤，用丙酮40ml两次，抽干、干燥，得头孢硫脒精制品9.6克，Y＝90％，含量(HPLC)99.0％。实施例7：头孢硫脒精制
25℃，11.1克(纯度97.1％)实施例3得到的头孢硫脒特辛胺盐，溶于10mlH2O和100ml乙腈的混合溶剂中，搅拌下用20％硫酸调PH＝5，加0.5克活性炭脱色0.5h，过滤，乙腈300ml滴加到滤液中析出晶体，降温至0℃，搅拌1h，过滤，用丙酮40ml两次，抽干、干燥，得头孢硫脒精制品7.7克，Y＝90％，含量(HPLC)99％。实施例8：头孢硫脒精制
25℃，11.1克(纯度96.5％)实施例4得到的头孢硫脒特辛胺盐，溶于50ml乙醇中，搅拌下用30％乙酸调PH＝5.5，加0.5克活性炭脱色0.5h，过滤，滤液中滴加异丙醇250ml析出晶体，过滤，用丙酮40ml两次，抽干、干燥，得头孢硫脒精制品7.1克，Y＝83％，含量(HPLC)99.2％。

Claims (8)

1、一种头孢硫脒的胺盐，其特征是具有下列通式；
Figure A0311368800021
其中R1、R2、R3选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳香烷基。
2、权利要求1所述的头孢硫脒胺盐，头孢硫脒胺盐是指头孢硫脒的三乙胺盐、二环己胺盐、特辛胺盐、二苯胺盐、二异丙胺或N-叔丁基环基胺盐。
3、权利要求1所述的头孢硫脒胺盐的制备方法，其特征是通式III的胺与头孢硫脒直接反应制得头孢硫脒胺盐；
Figure A0311368800022
其中R1、R2、R3如权利要求1所定义。
4、权利要求3所述的头孢硫脒胺盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(1)、通式III的胺溶解或悬浮于适当的溶剂体系中；
(2)、将步骤(1)得到胺溶液同头孢硫脒进行反应；
(3)、将步骤(2)得到的盐分离。
5、权利要求3或4所述的头孢硫脒胺盐的制备方法，其中头孢硫脒是一种游离状态、一种溶剂化合物状态或一种离子状态。
6、权利要求4所述的头孢硫脒胺盐的制备方法，其中溶剂是指水、烷基酮、烷基醇、烷基腈、醚类、一种羧酸烷基酯、一种羧酸酰胺或上述溶剂的混合溶剂。
7、权利要求6所述的头孢硫脒胺盐的制备方法，其中溶剂中的烷基是指低级烷，如C1～12烷基，优选C1～4。
8、权利要求1所述的头孢硫脒胺盐可用于纯化头孢硫脒，包括以下步骤：
(1)、将头孢硫脒粗品制备成头孢硫脒胺盐；
(2)、将(1)中得到的头孢硫脒胺盐溶于溶剂中，脱色，过滤，调PH＝4～6，得到头孢硫脒；
(3)、将(2)中得到的头孢硫脒结晶、分离。
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